Neue Acridin-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel Für die nächsten Jahre wird ein dramatischer Anstieg der Tumorerkrankungen und der Tumor bedingten Todesfälle weltweit erwartet. In 2001 waren weltweit etwa 10 Mio Menschen an Krebs erkrankt und über 6 Mio Menschen sind an dieser Erkrankung gestorben. Die Entwicklung von Tumoren ist eine fundamentale Erkrankung höherer Organismen im Pflanzen-, im Tierreich und beim Menschen.

Das aligemein anerkannte Mehrschrittmodell der Krebsentstehung geht davon aus, daß durch Anhäufung von mehreren Mutationen in einer einzelnen Zelle diese so in ihrem Proliferations-und Differenzierungsverhalten geändert wird, daß letztendlich über benigne Zwischenstufen ein maligner Zustand mit Metastasierung erreicht wird.

Hinter dem Begriff Krebs oder Tumor verbirgt sich ein Krankheitsbild mit mehr als 200 verschiedenen Einzelerkrankungen. Tumorerkrankungen können gutartig oder bösartig verlaufen. Die wichtigsten Tumoren sind die der Lunge, der Brust, des Magens, des Gebärmutterhalses, der Prostata, des Kopfes und Halses, des Dick- und Enddarmes, der Leber und des Blutsystems. Hinsichtlich Verlauf, Prognose und Therapieverhalten gibt es große Unterschiede. Mehr als 90% der erkannten Fälle betreffen solide Tumoren, die insbesondere in fortgeschrittenem Stadium bzw. bei Metastasierung schwer oder nicht therapierbar sind. Die drei Säulen der Krebsbekämpfung sind nach wie vor operative Entfernung, Bestrahlung und Chemotherapie. Trotz großer Fortschritte ist es bisher nicht gelungen, Medikamente zu entwickeln, die bei den weitverbreiteten soliden Tumoren eine deutliche Verlängerung der Überlebenszeit oder gar komplette Heilung bewirken. Es ist deshalb sinnvoll, neue Arzneimittel zur Bekämpfung der Krebserkrankung zu erfinden.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Acridin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von gutartigen und bösartigen Tumoren am Menschen und Säugetier.

Es wurde jetzt überraschend gefunden, daß diese neuen Verbindungen aus der Reihe der Aryl-und Heteroaryl-substituierten Piperazinylcarbonyl-Acridine und deren Homologe zur Herstellung von Arzneimitteln und diese insbesondere zur Behandlung

von gutartigen und bösartigen Tumoren geeignet sind und die erfindungsgemäßen Verbindungen sich durch verbesserte Wasserlöslichkeiten gegenüber den in der Patentschrift W00208194 beschriebenen Verbindungen auszeichnen. Gemäß diesem Aspekt werden in der vorliegenden Anmeldung neue Verbindungen aus der Reihe der Aryl-und Heteroaryl-substituierten Piperazinylcarbonyl-acridine gemäß der allgemeinen Formel 1

Formel 1 beschrieben, worin an den C-Atomen Ci-Cg des Ringgerüstes gebunden sein kann ; Z : Sauerstoff oder Schwefel ist ; n, m : unabhängig voneinander eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeuten ;

R, R1, R2, R3 : wahlweise an die heteroaromatischen Kohlenstoffatome C1 bis C9 des Acridins gebunden sein können, gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander : Wasserstoff, Hydroxy und OR5 bedeuten, jedoch die Reste R, R1, R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten dürfen, R4 : einen (C6-C14)-Aryl-Rest, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C4)-alkyl-Rest oder einen ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S enthaltenden (C2-C1o)-Heteroaryl-oder (C2-C10)-Heteroaryl-(C1 -C4)- alkyl-Rest, wobei der (C1-C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein-oder mehrfach gleich oder verschieden mit (C1-C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der (C6-C14)-Aryl-oder (C2-C1o)-Heteroaryl- Rest unsubstituiert oder ein-oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylcarbonyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxy, OR5, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C1-C8)-alkoxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)- alkylamino, (C2-C5) cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl- (C1-C6)- alkoxy, Carboxy, lmidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thiol, geradkettigem oder verzweigtem (C1- C8)-Alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C1-C6)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C1- C4)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C1-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl substituiert sein kann, bedeutet,

oder für den Fall, dass R, R1, R2, R3 wahlweise an die heteroaromatischen Kohlenstoffatome C1 bis C9 des Acridins gebunden sein können, gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander : Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalky, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkylcarbonyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkoxy, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Aryl-(C1-C8)-alkox, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)- alkylamino, (C2-C5) cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C1-C6)- alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thiol, geradkettiges oder verzweigtes (C1- C8)-Alkylthio, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkylsulfo, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettiges oder verzweigtes Cyano- (C1-C6)-alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)- Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Carboxy- (C1-C8)-alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, wobei der Arylrest unsubstituiert oder ein-oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylcarbonyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-Cs)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)- alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C1-C6)-alkoxy, Carboxy, lmidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thiol, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylthio, Cyano, Isocyano,

geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C4)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, substituiert sein kann, bedeuten, bedeutet R4 : einen (C6-C14)-Aryl-Rest, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl-Rest oder einen ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, 0 und S enthaltenden (C2-C10)-Heteroaryl-oder (C2-C10)-Heteroaryl-(C1-C4)- alkyl-Rest, wobei der (C1-C4)-Alkyl-Rest unsubstituiert oder ein-oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Cy-C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der (C6-C14)-Aryl-oder (C2-C1o)-Heteroaryl- Rest ein-oder mehrfach gleich oder verschieden mit OR5 substituiert sein kann, und R5 in allen Fällen stehen kann für : -ein Sulfon der Formel-S02-X1, wobei X1 NMe2, Hydroxyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl- Heterocyciyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroary) bedeuten ; -C(O)-X2, wobei X2 unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl- Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl und unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten,

- C (O) O-X3, wobei X3 unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl- Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl und unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten, -C (0) NX4X5, wobei X4 und X5 unabhängig voneinander Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl- Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten, oder X4 und X5 gemeinsam Cycloalkyl oder Cycloheteroalkyl bedeuten, -P (O) OX60X7, wobei X6 und X7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Metall, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl- Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten, oder X6 und X7 gemeinsam Cycloalkyl oder Cycloheteroalkyl bedeuten, - P (0) NX8X9NX10X11, wobei X8, X9, X10 und X11 unabhängig voneinander Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder

substituiertes Alkyl-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl- Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten, oder X8 und X9 oder X10 und X11 gemeinsam Cycloalkyl oder Cycloheteroalkyl bedeuten, - Cycloalkyl, Alkyf-Cycloalkyl, Cycloheteroalky ( oder Alkyf- Cycloheteroalkyl bedeuten.

Die zur Erläuterung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) angegebenen Begriffe haben, sofern in der Beschreibung oder in den Ansprüchen nichts anderes angegeben ist, folgende Bedeutungen.

Der Ausdruck"Metall"umfasst im Sinne dieser Erfindung Metallionen wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-, Zink-und Mangan-lonen.

Der Ausdruck"Alkyl"umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 20 C- Atomen, d. h. C1-2o-Alkanyle, C2-20-Alkenyle und C2-20-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C- Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo- Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Octyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2 ;- CH=CH-CH3, -C (=CH2)-CH3), Propinyl (-CH2-C_CH,-C3C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Octenyl und Octinyl umfasst.

Der Ausdruck"Cycloalkyl"bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3-12 Kohlenwasserstoffen, die gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder substituiert sein können. Der Cycloalkyl-Rest kann auch Teil eines bi-oder polycyclischen Systems sein.

Der Ausdruck"Heterocyclyl"steht für einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-gliedrigen cyclischen organischen Rest, der mindestens 1, ggf. 2,3, 4 oder 5 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der cyclische Rest gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch ist und unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein kann. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi-oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, dass der Heterocyclyl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindung der allgemeinen Formel 1 über jedes beliebige Ringglied des Heterocyclyl-restes erfolgen kann.

Der Ausdruck"Aryl"bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u. a. Phenyl, Naphthyl und Anthracenyle. Die Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können.

Der Ausdruck"Heteroaryl"steht für einen 5-, 6-oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1, ggf. auch 2,3, 4 oder 5 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein kann ; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Heteroarylsubstituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi-oder polycyclischen Systems sein.

Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, dass der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl"Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridin, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzthiazolyl, Indolyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, <BR> <BR> <BR> Phthalazinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Purinyl, Acridinyl, Phenanthrinyl, enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen

Formel 1 über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann.

Die Ausdrücke"Alkyl-Cycloalkyl","Alkyl-Heterocyclyl","Alkyl-Ary l"oder"Alkyl- Heteroaryl"bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, dass Alkyl und Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl-bzw. Heteroaryl-Rest über eine C1-8 -Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Formel 1 gebunden ist.

Im Zusammenhang mit"Alkyl","Alkenyl"und"Alkinyl"versteht man unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Cycloalkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl- Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N (Alkyl) 2, N (Alkyl-Aryl) 2, N (Alkyl-Heteroaryl) 2, N (Heterocyclyl) 2, N (Alkyl-OH) 2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S- Cycloalkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Heterocyclyl, S- Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, S-Alkyl, S-S-Cycloalkyl, S-S-Aryl, S-S-Heteroaryl, S-S-Alkyl- Aryl, S-S-Alkyl-Heteroaryl, S-S-Heterocyclyl, S-S-Alkyl-OH, S-S-Alkyl-SH, S-S-Alkyl- C (O)-NH-Heterocyclyl, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Heterocyclyl, 0-Alkyl-OH, CHO, C (O)-Alkyl, C (S)-Alkyl, C (0)- Aryl, C (S)-Aryl, C (O)-Alkyl-Aryl, C (S)-Alkyl-Aryl, C (O)-Heterocyclyl, C (O)-Heteroaryl, C (O)-Alkyl-Heteroaryl, C (S)-Heterocyclyl, COsH, CO2-Alkyl, CO2-Cyclyl, COs- Heterocyclyl, CO2-Aryl, CO2-Heteroaryl, CO2-Alkyl-Aryl, C (O)-NH2, C (O) NH-Alkyl, C (O) NH-Aryl, C (O) NH-Heterocyclyl, C (O) NH-Alkyl-Heterocyclyl, C (O) N (Alkyl) 2, C (O) N (Alkyl-Aryl) 2, C (O) N (Alkyl-Heteroaryl) 2, C (O) N (Heterocyclyl) 2, SO-Alkyl, SO2- Alkyl, S02NH2, SO3H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, oder Heterocyclyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z. B. zwei-oder dreifach substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3, - CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von-CH (OH)-CH=CH-CHCl2.

Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen.

In Bezug auf Aryl, Heterocycfyf, Heteroaryf, Alkyf-Aryl sowie Cycloalkyl versteht man im Sinne dieser Erfindung unter ein-oder mehrfach substituiert die ein-oder mehrfache z. B. zwei-, drei-oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystemes durch F, CI, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, <BR> <BR> <BR> NH-Heteroaryi, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N (Alkyl) 2, NC (O) Alkyl, N (Alkyl-Aryl) 2, N (Alkyl-Heteroaryl) 2, N (Heterocyclyl) 2, N (Alkyl- OH) 2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S- Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, 0-Alkyl, 0-Aryl, 0-Heteroaryl, 0-Alkyl- Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, O-C (O)-Alkyl, CHO, C (O)- Alkyl, C (S)-Alkyl, C (O)-Aryl, C (S)-Aryl, C (O)-Alkyl-Aryl, C (S)-Alkyl-Aryl, C (O)- Heterocyclyl, C (S)-Heterocyclyl, C02H, CO2-Alkyl, C02-Alkyl-aryl, C (O)-NH2, C (O) NH-Alkyl, C (O) NH-Aryl, C (O) NH-Heterocyclyl, C (O) N (Alkyl) 2, C (O) N (Alkyl-Aryl) 2, C (O) N (Alkyl-Heteroaryl) 2, C (O) N (Heterocyclyl) 2, SO-Alkyl, S02-Alkyl, S02-Aryl, S02- Heteroaryl, SO2NH2, SO3H, CF3, CHO, CHS, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und/oder Heterocyclyl, an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mindestens ein Asymmetriezentrum aufweisen, können sie in Form ihrer Racemate, in Form der reinen Enantiomeren und/oder Diastereomeren oder in Form von Mischungen dieser Enantiomeren und/oder Diastereomeren vorliegen. Die Mischungen können in jedem beliebigen Mischungsverhältnis der Stereoisomeren vorliegen.

Sofern möglich, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Tautomeren vorliegen.

So lassen sich beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1, welche ein oder mehrere Chiralitätszentren aufweisen und die als Racemate auftreten, nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Isomeren, also Enantiomere oder Diastereomere auftrennen. Die Trennung kann durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem

optisch aktiven Lösungsmittel oder unter Verwendung einer optisch aktiven Säure oder Base oder durch Derivatisierung mit einem optisch aktiven Reagenz, wie beispielsweise einem optisch aktiven Alkohol, und anschließender Abspaltung des Restes erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können, falls sie eine ausreichend basische Gruppe, wie zum Beispiel ein sekundäres oder tertiäres Amin besitzen, mit anorganischen und organischen Säuren in Salze überführt werden. Vorzugsweise werden die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Struktur 1 mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Sulfoessigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Traubensäure, Äpfelsäure, Embonsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Taurocholinsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure gebildet. Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u. a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Methansulfonate, Tosylat, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Sulfoacetate, Triflate, Oxalate, Malonate, Maleat, Succinate, Tartrate, Malate, Embonate, Mandelate, Fumarate, Lactate, Citrate und Glutaminate. Die Stöchiometrie der gebildeten Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dabei ganzzahlige oder nicht ganzzahlige Vielfache von eins betragen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können, falls sie eine ausreichend saure Gruppe, wie zum Beispiel die Carboxygruppe, Sulfonsäure, Phosphorsäure oder eine phenolische Gruppe enthalten, mit anorganischen und organischen Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Als anorganische Basen kommen beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, als organische Basen Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dibenzylethylendiamin und Lysin in Betracht. Die Stöchiometrie der gebildeten Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dabei ganzzahlige oder nicht ganzzahlige Vielfache von eins betragen.

Ebenfalls bevorzugt sind Solvate und insbesondere Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die z. B. durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel oder aus wässriger Lösung erhalten werden können. Es können sich dabei ein, zwei, drei oder beliebig viele Solvat-oder Wasser-Moleküle mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zu Solvaten und Hydraten verbinden.

Es ist bekannt, dass chemische Substanzen Festkörper ausbilden, die in verschiedenen Ordnungszuständen vorliegen, die man als polymorphe Formen oder Modifikationen bezeichnet. Die verschiedenen Modifikationen einer polymorphen Substanz können sich in ihren physikalischen Eigenschaften stark unterscheiden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, dabei können bestimmte Modifikationen metastabil sein.

Am meisten bevorzugt sind Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1, die in der folgenden Auswahl getroffen sind : (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)- [4- (6-methyl-pyridin-2yl)-piperazin-1 yl]-methanon (1) Isopropylcarbaminsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (2) Essigsäure-3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (3) Phosphorsäure mono- {3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester (4) Kohlensäure-3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylestermethylester (5) Kohlensäure-3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester-2-chlorethyl ester (6) (2-Hydroxy-ethyl)-carbaminsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyloster <BR> (7) [4- (3-Chlorphenyl)-piperazin-lyl]- (1, 3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (8) [4- (6-Chlorpyridin-2yl)-piperazin-1yi]- (1, 3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (9) (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)- (2, 3,5, 6-tetrahydro- [1, 2'] bipyrazinyl-4yl)-methanon (10) Phosphorsäurebis- {3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester (11) (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)- [4- (6-methoxy-pyridin-2yl)-piperazin-1 yl]-methanon (12)

(1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)- [4- (3-hydroxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanon (13) (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)- [4- (3-methoxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanon (14) <BR> <BR> <BR> Methansulfonsäure-3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (15) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Kohlensäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester-2, 2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethylester (16) <BR> <BR> <BR> <BR> Phosphorsäure-3- (diphenoxy-phosphhoryloxy)-9- [4- (3-methoxyphenyl)-piperazin-1- carbonyl]-acridin-1-yl-esterdiphenylester (17) Essigsäure-3-acetoxy-9- [4- (3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl- ester (18) Kohlensäurebis- 3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester (19) N, N-Bis- (2-hydroxyethyl) bernsteinsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl]- phenylester (20) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (4-Methylpiperazin-1-yl)-4-oxobuttersäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl]- phenylester (21) Glutarsäuremono- 3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl] phenyl} ester (22) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Bernsteinsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester-5- (2, 2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-yl)-2, 2-dimethyltetrahydrofuro [2,3-d] [1,3] dioxol-6-ylester (23) 5- [5- (2, 2-Dimethyl- [1, 3] dioxolan-4-yl)-2, 2-dimethylteirahydrofuro [2, 3-d] [1, 3] dioxol-6- yloxy]pentansäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)piperazin-1-yl]p henylester (24) Bernsteinsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)piperazin-1-yl]phen ylester-2, 3,5-trihydroxy-6- hydroxymethyltetrahydropyran-4-ylester (25) 5- (2, 3, 5-Trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-4-yloxy) pentansäure 3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester (26) [1,4'] Bipiperidinyl-1'-carbonsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester (27) 4-Morpholin-4-ylpiperidine-1-carbonsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl]- phenylester (28) (2-Morpholin-4-ylethyl) carbaminsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl]- phenylester (29) (2-Chlorethyl) carbaminsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester (30) Diethylcarbaminsäure-3- [4- (acridine-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester (31)

Phosphorsäure-bis- (dimethylamid)- mono- {3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]- phenyl} ester (32) : Phosphorsäuremono- {3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester Dinatriumsalz (33) Nonadecansäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (34) <BR> <BR> <BR> <BR> Phosphorsäure-1-hydroxy-9- [4- (3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-3-yl -esterdiphenylester (35) <BR> <BR> <BR> <BR> Phosphorsäure-3-hydroxy-9- [4- (3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1- yl-esterdiphenylester (36) (2-Hydroxy-acridin-9-yl)- [4- (3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-ylj-methanon (37) (2-Hydroxy-acridin-9-yl)- [4- (3-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (38) 1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)- [4- (4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (39) <BR> <BR> <BR> <BR> Essigsäure-3-acetoxy-9- [4- (6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl- ester (40) D <BR> <BR> <BR> <BR> Essigsäure-3-acetoxy-9- [4- (6-methoxy-pyridin-2-yf)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl- ester (41) Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Acridin-Derivaten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Acridincarbonsäure der allgemeinen Formel 2, worin R, R1, R2, R3 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, Z ein Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeutet und Y für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy vorzugsweise Methoxy und Ethoxy,-O-Tosyl,-O-Mesyl, Tetrazolyl oder Imidazolyl steht, Formel 2 Formel 3

mit einem Amin der allgemeinen Formel 3, worin R4, m und n die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls unter Verwendung eines Kondensationsmittels und/oder Katalysators sowie von Verdünnungs-und Hilfsmitteln unter Bildung der gewünschten Acridin-Derivate umgesetzt wird.

Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind beispielsweise gemäß den folgenden Schemen 1,2 und 3 erhältlich : Schema 1

Variante 1 : , RR 1a R3 2 La Ri 1a Variante 2 : CX--DCC N-R4 z R3 . 1 Ru R1 la Schema 2 /---\ N 0 -- R OH Ri in 8axe 'I x CI'_OR OH Rl R 1 cci, Basé Lewis-\ \ \ R-NGO /° R-NCO R2 Rl U R R Rl R1 , . , R R3 NH /i s Ri N R2 1b

0-d--Schema 3

Die Ausgangsverbindungen 2 und 3 sind entweder im Handel erhältlich oder können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Edukte 2 und 3 stellen wertvolle Zwischenverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Acridin-Derivate der Formel 1 dar.

Die gegebenenfalls zu verwendenden Lösungs-und Hilfsmittel und anzuwendenden Reaktionsparameter wie Reaktionstemperatur und-dauer sind dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens bekannt.

Die erfindungsgemäßen Acridin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1 sind als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere als Antitumormittel, zur Behandlung von Menschen und Säugetieren geeignet. Säugetiere können Haustiere wie Pferde, Kühe, Hunde, Katzen, Hasen, Schafe und dergleichen sein.

Die medizinische Wirkung der erfindungsgemäßen Acridin-Derivate kann zum Beispiel auf einer Wechselwirkung mit dem Tubulin-System durch Hemmung der Tubulin-Polymerisation beruhen. Daneben sind noch weitere bekannte und unbekannte Wirkmechanismen zur Bekämpfung der Tumurzellen denkbar.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Bekämpfung von Tumoren beim Menschen und in Säugetieren bereit gestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß mindestens ein Acridin-Derivat gemäß der allgemeinen Formel 1 dem Menschen oder einem Säugetier in einer für die Tumorbehandlung wirksamen Menge verabreicht wird. Die für die Behandlung zu verabreichende therapeutisch effektive Dosis des jeweiligen erfindungsgemäßen Acridin-Derivates richtet sich u. a. nach der Art und dem Stadium der Tumorerkrankung, dem Alter und Geschlecht des Patienten, der Art der Verabreichung und der Dauer der Behandlung.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als flüssige, halbfeste und feste Arzneiformen verabreicht werden. Dies erfolgt in der jeweils geeigneten Weise in Form von Aerosolen, Pulver, Puder und Streupuder, Tabletten, Dragees, Emulsionen, Schäume, Lösungen, Suspensionen, Gele, Salben, Pasten, Pillen, Pastillen, Kapseln oder Suppositorien.

Die Arzneiformen enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen Bestandteil je nach eingesetzter galenischer Form gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie unter anderem Lösungsmittel, Lösungsbeschleuniger, Lösungsvermittler, Emulgatoren, Netzmittel, Antischaummittel, Gelbildner, Verdickungsmittel, Filmbildner, Bindemittel, Puffer, Salzbildner, Trocknungsmittel, Fließregulierungsmittel, Füllstoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidatien, Farbstoffe, Formentrennmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Geschmacks-und Geruchskorrigentien.

Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt von der gewählten galenischen Form ab und orientiert sich an die dem Fachmann bekannten Rezepturen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in einer geeigneten Darreichungsform auf die Haut, epicutan als Lösung, Suspension, Emulsion,-Schaum, Salbe, Paste oder Pflaster ; über die Mund-und Zungenschleimhaut, buccal, lingual oder

sublingual als Tablette, Pastille, Dragees, Linctus oder Gurgelwasser ; über die Magen-und Darmschleimhaut, enteral als Tablette, Dragees, Kapsel, Lösung, Suspension oder Emulsion ; über die Rectumschleimhaut, rectal als Suppositorium, Rectalkapsel oder Salbe ; über die Nasenschleimhaut, nasal als Tropfen, Salben oder Spray ; über das Bronchial-und Alveolarepithel, pulmonal oder per inhalationem als Aerosol oder Inhalat ; über die Conjunctiva, conjunctival als Augentropfen, Augensalbe, Augentabletten, Lamellae oder Augenwasser ; über die Schleimhäute der Genitalorgane, intravaginal als Vaginalkugeln, Salben und Spülung, intrauterin als Uterus-Pessare ; über die ableitenden Harnwege, intraurethral als Spülung, Salbe oder Arzneistäbchen ; in eine Arterie, intraarteriell als Injektion ; in eine Vene, intravenös als Injektion oder Infusion, paravenös als Injektion oder Infusion ; in die Haut, intracutan als Injektion oder Implantat ; unter die Haut, subcutan als Injektion oder Implantat ; in den Muskel, intramusculär als Injektion oder Implantat ; in die Bauchhöhle, intraperitoneal als Injektion oder Infusion verabreicht werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Struktur 1 können in Hinblick auf praktische therapeutische Erfordernisse mittels geeigneter Maßnahmen in ihrer Arzneistoffwirkung verlängert werden. Dieses Ziel kann auf chemischem und/oder galenischem Wege erreicht werden. Beispiele für die Erzielung einer Wirkungsverlängerung sind der Einsatz von Implantaten, Liposomen, Retardformen, Nanopartikeisuspensionen und so genannter Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Bildung von schwerlöslichen Salzen und Komplexen oder der Einsatz von Kristall-Suspensionen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur 1 können als Einzelsubstanz oder in Kombination mit weiteren cytotoxischen Substanzen, wie z. B.

Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Ifosfamid, Cyclophosphamid, 5-FU, Methotrexat bzw. in Kombination mit Immunomodulatoren oder Antikörpern und insbesondere in Kombination mit Hemmstoffen der Signaltransduktion, wie z. B. Herceptin, Glivec oder Iressa eingesetzt werden.

Besonders bevorzugt sind dabei Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung aus der nachfolgenden Gruppe der Arylderivate enthalten : (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)- [4- (6-methyl-pyridin-2yl)-piperazin-1yl]-methanon (1) Isopropylcarbaminsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (2) Essigsäure-3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (3) Phosphorsäure mono-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester (4) Kohlensäure-3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylestermethylester (5) <BR> <BR> <BR> <BR> Kohlensäure-3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester-2-chlorethyl ester (6) <BR> <BR> <BR> <BR> (2-Hydroxy-ethyl)-carbaminsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (7) [4-(3-Chlorphenyl)-piperazin-1yl]- (1, 3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (8) [4- (6-Chlorpyridin-2yl)-piperazin-1yl]- (1, 3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (9) (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)- (2, 3,5, 6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4yl)-methanon (10) Phosphorsäurebis- {3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester (11) (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)- [4- (6-methoxy-pyridin-2yi)-piperazin-1yl]-methanon (12) (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1yl ]-methanon (13) (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-methoxpyenyl)-piperazin-1yl] -methanon (14) Methansulfonsäure-3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (15) Kohlensäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester-2, 2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethylester (16) <BR> <BR> <BR> <BR> Phosphorsäure-3- (diphenoxy-phosphhoryloxy)-9- [4- (3-methoxyphenyl)-piperazin-1- carbonyl]-acridin-1-yl-esterdiphenylester (17) Essigsäure-3-acetoxy-9- [4- (3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl- ester (18) Kohlensäurebis- {3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester (19) N, N-Bis- (2-hydroxyethyl) bernsteinsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl]- phenylester (20) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (4-Methylpiperazin-1-yl)-4-oxobuttersäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl]- phenylester (21) Glutarsäuremono- 3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl] phenyl} ester (22) Bernsteinsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester-5- (2, 2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-yl)-2, 2-dimethyltetrahydrofuro [2,3-d] [1, 3] dioxol-6-ylester (23)

5- [5- (2, 2-Dimethyl- [1, 3] dioxolan-4-yl)-2, 2-dimethyltetrahydrofuro [2,3-d] [1,3] dioxol-6- yloxy] pentansäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester (24) Bernsteinsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester-2, 3,5-trihydroxy-6- hydroxymethyltetrahydropyran-4-ylester (25) 5- (2, 3, 5-Trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-4-yloxy) pentansäure 3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester (26) [1,4'] Bipiperidinyl-1'-carbonsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester (27) 4-Morpholin-4-ylpiperidine-1-carbonsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl]- phenylester (28) (2-Morpholin-4-ylethyl) carbaminsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl]- phenylester (29) (2-Chlorethyl) carbaminsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester (30) Diethylcarbaminsäure-3- [4- (acridine-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester (31) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Phosphorsäure-bis- (dimethylamid)-mono- {3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]- phenyl} ester (32) Phosphorsäuremono- 3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester Dinatriumsalz (33) Nonadecansäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (34) Phosphorsäure-1-hydroxy-9- [4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-3-yl -esterdiphenylester (35) <BR> <BR> <BR> Phosphorsäure-3-hydroxy-9- [4- (3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1- yl-esterdiphenylester (36) (2-Hydroxy-acridin-9-yl)- [4- (3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (37) (2-Hydroxy-acridin-9-yl)- [4- (3-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (38) 1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)- [4- (4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-y ]-methanon (39) D- <BR> <BR> <BR> Essigsäure-3-acetoxy-9- [4- (6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl- ester (40) <BR> <BR> <BR> Essigsäure-3-acetoxy-9- [4- (6-methoxy-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl- ester (41)

und sowohl als freie Base als auch als Salze physiologisch verträglicher Säuren vorliegen können.

Gemäß dieser allgemeinen Vorschrift für die Stufen 1,2 und 3, denen die Syntheseschemata 1,2 und 3 zugrunde liegen, wurden folgende Verbindungen synthetisiert, die unter der Angabe der jeweiligen chemischen Bezeichnung aus der nachfolgenden Übersicht hervorgehen. Die analytische Charakterisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte durch ihre Schmelzpunkte bzw.'H-und 3'P-NMR-spektroskopisch und/oder massenspektrometrisch.

Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. ) oder synthetisiert.

Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden, ohne darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1 (Umsetzung gemäß Schema 1. Variante1) : Acridin-9-yl- [4- (3-hydroxyphenyl)-piperazin-1 yl]-methanon Eine Lösung von 3g (13.44 mMol) Acridin-9-carbonsäure Hydrat in 30 ml Dimethylformamid wurde nacheinander mit 2.17g (21.5 mMol) N-Methylmorpholin, 2.4g (13.44 mMol) N- (3-Hydroxyphenylpiperazin und 7.69 g (14.78 mMol) Py-BOP ( 1-Benzotriazolyl-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat) versetzt. Man rührte 4 Stunden bei Raumtemperatur, ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen, destillierte Dimethylformamid i. Vak. ab und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Dichformethan/Methanol (95 : 5 V/V).

Ausbeute : 3.01 g (57.8% d. Th.) Fp. : 143°C

Beispiel 2 (Umsetzung gemäß Schema 1, Variante 2) : (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)- [4- (6-methyl-pyridin-2yl)-piperazin-1 yl]-methanon (1) Eine Lösung von 1. 8g (7.05 mMol) 1, 3-Dihydroxyacridin-9-carbonsäure in 40 ml Dimethylformamid wurde mit 6.66g (11.06 mMol) polymergebundenem N-Benzyl-N- cyclohexylcarbodiimid (1.66 mMol/g) versetzt, auf 60°C erwärmt und 30 Minuten miteinander zur Reaktion gebracht. Hierzu gab man 1.03g (5. 64mMol) von 1- (2- (6- Methylpyridinyl)) piperazin und für weitere 4 Stunden reagieren. Danach lies man Abkühlen, trennte vom Harz ab, destillierte das Dimethylformamid i. Vak. ab und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanoi (95 : 5 V/V).

Ausbeute : 2.3 g (74. 8% d. Th.) H-NMR (DMSO-d6) S= 10.9 (s, 1 H), 10.3 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7. 84 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.5-7. 4 (m, 2H), 6.86 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.

Beispiel 3 (Umsetzung gemäß Schema 2) : <BR> <BR> Isopropylcarbaminsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (2)

Eine Suspension von 100 mg (0.26 mMol) Acridin-9-yl- [4- (3- hydroxyphenyl) piperazin-1-yl]-methanon in 15 ml Dichlormethan wurde sukzessiv mit 40, ul (0.39 mMol) Triethylamin und 24, u1 (0.29 mMol) Isoproyplisocyanat versetzt.

Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (99 : 1 V/V) gereinigt.

Ausbeute : 95 mg (78% d. Th.).

Fp. : 197-198°C.

1H-NMR (DMSO-d6) 8 = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.91 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.10-4. 12 (m, 2H), 3.59-3. 65 (m, 1H), 3.46-3. 48 (m, 2H), 3.10-3. 12 (m, 2H), 2.95-2. 97 (m, 2H), 1.10 (d, 6 H) ppm.

Beispiel 4 (Umsetzung gemäß Schema 2) : Essigsäure-3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (3) Eine Suspension von 100 mg (0.26 mMol) Acridin-9-yl-[4-(3- hydroxyphenyl) piperazin-1-yl]-methanon in 15 ml Dichlormethan wurde sukzessiv mit 40 lit (0.39 mMol) Triethylamin und 27 µl (29 mMol) Essigsäureanhydrid versetzt.

Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule unter Anwendung des Elutionsmittels.

Dichlormethan/Methanol (99 : 1 VN) gereinigt.

Ausbeute : 81 mg (73% d. Th.).

Fp. : 162°C.

1H-NMR (DMSO-d6) 8 = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.22 (dd, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.67 (s, 1H), 6.54 (dd, 1 H), 4.10-4. 12 (m, 2H), 3.47-3. 50 (m, 2H), 3.10-3. 13 (m, 2H), 2.95-2. 98 (m, 2H), 2.22 (s, 3 H) ppm.

Beispiel 5 (Umsetzung gemäß Schema 2) : Phosphorsäure-bis- (dimethylamid)- mono-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin- 1-yl]-phenyl} ester (32) : Eine Lösung von 364mg (0. 94mMol) Acridin-9-yl- [4- (3-hydroxyphenyl)-piperazin-1yl]- methanon in 10 ml Pyridin wurde mit 360mg (1. 90mMol) Phosphorsäure-bis- (dimethylamid)-chlorid, 214mg (1. 4mMol) DBU und 232g (1. 90mMoi) DMAP 2 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Die Reaktionslösung wurde anschliessend im Vakuum eingeengt, wobei ein braunes Öl als Rückstand resultierte.

Das Rohprodukt wurde in wenig DMF gelöst und durch zweimalige Säulenchromatographie gereinigt (Geduran Si 60, Säule L 280, (/) 25, Eluens 95 DCM + 5 MeOH). Man erhielt 433mg Phosphorsäure-bis- (dimethylamid)- mono- {3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester in einer Reinheit von 88%.

1 H-NMR (DMSO-d6) : d = 8. 25 (d, 2H), 8. 02 (d, 2H), 7.96 (t, 2H), 7.74 (t, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.72 (d, 1 H), 6. 67 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3. 14 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2. 58 (s, 6H) ppm.

Beispiel 6 (Umsetzung gemäß Schema 2) : <BR> <BR> Phosphorsäuremono- 3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester (4) 370mg vom Phosphorsäure-bis- (dimethylamid)-mono- {3- [4- (acridin-9-carbonyl)- piperazin-1-yl]-phenyl} ester wurden in 1 ml Wasser und 9 ml TFA aufgenommen und 2h bei Raumtemperatur gerührt.

Die Reaktionslösung wurde nachfolgend im Vakuum eingeengt und lyophilisiert. Der Rückstand wurde durch präparative Hochdruckchromatographie gereinigt (HPLC- JO, RP18,250-50, 12 µm, Fluß 60 ml/min ; 10 % B-100 % B in 30 min), wobei 315mg Phosphorsäuremono- {3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester anfielen.

Ausbeute : 315 mg (84.7 % d. Th.) M : 463g/mol ; gefundene Molmasse 464.1 [M+H] + H-NMR (DMSO-d6) : 5 = 8. 24 (d, 2H), 8. 00 (d, 2H), 7.93 (t, 2H), 7.72 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.13-4. 11 (m, 2H), 3.47-3. 45 (m, 2H), 3.14-3. 12 (m, 2H), 2.95-2. 93 (m, 2H).

31P-NMR (DMSO-d6) : 8 =-6. 44ppm Beispiel 7 (Umsetzung gemäß Schema 2) : Phosphorsäuremono- {3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester Dinatriumsalz (33) : 4060mg (9. OOmMol) vom Phosphorsäuremono- 3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1- yl]-phenyl} ester wurden in 200 ml Wasser suspendiert, 700mg (18mMol) einer Natronlauge (1 M-Lsg) zugegeben und 45 Minuten bei Raumtemperatur rühren gelassen, wobei eine klare, gelbgefärbte Lösung entstand. Die Reaktionslösung wurde nachfolgend über einen Membranfilter abgesaugt und die wässrige Lösung lyophilisiert. Der Rückstand wurde abschliessend im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Als Rückstand resultierten 4160mg an Phosphorsäuremono- {3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester Dinatriumsalz.

Ausbeute : 4160mg (93.6 % d. Th.) M : 463g/mol ; gefundene Molmasse 464.1 [M+H] + Beispiel 8 (Umsetzuna gemäß Schema 2) :

Kohlensäure-3- [4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylestermethylest er (5) Eine Suspension von 100 mg (0.26 mMol) Acridin-9-yl- [4-(3- hydroxyphenyl) piperazin-1-yl]-methanon in 15 mi Dichlormethan wurde sukzessiv mit 40 µl (0.39 mMol) Triethylamin und 22, ul (0.29 mMol) Methylchloroformiat versetzt.

Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (99 : 1 V/V) gereinigt.

Ausbeute : 99 mg (86.0 % d. Th.).

Fp. : 183-184°C.

H-NMR (DMSO-d6) 8 = 8. 24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.24 (dd, 1H), 6. 84 (dd. 1H), 6. 78 (s, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.10-4. 12 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49-3. 52 (m, 2H), 3.10-3. 13 (m, 2H), 2.97-3. 00 (m, 2H) ppm.

Beispiel 9 (Umsetzung gemäß Schema 2) : Methansulfonsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (15) Eine Lösung von 0.15g (0.39 mMoi) Acridin-9-yl- [4- (3-hydroxyphenyl)-piperazin-1yl]- methanon in 15 ml Pyridin wurde mit 0.07g (0. 59mMol) Methansulfonsäurechlorid bei Raumtemperatur 4 Stunden zur Reaktion gebracht. Danach destillierte man das Pyridin i. Vak. ab und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (95 : 5 V/V).

Ausbeute : 8 mg (4. 1% d. Th.) 1H-NMR (DMSO-d6) 8= 8. 25 (d, 2H), 7.9-8. 05 (m, 5H), 7.7 (t, 2H), 7.3 (t, 1H), 6.95 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 4.13 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.05 (m, 2H) ppm.

Beispiel 10 (Umsetzung gemäß Schema 3) : Phosphorsäure-3- (diphenoxy-phosphoryloxy)-9-[4-(3-methoxyphenyl)- piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl-esterdiphenylester (17) Eine Lösung von 0.46g (1. 1mMol) (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)- [4- (3-methoxyphenyl)- piperazin-1yl]-methanon in 30 ml Pyridin wurde auf T=-10°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 0.72g (2. 68mMol) Diphenylchlorphosphat und 0.58g (4. 5mMol) Diisopropylethylamin 1.5 Stunden zur Reaktion gebracht. Anschliessend verdünnte man den Ansatz mit 10mi Dichlormethan und extrahierte dreimal mit jeweils 10 mi Wasser. Das Lösungsmittel der organischen Phase destillierte man i.

Vak. ab und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa.

Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (97 : 3 V/V).

Ausbeute : 134 mg (13.3% d. Th) 'H-NMR (DMSO-d6) 6= 8.25 (d, 1H), 8. 06-8.0 (m, 3H), 7. 78 (m, 2H), 7.46-7. 23 (m, 22 H), 7.1 (t, 1 H), 6.42 (m, 1H), 3.7-3. 1 (m, 11 H) ppm.

31 P-NMR (DMSO-d6) : 8 =-18.2,-17. 8 ppm Beispiel 11 (Umsetzuna gemäß Schema 3) :

Essigsäure-3-acetoxy-9- [4- (3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1- yl-ester (18) Eine Lösung von 0.30g (0. 7mMol) (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)- [4- (3-methoxyphenyl)- piperazin-1yl]-methanon in 20 ml Dimethylformamid wurde 30 Minuten mit 0. 18g (1. 75mMol) Triethylamin und anschliessend mit 0. 11g (1. 4mMol) Essigsäureanhydrid 0.75 Stunden zur Reaktion gebracht. Anschliessend verdünnte man den Ansatz mit 10mi Dichlormethan und extrahierte dreimal mit jeweils 10 ml Wasser. Das Lösungsmittel der organischen Phase destillierte man i. Vak. ab und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (97 : 3 V/V).

Ausbeute : 308 mg (81.5% d. Th.) 1H-NMR (DMSO-d6) 6= 8. 24 (d, 1H), 8. 0-7.9 (m, 3H), 7. 72 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.53- 6.38 (m, 4H), 4.35 (m, 1-H), 3. 84 (m, 1 H), 3.73 (m, 4H), 3.56 (m, 1 H), 3. 08-2. 96 (m, 3H), 2.74 (m, 1 H), 2.38, 2.36 (2s, 6H) ppm.

Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wurden analog zum Syntheseweg in Schema 1,2 und 3 synthetisiert : Formel 1 Beispiel 12 :

Kohlensäure-3- [4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester-2- chlorethylester (6) Fp. : 162-163°C.

'H-NMR (DMSO-d6) 5 = 8. 24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.25 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6. 81 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.42-4. 45 (m, 2H), 4.10-4. 12 (m, 2H), 3.89-3. 92 (m, 2H), 3.49-3. 53 (m, 2H), 3.10-3. 13 (m, 2H), 2. 98-3. 00 (m, 2H) ppm.

Beispiel 13 : (2-Hydroxy-ethyl)-carbaminsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-p iperazin-1-yl]- phenylester (7) Fp. : ab 116°C Zersetzung.

1H-NMR (DMSO-d6) # = 8. 24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.10- 4.12 (m, 2H), 3.41-3. 49 (m, 4H), 3.07-3. 13 (m, 4H), 2.94-2. 97 (m, 2H) ppm.

Beispiel 14 : [4-(3-Chlorophenyl)-piperazin-1-yl]- (1, 3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (8) 1H-NMR (DMSO-d6) #= 10.95 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (t, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 6.55 (s, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.15 (m, 1 H), 2.86 (m, 1H) ppm.

Beispiel 15 :

[4-(6-Chlorpyridin-2yl)-piperazin-1yl]- (1, 3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (9) 1H-NMR (DMSO-d6) b= 10.9 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (t, 1 H), 7.57 (t, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.65-3. 78 (m, 2H), 3.53 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3.05 (m, 2H) ppm.

Beispiel 16 : (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-(2, 3,5, 6-tetrahydro- [1, 2'] bipyrazinyl-4yl)-methanon (10) 1H-NMR (DMSO-d6) #= 10. 95 (s, 1 H), 10. 3 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8. 1 (s, 1H), 7.96 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7. 83 (d, 1 H) 7.75 (t, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 6.53 (m, 1 H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.1 (m, 2H) ppm.

Beispiel 17 : Phosphorsäurebis- (3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl)-phenyl) ester (11) ESIMS : 829.2 [M+H] + 1H-NMR (OMSO-d6) : 5 = 8.26 (d, 4H), 8. 00 (d, 4H), 7. 98 (t, 4H), 7.74 (t, 4H), 7. 13 (t, 2H), 6. 67-6. 62 (m, 6H), 4.07-4. 05 (m, 4H), 3.41-3. 39 (m, 4H), 3.09-3. 07 (m, 4H), 2.87- 2.85 (m, 4H).

31P-NMR (DMSO-d6) : 5=-12. 18ppm Beispiel 18 :

(1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(6-methoxy-pyridin-2yl)-piperaz in-1yl]-methanon (12) 1H-NMR (DMSO-d6) #= 10.9 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (t, 1 H), 7.45 (m, 2H), 6. 86 (s, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 6.07 (d, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3. 84 (m, 1 H), 3.73 (m, 4H), 3.64 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.05 (m, 2H) ppm.

Beispiel 19 : (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1yl ]-methanon (13) 1H-NMR (DMSO-d6) #= 10.9 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7. 8 (t, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 6. 85 (m, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 6.36 (m, 1 H), 6.3 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.9 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H) ppm.

Beispiel 20 : (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-methoxphenyl)-piperazin-1yl] -methanon (14) 1H-NMR (DMSO-d6) #= 10.95 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.75 (t, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.53 (m, 2H), 6.45 (m, 1 H), 6.38 (m, 1 H), 4.1 (m, 1 H), 3.68-3. 78 (m, 5H), 3. 47 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.84 (m, 1H) ppm.

Beispiel 21 :

Kohlensäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-y ] phenylester-2, 2-dimethyl- [1, 3] dioxolan-4-ylmethylester (16) Fp. : 107-108°C.

'H-NMR (DMSO-d6) 8 = 8. 24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.24 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 4.31-4, 36 (m, 1H), 4.27 (dd, 1 H), 4.14 (dd, 1H), 4.10-4. 12 (m, 2H), 3.73 (dd, 1H), 3.10-3. 13 (m, 2H), 2. 97-2.30 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1. 28 (s, 3H) ppm.

Beispiel 22 : Kohtensäurebis- 3- [4- (acridin-9-carbonyt)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester (19) ESIMS : 793. 2 [M+H+, 397.2 [M+2H]++.

1H-NMR (DMSO-d6) # = 8. 24 (d, 4H), 7.99 (d, 4H), 7.92 (dd, 4H), 7.70 (dd, 4H), 7. 27 (dd, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.87 (dd, 2H), 6.74 (dd, 2H), 4.10-4. 13 (m, 4H), 3.50-3. 53 (m, 4H), 3. 11-3. 13 (m, 4H), 2.98-3. 01 (m, 4H) ppm.

Beispiel 23 : N, N-Bis- (2-hydroxyethyl) bernsteinsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl]- phenylester (20) 'H-NMR (DMSO-d6) 8 = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.22 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.66 (t, 1H), 4. 10- 4. 12 (m, 2H), 3.40-3. 55 (m, 8H), 3.32-3. 34 (m, 2H), 3.10-3. 13 (m, 2H), 2.94-2. 97 (m, 2H), 2.67-2. 75 (m, 4H) ppm.

Beispiel 24 : <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (4-Methylpiperazin-1-yl)-4-oxobuttersäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin- 1-yl]-phenylester (21)

1H-NMR (DMSO-d6) 8 = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.22 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.10-4. 12 (m, 2H), 3.41-3. 49 (m, 6H), 3.10-3. 13 (m, 2H), 2.94-2. 97 (m, 2H), 2.64-2. 73 (m, 4H), 2.14-2. 38 (m, 7H) ppm.

Beispiel 25 : Glutarsäuremono- {3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl] phenyl} ester (22) 1H-NMR (DMSO-d6) S = 12.14 (s, 1H), 8. 24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.22 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.53 (dd, 1H), 4.09-4. 12 (m, 2H), 3.47-3. 50 (m, 2H), 3.10-3. 13 (m, 2H), 2.95-2. 99 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 2. 32 (t, 2H), 1.80-1. 84 (m, 2 H) ppm.

Beispiel 26 : Bernsteinsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl phenylester-5- (2, 2- dimethyl- [1, 3] dioXolan-4-yl)-2, 2-dimethyltetrahydrofuro [2, 3-d] [1,3] dioxol-6- ylester (23) 1H-NMR (DMSO-d6) 8 = 8. 24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.23 (dd, 1 H), 6. 83 (dd, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.54 (dd, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.05 (d, 1 H), 4.49 (d, 1H), 4.14-4. 22 (m, 2H), 4.09-4. 13 (m, 2H), 4.00 (dd, 1H), 3. 85 (dd, 1H), 3.46-3. 49 (m, 2H), 3.10-3. 13 (m, 2H), 2.95-2. 98 (m, 2H), 2.80-2. 84 (m, 2H), 2. 68-2. 71 (m 2H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H) ppm.

Beispiel 27 : 5- [5- (2, 2-Dimethyl- [1, 3] dioxolan-4-yl)-2, 2-dimethyltetrahydrofuro [2,3- d] [1, 3] dioxol-6-yloxy] pentansäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1- yi] phenylester (24) H-NMR (DMSO-d6) 8 = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.22 (dd, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.61 (d, 1 H), 4.20- 4.24 (m, 1H), 4.10-4. 12 (m, 2H), 4.01-4. 04 (m, 1H), 3.94-3. 97 (m, 1H), 3.76-3. 80 (m, 2H), 3.39-3. 66 (m, 4H), 3.10-3. 13 (m, 2H), 2.95-2. 98 (m, 2H), 2.54-2. 57 (m, 2H), 1.53-1. 69 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H) ppm.

Beispiel 28 : Bernsteinsäure-3- 4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester-2, 3, 5- trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-4-ylester (25) H-NMR (MeOH-d4) 8 = 8. 30 (d, 2H), 8. 13 (d, 2H), 8.05 (dd, 2H), 7.82 (dd, 2H), 7.25 (dd, 1 H), 6. 86 (dd, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 4.54-5. 28 (m, 2H), 4.25-4. 29 (m, 2H), 3.64-3. 87 (m, 3H), 3.43-3. 55 (m, 4H), 3.25-3. 28 (m, 2H), 3.02-3. 05 (m, 2H), 2. 82-2. 90 (m, 4H) ppm.

Beispiel 29 : 5- (2, 3, 5-Trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-4-yloxy) pentansäure 3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester (26) 'H-NMR (MeOH-d4) S = 8.32 (d, 2H), 8. 16 (d, 2H), 8. 10 (dd, 2H), 7.85 (dd, 2H), 7.25 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.08 (d, 0.5H), 4.47 (d, 0.5 H), 4.26-4. 29 (m, 2H), 3.15-3. 90 (m, 12H), 3.02-3. 05 (m, 2H), 2.60-2. 63 (m, 2H), 1.70- 1.86 (m, 4H) ppm.

Beispiel 30 : [1, 4'] Bipiperidinyl-1'-carbonsäure-3- [4- (acridin-9-carbony !) piperazin-1- yl] phenylester (27) 1H-NMR (DMSO-d6) 8 = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.19 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.54 (dd, 1 H), 3.97-4. 17 (m, 4H), 3.46-3. 49 (m, 2H), 3.09-3. 13 (m, 2H), 2.75-2. 99 (m, 4H), 2.40-2. 49 (m, 5H), 1.71-1. 77 (m, 2H), 1.34-1. 51 (m, 8H) ppm.

Beispiel 31 : <BR> <BR> <BR> <BR> 4-Morpholin-4-ylpiperidine-1-carbonsäure-3- [4- (acridin-9-carbony !) piperazin-1- yl]-phenylester (28)

1H-NMR (DMSO-d6) 5 = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.19 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.54 (dd, 1 H), 3.95-4. 13 (m, 4H), 3.55-3. 59 (m, 4H), 3.46-3. 49 (m, 2H), 3. 09-3. 13 (m, 2H), 2.81-3. 03 (m, 4H), 2.43-2. 49 (m, 4H), 2.33-2. 39 (m, 1 H), 1. 78-1. 83 (m, 2 H), 1.30-1. 43 (m, 2 H) ppm.

Beispiel 32 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2-Morpholin-4-ylethyl) carbaminsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl]- phenylester (29) 'H-NMR (DMSO-d6) 8 = 8. 24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7. 58 (t, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.19-4. 12 (m, 2H), 3.54-3. 57 (m, 4H), 3.46-3. 49 (m, 2H), 3.10-3. 17 (m, 4H), 2.94-2. 97 (m, 2H), 2.35- 2.41 (m, 6H) ppm.

Beispiel 33 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2-Chlorethyl) carbaminsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester (30) 1H-NMR (DMSO-d6) # = 8. 24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.97 (t, 1 H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.19 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6. 64 (s, 1 H), 6.54 (dd, 1 H), 4. 09-4.12 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.46-3. 49 (m, 2H), 3.35-3. 68 (m, 2H), 3.10-3. 13 (m, 2H), 2.95-2. 98 (m, 2H) ppm.

Beispiel 34 : Diethylcarbaminsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl phenylester (31) 'H-NMR (DMSO-d6) 8 = 8. 24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.19 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.09-4. 12 (m, 2H), 3.47-3. 50 (m, 2H), 3.37 (q, 2H), 3.27 (q, 2H), 3.10-3. 13 (m, 2H), 2. 95-2. 98 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 1.09 (t, 3H) ppm.

Beispiel 35 : Nonadecansäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ph enylester (34) Fp. : 61°C 1H-NMR (DMSO-d6) : #= 8. 23, (d2H), 7. 98 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.7 (dd, 2H) ; 7.22 (dd, 1H), 6. 8 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.11 (m, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2. 98 (m, 2 H), 1.6 (m, 6H), 1. 3- 1. 2 (m, 31 H).

Beispiel 36 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Phosphorsäure-1-hydroxy-9- [4- (3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-3-yl -esterdiphenylester (35) 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 11.62 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7. 89 (t, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.50-7. 33 (m, 11 H), 7.11 (t, 1 H), 6. 85 (s, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 6. 45 (s, 1 H), 6.39 (d, 1H), 4. 10 (m, 1H), 3. 77 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.15-3. 05 (m, 4H), 2. 83 (m, 1 H) ppm.

Beispiel 37 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Phosphorsäure-3-hydroxy-9- [4- (3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1- yl-esterdiphenylester (36) 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 10.96 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.87 (t, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.42-7. 32 (m, 11 H), 7.09 (t, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 6.40 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 3.20-3. 08 (m, 4H), 2.73 (m, 1 H) ppm.

Beispiel 38 : (2-Hydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-y l]-methanon (37) 1H-NMR(DMSO-d6) : 8=10. 48 (br. s., 1H), 8. 15 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.78 (t, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 6.46 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3. 38 (m, 1 H), 3.11 (m, 2H), 3.00 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H) ppm.

Beispiel 39 : (2-Hydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-y l]-methanon (38) 1H-NMR (DMSO-d6) : # = 10. 45 (s, 1 H), 9.18 (s, 1H), 8. 14 (d, 1H), 8. 09 (d, 1H), 7.84 (d, 1 H), 7.78 (t, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.50 (d, 1H), 7.08 (s, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.37 (d, 1H), 6. 30 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.95 (m, 1 H), 2. 88 (m, 1 H) ppm.

Beispiel 40 : 1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperaz in-1-yl]-methanon (39) 1 H-NMR (DMSO-d6) : # = 10.94 (br. s, 1 H), 10.33 (br. s, 1 H), 7.97 (m, 2H), 7.83 (d, 1 H), 7.76 (t, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.53 (s, 2H), 4.03 (m, 1 H), 3.84 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.20 (s, 3H) ppm.

Beispiel 41 : <BR> <BR> <BR> <BR> Essigsäure-3-acetoxy-9- [4- (6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin- 1-yl-ester (40) 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 8.21 (d, 1 H), 7. 98 (d, 1 H), 7.95 (t, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.44 (dd, 2H), 6.59 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.08-2. 97 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2. 28 (s, 3H) ppm. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Beispiel 42 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Essigsäure-3-acetoxy-9- [4- (6-methoxy-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]- acridin-1-yl-ester (41) 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 8. 21 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.95 (t, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7. 73 (t, 1 H), 7.46 (m, 2H), 6.30 (d, 1 H), 6. 08 (d, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3. 08-2. 98 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2. 36 (s, 3H) ppm.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Substanzen der allgemeinen Formel 1 in Form ihrer Basen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind : (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)- [4- (6-methyl-pyridin-2yl)-piperazin-1 yl]-methanon (1) Isopropylcarbaminsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (2) Essigsäure-3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (3) Phosphorsäure mono- {3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester (4) Kohlensäure-3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-pheny (estermethylester (5) <BR> <BR> <BR> Kohlensäure-3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester-2-chlorethyl ester (6)

(2-Hydroxy-ethyl)-carbaminsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (7) [4- (3-Chlorphenyl)-piperazin-1yl]- (1, 3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (8) [4-(6-Chloropyridin-2yl)-piperazin-1yl]- (1, 3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (9) (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)- (2, 3,5, 6-tetrahydro- [1, 2'] bipyrazinyl-4yl)-methanon (10) Phosphorsäurebis- 3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester (11) (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(6-methoxy-pyridin-2yl)-piperaz in-1yl]-methanon (12) (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1yl ]-methanon (13) (1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1yl ]-methanon (14) Methansulfonsäure-3- [4- ( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (15) Kohlensäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester-2, 2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethylester (16) Phosphorsäure-3- (diphenoxy-phosphoryloxy)-9-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1 - carbonyl]-acridin-1-yl-esterdiphenylester (17) Essigsäure-3-acetoxy-9- [4- (3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl- ester (18) Kohlensäurebis- 3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester (19) N, N-Bis-(2-hydroxyethyl)bernsteinsäure-3-[4-(acridin-9-carbon yl)piperazin-1-yl]- phenylester (20) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (4-Methylpiperazin-1-yl)-4-oxobuttersäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl]- phenylester (21) Glutarsäuremono- {3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl] phenyl} ester (22) Bernsteinsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester-5- (2, 2-dimethyl- [1, 3] dioxolan-4-yl)-2, 2-dimethyltetrahydrofuro [2,3-d] [1,3] dioxol-6-ylester (23) 5- [5- (2, 2-Dimethyl- [1, 3] dioxolan-4-yl)-2, 2-dimethyltetrahydrofuro [2,3-d] [1,3] dioxol-6- yloxy] pentansäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester (24) Bernsteinsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester-2, 3,5-trihydroxy-6- hydroxymethyltetrahydropyran-4-ylester (25) 5- (2, 3, 5-Trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-4-yloxy) pentansäure 3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester (26) [1, 4'] Bipiperidinyl-1'-carbonsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester (27)

4-Morpholin-4-ylpiperidine-1-carbonsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl]- phenylester (28) (2-Morpholin-4-ylethyl) carbaminsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl]- phenylester (29) (2-Chlorethyl) carbaminsäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester (30) Diethylcarbaminsäure-3- [4- (acridine-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylester (31) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Phosphorsäure-bis- (dimethylamid)- mono- {3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]- phenyl} ester (32) Phosphorsäuremono- 3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} ester Dinatriumsalz (33) Nonadecansäure-3- [4- (acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (34) <BR> <BR> <BR> <BR> Phosphorsäure-1-hydroxy-9- [4- (3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-3-yl -esterdiphenylester (35) <BR> <BR> <BR> <BR> Phosphorsäure-3-hydroxy-9- [4- (3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1- yl-esterdiphenylester (36) (2-Hydroxy-acridin-9-yl)- [4- (3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (37) (2-Hydroxy-acridin-9-yl)- [4- (3-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (38) 1, 3-Dihydroxy-acridin-9-yl)- [4- (4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (39) <BR> <BR> <BR> <BR> Essigsäure-3-acetoxy-9- [4- (6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl- ester (40) <BR> <BR> <BR> <BR> Essigsäure-3-acetoxy-9- [4- (6-methoxy-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl- ester (41) Biologische Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen Die in-vitro Testung an ausgewählten Tumormodellen ergab die nachfolgenden pharmakologischen Aktivitäten.

Beispiel 43 : Antiproliferative Wirkung an verschiedenen Tumorzelilinien Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einem Proliferationstest an etablierten Tumorzelllinien auf ihre anti-proliferative Aktivität hin untersucht. Der verwendete Test bestimmt die zelluläre Dehydrogenase-Aktivität und ermöglicht eine Bestimmung der Zellvitalität und indirekt der Zellzahl. Bei den verwendeten Zelllinien handelt es sich um die humane Cervixkarzinom Zellinie KB/HeLa (ATCC CCL17), die ovariale Adeno-karzinomzelllinie SKOV-3 (ATCC HTB77), die humane Glioblastom Zelllinie SF-268 (NCI 503138) und die Lungenkarzinom Zelllinie NCI- H460 (NCI 503473). Die Ergebnisse zeigen eine sehr potente Hemmung der Proliferation ausgewählter Tumorzelllinien durch die erfindungsgemäßen Verbindungen. Verbindung XTT Proliferationsassay, EC50 in gg/ml KB/Hela SKOV3 SF-268 NCI-H460 2 0. 051 0.039 0.061 0.062 3 0.013 0.011 0. 018 0.019 4 0. 018 0. 208 0.140 0.272 5 0.017 0.015 0.024 0.021 6 0.021 0.019 0.032 0.029 7 0.029 0.019 0.031 0.036 11 0.132 0.133 0.127 0.293 15 0.078 0. 048 0.069 0.079 16 0.033 0.026 0.043 0.042 19 0.020 0.013 0.025 0.026 20 0.023 0.014 0.021 0.027 21 0.024 0.018 0.027 0.025 22 0.01 0.007 0.019 0.016 23 0.045 0.023 0.058 0.055 24 0.040 0.023 0.048 0.072 25 0.019 0.014 0.029 0.035 26 0.042 0.026 0.047 0.054 29 0.036 0.017 0.024 0.027

30 0.029 0.019 0.026 0.025 33 0.013 0.038 0. 057 0. 067 37 0. 064 0. 042 0. 076 0. 067 38 0. 125 0. 095 0. 137 0. 214 Tabelle 1 : Proliferationshemmung der erfindugnsgemäßen Verbindungen im XTT Zytotoxizitätstest an humanen Tumorzelllinien Beispiel 44 : Inhibierung der Polymerisation von Tubulin Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einem in-vitro Test auf Hemmung der Polymerisation von Rindertubulin getestet. In diesem Test wird in Zyklen von Polymerisation und Depolymerisation aufgereinigtes Tubulin eingesetzt, welches durch Zugabe von GTP und Erwärmung zur Polymerisation gebracht wird. In Tabelle 2 sind die (nhibierungs-bzw. EC50-Werte der Polymerisationshemmung von Tubulin mit 30% assoziierten Proteinen (MAPs) angegeben. Die Ergebnisse zeigen eine sehr potente Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Polymerisation von Tubulin. Verbindung Hemmung der Tubulin-Polymerisation in [% INH bei 10, ug/ml] mit 30% MAPs EC50 [pg/ml] 3 87 1. 35 5 94. 3 1.08 6 70 n. b. 15 94. 8 4. 82 37 n. b. 2. 06 38 n. b. 4. 57 Tabelle 2 : Hemmung der Tubulin-Polymerisation. Durchschnittswert aus zwei unabhängigen Versuchen. (n. b. : nicht bestimmt)

Beschreibung der verwendeten Methoden XTT-Test auf zelluläre Dehydrogenase-Aktivität Die adherent wachsenden Tumorzelilinien KB/HeLa, SKOV-3, SF-268 und NCI-H460 wurden unter Standardbedingungen im Begasungsbrutschrank bei 37°C, 5% C02 und 95% Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Versuchstag 1 werden die Zellen mit Trypsin/ EDTA abgelöst und durch Zentrifugation pelletiert. Nachfolgend wird das Zellpellet in dem jeweiligen Kulturmedium in der entsprechenden Zellzahl resuspendiert und in eine 96-well Mikrotiterplatte umgesetzt. Die Platten werden dann über Nacht im Begasungsbrutschrank kultiviert. Die Testsubstanzen werden als 1 mg/ml Stammlösungen in DMSO angesetzt und am Versuchstag 2 mit Kulturmedium in den entsprechenden Konzentrationen verdünnt. Die Substanzen in Kulturmedium werden dann zu den Zellen gegeben und für 45h im Begasungsbrutschrank inkubiert. Als Kontrolle dienen Zellen, die nicht mit Testsubstanz behandelt werden. Für das XTT- Assay werden 1mg/ml XTT (Natrium 3'- [1- (phenylaminocarbonyl)-3, 4-tetrazolium]- bis (4-methoxy-6-nitro) benzensulfonsäure) in RPMI-1640 Medium ohne Phenolrot gelöst. Zusätzlich wird eine 0, 383 mg/ml PMS (N-Methyl Dibenzopyrazine Methylsulfat) Lösung in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) hergestellt. Am Versuchstag 4 wird auf die Zellplatten, die inzwischen 45 h mit den Testsubstanzen inkubiert wurden, 75, u1/well XTT-PMS-Mischung pipettiert. Dazu wird kurz vor Gebrauch die XTT-Lösung mit der PMS-Lösung im Verhältnis 50 : 1 (Vol : Vol) gemischt. Anschließend werden die Zellplatten im Begasungsbrutschrank für weitere 3h inkubiert und im Photometer die optische Dichte (OD49onm) bestimmt. Mittels der bestimmten OD49Onm wird die prozentuale Hemmung relativ zur Kontrolle berechnet und in Form einer Konzentrations-Wirkungskurve halblogarithmisch aufgetragen. Die EC50 wird mittels einer Regressionsanalyse aus der Konzentrations-Wirkungskurve mit dem Programm Graphpad Prism berechnet.

Tubulin Polymerisations Assay Das Assay wird basierend auf der Methode von Bollag et al. durchgeführt. Lyophylisiertes Rindertubulin (Cytoskeleton, ML 113 Tubulin 30% MAPs) wird in einer Konzentration von 2mg/ml (ML113 in 80 mM PIPES, 0.5 mM EGTA, 2 mM MgCI2, pH6.9, 1 mM GTP). bzw 5mg/ml (TL238 in 80 mM PIPES, 1 mM EGTA, 0. 5mM MgCI2, 20% (v : v) Glycerol pH6.9, 1 mM GTP) gelöst. Die Testsubstanzen werden in 10% DMSO (v : v) verdünnt und 5) ul der Verdünnungen auf eine 96-Well Mikrotiterplatte (Nunc, half area plate) transferiert. Nach Zugabe von 45, u1 der Tubulinlösung wird die Polymerisation bei 340nm in einem Spectramax 190 Mikrotiterplattenreader (Molecular devices) mittels Kinetik-Programm in 30sec Intervallen über einen Zeitraum von 20min bestimmt. Die resultierenden area under curve-Werte werden zur Berechnung der Inhibition in Bezug auf die unbehandelte Kontrolle verwendet. Die Kontrollen sind unbehandelte Zellen (+/-Induktion). Die Induktion erfolgt mit 3, uM Muristeron A. Am 1. Tag werden die Zellen ausgesetzt (+/- Muristeron A) und für 24h bei 37°C inkubiert. Am Tag 2 wird die Testsubstanz zugegeben (Kontrolle DMSO) und für weitere 45h bei 37°C inkubiert, bevor ein Standard XTT Assay durchgeführt wird.

Beispiel 45 : Sättigungslöslichkeit in Wasser Die Bestimmung der Sättigungslöslichkeit in Wasser erfolgte wie nachfolgend beschrieben. Zum Anlösen der Substanzen und um die Benetzung der Proben zu verbessern wurde maximal 1% DMSO zugesetzt. Zur Überprüfung des Gehaltes wurde eine HPLC-UV-Methode angewandt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst. Verbindung Absolute Löslichkeit in Wasser [µg/ml] 1 83. 9 4 123 7 108. 3 20 143. 5 21 114. 8 25 215. 3 29 41. 03 33 9085. 8 Acridin-9-yl- [4- (3-methoxy-phenyl)- 0. 42 piperazin-1-yl]-methanon (W00208194) Acridin-9-yl- [4- (6-methyl-pyridin-2-yl)- 1. 07 piperazin-1-yl]-methanon (W00208194) Acridin-9-yl- [4- (3-hydroxy-phenyl)- 0. 03 piperazin-1-yl]-methanon (W00208194)

Die Verbindungen 1,4, 7,20, 21,25, 29 und 33 zeichnen sich zu den Vergleichssubstanzen durch stark verbesserte Wasserlöslichkeiten aus.

Beispiele für pharmazeutische Darreichungsformen Beispiel I Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50, 0 mg (2) Milchzucker 98,0 mg (3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Magnesiumstearat 2,0 mg Summe : 215, 0 mg

Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert.

Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt.

Beispiel Il Kapsel mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50, 0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat 2,0 mg Summe : 160, 0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.