Neben einer großen Zahl von Steroidverbindungen mit gestagener Wirkung sind auch Gestagene bekannt, die keine Steroide sind (beispielsweise aus der EP 0 253 500 B1 und der WO 94/01412, vgl. J. Med. Chem. 38 (1995) 4878).

Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R I und RX gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom, eine Cl-C5- Alkylgruppe oder ein Halogenatom, ferner gemeinsam mit dem C-Atom der Kette für einen Ring mit insgesamt 3-7 Gliedern, R3 für eine Ci-C5 Alkylgruppe oder eine teilweise oder vollständig fluorierte Cl- C5 Alkylgruppe, A flir einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus Halogenatomen, Cl-C5-Alkylgruppen, C ?-C5-Alkenylgruppen-CR5=CR6R7, wobei R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C1-C5 Alkylgruppen bedeuten, Hydroxygruppen, Hydroxygruppen, die eine C1-C10-Acylgruppe, eine C3- Clo-Carbalkoxyalkylgruppe, eine C2-C5-Cyanalkylgruppe, eine C3-CIo unsubstituierte oder substituierte Allylgruppe, eine C3-C10 unsubstituierte oder substituierte Propargylgruppe, eine C ?-C5-Alkoxvalkylgruppe, eine teilweise oder vollständig durch Fluoratome substituierte Cl-C5-Alkylaruppe tragen, der Cyan-oder Nitrogruppe, Cl-C5-Alkoxygruppen, Cl-Cs-Alkylthiogruppen. mono-oder disubstituierten Cl-calo Aminogruppen oder teilweise oder vollständig fluorierten C I-C5 Alkylgruppen substituierten mono-oder bicyclischen aromatischen Ring, Estergruppe-COOR4,wobeiR4eineC1-C5-Alkylgruppebedeutet,füre ine für eine Alkenylgruppe-CR5=CR6R7, wobei R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Arylreste oder C 1-C5 Alkylgruppen bedeuten, für eine Alkinylgruppe-C_CR5, wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1- C5 Alkylgruppe bedeutet, für eine teilweise oder vollständig fluorierte C1-C5-Alkylgruppe, B für eine Carbonyl-oder eine CH2-Gruppe und Ar finir ein Ringsystem, ausgewählt aus der Gruppe der allgemeinen Teilformeln 2- 11, stehen, worin die Reste x3a, X4, X6, X7 (in der Teilformel 2), X4, X6, X7 (in den Teilformeln 3 und 4), X3a, X3b, X4, X6, X7 (in den Teilformeln 5,6 und 7) oder Y4, y5, Y7, Y8 (in den Teilformeln 8,9, 10 und 11) gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, C 1-C5- Alkylgruppen, die zusätzlich noch eine gegebenenfalls mit einer Cl-C5-Alkylgruppe veretherte oder mit einer C l-C5-Alkanoylgruppe veresterte Hydroxygruppe enthalten können, teilweise oder vollständig fluorierten Cl-C5 Alkylgruppen, C2-C5-Alkenylgruppen -CR5=CR6R7, wobei R5, R6 und R7 die oben genannte Bedeutung haben, Alkinylgruppen -C#CR5, wobei R5 die oben genannte Bedeutung hat, die Reste X3a und X3b ferner gemeinsam mit dem C-Atom des benzokondensierten Ringsystems 5,6 oder 7 einen Ring mit insgesamt 3-7 Gliedern bilden können sowie darüber hinaus die Reste X4, X6, X7 (in den Teilformeln 2,3,4,5,6 und 7) oder Y4, y5, Y7,Y8 (in den Teilformeln 8,9,10 und 11) ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxygruppen, C1-C5-Alkanoyloxygruppen,oder ferner für den Fall, daß B in der allgemeinen Formel I für eine CH2-Gruppe steht, Ar zusätzlich für einen Phenylrest der allgemeinen Teilformel 12 steht, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine C 1-Cs-Alkylgruppe, eine Cl-Cs-Alkoxygruppe, eine teilweise oder vollständig fluorierte Cl-C5 Alkylgruppe, eine Cl-Cs-Alkylthiogruppe, eine Cl-C5- Alkylsulfinylgruppe oder eine C1-C5-Alkylsulfonylgruppe bedeuten, sowie für den Fall, daß B für eine CH2-Gruppe steht, die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den bekannten nichtsteroidalen Verbindungen mit gestagener Wirksamkeit durch das Substitutionsmuster am in der allgemeinen Formel I rechts stehenden Arylrest. Bei den hier vorliegenden Verbindungen ist Ar ein benzokondensiertes, bicyclisches Ringsystem, während bei den aus der EP 0 253 500 B1 hervorgehenden, als nächstliegende Verbindungen anzusehenden Strukturen an dieser Stelle ein ein-, zwei-oder dreifach substituierter Phenylrest steht.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate wie auch die getrennt vorliegenden Stereoisimere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die als Gruppen definierten Substituenten in den Verbindungen der allgemeinen Formel I können jeweils die nachfolgenden Bedeutungen haben.

Bei den C l-C5-Alkylgruppen kann es sich durchweg um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso- Propyl-, n-, iso-, tert.-Butyl-oder um eine n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl- oder 3- Methylbutylgruppe handeln. Eine Methyl-oder Ethylgruppe ist bevorzugt.

Für ein Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom stehen. Bevorzugt ist hier Fluor, Chlor oder Brom.

Wenn Rl und R2 gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen 3-7 gliedrigen Ring bilden, so ist dies beispielsweise ein Cyclo-propyl-,-butyl-,-pentyl-oder-hexylring. Der Cyclopropylring ist bevorzugt.

Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Cl-C5-Alkylgruppe kommen die perfluorierten, oben stehenden Alkylgruppen, und von diesen vor allem die Trifluormethyl-oder Pentafluorethylgruppe sowie als teilweise fluorierte Alkylgruppen beispielsweise die 5,5,5,4,4- Pentafluorpentyl-oder 5,5,5,4,4,3,3-Heptafluorpentylgruppe in Betracht.

Als C,-C5-Alkenylgruppe kann beispielsweise eine Vinyl-, Allyl-oder 2, 3-Dimethyl-2- propenylgruppe stehen ; im Falle, daß der Aromat A mit einer Alkenylgruppe substituiert ist, steht hierfür vorzugsweise eine Vinylgruppe.

Für die C2-C5-Carbalkoxyalkylgruppe kann beispielsweise eine Carboxymethyl-, tert.- Butoxymethyl-oder Ethoxymethylgruppe stehen ; die beiden zuerst genannten sind bevorzugt.

Als Vertreter für die C-C5-Cyanalkylgruppe seien Cyanmethyl sowie 1- und 2-Cyanethyl genannt ; Cyanmethyl ist bevorzugt.

Die C3-C10-Allylgruppe ist vorzugsweise eine unsubstituierte Allylgruppe ; im Falle einer substituierten Allylgruppe seien beispielsweise 1-Methylallyl, 1,1-Dimethylallyl, 2-Methylallyl, 3-Methylallvl. 2, 3-Dimethylallyl, 3, 3-Dimethylallyl, Cinnamyl und 3-Cyclohexylallyl genannt.

Eine unsubstituierte Propargyl-, eine Methylpropargyl-, 3-Methylpropargyl-, 3-Phenylpropar- gyl-oder 3-Cyclohexylpropargylgruppe sind die exemplarischen Vertreter für eine C3-C 10 Propargylgruppe ; die unsubstituierte Propargylgruppe ist bevorzugt.

Für C-CE lkoxyalkyl kann beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl oder 2- Methoxyethyl stehen.

Vertreter für eine C l-C5-Alkoxygruppe sind ausgewählt aus Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso- Propoxy-, n-, iso-, tert.-Butoxy-oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy- oder 3- Methylbutoxygruppen. Eine Methoxy-oder Ethoxygruppe ist bevorzugt.

C l-C5-Perfluoralkoxygruppen sind die entsprechenden perfluorierten Reste der vorstehenden C l- C5-Alkoxygruppen.

Der mono-oder bicyclische aromatische Ring A, der substituiert sein kann, ist ein carbocyclischer oder heterocyclischer Arylrest.

Im ersten Fall handelt es sich beispielsweise um einen Phenyl-oder Naphthylrest, vorzugsweise um einen Phenylrest.

Als heterocyclischer Rest kann beispielsweise ein ein monocyclischer heterocyclischer Rest, beispielsweise der Thienyl-, Furyl-, Pyranyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Furazanyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolinyl-, Pyrazolinyl-, Thiazolinyl-, Triazolyl-, Tetrazolylrest, und zwar alle möglichen Isomeren bezüglich der Positionen der Heteroatome. Der Thienylrest ist als Heteroarylrest A bevorzugt.

Für R4 als eine C l-Cs-Alkylgruppe in der Estergruppe-COOR4 ist eine Methyl-, Ethyl-, n-oder iso-Propylgruppe bevorzugt.

Als C I-C5-Alkylgruppe zur Veretherung von Hydroxygruppen kommen die genannten Alkylgruppen in Frage, in erster Linie eine Methyl-oder Ethylgruppe.

Als C l-C5-Alkanoylgruppe zur Veresterung von Hydroxygruppen kommt eine Formyl,-Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, iso-Butyryl-, Valeryl-oder iso-Valeryl-oder Pivaloylgruppe in Betracht, vorzugsweise eine Acetylgruppe.

Als C1-C10-Acylgruppe zur Veresterung von Hydroxygruppen seien beispielsweise die vorstehend genannten Alkanoylgruppen, vorzugsweise wiederum eine Acetylgruppe, oder eine Benzoyl-, Toluoyl-, Phenylacetyl-, Acryloyl-, Cinnamoyl-oder Cyclohexylcarbonylgruppe genannt.

Wenn X3a und X3b gemeinsam mit dem C-Atom des benzokondensierten Ringsystems einen 3-7 liedrigen Ring bilden, so ist dies beispielsweise ein Cyclo-propyl-,-butyl-,-pentvl-oder- hexylring. Der Cyclopropylring ist bevorzugt.

Als Cl-C5-Alkanoyloxygruppe für X4, X6, X7, Y4, Y5, Y oder Y8 kommt eine Formyloxy,- Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, iso-Butyryloxy-, Valeryloxy-oder iso-Valeryloxygruppe in Betracht, vorzugsweise eine Acetoxygruppe.

Für Ci-C5 Alkyl innnerhalb der C1-C5-Alkylthio-, C1-C5-Alkylsulfinyl- oder C1-C5- Alkylsulfonylgruppe können die oben erwähnten Cl-C5 Alkylgruppen stehen.

Im Falle, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I (B =-CH2-) als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Tartrats oder Benzoats sein.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD#) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.

Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen : RI und R2 gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom, eine Methyl-oder Ethylgruppe, ferner gemeinsam mit dem C-Atom der Kette für einen Cyclopropylring stehen, und/oder R3 für eine Ci-C5 Perfluoralkylgruppe, und/oder A für einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus Fluoratomen, Chloratomen, Bromatomen, Methylgruppen, Ethylgruppen, (CH2) n- Gruppe (n=3,4,5), die mit 2 benachbarten C-Atomen des Aromaten A einen Ring mit n+2 Gliedern bildet und die Unsättigungen enthalten kann, Vinylgruppen, Hydroxygruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen substituierten Benzol-, Naphthalin-oder Thiophenring, und/oder entweder X3a für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C5-Alkylgruppe, oder X3a und X't gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom oder eine C I-C- Alkylgruppe und/oder X4, X6 und X7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, und/oder Y4 für eine Cl-C5-Alkylgruppe oder eine C1-C5 Perfluoralkylgruppe, und/oder Y5, y7 und y8 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom stehen, und die anderen Substituenten alle in der Formel 1 angegebenen Bedeutungen haben.

Desweiteren sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen Ar für ein Ringsystem der Teilformel 6,7,10 oder 11 steht.

Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-Brom-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethyl-valer oylamino)-phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6-Brom-5- (2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino) -phthalid, 5- (2-Hydroxy-4-methyl-2-pentafluorethyl-4-phenyl-valeroylamino )-phthalid, <BR> <BR> <BR> 5- [2-Hydroxy-4- (3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-p hthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> 5- [2-Hydroxy-4- (4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-p hthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [2-Hydroxy-4- (2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-p hthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroyl amino]-phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroyl amino]-phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroyl amino]-phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (4-Bromphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroyla mino]-phthalid, 5- [2-Hydroxy-4-methyl-4- (4-tolyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-phthalid,<BR> ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [2-Hydroxy-4-methyl-4- (3-tolyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-phthalid,<BR> ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (4-Cyanphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroyla mino]-phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (3, 4-Dimethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valero ylamino]-phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (3, 5-Dimethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valero ylamino]-phthalid, 5-[2-Hydroxy-4-(2-methoxy-5-methylyphenyl)-4-methyl-2-triflu ormethyl-valeroylamino]- phthalid, <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethy l-valeroylamino]-phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethy l-valeroylamino]-phthalid, 5-[2-Hydroxy-4-(2-Hydroxy-5-methylphenyl)-4-methyl-2-trifluo rmethyl-valeroylamino]- phthalid, <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethy l-valeroylamino]-phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (2-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethy l-valeroylamino]-phthalid.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>5- [4- (3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethy l-valeroylamino]-phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- (2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluorm°thyl-valeroylamino)-phthali d, 5-[2-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-v aleroylamino]-phthalid, <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethy l-valeroylamino]-phthalid, 5-(2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-phthanli d, <BR> <BR> <BR> <BR> 5-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethyl-pentylamino) -phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylam ino]-phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethy l-pentylamino]-phthalid.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>6-Acetyl-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluorm ethyl-valeroylamino)-phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethy l-valeroylamino]-phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroyl amino]-phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6- (3-Hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-5- (2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> valeroylamino)-phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethyl-valeroylamin o)-4-methyl-2, 3-benzoxazin-1- on, <BR> <BR> <BR> <BR> 6- (2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino) -4-trifluormethyl-2,3-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzoxazin-1-on,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-Ethyl-6- (2-hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-2, 3-benzoxazin-1-on, 4-Ethyl-6-[2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluor methyl-valeroylamino]-2,3- benzoxazin-1-on, 6-[2-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-v aleroylamino]-4-methyl-2,[2-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-me thyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-4-methyl-2, 3- <BR> <BR> <BR> <BR> benzoxazin-1-on,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-Ethyl-6- [2-hydroxy-4-methyl-4- (4-methylphenyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-2,3-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzoxazin-1-on, 6-[4-(4-Bromphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-vale roylamino]-4-ethyl-2,3- benzoxazin-1-on, A-Ethyl-6-[4-(5-fluor-9-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-valeroylamino]-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2, 3-benzoxazin-1-on,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6- [4- (5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethy l-valeroylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on, 1- (4-Nitro-3-trifluormethylanilino)-4-phenyl-2-trifluormethyl- 2-pentanol, <BR> <BR> <BR> 1- (4-Nitro-3-trifluormethylanilino)-4-phenyl-2-trifluormethyl- 2-pentanol,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5-(2-Hydroxy-4, 4-dimethyl-2-trifluormethyl-5-hexenoylamino)-phthalid,<BR > <BR> <BR> <BR> <BR> 5-[2-Hydroxy-3-(1-phenyl-cyclopropyl)-2-trifluormethyl-propi onylarnino]-phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> z-[2-Hydroxy-3-(1-phenyl-cyclobutyl)-2-trifluormethyl-propio nylamino]-phthalid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [2-Hydroxy-3- (l-phenyl-cyclohexyl)-2-trifluormethyl-propionylamino]-phtha lid, 6-(2-Hydroxy-2,4-dimethyl4-phenyl-valeroylamino)-4-methyl-2, 3-benzoxazin-1-on, <BR> <BR> <BR> 5- [4- (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethy l-valeroylamino]-phthalid.

Desweiteren sind die aus den Tabellen 7 bis 15 hervorgehenden Verbindungen bevorzugt.

Alle genannten Verbindungen sind in Form der optischen Antipoden oder der getrennten Diastereomere besonders bevorzugt.

Im Gestagenrezeptor-Bindungstest auf gestagene Wirkung unter Verwendung von Cytosol aus Kaninchenuterushomogenat und von 3H-Progesteron als Bezugssubstanz zeigen die neuen Verbindungen eine starke bis sehr starke Affinität zum Gestagenrezeptor (siehe Tab. 1).

Zusätzlich zu ihrer gestagenen Wirksamkeit, die je nach betrachteter Verbindung der allgemeinen Formel I unterschiedlich stark ausgeprägt ist, zeichnen sich die neuen Verbindungen auch durch eine mehr oder minder stark ausgeprägte Affinität zum Androgenrezeptor aus. Der Androgenrezeptor-Bindungstest auf androgene Wirkung wurde unter Verwendung von Cytosol aus Rattenprostatahomogenat und von 3H-Methyltrienolon als Bezugssubstanz durchgeführt.

Die neuen Verbindungen stellen sich somit gegenüber den gestagenen Verbindungen aus der EP 0 253 500 B 1 als Verbindungen mit einem ganz neuartigen Mischprofil, welches aus gestagener und androgener Wirkung zusammengesetzt ist, dar.

Für die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dabei alle drei der nachstehend möglichen Fälle angetroffen, die anhand der Kompetitionsfaktoren am Progesteronrezeptor (KFprog) und Androgenrezeptor (KFAndro) im Rahmen der vorliegenden Erfindung wie folgt klassifiziert werden : Tabelle 1 Beispiel Nr. Struktur Kompetitionsfaktor (Bezugssubstanz 3H-Progesteron) (*) e HO CF3 H _ ,, N ; : : CF3 N cl i'i' (Fp. 141-142 °C)' : : J 0 2 (*). HO CF3 H 2, 0 .,. N CF3 (Fp. 161 0c) 0 N02 65 HO CF 0, 17 N N, N---- N 0 0 "H N N 0 0 0 106 HO CF, 0, 55 ", o-, \ o ,. 0 O N (*) EP 0 253 500 B1, Example 2 1) Verbindungen mit stärkerer gestagener und weniger ausgeprägter androgener Wirkung (KFProg <1 und KFAndro >5) ; 2) Verbindungen mit stärkerer androgener und weniger ausgeprägter gestagener Wirkung undKFProg>1);(KFAndro<5 3) Verbindungen mit ausgeprägter gestagener und ausgeprägter androgener Wirkung (KFprog <1 und KFAndro 5).

Je nach ihrer Klassifizierung nach 1), 2) oder 3) können die neuen Verbindungen erfindungsgemäß für unterschiedliche medizinische oder pharmazeutische Zwecke verwendet werden.

Bei den unter I klassifizierten Verbindungen mit stärkerer gestagener und weniger ausgeprägter androgener Wirkung handelt es sich um sehr wirksame Gestagene, die wie die bereits zahlreich bekannten gestagenen Verbindungen zur Erhaltung von Schwangerschaften bei parenteraler wie auch bei oraler Applikation geeignet sind.

In Kombination mit einem Estrogen sind Kombinationspräparate erhältlich, die für die Kontrazeption und und für die Behandlung klimakterischer Beschwerden eingesetzt werden können.

Aufgrund ihrer hohen gestagenen Wirksamkeit können die neuen, unter 1) klassifizierten Verbindungen der allgemeinen Formel I beispielsweise allein oder in Kombination mit Estrogenen in Präparaten zur Kontrazeption verwendet werden. Aber auch alle anderen heutzutage für Gestagene bekannten Verwendungsmöglichkeiten stehen diesen neuen Verbindungen offen (siehe z. B."Kontrazeption mit Hormonen", Hans-Dieter Taubert und Herbert Kuhl, Georg Thieme Verlag Stuttgart-New York, 1995).

Geeignete Dosierungen können routinemäßig bestimmt werden, z. B. durch Bestimmung der Bioequivalenz, beispielsweise im Schwangerschaftserhaltungstest, gegenüber einem bekannten Gestagen für eine bestimmte Verwendung, beispielsweise eine Menge, die bioequivalent zu 30 bis 150 ug Levonorgestrel für die Kontrazeption ist.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen unter 1) in Kontrazeptionspräparaten soll vorzugsweise 0,01 bis 2 mg pro Tag betragen.

Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabfolgt.

Als Estrogene kommen alle natürlichen und synthetischen, als estrogen wirksame bekannten Verbindungen in Frage.

Als natürliche Estrogene sind dies insbesondere Estradiol sowie auch dessen länger wirkende Ester wie das Valerat etc. oder Estriol.

Vorzugsweise sind jedoch synthetische Estrogene wie Ethinylestradiol, 14a, 17α-Ethano-1, 3,5 (10)-estratrien-3,17ß-diol (WO 88/01275), 14a, 17a-Ethano- 1,3,5 (10)-estratrien-3,16a, 17ß-triol (WO 91/08219) oder die 15,15-Dialkyl-Derivate des Estradiols, und hiervon insbesondere das 15,15-Dimethylestradiol (WO 95/04070), zu nennen. Als synthetisches Estrogen ist Ethinylestradiol bevorzugt.

. Auch die kürzlich bekannt gewordenen Estratrien-3-amidosulfonate (WO 96/05216 und WO 96/05217), abgeleitet vom Estradiol oder Ethinylestradiol, die sich durch geringe hapatische Estrogenität auszeichnen, sind als Estrogene zur gemeinsamen Verwendung mit den unter 1) klassifizierten Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet.

Schließlich seien noch die 14a, 15a-Methylensteroide aus der Estranreihe, insbesondere das 14α, 15a-Methylen-17a-estradiol sowie die entsprechenden 3-Amidosulfonat-Derivate erwähnt.

Das Estrogen wird in einer Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0.05 mg Ethinylestradiol entspricht.

Die neuen, unter 1) klassifizierten Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen und zur Substitutionstherapie eingesetzt werden. Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind diese erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressive Verstimmung, Wasserretention und Mastodynie. Die Tages- dosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 1 bis 20 mg.

Analog wie bereits für andere Gestagene bekannt, können die neuen Verbindungen auch zur Behandlung der Endometriose dienen.

Schließlich können diese neuen Verbindungen auch als gestagene Komponente in den neuerdings bekannt gewordenen Zusammensetzungen für die weibliche Fertilitätskontrolle, die sich durch die zusätzliche Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten auszeichnen, zum Einsatz kommen (H. B. Croxatto und A. M.

Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel-Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group-1991, Seite 245 ; WO 93/17686, WO 93/21927, US-Pat.

5,521,166).

Die Dosierung liegt im bereits angegebenen Bereich, die Formulierung kann wie bei konventionellen OC-Präparaten erfolgen. Die Applikation des zusätzlichen, kompetitiven Progesteronantagonisten kann dabei auch sequentiell vorgenommen werden.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel, die wie obenstehend unter 2) oder 3) einzuordnen sind, d. h. also Verbindungen, die in jedem Fall über eine starke androgene Wirkung verfiigen (androgene Gestagene), können zur Herstellung pharmazeutischer Präparate für die männliche Fertilitätskontrolle verwendet werden.

Gegenwärtig wird in mehreren WHO-Studien die kontrazeptive Wirksamkeit einer Kombination aus einem oral applizierten Gestagen (Depot-Medroxyprogesteronacetat, Levonorgestrel-Ester, Cyproteronacetat) mit einem parenteral verabreichten Androgen (Testosteronönanthat) an Männern geprüft.

Im Gegensatz hierzu ist rnit den vorliegenden Verbindungen die Fertilitätskontrolle beim Mann in einer, und zwar oral oder transdermal zu verabreichenden, Dosierungsform möglich.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit androgener Wirkung beim älteren Mann zur männlichen HRT (Hormone Replacement Therapy) verwendet werden.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die sich eher unter 2) klassifizieren lassen, d. h. Verbindungen mit überwiegend androgener und schwächerer gestagener Wirkung, können für die männliche Hormontherapie verwendet werden. Mit ihnen lassen sich Präparate zur Behandlung eines Hypergonadismus oder zur Behandlung der männlichen Infertilität und von Potenzstörungen herstellen.

Für die männliche Fertilitätskontrolle und zur Behandlung der vorstehend genannten androgenen Krankheitsbilder werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungen eingesetzt, die wirkequivalent zu den in den WHO-Studien verwendeten Testosteronönanthatmengen bzw. zur Dosierung bereits in der Androgentherapie eingesetzter Verbindungen sind.

Wirkequivalente Mengen sind solche Mengen, die im Test auf androgene Wirkung an der Samenblase und/oder Prostata der Ratte (Hershberger-Test) vergleichbare Wirkung erzielen.

Für die HRT beim Mann wird bisher eine Substitutionsdosis von ungefähr 10 mg/Tag Testosteronönanthat verwendet.

Für die von der WHO durchgeführten Fertilitätskontrollstudien beim Mann werden verschiedene Testosteronester (Önanthat, Bucyclat, Undecanoat) im Bereich von ungefähr 10-30 mg/Tag eingesetzt.

Es ist an dieser Stelle darauf hinzuweisen, daß die Übergänge zwischen 1), 2) und 3) was die erfindungsgemäße Zuordnung der unterschiedlichen Indikationen zu diesen unterschiedlichen Mischprofilen 1), 2) und 3) anbelangt, fließend sind. Diejenigen Verbindungen, die aufgrund ihres KFProg und/oder KFAndro eher am Rande der angegebenen KF-Bereiche liegen, können ohne weiteres auch für die dem benachbarten Mischprofil zugeordneten Indikationen zum Einsatz kommen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen teilweise auch Wirkungen am Glucocorticoid-und/oder Mineralocorticoidrezeptor.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem Estrogen, mit den in der Galenik gebräuchlichen Tragersubstanzen, Verdürmungsmitteln, gegebenenfalls Geschmackskorrigentien usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt.

Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.

Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch kontinuierlich durch ein intrauterines Freisetzungssystem (IntraUterineSystem = IUS ; z. B. MIRENA@) appliziert werden ; die Freisetzungsrate der aktiven Verbindung (en) wird dabei so gewählt, daß die täglich freigesetzte Dosis innerhalb der bereits angegebenen Dosierungsbereiche liegt.

Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Substanzen in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich wie nachstehend beschrieben herstellen : Herstellungsverfahren 1. Eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel II worin A, B, Ar, RI und R2 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CnF2n+l-SiR5, worin R3 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Katalysators oder mit einer Alkylmetallverbindung, beispielsweise einem Grignard-Reagenz oder einem Lithiumalkyl, zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt. Als Katalvsator kommen Fluorid-Salze oder basische Verbindungen wie Alkalicarbonate infrage (J. Amer Chem. Soc. l l l, 393 (1989)).

2. Eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin A, B, RI, R2 und R3 die in Formel I angegebene Bedeutung haben und FG eine Fluchtgruppe bedeutet, wird mit einer Verbindung Ar-NH-R11, wobei R11 ein Wasserstoffatom oder eine C-C$ Acylgruppe bedeutet und Ar die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, umgesetzt, wobei gegebenenfalls anschließend der Rest R I I abgespalten wird, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen. Die Verbindung der allgemeinen Formel III kann dabei gegebenenfalls nur als Zwischenprodukt gebildet werden, z. B. kann es sich um ein intermediär aus einer entsprechenden Carbonsäure gebildetes Säurechlorid handeln.

Als Fluchtgruppen seien beispielsweise ein Chlor-oder Bromatom oder der Tosylatrest genannt.

3. Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin A, RIR2 und R3 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der Formel Ar-NH-R1 l, wobei R11 and Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt, wobei gegebenenfalls anschließend der Rest R11 abgespalten wird, um zu einer Verbindung der Formel I mit B in der Bedeutung einer CH2-Gruppe zu gelangen.

4. Eine Verbindung der Formel I, die im Rest A oder im Rest Ar die Gruppierung Aryl-X enthält, wobei"Aryl"einen isocyclischen oder heterocyclischen Aromaten entsprechend den für ir Formel I gegebenen Definitionen und X ein Brom-oder Jodatom oder die Gruppe-O-SO2Rl2, worin R12 eine Cl-C5-Perfluoralkylgruppe bedeutet, darstellt, wird nach an sich bekannten Verfahren mit einer Verbindung der Formel R13-Y, wobei R13 einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Ethenyl-oder Ethinylrest und Y ein Wasserstoffatom (J. Org. Chem. 43, 2947 (1978)), die Gruppe B (O-R14) n (J. Org. Chem. 58,2201 (1993)) oder Sn (R15)3 (J. Org.

Chem. 52, 422 (1987)) mit R 14 und Rl5 in der Bedeutung eines Phenylrestes oder von Cl-Cs- Alkyl und für R14 auch Wasserstoff. Mg-Halogen oder ein Alkalimetallatom darstellt, unter Metallkatalyse zur Verbindung Aryl-Rl3 umgesetzt.

5. In einer Verbindung der Formel I, die in A oder Ar einen Alkoxy-oder Acyloxysubstituenten enthält, wird die OH-Gruppe freigesetzt und gegebenenfalls in einer weiteren Reaktion verethert oder verestert oder, nach Umwandlung in einen 1-Phenyl-5- tetrazolylether, durch Hydrierung völlig eliminiert (J. Amer Chem. Soc. 88,4271 (1966)).

Von den vorstehenden Verfahrensvarianten sind 1. und 2. für die Herstellung aller Verbindungen, die unter die allgemeine Formel I fallen, geeignet.

Mit der 3. Variante sind Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellbar, worin B für eine -CH2-Gruppe steht.

Mittels der 4. und 5. Verfahrenvariante lassen sich Funktionalisierungen an bereits vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel I vornehmen.

Gewünschtenfalls lassen sich Verbindungen, die nach einem der vorstehenden Verfahren hergestellt wurden und in denen A ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Ring ist, nach bekannten Verfahren an diesem aromatischen Rest selektiv substituieren. Beispiele für dieses Verfahren sind die katalytische Hydrierung von Mehrfachbindungen, die Nitrierung und die Halogenierung.

Die in den Beispielen vewendeten Ausgangsmaterialien werden folgendermaßen hergestellt : Herstellung der Ausgangsmaterialien 4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleriansäure Eine aus 26. 4 g Magnesium und 162 ml 2-Methyl-2-phenyl-l-chlorpropan in 150 ml Diethylether hergestellte Grignard-Lösung wurde bei-30°C zu 600 ml Oxalsäurediethylester getropft. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde auf Ammoniumchloridlösung gegeben, mit Diethylether extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und fraktioniert destilliert ; man erhält 84 g des Ethylesters (Kp. 115-120°C/0,03 hPa), der in 11 Methanol gelöst, mit 500 ml lm Natriumhydroxid versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach Abdampfen des Methanols im Vakuum wird der Rückstand zwischen Wasser und Diethylether verteilt, die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Nach Eindampfen erhält man D7 g 4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleriansäure als dickes Öl.

4,4-Dimethyl-2-oxo-5-hexensäure Aus 50 g 3, 3-Dimethyl-4-pentensäuremethylester werden durch Verseifung mit 10% iger Kalilauge 36 g 3, 3-Dimethyl-4-pentensäure als Öl erhalten. Durch Rühren mit Thionylchlorid (20 Stunden, Raumtemperatur) wird das Säurechlorid erhalten, Kp. 59°C/30 hPa. 16 g davon werden mit 15 g Trimethylsilylcyanid und 0,16 g Zinkjodid 4 Tage gerührt. Nach Destillation erhält man 13 g 4, 4-Dimethyl-2-oxo-5-hexensäurenitril, Kp. 75-85°C / 30 hPa. 2 g davon werden mit 0,6 ml Methanol in 13 ml Hexan unter Eiskühlung mit Salzsäuregas gesättigt und nach 2 Stunden mit Wasser versetzt. Aus der Hexanphase erhält man nach Trocknen (Na2SO4) und Eindampfen 0,558 g 4,4-Dimethyl-2-oxo-5-hexensäuremethylester, Kp. 48°C / 0,003 hPa.

0,535 g davon werden mit 1,3 ml 3 N Natronlauge verseift, wobei man 0,32 g 4,4-Dimethyl-2- oxo-5-hexensäure als gelbliche Flüssigkeit erhält.

3-(1-Phenyl-cyclobutyl)-2-oxo-propionsäure 10 g 1-Phenyl-cyclobutancarbonitril, gelöst in 70 ml Toluol, werden mit 56 ml Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (1,2 molar) bei-72 bis-69°C versetzt. Nach 4 Stunden bei -75°C werden 30 ml Ethylacetat zugetropft. Nach Er värmen auf Raumtemperatur wird weiteres Ethylacetat und Wasser zugesetzt. Man filtriert über Kieselgur, trennt die organische Phase ab, trocknet (Na2SO4) und dampft ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan mit 0-10% % Ethylacetat) erhält man 7,6 g 1-Phenyl-cyclobutancarbaldehyd. 3 g davon werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C zu einer Lösung getropft, bei der zuvor 5 g Triethyl-2- ethoxyphosphonoacetat in 70 ml Tetrahydrofuran bei 0°C mit 10,3 ml einer 2 molaren Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran/Heptan/Ethylbenzol versetzt wurden. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird Wasser zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. 2 g dieses Rohproduktes werden mit 28 ml 1 N Natronlauge verseift.

Man erhält 1,32 g der Saure, die mit 25 ml 1 molarer Schwefelsäure unter starkem Rühren 20 Stunden auf 90°C erwärmt wird. Nach Extraktion mit Ether, Trocknen (Na2SO4) und Eindampfen erhält man 0,89 g 3- (1-Phenyl-cyclobutyl)-2-oxo-propionsäure als gelbliches Ol.

3- [1- (2-Methoxyphenyl)-cyclopropyll-2-oxo-propionsaure Entsprechend J. Org. Chem. 40 (1975) 3497 wurden 16,7 g 2-Methoxyphenylacetonitril, 158 ml Lithiumtriisopropylamid (2 molare Lösung) und 46,7 ml 1,2-Dichloroethan in 96 mi Tetrahydrofuran und 58,6 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid miteinander umgesetzt. Man erhält 5,6 g 1- (2-Methoxyphenyl)-cyclopropyl-carbonitril, Kp. 104-115°C/0.1 mbar, die weiter wie für 3-(1-Phenyl-cyclobutyl)-2-oxo-propionsäure beschrieben, umgesetzt wurden. Man erhält so 3- [1- (2-Methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-oxo-propionsäure als Ol.

Analog dem undfür3-[1-(2-Methoxyphenyl)-3-(1-Phenyl-cyclobutyl)-2-oxo- propionsäure cyclopropyl]-2-oxo-propionsäure beschriebenen Verfahren wurden die in Tabelle 2 beschriebenen Säuren erhalten.

Tabelle 2 Beispiel n Fp. (#H)(°C) 1 Öl 1 60-63 1 Öl 1 2-Br 49-54 3-Br Öl 1 2, 4-Cl2 185-190 1 3-OCH3 Öl Öl13-Cf3 3Öl 3 4-CH3 50-61 Öl44-OCH3 3-(1-Phenvl-cvelopropyl)-2-oxo-propionsäure wird analog dem für 3- (l-Phenyl-cyclobutyl)-2-oxo-propionsäure beschriebenen Verfahren erhalten.

3-(1-Phenyl-cyclohexyl)-2-oxo-propionsäure wird analog dem für 3-(1-Phenyl-cyclobutyl)-2-oxo-propionsäure beschriebenen Verfahren erhalten.

4-(3-Methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-val3eriansäure 4,2 ml einer 0.6 m Lösung von 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran werden bei-70°C mit 257 mg Kupferbromid-Dimethylsulfid-Komplex versetzt und dann bei-40°C 20 Minuten gerührt. Man kühlt erneut auf-70°C, gibt 0,33 ml 1, 3-Dimethyl-tetrahydro-2-1H- pyrimidinon und ein Gemisch von 400 mg 4-Methyl-2-oxo-3-pentensäuremethylester (Liebigs Annalen 1974,477) und 0,71 ml Trimethylchlorsilan in 3,5 ml Tetrahydrofuran langsam zu. Man rührt eine Stunde bei-70°C und erwärmt dann auf Raumtemperatur. Dann gibt man 2 N Salzsäure und Ethylacetat zu, trennt die Ethylacetatphase ab, dampft sie ein und löst den Rückstand in 5 ml Dichlormethan. Nach Zusatz von 200 mg Tetrabutylammoniunfluorid wird eine Stunde bei Raumtemperatur belassen, dann mit Wasser gewaschen und die Dichlormethan- Phase getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Man erhält nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan i'Ethylacetat (97 : 3) 63 mg 4- (3-Methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure- methylester, der mit I ml Kaliumhydroxid in Methanol(10%) versetzt wird. Nach 45 Minuten wird eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Diethylether extrahiert, Die wässrige Phase wird dann mit 6 N Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherphase wird getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Man erhält 50 mg 4- (3- Methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansaure.

2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethyl-valeriansäu re Aus 1,5 g Magnesium und 10 g 2-Methyl-2-phenylpropylchlorid in 100 ml Diethylether wird das Grignard-Reagenz hergestellt, das nach Reaktion mit 10 g Trifluorbrenztraubensäureethylester 9, 5 g 2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethyl-valeriansäuree thylester, Kp. 90°C/0,045 hPa, gibt.

7. 5 g des Ethylesters werden mit 100 ml Kaliumhvdroxid in Methanol (10%) 18 Stunden im Rückfluß gekocht. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Nach Eindampfen des Lösemittels erhält man 3, 2 g 2-Hydroxy-4-methyl- 4-phenyl-2-trifluormethyl-valeriansäure als farblose Kristalle, Fp. 124-126°C.

4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluor methyl-valeriansäure 1,3 g wasserfreies Zinkchlorid und 13,2 g gekörntes Mangan werden in 100 ml Tetrahydrofuran zum Sieden erhitzt und mit 0,2 ml Methallylbromid 30 Minuten gekocht. Dann wird die Lösung von 25 g Methallylbromid und 17 g Trifluorbrenztraubensäure-ethylester in 80 ml Tetrahydrofuran im Laufe von 2 Stunden bei Siedehitze zugetropft und eine weitere Stunde gekocht. Dann gibt man unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchloridlösung und 300 ml Ethylacetat zu, rührt 30 Minuten bei 0°C und wäscht die abgetrennte Ethylacetat-Phase mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und dreimal mit Wasser. Das Lösemittel wird getrocknet (Na2SO4) und eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 17,6 g 2- Hydroxy-4-methylen-2-trifluormethyl-valeriansäureethylester , Kp. 48°C/1 hPa.

Zu 5 ml 4-Fluoranisol und 0,9 g 2-Hydroxy-4-methylen-2-trifluormethyl-valeriansäureethylest er werden 0,8 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Nach 40 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird auf eiskalte 2 N Salzsäure gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wird mit 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (1 : 1) erhält man 1g 4- (5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methvl-2-trifluormethy l-valeriansäureethylester, Fp.

38-39°C.

1, 9 g 4- (5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethy l-valeriansäureethylester werden mit 40 ml Kaliumhydroxid im Methanol (10%) 2 Stunden im Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen des Lösemittels im Vakuum wird Wasser zugegeben, mit Hexan extrahiert und die abgetrennte Wasserphase mit 6 N Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Ethylacetat wird die Ethylacetat-Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert. Man erhält 1,55 g 4- (5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- 102-104°C.hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeriansäure, Fp. 2-Hydroxy-4-methyl-2-Hydroxy-4-methyl-4-(2-thienyl)-2-triflu ormethyl-valeriansäureund 4-(3-thienyl)-2-trifluormethyl-valeriansäure . analog wurde das Gemisch von 2-Hydroxy-4-methyl-4-(2-thienyl)-2-trifluormethyl- valeriansäure und 2-Hydroxy-4-methyl-4- (3-thienyl)-2-trifluormethyl-valeriansäure (9 : 1) 150-151°C.hergestellt.Fp.

Die Säuren der Tabelle 3 wurden analog hergestellt.

Tabelle 3 ZnFp. (#H) (°C) Z4=CH3136-138 Z3=Z4=CH3115-117 Z3=Z5=CH3118 Z4=Br131-132 Z4=Cl133-135 Z4=F140-141 Z2=OCH398-99 Z4=OCH3129-130 Z2=Z5=OCH3136-137 106-107Z2=OCH3,Z5=CH3 103-106Z2=OCH3,Z4=F 102-104Z2=OCH3,Z5=F 122-124Z4=OCH3,Z2=F 108-109Z4=OCH3,Z3=F 103-105Z2=OCH3,Z5=Cl Z3/Z4=(CH2)3118-119 Z3/Z4=-CH=CH-CH=CH-137 115-116Z2=OCH3,Z4=Br 122-124Z4=Br,Z4=OCH3, Z4=C6H5162-163 137-138Z2=OCH3,Z4=CH(CH3)2 Durch Umwandlung nach Standardverfahren werden weitere Säuren aus vorstehenden Säuren oder ihren Vorstufen erhalten : 2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(4-vinylphenyl)-valeri ansäure Durch Erhitzen von 4- (4-Bromphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeriansäureethylester, Tributylvinylzinn, Tri-o-tolylphosphin und Bis-tri-o-tolylphosphin- palladium-II-chlorid in Dimethylformamid auf 120°C erhält man 2-Hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-4- (4-vinylphenyl)-valeriansäureethylester, der durch alkalische Verseifung die Titelverbindung, Fp. 73-74°C, gibt.

4- (4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeria nsäure Analog zur vorstehenden Verbindung aus 4- (4-Bromphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-valeriansäureethylester, Tributyl-1-ethoxyvinylzinn, Tri-o-tolylphosphin und Bis- tri-o-tolylphosphin-palladium-II-chlorid in Dimethylformamid auf 120°C und anschließende saure Hydrolyse des Enolethers und alkalische Verseifung, Fp. 158-162°C.

4- (4-Acetyl-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormeth yl-valeriansäure Analog zur vorstehenden Verbindung aus 4- (4-Brom-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-valeriansäureethylester, Tributyl-l-ethoxyvinylzinn, Tri-o-tolylphosphin und Bis- tri-o-tolylphosphin-palladium-II-chlorid in Dimethylformamid auf 120°C, 01.

4-(4-Cyanphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-vale riansäure Aus 4- (4-Bromphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerians äureethylester, Zinkcyanid und Tetrakis-triphenylphosphin-palladium in Dimethylformamid bei 140°C. Nach Verseifung erhält man die Titelsäure als Schaum.

4-(4-Carbamoylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl -valeriansäure erhält man durch Behandlung des Ethylesters der vorstehenden Säure mit Wasserstoffperoxid und Verseifung, Fp. 244-245°C.

4- (4-Cyan-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl -valeriansäure Aus 4- (4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl -valeriansaureethylester, Zinkcyanid und Tetrakis-triphenylphosphin-palladium in Dimethylformamid bei 140°C. Nach Verseifung erhält man die Titelsäure als amorphes Pulver.

4- (3-Brom-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl -valeriansäure Aus 2-Hydroxy-4- (4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeriansäureet hylester durch Bromierung mit N-Bromsuccinimid in Dimethylformamid bei 0°C und anschließende Verseifung. Fp. 94-96°C.

2-Hydroxy-4-methyl-4-(3-nitro-4-methoxyphenyl)-2-trifluor methyl-valeriansäure Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 2.5 g 2-Hydroxy-4- (4-methoxyphenyl)-4-methyl- 2-trifluormethyl-valeriansäureethylester mit 4 ml 100 prozentiger Salpetersäure in 12 ml Trifluoressigsäure über eine Stunde bei 0°C erhalten, Fp. 79-80°C.

4- (4-Jod-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure- Zu 24,2 mmol Methylmagnesiumbromid in 23 ml Diethylether werden 3, 2 g 4-Jod-2- methoxybenzoesäure-methylester in 10 mi Diethylether gegeben. Nach 20 Stunden wird Ammoniumchloridlösung zugegeben, die Etherphase abgetrennt, getrocknet und eingedampft.

2,4 g des Rückstands werden in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 714 mg 2-Trimethylsilyloxy- acrylsäure-ethylester versetzt, auf-70°C gekühlt und mit 0,27 ml Zinn (IV) chlorid versetzt. Nach 15 Minuten wird die Lösung auf Kaliumcarbonatlösung gegeben. Nach Extraktion mit Diethylether wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 500 mg des so erhaltenen 4- (4-Jod-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäureethyles ters werden mit 8, 6 ml I M Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser (2 : 1, v/v) 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Diethylether extrahiert, die Vs asserphase mit 1 m Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 410 ma 4- (4-Jod-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure als gelbliches 01.

4-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure wird analog dem vorstehenden Ausführungsbeispielals amorphes Pulver erhalten.

4- (3-Bromphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure wird analog dem vorstehenden Ausführungsbeispielals amorphes Pulver erhalten.

4-(2-Jodphenvl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure wird analog dem vorstehenden Ausführungsbeispiel als amorphes Pulver erhalten.

4-(3-Jodphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure wird analog dem vorstehenden Ausführungsbeispielals amorphes Pulver erhalten.

4- (4-Jodphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure wird analog dem vorstehenden Ausführungsbeispiel als 01 erhalten.

4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure wird analog dem vorstehenden Ausführungsbeispiel erhalten, Fp. 58-60°C.

4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-oxo-valeriansäure wird analog dem vorstehenden Ausfiihrungsbeispiel als 01 erhalten.

3-(1-Phenylcyclopentyl)-brenztraubensäure wird analog dem vorstehenden Ausführungsbeispiel aus 1-Phenylcyclopentanol mit 2- Trimethylsilyloxy-acrylsäure-ethylester und Zinn (IV) chlorid als Öl erhalten.

4-Toluolsulfonsäure-(2-hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl -pentyl)ester Aus 2,6 g Magnesiumspänen und 15 ml 2-Phenyl-1-chlorpropan in Diethylether wird eine Grignardlösung bereitet, zu der bei-30°C innerhalb von 30 Minuten 15 ml Oxalsäurediethylestèr gegeben werden. Es wird eine Stunde bei-20°C und 2 Stunden bei 0°C gerührt und dann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Diethylether-Phase wird abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft und im Vakuum destilliert. Man erhält 17,7 g 2-Oxo-4- phenylvaleriansäureethylester, Kp. 98-100°C/0,03 hPa.

4,4 g 2-Oxo-4-phenylvaleriansäureethylester werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei- 78°C mit 3,6 ml Tnfluormethyl-trimethyisilan und 2 ml 1 M Tetrabutylammoniunfluorid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 24 Stunden bei-78°C werden weitere 20 ml 1 : M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugegeben. Man rührt 1,5 Stunden bei 0°C, setzt Ethylacetat und gesättigte Kochsalzlösung zu, trennt die organische Phase ab und wäscht sie mit ges. Kochsalzlösung und Wasser. Dann wird getrocknet (Na,) S04) und eingedampft und am Kugelrohr destilliert. Man erhält 4, 4 g 2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl- valeriansäureethylester, Kp. 95-100°C/0,04 hPa.

4,35 g 2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl-valeriansäureethylester werden in 100 ml Diethylether gelöst und bei 0°C mit 1,3 g Lithiumaluminiumhydrid eine Stunde bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man setzt unter Kühlung wenig Wasser zu und rührt eine Stunde. Die Diethyletherphase wird abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft und am Kugelrohr destilliert. Man erhält 4,1 g 4-Phenyl-2-trifluormethyl-1,2-pentandiol, Kp. 120 °C/ 0,04 hPa.

4,25 g 4-Phenyl-2-trifluormethyl-1,2-pentandiol in 30 ml Pyridin werden bei 0°C mit 3,8 g 4- Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach 16 Stunden bei 0°C wird im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat versetzt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan erhält man 4,9 g 4-Toluolsulfonsäure-(2-hydroxy-4- phenyl-2-trifluormethyl-pentyl) ester, Fp. 95-96°C.

Analog wird 4-Toluolsulfonsäure- (2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethyl-pentyl) ester erhalten, Fp. 78°C.

Analog wurde 4-Toluolsulfonsäure- [4- (4-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentyl] ester, Fp. 80-81°C, und 4-Toluolsulfonsäure- [2-hydroxy-4- (2-methoxy-5-fluorphenyl)-4- methyl-2-trifluormethyl-pentyl] ester hergestellt, Fp. 93-95°C.

2- (2-Phenylpropyl)-2-trifluormethyl-oxiran 400 mg 4-Toluolsulfonsäure- (2-hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl-pentyl) ester in 5 ml Dimethylformamid werden bei 0°C mit 35 mg Natriumhydrid (80% in Mineralöl) versetzt. Nach einer Stunde bei 0°C wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 200 mg 2-(2-Phenylpropyl)-2-trifluormethyl-oxiran, Kp. <BR> <BR> <BR> <P>110°C/1 hPa.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>4-Brom-5-aminophthalid 23 g 3-Brom-4-nitro-1, 2-xylol werden in 200 ml Pyridin und 600 ml Wasser suspendiert und bei 60°C portionsweise mit 260 g Kaliumpermanganat versetzt, wobei die Temperatur auf 90°C steigt. Man erwärmt noch 2 Stunden auf 95°C, filtriert, säuert das Filtrat mit Salzsäure an und extrahiert mit Diethylether. Nach Eindampfen des Lösemittels erhält man 27 g 3-Brom-4- nitrophthalsäure.

12 g der Säure werden 15 Minuten auf 220°C erhitzt und danach am Kugelrohr destilliert. Bei 0,03 hPa destillieren 10 g 3-Brom-4-nitrophthalsäureanhydrid über.

Das Anhydrid wird in 120 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0°C mit 78,8 ml einer 0,5 M Lösung von Natriumborhydrid in Dimethylformamid langsam versetzt. Nach drei Stunden bei 0°C wird vorsichtig 2 n Salzsäure zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen mit Kaliumbicarbonatlösung, Trocknen (Na2SO4) und Eindampfen der Ethylacetatphase erhält man 6,6 g 4-Brom-5-nitrophthalid.

6,6 g 4-Brom-5-nitrophthalid werden in 45 ml Ethanol gelöst und zu einem auf 60°C erwärmten und gut gerührten Gemisch von 65 g Eisen-II-sulfat, 220 ml Wasser und 65 ml Ammoniak (33%) getropft. Nach 2 Stunden bei 60°C wird das Gemisch fünfmal mit 200 ml Diethylether ausgerührt. Die Diethyletherphasen werden eingedampft. Als Rückstand werden 4,1 g 4-Brom- 5-aminophthalid erhalten, Fp. 176-180°C.

6-Brom-5-aminophthalid 4-Brom-5-nitrophthalsäureanhydrid wird analog dem vorstehend beschriebenen Verfahren aus 4- Brom-5-nitro-1,2-xylol hergestellt.

Durch Kochen mit Ethanol wird daraus ein Gemisch von 2-Brom-6-ethoxycarbonyl-3-nitro- benzoesäure und 3-Brom-2-ethoxycarbonyl-4-nitro-benzoesäure gewonnen.

Zu 7,2 ml einer 0,66 m Lösung von Dimethylformamid in Dichlormethan werden bei 0°C vorsichtig 1,2 ml Oxalylchlorid getropft. Die Lösung wird 1 Stunde bei 0°C und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rüchstand in 7 ml Acetonitril suspendiert. auf-35°C gekühlt und tropfenweise mit 1,5 g des Estergemisches versetzt. Nach einer Stunde bei derselben Temperatur wird auf-70°C abgekühlt und 2.4 ml einer 2 m Lösung von Natriumborhydrid in Dimethylfonnamid zusetropft. Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur, setzt Wasser zu, alkalisiert mit Kaliumcarbonat und extrahiert mit Diethylether. Die Diethylether-Phase wird getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Man erhält ein Gemisch von 5-Brom-6-nitrophthalid und 6-Brom-5-nitrophthalid, das an Kieselgel mit Hexan Ethylacetat (95 : 5) getrennt wird.

Die Reduktion zum Aminophthalid erfolgt wie oben beschrieben. Man erhält 6-Brom-5- aminophthalid, Fp. 235-241°C.

5-Amino-3-(1-propenyl)-phthalid 5 g 2-Brom-4-nitrobenzoesäure werden durch 2-stündiges Kochen mit 30 ml Thionylchlorid und Abdestillieren überschüssigenThionylchlorids ins Säurechlorid überfuhrt, das in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu 3 ml Allylamin in 20 ml Tetrahydrofuran getropft wird. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird zwischen I N Salzsäure und Ethylacetat verteilt, die Ethylacetatphase mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan kristallisiert. Man erhält 5,6 g 2-Brom-4-nitrobenzoesäure-allylamid, Fp. 98- 100°C.

Dieses Material wird in 35 ml Ethanol gelöst und zu einem auf 60°C erwärmten und gut gerührten Gemisch von 50 g Eisen-II-sulfat, 170 ml Wasser und 50 ml Ammoniak (33%) getropft. Nach 2 Stunden bei 60°C wird das Gemisch 5 mal mit 200 ml Diethylether ausgerührt die Diethyletherphasen werden eingedampft und der Rückstand wird mit Hexan kristallisiert.

Man erhält 3,1 g 4-Amino-2-brom-benzoesäure-allylamid, Fp. 115-117°C.

11 g 4-Amino-2-brom-benzoesäure-allylamid, 5,2 ml Acetonylaceton und 200 mg 4- Toluolsulfonsäure werden 1,5 Stunden mit Wasserabscheider im Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung mit Ethylacetat verdünnt, mit I N Salzsäure und danach mit Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na ? S04) und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan kristallisiert.

Man erhält 13,4 g N-allyl-2-brom-4-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-benzamid, Fp. 136-138°C.

3 g N-allyl-2-brom-4- (2, 5-dimethylpyrrol-1-yl)-benzamid ln 100 ml Dimethoxyethan werden bei-70°C mit 14,2 ml 1,4 M Butyllithium in Hexan versetzt. Nach 30 Minuten bei-70°C werden 1,63 ml Crotonaldehyd zugegeben. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 20 Stunden weiter, setzt 50 ml 50-prozentige Essigsäure zu und erwärmt 6 Stunden auf 60°C. Dann verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die Ethylacetatphase mit Kaliumcarbonatlösung. Die Ethylacetatphase wird getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan Ethylacetat (98 : 2) 1, 1 g kristallines 5-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-3-(1-propentyl)-phthalid, Fp. 91-95°C 1,1 g 5- (2, 5-Dimethylpyrrol-1-yl)-3- (l-propenyl)-phthalid, 8,56 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,58 g Kaliumhydroxid in 75 ml Ethanol/Wasser (16 : 6,8, vv) werden 24 Stunden bei 120 °C erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Waser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wird getrocknet (Na2SO) und eingedampft und an Kieselgel chromatographiert. Mit Dichlormethan/Methanol (99 : 1) erhält man 640 mg 5-Amino-3-(1- propenyl)-phthalid, Fp. 125-130°C.

Analog erhält man die Phthalide der Tabelle 4.

Tabelle 4 [°C]X3a/X3bFp. CH3/H152-156 CH3/CH394-97 C2H5/H 137-140 C2H5/C2H5 95-96 CH=CH2/H 89-93 -(CH2) 4-105-110 4-Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)-phthalid 412 mg 4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleriansäure werden in 10 ml Dimethylacetamid gelöst und unter Argon bei-8°C mit 261 mg Thionylchlorid versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei-3 bis +3°C werden 228 mg 4-Brom-5-aminophthalid zugegeben. Man rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt dann mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet (Na2S04) und erhalt nach Eindampfen des Lösemittels und Behandeln mit Diethylether 360 mg 4-Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)- phthalid, Fp. 150-152°C.

Analog zur Darstellung von 4-Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)-phthalid werden die Verbindungen der Tabellen 5 und 6 erhalten.

Tabelle 5 Beispiel Z"Fp. Z#H(°C) Z2 = I 205-207 Z3 = Cl 170-171 Z3 = Br 168-169 Z3 = I 155-157 5- [3- (l-Phenvi-cyclopropyl)-2-oxo-propionylamino]-phthalid wurde analog dem für 4-Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)-phthalid beschriebenen Verfahren aus 5-Aminophthalid und 3- (1-Phenyl-cyclopropyl)-2-oxo- propionsäure erhalten, Fp. 132-138°C.

5-[3-(1-Phenyl-cyclobutyl)-2-oxo-propionylamino]-phthalid wurde analog dem für 4-Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)-phthalid beschriebenen Verfahren aus 5-Aminophthalid und 3-(1-Phenyl-cyclobutyl)-2-oxo-propionsäure erhalten, Fp. 142-146°C.

5-[3-(1-Phenyl-cyclohexyl)-2-oxo-propionylamino]-phthalid wurde anaiog dem für 4-Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenyl-vaieroylamino)-phthalid beschriebenen Verfahren aus 5-Aminophthalid und 3-(l-Phenyl-cyclohexyl)-2-oxo-propionsäure erhalten, Fp. 120-123°C.

Ebenso wurden die Verbindungen der Tabelle 6 hergestellt : Tabelle 6 Beispiel Fp.Zn (#H)(°C) 142-14613-F 1 2-Cl 148-151 161-17014-Cl 1 2-Br 172-178 1 3-Br 152-159 135-13812,4-Cl2 1 3-OCH3 140-153 1 3-CF3 166-170 3 140-144 Öl34-CH3 4 4-OCH3 129-130 6- [3- (l-Phenyl-cyclopropyl)-2-oxo-propionylamino]-4-methyl-2, 3-benzoxazin-1-on wurde analog dem für 4-Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)-phthalid beschriebenen Verfahren aus 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und 3-(1-Phenyl- Fp.197-200°C.cyclopropyl)-2-oxo-propionsäureerhalten, 6- 3- (l-Phenyl-cyclobutyl)-2-oxo-propionylamino]-4-methyl-2, 3-benzoxazin-1-on wurde analog 6- [3- (1-Phenyl-cyclopropyl)-2-oxo-propionylamino]-4-methyl-2, 3-benzoxazin-1- on unter Verwendung von 3- (l-Phenyl-cyclobutyl)-2-oxo-propionsäure erhalten, Fp. 155-156°C.

6- [3- (l-Phenyl-cyclohexyl)-2-oxo-propionylamino]-4-methyl-2, 3-benzoxazin-1-on wurde analog 6- [3- (1-Phenyl-cyclopropyl)-2-oxo-propionylamino]-4-methyl-2, 3-benzoxazin-1- on unter 3-(1-Phenyl-cyclohexyl)-2-oxo-propionsäureerhalten,Fp.132-1 34°Cvon 5-(4, 4-Dimethyl-2-oxo-5-hexenoylamino)-phthalid wurde analog dem für 4-Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenvl-valercylamino)-phthalid beschriebenen erfahren aus 5-AntinophthaIid und 4, 4-Dimethyl-2-oxo-5-hexensäure erhalten, Fp. 103-104°C.

6-Brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)-phthalid Analog dem vorhergehenden Beispiel wird aus 2,0 g 4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleriansäure und 1, 11 g 6-Brom-5-aminophthalid mit 1,27 g Thionylchlorid in 60 ml Dimethylacetamid 1,7 g 6- Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valerovlamino)-phthalid erhalten, Fp. 148-150°C.

5-[4-(4-Jod-2-methoxyhenyl)-4-methyl-2-oxo-valeroylamino) -phthalid wurde analog dem für 4-Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)-phthalid beschriebenen Verfahren aus 5-Aminophthalid und 4- (4-Jod-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo- valeriansäure als Schaum erhalten.

5-[4-(4-Jodphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeroylamino)-phthalid wurde analog dem für 4-Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)-phthalid beschriebenen Verfahren aus 5-Aminophthalid und 4- (4-Jodphenyl)-4-methyl-2-oxo- valeriansäure als 01 erhalten.

5- [4- (3-Jodphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeroylamino)-phthalid wurde analog dem für 4-Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)-phthalid beschriebenen Verfahren aus 5-Aminophthalid und 4- (3-Jodphenyl)-4-methyl-2-oxo- valeriansäure erhalten, Fp. 160-161°C.

5-[4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-oxo-valeroylamino)-phthal id wurde analog dem für 4-Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)-phthalid beschriebenen Verfahren aus 5-Aminophthalid und 4- (4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-oxo- valeriansäure erhalten, Fp. 136-140°C.

5- [3- (l-Phenyl-cyclopentyl)-2-oxo-propionylamino]-phthalid wurde analog dem für 4-Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)-phthalid beschriebenen Verfahren aus 5-Aminophthalid und 3- (l-Phenyl-cyclopentyl)-2-oxo- propionsäure erhalten, Fp. 140-144°C. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>6- [4- (5-Fluor-2-methoxyhenyl)-4-methyl-2-oxo-valeroylamino)-4-met hyl-2, 3-benzoxazin-1- on wurde analog dem für 4-Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)-phthalid beschriebenen Verfahren aus 4-Methyl-2,3-benzoxazin-1-on und 4- (5-Fluor-2-methoxyphenyl)- 4-methyl-2-oxo-valeriansäure erhalten, Fp. 171-173°C.

6- [4- (5-Fluor-2-methoxyhenyl)-4-methyl-2-oxo-valeroylamino)-4-eth yl-2, 3-benzoxazin-1-on wurde analog dem für 4-Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)-phthalid beschriebenen Verfahren aus 4-Ethyl-2, 3-benzoxazin-1-on und 4- (5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4- methyl-2-oxo-valeriansäure erhalten, Fp. 157-158°C.

6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 60 g 2-Methyl-5-nitroacetophenon, 38,5 g 2,2-Dimethyl-1, 3-propandiol und 6 g p- Toluolsulfonsäure werden in 1 1 Toluol mit einem Wasserabscheider bis zum Ende der Wasserentwicklung gekocht. Die Lösung wird mit Kalumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Aus Pentan erhält man 71,7 g des kristallinen Ketals.

Dieses wird in 1,5 1 Pyridin und 4,5 1 Wasser mit 350 g Kaliumpermanganat, wie oben bei der Herstellung von 4-Brom-5-aminophthalid beschrieben, oxidiert. Man erhält 56,4 g 4-Nitro-2- 52 g der Säure werden in 500 ml Methanol und 500 ml Ethylacetat mit 10 g Palladium/Kohle (10%) hydriert. Man erhält aus Pentan 45,5 g der kristallinen Aminoverbindung.

10 g des Amins werden mit 100 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden am Rückfluß gekocht.

Das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 15,7 g Hydroxylamin Hydrochlorid, 8,4 g Kaliumhydroxid, 120 ml Ethanol und 50 ml Wasser 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Man verdünnt mit Wasser und saugt die Kristalle ab. Nach Trocknen erhält man 3,5 g 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on, Fp. 291-296°C.

6-Amino-4-ethyl-2,3-benzoxazin-1-on . ird analog aus 2-Methyl-5-nitropropiophenon erhalten, Fp 89-93°C.

6-Amino-1-methyl-1H-benzotriazol ist in Heterocycles 36,259 (1993) beschrieben.

5-Amino-benz [1.2.5] oxadiazol ist in Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna, (1964) beschrieben.

5-Amino-benz [1.2.5] thiadiazol ist in J. Heterocycl. Chem 11,777 (1974) beschrieben.

5-Amino-1-indanon ist in J. Org. Chem 27,70 (1962) beschrieben.

6-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon ist in J. Org. Chem 27,70 (1962) beschrieben.

6-Amino-3,4-dihydro-1 H-2-benzopyran-1-on wird durch katalytische Hydrierung (Palladium/Kohle) in Ethanol aus der entsprechenden Nitroverbindung (Canad. J. Chem. 61,2643 (1983) hergestellt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Weitere Verbindungen lassen sich durch Verwendung homologer/analoger Reagenzien herstellen. Die erforderlichen Ausgangsverbindungen sind vorstehend unter den"Ausgangsverbindungen" beschrieben.

Beispiel I (Verfahrenl) 4-Brom-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethyl-valer oylamino)-phthalid 350 mg 4-Brom-5- (4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)-phthalid werden unter Argon in 15 ml Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung mit 0,77 ml Trifluormethyl- trimethylsilan und 350 mg Caesiumcarbonat versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 5 ml einer I M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und einige Tropfen Wasser zugesetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 100 ml Wasser wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet (Na2S04) und eingedampft. Man erhält 250 mg 4-Brom-5- (2-hydroxy-4-methyl-4- phenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-phthalid, Fp. 187-194°C.

Beispiele 2 6-Brom-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethyl-valer oylamino)-phthalid wird analog Beispiel 1 aus 1, 6 g 6-Brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)-phthalid, 3,5 ml Trifluormethyltrimethylsilan und 1,6 g Caesiumcarbonat erhalten, Fp. 205-210°C.

Beispiel 3 5- (2-Hydroxy-4-methyl-2-pentafluorethyl-4-phenyl-valeroylamino )-phthalid wird analog Beispiel 1 aus 20 mg 5- (4-Methyl-2-oxo-4-phenyl-valeroylamino)-phthalid, 0,1 ml Trimethyl-pentafluorethylsilan und 20 mg Caesiumcarbonat erhalten, Fp. 187-189°C.

Beispiel 4 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [2-Hydroxy-4- (3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-p hthalid wird analog Beispiel 1 aus 30 mg 5- [4- (3-Methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeroylamino]- phthalid, 0.13 ml Trifluormethyltrimethylsilan und 30 mg Caesiumcarbonat erhalten, Fp. 173- 178°C.

Beispiel S 5- (2-Hydroxy-4, 4-dimethyl-2-trifluormethyl-5-hexenoylamino)-phthalid wird analog Beispiel 1 aus 200 mg 5-(4,4- Dimethyl-2-oxo-5-hexenoylamino)-phthalid, 0,22 ml Trifluormethyl-trimethylsilan und 258 mg Caesiumcarbonat erhalten, Fp. 153-157°C.

Analog Beispiel 1 werden die Verbindungen der Tabelle 7 erhalten Tabelle 7 Beispiel n Z"Fp. Isomerie (#H)(°C) 6 1 168-175 Racemat 7 1 172-179 (+)-Enantiomer 8 1 172-179 (-)-Enantiomer 3-F155-158Racemat91 2-Cl192-194Racemat101 11 1 4-CI 148-154 Racemat 4-Cl174-176(+)-Enantiomer121 4-Cl173-175(-)-Enantiomer131 14 1 2-Br 163-165 Racemat 15 1 3-Br 189-191 Racemat 16 1 2, 4-C12 216-218 Racemat 2-OCH3200-208(+)-Enantiomer171 2-OCH3195-208(-)-Enantiomer181 19 1 3-OCH3 225-228 Racemat 3-CF3152-163Racemat201 21 2 182-188 Racemat 22 2 187-192 (+)-Enantiomer 23 2 188-192 (-)-Enantiomer 24 3 106-112 (+)-Enantiomer 25 3 4-CH3 179-183 Racemat 26 4 165-171 Racemat 27 4 170-174 (+)-Enantiomer 28 4 170-174 (-)-Enantiomer Verwendet man in Beispiel 1 anstelle des Aminophthalids 6-Amino-4-methylbenzoxazinon, so erhält man die in Tabelle 8 zusammengestellten Verbindungen.

Tabelle 8 Beispiel n Fp. Isomerie (OC) 29 1 78-84 Racemat 30 1 227-235 (+)-Enantiomer 31 230-239 (-)-Enantiomer 32 2 174-184 Racemat 33 4 185-187 Racemat 34 4 90-97 (+)-Enantiomer 35 4 90-96 (-)-Enantiomer Tabelle9 Beispiel Z"Fp. (#H)(°C) 36 Z2 = I amorph 37 174 38 182-183 39 Z3=I 190-191 Beispiel 40 6-(2-Hydroxy-2,4-dimethyl4-phenyl-valeroylamino)-4-methyl-2, 3-benzoxazin-1-on 72 mg 6- (4-methyl4-phenyl-2-oxo-valeroylamino)-4-methyl-2, 3-benzoxazin-1-on in 4 ml Tetrahydrofuran werdenmit 3 ml Methylmagnesiumbromid (3 molar) bei 0°C versetzt. Nach 30 Minuten wird Ammoniumchloridlösung zugesetzt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1 : 1) erhält man 39 mg 6-(2-Hydroxy-2, 4-dimethyl4-phenyl-valeroylamino)-4-methyl-2, 3-benzoxazin-1-on,(2-Hydroxy-2, 4-dimethyl4-phenyl-valeroylamino)-4-methyl-2, 3-benzoxazin-1-on, Fp. 173- 175°C.

Beispiel 41 (Verfahren 2) 5- (2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-phthalid 500 mg 2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl-valeriansäure (Eur. Anm. 0 253 500 (Imperial Chemical Industries)) in 10 ml Dimethylacetamid werden bei-15°C mit 0,14 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei-15°C werden 600 mg 5-Aminophthalid (fest) zugegeben.

Die Lösung wird 2 Stunden bei-15°C gerührt und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur belassen, danach mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wird getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt und abgesaugt. Man erhält 290 mg 5- (2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-phthalid , Fp. 166-168°C.

Beispiel 42 6- (2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-4-methyl -2, 3-benzoxazin-1-on wird analog Beispiel 41 aus 784 mg 2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl-valeriansäure in 17 und500mg6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onerhalten,Fp.172- mlDimethylacetamid 173°C.

Analog Beispiel 41 werden die in Tabelle 1 0 aufgeführten Verbindungen hergestellt: TABELLE 10) Beispiel R2 W Xn Zn Fp. Isomerie bzw. ($H) (wH) (°C) D (c=0.5) (2) 43 H 0 x3a/x3b=H/CH3175-185 Diast.-Gem. 44 H O X3a=H, X3b=CH3 175-178 +22,5 45 X3a=H,X3b=CH3210-213-74O 46 H X3b=H210-213+69,5X3a=CH3, 47 H O X3a= CH3 X3b= H 175-179-21, 5 48 H O X3a=C2H5 169-174 OX3a=CH=CH2162-17449H OX3a=CH=CH2-160-16250H CH3 OX3a=CF3156-16651H OX3a=X3b=CH3160-17152H OX3a=X3b=C2H5172-17653H OX3a+X3b=(CH2)4168-17054H OX4=Br180-18555H O159-16256CH3 OX4=Br187-19457CH3 OZ2=CH3155-156Racemat58CH3 OZ2=CH3148-149(+)-Form59CH3 OZ2=CH3145-146(-)-Form60CH3 OZ4=CH3189-19061CH3 Tabelle 10 (Fortsetzung) Beispiel R2 W X° zn Fp. Isomerie bzw. (wH) (H) (°C) lazzi (c=0,5) (2) 62 CH3 O Z3= Z4= CH3 206-207 Racemat 63 Z3=Z4=CH3207-209(+)-FormO 64 Z3=Z4=CH3O 207-209 (-)-Form 65 Z3=Z5=CH3154RacematO 66 CH3 O Z3= Z5= CH3 188-189 (+)-Form 67 CH3 O Z3= Z5= CH3 188 (-)-Form 68 CH3 O Z3/Z4= (CH2) 3 171-173 OZ3/Z4=-CH=CH-218-21969CH3 CH=CH- OZ4=F177-17870CH3 OZ4=Cl184-18571CH3 OZ4=Br177-17972CH3 OZ2=OCH3134-135Racemat73CH3 OZ4=OCH3183-18474CH3 OZ2=Z5=OCH314575CH3 OZ2=OCH3,Z5=CH3126-127Racemat76CH3 OZ2=OCH3,Z5=CH3169-170(+)-Form77CH3 OZ2=OCH3,Z5=CH3169(-)-Form78CH3 OZ2=OCH3,Z4=F180-18179CH3 OZ2=OCH3,Z5=F140-14180CH3 OZ4=OCH3,Z2=F20781CH3 OZ4=OCH3,Z3=F178-17982CH3 OZ2=OCH3,Z5=Cl141Racemat83CH3 OZ2=OCH3,Z5=Cl106-108+105.5(1)84CH3 Tabelle 10 (Fortsetzung) WXnZnFp.Isomeriebzw.BeispielR2 [α]D (#H) (#H) (°C) (c=0. 5) (2) 85 Z2=OCH3,Z5=Cl105-207-97(1)O 86 H S 189-191 87 CH3 S 173-175 88 H CH2 161-162 89 H O-CH2 (3) 192-195 Tabelle 10 (Fortsetzung) Beispiel XnZnFp.Isomeriebzw.W (#H) (#H) (°C) [α]D (c=0,5) (2) 90 CH3 O Z4=CH=CH2 190-192 Racemat 91 Z4=CN230-233RacematO 174-176 Racemat 93 Z4=CONH2130-132RacematO 94 Z2=OCH3,Z4=Br144-145RacematO 95 Z2=OCH3,Z4=Br176-177(+)-EnantiomerO 96 Z2=OCH3,Z4=Br177-178-139,6O 97 Z2=Br,Z4=OCH3197-198RacematO 98 CH30Z2=OCH3, Z4=CN135-136Racemat 99 Z3=NO2,Z4=OCH3202-206RacematO 100 CH30z2=COCH3, z4=CH (CH3) 2 135 Racemat 101 213-214RacematZ3=COCH3,Z4=OCH3 (1) Die in Tabelle 10 aufgeführten optisch aktiven Verbindungen wurden analog Beispiel 88 getrennt.

(2) In Methanol.

(3) Bildung eines 1-Isochromanons.

Beispiel 102 (+) und (-) 5- [2-Hydroxy-4-methyl-4- (2-methoxyphenyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]- phthalid Das Enantiomerengemisch aus Beispiel 73 wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD#, Fa DAICEL) mit Hexan/2-Propanol/Ethanol (900 : 25 : 25, vvv) gelrennt. Man erhält so aus 200 mg Racemat 73 mg (-)-Form, Fp. 136-137°C, a D=-194. 8° (c= 0,5 in Chloroform), 59 mg (+)-Form, Fp. 135-136°C, a D= +192,2° (c= 0,5 in Chloroform).

Beispiel 103 5-[2-Hydroxy-4-methyl-4-(2-thienyl)-2-trifluormethyl-valeroy lamino]-phthalidund <BR> <BR> <BR> 5-[2-Hydroxy-4-methyl-4- (3-thienyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-phthalid<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Das Gemisch von 2-Hydroxy-4-methyl-4- (2-thienyl)-2-trifluormethyl-valeriansäure und 2- Hydroxy-4-methyl-4- (3-thienyl)-2-trifluormethyl-valeriansäure (9 : 1) wurde analog Beispiel 41 mit 5-Aminophthalid umgesetzt. Nach chromatographischer Trennung der Positionsisomeren und Racemattrennung analog Beispiel 102 erhält man 166°C,(+)-5-[2-Hydroxy-4-methyl-4-(2-thienyl)-2-trifluormet hyl-valeroylamino]-phthalid,Fp. a D=-163, 6° (c= 0,5 in Chloroform), (-)-5- [2-Hydroxy-4-methyl-4- (2-thienyl)-2- trifluormethyl-valeroylamino]-phthalid, Fp. 166°C, a D=-160,8° (c= 0,5 in Chloroform), (+)-5- 135°Cund(-)-[2-Hydroxy-4-methyl-4-(3-thienyl)-2-trifluormet hyl-valeroylamino]-phthalid,Fp.

135°C.5-[2-Hydroxy-4-methyl-4-(3-thienyl)-2-trifluormeth yl-valeroylamino]-phthalid,Fp.

Beispiel 104 (Verfahren 3) 5- (2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-phthalid 760 mg 5-Acetamido-phthalid in 20 ml Dimethylformamid werden bei 0°C mit 144 mg Natriumhydrid (80% in Mineralöl) und nach 20 Minuten mit 800 mg 4-Toluolsulfonsäure-(2- hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl-pentyl) ester versetzt. Nach 16 Stunden bei 60°C wird das Lösemittel im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (NasSO4) und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (2 : 1) werden 266 mg 5- (2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl- pentylamino)-phthalid erhalten, Fp. 110°C.

Analog Beispiel 104 werden die Verbindungen der Tabelle 11 erhalten.

Tabelle11 Beispiel R2 W Zn Fp. Isomerie bzw. [a] D (#H)(°C) (c=0,5) (2) 105 H O 110 Racemat 106 H O 123 +18.6 107 H O 123-18,4 108 CH3 O 139-140 Racemat 109 CH3 +12,0(4)159-160 110 CH3 O 160-161-12,5 (4) 111 CH3 O Z4=F 148-149 Racemat 112 CH3 O Z4=F 162-164 +9, 0 OZ4=F162-164-6,7113CH3 114 CH3 O Z2=OCH3, Z5=F 148-149 115 H CH2 161-162 116 H OCH2 127-128 (3) (1) Die in Tabelle 11 aufgeführten optisch aktiven Verbindungen wurden analog Beispiel 102 getrennt.

(2) In Methanol (3) Bildung eines 1-Isochromanons.

(4) In Chloroform.

Beispiel 117 4-Ethyl-6- (2-hydroxy-4-phenyi-2-trifluormethyl-pentylamino)-2, 3-benzoxazin-1-on Die Verbindung wird analog Beispiel 104 aus 151 mg 6-Acetamido-4-ethyl-2, 3-benzoxazin-2- on, 208 mg 4-Toluolsulfonsäure- (2-hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl-pentyl) ester und 36 mg Natriumhydrid erhalten, Fp. 161-163°C.

Beispiel 118 1- (4-Nitro-3-trifluormethylanilino)-4-phenyl-2-trifluormethyl- 2-pentanol 100 mg 4-Nitro-3-trifluormethylacetanilid in 2 ml Dimethylformamid werden bei 0°C mit 12 mg inMinralöl)undnach20Minutenmit150mg2-(2-Phenylpropyl)-2-Nat riumhydrid(80% influormethyl-oxiran versetzt. Man rühn 16 Stunden bei 60°C, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Nach Waschen mit Wasser wird die Ethylacetat-Phase getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Man erhält 80 mg N-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2- trifluormethyl-valeroyl)-4-nitro-3-trifluormethylanilin, Fp. 119-120°C.

Nach Racemattrennung analog Beispiel 102 erhält man die (-)-Form, [a] D=-49, 6° (c= 0,5 in Chloroform), die (+)-Form, [c] D=+48,8° (c= 0,5 in Chloroform).

Beispiel 119 (Verfahren 4) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6- (3-Hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-5- (2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> wleroylamino)-phthalid 150 mg der Bromverbindung aus Beispiel 2 werden zusammen mit 30 mg 2-Methyl-3-butin-2-ol, 0.24 mg Kupfer-I-jodid und 0,9 mg Triphenylphosphin in 1,5 ml Pyridin gelöst und unter Argon mit 0,25 mg Bis-triphenylphosphin-palladium-II-chlorid versetzt. Nach 5 Stunden Kochen am Rückfluß werden weitere 30 mg 2-Methyl-3-butin-2-ol zugegeben und man kocht 20 Stunden im Rückfluß. Man verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phase s ird getrocknet (NaSO4) und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Cyclohexan/Ethylacetat (1 : 1) erhält man 60 mg kristallines 6- (3- <BR> <BR> <BR> Hydroxv-3-methyl-1-butinyl)-5- (2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino) - phthalid, Fp. 162-168 °C.

Beispiel 120 6-Acetyl-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethyl-val eroylamino)-phthalid 100 mg der Bromverbindung aus Beispiel 2 werden zusammen mit 95 mg Tributvl- (l- ethoxvvinyl)-zinn und 8 mg Bis-triphenylphosphin-palladium-II-chlorid in 4 ml Toluol unter Argon gelöst. Nach 5 Stunden Kochen am Rückfluß werden weitere 45 mg Bis- triphenvlphosphin-palladium-II-chlorid zugegeben und man kocht 20 Stunden am Rückfluß.

Man gibt l N Salzsäure zu und extrahiert mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phase wird getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Das Rohprodukt wird in 3 ml Tetrahydrofuran und 3 ml 2 N Salzsäure 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Nach Waschen mit Wasser wird getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether/Pentan verrieben und man erhält so 21 mg kristallines 6- 195-Acetyl-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethy7l- valeroylamino)-phthalid.Fp.

199°C.

Analog Beispiel 119 und 120 werden die Verbindungen der Tabelle 12 erhalten.

Tabelle 12 Beispiel Xn Zn Fp. (wH) | (H) (°C) 121 X4= CH=CH ? Schaum 191-197122X6=CH=CH2 123 160-163 208-211124X6=C=C-CH2OH 125X6=C6H5160-163 126 157-158 X6= 127X6=C6H40CH3 (p-) 125-127 128 Z3= CH=CH2 178-180 129Z=C2Hs (*) 152-153 130 Z3= COCH ;** i 220 l I131 Z3= CN 112 132 Z4=CH=CHs 190 192 133 Z= COCH** 205-207 (*) Durch katalytische Hydrierung aus der Vinylverbindung erhalten.

(**) Durch milde saure Hydrolyse aus dem Enolether erhalten.

Beispiel 134 (Verfahren 5) 5-[4-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-2-triflu ormethyl-valeroylamino]- phthalid 132 mg 5- [4- (3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-2-trifluormet hyl- valeroylamino]-phthalid (Beispiel 82) werden in 15 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 1,2 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach 16 Stunden bei 0°C wird dem Gemisch Eis, Ethylacetat und Kalumbicarbonat zugesetzt und die Ethylacetat-Phase abgetrennt, getrocknet (Na2S04) und eingedampft. Aus Ethylacetat/Diisopropylether/Hexan erhält man 120 mg 5- [4- (3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4--2-trifluorme thyl- valerovlamino]-phthalid. Fp. 139-140°C. Analog Beispiel 86 werden die in Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Tabelle 13 Beispiel B Zn Fp. Isomerie bzw. [α]D (H) (°C) (c=0,5)(2) Z2=OH222-224135C=O Z4=OH228-230136C=O Z2=Z5=OH265-267137C=O Z2=OH,Z5=CH3215-217Racemat138C=O Z2=OH,Z5=CH3173-174(+)-Form139C=O 140 C=O z2= OH, Z5= CH3 173-174 (-)-Form Z2=OH,Z4=F240-242141C=O Z2=OH,Z5=F201-202142C=O 143 C=O Z4= OH, Z2= F 242-243 144 C=O Z2= OH, Z5= Cl 220-221 Z2=OH,Z5=F156-157Racemat145CH2 Z2=OH,Z5=F157-159+23,5146CH2 147 CH2 Z2= OH, Z5= F 157-159-18,7 148 C=O Z2 = OH, Z4 = Br 224-226 Racemat Z3=NO2,Z4=OH167-169Racemat149C=O Z3=Cl,Z4=OH168-169Racemat150C=O Z3=Br,Z4=OH105Racemat151C=O (1) Die in Tabelle 13 aufgeführten optisch aktiven Verbindungen wurden analog Beispiel 102 getrennt.

(2) In Methanol.

Beispiel 152 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [4- (3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-2-trifluormethyl-valero ylamino]-phthalid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 66 mg (3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-2-trifluormet hyl-valeroylamino]- phthalid werden mit 126 mg Kaliumcarbonat und 108 mg 5-Chlor-1phenyl-1H-tetrazol in 3 ml Dimethylformamid 16 Stunden gerührt. Dann wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen IN Salzsäure und Ethylacetat verteilt. Nach Waschen mit Wasser wird die Ethylacetat-Phase getrocknet (Na2SO4) und eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Ethvlacetat (1 : 1) chromatographiert. Das Produkt wird in I 0 ml Methanol mit 30 mg Palladium/Kohle (10°/.,) hydriert. Nach Entfemen des Katatysators und Eindampfen des Lösemittels wird das Produkt an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (1 : 1) chromatographiert. Man erhält 49 mg 5- [4- (3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-2- 157°C.trifluormethyl-valeroylamino]-phthalid,Fp.

Durch Racematspaltung analog Beispiel 102 erhält man die (+)-Form mit Fp. 140-141°C und die (-)-Form mit Fp. 141°C.

Beispiel 153 5-[2-Hydroxy-4-methyl-4-(3-tolyl)-2-trifluormethyl-valeroyla mino]-phthalid Die Verbindung wird analog dem vorhergehenden Beispiel aus 57 mg 5-[2-Hydroxy-4-(2- hydroxy-5-methylphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylam ino]-phthalid hergestellt, Fp.

152-153°C.

Durch Racematspaltung analog Beispiel 102 erhält man die (+)-Form mit Fp. 148-149°C und die -)-Form mit Fp. 145-146°C.

Beispiel 154 5-[4-(5-Fluor-2-ethoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-2-trifluo rmethyl-valeroylamino]- phthalid 44 mg 5- [-4- (5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxv-4-methyl-4-2-trifluormet hyl-valeroylamino]- phthalid werden in 1 ml Dimethylformamid mit 28 mg Kaliumcarbonat und 50 me Ethyljodid 24 stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet (Na2S04) und erhält nach Eindampfen des Lösemittels 35 mg 5- [4- (5-Fluor-2-ethoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-2-trifluormeth yl- valeroylamino]-phthalid, Fp. 108°C.

Analog Beispiel 154 wurden die Verbindungen der Tabelle 14 hergestellt Tabelle 14 Beispiel R Fp. Isomerie bzw. [a] D (°C) (c=0,5) (2) 155 CH (CH3) 2 153-154 Racemat 156 CH2CH=CH2 152 Racemat 157 CH2CH-CH2 187-189 Racemat 158 CH2CN 170-172 Racemat 145Racemat159CH2COOC(CH3)3 160 CH2COOC (CH3) 3 143-131,5 161 CH2COOC (CH3) 3 142-143 (+)-Form Beispiel 162 5- [4- (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethy l-valeroylamino]- phthalid 22 mg 5- [2-Hydroxy-4- (4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-p hthalid werden in 1,5 ml Methanol mit 20 mg N-Chlorsuccinimid 5 Stunden gerührt. Man verteilt das Gemisch dann in Eiswasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat, trocknet die Ethylacetatphase und dampt sie ein. So erhält man 20 mg 5-[4-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-phthalid, das nach Umkristallisation aus Isopropylether bei 189-191°C schmilzt.

5-[4-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifl uormethyl-valeroylamino]- phthalid wird aus 5- [4- (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethy l-valeroylamino]- phthalid durch Etherspaltung analog Beispiel 134 erhalten, Fp. 105°C.

Nach den obengenannten Verfahren wurden die 2, 3-Benzoxazinon- und Phthalazinonderivate der Tabelle 15 hergestellt.

Tabelle 15 Beispiel R2 V Zn B Yn Fp. Isomerie bzw. (tH) (tH) (°C) (c=0,5) (2) 163 H O C=O Y4= CH3 165-166 Racemat 164 H O 159-160RacematY4=C2H5 165 CH3 O 185+162Y4=CH3 166 CH3 O 184-185-182Y4=CH3 167 CH3 O C=C Y4= C2Hs 148-153 Racemat 168 CH3 O C=O Y4= C2Hs 159-160 +173 169 CH3 O C=O Y4= C2H5 159-160-175 Beispiel ZnBYnFp.Isomeriebzw.V [α]D (#H) (°C) (c=0,5) (2) OZ2=OCH3C=OY4=CH3161-163Racemat170CH3 OZ2=OCH3C=OY4=CH3173-175-54,7(4)171CH3 OZ2=OCH3C=OY4=CH3173-175+52,2172CH3 173 CH3 O Z2= OCH3 C=O Y4= C2H5 164 Racemat OZ2=OCH3C=OY4=C2H5190-191(+)-Form174CH3 OZ2=OCH3C=OY4=C2H5190-191-161,3(CHCl3)175CH3 OZ2=OCH3,Z5=FC=OY4=CH3165Racemat176CH3 OZ2=OCH3,Z5=FC=OY4=CH3188-189(+)-Form177CH3 OZ2=OCH3,Z5=FC=OY4=C2H5126-128Racemat178CH3 OZ2=OCH3,Z5=FC=OY4=C2H5170-171-147,4179CH3 OZ2=OCH3,Z5=FC=OY4=C2H5171(+)-Form181CH3 OZ2=OCH3,Z5=ClC=OY4=CH3182-184Racemat182CH3 OZ2=OCH3,Z5=ClC=OY4=CH3198-199(+)-Form183CH3 OZ2=OCH3,Z5=ClC=OY4=CH3197-198-90,2184CH3 185 CH3 O Z2= OCH3, Z4= Br C=O Y4= CH3 206-207 Racemat OZ2=OCH3,Z4=BrC=OY4=CH3194-198(+)-Form186CH3 OZ2=OCH3,Z4=BrC=OY4=CH3196-198-122,2(CHCl3)187CH3 188 CH3 O Z4= CH3 C=O Y4= CH3 222-223 Racemat 189 CH3 O Z4= CH3 C=O Y4= C2H5 187-188 Racemat OZ4=CH3C=OY4=C2H5160-63,7190CH3 OZ4=CH3C=OY4=C2H5160(+)-Form191CH3 OZ4=FC=OY4=CH3188-190Racemat192CH3 OZ4=BrC=OY4=CH3219-220Racemat193CH3 OZ4=BrC=OY4=CH3231-233-49,3194CH3 OZ4=BrC=OY4=CH3231-233(+)-Form195CH3 196 CH3 O C=O Y4= CF3 175-183 197 CH3 NH C=O Y4= CH3 198 CH3 NCH3 C=O Y4= CH3 OZ2=OH,Z5=FCOY4=CH3234-236Racemat199CH3 OZ2=OH,Z5=FC=OY4=CH3232-234(+)-Form200CH3 OZ2=OH,Z5=FC=OY4=CH3232-234-34,1201CH3 OZ2=OH,Z4=BrC=OY4=CH3248-250Racemat202CH3 OZ3=NO2,Z4=C=OY4=CH3215-217Racemat203CH3 OCH3 OCH2Y4=CH3148-149Racemat204H 205 CH3 O CH2 Y4= CH3 132-133 Racemat 206 CH3 O CH2 Y4= C2Hs 121-122 Racemat (1) Die in Tabelle 15 aufgeführten optisch aktiven Verbindungen wurden analog Beispiel 102 gelrennt.

(2) In Methanol.

Beispiel 207 5- (2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-benz [1.2.5] oxadiazol Die Verbindung wurde analog Beispiel 41 aus 2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl- valeriansäure und 5-Amino-benz [1.2.5] oxadiazol erhalten. Fp. 192°C.

Beispiel 208 5-(2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-benzo[ 1.2.5]thiadiazol Die Verbindung wurde analog Beispiel 41 aus 2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl- valeriansäure und 5-Amino-benzo [1.2.5] thiadiazol erhalten. Fp. 166-167°C.

Beispiel 209 6-(2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-1-meth yl-benzotriazol Die Verbindung wurde analog Beispiel 41 aus 2-Hydroxy-4-phenyl-2-trifluormethyl- valeriansäure und 6-Amino-l-methyl-benzotriazol erhalten. Fp. 194-196°C.