Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren

Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren, ein Verfahren zu deren Herstellung, die Verwendung der Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.

Das Steroidhormon Progesteron reguliert in entscheidender Weise das Fortpflanzungs- geschehen im weiblichen Organismus. Progesteron wird während des Zyklus und in der Gravidität in großen Mengen vom Ovar bzw. der Plazenta sezerniert. Im Zusammenwirken mit Estrogenen bewirkt Progesteron zyklische Veränderungen der Uterusschleimhaut (Endometrium) im Menstruationszyklus. Unter dem Einfluss erhöhter Progesteronspiegel nach der Ovulation wird die Uterusschleimhaut in einen Zustand überführt, der die Einnistung eines Embryos (Blastozyste) zulässt. In der Gravidität kontrolliert Progesteron die Ruhigstellung des Myometriums und erhält die Funktion des dezidualen Gewebes.

Es ist weiterhin bekannt, dass Progesteron durch die Unterdrückung der estrogen- vermittelten Mitose im Uterusgewebe die endometriale Proliferation hemmt (K. Chwalisz, R.M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741-751 ).

Eine bedeutende Rolle des Progesterons und der Progesteronrezeptoren ist auch in pathophysiologischen Prozessen bekannt. Progesteron rezeptoren sind in Endometrioseherden, aber auch in Tumoren des Uterus, der Mamma und des ZNS nachgewiesen. Weiterhin ist bekannt, dass Leiomyome des Uterus Progesteron- abhängig wachsen.

Die Wirkungen von Progesteron in den Geweben der Genitalorgane und in anderen Geweben erfolgen durch Interaktionen mit Progesteronrezeptoren, die für die zellulären Effekte verantwortlich sind.

Progesteronrezeptor-Modulatoren sind entweder reine Agonisten oder hemmen die Wirkung von Progesteron teilweise oder vollständig. Dementsprechend werden

Substanzen als reine Agonisten, Partialagonisten (Selektive Progesteronrezeptormodulatoren = SPRM) und reine Antagonisten definiert.

Entsprechend der Fähigkeit von Progesteronrezeptor-Modulatoren, ihre Wirkung über den Progesteronrezeptor zu entfalten, besitzen diese Verbindungen ein beträchtliches Potential als Therapeutika für gynäkologische und onkologische Indikationen sowie für die Geburtshilfe und die Fertilitätskontrolle.

Reine Progesteronrezeptor-Antagonisten hemmen die Wirkung von Progesteron am Progesteronrezeptor komplett. Sie haben antiovulatorische Eigenschaften sowie die Fähigkeit, Estrogeneffekte im Endometrium bis zur völligen Atrophie zu hemmen. Sie sind daher besonders geeignet, in den Reproduktionsprozess der Frau einzugreifen, z. B. postovulatorisch, um die Nidation einer befruchteten Eizelle zu verhindern, in der Gravidität, um die Reaktionsbereitschaft des Uterus für Prostaglandine oder Oxytocin zu erhöhen oder um eine Eröffnung und Erweichung („Reifung") der Cervix zu erreichen sowie um eine hohe Wehenbereitschaft des Myometriums auszulösen. In Endometrioseherden bzw. in Tumorgeweben, welche mit Progesteronrezeptoren ausgestattet sind, erwartet man nach Applikation von reinen Progesteronrezeptor- Antagonisten eine günstige Beeinflussung des Krankheitsgeschehens. Besondere Vorteile für die Beeinflussung von Krankheitszuständen wie Endometriose oder Leiomyome des Uterus könnten dann gegeben sein, wenn durch die Progesteronrezeptor-Antagonisten zusätzlich eine Hemmung der Ovulation erreicht werden kann. Mit der Hemmung der Ovulation entfällt auch ein Teil der ovariellen Hormonproduktion und damit der auf diesen Anteil entfallenden Stimulationseffekt auf das pathologisch veränderte Gewebe.

Dem ersten beschriebenen Progesteronrezeptor-Antagonisten, RU 486 (auch Mifepristone) folgte die Synthese und Charakterisierung einer großen Zahl Analoga mit variierender Stärke der Progesteronrezeptor-antagonistischen Aktivität. Während RU 486 neben der Progesteronrezeptor-antagonistischen Wirkung auch eine antiglukokortikoide Wirkung zeigt, zeichnen sich später synthetisierte Verbindungen vor allem durch eine selektivere Wirkung als Progesteronrezeptor-Antagonisten aus.

Aus der Literatur sind neben steroidalen Verbindungen wie Onapriston oder Lilopriston, die sich gegenüber RU 486 durch eine bessere Wirkungsdissoziation von

Progesteronrezeptor-antagonistischer zu antiglukokortikoider Wirkung auszeichnen,

auch verschiedene nicht-steroidale Strukturen bekannt, deren antagonistische Wirkung am Progesteronrezeptor untersucht wird [siehe z.B. S. A. Leonhardt und D. P. Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) und R. Winneker, A. Fensome, J. E. Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005)]. Bisher bekannte nicht-steroidale Verbindungen besitzen jedoch nur mäßige antagonistische Aktivität verglichen mit der Aktivität bekannter steroidaler Strukturen. Die wirksamsten nicht-steroidalen Verbindungen werden mit in vitro Aktivitäten von 10 % der Aktivität von RU 486 beschrieben.

Die antiglukokortikoide Aktivität ist nachteilig für eine therapeutische Anwendung, bei der die Hemmung der Progesteronrezeptoren im Vordergrund der Therapie steht. Eine antiglukokortikoide Wirksamkeit verursacht unerwünschte Nebenwirkungen bei den therapeutisch erforderlichen Dosierungen. Dies kann die Applikation einer therapeutisch sinnvollen Dosis verhindern oder zum Abbruch der Behandlung führen. Die teilweise oder vollständige Reduktion der antiglukokortikoiden Eigenschaften ist deshalb eine wichtige Voraussetzung für die Therapie mit Progesteronrezeptor- Antagonisten, insbesondere für diejenigen Indikationen, die eine über Wochen oder Monate andauernde Behandlung erfordern.

Im Gegensatz zu den reinen Antagonisten zeigen Progesteronrezeptor-Partialagonisten (SPRMs) eine residuelle agonistische Eigenschaft, welche unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Dies führt dazu, dass diese Substanzen in bestimmten Organsystemen agonistische Wirkungen am Progesteronrezeptor zeigen (D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032). Eine solche organspezifische und dissoziierte Wirkung kann für die beschriebenen Indikationen von therapeutischem Nutzen sein.

Aufgabe vorliegender Erfindung ist es daher, weitere nichtsteroidale Progesteron- rezeptor-Modulatoren zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindungen sollen eine reduzierte antiglukokortikoide Wirkung besitzen und daher geeignet sein für die

Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose,

Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe. Außerdem sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren, beispielsweise von Mamma-,

Endometriums-, Ovar- sowie Prostatakarzinomen. Die Verbindungen sollen weiterhin

geeignet sein für die Verwendung in der weiblichen Fertilitätskontrolle als auch für die weibliche Hormonersatztherapie.

Diese Aufgabe wird gemäß vorliegender Erfindung durch die Bereitstellung nichtsteroidaler Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst

worin q O oder 1 ist,

R ¹ ein mono- oder bicyclischer C ₆ -C ₁₂ -Aryl-, 5-12-gliedriger Heteroaryl-,

C ₃ -Ci ₀ -Cycloalkyl- oder 3-10-gliedriger Heterocycloalkylrest, der jeweils unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten substituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen:

C ₁ -C ₈ -AIkVl, C ₂ -C ₈ -Alkenyl, C ₂ -C ₈ -Alkinyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes CrC ₆ -Alkyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C ₁ -C ₆ -AIkOXy, C ₁ -C ₆ -AIkOXy-C ₁ -C ₆ -B I kyl, C ₁ -C ₆ -AIkOXy- C _r C ₆ -alkoxy, (CH ₂ ) _p -C ₃ -C ₁ o-Cycloalkyl _l (CH ₂ ) _P -Heterocycloalkyl, (CH ₂ ) _P CN, (CH ₂ ) _p Hal, (CH ₂ ) _p NO _2l ein gegebenenfalls mit Z substituierter (CH ₂ ) _P -C ₆ -C ₁₂ -Aryl, ein gegebenenfalls mit Z substituierter (CH ₂ ) _P -Heteroaryl, -(CH ₂ ) _p PO ₃ (R ^b ) ₂ , -(CH ₂ ) _p NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e COR ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e CSR ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O)R ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O) ₂ R ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e CONR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e COOR ^b ,

-(CH ₂ )pNR ^e C(NH)NR ^c R ^d ₁ -(CH ₂ ) _p NR ^e CSNR ^c R ^d ₎ -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O)NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O) ₂ NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p COR ^b , -(CH ₂ ) _p CSR ^b , -(CH ₂ ) _P S(O)R ^b , -(CH ₂ ) _p S(O)(NH)R ^b , -(CH ₂ ) _p S(O) ₂ R ^b , -(CH ₂ ) _p S(O) ₂ NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p SO ₂ OR ^b , -(CH ₂ ) _p CO ₂ R ^b , -(CH ₂ ) _p CONR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p CSNR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p OR ^b , -(CH ₂ ) _p SR ^b ,

-(CH ₂ ) _p CR ^b (OH)-R ^b , -(CH ₂ ) _p -C=NOR ^b ,

-O-(CH ₂ ) _n -O-, -0-(CHz) _n -CH ₂ -, -0-CH=CH- oder -(CH ₂ W, wobei n=1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind und p 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, sowie ein Cyano, Halogen, Nitro, -(CH ₂ ) _p OR ^b , -(CH ₂ ) _p S(O) ₂ R ^b , -C(O)R ^b ,

CO ₂ R", -O-R ^b , -S-R ^b , SO ₂ NR ^c R ^d , -C(O)-NR ^c R ^d , -OC(O)-NR ^c R ^d , -

C=NOR ^b -NR ^c R ^d , ein teilweise oder vollständig fluoriertes C ₁ -C ₆ -

Alkyl oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes Ci-C ₆ -Alkoxy, ist,

R ^b ein Wasserstoff oder eine C ₁ -C ₆ -AIkVl, C ₂ -C ₈ -Alkenyl, C ₂ -

C ₈ -Alkinyl, C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl, C ₆ -C ₁₂ -Aryl oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes C ₁ -C ₃ -AIk^ und R ^c und R ^d unabhängig voneinander ein Wasserstoff, ein gegebenenfalls mit W substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C ₂ -C ₈ - Alkenyl, C ₂ -C ₈ -Alkinyl, C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl, C ₆ -C ₁₂ -Aryl, ein 5- bis 12-gliedriger Heteroarylrest, C(O)R ^b oder eine Hydroxygruppe bedeuten und W -NR ^f R ⁹ mit

R ^f Wasserstoff oder d-Ca-Alkyl und

R ⁹ Wasserstoff oder C _r C ₃ -Alkyl oder

R ^f und R ⁹ unter Einschluss des Stickstoffs einen 3- bis 7- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls um O, S oder NR ^h erweitert ist, wobei

R ^h Wasserstoff, C ₁ -C ₃ -AIk^, C ₁ -C ₃ -AIkBnOyI, C ₁ -C ₃ -

Alkylsulfonyl, oder d-QrAlkoxycarbonyl ist, wobei wenn

R ^c eine Hydroxygruppe ist, R ^d nur ein Wasserstoff, ein C ₁ -C ₆ - Alkyl, C ₂ -C ₈ -Alkenyl, C ₂ -C ₈ -Alkinyl, C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl oder

C ₆ -C ₁₂ -Aryl sein kann und umgekehrt sowie

R ^e ein Wasserstoff, Ci-C ₆ -Alkyl, C ₂ -C ₈ -Alkenyl, C ₂ -C ₈ -Alkinyl,

C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl oder C ₆ -C ₁₂ -Aryl bedeutet,

ein mono- oder bicyclischer C ₆ -Ci ₂ -Aryl- oder 5-12-gliedriger Hetero- arylrest ist, der unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 3 der unter R ¹ genannten Reste substituiert sein kann, die für R ² angegebene Bedeutung hat oder für eine der folgenden unter A oder B genannten Gruppen steht:

A: 6-Ring/6-Ring-Systeme:

Verknüpfung mit der Grundstruktur an Position 5,6,7 oder 8

B: 6-Ring/5-Ring-Systeme:

Verknüpfung mit der Grundstruktur an Position 4,5,6 oder 7

wobei

R ⁴ Wasserstoff oder C ₁ -C ₄ Alkyl, oder teilweise oder vollständig fluoriertes Ci-C ₄ Alkyl, R ^5a und R ^5b unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C ₄ Alkyl oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes Ci-C ₄ -Alkyl sind oder gemeinsam mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3- bis 6- gliedrigen Ring bilden, sowie X Sauerstoff oder zwei Wasserstoffatome bedeutet, Y für -(CH ₂ )rÏ„r, -C≡C- oder -CH=CH- steht und m 0 oder 1 ist,

sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutische Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinom verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind ferner geeignet zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle oder für die weibliche Hormonersatztherapie.

Die erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken stark antagonistisch oder partialagonistisch bei hoher Wirkstärke am Progesteronrezeptor. Sie weisen eine starke Wirkungsdissoziation hinsichtlich ihrer Bindungsstärke am Progesteron- und am Glukokortikoidrezeptor auf. Während bekannte Progesteronrezeptor-Antagonisten wie Mifepristone (RU 486) neben der erwünschten hohen Bindungsaffinität zum Progesteronrezeptor gleichfalls eine hohe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor zeigen, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sehr geringe Glukokortikoidrezeptorbindung bei gleichzeitig vorhandener hoher Progesteronrezeptoraffinität aus.

Die als Gruppen definierten Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können jeweils die nachfolgenden Bedeutungen haben: Unter C ₁ -C ₄ -, C ₁ -C ₆ - bzw. CrCβ-Alkylgruppe werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkylreste verstanden. Dabei handelt es sich beispielsweise um eine

Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso-, tert.-Butyl-, Hexyl-, Heptyl oder

Octylgruppe.

Im Sinne von R ⁴ sind Methyl oder Ethyl bevorzugt.

Unter Alkenyl werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkenylreste verstanden. Im Sinne der Erfindung werden unter C ₂ -C ₈ -Alkenylgruppe beispielsweise folgende verstanden: Vinyl, AIIyI, 3-Buten-1-yl- oder 2,3-Dimethyl-2-propenyl.

Unter Alkinyl werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkinylreste verstanden. Für einen C ₂ -C ₈ -Alkinylrest soll beispielsweise eine Ethinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinyl- sowie Octinylgruppe, vorzugsweise jedoch eine Ethinyl- oder Propinylgruppe stehen.

Für Ci-C ₆ -Alkoxyl-Ci-C ₆ -alkoxygruppe kann beispielsweise Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy oder 2-Methoxyethoxy stehen.

Bei einem Rest OR ^b handelt es sich im Sinne der Erfindung um eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-, iso-, tert.-Butoxy - oder n-Pentoxy-, Phenoxy,-2,2-Dimethylpropoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe. Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Phenoxy sind bevorzugt.

Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Ci-C ₄ -Alkylgruppe kommen vor allem die Trifluorm ethyl- oder die Pentafluorethylgruppe in Betracht.

Für ein Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom stehen. Bevorzugt ist hier Fluor, Chlor oder Brom.

Für monocyclische C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl im Sinne von R ¹ seien beispielsweise Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan und Cyclohexan genannt. Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl sind bevorzugt.

Für monocyclische 3-10-gliedrige heterocyclische Reste im Sinne von R ¹ stehen, beispielsweise Morpholin, Tetrahydrofuran, Piperidin, Pyrrolidin, Oxiran, Oxetan, Aziridin, Dioxolan, Dioxan, Thiophen, Furan, Pyran, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin,

Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Piperazin, Thiazol, Oxazol, Furazan, Pyrrolin, Thiazolin,

Triazol, Tetrazol, wobei alle beliebigen, chemisch möglichen Isomeren bezüglich der Positionen der Heteroatome verwendet werden.

Als Beispiele für bicyclische 3-10-gliedrige Heterocyclen seien Chinolin, Chinazolin und Naphthyridin genannt.

Für den aromatischen Mono- oder Bicyclus im Sinne von R ¹ , R ² oder R ³ , der gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten substituiert sein kann, steht beispielsweise ein Phenyl- oder Naphthylrest, vorzugsweise ein Phenylrest.

Im Sinn von R ² ist ein substituierter oder unsubstituierter Phenyl- oder Naphthylring bevorzugt. Ist der Phenylring substituiert, sind wiederum folgende Substituenten bevorzugt: Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl, tert-Butyl, Methoxy, Dimethylamino, Methylsulfonyl, Phenoxy, Acetyl, Hydroxy, Acetoxy, Thiomethyl, Hydroxymethyl, Fluor, Chlor oder Brom.

Für R ¹ , R ² oder R ³ bevorzugt sind außerdem substituierte oder unsusbstituierte mono- oder bicyclische Heteroarylreste. Besonders bevorzugt sind dabei Heteroaryle mit 1 bis 3 Stickstoffatomen und/ oder einem Schwefelatom und/ oder einem Sauerstoffatom. Folgende Substituenten sind hierbei bevorzugt: Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl, tert-Butyl, Methoxy, Dimethylamino, Methylsulfonyl, Phenoxy, Acetyl, Hydroxy, Acetoxy, Thiomethyl, Hydroxymethyl, Fluor, Chlor oder Brom.

Beispiele für einen heteroaromatischen Rest im Sinne von R ¹ , R ² oder R ³ , der gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten substituiert sein kann, sind der 2-, 3- oder A- Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl, der 2- oder 3-Thienyl, der 2- oder 3-Pyrrolyl-, der 2-, 4- oder 5-lmidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4- Pyridazinylrest bzw. Chinolinyl und Chinazolyl.

Die Zahl p für den (CH ₂ ) _P -Rest kann eine Zahl 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, bevorzugt 0, 1 oder 2 sein. Unter „Rest" werden erfindungsgemäß sämtliche funktionellen Gruppen, die in Verbindung mit (CH ₂ ) _P unter R ¹ aufgeführt werden, verstanden.

Im Falle, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Tartrats, Citrats, Fumarats, Succinats oder Benzoats sein.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD ^® ) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.

Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen: R ¹ ein mono- oder bicyclischer C ₆ -Ci ₂ -Aryl- oder 5-12-gliedriger

Heteroarylrest, der jeweils unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 2 Resten substituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander die weiter oben unter R ¹ genannten Bedeutungen besitzen, R ² ein mono- oder bicyclischer C ₆ -C ₁₂ -Aryl- oder 5-12-gliedriger Heteroarylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 2 der unter R ¹ genannten Reste substituiert sein kann, und

R ³ ein mono- oder bicyclischer C ₆ -Ci ₂ -Aryl- oder 5-12-gliedriger Heteroarylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 3 der unter R ¹ genannten Reste substituiert sein kann, oder ein Rest aus der unter R ³ genannten Gruppe A, wobei die Verknüpfung zur gemäß der allgemeinen Formel (I) benachbarten NH- Gruppe an Position 5 oder 6 der unter A genannten Ringsysteme erfolgt, oder ein Rest aus der unter R ³ genannten Gruppe B, wobei die

Verknüpfung zur gemäß der allgemeinen Formel (I) benachbarten NH- Gruppe an Position 4 oder 5 der unter B genannten Ringsysteme erfolgt, bedeuten.

Besonders bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ₁ in denen:

R ¹ ein unsubstituierter oder mit bis zu 2 der unter R ¹ entsprechend genannten Gruppen substituierter monocyclischer C ₆ -Ci ₂ -Aryl- oder 5-

12-gliedriger Heteroarylrest, insbesondere ein 6-gliedriger aromatischer Ring oder ein 5-6-gliedriger Heteroarylrest, besonders bevorzugt ein aromatischer Ring, ganz besonders bevorzugt ein

Phenylrest ist, und ein mit bis zu 2 der unter R ¹ genannten Reste substituierter Phenylring bedeutet.

Besonders bevorzugte Substituenten an R ³ sind Chlor, Cyano- und/ oder ein Trifluormethylrest.

Ganz besonders bevorzugt sind folgende Kombinationen:

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen: R ³ eine der folgenden Bedeutungen besitzt:

Weiterhin sind für

R ⁴ ein Methyl- oder Ethylrest,

R ^5a und R ^5b beide gleichzeitig Wasserstoff und q 0 sowie

P 0, 1 oder 2 bevorzugt.

Die Substituenten der unter R ¹ , R ² und R ³ genannten Mono- oder Bicyclen haben bevorzugt folgende Bedeutung:

C ₁ -C ₈ -AIKyI ₁ C ₂ -C ₈ -Alkenyl, C ₂ -C ₈ -Alkinyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C ₁ -C ₆ - Alkyl, (CH ₂ ) _p -Heterocycloalkyl,

-(CH ₂ ) _P CN, (CH ₂ ) _P Hal, (CH ₂ ) _p NO _2l (CH ₂ ) _P -C ₆ -C ₁₂ -Aryl, -(CH ₂ ) _P -Heteroaryl, -(CH ₂ ) _p NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e COR ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O)R ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O) ₂ R ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e CONR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O)NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O) ₂ NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p COR ^b , -(CH ₂ ) _p S(O)R ^b , -(CH ₂ ) _p S(O)(NH)R ^b , -(CH ₂ ) _p S(O)(NH)R ^b , -(CH ₂ ) _p S(O) ₂ R ^b , -(CH ₂ ) _p S(O) ₂ NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p CO ₂ R ^b ,-(CH ₂ ) _p CONR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p OR ^b , -(CH ₂ ) _p CR ^b (OH)-R ^b , -O-(CH ₂ ) _n -O-.

Besonders bevorzugt für R ¹ , R ² und R ³ sind C ₁ -C ₄ -Alkyl, C ₂ -C ₄ -Alkenyl, C ₂ -C ₄ -Alkinyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C ₁ -C ₂ -AIKyI sowie C ₁ -C ₆ -AIkOXy, C ₁ -C ₆ -ACyI, Halogen, NO ₂ , CN, (CH ₃ ) ₂ N, CH ₃ SO ₂ - und C ₁ -C ₆ -AIyI.

Die nachstehend genannten Verbindungen sowie deren Verwendung sind erfindungsgemäß bevorzugt:

Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die Identifizierung von Progesteronrezeptor-Modulatoren kann mit Hilfe einfacher Methoden, dem Fachmann bekannten Testprogrammen vorgenommen werden. Dazu kann beispielsweise eine zu testende Verbindung zusammen mit einem Gestagen in einem Testsystem für Progesteronrezeptorliganden inkubiert werden und geprüft werden, ob in diesem Testsystem die durch Progesteron vermittelte Wirkung in Anwesenheit des Modulatoren verändert wird.

Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I wurden in folgenden Modellen getestet:

Progesteronrezeptorbindungstest

Messung der Rezeptor-Bindungsaffinität:

Die Rezeptorbindungsaffinität wurde bestimmt durch kompetitive Bindung eines spezifisch bindenden ³ H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht angestrebt.

Der Tracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung (Competitor) wurden bei 0-4 ⁰ C über 18 h co-inkubiert mit der rezeptorhaltigen Cytosolfraktion. Nach Abtrennung des ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension wurde für jede Konzentration der Rezeptor-gebundene Tracer-Anteil gemessen und aus der Konzentrationsreihe die IC ₅₀ bestimmt. Als Quotient der IC ₅₀ -Werte von Referenzsubstanz und zu testender Verbindung (x 100%) wurde die relative molare Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA der Referenzsubstanz = 100%).

Für die Rezeptortypen wurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt:

Progesteronrezeptor:

Uterus-Cytosol des Estradiol-geprimten Kaninchens, homogenisiert in TED-Puffer (20 mMTris/HCI, pH 7,4; 1 mM Ethylendiamintetraacetat, 2 mM Dithiothreitol) mit 250 mM Saccharose; aufbewahrt bei -30 ⁰ C. Tracer: ³ H-ORG 2058, 5 nM; Referenzsubstanz: Progesteron.

Glukokortikoidrezeptor: Thymus-Cytosol der adrenalectomierten Ratte, Thymi aufbewahrt bei -30 ⁰ C; Puffer: TED. Tracer: ³ H-Dexamethason, 20 nM; Referenzsubstanz: Dexamethason.

Die Kompetitionsfaktoren (KF-Werte) der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am Progesteronrezeptor liegen zwischen 0.2 und 35 bezogen auf Progesteron. Am Glukokortikoidrezeptor liegen die KF-Werte im Bereich von 3 bis 35 bezogen auf Dexamethason.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben demnach eine hohe Affinität zum Progesteronrezeptor, aber nur eine geringe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor.

Antagonismus am Progesteronrezeptor PR

Der Transaktivierungsassay wird wie in WO 02/054064 beschrieben durchgeführt. Die IC ₅₀ -Werte liegen im Bereich von 0.1 bis 150 nM.

Die nachfolgende Tabelle zeigt beispielhaft Resultate aus dem Transaktivierungstest auf antagonistische Aktivität am (PR-B).

Agonismus am Progesteronrezeptor PR

Der Transaktivierungsassay wird wie in Fuhrmann et al. beschrieben durchgeführt (Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chemistry, 43, 26, 2000, 5010- 5016). Die EC ₅₀ -Werte liegen im Bereich von 0.01 bis 150 nM.

Dosierung

Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die Progesteronrezeptor-Modulatoren oral, enteral, parenteral oder transdermal verabreicht werden.

Im Allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate bei der Behandlung der weiter oben genannten Indikationen zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung für gynäkologische Indikationen wie

Behandlung von Endometriose, Leiomyome des Uterus und dysfunktionelle Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle und für die Hormonersatztherapie umfassen. Für onkologische Indikationen sind tägliche Dosierungen im Bereich von 1 μg bis 2000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung zu verabreichen.

Geeignete Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen am Menschen für die Behandlung der Endometriose, von Leiomyomen des Uterus und dysfunktionellen Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie betragen 50 μg bis 500 mg pro Tag, je nach Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.

Für die Behandlung von Mammakarzinomen umfasst der Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen täglich 10 mg bis 2000 mg.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw. verarbeitet und in die gewünschte

Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington ^' s Pharmaceutical Science, 15 ^tn ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.

Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.

Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.

Für die intraartikuläre Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.

Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.

Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Therapie verwendet werden. Weiterhin seien als Zubereitung auch Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.

Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.

Für die transdermale Applikation sind Pflaster bzw. für die topische Auftragung Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0,01% - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Algin- säure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten herge- stellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können aufgrund ihrer antagonistischen oder partialagonistischen Wirksamkeit für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können sie gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und allein oder in Kombination mit Prostaglandinen und/ oder Oxytocin zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind weiterhin geeignet zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau (siehe auch WO 93/23020, WO 93/21927). Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können außerdem allein oder in Kombination mit einem Selektiven Estrogen-Rezeptor- Modulatoren (SERM) für die weibliche Hormonersatztherapie eingesetzt werden.

Weiterhin üben die genannten Verbindungen in hormonabhängigen Tumoren eine antiproliferative Wirkung aus. Sie sind daher für die Therapie von hormonabhängigen Karzinomen geeignet, wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriums- karzinome.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Behandlung hormonabhängiger Karzinome sowohl in der first-line Therapie als auch in der second-line Therapie, insbesondere nach Tamoxifen-failure, zum Einsatz kommen.

Die erfindungsgemäßen, antagonistisch bzw. partialagonistisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können auch in Kombination mit antiestrogen wirksamen Verbindungen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder Selektiven Estrogen- Rezeptor-Modulatoren (SERM) zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung hormonabhängiger Tumore verwendet werden. Für die Behandlung der Endometriose oder von Leiomyomen des Uterus können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls in Kombination mit SERM's oder einem Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) verwendet werden

Zur Kombination mit den erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Progesteronrezeptor- Modulatoren kommen dabei beispielsweise die folgenden Antiestrogene (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) bzw. SERM's in Betracht: Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy }phenyl)-6- phenyl-β.θ-dihydro^H-benzocyclohepten^-ol (WO 00/03979), ICI 182 780 (7alpha-[9- (4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta- Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfa nyl]propyl}amino)- pentyl]estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17beta-diol (WO98/07740), 11 beta-Fluor-7alpha-{5- [methyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}est ra-1 , 3,5(10)-trien- 3,17beta-diol (WO 99/33855), 11 beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl- (8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17beta-diol (WO

03/045972), Clomifen, Raloxifen sowie weitere antiestrogen wirksame Verbindungen, und Aromataseinhibitoren wie beispielsweise Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit einem Antiestrogen oder SERM, zur Herstellung eines Arzneimittels.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch/ pharmakologisch verträglichen Salzes.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subkutanen, perkutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/ oder Verdünnungsmitteln mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, gegebenenfalls als Depotform.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden bevorzugt oral appliziert.

Es kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.

Allgemeine Vorschriften zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können wie in Schema 1 gezeigt synthetisiert werden. Monoaddition von Grignard- oder Lithium-organischen Verbindungen an z.B. Oxalsäure-bis-ester und anschließende Verseifung ergibt Carbonsäuren der allgemeinen Formel II. Die Herstellung der Amide der allgemeinen Formel III erfolgt beispielsweise über die Bildung der Säurechloride und anschließende Umsetzung mit den entsprechenden Aminen. Alternativ hierzu können je nach einzuführendem Amin aber auch andere Methoden zur Amidbildung genutzt werden. Aus den Amiden der allgemeinen Formel III werden dann durch erneute Addition von Grignard-, Lithium- oder Zink-organischen Verbindungen die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt. Die Schritte 1 , 2 und 3 können aber auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden. Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X für 2 Wasserstoffatome steht, erfolgt durch reduktive Aminierung der entsprechenden Aldehyde.

Die Substituenten R ¹ , R ² und R ³ können ggf auch nach erfolgter Einführung weiter modifiziert werden. Hierfür kommen z.B. Oxidation, Reduktion, Alkylierungen, Acylierungen, nukleophile Additionen oder besonders auch übergangsmetall- katalysierte Kupplungsreaktionen in Frage.

Funktionelle Gruppen in Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III werden ggf zwischenzeitlich mit Schutzgruppen versehen, die dann auf einer geeigneten Stufe wieder abgespalten werden.

Die Herstellung von 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on wurde z.B. in WO199854159 beschrieben.

Svnthesebeispiele

Beispiel 1 : rac-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3 -benzoxazin-1-on

a) 6-[2-Phenyl-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

Phenylglyoxylsäure (3g) wurde in 50 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. Man addierte bei -10 ⁰ C 1 ,75 ml Thionylchlorid und ließ eine Stunde bei -10 ⁰ C nachrühren. Anschließend wurden 4,9 g 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on portionsweise addiert. Danach wurde 3 Stunden nachgerührt (-10 ⁰ C nach 0°C). Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man rührte 2 Stunden nach und saugte ab. Der erhaltene Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 4,42 g Produkt. ¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 2.50 (3H); 7.59 (2H); 7.75 (1 H); 8.07 (2H); 8.20- 8.32 (3H).

b) rac-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3 -benzoxazin-1-on

Zu einer Lösung von 145 μl Phenylacetylen in Tetrahydrofuran wurde bei -78°C n-

Butyllithium (810 μl, 1 ,6 M in Hexan) addiert. Man ließ 30 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren und tropfte dann eine Lösung der unter 1a beschriebenen

Substanz (200 mg) in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu. Anschließend ließ man über ca. 3 h

auf 23°C kommen und rührte dann 10 h nach. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 135 mg Produkt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.53 (3H); 4.06 (1 H); 7.30-7.50 (6H); 7.53 (2H); 7.69 (1 H); 7.83 (2H); 8.33 (2H); 8.91 (1H).

Die Verbindungen 2) und 3) wurden analog zu Beispiel 1 aus der unter 1a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Lithium Arylacetylid hergestellt.

Beispiel 2:

Rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-4-(4-methylphenyl)-but-3-inoyla mino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.38 (3H); 2.54 (3H); 4.00 (1 H); 7.15 (2H); 7.38-7.52 (5H); 7.66 (1 H); 7.82 (2H); 8.32 (2H); 8.91 (1 H).

Beispiel 3: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-4-(4-(trifluormethyl)phenyl)-but-3 -inoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 2.52 (3H); 4.05 (1 H); 7.42-7.53 (3H); 7.58-7.74 (5H); 7.82 (2H); 8.33 (2H); 8.97 (1 H).

Beispiel 4: rac-6-[2-Hydroxy-2,2-diphenylacetoylamino]-4-methyl-2,3-benz oxazin-1-on

Eine 2M Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (1 ,23 ml) wurde mit 2 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf -78°C und tropfte eine Lösung von 180 mg der unter 1a) beschriebenen Substanz in Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 2 Stunden bei -78°C nachrühren und arbeitet dann analog zu 1b) auf. Nach Säulenchromatographie wurden 123 mg Produkt isoliert.

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 300 MHz): 7.22-7.38 (6H); 7.42 (4H); 8.16 (1H); 8.40 (2H); 10.73 (1 H).

Beispiel 5: rac-6-[2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-be nzoxazin-1 -on

Eine 2M Lösung von Benzylmagnesiumchlodrid in Tetrahydrofuran (0,6 ml) wurde mit 2 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf -78°C und tropfte eine Lösung von 180 mg der unter 1a) beschriebenen Substanz in Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 2 Stunden bei -78 ⁰ C nachrühren und arbeitet dann analog zu 1 b) auf. Nach

Säulenchromatographie wurden 142 mg Produkt isoliert.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.56 (3H); 2.90 (1 H); 3.29 (1 H); 3.93 (1 H); 7.18 (2H);

7.25-7.45 (6H); 7.62 (1 H); 7.74 (2H); 8.26 (2H); 9.00 (1 H).

Beispiel 5a und 5b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]-4-methyl-2,3 -benzoxazin-1-on 5a und

(-)-6-[2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]-4-methyl-2,3 -benzoxazin-1-on 5b

Das unter Beispiel 5 erhaltene racemische Gemisch (350 mg) wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 5a (165 mg) und

5b (182 mg) getrennt.

5a und 5b:

5a : [α] ^D ₂₀ : + 27.0° (CHCI ₃ , 10,1 mg/1 ml; λ=589 nM)

5b : [α] ^D ₂₀ : - 26.5° (CHCI ₃ , 10,1 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Analog zu Beispiel 5 wurden aus der unter 1a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz die Verbindungen 6-9 hergestellt

Beispiel 6: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methylphenyl)propionylamino]- 4-methyl-2,3-

benzoxazin-1-on ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.30 (3H); 2.57 (3H); 2.86 (1 H); 3.22 (1 H); 3.91 (1 H); 7.02 (2H); 7.10 (2H); 7.34 (1 H); 7.41 (2H); 7.63 (1 H); 7.74 (2H); 8.28 (2H); 9.00 (1 H).

Beispiel 6a und 6b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methylphenyl)propionylamin o]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 6a und

(-)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methyIphenyl)propionylamin o]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 6b

Das unter Beispiel 6 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 6a und 6b getrennt. 6a und 6b:

6a : [α] ^D ₂₀ : + 32.7° (CHCI ₃ , 4,6 mg/1 ml; λ=589 nM) 6b : [α] ^D ₂₀ : - 34.5° (CHCI ₃ , 4,3 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 7: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methoxyphenyl)propionylamino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.56 (3H); 2.81 (1H); 3.20 (1 H); 3.76 (3H); 3.89 (1H); 6.81 (2H); 7.07 (2H); 7.34 (1 H); 7.41 (2H); 7.65 (1 H); 7.73 (2H); 3.28 (2H); 9.00 (1 H).

Beispiel 7a und 7b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methoxyphenyl)propionylami no]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 7a und

(-)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methoxyphenyl)propionylami no]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 7b

Das unter Beispiel 7 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale

HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 7a und 7b getrennt.

7a und 7b:

7a : [α] ^D ₂₀ : + 31.2° (CHCI ₃ , 3,3 mg/1 ml; λ=589 nM)

7b : [α] ^D ₂₀ : - 32.6° (CHCI ₃ , 3,2 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 8: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methylphenyl)propionylamino]- 4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 2.26 (3H); 2.57 (3H); 2.89 (1 H); 3.22 (1 H); 3.91 (1H); 6.97 (2H); 7.09 (1 H); 7.18 (1 H); 7.30-7.48 (3H); 7.63 (1 H); 7.73 (2H); 8.26 (2H); 9.00 (1H).

Beispiel 8a und 8b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methylphenyl)propionylamin o]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 8a und

(-)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methylphenyl)propionylamin o]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 8b

Das unter Beispiel 8 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale

HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 8a und 8b getrennt.

8a und 8b:

8a : [α] ^D ₂₀ : + 36.5° (CHCI ₃ , 5,7 mg/1 ml; λ=589 nM)

8b : [α] ^D ₂₀ : - 39.0° (CHCI ₃ , 5,0 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 9: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methoxyphenyl)propionylamino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 2.54 (3H); 2.97 (1H); 3.27 (1H); 3.67 (3H); 3.90 (1 H); 6.67 (1 H); 6.76 (2H); 7.20 (1 H); 7.30-7.48 (3H); 7.67 (1 H); 7.73 (2H); 8.27 (2H); 9.02 (1 H).

Beispiel 9a und 9b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methoxyphenyl)propionylami no]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 9a und (-)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methoxyphenyl)propionylamino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 9b

Das unter Beispiel 9 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 9a und 9b getrennt. 9a und 9b:

9a : [α] ^D ₂₀ : + 40.5° (CHCI ₃ , 9,7 mg/1 ml; λ=589 nM) 9b : [α] ^D ₂₀ : - 42.1° (CHCI ₃ , 6,0 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 10: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4 -methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) 6-[2-(4-Nitrophenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxa zin-1-on

Verbindung 10a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus 4-Nitrophenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 2.49 (3H); 7.60 (2H); 7.77 (1 H); 8.06 (2H); 8.20- 8.32 (3H).

Die Verbindungen 10b) und 11-14 wurden analog zu Beispiel 5 aus der unter 10a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.

b)rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionylami no]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 2.58 (3H); 3.02 (1 H); 3.28 (1 H); 3.99 (1 H); 7.15 (2H); 7.32 (3H); 7.67 (1 H); 7.98 (2H); 8.21-8.32 (4H); 9.00 (1H).

Beispiel 11: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methylphenyl)propion ylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.30 (3H); 2.58 (3H); 3.05 (1 H); 3.20 (1 H); 3.94 (1 H); 7.00 (2H); 7.12 (2H); 7.66 (1 H); 7.98 (2H); 8.20-8.30 (4H); 9.01 (1 H).

Beispiel 11a und 11b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methylphenyl)prop ionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-i-on 11a und

(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methylphenyl)prop ionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 11b

Das unter Beispiel 11 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale

HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 1 1a und 11b getrennt.

11a und 11 b:

11a : [α] ^D ₂₀ : + 13.2° (CHCI ₃ , 3,5 mg/1 ml; λ=589 nM)

11 b : [α] ^D ₂₀ : - 12.4° (CHCI ₃ , 3,5 mg/ 1 ml; λ=589 nM)

Beispiel 12: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propio nylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.58 (3H); 3.05 (1 H); 2.19 (1 H); 3.76 (3H); 3.92 (1 H); 6.83 (2H); 7.06 (2H); 7.67 (1 H); 7.98 (2H); 8.22-8.32 (4H); 9.01 (1 H).

Beispiel 12a und 12b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)pro pionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 12a und

(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)pro pionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 12b

Das unter Beispiel 12 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale

HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 12a und 12b getrennt.

12a und 12b:

12a : [α] ^D ₂₀ : + 11.4° (CHCI ₃ , 3,1 mg/1 ml; λ=589 nM)

12b : [α] ^D ₂₀ : - 12.8° (CHCI ₃ , 3,3 mg/ 1 ml; λ=589 nM)

Beispiel 13: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(3-methylphenyl)propion ylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.28 (3H); 2.58 (3H); 3.07 (1H); 3.19 (1 H); 3.96 (1H); 6.93 (2H); 7.11 (1 H); 7.20 (1 H); 7.66 (1 H); 7.99 (2H); 8.21-8.31 (4H); 9.00 (1 H).

Beispiel 13a und 13b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(3-methylphenyl)prop ionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 13a und

(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(3-methylphenyl)prop ionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 13b

Das unter Beispiel 13 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale

HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 13a und 13b getrennt.

13a und 13b:

13a : [α] ^D ₂₀ : + 1.9° (CHCI ₃ , 5,0 mg/1 ml; λ=589 nM)

13b : [α] ^D ₂₀ : - 2.5° (CHCI ₃ , 6,1 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 14: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(3-methoxyphenyl)propio nylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 2.57 (3H); 3.12 (1 H); 3.20 (1 H); 3.70 (3H); 3.95 (1 H); 6.68 (1 H); 6.71 (1 H); 6.83 (1 H); 7.26 (1 H); 7.68 (1 H); 7.98 (2H); 8.20-8.35 (4H); 9.02 (1 H).

Beispiel 15:

rac-β-ß-Hydroxy^-t^cyanophenyO^-phenylacetoylaminol^-me thyl^^- benzoxazin-1-on

a) 6-[2-(4-Cyanophenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxa zin-1-on

Verbindung 15a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus 4-Cyanophenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.

Die Verbindungen 15b) und 16-18 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 15a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Phenyl- oder Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.

b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-2-phenylacetoylamino]-4-m ethyl-2,3- benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 2.52 (3H); 3.80 (1 H); 7.49 (5H); 7.67 (2H); 7.76 (3H); 8.28 (1 H); 8.39 (1 H); 9.56 (1 H).

Beispiel 16: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-phenylpropionylamino]- 4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 2.57 (3H); 3.02 (1 H); 3.21 (1 H); 3.93 (1 H); 7.12 (2H); 7.30 (3H); 7.65-7.75 (3H); 7.90 (2H); 8.20-8.30 (2H); 8.99 (1 H).

Beispiel 16a und 16b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-phenylpropionylamino ]- 4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 16a und

(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-phenylpropionylamino ]- 4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 16b

Das unter Beispiel 16 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale

HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 16a und 16b getrennt.

16a und 16b:

16a : [α] ^D ₂₀ : + 15.5° (CHCI ₃ , 10,8 mg/1 ml; λ=589 nM)

16b : [α] ^D ₂₀ : - 17.0° (CHCI ₃ , 10,2 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 17: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-(3-methylphenyl)propion ylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 2.28 (3H); 2.57 (3H); 3.09 (1 H); 3.18 (1 H); 3.91 (1 H); 6.92 (2H); 7.10 (1 H); 7.20 (1 H); 7.62-7.75 (3H); 7.91 (2H); 8.20-8.30 (2H); 7.99 (1H).

Beispiel 17a und 17b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-(3-methylphenyl)prop ionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 17a und

(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-(3-methylphenyl)prop ionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 17b

Das unter Beispiel 17 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 17a und 17b getrennt. 17a und 17b:

17a : [α] ^D ₂₀ : + 1.7° (CHCI ₃ , 7,2 mg/1 ml; λ=589 nM) 17b : [α] ^D ₂₀ : - 3.4° (CHCI ₃ , 8,4 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 18: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-(4-methylphenyl)propion ylamino]-(4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.30 (3H); 2.55 (3H); 3.02 (1 H); 3.18 (1 H); 3.90 (1H); 7.00 (2H); 7.11 (2H); 7.63-7.35 (3H); 7.90 (2H); 8.23-8.32 (2H); 9.00 (1H).

Beispiel 19: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-phenylpropiony lamino]-4-methyl-

2,3-benzoxazin-1 -on a) 6-[2-(4-Trifluorphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benz oxazin-1-on

Verbindung 19a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus 4-Trifluorphenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.

Die Verbindungen 19b) und 20) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 19a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.

b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-phenylpropiony lamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.56 (3H); 3.05 (1 H); 3.24 (1 H); 3.98 (1 H); 7.17 (2H); 7.30 (3H); 7.62-7.72 (3H); 7.90 (2H); 8.26 (2H); 9.00 (1 H).

Beispiel 20: rac-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(4-methylphenyl) propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 2.30 (3H); 2.57 (3H); 2.98 (1 H); 3.20 (1 H); 3.93 (1 H); 7.02 (2H); 7.12 (2H); 7.60-7.72 (3H); 7.90 (2H); 8.27 (2H); 9.00 (1 H).

Beispiel 20a und 20b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(4-methylph enyl)propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on 20a und

(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(4-methylph enyl)propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on 20b

Das unter Beispiel 20 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 20a und 20b getrennt.

20a und 20b:

20a : [α] ^D ₂₀ : + 23.8° (CHCI ₃ , 10,2 mg/1 ml; λ=589 nM) 20b : [α] ^D ₂₀ : - 23.3° (CHCI ₃ , 9,8 mg/ 1 ml; λ=589 nM)

Beispiel 21 :

rac-[2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) 6-[2-(4-phenylphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzox azin-1-on

Verbindung 21a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus 4-Diphenylglyoxylsäure,

Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 300 MHz): 2.50 (H); 7.40-7.55 (3H); 7.75 (2H); 7.90 (2H);

8.16 (2H); 8.26 (2H); 8.32 (1 H); 11.64 (1 H).

b) rac-[2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4- methyl-2,3- benzoxazin-1-on

Die Verbindung 21 b) wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 21a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlodrid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.57 (3H); 2.88 (1 H); 3.31 (1 H); 3.99 (1 H); 7.20 (2H); 7.27-7.40 (4H); 7.44 (2H); 7.60 (2H); 7.63 (3H); 7.80 (2H); 8.28 (2H); 9.01 (1 H).

Beispiel 22: rac-5-[2-Hydroxy-2,4-diphenylbut-3-inoylamino]phthalid

a) 5-[2-phenyl-2-oxoacetoylamino]phthalid

Verbindung 22a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Phenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 5-Aminophthalid in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 5.38 (2H); 7.58 (2H); 7.70-7.88 (3H); 8.02 (2H); 8.12 (1H); 11.43 (1 H).

b) rac-5-[2-Hydroxy-2,4-diphenylbut-3-inoylamino]phthalid

Die Verbindung 22b) wurde analog zu Beispiel 1b) aus der unter 22a) beschriebenen Substanz, Phenylacetylen und n-Butyllithium hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 5.25 (2H); 7.30-7.50 (7H); 7.53 (2H); 7.80-7.90 (3H); 8.10 (1 H); 8.64 (1 H).

Beispiel 23: 5-[2-Hydroxy-2,2-diphenylacetoylamino]phthalid

Die Verbindung 23 wurde analog zu Beispiel 4 aus der unter 22a) beschriebenen Substanz und Phenylmagnesiumbromid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 5.31 (2H); 7.20-7.35 (7H); 7.40 (4H); 7.72 (1 H); 7.85 (1 H); 8.20 (1 H); 10.48 (1 H).

Beispiel 24: rac-5-[2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]phthalid 24

Die Verbindung 24 wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 22a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlodrid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.83 (1 H); 3.23 (1 H); 3.96 (1 H); 5.24 (2H); 7.18 (2H); 7.22-7.38 (5H); 7.40 (2H); 7.74 (2H); 7.79 (1H); 8.10 (1 H); 8.86 (1 H).

Beispiel 24a und 24b:

(+)-5-[2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]phthalid 24a und (-)-5-[2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]phthalid 24b

Das unter Beispiel 24 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale

HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 24a und 24b getrennt.

24a und 24b:

24a : [α] ^D ₂₀ : + 27.0° (CHCI ₃ , 10,1 mg/1 ml; λ=589 nM)

24b : [α] ^D ₂₀ : - 27.0° (CHCI ₃ , 10,5 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 25: rac-5-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-4-phenylbut-3-inoylamino] phthalid 25

a) 5-[2-(4-Nitrophenyl)-2-oxoacetoylamino]phthalid

Verbindung 25a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus (4-Nitrophenyl)glyoxylsäure,

Thionylchlorid und 5-Aminophthalid in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 5.39 (2H); 7.60 (2H); 7.70-7.90 (3H); 8.02 (2H);

8.13 (1 H).

b) rac-5-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-4-phenylbut-3-inoylamino] phthalid

Die Verbindung 25b) wurde analog zu Beispiel 1 b) aus der unter 25a) beschriebenen Substanz, Phenylacetylen und n-Butyllithium hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 4.46 (1 H); 5.24 (2H); 7.32-7.48 (4H); 7.51 (2H); 7.84 (1 H); 8.02 (2H); 8.09 (1 H); 8.29 (2H); 8.96 (1 H).

Beispiel 26:

rac-5-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-2-phenylacetoylamino]p hthalid

Die Verbindung 26 wurde analog zu Beispiel 4 aus der unter 25a) beschriebenen Substanz und Phenylmagnesiumbromid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 3.51 (1 H); 5.26 (2H); 7.33-7.46 (6H); 7.84 (3H); 8.21 (3H); 9.31 (1 H).

Beispiel 27: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionylamino]ph thalid

Die Verbindung 27 wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 25a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlodrid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 3.00 (1 H); 3.20 (1 H); 3.99 (1 H); 5.26 (2H); 7.17 (2H); 7.25-7.38 (4H); 7.81 (1 H); 7.97 (2H); 8.10 (1 H); 8.25 (2H); 8.86 (1 H).

Beispiel 27a und 27b:

(+)-6-t2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionylamino ]phthalid 27a und (-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionylamino]ph thalid 27b

Das unter Beispiel 27 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale

HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 27a und 27b getrennt.

27a und 27b:

27a : [α] ^D ₂₀ : + 18.9° (CHCI ₃ , 6,8 mg/1 ml; λ=589 nM)

27b : [α] ^D ₂₀ : - 18.8° (CHCI ₃ , 5,2 mg/1 ml; λ=589 nM)

Beispiel 28

rac-β-^-Hydroxy^^-cyanophenyO-S-phenylpropionylaminolpht halid

a) 5-[2-(4-Cyanophenyl)-2-oxoacetoylamino]phthalid

Verbindung 28a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus (4-Cyanophenyl)glyoxylsäure, Thionylchlorid und 5-Aminophthalid in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert. ¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 300 MHz): 5.38 (2H); 7.82 (2H); 8.02 (2H); 8.12 (1 H); 8.18 (2H); 11.42 (1H).

b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-phenylpropionylamino]ph thalid

Die Verbindung 28b) wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 28a) beschriebenen

Substanz und Benzylmagnesiumchlodrid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.98 (1 H); 3.18 (1H); 3.96 (1 H); 5.25 (2H); 7.15 (2H);

7.22-7.40 (4H); 7.69 (2H); 7.80 (1 H); 7.90 (2H); 8.09 (1 H); 8.85 (1 H).

Beispiel 29 rac-N-(3-Chlor^<:yano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-prop ionamid

a) N-^-Chlor^-cyano-phenyO^-oxo^-phenyl-acetamid

Verbindung 29a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Phenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 4-Amino-2-chloro-benzonitril in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 7.58 (2H); 7.74 (1 H); 7.80 (1 H); 7.96 (1 H); 8.04

(2); 8.15 (1 H); 11.50 (1 H).

Die Verbindungen 29b) und 30-33 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 29a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.

b) rac-N^S-ChloM-cyano-phenyO^-hydroxy^.S-diphenyl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.74 (1H); 3.21 (1 H); 3.92 (1H); 7.16 (2H); 7.22-7.46 (7H); 7.53 (1 H); 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.72 (2H).

Beispiel 29c und 29d:

(+)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-pro pionamid 29c und (-)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-propio namid 29d

Das unter Beispiel 29b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale

HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 29c und 29d getrennt.

29c und 29d:

29c : [α] ^D ₂₀ : + 37.4° (CHCI ₃ , 10,5 mg/1 ml; λ=589 nM)

29d : [α] ^D ₂₀ : - 37.8° (CHCI ₃ , 10,4 mg/1 ml; λ=589 nM)

Beispiel 30 rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-methy lphenyl)propion- amid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.30 (3H); 2.78 (1 H); 3.16 (1 H); 3.90 (1 H); 7.02 (2H); 7.11 (2H); 7.30-7.50 (4H); 7.55 (1 H) ₁ 7.70 (2H); 7.90 (1 H); 8.76 (1 H).

Beispiel 31

rac-N^S-Chlor^-cyano-phenyO^-hydroxy-S^-methoxy-phenyO^-p henyl- propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.73 (1H); 3.13 (1H); 3.76 (3H); 3.88 (1H); 6.82 (2H); 7.08 (2H); 7.30-7.45 (4H); 7.55 (1H); 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.76 (1H).

Beispiel 32 rac-N-(3-Chlor-4-cyano-

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.29 (3H); 2.79 (1H); 3.16 (1H); 3.90 (1H); 6.94 (2H); 7.09 (1H); 7.19 (1H); 7.30-7.46 (4H); 7.55 (1H); 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.75 (1H).

Beispiel 33 rac- N-(3-Chlor^-cyano-phenyl^-hydroxy-a-^-methoxy-phenyl^-phenyl - propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.81 (1H); 3.19 (1H); 3.68 (3H); 3.89 (1H); 6.65 (1H); 6.72 (1H); 6.81 (1H); 7.21 (1H); 7.30-7.48 (4H); 7.54 (1H); 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.79 (1H).

Beispiel 34 rac- N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl- propionamid

a) N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-oxo-2-phenyl-acetamid

Verbindung 34a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Phenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 4- 4-Amino-2-trifluoromethyl-benzonitril in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300MHz): 7.54 (2H); 7.70 (1 H); 7.88 (1 H); 8.02 (1H); 8.21 (1 H); 8.42 (2H); 9.34 (1 H).

Die Verbindungen 34b) und 35-38 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 34a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.

b) rac- N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl- propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.78 (1H); 3.24 (1 H); 3.92 (1 H); 7.15 (2H); 7.22-7.46 (6H); 7.71 (3H); 7.37 (1 H); 7.98 (1H); 8.89 (1 H).

Beispiel 34c und 34d:

(+)-N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2,3-di phenyl-propionamid 34c und

(-)-N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2,3-di phenyl-propionamid 34d

Das unter Beispiel 34b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale

HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 34c und 34d getrennt.

34c und 34d:

34c : [α] ^D ₂₀ : + 36.5° (CHCI ₃ , 10,4 mg/1 ml; λ=589 nM)

34d : [α] ^D ₂₀ : - 36.2° (CHCI ₃ , 10,4 mg/1 ml; λ=589 nM)

Beispiel 35 rac- N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4 -methylphenyl)- propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 2.30 (3H); 2.80 (1 H); 3.19 (1 H); 3.90 (1H); 7.02 (2H); 7.10 (2H); 7.30-7.48 (3H); 7.72 (3H); 7.88 (1H); 7.98 (1 H); 8.90 (1 H).

Beispiel 36 rac- N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-(4-methoxy- phenyl)-2- phenyl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 2.78 (1 H); 3.17 (1 H); 3.77 (3H); 3.89 (1 H); 6.81 (2H); 7.08 (2H); 7.30-7.48 (3H); 7.71 (3H); 7.87 (1 H); 8.00 (1 H); 8.90 (1 H).

Beispiel 37 rac- N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(3 -methylphenyl)- propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.28 (3H); 2.80 (1H); 3.18 (1H); 3.90 (1H); 6.95 (2H); 7.09 (1H); 7.19 (1H); 7.30-7.45 (3H); 7.72 (3H); 7.88 (1H); 7.98 (1H); 8.90 (1H).

Beispiel 38 rac- N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-methoxy- phenyl)-2- phenyl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.87 (1H); 3.21 (1H); 3.68 (3H); 3.89 (1H); 6.64 (1H); 6.74 (1H); 6.81 (1H); 7.22 (1H); 7.30-7.46 (3H); 7.73 (3H); 7.88 (1H); 8.00 (1H); 8.91 (1H).

Beispiel 39 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propio nylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

Die Verbindung 39 wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 21a) beschriebenen Substanz und 4-Methylbenzylmagnesiumchlodrid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.31 (3H); 2.58 (3H), 2.91 (1H); 3.28 (1H); 3.97 (1H); 7.10 (4H); 7.36 (1H); 7.45 (2H); 7.60 (2H); 7.65 (3H); 7.81 (2H); 8.27 (2H); 9.04 (1H).

Beispiel 39a und 39b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-(4-methylphenyl)pro pionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 39a und

(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-(4-methylphenyl)pro pionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 39b

Das unter Beispiel 39 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale

HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 39a und 39b getrennt.

39a und 39b:

39a : [α] ^D ₂₀ : + 11.9° (CHCI ₃ , 10,2 mg/1 ml; λ=589 nM)

39b : [α] ^D ₂₀ : - 12.8° (CHCI ₃ , 10,3 mg/1 ml; λ=589 nM)

Beispiel 40 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-(3-methylphenyl)propio nylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

Die Verbindung 40 wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 21a) beschriebenen Substanz und 3-Methylbenzylmagnesiumchlodrid hergestellt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.28 (3H), 2.58 (3H); 2.93 (1 H); 3.27 (1 H); 3.97 (1 H); 7.00 (2H); 7.11 (1 H), 7.20 (1 H), 7.36 (1 H); 7.45 (2H); 7.60 (2H); 7.65 (3H); 7.81 (2H); 8.28 (2H); 9.03 (1 H).

Beispiel 41 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(3methylphenyl )propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

Die Verbindung 41 wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 19a) beschriebenen Substanz und 3-Methylbenzylmagnesiumchlodrid hergestellt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.28 (3H) ₁ 2.58 (3H); 3.01 (1H); 3.19 (1H); 3.96 (1H); 6.95 (2H) ₁ 7.12 (1 H); 7.20 (1 H), 7.66 (3H); 7.91 (2H); 8.27 (2H); 9.00 (1 H).

Beispiel 42: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-phenylpropiony lamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on a) Ethyl-(4-methoxyphenyl)glyoxat

Zu einer Suspension Magnesium (170 mg) in THF (8 mL) wurde 1 ,2-Dibromethan (20 μl_) und 4-Bromanisol (1,3g) addiert. Dieser Suspension wurde 1 ,5 Stunden bei 40 ⁰ C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -70 ⁰ C gekühlt. Dann wurde eine Lösung von Diethyloxalat (500 mg) in THF (4 mL) hinzugetropft. Anschließend rührte man über 2.5 h bei -70 ⁰ C nach. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 670 mg Produkt.

b) 4-methoxyphenylglyoxylsäure

Zu einer Lösung der unter 42a) beschriebenen Verbindung in 9 mL Ethanol wurde eine Lösung von 0,5 g Natriumhydroxid in 8 ml Wasser addiert. Man ließ 1 ,5 Stunden bei 23 ⁰ C nachrühren, verdünnte dann mit Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Anschließend wurde die wässrige Phase mit 2 normaler Salzsäure angesäuert (pH- Wert 4). Danach extrahierte man mit Ethylacetat und wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Man trocknete dann über Natriumsulfat und

engte im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt (0,4 g) wurde ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.

c) 6-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzo xazin-1-on

Verbindung 42c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 42b, Thionylchlorid und

6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.

Die Verbindungen 42d) und 43-44 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 42c) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.

d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.57 (3H); 2.80 (1H); 3.30 (1H); 3.83 (3H), 3.90 (1H); 6.95 (2H); 7.16 (2H), 7.28-7.32 (3H); 7.62-7.66 (3H); 8.26 (2H); 8.98 (1H).

Beispiel 42e und 42f: (+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 42e und

(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylami no]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 42f

Das unter Beispiel 42d erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 42e und 42f getrennt. 42e und 42f:

42e : [α] ^D ₂₀ : + 16.3° (CHCI ₃ , 10,3 mg/1 ml; λ=589 nM) 42f : [α] ^D ₂₀ : - 17.4° (CHCI ₃ , 10,3 mg/1 ml; λ=589 nM)

Beispiel 43 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methylphenyl)propi onylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.30 (3H), 2.57 (3H); 2.79 (1 H); 3.23 (1 H); 3.82 (3H), 3.87 (1 H); 6.93 (2H); 7.04 (2H); 7.10 (2H), 7.62-7.66 (3H); 8.27 (2H); 8.98 (1H).

Beispiel 44 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methylphenyl)propi onylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.27 (3H), 2.57 (3H); 2.84 (1 H); 3.22 (1 H); 3.82 (3H), 3.88 (1 H); 6.91-6.98 (4H), 7.09 (1 H), 7.18 (1H); 7.62-7.66 (3H); 8.26 (2H); 8.99 (1 H).

Beispiel 45: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1 ,1-dimethylethyl)phenyl)-3-phenylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on a) 4-(1,1-dimethylethyl)phenylglyoxylsäure

Verbindung 45a) wurde analog zu Beispiel 42b) aus Ethyl-4-(1 ,1- dimethylethyl)phenylglyoxylat synthetisiert.

b) 6-[2-(4-(1 ,1 -dimethylethyl)phenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzo xazin- 1-on

Verbindung 45b) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 45a, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.

Die Verbindungen 45c und 46-47 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 45b) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.

c) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)-3-phenylpro pionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.32 (9H), 2.57 (3H); 2.82 (1 H); 3.23 (1 H); 3.99 (1 H); 7.20 (2H); 7.29 (3H); 7.44 (2H), 7.60-7.67 (3H); 8.26 (2H); 8.99 (1 H).

Beispiel 45d und 45e:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)-3-phenyl propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on 45d und (-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1 ,1 -dimethylethyl)phenyl)-3-phenylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on 45e

Das unter Beispiel 45c erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 45d und 45e getrennt. 45d und 45e:

45d: [α] ^D ₂₀ : + 30.0° (CHCI ₃ , 9,4 mg/1 ml; λ=589 nM) 45e: [α] ^D ₂₀ : - 31.0° (CHCI ₃ , 9,4 mg/1 ml; λ=589 nM)

Beispiel 46 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)-3-(4-methyl phenyl)propionyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.32 (9H), 2.30 (3H), 2.57 (3H); 2.84 (1 H); 3.18 (1 H); 3.97 (1 H); 7.08 (4H); 7.43 (2H); 7.64 (3H); 8.26 (2H); 9.00 (1 H).

Beispiel 47 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1,1dimethylethyl)phenyl)-3-(3-methylp henyl)propionyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.32 (9H) ₁ 2.26 (3H), 2.57 (3H); 2.84 (1 H); 3.19 (1 H); 3.95 (1 H); 6.99 (2H); 7.09 (1H), 7.18 (1 H), 7.43 (2H); 7.61-7.67 (3H); 8.26 (2H); 9.00 (1 H).

Beispiel 48: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-dimethylaminophenyl)-3-phenylpropionyl amino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on a) Ethyl-(4-dimethylaminophenyl)glyoxat

Verbindung 48a) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 4- Dimethylaminophenylmagnesiumbromid und Ethyl-glyoxalat synthetisiert.

b) 4-Dimethylaminophenylglyoxylsäure

Verbindung 48b) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 48a) synthetisiert.

c) 6-[2-(4-Dimethylaminophenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3 -benzoxazin-1- on

Verbindung 48c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 48b, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.

Die Verbindungen 48d) und 49-50 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 48c) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.

d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-dimethylaminophenyl)-3-phenylpropionyl amino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.55 (3H); 2.76 (1 H); 2.96 (6H), 3.29 (1 H); 3.88 (1 H); 6.75 (2H); 7.19 (2H); 7.25-7.30 (3H); 7.55 (2H); 7.61 (1 H), 8.25 (2H); 8.97 (1 H).

Beispiel 49 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-dimethylaminophenyl)-3-(4-methylphenyl )propionylamino]- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.29 (3H) ₁ 2.56 (3H); 2.74 (1 H); 2.96 (6H), 3.23 (1 H); 3.86 (1H); 6.75 (2H); 7.08 (4H), 7.55 (2H); 7.61 (1H); 8.26 (2H); 8.98 (1H).

Beispiel 50 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-dimethylaminophenyl)-3-(3-methylphenyl )propionylamino]- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.27 (3H), 2.56 (3H); 2.77 (1 H); 2.96 (6H), 3.22 (1 H); 3.88 (1 H); 6.75 (2H); 6.99 (2H), 7.07 (1H) ₁ 7.17 (1 H), 7.56 (2H); 7.62 (1H); 8.26 (2H); 8.97 (1 H).

Beispiel 51: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) Ethyl-(4-phenoxyphenyl)glyoxat

Verbindung 51a) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 4-Phenoxyphenylbromid und Ethyl- glyoxalat synthetisiert.

b) 4-Phenoxyphenylglyoxylsäure

Verbindung 51 b) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 51a) synthetisiert.

c) 6-[2-(4-Phenoxyphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzo xazin-1 -on

Verbindung 51c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 51b, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.

Die Verbindungen 51 d) und 52-53 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 51c) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.

d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.57 (3H); 2.91 (1H); 3.28 (1 H); 3.93 (1 H); 7.02 (4H); 7.10-7.20 (3H); 7.29-7.37 (5H); 7.63-7.70 (3H) ₁ 8.26 (2H); 9.01 (1H).

Beispiel 51 e und 51f:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylpropionylami no]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 51 e und (-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 51f

Das unter Beispiel 51 d erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 51e und 51f getrennt. 51e und 51f:

51 e: [α] ^D ₂₀ : + 1.7° (CHCI ₃ , 12,4 mg/1 ml; λ=589 nM) 51f: [α] ^D ₂₀ : - 2.1° (CHCI ₃ , 12,6 mg/1 ml; λ=589 nM)

Beispiel 52 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-(4-methylphenyl)propi onylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.30 (3H), 2.58 (3H); 2.88 (1 H); 3.22 (1 H); 3.90 (1 H); 7.01-7.15 (9H); 7.34 (2H); 7.64-7.70 (3H), 8.26 (2H); 9.02 (1 H).

Beispiel 53 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-(3-methylphenyl)propi onylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.28 (3H) ₁ 2.58 (3H); 2.87 (1 H); 3.23 (1 H); 3.90 (1 H); 6.95-7.05 (6H); 7.10-7.22 (3H); 7.34 (2H); 7.64-7.71 (3H); 8.28 (2H); 9.00 (1 H).

Beispiel 54: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) 6-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzo xazin-1-on

Zu einer Lösung der unter 42c beschriebene Verbindung (200mg) in Dichlormethan (6 ml_) wurde Bortribromid (1 M in Dichlormethan, 4.4 ml_) bei -50 ^c C addiert. Man ließ das Reaktionsgemisch bei 23°C über 3 Stunden aufwärmen und dann ließ 24 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonat gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 74 mg Produkt.

b) 6-[2-(4-((1 ,1 -Dimethylethyl)dimethylsilyloxy)phenyl)-2-oxoacetoylamino]-4 - methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

Zu eine Lösung von der unter 54a) beschriebene Verbindung (150 mg) in absolutem N,N-Dimethylformamid (8 mL) wurde Imidazol (250 mg) und tert Butyldimethylsilylchlorid (350 mg) bei 23°C addiert. Man ließ 30 Stunden bei 23 ⁰ C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man rührte weitere 10 Minuten nach und extrahierte dann mit Ethylether. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 56 mg Produkt.

c) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-((1 ,1 -Dimethylethyl)dimethylsilyloxy)phenyl)-3-phenyl-

propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

Die Verbindungen 54c) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 54b) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.

d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

Das unter 54c) erhaltene Produkt (50 mg) wurde in Tetrahydrofuran gelöst. Man addierte Tetrabutylammoniumfluorid und ließ bei 23°C 45 Minuten nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man rührte 15 Minuten nach und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen,

über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 30 mg Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.56 (3H); 2.83 (1 H); 3.28 (1 H); 3.88 (1 H); 5.27 (1 H) ₁ 6.86 (2H); 7.16 (2H) ₁ 7.29 (3H); 7.58 (2H); 7.64 (1H) ₁ 8.26 (2H); 8.98 (1 H).

Beispiel 55: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-phenylpropionylamino]- 4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) 2,5,5-Trimethyl-2-(4-bromo)phenyl-1 ,3-dioxane

4-Bromoacetophenon (5 g) wurde in 50 ml Dichloromethan gelöst. Man addierte 2,2- Dimethylpropylene glycol (8.3 g) und p-Toluolsulfonsäure (50 mg) und ließ bei RT 18 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahierte mit Ethylacetat, wusch dann die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 6.8 g Produkt.

b) Ethyl-[4-(2,2,5-trimethyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)phenyl]glyoxat

Verbindung 55b) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 55a) und Ethyl-glyoxalat synthetisiert.

c) [4-(2,2,5-trimethyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)phenyl]glyoxylsäure

Verbindung 55c) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 55b) synthetisiert.

d) 6-[2-(4-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-2-oxoacet oylaniino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on

Verbindung 55d) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 55c, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.

e) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phe nyl)-3-phenyl- propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Die Verbindungen 55e) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 55d) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.

f) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-phenylpropionylamino]- 4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

Das unter 55e) erhaltene Produkt (120 mg) wurde in 6 ml Aceton gelöst. Man addierte 0,25 ml 2 normale Salzsäure und ließ das Reaktionsgemisch 3 Stunden nachrühren. Anschließend wurde auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 75 mg Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.57 (3H); 2.61 (3H) ₁ 3.04 (1 H); 3.30 (1 H); 3.95 (1H); 7.16 (2H); 7.30 (3H); 7.65 (1 H); 7.87 (2H); 7.99 (2H) ₁ 8.26 (2H); 9.01 (1 H).

Beispiel 55g und 55h: (+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-phenylpropionylamino]- 4-methyl-2,3-benz- oxazin-1-on 55g und

(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-phenylpropionylamin o]-4-methyl-2,3-benz- oxazin-1-on 55h

Das unter Beispiel 55f erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale

HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 55g und 55h getrennt.

55g und 55h:

55g: [α] ^D ₂₀ : + 17.2° (CHCI ₃ , 5,4 mg/1 ml; λ=589 nM)

55h: [α] ^D ₂₀ : - 16.5° (CHCI ₃ , 5,3 mg/1 ml; λ=589 nM)

Beispiel 56 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propio nylamino]-4-methyl-

2,3-benzoxazin-1 -on a) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phe nyl)-3-(4-methyl- phenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

Die Verbindungen 56a) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 55d) beschriebenen Substanz und 4-Methylbenzylmagnesiumchlorid hergestellt.

b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propio nylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

Die Verbindungen 56b) wurden analog zu Beispiel 55f) aus der unter 56a) beschriebenen Substanz hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.30 (3H), 2.57 (3H); 2.61 (3H), 3.02 (1 H); 3.24 (1 H); 3.92 (1 H); 7.03 (2H), 7.11 (2H); 7.66 (1 H); 7.87 (2H); 7.99 (2H); 8.27 (2H); 9.02 (1 H).

Beispiel 57 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-(3-methylphenyl)propio nylamino]-4-methyl-

2,3-benzoxazin-1 -on a) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phe nyl)-3-(3-methyl- phenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Die Verbindungen 57a) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 55d) beschriebenen Substanz und 4-Methylbenzylmagnesiumchlorid hergestellt.

b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-(3-methylphenyl)propio nylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Die Verbindungen 57b) wurden analog zu Beispiel 55f) aus der unter 57a) beschriebenen Substanz hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.27 (3H) ₁ 2.57 (3H); 2.61 (3H), 3.06 (1H); 3.23 (1 H); 3.94 (1 H); 6.95 (2H), 7.10 (1 H); 7.19 (1 H), 7.66 (1 H); 7.87 (2H); 7.99 (2H); 8.26 (2H); 9.02 (1H).

Beispiel 58: rac-β-ß-Hydroxy^-fS-acetylphenylJ-S-phenylpropionylaminol^ -methyl^.S-benz- oxazin-1-on a) 2,5,5-Trimethyl-2-(3-bromo)phenyl-1 ,3-dioxane

Die Verbindungen 58a) wurden analog zu Beispiel 55a) aus 3-Bromoacetophenon hergestellt.

b) Ethyl-[3-(2,2,5-trimethyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)phenyl]glyoxat

Verbindung 58b) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 58a) und Ethyl-glyoxalat synthetisiert.

c) [3-(2,2,5-trimethyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)phenyl]glyoxylsäure

Verbindung 58c) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 58b) synthetisiert.

d) 6-[2-(3-(2,2,5-trimethyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on

Verbindung 58d) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 58c, Thionylchlorid und

6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.

e) rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phe nyl)-3-phenyl- propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Die Verbindungen 58e) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 58d) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.

f) rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-acetylphenyl)-3-phenylpropionylamino]- 4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

Die Verbindungen 58f) wurden analog zu Beispiel 55f) aus der unter 58e) beschriebenen Substanz hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, DMSOd ₆ , 400 MHz): 2.41 (3H), 2.53 (3H); 3.27 (1 H); 3.69 (1 H); 6.87 (1 H), 7.08-7.15 (5H); 7.49 (1 H); 7.89 (2H); 8.12 (1 H); 8.20 (2H); 8.33 (1 H), 10.37 (1 H).

Beispiel 59: rac-6-[2-Hydroxy-2-(2-methylphenyl)-3-phenylpropionylamino]- 4-methyl-2,3-benz- oxazin-1-on a) Ethyl-(2-methylphenyl)glyoxat

Verbindung 59a) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 2-Bromotoluen und Ethyl-glyoxalat synthetisiert.

b) 2-Methylphenylglyoxylsäure

Verbindung 59b) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 59a) synthetisiert.

c) 6-[2-(2-Methylphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzox azin-1-on

Verbindung 59c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 59b, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.

d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(2-methylphenyl)-3-phenylpropionylamino]- 4-methyl-2,3- benzoxazi n-1 -ort

Die Verbindungen 59d) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 59c) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.47 (3H), 2.54 (3H); 2.97 (1 H); 3.48 (1 H); 3.87 (1 H); 7.20-7.31 (8H); 7.40 (1 H); 7.67 (1H); 8.14 (1 H); 8.24 (1 H); 8.43 (1 H).

Beispiel 60: rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-trifluoromethylphenyl)-3-phenylpropion ylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on a) 3-Trifluoromethylphenylglyoxylsäure

Verbindung 60a) wurde analog zu Beispiel 42b) aus Ethyl-3- Trifluoromethylphenylglyoxylat synthetisiert.

b) 6-[2-(3-Trifluoromethylphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl.- 2,3-benzoxazin-1- on

Verbindung 60b) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 60a, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.

c) rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-trifluoromethylphenyl)-3-phenylpropion ylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

Die Verbindungen 60c) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 60b) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.58 (3H); 3.01 (1 H); 3.23 (1 H); 4.00 (1 H); 7.18 (2H); 7.32 (3H); 7.54-7.69 (3H); 8.02 (2H); 8.26 (2H); 9.00 (1 H).

Beispiel 6Od und 6Oe:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(3-trifluoromethylphenyl)-3-phenylprop ionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 6Od und

(-)-6-[2-Hydroxy-2-(3-trifluoromethylphenyl)-3-phenylprop ionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 6Oe

Das unter Beispiel 60c erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale

HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 6Od und 6Oe getrennt.

6Od und 6Oe:

6Od: [α] ^D ₂₀ : + 29.1 ° (CHCI ₃ , 8,3 mg/1 ml; λ=589 nM)

6Oe: [α] ^D ₂₀ : - 28.7° (CHCI ₃ , 8,6 mg/1 ml; λ=589 nM)

Beispiel 61 :

rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-3φhenylpropionylami no]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) 3-Methoxyphenylglyoxylsäure

Verbindung 61a) wurde analog zu Beispiel 42b) aus Ethyl-3-methoxyphenylglyoxylat synthetisiert.

b) 6-[2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzo xazin-1-on

Verbindung 61b) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 61a), Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.

c) rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

Die Verbindungen 61c) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 61 b) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.57 (3H); 2.86 (1 H); 3.29 (1 H); 3.84 (3H), 3.93 (1 H); 6.89 (1 H), 7.18 (2H); 7.28-7.34 (6H); 7.64 (1 H); 8.26 (2H); 8.96 (1 H).

Beispiel 61d und 61e:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylami no]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 61 d und (-)-6-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 6Oe

Das unter Beispiel 61c erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 61 d und 61 e getrennt. 61d und 61e: 61 d: [α] ^D ₂₀ : + 12.6° (CHCI ₃ , 10,3 mg/1 ml; λ=589 nM) 61 e: [α] ^D ₂₀ : - 12.5° (CHCI ₃ , 11 ,7 mg/1 ml; λ=589 nM)

Beispiel 62: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-thiomethoxyphenyl)-3-phenylpropionylam ino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) Ethyl-(4-thiomethoxyphenyl)glyoxat

Verbindung 62a) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 4- Thiomethylphenylmagnesiumbromid und Ethyl-glyoxalat synthetisiert.

b) 4-Thiomethoxyphenylglyoxylsäure

Verbindung 62b) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 62a) synthetisiert.

c) 6-[2-(4-Thiomethoxyphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-b enzoxazin-1-on

Verbindung 62c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 62b, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.

d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-thiomethoxyphenyl)-3-phenylpropionylam ino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on

Die Verbindungen 62d) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 62c) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.48 (3H) ₁ 2.57 (3H); 2.84 (1 H); 3.28 (1 H); 3.90 (1 H); 7.17 (2H); 7.29 (5H); 7.61-7.66 (3H); 8.26 (2H); 8.97 (1 H).

Beispiel 63: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxymethylphenyl)-3-phenylpropionyl amino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on a) Tetrahydro-2-(benzyloxy)-2H-pyran

4-Bromphenylmethanol (4 g) wurde in 90 ml Dichloromethan gelöst. Man addierte 3,4- Dihydro-2H-pyran (15 ml_) und Pyridiniumtosylat (100 mg) und ließ bei 23°C 5 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahierte mit Ethylacetat, wusch dann die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 5.3 g Produkt.

b) Ethyl-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]glyoxat

Verbindung 63b) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 63a) und Ethylglyoxalat synthetisiert.

c) [4-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]glyoxylsäure

63c) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 63b) synthetisiert.

d) 6-[2-{4-{Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl)-2-oxoacetoyla mino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on

Verbindung 63d) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 63c, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.

e) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl) -3-phenyl- propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Die Verbindungen 63e) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 63d) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.

f) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxymethylphenyl)-3-phenylpropionyl amino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

Das unter 63e) erhaltene Produkt (130 mg) wurde in 5 ml Ethanol gelöst. Man addierte 44mg p-Toluensulfonsäure und ließ das Reaktionsgemisch 2 Stunden nachrühren. Anschließend wurde auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet

und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 56 mg Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.17 (2H), 2.55 (3H); 3.29 (1 H); 3.94 (1 H); 4.71 (2H), 7.17 (2H); 7.28 (3H); 7.41 (2H) ₁ 7.63 (1 H); 7.73 (2H); 8.23 (2H); 9.01 (1 H).

Beispiel 64: rac-6-[2-Hydroxy-2-(thiophen-2-yl)-3-phenylpropionylamino]-4 -methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) 6-[2-(Thiophen-2-yl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxa zin-1 -on

Verbindung 64a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Thiophen-2-ylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.

b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(thiophen-2-yl)-3-phenylpropionylamino]-4 -methyl-2,3- benzoxazin-1-on

Die Verbindungen 64b) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 64a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.58 (3H); 3.17 (1 H); 3.41 (1 H); 3.83 (1 H); 7.04 (1 H); 7.19 (2H) ₁ 7.24 (1 H); 7.29-7.33 (4H); 7.66 (1 H) ₁ 8.28 (2H); 8.96 (1 H).

Beispiel 64c und 64d:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(thiophen-2-yl)-3-phenylpropionylamino ]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 20a und

6-[2-Hydroxy-2-(thiophen-2-yl)-3-phenylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin- 1-on 64d

Das unter Beispiel 64b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale

HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 64c und 64d getrennt.

64c und 64d:

64c : [α] ^D ₂₀ : + 30.1° (CHCI ₃ , 10,2 mg/1 ml; λ=589 nM)

64d : [α] ^D ₂₀ : - 31.0° (CHCI ₃ , 10,3 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 65: rac-6-[2-Hydroxy-2-(N-methylindol-3-yl)-3-phenylpropionylami no]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) 6-[2-(N-Methylindol-3-yl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-be nzoxazin-1-on

Verbindung 65a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus N-Methylindol-3-ylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.

b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(N-methylindol-3-yl)-3-phenylpropionylami no]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

Die Verbindungen 65b) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 65a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.55 (3H); 2.94 (1 H); 3.56 (1 H); 3.80 (3H), 3.90 (1 H); 7.18 (1 H); 7.00-7.29 (5H); 7.34 (2H), 7.59 (1 H); 7.94 (1 H); 8.24 (2H); 9.03 (1 H).

Beispiel 66:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(furan-2-yl)-3-phenylpropionylamino]-4 -methyl-2,3-benzoxazin-

1-on a) 6-[2-(Furan-2-yl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin -1-on

Verbindung 66a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Furan-2-ylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.

b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(furan-2-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-me thyl-2,3-benz- oxazin-1-on

Die Verbindungen 66b) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 66a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.57 (3H); 3.21 (1 H); 3.57 (2H); 6.42 (1H), 6.50 (1H) ₁ 7.16 (2H); 7.27 (3H); 7.48 (1 H); 7.61 (1H); 8.29 (2H); 8.93 (1H).

Beispiel 67: rac-6-[2-Hydroxy-2-(pyridin-3-yl)-3-phenylpropionylamino]-4- methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) 6-[2-(Pyridin-3-yl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxaz in-1-

Verbindung 67a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Pyrid-3-ylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.

b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(pyridin-3-yl)-3-phenylpropionylamino]-4- methyl-2,3- benzoxazin-1-on

Die Verbindungen 67b) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 67a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, DMSOd ₆ , 400 MHz): 2.46 (3H); 3.38 (1 H); 3.70 (1 H); 7.13-7.19 (5H); 7.69 (1H); 8.17 (1 H); 8.24 (1 H); 8.34 (2H); 8.65 (1H), 8.92 (1 H), 10.48 (1H).

Analog zu Beispiel 5 wurden aus der unter 1a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz die Verbindungen 68-73 hergestellt

Beispiel 68: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(2-bromphenyl)propionylamino]-4- methyl-2,3- benzoxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.57 (3H); 3.35 (1 H); 3.66 (1 H); 4.09 (1 H); 7.10-7.18 (3H); 7.37 (1H); 7.44 (2H); 7.62 (2H); 7.74 (2H); 8.26 (2H); 9.01 (1 H).

Beispiel 68a und 68b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(2-bromphenyl)propionylamino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 68a und

(-)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(2-bromphenyl)propionylamino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 68b

Das unter Beispiel 68 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 68a und 68b getrennt. 68a und 68b:

68a : [α] ^D ₂₀ : + 99.8° (CHCI ₃ , 7,1 mg/1 ml; λ=589 nM) 68b : [α] ^D ₂₀ : - 101.2° (CHCI ₃ , 7,5 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 69: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-bromphenyl)propionylamino]-4- methyl-2,3- benzoxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.58 (3H); 2.88 (1 H); 3.30 (1 H); 3.88 (1H); 7.13 (2H); 7.37-7.47 (5H); 7.65 (1 H); 7.72 (2H); 8.26 (2H); 8.96 (1 H).

Beispiel 69a und 69b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-bromphenyl)propionylamino] -4-methyl-2,3-benz- oxazin-1-on 69a und

(-)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-bromphenyl)propionylamino] -4-methyl-2,3-benz- oxazin-1-on 69b

Das unter Beispiel 69 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 69a und 69b getrennt. 69a und 69b:

69a : [α] ^D ₂₀ : + 60.4° (CHCI ₃ , 8,9 mg/1 ml; λ=589 nM) 69b : [α] ^D ₂₀ : - 73.7° (CHCI ₃ , 9,5 mg/ 1 ml; λ=589 nM)

Beispiel 70: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(naphth-1-yl)propionylamino]-4-m ethyl-2,3-benz- oxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.55 (3H); 2.97 (1 H); 3.45 (1H); 4.12 (1 H); 7.24 (1 H); 7.34-7.49 (5H); 7.65 (2H); 7.75-7.80 (5H); 8.23 (2H); 8.98(1 H).

Beispiel 70a und 70b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(naphth-1-yl)propionylamino]- 4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 70a und

(-)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(naphth-1-yl)propionylamino]- 4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 70b

Das unter Beispiel 70 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale

HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 70a und 70b getrennt.

70a und 70b:

70a : [α] ^D ₂₀ : + 84.8° (CHCI ₃ , 10,2 mg/1 ml; λ=589 nM)

70b : [α] ^D ₂₀ : - 73.3° (CHCI ₃ , 10,0 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 71 : rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(2-methylphenyl)propionylamino]- 4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.29 (3H); 2.57 (3H); 2.87 (1 H); 3.44 (1 H); 3.97 (1 H); 7.10 (2H); 7.18 (2H); 7.3-7.45 (3H); 7.65 (1 H); 7.73 (2H); 8.26 (2H); 9.03 (1 H).

Beispiel 72: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-(1 ,1-dimethylethyl)phenyl)propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.28 (9H); 2.58 (3H); 2.89 (1 H); 3.25 (1H); 3.95 (1 H); 7.12 (2H); 7.33 (2H); 7.36-7.46 (3H); 7.64 (1 H); 7.76 (2H); 8.28 (2H); 9.02 (1H).

Beispiel 73: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-phenylphenyl)propionylamino]- 4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.56 (3H); 2.90 (1 H); 3.34 (1 H); 4.00 (1 H); 7.24 (2H); 7.35-7.46 (6H); 7.53 (4H); 7.66 (1 H); 7.77 (2H); 8.26 (2H); 9.02 (1 H).

Beispiel 74: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-iodophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4- methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) Ethyl-(4-iodophenyl)glyoxat

Zu eine Lösung von lodbenzol (11 g) und Aluminiumchlorid (8 g) in Schwefelkohlenstoff (100 mL) wurde Ethyloxalylchlorid (6.7 ml_) tropfenweise innerhalb 15 Minuten bei RT addiert. Man ließ 3 Stunden bei 23°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte 3N Salzsäure gegossen. Man rührte weitere 10 Minuten nach und extrahierte dann mit Dichloromethan. Die organische Phase wurde mit 1 N Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 5,3 g Produkt.

b) 4-lodophenylglyoxylsäure

Verbindung 74b) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 74a) synthetisiert.

c) 6-[2-(4-lodophenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxaz in-1 -on

Verbindung 74c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 74b, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.

d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-iodophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4- methyl-2,3- benzoxazin-1-on

Die Verbindungen 74d) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 74c) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.58 (3H); 2.93 (1 H); 3.26 (1 H); 3.91 (1 H); 7.17 (2H); 7.32 (3H); 7.51 (2H); 7.65 (1 H), 7.75 (2H); 8.26 (2H); 8.98 (1 H).

Beispiel 75: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)-3-phenylpropionyl amino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on

Zu einer Lösung der unter 74) beschriebenen Verbindung (100 mg) in Ethanol/Toluol (1 mL/2,5 ml_) wurde Tetrakistriphenlyphosphinpalladium (22 mg), Thiophen-2-boronsäure (130 mg), Lithiumchlorid (16 mg) und 2M wässriger Natriumcarbonatlösung (0.2 mL) addiert und ließ man 2 Stunden bei 95°C nachrühren. Anschließend wurde das

Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereingten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natruimchloridlösung gewaschen, über Natruimsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert und dann mit HPLC chromatographiert. Man enhalt 22 mg Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.58 (3H); 2.90 (1 H); 3.34 (1H); 3.95 (1 H); 7.10 (1 H); 7.20 (2H); 7.30-7.35 (5H); 7.66 (3H), 7.76 (2H); 8.28 (2H); 9.00 (1 H).

Beispiel 75: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3 -phenylpropionamid a) N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-oxo-2-(4-nitrophenyl)propionami d

Verbindung 75a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus 4-Nitrophenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 3-Chloro-4-cyanoanilin in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.

b) rac-N-fS-ChloM-cyano-phenyl^-hydroxy^-^-nitrophenyO-S-phenyl propion- amid

Die Verbindungen 75b) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 75a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 2.99 (1 H); 3.21 (1 H); 3.98 (1H); 7.16 (2H); 7.34 (3H); 7.45 (1 H); 7.59 (1 H), 7.91 (1 H), 7.96 (2H); 8.26 (2H); 8.78 (1 H).

Die Verbindungen 76-82 wurden analog zu Beispiel 1 aus der unter 29a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Lithium Arylacetylid hergestellt.

Beispiel 76: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenylbut-3-i namid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 4.10 (1H); 7.33-7.50 (6H); 7.55 (3H); 7.61 (1 H); 7.80 (2H); 7.91 (1 H); 8.59 (1 H).

Beispiel 76a und 76b:

(+)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenylbut- 3-inamid 76a und (-)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenylbut-3-i namid 76b

Das unter Beispiel 76 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale

HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 76a und 76b getrennt.

76a und 76b:

76a : [oc] ^D ₂₀ : + 17.5° (CHCI ₃ , 10,6 mg/1 ml; λ=589 nM)

76b : [cc] ^D ₂₀ : - 17.4° (CHCI ₃ , 9,8 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 77: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(2-methy lphenyl)but-3- inamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.48 (3H); 4.09 (1 H); 7.15-7.29 (3H); 7.42-7.52 (5H); 7.60 (1 H); 7.81 (2H); 7.90 (1 H); 8.58 (1 H).

Beispiel 78: rac-N-IS-Chlor-^cyano-phenyO-σ-hydroxy^-phenyl-S-^-methylph enylJbut-S- inamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.38 (3H); 4.09 (1H); 7.17 (2H); 7.41-7.53 (6H); 7.61 (1 H); 7.80 (2H); 7.91 (1 H) ₁ 8.58 (1 H).

Beispiel 79: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-trifl uoromethyl- phenyl)but-3-inamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 4.07 (1 H); 7.42-7.54 (4H); 7.60-7.67 (5H); 7.78 (2H); 7.92 (1 H); 8.60 (1 H).

Beispiel 80: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-metho xyphenyl)but-3- inamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 3.83 (3H); 4.10 (1 H); 6.87 (2H); 7.40-7.52 (6H); 7.60 (1 H); 7.78 (2H); 7.90 (1 H); 8.59 (1 H).

Beispiel 80a und 80b: (+)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-metho xyphenyl)but-3- inamid 80a und

(-)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-me thoxyphenyl)but-3- inamid 80b

Das unter Beispiel 80 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 80a und 80b getrennt. 80a und 80b: 80a : [α] ^D ₂₀ : + 60.5° (CHCI ₃ , 10,4 mg/1 ml; λ=589 nM) 80b : [α] ^D ₂₀ : - 61.3° (CHCI ₃ , 10,1 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 81: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(3-methy lphenyl)but-3- inamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.35 (3H); 4.09 (1 H); 7.20-7.26 (2H); 7.36 (2H); 7.42- 7.53 (4H); 7.61 (1 H); 7.80 (2H); 7.91 (1 H); 8.58 (1 H).

Beispiel 82: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-carbo methoxyphenyl)- but-3-inamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-d ₆ , 400 MHz): 3.83 (3H); 7.39 (3H); 7.65 (2H); 7.75 (2H); 7.87 (1H); 7.94 (3H); 8.20 (1H); 10.68 (1H).

Beispiel 83: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-carbo xyphenyl)but-3- inamid

Verbindung 83) wurde analog zu Beispiel 42b) aus der unter 82) beschriebenen Substanz synthetisiert.

¹ H-NMR (ppm, DMSO-d ₆ , 400 MHz): 7.32-7.43 (3H); 7.62 (2H); 7.75 (2H); 7.87 (1H); 7.94 (3H); 8.20 (1 H); 10.68 (1 H).

Beispiel 84: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-methylphenyl-4-ph enylbut-3-inamid a) Methyl N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)oxalamid

Verbindung 84a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Methyloxalylchlorid und 3-Chloro-4- cyanoanilin in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.

b) N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-oxo-4-phenylbut-3-inamid

Verbindung 84b) wurde analog zu Beispiel 1 b) aus der unter 84a) beschriebenen Substanz und Lithiumphenylacetylid synthetisiert.

c) rac-N-^-ChloM-cyanoφhenylJ^-hydroxy^-methylphenyM-phenylbut -S- inamid

Verbindung 84c) wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 84b) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid synthetisiert.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 3.18 (1H); 3.34 (1 H); 3.47 (1 H); 7.30-7.37 (8H); 7.43 (2H); 7.47 (1 H); 7.61 (1 H); 7.90 (1 H); 8.61 (1 H).

Beispiel 85: N-fS-Chlor^-cyano-phenyl^-hydroxy^-methylphenyl-S-phenylprop ionamid

Verbindung 85) wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 84a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid synthetisiert.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 2.34 (1 H); 2.98 (2H); 3.54 (2H); 7.24-7.33 (11 H); 7.56 (1 H); 7.71 (1 H); 8.25 (1 H).

Beispiel 86: rac-N^S-Chlor^-cyano-phenyO^-hydroxy-S^S-iod-phenylJ^-phenyl -propionamid

39.3 ml 3-lodbenzylzinkbromid (0.5 M Lösung in THF) wurde in 35 ml THF vorgelegt und bei -70 ⁰ C 2.8 g N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-oxo-2-phenyl-acetamid (siehe Bsp. 30), gelöst in 35 ml THF, zugetropft. Nach 30 min bei - 70 ⁰ C ließ man auf 0 ⁰ C kommen. Die Reaktion wurde auf 500 ml ges. Ammoniumchloridlösung gegeben, mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösemittels wurde das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 4.65 g Produkt als gelblichen Schaum. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.72 (s, 1 H), 3.20 (d, 1 H), 3.81 (d, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.40 (m, 4H), 7.55 (m, 3H) ₁ 7.68 (dd, 2H), 7.88 (d, 1 H), 8.70 (s, 1 H).

Beispiel 87: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4-iod-phenyl)-2- phenyl-propionamid

Die Verbindung wurde analog Beispiel 86 unter Verwendung von 4- lodbenzylzinkbromid hergestellt. Man erhielt aus 1.3 g Ketoamid 1.43 g des gewünschten Produkts als hellgelben Schaum. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.68 (s, 1H) ₁ 3.20 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.62 (m, 5H), 7.89 (dd, 1H) ₁ 8.71 (S, 1H).

Beispiel 88: rac-N-fS-Chlor^-cyano-phenyl^-hydroxy-S-^-fluor-phenyl^-phen yl- propionamid

Die Verbindung wurde analog Beispiel 86 unter Verwendung von 4- Fluorbenzylzinkbromid hergestellt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.78 (s, 1H), 3.23 (d, 1H) ₁ 3.86 (d, 1H), 6.97 (dd, 2H), 7.12 (dd, 2H), 7.32 - 7.45 (m, 4H), 7.54 (d, 1 H), 7.68 (dd, 2H), 7.89 (dd, 1 H), 8.74 (s, 1 H).

Beispiel 89: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(2-iod-phenyl)-2- phenyl-propionamid

Die Verbindung wurde analog Beispiel 86 unter Verwendung von 2- lodbenzylzinkbromid hergestellt. Man erhielt aus 3 g Ketoamid 4.11 g des gewünschten Produkts als gelben Schaum. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 3.09 (S, 1H) ₁ 3.58 (d, 1H) ₁ 4.15 (d, 1H) ₁ 6.96 (m, 1H), 7.19 (m, 2H) ₁ 7.41 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.87 (dd, 1H) ₁ 7.92 (d, 1H), 8.78 (s, 1H).

Beispiel 90: rac-3-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-pheny l-ethyl]- be nzoesä u re-m ethy I este r

3.65 g rac-N-(3-Chloro-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-iodo-phenyl)- 2-phenyl- propionamid, 510 mg bis-Triphenylphosphino-palladiumdichlorid und 2.21 ml Triethalamin wurden in einem Druckgefäß in 6.5 ml DMSO und 30 ml Methanol gelöst. Die Mischung wurde entgast, mit Kohlenmonoxid gesättigt und mit Hilfe eines CO- Ballons eine im Reaktionsgefäß eine Kohlenmonoxid-Atmosphäre geschaffen. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen und die Mischung 18 h bei 100 - 110 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgefäß geöffnet, mit Argon gespült, die Mischung in einen Rundkolben überführt, Diatomeenerde zugegeben und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Es wurde an Kieselgel chromatogrphiert. Die Produktfraktionen wurden mit Eiswasser versetzt und das gewünschte Produkt kristallisiert. Man erhielt insgesamt 2.1 g des gewünschten Produkts als farblosen Feststoff. ¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.25 (d, 1 H), 3.70 (d, 1 H), 3.76 (s, 3H), 6.73 (S ₁ 1 H) ₁ 7.30 (m, 5H), 7.60 (dd, 2H), 7.70 (dd, 1 H), 7.80 (m, 3H), 8.09 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H).

Beispiel 91 : rac-4-[2-(3-ChIor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-pheny l-ethyl]- benzoesäure-methylester

Die Verbindung wurde analog Beispiel 90 unter Verwendung von 2.9 g rac-N-(3- Chloro-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4-iodo-phenyl)-2-phenyl- propionamid hergestellt. Man erhielt 1.29 g Produkt. ¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.29 (d, 1 H), 3.70 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.81 (m, 2H), 8.10 (d, 1 H), 10.20 (s, 1 H).

Beispiel 92: rac-3-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-pheny l-ethyl]- benzoesäure

790 mg rac-3-[2-(3-Chloro-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phen yl-ethyl]- benzoe-säure-methylester wurden in THF vorgelegt, mit 435 mg Lithiumhydroxid versetzt, auf 90 ⁰ C erwärmt und dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit 10 ml wasser verdünnt, mit 2m Salzsäure auf pH 4 eingestellt, mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösemittel und chromatographischer Reinigung erhielt man 591 mg des gewünschten Produkts. ¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.79 (d, 1 H), 3.74 (d, 1 H), 6.75 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 8.12 (d, 1 H), 10.21 (s, 1 H), 12.75 (s, 1 H).

Beispiel 93: rac-4-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-pheny l-ethyl]- benzoesäure

Die Verbindung wurde analog Beispiel 92 unter Verwendung von 700mg rac-4- [2-(3-Chloro-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-eth yl]-benzoesäure-methyl- ester hergestellt. Man erhielt nach Chromatographie 366 mg Produkt. ¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.27 (d, 1 H), 3.70 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 7.28 (m, 5H), 7.60 (d, 2H) ₁ 7.70 (d, 2H), 7.81 (m, 2H) ₁ 8.12 (d, 1 H), 10.21 (s, 1 H), 12.70 (s, 1 H).

Beispiel 94: rac-N-fS-ChloM-cyano-phenyO^-hydroxy-S-^-hydroxymethyl-pheny O^-phenyl- propionamid

60 mg rac-3-[2-(3-Chloro-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phen yl-ethyl]- benzoesäure wurden in 3 ml THF vorgelegt und bei 0 ⁰ C 0.43 ml Boran-THF-Komplex- Lösung (3 eq.) zugetropft. Nach 18 h rühren bei Raumtemperatur wurden weitere 0.43 ml Boran-THF-Komplex zugegeben. Nach weiteren 2.5 h wurde 1 ml ges. Natriumcarbonatlösung zugegeben und weitere 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingeengt, der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die Phasen getrennt, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel erhielt man 28.8 mg Produkt als weißen Schaum. ¹ H-NMR (ppm, DMSO- D ₆ , 400 MHz): 3.15 (d, 1 H) ₁ 3.64 (d, 1 H), 4.31 (d, 2H), 5.01 (t, 1 H) ₁ 6.60 (s, 1 H), 7.04 (m, 4H), 7.80 (m, 3H), 7.60 (dd, 2H), 7.69 (m, 2H), 8.10 (d, 1 H), 10.15 (s, 1 H).

Beispiel 95: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4-hydroxymethyl- phenyl)-2-phenyl- propionamid

150 mg rac-4-[2-(3-Chloro-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phen yl-ethyl]- benzoe-säure-methylester wurden in 7 ml THF vorgelegt und bei Raumtemperatur 1 äquivalent Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Nach 2 h wurde ein weiteres äquivalent Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und die Mischung 18 h bei 4°C gehalten. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel erhielt man 65.3 mg Produkt als gelblichen Schaum. ¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.23 (d, 1 H), 3.68 (d, 1 H), 4.40 (d, 2H), 5.06 (t, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.8 - 7.5 (m, 7H), 7.65 (d, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.17 (d, 1 H), 10.22 (s, 1 H).

Beispiel 96: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(2-hydroxymethyl- phenyl)-2-phenyl- propionamid

Umsetzen von 3.1 g rac-N-(3-Chloro-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(2-iodo-phenyl)- 2- phenyl-propionamid analog Beispiel 90 führte zu 1.4 g 1-Oxo-3-phenyl-isochroman-3- carbonsäure (3-chlor-4-cyano-phenyl)-amid. 500 mg dieses Intermediats wurden analog Beispiel 95 mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt. Man erhielt 464 mg des gewünschten Produkts als gelblichen Schaum. ¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.30 (d, 1 H), 3.72 (d, 1 H), 4.47 (s, 2H), 6.01 (s, br, 1 H), 7.04 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.17 (d, 1 H), 10.21 (s, 1 H).

Beispiel 97: rac-N-a-ta-ChloM-cyano-phenyO-a-tS-formyl-phenylJ^-hydroxy-Ï ƒ-phenyl- propionamid

359 mg rac-N-(3-Chloro-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-hydroxymethyl -phenyl)-2- phenyl-propionamid wurden in 7 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 0 ⁰ C mit 560 mg Dess-Martin-Periodinan versetzt. Nach 18 h rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf eine ges. Natriumhydrogencarbonat / Natriumthiosulfat-Lösung (1 :1 ) gegeben. Man extrahierte mit Ethylacetat, wusch mit ges. NaCI-Lösung, trocknete mit Natriumsulfat und entfernte die Lösemittel. Man erhielt 343 mg Produkt als weißen Schaum. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 3.40 (d, 1H), 3.92 (d, 1 H) ₁ 7.3 - 7.5 (m, 6H), 7.56 (d, 1 H), 7.69 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.88 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H).

Beispiel 98: rac-N-3-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-3-(4-formyl-phenyl)-2-hydro xy-2-phenyl- propionamid

221 mg rac-N-(3-Chloro-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4-hydroxymethyl -phenyl)-2- phenyl-propionamid wurden analog Beispiel 97 umgesetzt. Man erhielt 108 mg Produkt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 3.44 (d, 1 H), 4.00 (d, 1 H), 7.34 - 7.53 (m, 6H), 7.61 (d, 1 H), 7.72 (m, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.94 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 10.00(s, 1 H).

Beispiel 99: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-3-(4'-cyano-biphenyl-3-yl)-2- hydroxy-2-phenyl- propionamid

100 mg rac-N-(3-Ch!oro-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-iodo-phenyl)- 2-phenyl- propionamid und 46 mg 3-Cyanophenylboraonsäure wurden in 2 ml Toluol und 2 ml Ethanol vorgelegt und 0.4 ml ges. Natriumcarbonatlösung und 23 mg Tetrakis- triphenylphosphin-palladium zugegeben. Die Mischung wurde 20 min bei 12O ⁰ C in der Mikrowelle umgesetzt. Dann wurde die Mischung über Celite filtriert, mit Ethylacetat nachgespült, mit ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung des Rohprodukts 23 mg Zielprodukt als weißen Schaum. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.92 (s, 1 H), 3.40 (d, 1H) ₁ 3.90 (d. 1 H), 7.1 - 7.8 (m, 15H), 7.90 (d, 1 H), 8.77 (s, 1 H).

Analog Beispiel 99 wurden die Beispiele 100 - 123 durch Umsetzung der entsprechenden Aryliodide aus Beispiel 86, 87 bzw. 89 mit den jeweils erforderlichen Aryl-Boronsäuren hergestellt.

Beispiel 100: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-3-(4'-cyano-biphenyl-4-yl)-2- hydroxy-2-phenyl- propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.81 (s, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 4.00 (d, 1 H), 7.32 (d, 2H), 7.4 - 7.8 (m, 13H), 7.97 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H).

Beispiel 101 : rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-3-(4'-cyano-biphenyl-2-yl)-2- hydroxy-2-phenyl- propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.51 (s, 1 H), 3.51 (d, 1H) ₁ 3.83 (d, 1 H), 7.20 (d, 2H), 7.25 - 7.45 (m, 11 H), 7.55 (d, 1 H), 7.64 (d, 2H), 7.83 (d, 1 H), 8.61 (s, 1 H).

Beispiel 102: rac-N-tS-Chlor^-cyano-phenylJ^-hydroxy^-phenyl-S^S-pyridin^- yl-phenyl)- propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.36 (d, 1 H), 3.71 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.29 (m, 5H), 7.48 (m, 4H), 7.55 (d, 1 H) ₁ 7.63 (d, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.12 (d, 1 H) ₁ 8.55 (d, 2H), 10.21 (s, 1 H).

Beispiel 103: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-pyrid in-4-yl-phenyl)- propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.39 (d, 1 H) ₁ 3.71 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.29 (m, 4H) ₁ 7.58 (m, 7H), 7.82 (m, 2H) ₁ 8.13 (d, 1 H), 8.55 (d, 2H) ₁ 10.24 (s, 1 H).

Beispiel 104: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(2-pyrid in-4-yl-phenyl)- propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.49 (m, 2H) ₁ 6.63 (s, 1H), 6.9 - 7.6 (m.10H), 7.56 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.50 (d, 2H), 10.27 (s, 1H).

Beispiel 105: rac-N^a-Chlor^-cyano-phenylJ^-hydroxy-σ-phenyl-S-ia-pyridin -S-yl-phenyl)- propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.29 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.81 (m, 3H), 8.12 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.22 (s, 1H).

Beispiel 106: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-pyrid in-3-yl-phenyl)- propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.26 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.21 - 7.43 (m, 6H), 7.52 (d, 2H), 7.63 (dd, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.49 (dd, 2H), 8.80 (d, 1H), 10.21 (s, 1H).

Beispiel 107:

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(2-py ridin-3-yl-phenyl)- propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.47 (s, 2H), 6.64 (s, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 7.18 (m, 7H), 7.36 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.56 (d, 1H), 7.79 (m, 2H) ₁ 8.10 (s, 1 H), 8.22 (d, 1H) ₁ 8.50 (dd, 1 H) ₁ 10.27 (S, 1H).

Beispiel 108: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4'-trif luormethyl-biphenyl-

3-yl)-propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.28 (d, 1 H) ₁ 3.71 (d, 1 H), 6.71 (s, 1 H) ₁ 7.19 (d, 1 H) ₁ 7.28 (m, 2H), 7.34 (m, 2H) ₁ 7.42 (s, 1 H) ₁ 7.46 (d, 1 H) ₁ 7.64 (m, 4H), 7.73 (d, 2H) ₁ 7.80 (m, 2H) ₁ 8.11 (d, 1 H) ₁ 10.21 (s, 1 H).

Beispiel 109: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4'-trif luormethyl-biphenyl-

4-yl)-propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 3.30 (d, 1 H) ₁ 3.98 (d, 1 H), 7.27 (d, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.54 (m, 3H) ₁ 7.66 (m, 4H), 7.72 (m, 2H), 7.92 (d, 1 H), 8.77 (s, 1 H).

Beispiel 110: rac-N-tS-Chlor^-cyano-phenyO^-hydroxy^-phenyl-S^'-trifluorme thyl-biphenyl-

2-yl)-propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.49 (dd, 2H), 6.62 (s, 1 H), 7.00 (dd, 1 H) ₁ 7.18 (m, 9H), 7.57 (d, 1 H), 7.66 (d, 2H) ₁ 7.79 (m. 2H) ₁ 8.10 (s, 1 H) ₁ 10.26 (s, 1 H).

Beispiel 111 : rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-methansulfony l-biphenyl-3-yl)-2- phenyl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.21 (s, 3H), 3.32 (d, 1 H) ₁ 3.71 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H) ₁ 7.15 - 7.75 (m, 11 H) ₁ 7.81 (m, 2H) ₁ 7.92 (d, 2H) ₁ 8.12 (d, 1 H) ₁ 10.23 (s, 1 H).

Beispiel 112: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-methansulfony l-biphenyl-4-yl)-2- phenyl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.20 (s, 3H), 3.30 (d, 1 H), 3.71 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.27 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.45 - 7.65 (m, 4H), 7.83 (m, 4H), 7.91 (d, 2H), 8.14 (d, 1 H), 10.23 (s, 1H).

Beispiel 113: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-methansulfony l-biphenyl-2-yl)-2- phenyl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.24 (s, 3H), 3.50 (dd, 2H), 6.62 (s, 1 H) ₁ 6.99 (dd, 1H) ₁ 7.1 - 7.3 (m, 6H), 7.55 (m, 4H), 7.80 (d, 2H), 7.85 (d, 2H) ₁ 8.11 (m, 1 H), 10.27 (s, 1 H).

Beispiel 114: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-hydroxymethyl -biphenyl-3-yl)-2- phenyl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.26 (d, 1 H), 3.70 (d, 1 H), 4.49 (d, 2H), 5.16 (t, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.18 - 7.42 (m, 10H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.14 (d, 1 H), 10.22 (s, 1 H).

Beispiel 115: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-hydroxymethyl -biphenyl-4-yl)-2- phenyl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.24 (d, 1 H) ₁ 3.68 (d, 1 H), 4.47 (d, 2H) ₁ 5.15 (t, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.14 (d, 1 H), 10.22 (s, 1 H).

Beispiel 116: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-hydroxymethyl -biphenyl-2-yl)-2- phenyl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.54 (dd, 2H), 4.56 (d, 2H), 5.23 (t, 1 H) ₁ 6.72 (s, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.09 (d, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.32 (m, 4H), 7.61 (dd, 1 H) ₁ 7.85 (d, 2H), 8.17 (s, 1 H) ₁ 10.37 (s, 1 H).

Beispiel 117: rac-3-(4'-Acetyl-biphenyl-3-yl)-N-(3-chlor-4-cyano-phenyl)-2 -hydroxy-2-phenyl- propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 2.61 (s, 3H) ₁ 3.34 (d, 1 H), 3.75 (d, 1 H) ₁ 6.76 (s, 1 H) ₁ 7.23 (d, 1 H) ₁ 7.30 - 7.54 (m, 4H) ₁ 7.50 (m, 2H) ₁ 7.63 (d, 2H) ₁ 7.68 (d, 2H) ₁ 7.86 (m, 2H) ₁ 7.99 (d, 2H) ₁ 8.17 (d, 1 H) ₁ 10.27 (s, 1 H).

Beispiel 118: rac-3-(4'-Acetyl-biphenyl-4-yl)-N-(3-chlor-4-cyano-phenyl)-2 -hydroxy-2-phenyl- propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.62 (s, 3H), 2.88 (s, 1 H), 3.30 (d, 1 H), 3.96 (d, 1H), 7.27 (d, 2H) ₁ 7.35 - 7.45 (m, 4H), 7.52 - 7.59 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.00 (d, 2H) ₁ 8.78 (S, 1 H).

Beispiel 119: rac-3-(4'-Acetyl-biphenyl-2-yl)-N-(3-chlor-4-cyano-phenyl)-2 -hydroxy-2-phenyl- propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 2.59 (s, 3H), 3.50 (dd, 2H) ₁ 6.65 (s, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.18 (m, 9H), 7.58 (dd, 1 H), 7.79 (s, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.10 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H).

Beispiel 120: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-methoxy-biphe nyl-3-yl)-2-phenyl- propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.84 (s, 3H), 3.30 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.28 - 7.50 (m, 9H) ₁ 7.54 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.92 (d, 1H) ₁ 8.78(s,1H).

Beispiel 121: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-methoxy-biphe nyl-4-yl)-2-phenyl- propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.84 (s, 3H), 3.30 (d, 1H) ₁ 3.85 (s, 3H), 3.96 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.28 - 7.50 (m, 9H) ₁ 7.54 (d, 1H) ₁ 7.73 (d, 2H) ₁ 7.92 (d, 1H) ₁ 8.78(s,1H).

Beispiel 122: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-methoxy-biphe nyl-2-yl)-2-phenyl- propionamid

¹ H-NMR (ppm. CDCI ₃ , 400 MHz): 2.51 (s, 1H) ₁ 3.57 (d, 1H) ₁ 3.85 (s, 3H), 3.92 (d, 1H) ₁ 6.94 (d, 2H) ₁ 7.18 (dd, 2H) ₁ 7.20 - 7.33 (m, 7H), 7.36 (dd, 1H) ₁ 7.48 (dd, 2H) ₁ 7.53 (d, 1H) ₁ 7.84 (d, 1H) ₁ 8.63 (S ₁ 1H).

Beispiel 123: rac-4'-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phen yl-ethyl]-biphenyl-

4-carbonsäure

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.26 (d, 1 H), 3.70 (d, 1 H) ₁ 6.71 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.50 - 7.65 (m, 5H), 7.70 (d, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.23 (S, 1 H).

Beispiel 124: rac-N-IS-Chlor^-cyano-phenyO-a-^'li^-dihydroxy-ethyO-bipheny l^-yl]^- hydroxy-2-phenyl-propionamid

Analog Beispiel 99 wurde N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4'-vinyl- biphenyl-2-yl)-propionamid mittels Suzuki-Reaktion mit 4-Vinyl-phenalboronsäure hergestellt. 100 mg dieses Zwischenprodukts wurden in 5 ml Aceton und 0.7 ml Wasser vorgelegt und bei 0 ⁰ C 25 mg N-Methylmorpholin-N-oxid und 26 μl Osmiumtetraoxidlösung zugegeben. Nach 24 h rühren bei Raumtemperatur wurden die Lösemittel abgezogen, der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das nach Entfernen der Lösemittel erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhielt 40 mg des gewünschten Produkts als farblosen Schaum. ¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.45 - 3.65 (m, 4H), 4.60 (m, 1 H), 4.76 (t, 1 H), 5.27 (d, 1 H), 6.70 (s, 1H), 7.02 (m, 1 H), 7.09 (d, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 5H), 7.30 (dd, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.61 (dd, 1 H), 7.85 (s, 2H) ₁ 8.17 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H).

Beispiel 125:

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-[4-(p iperidin-1-carbonyl)- phenyl]-propionamid

50 mg rac-4-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-pheny l-ethyl]- benzoesäure (Beispiel 93) wurden in 3 ml DMF vorgelegt und 55 mg HATU und dann

50 μl Triethylamin zugegeben. Zuletzt wurden 18 μl Piperidin zugetropft. Nach einer

Stunde bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit ges. Ammoniumchloridlösung versetzt und weitere 30 min gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 47 mg des gewünschten Produkts als farblosen Feststoff. ¹ H- NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.2 - 1.6 (m, 6 H), 3.0 - 3.2 (m, 2H), 3.23 (d, 1 H), 3.4 -

3.6 (m, 2H), 3.65 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.11 (d, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.25 (m, 1 H), 7.32

(dd, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.80 (dd, 2H), 8.10 (d, 1H), 10.18 (s, 1 H).

Analog Beispiel 125 wurden die Beispiele 126 - 133 durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäuren aus Beispiel 92 bzw. 93 mit den jeweils erforderlichen Aminen hergestellt.

Beispiel 126: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-[4-(morpholin-1-c arbonyl)-phenyl]-2- phenyl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 3.1 - 3.6 (m, 8 H), 3.25 (d, 1 H), 3.65 (d, 1 H), 6.71 (s, 1 H) ₁ 7.17 (m, 4H), 7.25 (m, 1 H) ₁ 7.32 (m, 2H) ₁ 7.60 (m, 2H) ₁ 7.80 (s, 2H) ₁ 8.11 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H).

Beispiel 127:

rac-4-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-ph enyl-ethyl]-N-(2- dimethylamino-ethyl)-benzamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 2.64 (s, 6H), 3.00 (s br, 2H), 3.26 (d, 1 H), 3.45 (m, 2H) ₁ 3.69 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.23 (m, 3H), 7.32 (dd, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.82 (m, 2H) ₁ 8.13 (d, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 10.22 (s, 1 H).

Beispiel 128: rac-4-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-pheny l-ethyl]-N-(2- dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 1.65 - 3.50 (br, 13H), 3.24 (d, 1 H), 3.64 (d, 1 H), 6.70 (S ₁ 1 H) ₁ 7.13 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.81 (m, 2H), 8.10 (d, 1 H) ₁ 10.18 (s, 1 H).

Beispiel 129: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-[3-(pipe ridin-1-carbonyl)- phenyl]-propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 1.1 - 1.6 und 2.2 - 3.6 (br, 1OH), 3.23 (d, 1 H) ₁ 3.65 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H) ₁ 7.08 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.31 (dd, 2H) ₁ 7.59 (d, 2H), 7.81 (m, 2H) ₁ 8.14 (d, 1 H), 10.22 (s, 1 H).

Beispiel 130: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-[3-(morpholin-1-c arbonyl)-phenyl]-2- phenyl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 2.90 - 3.65 (br, 8H) ₁ 3.26 (d, 1 H), 3.63 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.13 (m, 1H), 7.23 (m, 3H) ₁ 7.31 (dd, 2H) ₁ 7.58 (dd, 2H), 7.81 (S ₁ 2H), 8.12 (S, 1 H) ₁ 10.23 (s, 1 H).

Beispiel 131 : rac-3-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-pheny l-ethyl]-N-(2- dimethylamino-ethyl)-benzamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ . 400 MHz): 2.55 - 2.75 (br. 6H) ₁ 2.93 (s br, 2H) ₁ 3.22 (d, 1 H), 3.44 (m, 2H) ₁ 3.70 (d, 1H) ₁ 6.70 (s. 1 H) ₁ 7.28 (m, 5H), 7.59 (m, 3H), 7.68 (s, 1 H), 7.79 (s, 2H) ₁ 8.10 (S ₁ 1 H) ₁ 8.39 (m. 1 H) ₁ 10.16 (s, 1 H).

Beispiel 132: rac-3-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-pheny l-ethyl]-N-(2- dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 2.05 (s, 3H) ₁ 2.65 (s, 3H), 2.69 (S ₁ 3H) ₁ 2.6 - 3.3 (br, 4H), 3.24 (d, 1 H) ₁ 3.65 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H) ₁ 7.12 - 7.28 (m, 5H), 7.32 (dd, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.81 (s, 2H), 8.11 (s, 1 H), 10.20 (s, 1 H).

Beispiel 133: rac-3-[2-(3-ChIor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-pheny l-ethyl]-N-(2- piperidin-1-yl-ethyl)-benzamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 1.2 - 1.9 und 2.6 - 3.6 (br, 14H), 3.24 (d. 1 H), 3.70 (d, 1 H) ₁ 6.71 (s, 1 H) ₁ 7.22 - 7.35 (m, 5H) ₁ 7.59 (m, 3H) ₁ 7.69 (s, 1 H), 7.79 (m. 2H), 8.10 (S ₁ 1 H), 8.50 (s, 1H), 10.16 (s, 1 H).

Beispiel 134: rac-N^S-Chlor^-cyano-phenyO-σ-hydroxy-S^-morpholin^-ylmethy l-phenyl)^- phenyl-propionamid

35 mg rac-N-3-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-3-(4-formyl-phenyl)-2-hydro xy-2-phenyl- propion-amid (Beispiel 98) wurden in 2.5 ml Dichlormethan vorgelegt und 10 μl Morpholin zugegeben. Nach 15 min rühren wurden 37 mg Natriumtrisacetoxyborhydrid zugegeben. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wurde ges. Natriumhydrogencarbonat zugegeben, die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCI- Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach chromatographischer Reinigung des Rohprodukts erhielt man 18.7 mg des gewünschten Produkts als leicht gelblichen Schaum. ¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 2.25 (m, 4H), 3.20 (d, 1 H),

3.35 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.65 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.11 (dd, 4H), 7.33 (m, 3H), 7.64 (dd, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.13 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H).

Analog Beispiel 134 wurden die Beispiele 135 - 139 durch Umsetzung der entsprechenden Aldehyde aus Beispiel 98 bzw. 97 mit den jeweils erforderlichen Aminen durch reduktive Aminierung hergestellt.

Beispiel 135: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-morpholin-4-yl methyl-phenyl)-2- phenyl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 2.16 und 2.4 - 3.6 (br, 10H) ₁ 3.22 (d, 1H), 3.67 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.05 (m, 2H), 7.13 (m, 2H) ₁ 7.33 (m, 3H), 7.63 (dd, 2H), 7.85 (s, 2H), 8.18 (S, 1 H), 10.22 (s, 1H).

Beispiel 136: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(3-piper idin-1-ylmethyl- phenyl)-propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 1.29 (br, 6H) ₁ 2.08 (br, 4H), 3.20 (d, 1 H), 3.20 (m, 2H) ₁ 3.65 (d, 1 H) ₁ 6.60 (s, 1 H), 7.00 (m, 2H) ₁ 7.06 (m, 2H), 7.29 (m, 3H) ₁ 7.60 (dd, 2H) ₁ 7.80 (d, 2H) ₁ 8.14 (d, 1 H) ₁ 10.13 (s, 1 H).

Beispiel 137:

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-3-{3-[(2-dimethylamino-eth ylamino)-methyl]- phenyl}-2-hydroxy-2-phenyl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 2.01 (s, 6H), 2.14 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 3.14 (d, 1 H), 3.51 (dd, 2H), 3.64 (d, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 7.05 (m, 4H), 7.29 (m, 3H) ₁ 7.60 (d, 2H), 7.80 (dd, 2H), 8.12 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).

Beispiel 138: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-3-{3-[(2-dimethylamino-ethyl) -methyl-amino]- methyl}-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 1.90 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 2.25 (m, 4H), 3.14 (d, 1 H), 3.27 (s, 4H), 3.65 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.05 (m, 4H), 7.29 (m, 3H), 7.60 (dd, 2H), 7.79 (s, 2H), 8.13 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H).

Beispiel 139: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-{3-[(2-p iperidin-1-yl- ethylamino)-methyl]-phenyl}-propioamid

¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 1.20 - 1.45 (m br, 6H), 2.18 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 3.14 (d, 1H), 3.53 (dd, 2H), 3.65 (d, 1 H), 6.59 (s, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.29 (m, 3H), 7.60 (d, 2H) ₁ 7.80 (dd, 2H) ₁ 8.12 (d, 1 H), 10.13 (s, 1 H).

Analog der auf Umsetzungen von N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-oxo-2-phenyl-acetamid basierenden Beispiele sind entsprechende Beispiele basierend auf N-(4-Cyano-3- trifluormethyl-phenyl)-2-oxo-2-phenyl-acetamid herstellbar. Im folgenden werden einige repräsentative Verbindungen beschrieben:

Beispiel 140: rac-3-(4-Cyano-phenyl)-N-(4-cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2 -hydroxy-2-phenyl- propionamid

382 mg Magnesiumspäne wurden in 15 ml THF vorgelegt, etwas lod zugegeben und dann 3.08 g 4-Cyanobenzylbromid, gelöst in 15 ml THF, langsam und kontrolliert zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei 70 ^c C gerührt, dann auf -70 ^c C gekühlt und 500 mg N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-oxo-2-phenyl-acetamid (Beispiel 35.1 )), gelöst in 10 ml THF, zugetropft. Man ließ über Nacht auftauen, beendete die Reaktion durch Zugabe von ges. Ammoniumchloridlösung und extrahierte mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt. Man erhielt 596 mg des gewünschten Produkts. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.73 (s, 1 H), 3.44 (d, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.46 (m, 3H) ₁ 7.60 (m, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.80 (d, 1 H), 7.89 (dd, 1 H), 8.03 (d, 1 H) ₁ 8.85 (s, 1 H).

Beispiel 141 : rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-iod-p henyl)-2-phenyl- propionamid

Die Verbindung wurde analog Beispiel 86 hergestellt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.76(s, 1 H), 3.25(d, 1 H), 3.86(d, 1 H), 7.05(m, 1 H), 7.14(m, 1 H), 7.45 (m, 3H), 7.58 (s, 1 H) ₁ 7.68 (m, 3H), 7.80 (d, 1 H), 7.91 (dd, 1H) ₁ 8.02 (d, 1 H) ₁ 8.89 (S ₁ 1 H).

Beispiel 142: rac-2-(4'-Acetyl-biphenyl-2-yl)-N-(4-cyano-3-trifluormethyl- phenyl)-2-hydroxy-2- phenyl-propionamid

Die Verbindung wurde analog Beispiel 119 aus der entsprechenden 2-lod-phenyl- Verbindung hergestellt. ¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 2.59 (s, 3H) ₁ 3.52 (dd, 2H) ₁ 6.66 (S ₁ 1H) ₁ 7.00 (dd, 1 H) ₁ 7.18 (m, 9H) ₁ 7.58 (d, 1 H), 7.91 (d, 2H) ₁ 7.99 (d, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H).

Analog Beispiel 5 wurden die Beispiele 143 - 147 durch Umsetzung von N-(3-Chlor-4- cyano-2-methyl-phenyl)-2-oxo-2-phenyl-acetamid (hergestellt analog Beispiel 1.1 ) aus Phenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 4-Amino-2-chlor-3-methyi-benzonitril, ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.50 (s, 3H) ₁ 7.55 (dd, 2H) ₁ 7.62 (d, 1 H) ₁ 7.71 (dd, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.44 (dd, 1 H) ₁ 9.27 (s, 1 H)) mit den jeweils erforderlichen Grignard-Reagenzien hergestellt.

Beispiel 143: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-2-methyl-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphen yl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.15 (s, 3H), 2.84 (s, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.94 (d, 1H) ₁ 7.18 (dd, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.73 (d, 2H) ₁ 8.15 (d, 1H), 8.77 (S, 1H).

Beispiel 144: rac-N-^-Chlor^-cyano^-methylφhenyl^-hydroxy-^-phenyl-S-p-to lyl- propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.16 (s, 3H) ₁ 2.31 (s, 3H), 2.83 (s, 1H) ₁ 3.20 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 7.08 (dd, 4H), 7.38 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.73 (dd.2H), 8.15 (d, 1H) ₁ 8.78 (s, 1H).

Beispiel 145: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-2-methyl-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3 -m-tolyl- propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.84 (s, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.73 (dd,2H), 8.15 (d, 1H), 8.78 (s, 1H).

Beispiel 146:

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-2-methyl-phenyl)-2-hydroxy-3-(4-me thoxy-phenyl)-2- phenyl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.18 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.18 (d, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.88 (d, 1 H), 6.83 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.50 (d, 1 H) ₁ 7.72 (dd, 2H), 8.16 (d, 1 H), 8.79 (s, 1 H).

Beispiel 147: rac-N-iS-Chlor^-cyano^-methyl-phenyO^-hydroxy-S-tS-methoxy-p henyl)^- phenyl-propionamid

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.16 (s, 3H), 2.88 (s, 1 H), 3.23 (d, 1 H), 3.69 (s, 3H), 3.90 (d, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.41 (dd, 2H), 7.50 (d, 1 H), 7.73 (dd, 2H), 8.18 (d, 1 H), 8.81 (s, 1 H).

Beispiel 148: rac-N^S-Chlor^-cyano-phenyO^-hydroxy-S-phenyl^-thiophen^-yl- propionamid

wurde analog Beispiel 5 durch Umsetzung von N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-oxo-2- thiophen-2-yl-acetamid (hergestellt analog Beispiel 1.1 ) aus Oxo-thiophen-2-yl- essigsäure, Thionylchlorid und 4-Amino-2-chlor-benzonitril, ¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 7.35 (m, 1 H) ₁ 7.99 (m, 2H) ₁ 8.27 (m, 3H) ₁ 11.41 (s, 1 H)) mit

Benzylmagnesiumchlorid hergestellt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 3.06 (s, 1 H), 3.40 (d, 1 H), 3.85 (d, 1 H) ₁ 7.06 (dd, 1 H), 7.21 (dd, 2H), 7.26 (dd, 1 H), 7.34 (m, 4H), 7.48 (dd, 1 H), 7.61 (d, 1 H) ₁ 7.95 (d, 1 H), 8.78 (s, 1 H).

Beispiel 149: rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-phenyl-2 -thiophen-2-yl- propionamid

wurde analog Beispiel 5 durch Umsetzung von N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2- oxo-2-thiophen-2-yl-acetamid (hergestellt analog Beispiel 1.1 ) aus Oxo-thiophen-2-yl- essigsäure, Thionylchlorid und 4-Amino-2-trifluormethyl-benzonitril) mit Benzylmagnesiumchlorid hergestellt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 3.11 (s, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.85 (d, 1 H) ₁ 7.07 (dd, 1 H) ₁ 7.22 (dd, 2H), 7.26 (dd, 1 H), 7.34 (m, 2H) ₁ 7.42 (d, 2H), 7.81 (d, 1 H) ₁ 7.92 (d, 1 H), 8.92 (s, 1 H).

Beispiel 150: rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-2-thiophen -2-yl-3-p-tolyl- propionamid

wurde analog Beispiel 149 mit 4-Methyl-benzylmagnesiumchlorid hergestellt. ¹ H- NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 2.16 (s, 3H), 3.16 (d, 1 H), 3.58 (d, 1 H) ₁ 6.96 (s, 1 H) ₁ 6.97 (m, 2H) ₁ 7.06 (m, 3H) ₁ 7.18 (dd, 1 H) ₁ 7.41 (dd, 1 H) ₁ 8.00 (d, 1 H), 8.18 (dd, 1 H) ₁ 8.35 (d, 1H), 10.35 (s, 1H).