Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren

Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren, ein Verfahren zu deren Herstellung, die Verwendung der Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.

Das Steroidhormon Progesteron reguliert in entscheidender Weise das Fortpflanzungs- geschehen im weiblichen Organismus. Progesteron wird während des Zyklus und in der Gravidität in großen Mengen vom Ovar bzw. der Plazenta sezerniert. Im Zusammenwirken mit Estrogenen bewirkt Progesteron zyklische Veränderungen der Uterusschleimhaut (Endometrium) im Menstruationszyklus. Unter dem Einfluss erhöhter Progesteronspiegel nach der Ovulation wird die Uterusschleimhaut in einen Zustand überführt, der die Einnistung eines Embryos (Blastozyste) zulässt. In der Gravidität kontrolliert Progesteron die Ruhigstellung des Myometriums und erhält die Funktion des dezidualen Gewebes.

Es ist weiterhin bekannt, dass Progesteron durch die Unterdrückung der estrogen- vermittelten Mitose im Uterusgewebe die endometriale Proliferation hemmt (K. Chwalisz, R.M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741-751).

Eine bedeutende Rolle des Progesterons und der Progesteronrezeptoren ist auch in pathophysiologischen Prozessen bekannt. Progesteronrezeptoren sind in Endometrioseherden, aber auch in Tumoren des Uterus, der Mamma und des ZNS nachgewiesen. Weiterhin ist bekannt, dass Leiomyome des Uterus Progesteron- abhängig wachsen.

Die Wirkungen von Progesteron in den Geweben der Genitalorgane und in anderen Geweben erfolgen durch Interaktionen mit Progesteronrezeptoren, die für die zellulären Effekte verantwortlich sind.

Progesteronrezeptor-Modulatoren sind entweder reine Agonisten oder hemmen die Wirkung von Progesteron teilweise oder vollständig. Dementsprechend werden

Substanzen als reine Agonisten, Partialagonisten (Selektive

Progesteronrezeptormodulatoren = SPRM) und reine Antagonisten definiert.

Entsprechend der Fähigkeit von Progesteronrezeptor-Modulatoren, ihre Wirkung über den Progesteronrezeptor zu entfalten, besitzen diese Verbindungen ein beträchtliches Potential als Therapeutika für gynäkologische und onkologische Indikationen sowie für die Geburtshilfe und die Fertilitätskontrolle.

Reine Progesteronrezeptor-Antagonisten hemmen die Wirkung von Progesteron am Progesteronrezeptor komplett. Sie haben antiovulatorische Eigenschaften sowie die Fähigkeit, Estrogeneffekte im Endometrium bis zur völligen Atrophie zu hemmen. Sie sind daher besonders geeignet, in den Reproduktionsprozess der Frau einzugreifen, z. B. postovulatorisch, um die Nidation einer befruchteten Eizelle zu verhindern, in der Gravidität, um die Reaktionsbereitschaft des Uterus für Prostaglandine oder Oxytocin zu erhöhen oder um eine Eröffnung und Erweichung („Reifung") der Cervix zu erreichen sowie um eine hohe Wehenbereitschaft des Myometriums auszulösen. In Endometrioseherden bzw. in Tumorgeweben, welche mit Progesteronrezeptoren ausgestattet sind, erwartet man nach Applikation von reinen Progesteronrezeptor- Antagonisten eine günstige Beeinflussung des Krankheitsgeschehens. Besondere Vorteile für die Beeinflussung von Krankheitszuständen wie Endometriose oder Leiomyome des Uterus könnten dann gegeben sein, wenn durch die Progesteronrezeptor-Antagonisten zusätzlich eine Hemmung der Ovulation erreicht werden kann. Mit der Hemmung der Ovulation entfällt auch ein Teil der ovariellen Hormonproduktion und damit der auf diesen Anteil entfallenden Stimulationseffekt auf das pathologisch veränderte Gewebe.

Dem ersten beschriebenen Progesteronrezeptor-Antagonisten, RU 486 (auch Mifepristone) folgte die Synthese und Charakterisierung einer großen Zahl Analoga mit variierender Stärke der Progesteronrezeptor-antagonistischen Aktivität. Während RU 486 neben der Progesteronrezeptor-antagonistischen Wirkung auch eine antiglukokortikoide Wirkung zeigt, zeichnen sich später synthetisierte Verbindungen vor allem durch eine selektivere Wirkung als Progesteronrezeptor-Antagonisten aus.

Aus der Literatur sind neben steroidalen Verbindungen wie Onapriston oder Lilopriston, die sich gegenüber RU 486 durch eine bessere Wirkungsdissoziation von

Progesteronrezeptor-antagonistischer zu antiglukokortikoider Wirkung auszeichnen,

auch verschiedene nicht-steroidale Strukturen bekannt, deren antagonistische Wirkung am Progesteronrezeptor untersucht wird [siehe z.B. S. A. Leonhardt und D. P. Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) und R. Winneker, A. Fensome, J. E. Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Mediane, Volume 23: 46-57 (2005)]. Bisher bekannte nicht-steroidale Verbindungen besitzen jedoch nur mäßige antagonistische Aktivität verglichen mit der Aktivität bekannter steroidaler Strukturen. Die wirksamsten nicht-steroidalen Verbindungen werden mit in vitro Aktivitäten von 10 % der Aktivität von RU 486 beschrieben.

Die antiglukokortikoide Aktivität ist nachteilig für eine therapeutische Anwendung, bei der die Hemmung der Progesteronrezeptoren im Vordergrund der Therapie steht. Eine antiglukokortikoide Wirksamkeit verursacht unerwünschte Nebenwirkungen bei den therapeutisch erforderlichen Dosierungen. Dies kann die Applikation einer therapeutisch sinnvollen Dosis verhindern oder zum Abbruch der Behandlung führen. Die teilweise oder vollständige Reduktion der antiglukokortikoiden Eigenschaften ist deshalb eine wichtige Voraussetzung für die Therapie mit Progesteronrezeptor- Antagonisten, insbesondere für diejenigen Indikationen, die eine über Wochen oder Monate andauernde Behandlung erfordern.

Im Gegensatz zu den reinen Antagonisten zeigen Progesteronrezeptor-Partialagonisten (SPRMs) eine residuelle agonistische Eigenschaft, welche unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Dies führt dazu, dass diese Substanzen in bestimmten Organsystemen agonistische Wirkungen am Progesteronrezeptor zeigen (D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032). Eine solche organspezifische und dissoziierte Wirkung kann für die beschriebenen Indikationen von therapeutischem Nutzen sein.

Aufgabe vorliegender Erfindung ist es daher, weitere nichtsteroidale Progesteron- rezeptor-Modulatoren zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindungen sollen eine reduzierte antiglukokortikoide Wirkung besitzen und daher geeignet sein für die

Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose,

Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe. Außerdem sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren, beispielsweise von Mamma-,

Endometriums-, Ovar- sowie Prostatakarzinomen. Die Verbindungen sollen weiterhin

geeignet sein für die Verwendung in der weiblichen Fertilitätskontrolle als auch für die weibliche Hormonersatztherapie.

Die Aufgabe wird gemäß vorliegender Erfindung durch die Bereitstellung nichtsteroidaler Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst

worin A ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Z substituierter Ci-C ₈ -Alkyl-, C ₂ -C ₈ -Alkenyl-, C ₂ - C ₈ -Alkinylrest ist oder aber direkt für Z steht, wobei Z folgende Bedeutung besitzt:

Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)R ^b , -C(O)CH ₂ R ^b , - C(O)CF ₂ R ^b , CO ₂ R", -O-R ^b ,

-S-R ^b , SO ₂ NR ^c R ^d , -C(O)-NR ^c R ^d , -OC(O)-NR ^c R ^d , -C=NOR ^b , -NR ^c R ^d , -PO ₃ (R ^b ) ₂ , -NR ^e COR ^b , -NR ^e CSR ^b , -NR ^e S(O)R ^b , -NR ⁶ S(O) ₂ R", -NR ^e CONR ^c R ^d , -NR ^e COOR ^b , -NR ^e C(NH)NR ^c R ^d , -NR ^e CSNR ^c R ^d , -NR ^e S(O)NR ^c R ^d , -NR ^e S(O) ₂ NR ^c R ^d , -S(O)R ^b , -S(O)NR ^c R ^d , -S(O) ₂ R",

-S(O) ₂ CH ₂ R", -S(O) ₂ CF ₂ R ^b ,-SO ₂ OR ^b , -CSNR ^c R ^d , -CR ^b (OH)-R ^b , worin R ^b ein Wasserstoff, ein C ₁ -C ₆ -A^yI-, Hydroxy-Ci-C ₃ -alkyl-, C ₁ -

Cs-Alkoxy-C _T Ca-alkyl-, C ₂ -C ₈ -Alkenyl-, C ₂ -C ₈ -Alkinyl-, -(CH ₂ ) _P C(O) ₂ H, -(CH ₂ ) _P C(O) ₂ C ₁ -C ₃ -Alkyl, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach mit einem Halogen, einem d-C ₃ -Alkyl-, Ci-C ₃ -Alkoxyrest oder einem Rest COOR ^b substituierter 5- bis 6-gliedriger Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylrest mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen ist oder ein gegebenenfalls ein- oder zweifach mit einem Halogen, einem Ci-C ₃ -Alkyl-, C ₁ -C ₃ -Al koxyrest oder einem Rest COOR ^b Phenyl- oder 3-12-gliedriger Heteroarylrest mit 1 , 2

oder 3 Heteroatomen ist oder ein gegebenenfalls ein- oder zweifach mit einem Halogen, einem d-C ₃ -Alkyl-, C ₁ -C ₃ - Alkoxyrest oder einem Rest COOR ^b substituierter -(CH ₂ ) _P - C ₆ -C ₁₂ -Arylrest oder ein teilweise oder vollständig fluorierter C ₁ -C ₃ -

Fluoralkylrest oder W und R ^c und R ^d unabhängig voneinander ein Wasserstoff, ein gegebenenfalls mit W substituiertes C _r C ₆ -Alkyl-, C ₂ -C ₈ - Alkenyl-, C ₂ -C ₈ -Alkinyl-, C ₃ -Ci ₀ -Cycloalkyl-, C ₆ -Ci ₂ -Aryl-, ein 5- bis 12-gliedriger Heteroarylrest, eine Gruppe C(O)R" mit der weiter oben angegebenen Bedeutung für R ^b , -S(O) ₂ Ci-C ₃ -Alkyl, -C(O)d-C ₃ -Alkyl oder eine Hydroxygruppe bedeuten oder gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffs einen gegebenenfalls ein- oder zweifach mit einer Trifluormethyl- und/ oder Hydroxygruppe substituierten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls um O, S oder NR ^f erweitert ist, wobei W -NR ⁹ R ^h mit

R ⁹ Wasserstoff oder d-Cs-Alkyl und

R ^h Wasserstoff oder C ₁ -C ₃ -A^yI oder

R ⁹ und R ^h gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffs einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls um O, S oder NR ^f erweitert ist, und

R ^f Wasserstoff, C ₁ -C ₃ -AIlCyI ₁ C ₁ -C ₃ -ACyI ₁ C ₁ -C ₃ -

Alkylsulfonyl oder d-Cs-Alkoxycarbonyl ist, und wobei, wenn R ^c eine Hydroxygruppe ist, R ^d nur ein Wasserstoff, ein gegebenenfalls mit W substituiertes C ₁ -C ₆ -A^yI, C ₂ -C ₈ - Alkenyl, C ₂ -C ₈ -Alkinyl, C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl oder C ₆ -C ₁₂ -Aryl sein kann und umgekehrt sowie weiterhin

R ^e ein Wasserstoff, ein gegebenenfalls mit W substituiertes C ₁ -C ₆ - Alkyl, C ₂ -C ₈ -Alkenyl, C ₂ -C ₈ -Alkinyl, C ₃ -C ₁₀ -CyCIo- alkyl oder C ₆ -C ₁₂ -Aryl bedeutet

oder

A ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituierter C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl- oder 3-12-gliedriger Hetero- cycloalkylrest bedeutet und

M ein C ₁ -C ₆ -A^yI oder eine Gruppe -COR ^b , CO ₂ R ^b , -O-R ^b , oder -NR ^c R ^d ist, wobei R ^b , R ^c und R ^d die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben und

R ¹ und R ² unabhängig voneinander eine unverzweigte oder verzweigte, gegebenenfalls mit Z substituierte C^Cs-Alkylgruppe oder gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen gegebenenfalls mit Z substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit insgesamt 3-7 Gliedern bildend, wobei, wenn

A ein Wasserstoff ist und R ¹ ein Methylrest ist, R ² nicht ein

Methylrest oder ein Ethylrest sein können,

A ein Wasserstoff ist R ¹ und R ² nicht gemeinsam einen Ring mit 3-4 Gliedern sein können

A ein Methylrest ist R ¹ und R ² nicht gleichzeitig ein Methylrest sein oder gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Cyclopropylring bilden können,

R ³ ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituierter d-Cs-Alkyl-, C ₂ -C ₈ -Alkenyl-, C ₂ - C ₈ -Alkinyl-, C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl-, 3-12-gliedriger Heterocycloalkylrest oder ein gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden mit L substituierter C ₆ -C ₁₂ -Aryl- oder 3-12-gliedriger

Heteroarylrest bedeutet, und

K ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)R ^b , CO ₂ R ^b , -O-R ^b ,

-S-R ^b , SO ₂ NR ^c R ^d , -C(O)-NR ^c R ^d , -OC(O)-NR ^c R ^d , -C=NOR ^b -NR ^c R ^d oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituierter C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl-, 3-12- gliedriger Heterocycloalkylrest oder ein gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden mit L substituierter C ₆ -Ci ₂ - Aryl- oder 3-12-gliedriger Heteroarylrest ist, mit der für M unter A angegebenen Bedeutung und L Ci-C ₈ -Alkyl, C ₂ -C ₈ -Al kenyl, C ₂ -C ₈ -Alkinyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C _r C ₆ -Fluoralkyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes Ci-C ₆ -Fluoralkoxy, C ₁ -C ₆ -AIkOXy-Ci-C ₆ - alkyl, d-Ce-Alkoxy-C^Ce-alkoxy, ein mono- oder bicyclischer (CH ₂ ) _P -C ₃ -Cio-Cycloalkyl, ein mono- oder bicyclischer 3-12- gliedriger (CH ₂ ) _p -Heterocycloalkylrest, (CH ₂ ) _P CN, (CH ₂ ) _p Hal, (CH ₂ ) _P NO ₂ , ein mono- oder bicyclischer gegebenenfalls mit V substituierter (CH ₂ ) _P -C ₆ -Ci ₂ -Arylrest, ein mono- oder bicyclischer gegebenenfalls mit V substituierter 3-12-gliedriger (CH ₂ ) _P - Heteroarylrest, oder -(CH ₂ ) _p PO ₃ (R ^b ) ₂ , -(CH ₂ ) _p NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e COR ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e CSR ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O)R ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O) ₂ R ^b ,

-(CH ₂ ) _p NR ^e CONR ^c R ^d , -(CH ₂ )pNR ^e COOR ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e C(NH)NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e CSNR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O)NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O) ₂ NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p COR ^b , -(CH ₂ ) _p CSR ^b , -(CH ₂ ) _P S(O)R", -(CH ₂ ) _p S(O)(NH)R ^b , -(CH ₂ ) _p S(O) ₂ R ^b , -(CH ₂ ) _p S(O) ₂ NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p SO ₂ OR ^b ,

-(CH ₂ ) _p CO ₂ R ^b , -(CH ₂ ) _p CONR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p CSNR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p OR ^b , -(CH ₂ ) _p SR ^b , -(CH ₂ ) _p CR ^b (OH)-R ^b , -(CH ₂ ) _p -C=NOR ^b , -O-(CH ₂ ) _n -O-, -0-(CH ₂ J _n -CH ₂ -, -0-CH=CH- oder -(CH ₂ ) _n+2 - ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind und wobei n 1 oder 2 und p eine Zahl 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, sowie

V ein Cyano, Halogen, Nitro, -(CH ₂ ) _p OR ^b , -(CH ₂ ) _p S(O) ₂ R ^b , -C(O)R", CO ₂ R ^b , -O-R ^b , -S-R ^b , SO ₂ NR ^c R ^d , -C(O)-NR ^c R ^d , -OC(O)-NR ^c R ^d ,

-C=NOR", -(CH ₂ ) _p NR ^c R ^d , ein teilweise oder vollständig fluoriertes

Ci-C ₆ -Fluoralkyl oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes C ₁ - C ₆ -Fluoralkoxy, ein Sauerstoff- oder zwei Wasserstoffatome

Y für (CH ₂ ) _m , -C≡C- oder -CH=CH- mit m = 0 oder 1 steht, wobei, wenn Y ein CH ₂ -ReSt ist, R ³ kein Wasserstoff sein kann, und

R ⁴ ein gegebenenfalls gleich oder verschieden mit 2 gleich oder verschieden mit L substituiertes mono- oder bicyclisches C ₆ -C ₁₂ -Aryl oder für eine der folgenden unter B oder C genannten Gruppen steht:

B: 6-Ring/6-Ring-Systeme:

Verknüpfung mit der Grundstruktur an Position 5,6,7 oder 8

C: 6-Ring/5-Ring-Systeme:

Verknüpfung mit der Grundstruktur an Position 4,5,6 oder 7

wobei

R ⁵ Wasserstoff oder C ₁ -C ₄ -AIkYl, oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes C _r C ₄ -Fluoralkyl, R ^6a und R ^6b unabhängig voneinander Wasserstoff, C ₁ -C ₄ -AIkVl oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes CrCrFluoralkyl sind oder gemeinsam mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3- bis 6-gliedrigen Ring bilden,

sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutische Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Forme! (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinom verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind ferner geeignet zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle oder für die weibliche Hormonersatztherapie.

Die erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken stark antagonistisch bei hoher Wirkstärke am Progesteronrezeptor. Sie weisen eine starke Wirkungsdissoziation hinsichtlich ihrer Bindungsstärke am Progesteron- und am Glukokortikoidrezeptor auf. Während bekannte Progesteronrezeptor-Antagonisten wie Mifepristone (RU 486) neben der erwünschten hohen Bindungsaffinität zum Progesteronrezeptor gleichfalls eine hohe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor zeigen, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sehr geringe Glukokortikoidrezeptorbindung bei gleichzeitig vorhandener hoher

Progesteronrezeptoraffinität aus.

Die als Gruppen definierten Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können jeweils die nachfolgenden Bedeutungen haben:

Unter C ₁ -C ₃ -, C ₁ -C ₄ -, C ₁ -C ₅ -, C ₁ -C ₆ - bzw. CrC ₈ -Alkylgruppe werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkylreste verstanden. Dabei handelt es sich beispielsweise um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso-, tert.-Butyl-, eine n-Pentyl-, 2,2- Dimethylpropyl- 3-Methylbutyl-, Hexyl-, Heptyl oder Octylgruppe. Im Sinne von R ¹ , R ² und R ³ , sind dabei die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe sowie eine n-Pentylgruppe bevorzugt.

Erfindungsgemäß wird für R ⁵ Methyl oder Ethyl sowie für R ^6a und R ^6b ein Wasserstoff bevorzugt.

Unter Alkenyl werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkenylreste verstanden. Im Sinne der Erfindung werden unter C ₂ -C ₈ -Alkenylgruppe beispielsweise folgende verstanden: Vinyl, AIIyI, 3-Buten-1-yl- oder 2,3-Dimethyl-2-propenyl. Ist der Aromat in R ³ mit einem C ₂ -C ₈ -Alkenylrest substituiert, handelt es sich vorzugsweise um eine Vinylgruppe.

Unter Alkinyl werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkinylreste verstanden. Für einen Cr-C ₈ -Alkinylrest soll beispielsweise eine Ethinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinyl- sowie Octinylgruppe, vorzugsweise jedoch eine Ethinyl- oder Propinylgruppe stehen.

Ein d-C ₃ -Acylrest im Sinne von R ^f ist ein Formyl-, Acetyl- sowie ein n- oder iso- Propionylrest. Ein Acetylrest ist für R ^f bevorzugt.

Unter C _r C ₃ -Alkoxy wird ein Methoxy-, Ethoxy- sowie ein n- oder iso-Propoxyrest verstanden. Methoxy- und Ethoxy sind bevorzugt.

Für C _r C ₆ -Alkoxy-Ci-C ₆ -alkoxygruppe kann beispielsweise Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy oder 2-Methoxyethoxy stehen.

Bei einem Rest OR ^b handelt es sich im Sinne der Erfindung um eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-, iso-, tert.-Butoxy - oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe. Hydroxy, Methoxy und Ethoxy sind bevorzugt.

Für eine teilweise oder vollständig fluorierte C ₁ -C ₃ -, C ₁ -C ₄ - und C^C _δ -Fluoralkylgruppe kommen vor allem die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe in Betracht.

Für ein Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom stehen. Bevorzugt ist hier Fluor, Chlor oder Brom.

Für einen mono- oder bicyclischen C ₆ -C ₁₂ -Arylrest im Sinne von R ³ bzw. R ^c , R ^d , R ^e sowie K und L steht beispielsweise ein Phenyl- oder Naphthylrest, vorzugsweise ein

Phenylrest.

Beispiele für einen 3-12-gliedrigen Heteroarylrest im Sinne von R ³ , K und L sowie R ^c und R ^d sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl, der 2- oder 3-Thienyl, der 2- oder 3-Pyrrolyl-, der 2-, 4- oder 5-lmidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-

Pyrimidinyl- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest.

Unter 5- bis 6-gliedrige C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl im Sinne von A, R ³ , K und L und 3- bis 12- gliedrige Heterocycloalkylgruppen im Sinne von A, R ³ , K und L werden sowohl monocyclische wie bicyclische verstanden.

Heteroatome für 3-12-gliedrige Heteroaryle im Sinne von R ^b und 5-12gliedrige Heteroaryle im Sinne von R ^c und R ^d sind Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff.

Für monocyclische C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl im Sinne von R ^c und R ^e seien beispielsweise Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan und Cyclohexan genannt. Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl sind bevorzugt.

Für monocyclische 3-12-gliedrige oder 5-12-gliedrige heterocyclische Reste im Sinne von A, Z, K ₁ R ³ oder R ⁴ stehen, beispielsweise Morpholin, Tetrahydrofuran, Piperidin, Pyrrolidin, Oxiran, Oxetan, Aziridin, Dioxolan, Dioxan, Thiophen, Furan, Pyran, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Piperazin, Thiazol, Oxazol, Furazan, Pyrrolin, Thiazolin, Triazol, Tetrazol, wobei alle beliebigen, chemisch möglichen Isomeren bezüglich der Positionen der Heteroatome verwendet werden.

Als Beispiele für bicyclische 3-12-gliedrige oder 5-12-gliedrige Heterocyclen seien Chinolin, Chinazolin und Naphthyridin genannt.

Für R ⁴ sind erfindungsgemäß die unter B und C genannten bicyclischen Ringsysteme bevorzugt.

Im Sinne von R ¹ und R ² , die gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen carbocyclischen Ring mit insgesamt 3-7 Gliedern bilden können, werden Carbocyclen

mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Besonders bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Heterocyclen im Sinne von R ¹ und R ² , die gemeinsam mit dem C-Atom der Kette gebildet werden können, können cyclische Ringverbindungen mit mindestens einem Heteroatom, bevorzugt Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel sein. Besonders bevorzugt sind Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Tetrahydrothiopyranyl.

Die Zahl p für den (CH ₂ ) _P -Rest kann eine Zahl 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, bevorzugt 0, 1 oder 2 sein. Unter „Rest" werden erfindungsgemäß sämtliche funktionellen Gruppen, die in Verbindung mit (CH ₂ ) _P unter L aufgeführt werden, verstanden.

Im Falle, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Tartrats, Citrats, Fumarats, Succinats oder Benzoats sein.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD ^® ) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.

Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A ein Wasserstoffatom ist.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, in denen: Y für einen Rest -C≡C- steht und

R ¹ und R ² gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen carbocyclischen oder heterocyclischen 3-6-gliedrigen Ring bilden und

R ³ ein gegebenenfalls mit K substituiertes C ₁ -C ₈ -AIKyI, ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Aryl oder ein 3- bis 12-gliedriges Heteroaryl bedeuten oder Y für (CH ₂ ) _m steht und

R ³ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Aryl oder ein 3- bis 12-gliedriges Heteroaryl ist und

R ⁴ ein zweifach gleich oder verschieden mit L substituiertes mono- oder bicyclisches Aryl oder eine der unter R ⁴ genannten Gruppen B mit Verknüpfung an Position 6 oder C mit Verknüpfung an Position 5 ist.

Im Fall, dass Y (CH ₂ ) _m bedeutet, steht m bevorzugt für 1.

Unabhängig von m ist für den Fall, dass Y (CH ₂ ) _m bedeutet, R ⁴ ein mit 2 der unter L genannten Reste substituierter Phenylring.

Für L sind besonders bevorzugt ein Cyanorest, ein Chlor und/ oder ein Trifluormethylrest.

Im Fall, dass Y (CH ₂ ) _m bedeutet, kann R ⁴ alternativ zum substituierten Phenylring auch folgende Bedeutung besitzen:

Hierfür sind folgende Substituenten bevorzugt: R ⁵ ein Methyl oder Ethyl,

R ⁶ ein Wasserstoff.

Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

A ein Wasserstoff ist, p 0, 1 oder 2,

L ein Ci-Cβ-Alkyl, C ₂ -C ₈ -Al kenyl, C ₂ -C ₈ -Alkinyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes d-Ce-Fluoralkyl, -(CH ₂ ) _P CN, (CH ₂ ) _p Hal, (CH ₂ )pNO ₂ , (CH ₂ ) _P -C ₆ -C ₁₂ -Aryl, -(CH ₂ ) _P -Heteroaryl, -(CH ₂ ) _p NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e COR ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O) ₂ R ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e CONR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O)NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O) ₂ NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p COR ^b , -(CH ₂ ) _p S(O)R ^b , -(CH ₂ ) _p S(O) ₂ R ^b , -(CH ₂ ) _p S(O) ₂ NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p CO ₂ R ^b ,

-(CH ₂ ) _p CONR ^c R ^α , -(CH ₂ ) _P OR ^D , -(CH ₂ ) _P CR ^D (OH)-R ^D und

Z ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)R ^b , CO ₂ R", -O-R ^b , -

SO ₂ NR ^c R ^d , -C(O)-NR ^c R ^d , -NR ^c R ^d , -NR ^e COR ^b , -NR ^e S(O)R ^b , - NR ^e S(O) ₂ R ^b ,

-NR ^e CONR ^c R ^d , -S(O)R ^b , -S(O)NR ^c R ^d , -S(O) ₂ R ^b , -CR ^b (OH)-R ^b , oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

A ein Wasserstoff ist und

R ¹ und R ² gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Cyclopropyl-,

Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden.

Besonders bevorzugt sind hierbei wiederum ein Tetrahydropyranyl-, ein Piperidinyl- oder ein Tetrahydrothiopyranylring.

Die nachstehend genannten Verbindungen sowie deren Verwendung sind erfindungsgemäß bevorzugt:

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Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die Identifizierung von Progesteronrezeptor-Modulatoren kann mit Hilfe einfacher Methoden, dem Fachmann bekannten Testprogrammen vorgenommen werden. Dazu kann beispielsweise eine zu testende Verbindung zusammen mit einem Gestagen in einem Testsystem für Progesteronrezeptorliganden inkubiert werden und geprüft werden, ob in diesem Testsystem die durch Progesteron vermittelte Wirkung in Anwesenheit des Modulatoren verändert wird.

Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I wurden in folgenden Modellen getestet:

Progesteronrezeptorbindungstest

Messung der Rezeptor-Bindungsaffinität:

Die Rezeptorbindungsaffinität wurde bestimmt durch kompetitive Bindung eines spezifisch bindenden ³ H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht angestrebt.

Der Tracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung (Competitor) wurden bei 0-4 ⁰ C über 18 h co-inkubiert mit der rezeptorhaltigen Cytosolfraktion. Nach Abtrennung des ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension wurde für jede Konzentration der Rezeptor-gebundene Tracer-Anteil gemessen und aus der Konzentrationsreihe die IC ₅₀ bestimmt. Als Quotient der IC ₅₀ -Werte von Referenzsubstanz und zu testender Verbindung (x 100%) wurde die relative molare Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA der Referenzsubstanz = 100%).

Für die Rezeptortypen wurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt:

Progesteron rezeptor:

Uterus-Cytosol des Estradiol-geprimten Kaninchens, homogenisiert in TED-Puffer (20 mMTris/HCI, pH 7,4; 1 mM Ethylendiamintetraacetat, 2 mM Dithiothreitol) mit 250 mM Saccharose; aufbewahrt bei -30 ⁰ C. Tracer: ³ H-ORG 2058, 5 nM; Referenzsubstanz: Progesteron.

Glukokortikoidrezeptor: Thymus-Cytosol der adrenalectomierten Ratte, Thymi aufbewahrt bei -30 ⁰ C; Puffer: TED. Tracer: ³ H-Dexamethason, 20 nM; Referenzsubstanz: Dexamethason.

Die Kompetitionsfaktoren (KF-Werte) der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am Progesteronrezeptor liegen zwischen 0.2 und 35 bezogen auf Progesteron. Am Glukokortikoidrezeptor liegen die KF-Werte im Bereich von 3 bis 35 bezogen auf Dexamethason.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben demnach eine hohe Affinität zum Progesteronrezeptor, aber nur eine geringe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor.

Antagonismus am Progesteronrezeptor PR

Der Transaktivierungsassay wird wie in WO 02/054064 beschrieben durchgeführt. Die IC ₅₀ -Werte liegen im Bereich von 0.1 bis 150 nM.

Agonismus am Progesteronrezeptor PR

Der Transaktivierungsassay wird wie in Fuhrmann et al. beschrieben durchgeführt (Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chemistry, 43, 26, 2000, 5010- 5016).

Die Tabelle 1 zeigt beispielhaft Resultate aus dem Transaktivierungstest auf antagonistische Aktivität am (PR-B).

Tabelle 2 zeigt Ergebnisse aus dem Transaktivierungstest auf antagonistische Aktivität am PR-A. Dargestellt sind sowohl die efficacy als auch die IC50. Alle Substanzen zeigen starken Antagonismus. Die IC ₅₀ -Werte der beispielhaft in Tabelle 2 gezeigten erfindungsgemäßen Verbindungen liegen im Bereich von 1-60 nM.

Dosierung

Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die Progesteronrezeptor-Modulatoren oral, enteral, parenteral oder transdermal verabreicht werden.

Im Allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate bei der Behandlung der weiter oben genannten Indikationen zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung für gynäkologische Indikationen wie Behandlung von Endometriose, Leiomyome des Uterus und dysfunktionelle Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle und für die Hormonersatztherapie umfassen. Für onkologische Indikationen sind tägliche Dosierungen im Bereich von 1 μg bis 2000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung zu verabreichen.

Geeignete Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen am Menschen für die Behandlung der Endometriose, von Leiomyomen des Uterus und dysfunktionellen Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie betragen 50 μg bis 500 mg pro Tag, je nach Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.

Für die Behandlung von Mammakarzinomen umfasst der Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen täglich 10 mg bis 2000 mg.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw. verarbeitet und in die gewünschte

Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington ^' s Pharmaceutical Science, 15* ⁿ ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.

Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.

Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.

Für die intraartikuläre Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.

Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.

Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Therapie verwendet werden. Weiterhin seien als Zubereitung auch Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.

Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.

Für die transdermale Applikation sind Pflaster bzw. für die topische Auftragung Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0,01% - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Algin- säure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können aufgrund ihrer antagonistischen oder partialagonistischen Wirksamkeit für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose,

Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können sie gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und allein oder in Kombination mit Prostaglandinen und/ oder Oxytocin zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind weiterhin geeignet zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau (siehe auch WO 93/23020, WO 93/21927). Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können außerdem allein oder in Kombination mit einem Selektiven Estrogen-Rezeptor- Modulatoren (SERM) für die weibliche Hormonersatztherapie eingesetzt werden.

Weiterhin üben die genannten Verbindungen in hormonabhängigen Tumoren eine antiproliferative Wirkung aus. Sie sind daher für die Therapie von hormonabhängigen Karzinomen geeignet, wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriums- karzinome.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Behandlung hormonabhängiger Karzinome sowohl in der first-line Therapie als auch in der second-line Therapie, insbesondere nach Tamoxifen-failure, zum Einsatz kommen.

Die erfindungsgemäßen, antagonistisch bzw. partialagonistisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können auch in Kombination mit antiestrogen wirksamen Verbindungen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder Selektiven Estrogen- Rezeptor-Modulatoren (SERM) zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung hormonabhängiger Tumore verwendet werden. Für die Behandlung der Endometriose oder von Leiomyomen des Uterus können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls in Kombination mit SERM's oder einem Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) verwendet werden Zur Kombination mit den erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Progesteronrezeptor- Modulatoren kommen dabei beispielsweise die folgenden Antiestrogene (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) bzw. SERM's in Betracht: Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy }phenyl)-6- phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol (WO 00/03979), ICI 182 780 (7alpha-[9-

(4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta- Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfa nyl]propyl}amino)- pentyl]estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17beta-diol (WO98/07740), 11 beta-Fluor-7alpha-{5- [methyl(7, 7,8,8,9,9, 10, 10, 10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1 ,3,5(10)-trien- 3,17beta-diol (WO 99/33855), 11 beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl- (8,8,9, 9,9-pentafluomonyl)amino]pentyl}estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17beta-diol (WO

03/045972), Clomifen, Raloxifen sowie weitere antiestrogen wirksame Verbindungen, und Aromataseinhibitoren wie beispielsweise Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ₁ gegebenenfalls zusammen mit einem Antiestrogen oder SERM, zur Herstellung eines Arzneimittels.

Femer betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch/ pharmakologisch verträglichen Salzes.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subkutanen, perkutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/ oder Verdünnungsmitteln mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, gegebenenfalls als Depotform.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden bevorzugt oral appliziert.

Es kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Schema 1 VI

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. wie in Schema 1 gezeigt synthetisiert werden. Eine α-Hydroxylierung des Esters der allgemeinen Formel Il und nachfolgende Oxidation des gebildeten Alkohols IM zum Keton ergibt Verbindungen der allgemeinen Formel IV.

Für die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III durch α-Hydroxylierung von Estern kommen verschiedene aus der Literaturbekannte Verfahren in Frage (beispielsweise Davis et al. in J. Org. Chem, 1984, 49, 3241 unter Verwendung von 2- Sulfonyloxaziridin). Die Oxidation zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann dann nach bekannten Standardmethoden erfolgen. Die Herstellung der Amide der allgemeinen Formel VI erfolgt beispielsweise über die Bildung der Säurechloride und anschließende Umsetzung mit den entsprechenden Aminen. Alternativ hierzu können je nach einzuführendem Amin aber auch andere Methoden zur Amidbildung genutzt werden. Aus den Amiden der allgemeinen Formel VI werden dann durch Addition von metallorganischen Verbindungen wie Magnesium-, Lithium- oder Zinkorganischen Verbindungen die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt. Die Schritte 1-5 können aber auch in veränderter Reihenfolge durchgeführt werden. Einige Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln Hl-V sind auch kommerziell erhältlich.

Die Substituenten A, X, Y, R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ können gegebenenfalls auch nach erfolgter Einführung weiter modifiziert werden. Hierfür kommen z.B. Oxidation,

Reduktion, Alkylierungen, Acylierungen, nukleophile Additionen oder auch übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen in Frage. Funktionelle Gruppen in Verbindungen der allgemeinen Formeln H-Vl werden gegebenenfalls zwischenzeitlich mit Schutzgruppen versehen, die dann auf einer geeigneten Stufe wieder abgespalten werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.

Die Herstellung von 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on wird in WO 199854159 beschrieben.

Herstellung von 6-(4,4-Dimethyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin- 1 - on:

a) 2-Hydroxy-2-cyclohexylessigsäure ethylester

Zu einer Lösung von 2-Cyclohexylessigsäureethylester (1 ,2 g) in Tetrahydrofuran (25 ml_) wurde eine Lösung Kaliumhexamethyldisilizan (20 mL, 0,5 M in Toluol) bei -70 ⁰ C addiert. Man ließ 30 Minuten bei -70 ⁰ C nachrühren und addierte dann eine Lösung von 3-Phenyl-2-phenylsulfonyloxaziridin (2,6 g) in Tetrahydrofuran (25 mL). Man ließ eine Stunde bei -70 ⁰ C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man rührte weitere 30 Minuten nach und trennte die Phasen. Die organische Phase wurde mit gesättiger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 1 ,3 g Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.11-1.27 (6H), 1.31 (3H), 1.44 (1 H), 1.61-1.79 (4H), 2.73 (1 H), 4.01 (1 H), 4.25 (2H).

b) 2-Oxo-2-cyclohexylessigsäure ethylester

Zu einer Lösung von der unter a) beschriebenen Verbindung in 20 mL Dichlormethan wurden 20 ml einer 0,35 molaren Lösung von 1 ,1-Dihydro-1 ,1 ,1-triacetoxy-1 ,2- benziodoxol-3(1 H)-on (Dess-Martin Periodan) in Dichlormethan addiert. Man ließ 14 Stunden bei 23°C nachrühren. Anschließend verdünnte man mit 500 ml Methyltertbutylether und goss dann auf 1 I einer wässrigen Lösung von 34 g Natriumhydrogencarbonat und 100 g Natriumthiosulfat. Man ließ 30 Minuten nachrühren, trennte dann die Phasen und extrahierte die wässrige Phase mit Methyltertbutylether. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 0,8 g Produkt. 1H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.15-1.29 (5H) ₁ 1.36 (3H), 1.67-1.91 (5H), 3.03 (1 H), 4.32 (2H).

c) 2-Oxo-2 -cyclohexylessigsäure

Zu einer Lösung der unter b) beschriebenen Verbindung in 13 mL Ethanol wurde eine Lösung von 0,5 g Natriumhydroxid in 8 ml Wasser addiert. Man ließ 14 Stunden bei 23°C nachrühren, verdünnte dann mit Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Anschließend wurde die wässrige Phase mit 2 normaler Salzsäure angesäuert (pH- Wert 4). Danach extrahierte man mit Ethylacetat und wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Man trocknete dann über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt (0,7 g) wurde ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.

d) N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-oxo-2-cyclohexylacetamid

Die unter c) beschriebenen Carbonsäure wurden in 20 m L N,N-Dimetylacetamid gelöst. Man addierte bei -10 ⁰ C 0,38 mL Thionylchlorid und ließ eine Stunde bei -10 ⁰ C nachrühren. Anschließend wurden 0,92 g 3-Chlor-4-cyanoaniline portionsweise addiert. Danach wurde 3 Stunden nachgerührt (-10 ⁰ C nach 0 ⁰ C). Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen,

über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 1 ,2 g Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.22-1.46 (5H), 1.72-1.96 (5H), 3.42-3.50 (1 H), 7.59 (1 H), 7.67 (1H) ₁ 8.02 (1 H), 8.96 (1 H).

Beispiel 1 : rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-oxo-2-cyclohexyl-2-phenylace tamid

Eine 1 molare Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (0,9 ml) wurde mit 10 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf -70 ⁰ C und addierte dann eine Lösung von 100 mg N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-oxo-2-cyclohexylacetamid in 6 ml Tetrahydrofuran. Anschließend ließ man bei -70 ⁰ C 2,5 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 130 mg Produkt. 1H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 0.84 (1 H), 1.10-1.43 (5H), 1.71-1.84 (4H), 2.60 (2H), 7.29-7.42 (3H), 7.48 (1 H), 7.57 (1 H), 7.65 (2H), 7.96 (1 H), 8.95 (1 H).

Beispiel 2: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-pheny lethinylacetamid

Zu einer Lösung von 94 μl Phenylacetylen in Tetrahydrofuran (5 mL) wurde bei -78°C n-Butyllithium (540 μl, 1 ,6 M in Hexan) addiert. Man ließ 30 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren und tropfte dann eine Lösung von N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)- 2-oxo-2-cyclohexylacetamid (100 mg) in 5 ml Tetrahydrofuran hinzu. Anschließend ließ man über ca. 3 h auf 23°C kommen und rührte dann 10 h nach. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde

mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 110 mg Produkt. 1H-NMR (ppm, DMSO-d ₆ , 400 MHz): 0.84 (1 H), 1.14-1.28 (5H), 1.60-1.98 (6H), 6.86 (1 H), 7.36-7.46 (5H), 7.94 (2H), 8.27 (1 H), 10.41 (1 H).

Beispiel 2a und 2b:

(+)-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-ph enylethinylacetamid 2a und (-)-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2- phenylethinylacetamid 2b

Das unter Beispiel 2 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 2a und 2b getrennt. 2a : [α] ^D ₂₀ : + 2.3° (CHCI ₃ , 11 ,3 mg/1 ml; λ=589 nM) 2b : [α] ^D ₂₀ : - 2.0° (CHCI ₃ , 11 ,0 mg/ 1 ml; λ=589 nM)

Beispiel 3: rac- N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-3-phenylpro panamid

Eine 2 molare Lösung von Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (430 μl) wurde mit 4 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf -70°C und addierte dann eine Lösung von 100 mg N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-oxo-2-cyclohexylacetamid in 6 ml Tetrahydrofuran. Anschließend ließ man bei -70 ⁰ C 2 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 78 mg Produkt. 1H-NMR (ppm, DMSO-d ₆ , 400 MHz): 1.01-1.76 (10H) ₁ 1.93 (1 H), 2.87 (1 H), 3.02 (1 H), 5.46 (1 H), 7.05-7.28 (5H), 7.69-7.78 (2H), 8.01 (1 H), 9.69 (1 H).

Beispiel 4: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(4- methylphenyl)ethinylacetamid

N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-oxo-2-cyclohexylacetamid (100 mg) wurde mit 4- Methylphenylethin und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 45 mg Produkt. 1H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.16-1.35 (5H), 1.66-1.88 (4H), 2.05-2.14 (2H), 2.35 (3H), 3.02 (1H), 7.13 (2H), 7.35 (2H), 7.56 (1 H), 7.62 (1 H), 7.98 (1H), 8.80 (1 H).

Beispiel 5: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(4- trifluormethylphenyl)ethinylacetamid

N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-oxo-2-cyclohexylacetamid (150 mg) wurde mit 4- Trifluormethylphenylethin und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 140 mg Produkt. 1H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.12-1.39 (5H), 1.64-1.90 (4H) ₁ 2.08-2.16 (2H), 3.08 (1 H), 7.54-7.65 (6H), 7.99 (1 H), 8.80 (1 H).

Beispiel 6: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(4- fluorphenyl)ethinylacetamid

N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-oxo-2-cyclohexylacetamid (150 mg) wurde mit 4- Fluorphenylethin und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 140 mg Produkt. 1H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.21-1.37 (5H), 1.64-1.91 (4H), 2.05-2.16 (2H), 2.95 (1 H), 7.02 (2H), 7.45 (2H), 7.56 (1 H), 7.64 (1 H), 7.98 (1 H), 8.79 (1 H).

Beispiel 7: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(4- formylphenyl)ethinylacetamid

7a) rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(4-(1 ,3-dioxolanyl)phenyl)- ethinylacetamid

N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-oxo-2-cyclohexylacetamid (150 mg) wurde mit 4-(1-3- Dioxolanyl)phenylethin und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 180 mg Produkt. 1H-NMR (ppm, DMSO-d ₆ , 400 MHz): 1.07-1.25 (5H), 1.56-1.95 (6H), 3.88-4.03 (4H), 5.70 (1 H), 6.86 (1 H), 7.42 (4H), 7.91 (2H), 8.24 (1 H), 10.38 (1 H).

7b) rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(4-fo rmylphenyl)- ethinylacetamid

Zu einer Lösung von der unter 7a beschriebene Verbindung (50mg) in Methanol (2 ml_) wurde HCl (1 M in Wasser, 0.4 ml_) bei 23°C addiert. Man ließ bei 23°C 24 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung

gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 20 mg Produkt 7b und 23 mg das folgende Produkt 7c. ¹ H-NMR (ppm, DMSO-d ₆ , 400 MHz): 1.10-1.30 (5H), 1.64-1.79 (4H), 1.94-1.99 (2H), 7.66 (2H), 7.89-7.97 (4H), 8.26 (1 H), 10.02 (1 H).

7c) rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(4-(1 , 1 -dimethoxyacetyl)- phenyl)ethinylacetamid

Verbindung 7c wurde als Nebenprodukt bei der Aufreinigung von 7b erhalten. 1H-NMR (ppm, DMSO-d ₆ , 400 MHz): 1.11-1.29 (5H), 1.62-1.78 (4H), 1.92-1.99 (2H), 3.24 (6H), 5.40 (1 H), 7.39 (2H), 7.46 (2H), 7.80 (1 H), 7.96 (1 H), 8.26 (1 H).

Beispiel 8: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(3-me thylphenyl)ethinyl- acetamid

N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-oxo-2-cyclohexylacetamid (150 mg) wurde mit 3- Methylphenylethin und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 140 mg Produkt. 1H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.22-1.42 (5H), 1.73-1.94 (4H), 2.09-2.19 (2H), 2.37 (3H), 3.07 (1 H), 7.20-7.33 (4H), 7.60 (1 H), 7.67 (1 H), 8.02 (1 H), 8.84 (1 H).

Beispiel 9: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(2-me thylphenyl)ethinyl- acetamid

N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-oxo-2-cyclohexylacetamid (150 mg) wurde mit 2- Methylphenylethin und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 160 mg Produkt. 1H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.22-1.37 (5H), 1.70-1.90 (4H), 2.05-2.16 (2H), 2.45 (3H), 3.07 (1 H), 7.15 (1H), 7.20-7.29 (3H), 7.43 (1 H), 7.56 (1 H), 7.64 (1 H), 7.98 (1 H), 8.81 (1 H).

Beispiel 10: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(4-hy droxyphenyl)- ethinylacetamid

10a) rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(4-me thoxyphenyl)- ethinylacetamid

N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-oxo-2-cyclohexylacetamid (750 mg) wurde mit 4- Methoxyphenylethin und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 1 g Produkt. 1H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.13-1.37 (5H), 1.66-1.89 (4H), 2.05-2.16 (2H), 3.08 (1 H), 3.82 (3H), 6.85 (2H), 7.40 (2H), 7.56 (1 H), 7.63 (1 H), 7.98 (1 H), 8.83 (1 H).

10b) rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(4-hy droxyphenyl)ethinyl- acetamid

Zu einer Lösung von der unter 10a beschriebene Verbindung (200mg) in Dichlormethan (6 ml_) wurde Bortribromid (1 M in Dichlormethan, 2.8 ml_) bei -15°C addiert. Man ließ das Reaktionsgemisch bei 23°C über 3 Stunden aufwärmen und man ließ 24 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 81 mg Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.16-1.43 (5H), 1.65-1.98 (5H), 2.44 (1H), 3.20 (1H), 5.22 (1 H), 6.55 (1 H), 6.78 (2H), 7.19 (2H), 7.44 (1 H), 7.70 (1H), 8.14 (1 H).

Beispiel 11 : rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(1-hy droxypropinyl)- acetamid

11a) rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(1 -(2-tetrahydro- pyranyloxy)propinyl)acetamid

N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-oxo-2-cyclohexylacetamid (150 mg) wurde mit Tetrahydro- 2-(2-propinyloxy)-2H-pyran und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 190 mg Produkt. 1H-NMR (ppm, DMSOd ₆ , 400 MHz): 1.06-1.20 (5H), 1.43-1.87 (12H), 3.39-3.44 (1 H), 3.66-3.73 (1 H), 4.25 (2H), 4.74 (1 H), 7.89 (2H), 8.19 (1 H).

11b) rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(1-hy droxypropinyl)- acetamid

Zu einer Lösung der unter 11a beschriebene Verbindung (50mg) in Aceton (2 mL) wurde HCl (1 M in Wasser, 0.4 mL) bei 23°C addiert. Man ließ bei 23 ⁰ C 24 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogen-

carbonatlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 40 mg Produkt.

¹ H-NMR (ppm, DMSO-d ₆ , 400 MHz): 1.05-1.23 (5H), 1.49-1.93 (6H), 4.13 (2H), 5.22 (1 H), 6.66 (1 H), 7.89-7.97 (2H), 8.24 (1 H), 10.30 (1 H).

Beispiel 12: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(4- carboxyphenyl)ethinylacetamid

12a) rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(4-ca rbomethoxyphenyl)- ethinylacetamid

N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-oxo-2-cyclohexylacetamid (140 mg) wurde mit 4- Ethinylbenzoesäuremethylester und Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 130 mg Produkt. 1H-NMR (ppm, DMSOd ₆ , 400 MHz): 1.07-1.26 (5H) ₁ 1.58-1.72 (4H), 1.87-1.95 (2H), 3.82 (3H), 6.93 (1 H) ₁ 7.55 (2H), 7.86-7.95 (4H), 8.23 (1 H), 10.41 (1 H).

12b) rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(4-ca rboxyphenyl)ethinyl- acetamid

Zu einer Lösung von der unter 12a beschriebene Verbindung (50mg) in Methanol (1.5 ml_) wurde eine Lösung Kaliumcarbonat (100mg) im Wasser (50 μL) bei 23°C addiert.

Man ließ 4 Tage bei 23 ⁰ C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf 40 ⁰ C erwärmt und man ließ 4 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 28 mg Produkt.

¹ H-NMR (ppm, DMSO-d _6> 400 MHz): 1.02-1.31 (5H), 1.58-1.76 (4H), 1.87-1.95 (2H), 6.93 (1 H), 7.53 (2H), 7.86-7.95 (4H) ₁ 8.23 (1 H), 10.41 (1 H), 13.11 (1 H).

Beispiel 13: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(2,5- dimethylphenyl)- ethinylacetamid

N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-oxo-2-cyclohexylacetamid (150 mg) wurde mit 2,5- Dimethylphenylethin und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 190 mg Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.14-1.38 (5H), 1.70-1.90 (4H), 2.05-2.16 (2H), 2.29

(3H), 2.40 (3H), 3.07 (1H), 7.09 (2H), 7.25 (1H), 7.56 (1 H), 7.63 (1 H), 7.98 (1 H), 8.82

(1 H).

Beispiel 14: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-(3-me thoxyphenyl)- ethinylacetamid

N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-oxo-2-cyclohexylacetamid (750 mg) wurde mit 3- Methoxyphenylethin und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 1.0 g Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.14-1.38 (5H), 1.66-1.90 (4H), 2.10-2.18 (2H), 3.15 (1 H) ₁ 3.80 (3H), 6.92 (1H), 6.98 (1 H), 7.06 (1H), 7.22 (1 H), 7.56 (1 H), 7.63 (1 H), 7.98 (1H), 8.83 (1 H).

Beispiel 15: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-3-m-tol yl-propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 3 mit 3-Methyl-benzylmagnesiumchlorid. ¹ H- NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.0 - 2.2 (m, 11 H), 2.20 (s, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.90 (d, 1 H), 3.45 (d, 1 H), 6.97 - 7.33 (m, 4H), 7.41 (dd, 1H), 7.60 (d, 1 H) ₁ 7.85 (d, 1 H), 8.56 (s, 1 H).

Beispiel 16: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-3-(4-me thoxy-phenyl)- propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 3 mit 4-Methoxy-benzylmagnesiumchlorid. ¹ H- NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.09 - 1.40 (m, 5H), 1.63 - 2.04 (m, 6H) ₁ 2.11 (s, 1H), 2.83 (d, 1 H), 3.38 (d, 1 H), 3.75 (s, 3H), 6.80 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.37 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H) ₁ 8.54 (s, 1 H).

Beispiel 17: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-3-(3-me thoxy-phenyl)- propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 3 mit 3-Methoxy-benzylnnagnesiumchlorid. ¹ H- NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.05 - 1.40 (m, 5H), 1.60 - 2.05 (m, 6H), 2.88 (d, 1 H), 3.30 (d, 1 H), 3.70 (s, 3H), 6.75 (m, 3H), 7.16 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H) ₁ 7.82 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H).

Beispiel 18: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-3-(3-io d-phenyl)- propionamid

35 ml 3-lodbenzylzinkbromidlösung (0.5 M in THF) wurden in 15 nl THF vorgelegt und auf -75°C gekühlt. 1.0 g N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-cyclohexyl-2-oxo-acetamid, gelöst in 15 ml THF wurden zugetropft. Es wurde 4 h bei -75°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann auf ges. Ammoniumchloridlösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt und anschließend aus Hexan/Diisopropylether umkristallisiert. Man erhielt 338 mg des gewünschten Produkts als farblosen Feststoff. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.0 - 1.4 (m, 5H), 1.6 - 2.0 (m, 6H), 2.03 (s, 1 H), 2.85 (d, 1 H), 3.27 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.55 (m, 3H), 7.79 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H).

Beispiel 19: rac-3-(4'-Acetyl-biphenyl-2-yl)-N-(3-chlor-4-cyano-phenyl)-2 -cyclohexyl-2-hydroxy- propionamid

rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-3-(2-io do-phenyl)-propionamid wurde analog Beispiel 18 hergestellt.

390 mg der lodverbindung und 197 mg 4-Acetylphenylboronsäure wurden in 6 ml Toluol/Ethanol 1 :1 vorgelegt und 1.5 ml 1 M Natriumcarbonatlösung und 90 mg Tetrakis- triphenylphosphin-palladium zugegeben. Die Mischung wurde 25 min bei 120 ⁰ C in der Mikrowelle erhitzt, dann über Celite abfiltriert und mit Ethylacetat gespült. Die Lösung wurde mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, mit atriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt. Man erhielt 137 mg des gewünschten Produkts als farblosen Schaum. ¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 0- 95 - 1.35 (m, 5H), 1.50 - 1.80 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 3.03 (d, 1 H), 3.16 (d, 1 H), 7.09 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.59 (m, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.97 (d, 2H), 8.05 (d, 1 H), 9.91 (s, 1 H).

Das erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak IA 5μ 250x20 mm, Eluent Hexan/Ethanol 85:15) in die Enantiomeren 19a und 19b getrennt.

Beispiel 19a: R _t = 8.8 - 9.7 min Beispiel 19b: R, = 10.3 - 11.6 min

Beispiel 20: rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclohexyl-2-hydro xy-3-phenyl- propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 3 aus N-(4-cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2- cyclohexyl-2-oxo-acetamid (hergestellt analog N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2- cyclohexyl-2-oxo-acetamid, siehe oben) und Benzylmagnesiumchlorid. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.05 - 1.40 (m, 5H), 1.65 - 2.05 (m, 6H), 2.15 (s, 1 H), 2.92 (d, 1 H), 3.41 (d, 1 H), 7.16 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.73 (d, 1 H) ₁ 7.81 (dd, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 8.63 (s, 1 H).

Das erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 20a und 20b getrennt. Beispiel 20a: [α] ^D ₂₀ = -129.4° (MeOH ₁ c = 1.01) Beispiel 20b: [α] ^D ₂₀ = +132.7° (MeOH, c = 1.00)

Beispiel 21 : rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclohexyl-2-hydro xy-3-m-tolyl- propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 20 mit 3-Methyl-benzylmagnesiumchlorid. ¹ H- NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.2 - 1.5 (m, 5H), 1.6 - 2.1 (m, 6H), 2.20 (s, 1 H), 2.28 (s, 3H), 2.94 (d, 1H), 3.42 (d, 1 H), 7.0 - 7.3 (m, 4H), 7.85 (m, 3H), 8.68 (s, 1 H).

Beispiel 22: rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclohexyl-2-hydro xy-3-p-tolyl- propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 20 mit 4-Methyl-benzylmagnesiumchlorid. ¹ H- NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 1.0 - 1.3 (m, 5H), 1.4 - 1.8 (m, 6H), 2.12 (s, 1 H) ₁ 2.23 (S ₁ 3H) ₁ 2.84 (d, 1 H) ₁ 2.98 (d, 1 H), 7.0 - 7.3 (m, 4H), 7.97 (d, 1 H), 8.11 (dd, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 9.90 (s, 1 H).

Beispiel 23: rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclohexyl-2-hydro xy-3-(4-methoxy- phenyl)-propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 20 mit ^Methoxy-benzylmagnesiumchlorid. ¹ H- NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.10 - 1.45 (m, 5H), 1.65 - 2.05 (m, 6H), 2.19 (s, 1H), 2.90 (d, 1 H), 3.42 (d, 1 H) ₁ 3.79 (s, 3H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.79 (d, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H).

Das erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 23a und 23b getrennt. Beispiel 23a: R _t = 5.41 min (Chiralpak IA 5μ 150x4.6, 80% Hexan/20%2-Propanol, 1 ml/min) Beispiel 23b: R ₁ = 6.36 min (Chiralpak IA 5μ 150x4.6, 80% Hexan/20%2-Propanol, 1 ml/min)

Beispiel 24: rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclohexyl-2-hydro xy-3-(3-methoxy- phenyl)-propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 3 mit 4-Methoxy-benzylmagnesiumchlorid. ¹ H- NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.0 - 2.0 (m, 11 H), 2.88 (d, 1 H), 2.97 (d, 1 H), 3.56 (s, 3H), 5.44 (S ₁ 1 H), 6.58 (m, 1 H), 6.74 (m, 2H), 7.00 (dd, 1 H), 8.17 (dd, 1 H) ₁ 8.27 (d, 1 H) ₁ 9.92 (s, 1 H).

Beispiel 25: rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclohexyl-2-hydro xy-3-(2-iodo- phenyl)-propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 18 unter Verwendung von 2-lod- benzylzinkbromid. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.0 - 1.4 (m, 5H), 1.6 - 2.0 (m, 6H), 2.03 (s, 1 H), 2.85 (d, 1 H), 3.27 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.55 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H). Beispiel 26: rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclohexyl-2-hydro xy-3-(3-iodo- phenyl)-propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 25 unter Verwendung von 3-lod- benzylzinkbromid. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.05 - 1.40 (m, 5H), 1.60 - 2.05

(m, 6H), 2.06 (s, 1 H), 2.86 (d, 1 H), 3.27 (d, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 7.12 (m, 1H), 7.55 (d,

2H), 7.76 (m, 2H), 7.87 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H).

Das erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule

Chiralpak IA 5μ 250x20 mm, Eluent Hexan/Ethanol 95:5) in die Enantiomeren 26a und

26b getrennt.

Beispiel 26a: R _t = 15.1 - 17.4 min

Beispiel 26b: R, = 17.6 - 21.6 min

Beispiel 27: rac-3-(4'-Acetyl-biphenyl-2-yl)-N-(4-cyano-3-trifluormethyl- phenyl)-2-cyclohexyl-2- hydroxy-propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 19 unter Verwendung der unter Beispiel 25 hergestellten Verbindung. ¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 0.90 - 1.25 (m, 5H) ₁

1.45 - 1.80 (m, 6H), 2.57 (S ₁ 3H), 3.01 (d, 1 H), 3.13 (d, 1H), 5.49 (s, 1 H), 7.04 (dd, 1H),

7.17 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.05 (m, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 10.07

(s, 1 H).

Das erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule

Chiralcel 0D-H5μ 250x20 mm, Eluent Hexan/2-Propanol 85:15) in die Enantiomeren

27a und 27b getrennt.

Beispiel 27a: R ₁ = 8.1 - 10.4 min

Beispiel 27b: R _t = 10.8 - 13.4 min

Beispiel 28: rac-3-(4'-Acetyl-biphenyl-3-yl)-N-(4-cyano-3-trifluormethyl- phenyl)-2-cyclohexyl-2- hydroxy-propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 19 unter Verwendung der unter Beispiel 26 hergestellten Verbindung. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.05 - 1.45 (m, 5H), 1.65 -

2.10 (m, 6H), 2.22 (s, 1 H), 2.63 (s, 3H), 3.01 (d, 1 H), 3.44 (d, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.35

(m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.50 (d, 2H), 7.69 (m, 3H), 7.90 (m, 1 H), 7.95 (d, 2H), 8. 64 (s,

1 H).

Das erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule

Chiralpak IA5μ 250x20 mm, Hexan/Ethanol 8:2) in die Enantiomeren 28a und 28b getrennt.

Beispiel 28a: [α] ^D ₂₀ = -49.6° (MeOH, c = 1.0)

Beispiel 28b: [α] ^D ₂₀ = +47.9° (MeOH, c = 1.0)

Beispiel 29: rac-θ-ß-cyclohexyl^-hydroxy^-tphenylethinyOethanoylaminoI^ -methyl^.S- benzoxazin-1-on

29a) rac-6-[2-cyclohexyl-2-oxo-ethanoylamino]-4-methyl-2,3-benzox azin-1 -on

2-Oxo-2-cyclohexylessigsäure (200 mg) wurde mit 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1- on und Thionylchlorid in N,N-Dimethylacetamid in Analogie zu Beispiel d umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 360 mg Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.23-1.51 (5H), 1.73-1.98 (5H), 2.61 (3H), 3.45-3.53 (1 H), 7.84 (1 H), 8.36 (1 H), 8.39 (1H), 9.19 (1 H).

29b) rac-6-[2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-(phenylethinyl)ethanoylamino ]-4-methyl-2,3-benz- oxazin-1-on

6-[2-Cyclohexyl-2-oxo-ethanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin -1-on (200 mg) wurde mit Phenylethin und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 160 mg Produkt. 1H-NMR (ppm, DMSOd ₆ , 400 MHz): 1.00-1.32 (5H), 1.58-1.77 (4H), 1.93-2.02 (2H), 2.47 (3H) ₁ 6.86 (1 H), 7.34-7.43 (5H), 8.19 (1 H), 8.37-8.41 (2H), 10.50 (1 H).

Beispiel 30: rac-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-N-(4-methyl-1 -oxo-1 H-benzo[d][1 ,2]oxazin-6-yl)-3- phenyl-propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 3 unter Verwendung des unter Beispiel 29a beschriebenen Ketoamids und Benzylmagnesiumchlorid. ¹ H-NMR (ppm, DMSO-D ₆ , 400 MHz): 1.00 - 1.35 (m, 5H) ₁ 1.45 - 1.85 (m, 5H) ₁ 1.95 (m, 1 H) ₁ 2.40 (s, 3H), 2.90 (d, 1 H), 3.06 (d, 1H), 5.48 (s, 1 H), 7.00 - 7.25 (m, 5H), 8.06 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.25 (dd, 1 H), 9.81 (S ₁ 1 H).

Das erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 30a und 30b getrennt. Beispiel 30a: [α] ^D ₂₀ = -119.4° (DMSO ₁ c = 0.54) Beispiel 30b: [α] ^D ₂₀ = +113.5° (DMSO, c = 0.57)

Beispiel 31 : rac-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-3-(4-methoxy-phenyl)-N-(4-methyl- 1-oxo-1H- benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)-propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 30 unter Verwendung von 4- Methoxybenzylmagnesiumchlorid. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.12 - 1.47 (m, 5H), 1.55 - 2.14 (m, 6H), 2.23 (s, 1 H), 2.64 (s, 3H), 2.92 (d, 1 H), 3.44 (d, 1 H), 3.86 (s, 3H), 6.83 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.62 (dd, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H) ₁ 8.81 (s, 1 H).

Beispiel 32: rac-N-(3-Chlor-4-Cyano-phenyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-3-phe nyl-propionamid

Die Verbindung wurde analog Beispiel 3 durch Umsetzung von N-(3-Chloro-4-cyano- phenyl)-2-cyclopentyl-2-oxo-acetamid (erhalten analog zur entsprechenden Cyclohexylverbindung, ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.71 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 3.85 (m, 1H) ₁ 7.60 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 9.01 (s, 1 H)) mit Benzylmagnesiumchlorid erhalten. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.45 - 1.95 (m, 8H), 2.50 (m, 1 H), 2.84 (d, 1 H), 3.50 (d, 1 H), 7.16 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.55 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 8.52 (s, 1H).

Beispiel 33: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-3-p-t olyl-propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 32 mit 4-Methyl-benzylmagnesiumchlorid. ¹ H- NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.45 - 1.75 (m, 7H), 1.87 (m, 1 H), 2.15 (s, 1 H) ₁ 2.29 (s, 3H), 2.48 (m, 1 H), 2.79 (d, 1 H), 3.48 (d, 1 H), 7.06 (m, 4H), 7.39 (dd, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.83 (d, 1H), 8.55 (s, 1 H).

Beispiel 34: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-3-m-t olyl-propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 32 mit 3-Methyl-benzylmagnesiumchlorid. ¹ H- NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.45 - 1.73 (m, 7H), 1.85 (m, 1 H), 2.17 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.49 (m, 1 H) ₁ 2.79 (d, 1 H), 3.48 (d, 1 H), 6.95 (m, 2H), 7.05 (d, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.38 (dd, 1 H) 7.56 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 8.53 (s, 1 H).

Beispiel 35: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-3-(4-m ethoxy-phenyl)- propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 32 mit4-Methoxy-benzylmagnesiumchlorid. ¹ H- NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.46 - 1.79 (m, 7H), 1.91 (m, 1H) ₁ 2.17 (s, 1H) ₁ 2.52 (m, 1H), 2.81 (d, 1H) ₁ 3.50 (d, 1H) ₁ 3.80 (s, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.12 (m, 2H) ₁ 7.44 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.89 (d, 1H) ₁ 8.61 (s, 1H).

Beispiel 36: rac-N-{3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-3-(3-m ethoxy-phenyl)- propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 32 mit 3-Methoxy-benzylmagnesiumchlorid. ¹ H- NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.46- 1.72 (m, 7H) ₁ 1.87 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.49 (m, 1H) ₁ 2.80 (d, 1H), 3.50 (d, 1H) ₁ 3.69 (s, 3H) ₁ 6.75 (m, 3H) ₁ 7.19 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H) ₁ 7.84 (d, 1H), 8.58 (s, 1H).

Beispiel 37: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-3-(3-f luor-phenyl)- propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von 3- Fluorbenzylzinkchloridlösung und N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-cyclopentyl-2-oxo- acetamid (siehe Beispiel 32) ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.40 - 1.75 (m, 7H), 1.87 (m, 1H) ₁ 2.10 (s, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.84 (d, 1H) ₁ 3.45 (d, 1H), 6.93 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.81 (d, 1H) ₁ 8.53 (s, 1H).

Beispiel 38: rac-N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-3-(3-c hlor-phenyl)- propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 37 unter Verwendung von 3- Chlorbenzylzinkchloridlösung ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.41 - 1.75 (m, 7H), 1.89 (m, 1 H) ₁ 2.09 (s, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.81 (d, 1 H), 3.40 (d, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.19 (m, 3H), 7.39 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.51 (s, 1H).

Beispiel 39: rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopentyl-2-hydr oxy-3-phenyl- propionamid

Die Verbindung wurde analog Beispiel 32 durch Umsetzung von N-(4-Cyano-3- trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopentyl-2-oxo-acetamid (erhalten analog zur entsprechenden Verbindung mit Cl-Substituenten, ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.60 - 1.87 (m, 7H), 1.99 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.99 (dd, 1 H) ₁ 8.16 (d, 1 H), 9.12 (s, 1H)) mit Benzylmagnesiumchlorid erhalten. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.45 - 1.75 (m, 7H), 1.89 (m, 1H), 2.16 (s, 1 H) ₁ 2.52 (m, 1 H) ₁ 2.85 (d, 1 H), 3.50 (d, 1 H), 7.17 (dd, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.74 (d, 1 H) ₁ 7.82 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H) ₁ 8.65 (s, 1 H).

Beispiel 40: rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopentyl-2-hydr oxy-3-p-tolyl- propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 33. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.48 - 1.72 (m, 7H), 1.89 (m, 1 H), 2.18 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.49 (m, 1 H), 2.81 (d, 1H), 3.48 (d, 1 H), 7.06 (m, 4H), 7.75 (d, 1 H), 8.86 (m, 2H) ₁ 8.67 (s, 1 H).

Beispiel 41 : rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopentyl-2-hydr oxy-3-m-tolyl- propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 34. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.45 - 1.75 (m, 7H), 1.89 (m, 1 H), 2.19 (s, 1 H) ₁ 2.24 (s, 3H) ₁ 2.51 (m, 1 H), 2.80 (d, 1 H), 3.47 (d, 1H) ₁ 6.96 (m, 2H), 7.05 (d, 1H) ₁ 7.16 (m, 1H), 7.75 (d, 1H) 7.83 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.66 (s, 1 H).

Beispiel 42: rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopentyl-2-hydr oxy-3-(4-methoxy- phenyl)-propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 35. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.50 - 1.75 (m, 7H), 1.93 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.83 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.79 (S ₁ 3H) ₁ 6.85 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.79 (d, 1 H), 7.90 (dd, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.73 (s, 1 H).

Beispiel 43: rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopentyl-2-hydr oxy-3-(3-methoxy- phenyl)-propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 36. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.46 - 1.73 (m, 7H), 1.88 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.81 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 6.69-6.80 (m, 3H), 7.19 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.70 (s, 1H).

Beispiel 44: rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopentyl-2-hydr oxy-3-phenyl- propionamid

Die Verbindung wurde analog Beispiel 32 durch Umsetzung von 2-Cyclopentyl-N-(4- methyl-1 -oxo-1 H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)-2-oxo-acetamid (erhalten analog zur entsprechenden Cyclohexylverbindung aus Beispiel 15 ^a ), ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.71 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.21 (s, 1H)) mit Benzylmagnesiumchlorid erhalten. ¹ H- NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.50 - 1.80 (m, 7H), 1.96 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.63 (S ₁ 3H) ₁ 2.93 (d, 1H), 3.57 (d, 1H) ₁ 7.21 - 7.43 (m, 5H), 7.61 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.79(s, 1H).

Beispiel 45: rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-2-hydroxy- 3-phenyl-2-

(tetrahydropyran-4-yl)-propionamid

a) Acetoxy-(tetrahydropyran-4-yliden)-essigsäureethylester

7.0 g Ethyl-acetoxy(diethoxyphosphoryl)acetat wurden in 25 ml THF vorgelegt, 1.06 g Lithiumchlorid zugegeben und die Mischung auf O ⁰ C gekühlt. 3.1 ml N, N. N', N'- Tetramethylguanidin wurden zugetropft und 15 min gerührt. Dann wurden 2.46 g Tetrahydro-4H-pyran-4-on, gelöst in 10 ml THF zugetropft. Man ließ auf Raumtemperatur kommen und 18 h rühren. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die Phasen getrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 3.37 g des gewünschten Zwischenprodukts als gelbliche Flüssigkeit. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.28 (t, 3H), 2.21 (S ₁ 3H), 2.36 (t, 2H), 2.98 (t, 2H) ₁ 3.75 (m, 4H), 4.21 (q, 2H).

b) Oxo-(tetrahydropyran-4-yl)-essigsäure

870 mg Acetoxy-(tetrahydropyran-4-yliden)-essigsäureethylester wurden in 8 ml 1 M Natronlauge in Ethanol/Wasser 2:1 gegeben. Man ließ 15 min bei Raumtemperatur rühren, verdünnte dann mit kaltem Wasser, säuerte mit Salzsäure an und extrahierte mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 540 mg Oxo-(tetrahydropyran-4-yl)-essigsäure als farblosen kristallinen Feststoff. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.77 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 3.45 (m, 1H) ₁ 3.56 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 8.76 (br s, 1H).

c) N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-oxo-2-(tetrahydropyran -4-yl)-acetamid

Die Herstellung erfolgte analog der entsprechenden Cyclohexylverbindung (siehe oben) aus Oxo-(tetrahydropyran-4-yl)-essigsäure, 4-Cyano-3-trifluormethyl-anilin und Thionylchlorid. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.75 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 3.55 (m, 2H) ₁ 3.68 (m, 1 H) ₁ 4.05 (m, 2H) ₁ 7.86 (d, 1H) ₁ 7.98 (dd, 1 H) ₁ 8.17 (d, 1 H), 9.08 (s, 1 H).

d) rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-2-hydroxy- 3-phenyl-2-(tetrahydro- pyran-4-yl)-propionamid

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 20 aus N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2- oxo-2-(tetrahydropyran-4-yl)-acetamid und Benzylmagnesiumchlorid. ¹ H-NMR (ppm,

CDCI ₃ , 400 MHz): 1.45 - 1.87 (m, 4H) ₁ 2.19 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.88 (d, 1H), 3.40 (m,

2H) ₁ 3.46 (d, 1 H) ₁ 4.01 (dd, 1 H), 4.10 (dd, 1 H) ₁ 7.17 (m, 2H) ₁ 7.28 (m, 3H) ₁ 7.75 (d, 1 H),

7.82 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.64 (s, 1 H).

Beispiele 46 bis 55

Analog Beispiel 27 wurden unter Verwendung des bei Beispiel 19 verwendeten Verfahrens folgende Verbindungen hergestellt. Eine Trennung in die entsprechenden Enantiomere erfolgte gegebenenfalls durch chirale HPLC:

Beispiele 56 bis 78

Analog Beispiel 26 wurden unter Verwendung des bei Beispiel 28 verwendeten Verfahrens folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 79:

N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclohexyl-3-(3-{[( 2-dimethylamino-ethyl)- methyl-amino]-methyl}-phenyl)-2-hydroxy-propionamid

a) 3-[2-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl-carbamoyl)-2-cyclohexy l-2-hydroxy-ethyl]- benzoe-säure methylester

570 mg N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-3 -(3-iodo-phenyl)- propionamid (Beispiel 26) wurden in einem Gals-Druckrohr zusammen mit 75 mg Palladiumdichloro-bis-(triphenylphosphin) und 0.32 ml Triethylamin in 17 ml Methanol und 1 ml DMSO suspendiert. Die Mischung wurde entgast und unter eine Kohlenmonoxid-Atmosphäre gesetzt. Dann wurde das Druckrohr verschlossen und auf 100 ⁰ C erhitzt. Die Mischung wurde 16 h gerührt, abgekühlt und das Druckgefäß geöffnet. Die Mischung wurde eingeengt und chromatographisch gereinigt. Man erhielt 293 mg (59%) des Zielprodukts.

b) N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-3 -(3-hydroxymethyl- phenyl)-propionamid

170 mg des bei Schritt a) erhaltenen Produkts wurden in 6 ml THF bei RT vorgelegt und mit 0.25 ml 1M Lithiumaluminiumhydridlösung in THF versetzt und 2 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser beendet. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit NaCI-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 156 mg (98%) des gewünschten Produkts.

c) N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclohexyl-3-(3-formyl -phenyl)-2-hydroxy- propionamid

156 mg des bei Schritt b) erhaltenen Produkts wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst und bei 0 ⁰ C 222 mg Dess-Martin-Periodinan zugegeben. Nach 2 h rühren wurde der Ansatz auf Natriumhydrogencarbonatlösung / Natriumthiosulfatlösung 1 :1 gegeben, mit

Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen mit NaCI-Lösung gewaschen, mit

Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 160 mg Rohprodukt, das direkt weiter umgesetzt wurde.

d) N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclohexyl-3-(3-{[(2-d imethylamino-ethyl)- methyl-amino]-methyl}-phenyl)-2-hydroxy-propionamid

Das in Schritt c) erhaltene Produkt wurde in 6 ml Dichlormethan vorgelegt, 60 μl N ₁ N ₁ N'- Trimethyl-ethylendiamin zugegeben und nach 15 min rühren bei RT wurden 170 mg tris-Acetoxyborhydrid portionsweise zugegeben. Nach 16 h rühren wurde der Ansatz mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt (pH 9), mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser und NaCI-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat

getrocknet und eingeengt. Man erhielt 170 mg Rohprodukt, das chromatographisch gereinigt wurde. Das erhaltene gereinigte Racemat wurde mittels chiraler HPLC in die

Enantiomere getrennt Chiralcel OD-H 5μ, 250x20 mm, Hexan (0.1% DEA) / Ethanol

99:1 , 25 ml/min).

Beispiel 79a: R _t = 17.5 - 21.4 min

Beispiel 79b: R _t = 23.0 - 27.4 min

¹ H-NMR (ppm, d ₆ -DMSO, 400 MHz): 1.02 - 1.29 (m, 3H), 1.45 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H),

1.65 (m, 1 H), 1.76 (m, 2H), 1.92 (m, 1 H), 2.05 (m, 6H), 3.23 (m, 3H), 2.87 (d, 1 H), 2.99

(d, 1 H), 3.23 (m, 2H), 5.44 (s, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 7.06 (m, 3H), 7.95 (d, 1 H), 8.06 (dd,

1 H), 8.80 (d, 1 H), 9.89 (s, 1 H). LCMS (ESI+): m/z = 531 (M+1).

Analog kann diese Reaktionssequenz beginnend mit den entsprechenden 2-lod- bzw. 4-lod-Verbindungen durchgeführt werden.

Beispiel 80 bis 95

Analog Beispiel 79 können in Schritt d) eine Vielzahl verschiedener Amine in der reduktiven Aminierung eingesetzt werden. Es wurden folgende Beispielverbindungen hergestellt:

Beispiel 96:

3-[3-(4-Benzoyl-piperazin-1-carbonyl)-phenyl]-N-(4-cyano- 3-trifluormethyl-phenyl)-

2-cyclohexyl-2-hydroxy-propionamid

a) 250 mg des bei Beispiel 79 a) erhaltenen Methylesters wurden in 5 ml THF/Wasser 1 :1 gelöst und 125 mg LiOH zugegeben. Es wurde 16 h bei RT gerührt, Wasser zugegeben, mit 2M HCl auf pH 4 gestellt, mit Ethylacetat extrahiert, mit NaCI-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Dichlormethan umkristallisiert und direkt weiter umgesetzt. b) 50 mg der bei a) erhaltenen Säure, 30 mg Benzoylpiperazin und 0.05 ml Triethylamin wurden in in 6 ml DMF gelöst und 46 mg des Kupplungsreagenz HATU zugegeben. Es wurde 16 h bei RT gerührt, Wasser zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert, mit NaCI- Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf Aminophase chromatographiert. Man erhielt 20 mg des gewünschten Produkts. LCMS: ES+: m/z = 633 (M+1), ES-: m/z = 631 (M-1)

Analog können weitere Beispiele unter Verwendung diverser Aminkomponenten hergestellt werden.

Beispiel 97:

N-(5-Cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2-cyclohexyl-2-hydrox y-3-phenyl- propionamid

a) 5-Nitro-1-methyl-1 H-pyrrol-2-carbonitril

1.2 g 1-Methyl-1 H-pyrrol-2-carbonitril wurden in 7 ml Acetanhydrid gelöst. Bei 0 ⁰ C wurde eine Mischung aus 1 ml rauchender Salpetersäure und 2 ml Acetanhydrid so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 1 ⁰ C stieg. Nach 2 h wurde die Mischung auf 25 ml Eiswasser gegeben, mit Diethylether und Ethylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt. Man erhielt 170 mg des gewünschten lsomers: ¹ H-NMR (ppm, d ₆ -DMSO, 400 MHz): 3.98 (s, 3H), 7.12 (d, 1 H), 7.27 (d, 1H); sowie 260 mg 4-Nitro-1-methyl-1 H-pyrrol- 2-carbonitril ¹ H-NMR (ppm, d ₆ -DMSO, 400 MHz): 3.79 (s, 3H), 7.67 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H).

b) δ-Amino-i-methyl-I H-pyrrol^-carbonitril

200 mg δ-Nitro-i-methyl-I H-pyrrol^-carbonitril wurden in 6 ml Ethylacetat gelöst, 140 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) zugesetzt und bei RT und 1 atm Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung eingeengt. Man erhielt 160 mg

des gewünschten Produkts. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 2.85 (s br, 2H) ₁ 3.65 (s, 3H), 6.29 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H);

c) N-(5-Cyano-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2-cyclohexyl-2-oxo-acetamid

116 mg Cyclohexyl-oxo-essigsäure und 90 mg 5-Amino-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-carbonitril wurden analog der Herstellung von N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-oxo-2- cyclohexylacetamid (siehe oben) zu N-(5-Cyano-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2-cyclohexyl- 2-oxo-acetamid umgesetzt. Ausbeute 125 mg (65%).

d) N-(5-Cyano-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-3-phenyl-propionamid 107 mg des im Schritt c) erhaltenen Ketoamids wurden analog Beispiel 20 mit Benzylmagnesiumchlorid umgesetzt. Man erhielt 97 mg (90%) des gewünschten Produkts. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.10 - 1.36 (m, 5H), 1.65 - 1.86 (m, 5H), 1.99 (m, 1 H), 2.87 (d, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.73 (s, 3H), 6.42 (m, 1 H), 7.16 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.41 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H).

Beispiel 98: N-(5-Cyano-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-3- phenyl-propionamid

Analog Beispiel 97 kann die Sequenz auch mit dem im Schritt a) von Beispiel 97 erhaltenen 4-Nitro-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-carbonitril durchgeführt werden. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.10 - 1.39 (m, 5H), 1.60 - 2.03 (m, 5H), 2.23 (m, 1 H), 2.85 (d, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 3.74 (s, 3H), 5.95 (m, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.80 (m, 3H), 7.21 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H).

Beispiel 99: rac^i-t^Cyano-S-trifluormethyl-phenylcarbamoyO-i-hydroxy^-ph enyl-ethyl]- piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

a) 4-(Acetoxy-ethoxycarbonyl-methylen)-piperidin-1-carbonsäure -tert.-butylester

26.15 g Ethyl-acetoxy(diethoxyphosphoryl)acetat wurden in 130 ml THF vorgelegt, 3.93 g Lithiumchlorid zugegeben und die Mischung auf 0 ⁰ C gekühlt. 12 ml N, N. N', N'- Tetramethylguanidin wurden zugetropft und 15 min gerührt. Dann wurden 14 g 1-(tert.- Butyloxycarbonyl)-4-piperidonon, gelöst in 60 ml THF zugetropft. Man ließ auf Raumtemperatur kommen und 18 h rühren. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die Phasen getrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 22.5 g des gewünschten Zwischenprodukts als farbloses öl. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.27 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.20 (S, 3H), 2.32 (dt, 2H), 2.91 (dt, 2H), 3.47 (m, 4H), 4.20 (q, 2H).

b) 4-Oxalyl-piperidin-1 -carbonsäure-tert.-butylester

22.5 g 4-(Acetoxy-ethoxycarbonyl-methylen)-piperidin-1 -carbonsäure-tert.-butylester wurden in 140 ml 1 M Natronlauge in Ethanol/Wasser 2:1 gegeben. Man ließ 30 min bei Raumtemperatur rühren, verdünnte dann mit 1.4 I kaltem Wasser, säuerte mit Salzsäure an (pH 3-4), extrahierte mit Ethylacetat sowie mit Dichlormethan / Methanol, säuerte dann auf pH 2-3 an und extrahierte erneut mit Dichlormethan/Methanol. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

Man erhielt 16.9 g 4-Oxalyl-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester als farblosen Feststoff. LCMS: m/z (ES-) = 256 (M-1).

c) 4-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenylaminooxalyl).piperidin-1-c arbonsäure-tert.- butylester

16.9 g 4-Oxalyl-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester wurden in 500 ml Dimethylacetamid vorgelegt und bei 0 ⁰ C 8.6 ml Thionylchlorid zugetropft. Nach 30 min wurden 12.23 g 5-Amino-2-cyano-benzotrifluorid zugegeben und 18 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde langsam und unter starkem Rühren in 1.8 1 Wasser gegeben und 2.5 h nachgerührt. Das Kristallisat wurde abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhielt 21.5 g des gewünschten Ketoamids. ¹ H-NMR (ppm, d ₆ -DMSO, 400 MHz): 1.30 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.82 (m, 2H), 3.45 (m, 1 H), 3.92 (m, 2H), 8.13 (d, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 11.22 (s, 1 H).

d) rac-4-[1 -(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenylcarbamoyl)-1 -hydroxy-2-phenyl-ethyl]- piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

4.2 g 4-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenylaminooxalyl).piperidin-1-c arbonsäure-tert.- butylester wurden in 129 ml THF unter Ar vorgelegt und bei 0 °C 14 ml einer 2 molaren Benzylmagnesiumbromidlösung in THF zugetropft. Man ließ auf RT auftauen und rührte weitere 14 h. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Ammoniumchloridlösung beendet. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die Phasen getrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man kristallisierte aus Dichlormethan um und erhielt das gewünschte Produkt in ca. 70% Ausbeute. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.45 (s, 9H), 1.57 (m, 2H), 1.91 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.70 (m, 2H), 2.88 (d, 1 H), 3.48 (d, 1 H), 4.22 (m, 2H), 4.71 (s, 1 H), 7.15 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.74 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H) ₁ 8.63 (s, 1 H).

Beispiel 100:

N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-phenyl-2- piperidin-4-yl- propionamid

5 g rac-4-[1 -(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenylcarbamoyl)-1 -hydroxy-2-phenyl-ethyl]- piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester wurden in 120 ml Dichlormethan gelöst, 20 ml

Trifluoressigsäure zugetropft und 16 h gerührt. Die Mischung wurde auf

Natriumcarbonatlösung / Eis gegeben, mit Kaliumcarbonat auf pH 8 gestellt und mit

Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 4.8 g des racemischen Produkts, das mittels chiraler HPLC in die Enantiomeren getrennt wurde (Chiralcel OD-H 5μ, 250x20 mm, Hexan/Ethanol

9:1).

Beispiel 100a: R,= 9.4 - 11.4 min; [α] ^D ₂₀ = +70.5° (MeOH, c=0.46)

Beispiel 100b: R ₁ = 12.6 - 14.3 min; [α] ^D ₂₀ = -74.0° (MeOH, c=0.47)

¹ H-NMR (ppm, d ₆ -DMSO, 400 MHz): 1.57 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.91 (d,

1 H) ₁ 3.04 (d, 1 H), 3.30 (m, 2H), 5.89 (s, 1 H), 7.13 (m, 5H), 8.00 (d, 1 H), 8.07 (dd, 1 H),

8.27 (d, 1 H), 10.02 (s, 1 H).

Beispiel 101:

2-(1-Benzoyl-piperidin-4-yl)-N-(4-cyano-3-trifluormethyl- phenyl)-2-hydroxy-3- phenyl-propionamid

180 mg rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-phenyl-2 -piperidin-4-yl- propionamid wurden bei O ⁰ C in 9 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 0.12 ml Triethylamin versetzt und 0.06 ml Benzoylchlorid zugetropft. Man ließ auf RT kommen und ca. 14 h rühren. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonatlösung beendet, die Phasen getrennt, mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Diisopropylether/Dichlormethan/Hexan umkristallisiert. Die erhaltenen 90 mg Racemat wurden mittels chiraler HPLC in die Enantiomere getrennt (Chiralpak IA 5μ 250x20 mm, Hexan/Ethanol 8:2, 25 ml/min).

Beispiel 101a: R ₁ = 9.9 - 11.4 min

Beispiel 101b: R ₁ = 11.6 - 14.2 min

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.58 (m, 3H) ₁ 2.00 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.90 (d, 1 H),

2.90 (m, 2H), 3.30 (m, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 7.14 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.37

(m, 5H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H).

Analog wurden durch Umsetzung von N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-3- phenyl-2-piperidin-4-yl-propionamid mit dem entsprechenden Carbonsäurechlorid bzw. Sulfonsäurechlorid folgende Verbindungen hergestellt und gegebenenfalls in die Enantiomere getrennt:

Beispiel 127:

4-[1-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenylcarbamoyl)-1-hydroxy -2-(3-iod-phenyl)- ethyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

3.5 g 4-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenylaminooxalyl).piperidin-1-c arbonsäure-tert.- butylester (Darstellung siehe oben) wurde unter Ar bei -75°C in 150 ml THF gelöst, dann 50 ml einer 0.5 M Lösung von 3-lodbenzylzinkbromid in THF zugetropft und über Nacht aufgetaut. Die Reaktion wurde mit Ammoniumchloridlösung beendet, mit Ethylacetat verdünnt, die Phasen getrennt, mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen mit NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt. Man erhielt 2.32 g eines leicht gelblichen Feststoffs, der mittels chiraler HPLC in die Enantiomere getrennt wurde (Chiralpak IA 5μ, 250x30 mm, Hexan/Ethanol 9:1 ,.40 ml/min) Beispiel 127a: R,= 8.6 - 9.5 min; [α] ^D ₂₀ = -38.0° (MeOH, c=1.03) Beispiel 127b: R,= 9.6 - 10.7 min; [α] ^D ₂₀ = +19.4° (MeOH, c=0.48)

¹ H-NMR (ppm, O ₆ -DMSO, 400 MHz): 1.35 (s, 9H), 1.38 (m, 3H), 1.80 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 2.58 (m, 2H), 2.83 (d, 1 H), 2.97 (d, 1 H), 3.98 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 6.93 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.99 (d, 1H), 8.04 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H).

Analog können durch Umsetzung mit 2-lodbenzylzinkbromid bzw. 4- lodbenzylzinkbromid die entsprechenden Ortho- bzw. para-lodverbindungen erhalten werden:

el 129

Beispiel 130:

N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-iod-ph enyl)-2-piperidin-4-yl- propionamid

Die Umsetzung erfolgte analog Beispiel 100. Eine Stunde Reaktionszeit reichte aus.

LCMS: m/z = 544 (ES+, M+1); 542 (ES-, M-1)

Analog erhält man die entsprechenden 2-lod- und 4-lod-Verbindungen.

Beispiel 131:

2-(1-Benzoyl-piperidin-4-yl)-N-(4-cyano-3-trifluormethyl- phenyl)-2-hydroxy-3-(3- iodo-phenyl)-propionamid

Die Umsetzung erfolgte analog Beispiel 101. Aus 1.77 g Amin erhielt man 1.9 g (90%) des gewünschten Produkts. Es wurden 1.1 äquivalente Benzoylchlorid verwendet. LCMS: m/z = 648 (ES+, M+1); 646 (ES-, M-1)

Beispiel 132:

3'-[2-(1-Benzoyl-piperidin-4-yl)-2-(4-cyano-3-trifluormet hyl-phenylcarbamoyl)-2- hydroxy-ethyl]-biphenyl-3-carbonsäureamid

100 mg 2-(1-Benzoyl-piperidin-4-yl)-N-(4-cyano-3-trifluormethyl-phe nyl)-2-hydroxy-3-(3- iodo-phenyl)-propionamid und 26 mg (3-Aminocarbonylphenyl)-boronsäure wurden in 2 ml Toluol/Ethanol 1 :1 vorgelegt, mit 0.15 ml 2M Natriumcarbonatlösung und 18 mg Tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium versetzt und in der Mikrowelle bei 150 W / 120 ⁰ C 30 min bestrahlt. Danach wurde die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, gemeinsam filtriert und dann die Phasen getrennt. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt. Man erhält 37 mg (38%) des gewünschten Produkts als farblosen Feststoff. 1H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.45-1.70 (m, 3H), 1.83-2.02 (m, 1 H), 2.29-2.39 (m, 1 H), 2.73-2.87 (m, 1 H) ₁ 2.98 (d, 1 H), 2.96-3.09 (m, 1 H), 3.18 (d, 1 H), 3.75-3.90 (m, 1 H), 4.72-4.89 (m, 1 H), 6.21 (s br, 1 H), 6.77 (s br, 1 H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.36 (m, 5H), 7.39-7.44 (m, 1 H), 7.48-7.72 (m, 6H), 7.78 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H). LCMS: m/z = 641 (ES+, M+1); 639 (ES-, M-1)

Durch Umsetzung von N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-iod-pheny l)- 2-piperidin-4-yl-propionamid (Beispiel 130) mit einer Vielzahl von Carbonsäurechloriden bzw. Sulfonsäurechloriden ließen sich unter Verwendung des bei Beispiel 131 beschriebenen Verfahrens entsprechende Ausgangsverbindungen für Suzukireaktionen

herstellen, die analog Beispiel 132 umgesetzt wurden. Alternativ war auch eine Umstellung der Reaktionssequenz möglich. Dabei wurde die Suzukireaktion (analog Beispiel 132) am Boc-geschützten Intermediat (analog Beispiel 127) durchgeführt, daran schlössen sich Boc-Entschützung (analog Beispiel 130) und Acylierung bzw. Sulfonamidbildung analog Beispiel 131 an. Die jeweils reinen Enantiomere erhielt man durch präparative chirale HPLC der Endverbindung oder durch Durchführung der Reaktionssequenz mit bereits auf der Stufe von Beispiel 127 getrennten Material.

Folgende weitere Beispielverbindungen wurden hergestellt.

Beispiel 198:

N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-(4,4-difluor-cycloh exyl)-2-hydroxy-3- phenyl-propionamid

Die Verbindung wurde analog Beispiel 99, beginnend mit 4,4-Difluor-cyclohexanon hergestellt und mittels chiraler HPLC in die Enatiomere getrennt (Chiralpak AD-H 5μ,

250x20 mm, Hexan/Ethanol 8:2, 25 ml/min).

Beispiel 198a: R ₁ = 5.1 - 6.1 min

Beispiel 198b: R _t = 7.1 - 8.1 min

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.57 - 2.25 (m, 9H), 2.90 (d, 1 H), 3.48 (d, 1 H), 7.16

(m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.75 (d, 1 H) ₁ 7.80 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.63 (s, 1 H).

Beispiel 199:

N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-phenyl-2- (4-trifluormethyl- cyclohexyl)-propionamid

Die Verbindung wurde analog Beispiel 99, beginnend mit 4-Trifluormethyl-cyclohexanon hergestellt und mittels chiraler HPLC in die Isomere getrennt (Chiralpak IA 5μ, 250x20 mm, Hexan/Ethanol 9:1 , 25 ml/min). LCMS (ESI+) m/z= 485 (M+1).

Beispiel 200:

N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclohexyl-2-hydrox y-3-(3-hydroxy-phenyl)- propionamid

300 mg N-(4-Cyano-3-trifluoπnethyl-phenyl)-2-cyclohexyl-2-hydroxy- 3-(3-methoxy- phenyl)-propionamid (Beispiel 24) wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und bei -10 ⁰ C 2ml Tribromboran zugetropft. Man ließ 16 h bei RT rühren, dann wurde der Ansatz auf Eiswasser gegeben, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und NaCI-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Ausbeute: 150 mg, 52%). Das Racemat wurde mittels chiraler HPLC in die Enantiomere getrennt (Chiralpak IA 5μ, 250x20 mm, Hexan/Ethanol 85:15, 25 ml/min). Beispiel 200a: R, = 7.6 - 8.8 min; [α] ^D ₂₀ = +116.5° (CHCI ₃ , c = 0.34) Beispiel 200b: R _t = 9.9 - 11.5 min; [α] ^D ₂₀ = -122.5° (CHCI ₃ , c = 0.43) 1H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.14 (m, 2H), 1.29 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.78 (m, 1 H), 1.88 (m, 2H), 1.99 (m, 1 H), 2.85 (d, 1 H), 3.37 (d, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.69 (m, 3H), 7.13 (dd, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 8.69 (s, 1H).