La présente invention concerne de nouveaux dérivés 7,7-disubstitués du (5H,9H)-6,8-dioxabenzocycloheptène, leurs procédés de préparation et leur utilisation dans la synthèse d'analogues non stéroïdiens de la vitamine D.

La présente invention concerne de nouveaux dérivés 7,7-disubstitués du (5H,9/-/)-6,8-dioxabenzocycloheptène de formule générale (I) :

dans laquelle : - A représente un groupement -CH2-Y ou un groupement carboxaldéhyde -C(=O)H ; - Y est choisi parmi un atome d'halogène, choisi parmi un atome de chlore ou de brome, un radical hydroxyle, un radical -OSO2R2, et un radical P(O)(OR3)2 ; - R et R1, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkoxy, un radical aryle éventuellement substitué par un, deux, trois, quatre ou cinq substituants choisis parmi un atome d'halogène, l'halogène étant choisi parmi un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, un radical alkyle, un radical alkoxy, un cyano et un nitro ; - R et R1 pouvant également former ensemble et avec l'atome de carbone qui les porte un cycle de 5 ou 6 atomes de carbone ; - R2 représente un radical alkyle ou un radical aryle ; et - R3 représente un radical alkyle ; et leurs éventuels isomères optiques.

En particulier, les composés de formule générale (I) seront tels que R et R1 ne peuvent être simultanément un radical méthyle lorsque A est le radical -CH2OH. Par radical alkyle, on entend un radical alkyle, linéaire ou ramifié, possédant de 1 à 4 atomes de carbone, et en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 2-méthyle propyle, butyle, sec-butyle et tert-butyle.

De manière similaire, par radical alkoxy, on entend un radical alkoxy, linéaire ou ramifié, possédant de 1 à 4 atomes de carbone, et en particulier les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy et tert-butoxy.

Par radical aryle, on entend phényle, naphtyle ou pyridyle.

Par cycle de 5 ou 6 atomes de carbone, on entend un radical cyclopentane et un radical cyclohexane.

Selon la présente invention, les composés préférés sont ceux pour lesquels A représente un groupement -CH2-Y, Y représente atome de chlore ou de brome ou un radical OSO2R2 ou un radical P(O)(OR3)2, et R représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical nitrophényle ou inversement pour R et R1.

Selon la présente invention, les composés préférés sont également ceux pour lesquels A représente un groupement -CH2-Y, Y représente un radical hydroxyle, R représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical nitrophényle ou inversement pour R et R1.

Parmi les composés de formule (I), de façon préférée au moins l'un de R ou R1 ne représente pas l'hydrogène.

La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon le schéma réactionnel suivant :

Selon le schéma réactionnel présenté en figure 1 , les composés de formule générale (I) peuvent être préparés à partir d'un trialkyle ester de l'acide benzène-1 ,2,4- tricarboxylique selon les étapes suivantes :

- en étape 1 , un trialkyle ester de l'acide benzène-1 ,2,4-tricarboxylique, par exemple le benzène-1 ,2,4-tricarboxylate de triméthyle, est soumis à une réaction de réduction, comme décrit par exemple dans NAKAZAKI, M. ; YAMAMOTO, K. et MIUFRA, Y. ; J. Org. Chem., 43(6), (1978), 1041-1044, par exemple au moyen de borohydrure de lithium, dans un solvant aprotique, tel que le tétrahydrofurane, pour conduire au (3,4-bis-hydroxyméthylphényl)méthanol,

- en étape 2, ledit (3,4-bis-hydroxyméthylphényl)méthanol est lui-même soumis à une réaction de protection sélective des deux fonctions alcool benzylique adjacentes en positions 3 et 4 par réaction avec une cétone ou un aldéhyde de formule R-CO-R1, , dans un solvant aprotique, comme par exemple le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur, avantageusement de zéolite, telle la zéolite HZSM-5 ou la zéolite HY, comme décrit par exemple par Tajbakhsh, M. et coll. {Synth. Commun., (1999), 29(1 ), 135-138) ou encore par Kumar, T. P. et coll. (J. Chem. Res., Synop., (1994), 10, 394-395), ou la zéolithe EPZG1 comme décrit par Bandgar, B. P. et coll. (Synth. Commun., (1997), 27(4), 627-634), ou encore en présence de quantités catalytiques de montmorillonite KSF, comme décrit par Patney, H. K. (Synth. Commun., (1993), 23(11), 1523-1526), pour conduire aux composés de formule générale (2) :

- en étape 3(a), les composés de formule (2) ainsi obtenus peuvent ensuite, par réaction avec un dérivé R2SO2CI, être transformés en composés de formule (3) :

dans laquelle Y, selon les conditions réactionnelles, représente un atome d'halogène, choisi parmi un atome de chlore ou de brome, ou un groupement -OSO2R2, - en étape 4, les composés de formule (3) ci-dessus définis et pour lesquels Y représente un atome d'halogène, choisi parmi un atome de chlore ou de brome, peuvent à leur tour être transformés en composés de formule (5) :

par réaction avec un dérivé de trialkylphosphite P(OR3)3, selon un procédé similaire à celui décrit par Moreau, B. et coll. (Org. Prep. Proced. Int., (2002),34(5), 539-542).

Selon le schéma réactionnel présenté en figure 1 , les composés de formule générale (I) peuvent encore être préparés à partir d'un trialkyle ester de l'acide benzène-1 ,2,4-tricarboxylique selon les mêmes étapes 1 et 2, et en étape 3(b,) les composés de formule (2) peuvent être engagés dans une réaction d'oxydation, par action d'un agent oxydant, tel que l'oxyde de manganèse ou le chlorochromate de pyridinium, pour conduire aux composés de formule (4) :

l'ensemble des composés de formules (2), (3), (4) et (5) représentant la totalité des composés de formule (I) précédemment définis et objets de l'invention.

Il est entendu, sauf indication contraire, dans ce tout qui précède que Y, R, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I). Les matières premières utilisées pour la préparation des composés de formule (I) selon l'invention sont disponibles dans le commerce ou aisément accessibles à partir de matières premières commerciales, selon des procédés connus ou dérivés de procédés connus et connus de l'homme du métier ou aisément accessibles à partir de la littérature brevet ou d'articles scientifiques, des Chemical Abstracts et de l'Internet.

Selon un autre objet de la présente invention, les composés de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires de synthèse d'analogues non stéroïdiens de la vitamine D.

Dans la demande de brevet WO03/050067, il est décrit l'introduction de la partie mimant le cycle A des analogues non stéroïdiens de la vitamine D soit par couplage de l'ester diméthylique de l'acide 4-bromométhylphthalique, préparé en trois étapes à partir de l'anhydride trimellitique, soit par réaction du bromure de (3,4-bis- benzoyloxyméthyl)benzyle préparé en 7 étapes, également à partir de l'anhydride trimellitique, soit encore par réaction de l'ester diméthylique de l'acide 4-(diéthoxyphosphorylméthyl)phtalique, préparé en 4 étapes à partir de l'anhydride trimellitique. Dans les cas où l'on utilise un dérivé de l'acide phthalique, la dernière étape consiste en une réduction des deux fonctions ester.

La présente invention a pour objet les procédés de préparation de nouveaux dérivés 7,7-disubstitués du (5/-/,9H)-6,8-dioxabenzocycloheptène de formule (I) qui présentent l'avantage d'offrir une nouvelle méthode de synthèse des analogues non stéroïdiens de la vitamine D tels que ceux décrits dans la demande WO03/050067. De façon préférée, après couplage avec une partie biphényle, les composés de formule (I) permettent d'obtenir les composés de formule (III) tels que définis et présentés dans la figure 2, puis, en milieu acide dilué ou par hydrogénolyse en présence d'une quantité catalytique d'oxyde de platine ou de palladium permettent d'obtenir les composés de formule générale (IV), tels que définis ci-dessous. Ces composés préparés en seulement trois ou quatre étapes constituent donc des intermédiaires nouveaux et utiles dans la synthèse d'analogues non stéroïdiens de la vitamine D.

En particulier, les composés de formule (I) de la présente invention offrent l'avantage d'obtenir des analogues non stéroïdiens de la vitamine D via un procédé comportant un nombre inférieur d'étapes par rapport aux procédés décrits dans l'art antérieur, et faisant intervenir des étapes simples et sélectives de protection et de déprotection.

Ainsi, la présente invention concerne également l'utilisation des dérivés 7,7-disubstitués du (5H,9H)-6,8-dioxabenzocycloheptène de formule (I) telle que définie précédemment, et en particulier les composés (2), (3), (4) et (5) définis ci- dessus, comme intermédiaires de synthèse, pour la préparation de dérivés non stéroïdiens de vitamine D.

Préférentiellement, les composés de formules (I), en particulier les composés (2), (3), (4) et (5) selon l'invention sont utilisés comme intermédiaire de synthèse de dérivés non stéroïdiens de vitamine D. Dans la suite du présent exposé, il sera compris que la formule (I) englobe tous les composés de formules (2), (3), (4) et (5) et que les composés de formules (2), (3), (4) et (5) correspondent aux composés de formule (I).

Plus préférentiellement, les composés de formules (I), en particulier les composés (2), (3), (4) et (5) selon l'invention sont utilisés comme intermédiaire de synthèse de dérivés non stéroïdiens de vitamine D répondant à la formule (IV) suivante :

dans laquelle R4 et R5, identiques ou différents, représentent indépendamment les uns des autres un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ; R6 et R7, identiques, sont choisis, parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 2 atomes de carbone, hydrogéné ou perfluoré; X représente -CH2-, -NH-, -NR8- ou -O- et R8 représente un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone linéaire ou ramifié. Par radical alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone selon la présente invention on entend un radical méthyle, un radical éthyle, un radical propyle ou un radical isopropyle. Par radical alkyle comportant de 1 à 2 atomes de carbone, hydrogéné ou perfluoré, selon la présente invention on entend un radical éthyle ou un radical trifluorométhyle.

Selon une variante préférée de la présente invention, les composés de formule (3) selon l'invention interviennent dans la synthèse d'analogues non stéroïdiens de la vitamine D, qui répondent à la formule (IV) telle que définie précédemment, selon le schéma A présenté en figure 2, schéma dans lequel Y représente un atome d'halogène, choisi parmi un atome de chlore ou de brome, ou un radical -OSO2R2, Z représente un radical hydroxyle, ou un radical -NHR8, R8 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 3 atomes de carbone, R, R1, R4, R5, R6, R7 et X sont tels que définis précédemment, l'étape a) correspondant à une réaction de couplage du composé de formule (3) de la présente invention :

avec un composé de formule (II) : c'est-à-dire par réaction de couplage entre les deux fonctions réactives -CH2- Y- et Z conduisant à la formation d'une liaison -CH2-X-, Y et X étant tels que définis précédemment, pour l'obtention d'un composé de formule (III) :

l'étape b) correspondant à une réaction classique de dé-protection des deux fonctions alcools benzyliques adjacentes en positions 3 et 4 contenues dans le cycle (5H,9H)-6,8-dioxabenzocycloheptène du composé de formule (III), ledit cycle provenant du composé de formule (3), pour l'obtention du composé de formule (IV) :

(IV)

Selon une autre variante préférée de la présente invention, les analogues non stéroïdiens de formule (IV), analogues de formule (IV) dans lesquels X représente -NH-, peuvent avantageusement être préparés à partir des composé de formule (4) selon l'invention et des composés de formule (H'), c'est-à-dire des composés de formule (II) où Z représente -NH2, selon le schéma A' présenté en figure 3, schéma dans lequel R, R1, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis précédemment, l'étape a) correspondant à une réaction classique de couplage entre la fonction aldéhyde du composé de formule (4) :

et la fonction aminé du composé de formule (H1) :

pour l'obtention du composé de formule (IN') :

l'étape b) étant une réaction d'hydrogénation et d'hydrogénolyse sur le composé de formule (IM'), permettant, en une seule étape, à la fois la réduction de la fonction imine (hydrogénation) et la dé-protection des deux fonctions alcools benzyliques adjacentes en positions 3 et 4 contenues dans le cycle (5H,9H)-6,8- dioxabenzocycloheptène provenant du composé de formule (4) (hydrogénolyse), pour l'obtention du composé de formule (IV) :

(IV)

Selon une autre variante préférée de la présente invention, les analogues non stéroïdiens de formule (IV"), analogues de formule (IV) dans lesquels X représente -CH2-, peuvent avantageusement être préparés à partir des composé de formule (5) selon l'invention et des composés de formule (H"), c'est-à-dire des composés de formule (II) où Z représente un groupement carboxaldéhyde -C(=O)H, selon le schéma A" présenté en figure 4 : schéma dans lequel R, R1, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis précédemment, l'étape a) correspondant à une réaction classique dite de Horner-Emmons entre le composé de formule (5) :

et le composé de formule (H") :

pour l'obtention du composé de formule (III") :

l'étape b) étant une réaction d'hydrogénation et d'hydrogénolyse sur le composé de formule (III") permettant, en une seule étape, à la fois la réduction de la double liaison (hydrogénation) et la dé-protection des deux fonctions alcools benzyliques adjacentes en positions 3 et 4 contenues dans le cycle (5H,9H)-6,8- dioxabenzocycloheptène provenant du composé de formule (5) (hydrogénolyse), pour l'obtention du composé (Vl") :

(IV")

La présente invention se rapporte donc aussi à l'utilisation des composés de formule générale (II) :

(H) pour la préparation d'analogues non stéroïdiens de vitamine D de formule générale (IV) :

ou - R4 et R5, identiques ou différents, représentent indépendamment les uns des autres un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ; - Rβ et R7, identiques, sont choisis, parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 2 atomes de carbone, hydrogéné ou perfluoré ; - X représente -CH2-, -NH-, -NR8- ou -O- et - R8 représente un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone linéaire ou ramifié. Selon un autre de ses objets, la présente invention se rapporte à l'utilisation des composés de formule générale (II1) :

pour la préparation d'analogues non stéroïdiens de vitamine D de formule générale (IV) :

ou - R4 et R5, identiques ou différents, représentent indépendamment les uns des autres un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ; - R6 et R7, identiques, sont choisis, parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 2 atomes de carbone, hydrogéné ou perfluoré.

Enfin, la présente invention se rapporte également à l'utilisation des composés de formule générale (M")

pour la préparation d'analogues non stéroïdiens de vitamine D de formule générale (IV") :

ou R4 et R5, identiques ou différents, représentent indépendamment les uns des autres un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ; - R6 et R7, identiques, sont choisis parmi un radical alkyle comportant de 1 à 2 atomes de carbone, hydrogéné ou perfluoré.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans la limiter en aucune façon.

Exemples :

Exemple 1 : Préparation du [7-(4-nitrophényl)-(5H,9H)-6,8-dioxabenzocyclo- heptén-2-yl]méthanol

Dans un ballon équipé d'un Dean Stark, on introduit 10 g de (3,4-bis- hydroxyméthylphényl)méthanol (59,4 mmoles) (préparé selon NAKAZAKI, M. ; YAMAMOTO, K. et MIURA1 Y. ; J. Org. Chem., 43(6), (1978), 1041-1044), 100 mL de toluène, 8,98 g de 4-nitrobenzaldéhyde (59,4 mmoles) et 0,6 g de Montmorillonite KSF (10 mg / mmole). On chauffe au reflux pendant 2 heures 30 minutes. On filtre la Montmorillonite et on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante sous agitation. Le produit de réaction cristallise. Après filtration et séchage sous vide à 500C, on obtient 11 ,2 g de [7-(4-nitrophényl)-(5H,9H)-6,8-dioxabenzocyclo-heptén-2- yl]méthanol. Rendement = 58% Point de fusion = 146°C RMN 1H (DMSO d6 ; 400,132 MHz ) δ (ppm) : 4,49 (d ; 2H ; J=5,6Hz) ; 4,91 (d ; 2H ; J=14,1 Hz) ; 5,13 (dd ; 2H ; J=5,7Hz et J=14,1Hz) ; 5,20 (t ; 1 H ; J=5,6Hz) ; 6,12 (s ; 1 H) ; 7,24 (m ; 3H) ; 7,73 (d ; 2H ; J=8,7Hz) ; 8,24 (dd ; 2H ; J=1 ,9Hz et J=7,0Hz).

Exemple 2 : Préparation du (7,7-spirocyclohexyl-(5H,9H)-6,8-dioxabenzocyclo- heptén-2-yl)méthanol

Dans un ballon équipé d'un Dean Stark, on introduit 4 g de (3,4-bis- hydroxyméthylphényl)méthanol (23,8 mmoles), 50 mL de toluène, 2,57 g de cyclohexanone (26,2 mmoles) et 0,24 g de Montmorillonite KSF (10 mg / mmole). On chauffe le milieu réactionnel au reflux pendant 2 heures 30 minutes. Après filtration de la Montmorillonite, on évapore le toluène sous vide à 30°C. On obtient 5,4 g du produit brut attendu. Après chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle = 3/2), on obtient 1 ,3 g de (7,7-spirocyclohexyl-(5H,9/-/)-6,8-dioxabenzocycloheptén-2- yl)- méthanol. Rendement = 22% Point de fusion = 96°-98°C RMN 1H (DMSO d6 ; 400,132 MHz) δ (ppm) : 1 ,40 (m ; 2H) ; 1 ,50 (m ; 4H) ; 1 ,72 (m ; 4H) ; 4,44 (d ; 2H ; J=5,7Hz) ; 4,77 (s ; 2H ) ; 4,78 (s ; 2H) ; 5,13 (t ; 1 H ; J=5,7Hz) ; 7,06 (m ; 3H). Exemple 3 : Préparation du (7-méthoxy-(5H,9H)-6,8-dioxabenzocycloheptén-2- yl)méthanol

Dans un ballon, on introduit 4 g de (3,4-bis-hydroxyméthylphényl)méthanol (23,8 mmoles), 40 m L de diméthoxy-1 ,2-éthane, 2,78 g d'orthoformiate de méthyle (26,2 mmoles) et 0,24 g de Montmorillonite KSF (10 mg / mmole). On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 4 heures 30 minutes puis on filtre la Montmorillonite et on évapore le diméthoxy-1 ,2-éthane sous vide à 30°C. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol = 98/2), pour obtenir 3,2 g de (7-méthoxy-(5/-/,9/-/)-6,8-dioxabenzocycloheptén-2-yl)rné thanol sous forme d'une huile. Rendement = 64% RMN 1H (DMSO d6 ; 400,132 MHz) δ (ppm) : 3,35 (s ; 3H) ; 4,46 (d ; 2H ; J=5,7Hz) ; 4,66 (d ; 2H ; J=14,9Hz) ; 4,94 (dd ; 2H ; J=5,9Hz et J=14,8Hz) ; 5,16 (t ; 1 H ; J=5,7Hz) ; 7,13 (m ; 3H).

Exemple 4 : Préparation du (7-phényl-(5H,9H)-6,8-dioxabenzocycloheptén-2-yl)- méthanol

Dans un ballon équipé d'un Dean Stark, on introduit 4 g de (3,4-bis- hydroxyméthylphényl)méthanol (23,8 mmoles), 40 mL de toluène, 3,06 g de benzaldéhyde (28,5 mmoles) et 0,24 g de Montmorillonite KSF (10 mg / mmole). On porte le milieu au reflux pendant 3 heures. Après filtration le toluène est évaporé sous vide à 300C. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle = 7/3), pour obtenir 1 ,8 g de (7-phényl-(5H,9H)-6,8-dioxabenzocycloheptén-2- yl)méthanol sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 30% Point de fusion = 113°-114°C RMN 1H (DMSO d6 ; 400,132 MHz) δ (ppm) : 4,49 (d ; 2H ; J=5,6Hz) ; 4,87 (d ; 2H ; J=14,1 Hz) ; 5,05 (dd ; 2H ; J=5,2Hz et J=14,1Hz) ; 5,18 (t ; 1H ; J=5,6Hz) ; 5,97 (s ; 1 H) ; 7,21 (m ; 3H) ; 7,38 (m ; 3H ) ; 7,45 (m ; 2H).

Exemple 5 : Préparation du (7,7-diméthyl-(5H,9H)-6,8-dioxabenzocycloheptén-2- yl)-méthanol

Dans un ballon, on introduit 5 g de (3,4-bis-hydroxyméthylphényl)méthanol (29,7 mmoles), 25 mL de 2,2-diméthoxypropane (21 ,2 g ; 0,2 moles) et 0,29 g d'acide p-toluènesulfonique (1 ,5 mmoles). Après 1 heure 10 minutes d'agitation à température ambiante, on évapore le solvant sous vide à 30°C et le produit brut est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane/rnéthanol/ammoniaque=98/2/0,1 ). On obtient 5,98 g de (7,7-diméthyl-(5H,9H)-6,8-dioxabenzocycloheptén-2-yl)méth anol sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 96% RMN 1H (CDCI3 ; 400,132 MHz) δ (ppm) : 1 ,52 (s ; 6H) ; 4,6 (s ; 2H) ; 4,87 (s ; 4H) ; 7,08 (m ; 2H) ; 7,18 (m; 1 H).

Exemple 6 : Préparation du 2-chlorométhyl-7-(4-nitrophényl)-(5H,9H)-6,8-dioxa- benzocycloheptène Dans un ballon, on introduit 1 ,5 g (5 mmoles) de [7-(4-nitrophényl)-(5H,9H)- 6,8-dioxabenzocycloheptén-2-yl]méthanol dans 15 mL de dichlorométhane. On additionne 0,76 g (7,5 mmoles) de triéthylamine et on additionne par petites portions solides à température ambiante 1 g (5,4 mmoles) de chlorure de p-toluènesulfonyle. Après 20 heures de réaction, on évapore le solvant et on purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle : 4/1) pour obtenir 0,6 g de 2-chlorométhyl-7-(4-nitrophényl)-(5H,9/-/)-6,8-dioxabenzoc ycloheptène. Rendement : 38% Point de fusion : 138°-140°C RMN 1H (DMSO d6 ; 400,132 MHz) δ (ppm) : 4,76 (s ; 2H) ; 4,93 (d ; 2H ; J=14,2Hz) ; 5,14 (d ; 2H ; J=14,2Hz) ; 6,14 (s ; 1 H) ; 7,34 (m ; 3H) ; 7,73 (d ; 2H ; J=8,7Hz) ; 8,25 (d ; 2H ; J=8,7Hz).

Exemple 7 : Préparation de l'acide méthanesulfonique de [7-(4-nitrophényl)- (5H,9H)-6,8-dioxabenzocycloheptén-2-yl]méthyle ester Dans un ballon, on introduit 3 g (10 mmoles) de [7-(4-nitrophényl)-(5/-/,9H)-6,8- dioxabenzocycloheptén-2-yl]-méthanol dans 50 mL de dichlorométhane. On additionne 1 ,54 g (12 mmoles) de diisopropyléthylamine et on additionne, goutte à goutte à -5°C, 1 ,37 g (12 mmoles) de chlorure de mésyle en solution dans 1O mL de dichlorométhane. Après 1 heure 30 minutes de réaction à -5°C, on additionne 20 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 5%, on décante les phases et on lave la phase organique à l'eau. On la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle : 3/2) pour obtenir 0,6 g de l'acide méthanesulfonique de (7-(4-nitrophényl)- (5H,9H)-6,8-dioxabenzocycloheptén-2-yl]méthyle ester. Rendement : 16%. RMN 1H (CDCI3 ; 400,132 MHz) δ (ppm) : 2,97 (s ; 3H) ; 5,01 (m ; 4H ) ; 5,24 (s ; 2H) ; 6,01 (s ; 1 H) ; 7,26 (m ; 2H) ; 7,33 (dd ; 1 H ; J=1 ,4Hz et J=7,6Hz) ; 7,77 (d ; 2H ; J=8,6Hz) ; 8,26 (dd ; 2H ; J=1 ,8Hz et J=7,0Hz).