Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Alkin-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers. Femer sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung.

Hintergrund der Erfindung Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht", Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.

Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. In diesem Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet.

Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).

Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1R, MCH-2R).

Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1 , 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH „knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere.

Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den Gαs- gekoppelten MCH-1 R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1 R führt bei „knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontroiitieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH- Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.

Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1 R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1 R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.

Literatur: 1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7. 2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4. 3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects ofa melanin- concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30. 4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77. 5. Marsh, DJ., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sei U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5. 6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin- concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.

In der Patentliteratur werden bestimmte Amin-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel

in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Adipositas beschrieben.

Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel

in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.

In der WO 2004/024702 werden Carbonsäureamid-Verbindungen der Formel I

in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten vorgeschlagen.

In der WO 04/039780 A1 werden Alkin-Verbindungen der Formel I

in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten beschrieben.

In der WO 04/039764 A1 werden Amid-Verbindungen der Formel I

in der Y, A und B cyclische Gruppen und X eine Alkylen-Brücke, Z eine Brücke oder Bindung bedeuten können und W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CR6aR6b-O-, -CR7a=CR7c-, -CR6aR6b-NR8-, -CR7aR7b-CR7cR7d- und -NR8-CR6aR6b- als MCH-Antagonisten beschrieben.

Aufgabe der Erfindung Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkin-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine besonders hohe Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen. Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Alkin-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.

Femer ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen. Gegenstand der Erfindung Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Alkin-Verbindungen ausgewählt aus der Liste bestehend aus

Nr. Name

(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-p henoxy}-ethyl)- 1 1 cyclopropylmethyl-amin

(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-p henoxy}-ethyl)-cyclopentyl- amin

(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-p henoxy}-ethyl)- 1 3 cyclopentylmethyl-amin

5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidi n-1-yl)-ethoxy]-3-methyl- 1 4 phenylethinyl}-pyridin

5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-((R)-2-methoxymethyl-pyrrolidi n-1-yl)-ethoxy]-3-methyl- 1 5 phenylethinyl}-pyridin

1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl -phenoxy}-ethyl)-4- trifluormethyl-piperidin-4-ol

1-[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-met hyl-phenoxy}-ethyl)-piperidin- 1 -7 4-yl]-2,2,2-trifluor-ethanol

1-[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-met hyl-phenoxy}-ethyl)-piperidin- 18 4-yl]-2,2,2-trifluor-ethanon

(2-{4-[5-(4-ChIor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-p henoxy}-ethyl)-cyclohexyl- 1 9 cyclopentyl-amin

(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- 2-methyl-phenoxy}-ethyl)-4- 1 10 trifluormethyl-piperidin-3,4-diol

(3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- 2-methyl-phenoxy}-ethyl)-4- 1 11 trifluormethyl-piperidin-3,4-diol 2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyI-ph enoxy}-ethylamino)-2- methyl-propan-1 -ol

[1-(2-{4-[5-(4-Ch!or-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methy l-phenoxy}-ethylamino)- cyclopentylj-methanol

(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-p henoxy}-ethyI)-cyclohexyl- cyclopropylmethyl-amin

(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-e thyl)-dicyclopentyl- amin

(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-p henoxy}-ethyl)-cyclopentyl- cyclopropylmethyl-amin

(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-p henoxy}-ethyl)- cyclopentylmethyl-cyclopropylmethyl-amin

(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-p henoxy}-ethyl)-cyclopentyl- cyclopentylmethyl-amin

(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-p henoxy}-ethyl)-cyclohexyl- cyclopentylmethyl-amin

2-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methy l-phenoxy}-ethyl)- cyclope,ntyl-amino]-ethanol

3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methy l-phenoxy}-ethyl)- cyclopentyl-amino]-propan-1 -ol

3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methy l-phenoxy}-ethyl)- cyclopentylmethyl-amino]-propan-1 -ol

2-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methy l-phenoxy}-ethyl)- cyclopentylmethyl-amino]-ethanol

(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-e thyl)-cyclohexyl- cyclopropylmethyl-amin 1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-et hyI)-4-trifluormethyl- 4 3 piperidin-4-ol

1-[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pheno xy}-ethyl)-piperidin-4-yl]- 4-4 2,2,2-trifluor-ethanol

1-[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pheno xy}-ethyl)-piperidin-4-yl]- 4-5 2,2,2-trifluor-ethanon

(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-e thyl)-cyclopropylmethyl- propyl-amin

(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethyl)-4- 4 7 trifluormethyI-piperidin-3,4-diol

(3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethyl)-4- 4 8 trifluormethyl-piperidin-3,4-diol

8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy} -ethyl)-3-methyl-8-aza- 4-9 bicyclo[3.2.1]octan-3-ol

8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy} -ethyl)-3-ethyI-8-aza- 4- 1 0 bicyclo[3.2.1]octan-3-ol

exo-8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phen oxy}-ethyl)-3-trifIuormethyl- 4- 1 1 8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol

endo-8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phe noxy}-ethyl)-3-trifluormethyl- 4' 12 8-aza-bicyclo[3.2.1 ]octan-3-ol

4.13 (R)-2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy }-ethylamino)-propan-1 -o!

2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy} -ethylamino)-2-methyl- 4 14 propan-1-ol

[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy }-ethylamino)-cyclopentyl]- 4 15 methanol (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethy l)-cyclopentyl- 5 1 cyclopropylmethyl-amin

3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy }-ethyl)-cyclopropylmethyl- amino]-propan-1-ol

7 2 2-[4-(2-Azetidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyl]-5-(4-chlor-phen yl)-3-fluor-pyridin

5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-2-{4-[2-((S)-2-methoxymethyl-p yrrolidin-1-yI)-ethoxy]- 7 3 phenylethinyl}-pyridin

8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethyl)-8-aza- 7-4 bicyclo[3.2.1]octan-3-ol

[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl] -phenoxy}-ethyl)-piperidin-4- yl]-methanol

7 g 1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phe noxy}-ethyl)-piperidin-3-ol

(3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-yle thinyl]-phenoxy}-ethyl)-4- methyI-piperidin-3,4-diol

1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-yiethinyl]- phenoxy}-ethyl)-4- 7 ft trifluormethyl-piperidin-4-ol

1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylet hinyl]-phenoxy}-ethyl)- 7 9 pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol

[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethi nyI]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-

pyrrolidin-2-yI]-methanol

5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-2-{4-[2-((S)-2-methoxymethyl-p yrrolidin-1-yI)-ethoxy]-3- methyl-phenylethinyl}-pyridin

5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-2-{3-methyl-4-[2-(4-methyl-pip eridin-1-yl)-ethoxy]-

phenylethinyl}-pyridin 8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-m ethyl-phenoxy}-ethyl)-8- aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol

1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylet hinyl]-2-methyl-phenoxy}- 8.5 ethyl)-pyrroIidin-2-yl]-cyclopropanol

1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]- 2-methyl-phenoxy}-ethyl)-4- methyl-piperidin-4-ol

[(S)-I -(2-{2-Brom-4-[5-(4-Chlor-phenyi)-3-fluor-pyridin-2-ylethiny l]-phenoxy}-ethyl)- 9 1 pyrrolidin-2-yl]-methanol

1-[(S)-1-(2-{2-Brom-4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin -2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- 2 pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol

2-{3-Brom-4-[2-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-etho xy]-phenylethinyl}-5-(4- 3 Chlor-phenyI)-3-fluor-pyridin

1-(2-{2-Brom-4-[5-(4-ChIor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylet hinyl]-phenoxy}-ethyl)-4- 4 methyl-piperidin-4-ol

2-{3-Brom-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylet hinyl}-5-(4-Chlor-phenyI)-3- 5 fiuor-pyridin

8-(2-{2-Brom-4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylet hinyl]-phenoxy}-ethyl)-8-aza- 6 bicyclo[3.2.1]octan-3-ol

5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1 -[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-1 H- 0-1 indazol

[(S)-1-(2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-ind azol-1-yl}-ethyl)-pyrrolidin-2- 0'2 yl]-methanol

1-(2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indazol- 1-yl}-ethyl)-4-methyl-piperidin- 0-3 4-Ol

5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1 -[2-(2J6-dimethyl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-1 H- 0-4 indazo! 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy] -3-vinyl-phenylethinyl}- pyridin

1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-vinyl- phenoxy}-ethyl)-4-methyl- piperidin-4-ol

[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-v inyl-phenoxy}-ethyl)-pyrroIidin- 2-yl]-methanol

5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]-3-vinyl- phenylethinyl}-pyridin

5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-isopropenyl-4-[2-(4-methyl-piperi din-1-yl)-ethoxy]- phenylethinyl}-pyridin

[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-i sopropenyl-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-methanol

1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-isopro penyl-phenoxy}-ethyl)-4- methyl-piperidin-4-oI

5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]-3-isopropenyl- phenylethinyl}-pyridin

1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-isopro penyl-phenoxy}-ethyl)-4- trif luormethyl-pi perid in-4-ol

1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-met hyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- phenylj-ethanon

1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-((S)-2 -hydroxymethyl-pyrrolidin-1- yl)-ethoxy]-phenyl}-ethanon

1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-hyd roxy-4-methyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]~phenyl}-ethanon

1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4,4-d innethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- ' phenyl}-ethanon 1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-hydrox y-4-trifluormethyl- 13 5 piperidin-1 -yl)-ethoxy]-phenyl}-ethanon

5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl -piperidin-1-yl)-ethoxy]- 14 1 benzaidehyd-O-methyl-oxim

5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-((S)-2-hy droxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- 14 2 ethoxy]-benzaldehyd-0-methyl-oxim

5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-hydrox y-piperidin-1-yl)-ethoxy]- 14 3 benzaldehyd-O-methyl-oxim

5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyπdin-2-ylethinyl]-2-[2-(2,6-dime thyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- 14 4 benzaldehyd-O-methyl-oxim

5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yIethinyl]-2-[2-(3,5-dime thyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- 14 5 benzaldehyd-O-methyl-oxim

5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl -piperidin-1-yl)-ethoxy]- 15 1 benzaldehyd-oxim

5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-((S)-2-hy droxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- 15 2 ethoxy]-benzaldehyd-oxim

5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-hydrox y-piperidin-1-yl)-ethoxy]- 15 3 benzaldehyd-oxim

5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(2,6-dime thyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- 154 benzaldehyd-oxim

5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(3,5-dime thyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- benzaldehyd-oxim

3-Brom-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-y I)-ethoxy]-phenyIethinyl}- 16.1 pyndin

5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- 17 1 pyridin 18 1 3-Methyl-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-5-p-tolyl-pyridin

5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-etho xy]-phenylethinyl}-pyridin-3- 19 1 ylamin

{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phen yl}-[2-(4-methyl-piperidin-1- 9D 1 yl)-ethyl]-amin

3-Ch!or-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1- yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- 21 1 pyridin

[(S)-1-(2-{4-[3-Chlor-5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-phenoxy}-ethyl)- 21 2 pyrrolidin-2-yl]-methanol

1-(2-{4-[3-Chlor-5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethy[)-4-methyl- 21 3 piperidin-4-ol

5-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-b enzo[b]thiophen-5- 22 1 ylethinyl]-pyridin

((S)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yiethinyl]-benzo[ b]thiophen-2-ylmethyl}~ 22 2 pyrrolidin-2-yl)-methanol

1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[b]thi ophen-2-ylmethyI}-4-methyl- 22 3 piperidin-4-ol

1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[b]thi ophen-2-ylmethyl}-4- 22 4 trifluormethyl-piperidin-4-ol

5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[3-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-propyl]-phenylethinyl}- 23 1 pyridin

24.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-ethyl-4-(2-pyrroIidin-1 -yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin

25.1 4-(6-{4-[2-(4-Methyl-piperidin-1 -yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)-benzaldehyd 1-[5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidi n-1-yl-ethoxy)-phenyl]- 26 - 1 ethanol

1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-met hyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- 27 1 phenyl}-ethanol

{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-thiophen-3-yl }-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- 28- 1 ethyl]-amin

5-(4-Difluormethyl-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1- yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- pyridin

30.1 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-benzylamin

N-(5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-e thoxy]-phenylethinyl}-pyridin- 31 -1 3-yl)-acetamid

6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-2-(4- methyl-piperidin-1-ylmethyl)- 32 1 chinolin

33 1 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenol

34.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-propoxy-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin

34.2 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-ethoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- phenylethinyl]-pyridin

35.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-isopropoxy-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin

36.1 (3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-pyridin-2-yl} -propyI)-4-methyl-piperidin

(S)-2-({4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl amino}-methyl)-pyrrolidin-1- 37 1 carbonsäure-tert-butylester 33^l 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-N,N-d iethyl-benzamid

cis-4-Methyl-1-(6-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy] -phenylethinyl}-pyridin-3-yl)- cyclohexanol

trans-4-Methyl-1-(6-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethox y]-phenylethinyl}-pyridin-3- 40 1 yl)-cyclohexanol

1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-met hyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- 41 - 1 phenyl}-2,2,2-trifluor-ethanol

42.1 {4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-(S)-1-py rrolidin-2-ylmethyl-amin

(5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yI)-eth oxy]-phenyIethinyl}-pyridin-3- 43 1 yl)-methyl-amin

(5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-eth oxy]-phenylethinyl}-pyridin-3- 44 1 yl)-dimethyl-amin

5-(4-Methyl-cyclohex-1-enyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin- 1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- pyridin

N'-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2- yl}-N,N-bis-cyclopropylmethyl- 46 1 ethan-1,2-diamin

4-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyI]-phenyl}-1-c yclopropylmethyl-piperidin-4- 47- 1 ol

einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Der erste Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst auch Alkin-Verbindungen, die aus der Liste bestehend aus

Nr. Name 1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-ph enoxy}-ethyl)-4-isopropyl- 1 14 piperidin-4-ol

(1 R,3R,5S)-8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethyl)- S-methyl-δ-aza-bicycloß^.iloctan-S-ol

(1R,3R,5S)-8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yIethiny l]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 1 - 16 3-ethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol

(1R,3S,5S)-8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethiny l]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 1 17 3-trifluormethyI-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]octan-3-ol

(1 R,3R,5S)-8-(2-{4-[5-(4-ChIor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethyl)- 1 1R 3-trifluormethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol

1-(2-{4-[5-(4-ChIor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl -phenoxy}-ethyl)-4-ethyl- 1 19 piperidin-4-ol

1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy} -ethyl)-4-isopropyi-piperidin- 4'16 4-Ol

4 -J7 1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-eth yl)-4-ethyI-piperidin-4-ol

1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy} -ethyl)-4-trifluormethyl- 48 1 piperidin-4-ol

1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy} -ethyl)-4-methyl-piperidin-4- 48"2 ol

2-(4-Chlor-phenyl)-5-{4-[2-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]-phenylethinyl}- 48.3 pyrazin

48.4 2-(4-Chlor-phenyI)-5-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy] -phenylethinyl}-pyrazin

48.5 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethy i)-cyclopentyI-amin 1-(2-{4-[5-(2,4-Dichlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy }-ethyl)-4-methyl- piperidin-4-ol

1-(2-{4-[5-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl] -phenoxy}-ethyl)-4-methyI- 48 7 piperidin-4-ol

3-Fluor-5-(4-methyl-cyclohex-1-enyl)-2-{4-[2-(4-methyl-pi peridin-1-yl)-ethoxy]- 49 1 phenylethinyl}-pyridin

1-(2-{4-[3-Fluor-5-(4-methyl-cyclohex-1-enyl)-pyridin-2-y lethinyl]-phenoxy}-ethyI)-4- 49 2 methyI-piperidin-4-ol

50.1 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl )-cyclopentyl-amin

50 2 1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethy l)-4-methyl-piperidin-4-ol

50.3 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4,4-dimethyl-pipendin-1-yl)-ethy l]-phenylethinyl}-pyridin

50.4 5-(4-Chlor-phenyI)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]- phenylethinyl}-pyridin

5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-phenylethinyl}- pyridin

51.1 (5-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-yl]-but-3-inyl}-pyridin- 2-yl)-isopropyl-amin

ausgewählt sind, einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Alkin-Verbindungen ausgewählt aus der Liste bestehend aus

Nr. Name

[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phe noxy}-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]- 4 1 methanol,

[(S)-I -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phen oxy}-ethyl)-pyrrolidin- 7 1 2-yl]-methanol,

und deren Salze.

Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen im Vergleich zu bekannten, strukturell vergleichbaren Verbindungen eine besondere Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen sehr gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe bis sehr hohe Selektivität bezüglich des MCH-Rezeptors. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Himgängigkeit, auf.

Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.

Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.

Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.

Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung.

Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität.

Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ Il Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.

Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist, zum Gegenstand.

Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist.

Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist, zum Gegenstand.

Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Dyslipidemia oder Hyperiipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Die in der erfindungsgemäßen Synthese verwendeten Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte sowie die beschriebenen Synthesen selbst sind ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.

Detailierte Beschreibung der Erfindung

Ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) in einer erfindungsgemäßen Verbindung kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine Ci„16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- , tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C-i.s-Alkylsulfonyl-Ca^-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-GrUpPe1 in der

Re eine C1-8-Alkyl-, Cs^-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,

Rf ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und

R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-Gruppe, in der Re bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,

wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen teilweise basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen auf. Erfindungsgemäße Verbindungen können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den im experimentellen Teil näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.

Stereoisomere Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulen- Chromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.

Die Trennung von Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)- Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)- Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (#)-(+)-'!- Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten. Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, erfindungsgemäßer diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.

Wie vorstehend genannt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.

Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Himgängigkeit, auf.

Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet. Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Adipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadaler Adipositas, zentraler Adipositas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.

Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen.

Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen zählen.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes mellitus, insbesondere Typ Il Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet.

Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden. Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Haminkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen.

Allgemein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell geeignet, Abhängigkeiten, wie beispielsweise Alkohol- und/oder Nikotinabhängigkeit, und/oder Entzugssymptome, wie beispielsweise eine Gewichtszunahme bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern, vorzubeugen und/oder zu behandeln. Unter "Abhängigkeit" wird hier allgemein ein unwiderstehlicher Drang, ein Suchtmittel einzunehmen und/oder bestimmte Handlungen auszuführen, insbesondere um entweder ein Gefühl des Wohlbefindens zu erzielen oder um Missempfindungen auszuschalten, verstanden. Insbesondere wird hier unter "Abhängigkeit" eine Suchtmittel-Abhängigkeit verstanden. Unter "Entzugssymptomen" werden hier allgemein Symptome verstanden, die beim Entzug von Suchtmitteln bei von einer oder mehreren solcher Suchtmitteln abhängigen Patienten auftreten oder auftreten können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere potentiell als Wirkstoffe zur Reduzierung oder zum Beenden des Konsums von Tabak, zur Behandlung oder Vorbeugung einer Nikotin-Abhängigkeit und/oder zur Behandlung oder Vorbeugung von Nikotin Entzugssymptomen, zur Reduzierung des Verlangens nach Tabak und/oder Nikotin und allgemein als Mittel gegen das Rauchen geeignet. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein, um der bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern typischen Gewichtszunahme vorzubeugen oder diese zumindest zu reduzieren. Die Substanzen können weiterhin als Wirkstoffe geeignet sein, die das Verlangen auf und/oder einen Rückfall in eine Abhängigkeit von Suchtmitteln verhindern oder zumindest reduzieren. Unter Suchtmittel werden insbesondere aber nicht ausschließlich psycho-motorisch aktive Substanzen, wie Betäubungsmittel oder Rauschdrogen, insbesondere Alkohol, Nikotin, Kokain, Amphetamin, Opiate, Benzodiazepine und Barbiturate verstanden.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.

Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen Rönnen beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH- Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes, - Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, - Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck, - Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, - Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen, Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.

Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert. Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten.

Insulin Sensibilisatoren umfassen Glitazone, insbesondere Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.

Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylharnstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Giiclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigern sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT- 608.

Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin.

Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-Insulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1 , etc.) erhalten werden.

Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden.

α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate.

ß3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140. Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide.

Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren.

Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.

Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine.

Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.

DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541 , 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithkline).

GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liraglutide (NN2211 ) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).

SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson).

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711 ).

Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.

Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat.

Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1. Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen Lipstatin.

Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti- Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die ß3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektische Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-lnhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine, Fenfiuramine, oder ein 5-HT2C Agonist wie BVT.933 oder APD356, oder Duloxetine), ein Dopamin-Agonist (wie beispielsweise Bromocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant, ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Fettsäuresynthase (FAS) Antagonist, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein Gl Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin, AC 2993, CJC-1131 , ZP10 oder GRT0203Y, DPPIV Hemmer und ciliare neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase.

Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin Il Antagonisten. Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).

Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine.

Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.

Angiotensin Il Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.

Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen.

HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze.

Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.

Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen z.B. Medikamente die den HDL Speigel erhöhen, wie z.B. Nikotinsäure und deren Derivate bzw. Zubereitungen, wie z.B Niaspan, sowie Agonisten des Nikotinsäurerezeptors.

Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), insbesondere COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen.

Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.

Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.

Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung. In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nicht¬ therapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/ oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Vorbemerkungen: Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, 1 H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung von DC- Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten RrWerte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Arti¬ kel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 my) verwendet. Zu chromatographischen Reinigungen wird Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet. Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen: Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 300C; Fluss: 0.8 ml_ / min; Injektionsvolumen: 5 μl_; Detektion bei 254 nm (Methoden A, B und C). Zorbax-Säule (Agilent Technologies), Bonus-RP - C14; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methoden D, E und F)

Methode A: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1 :0.01 nach 1 :9:0.01 über 9 min Methode B: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 4 min, dann 6 min 1 :9:0.01 Methode C: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1 :0.01 nach 4:6:0.01 über 8 min Methode D: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min Methode E: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1 :0.01 nach 1:9:0.01 über 4 min, dann 6 min 1:9:0.01 Methode F: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1 :0.01 nach 4:6:0.01 über 8 min Methode G: WasseπAcetonitπT.Ameisensäure 9.5:0.5:0.01 nach 1 :9:0.01 über 9 min Methode H: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9.5:0.5:0.01 nach 1:9:0.01 über 4 min und dann 6 min bei diesem Gradienten Präparative Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 μm; 30 x 100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL / min; Detektion bei 254 nm. Zorbax-Säule (Agilent Technologies), Bonus - C14; 3.5 μm; 30 x 100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL / min; Detektion bei 254 nm. Waters Symmetry C18, 3.5 μm; 30 x 100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL / min; Detektion bei 254 nm. Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der "analytischen HPLC-Daten benutzt wurden. Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen ■ werden vereinigt und gefriergetrocknet. Temperaturen werden in Grad Celsius (0C) angegeben; Zeiträume werden in der Regel in Minuten (min), Stunden (h) oder Tage (d) angegeben. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.

Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet: abs. absolut CDI Carbonyldiimidazol Cyc Cyclohexan DCM Dichlormethan DIPE Diisopropylether DMF Dimethylformamid dppf 1 ,1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocen EtOAc Essigsäureethylester EtOH Ethanol Fp Schmelzpunkt i. vac. im Vakuum MeOH Methanol MTBE Methyl-tert-butylether New-DAST (Bis-(2-methoxyethyl)-amino)-schwefeltrifluorid (50% in Toluol) PE Petrolether PPh3 Triphenylphosphan RT Raumtemperatur (ca. 200C) TBAF Tetrabutylammoniumfluorid Trihydrat TFA Trifluoressigsäure THF Tetrahydrofuran verd. verdünnt →* kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests

Synthese der Zwischenprodukte

Zwischenprodukt 1 4-Trifiuormethyl-piperidin-4-ol

ZP 1a 1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-4-ol Zu einer Lösung von 4.63 ml_ (25.00 mmol) 1-Benzyl-piperidin-4-on in 100 ml_ THF wurde 0.38 g (151.90 mmol) Cäsiumfluorid zugegeben, das Gemisch auf -5 0C gekühlt, langsam 12.50 ml_ (142.20 mmol) Trimethyl-trifluormethylsilan (2.5 M in THF) zugegeben und 1.5 h bei -5 0C gerührt. Weitere 6.25 ml_ (71.1 mmol) Trimethyl-trifluormethylsilan wurden zugegeben und das Gemisch 1 h bei 20 0C gerührt. 100 mL 1 N wässr. HCl wurden zugegeben und 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von ges. wässr. Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und die Phasen getrennt. Die org. Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 6.48 g (quant. Ausbeute) C13H16F3NO (M= 259.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 260 gef.: Molpeak (NRH)+: 260 HPLC-MS: 4.15 min (Methode A)

ZP 1 b 4-Trifluormethyl-piperidin-4-ol Eine Suspension von 6.48 g (25.00 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-4-ol und 810 mg Pd/C (10%) in 100 mL MeOH wurde bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck 17 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Ausbeute: 4.22 g (quant. Ausbeute) C6H10F3NO (M= 169.145) ber.: Molpeak (M+H)+: 170 gef.: Molpeak (M+H)+: 170 RrWert: 0.00 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)

Zwischenprodukt 2 2,2,2-Trifluor-1-piperidin-4-yl-ethanol

ZP 2a 4-(2,2,2-Trifluor-1 -hydroxy-ethyl)-piperidin-1 -carbonsäure-benzylester Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt 1a ausgehend von 7.42 g (30.00 mmol) 4- Formyl-piperidin-1 -carbonsäure-benzylester erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 4.15 g (44% d. Theorie) C15H18F3NO3 (M= 317.304) ber.: Molpeak (M+H)+: 318 gef.: Molpeak (M+H)+: 318 HPLC-MS: 8.33 min (Methode A)

ZP 2b 2,2,2-Trifluor-1-piperidin-4-yl-ethanol Eine Suspension von 3.11 g (9.80 mmol) 4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-ethyl)-piperidin-1- carbonsäure-benzylester und 300 mg Pd/C (10%) in 30 ml_ MeOH wurde bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck 4 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Ausbeute: 1.82 g (quant. Ausbeute) C7H12F3NO (M= 183.172) ber.: Molpeak (M+H)+: 184 gef.: Molpeak (M+H)+: 184 Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 5:5:0.5)

Zwischenprodukt 3 2,2,2-TrifIuor-1-piperidin-4-yl-ethanon

ZP 3a 4-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-piperidin-1 -carbonsäure-benzylester Ein Gemisch von 1.00 g (83.15 mmol) 4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-ethyl)-piperidin-1- carbonsäure-benzylester und 4.95 g (11.66 mmol) Dess-Martin-Periodinan in 30 ml_ DCM wurde 20 h bei RT gerührt und anschliessend mit ges. wässr. Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Phasen des Filtrats getrennt. Die org. Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 896 mg (90% d. Theorie) C15H16F3NO3 (M= 315.288) ber.: Molpeak (M-H)": 314 gef.: Molpeak (M-H)": 314 Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1 )

ZP 3b 2,2,2-Trifluor-1-piperidin-4-yl-ethanon Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt 2b ausgehend von 900 mg (2.85 mmol) 4- (2, 2,2-Trifluor-acetyl)-piperidin-1 -carbonsäure-benzylester erhalten. Ausbeute: 516 mg (quant. Ausbeute) C7H10F3NO (M= 181.156) ber.: Molpeak (M+H)+: 182 gef.: Molpeak (M+H)+: 182 Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 5:5:0.5) Zwischenprodukt 4 Piperid in-4-on-O-methyl-oxim

Ein Gemisch von 3.84 g (25.00 mmol) 4-Piperdinon-hydrochlorid und 2.51 g (30.00 mmol) O- Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 50 mL MeOH wurde 8 h bei 60 0C gerührt und anschliessend i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit ges. wässr. Kaliumcarbonat- Lösung verrührt und die wässr. Phase mit DCM extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, i. vac. eingeengt und getrocknet. Ausbeute: 2.80 g (87% d. Theorie) C6H12N2O (M= 128.172) ber.: Molpeak (M+H)+: 129 gef.: Molpeak (M+H)+: 129 HPLC-MS: 1.44 min (Methode C)

Zwischenprodukt 5 (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol

ZP 5a i-Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniumchlorid Zu einer Lösung von 10.00 g (65.94 mmol) 4-Trifluormethyl-pyridin in 40 mL Acetonitril wurde eine Lösung von 7.59 mL (65.94 mmol) Benzylchlorid in 10 mL Acetonitril zugegeben und das Gemisch 2 h bei 80 0C gerührt. Weitere 1.5 mL Benzylchlorid wurden zugegeben und das Gemisch 22 h bei 80 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt und mit MTBE versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit MTBE gewaschen, i. vac. getrocknet und im Exsikkator gelagert. Ausbeute: 14.48 g (80% d. Theorie) C13H11F3N * Cl (M= 273.681) ber.: Molpeak (M+H)+: 238 gef.: Molpeak (M+H)+: 238

ZP 5b i-Benzyl^-trifluormethyl-I ^.S.e-tetrahydro-pyridin Zu einer Lösung von 14.48 g (52.91 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniumchlorid in 100 mL EtOH wurde unter starker Kühlung bei 0 0C portionenweise 3.00 g (79.36 mmol) Natriumborhydrid zugegeben, anschliessend die Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei 14 0C gerührt. Unter Kühlung wurden innerhalb von 30 min 50 ml_ Wasser und anschliessend 50 ml_ EtOH zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weiter 30 min gerührt, die entstandenen Suspension filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Ausbeute: 11.72 g (92% d. Theorie)

ber.: Molpeak (M+H)+: 242 gef.: Molpeak (M+H)+: 242 HPLC-MS: 3.60 min (Methode B)

ZP 5c (3S,4R)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol 43.80 g AD-Mix-Beta wurde in 3000 ml_ tert-Butanol/Wasser (1:1 ) vorgelegt und 20 min bei RT gerührt. Das Gemisch wurde auf 0 0C gekühlt, 2.97 g (31.25 mmol) Methansulfonamid und 7.54 g (31.25 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin zugegeben, das Kühlbad entfernt und 8 d bei RT gerührt. Weitere 22 g AD-Mix-Beta und 1.5 g Methansulfonamid wurden zugegeben und erneut 7 d bei RT gerührt. 11.2 g Natriumsulfit wurden zugegeben und 1 h gerührt. 200 ml_ halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung wurde zugegeben und die wässr. Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC-MS (Grom-Sil 120 ODS 4, 10 μm, Gradient 0.15% Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 90:10 → 10:90 in 10 min) gereinigt. Die Eluate wurden vereinigt, i. vac. eingeengt und mit 100 mL halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert. Die wässr. Phase wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten org. Phasen über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 1.51 g (17% d. Theorie) C13H16F3NO2 (M= 275.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 276 gef.: Molpeak (M+H)+: 276 RrWert: 0.40 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)

ZP 5d (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol Ein Gemisch von 1.50 g (5.45 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol und 170 mg Pd/C (10%) in 17 mL MeOH wurde bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck 5 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Ausbeute: 910 mg (90% d. Theorie) C6H10F3NO2 (M= 185.144) ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef.: Molpeak (M+H)+: 186 RrWert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 7:3:0.3) Zwischenprodukt 6 (3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol

ZP 6a (3R,4S)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-dioI Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt ZP 5c ausgehend von Zwischenprodukt ZP5b und AD-Mix-Alpha erhalten. Da Rohprodukt wurde mittels HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 μm, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 -» 90 / 10 v/v) gereinigt. Ausbeute: 1.09 g (16% d. Theorie) C13H16F3NO2 (M= 275.267) ber.: Moipeak (M+H)+: 276 gef.: Molpeak (M+H)+: 276 HPLC-MS: 3.70 min (Methode A)

ZP 6b (3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt ZP 5d ausgehend von (3R,4S)-1-Benzyl-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol erhalten. Ausbeute: 665 mg (91% d. Theorie) C6H10F3NO2 (M= 185.144) ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef.: Molpeak (M+H)+: 186 Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 7:3:0.3)

Zwischenprodukt 7 (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol

ZP 7a 1-Benzyl-4-methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin Das Produkt wurde analog ZP 5b ausgehend von 10.0 g (45.5 mmol) 1-Benzyl-4-methyl- pyridiniumchlorid erhalten. Ausbeute: 7.15 g (84% d. Theorie) C13H17N (M= 187.281) ber.: Molpeak (M+H)+: 188 gef.: Molpeak (M+H)+: 188 RrWert: 0.95 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1) ZP 7b (3R,4S)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diol Unter Stickstoffatmosphäre wurden 14 g AD-Mix-Alpha in 50 mL Wasser und 50 mL tert- Butanol vorgelegt und die Mischung 20 min bei RT gerührt. Anschliessend wurde auf O0C gekühlt, 0.95 g (10.0 mmol) Methansulfonsäureamid und 1.87 g (10.0 mmol) 1-Benzyl-4- methyl~1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin zugegeben, das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 24 h bei RT gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 3.5 g Natriumsulfit zugegeben und 1 h nachgerührt. Man versetzte mit 200 mL DCM und 200 mL gesättigter NaHCCVLösung, trennte die organische Phase ab und extrahiert diese mit 100 mL KHSO4- Lösung. Die wässrige Phase wurde mit gesättigter K2CO3-Lösung alkalisch gestellt, mit 200 mL EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde das Rohprodukt chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1) gereinigt. Ausbeute: 1.23 g (56% d. Theorie) C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222 RrWert: 0.56 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)

ZP 7c (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wurde analog ZP 5d ausgehend von 1.23 g (5.57 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-4- methyl-piperidin-3,4-diol erhalten. Ausbeute: 730mg(quant.Ausbeute) C6H13NO2(M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132 HPLC-MS: 0.93 min (Methode C)

Zwischenprodukt 8 (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol

ZP 8a 1-((S)-1-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)-cyclopropanol Zu einer auf -15°C gekühlten Lösung von 5.0 g (21.43 mmol) N-Benzyl-L-prolinethylester in 80 mL trockenem Diethylether wurden zuerst langsam 6.91 mL (23.57 mmol) Titan(IV)- isopropoxid und dann 14.3 mL (42. 9 mmol, 3 M in Diethylether) Ethylmagnesiumbromid zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschliessend wurden bei ca. 1O0C 5.4 mL (42.9 mmol) Bortrifluorid-Diethylether Komplex zugesetzt und weitere 75 h bei RT gerührt. Unter Kühlen wird mit 50 mL 1 M NaOH versetzt, 1 h bei RT nachgerührt, mit 100 mL Diethylether versetzt, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc) gereinigt. Ausbeute: 0.745 g (16% d. Theorie) C14H19NO (M= 217.307) ber.: Molpeak (M+H)+: 218 gef.: Molpeak (M+H)+: 218 Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, EtOAc)

ZP 8b (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol Das Produkt wurde analog ZP 5d ausgehend von 745 mg (3.43 mmol) 1-((S)-1-Benzyl- pyrrolidin-2-yl)-cyclopropanol erhalten. Ausbeute: 350 mg (80% d. Theorie) C7H13NO (M= 127.184) ber.: Molpeak (M+H)+: 128 gef.: Molpeak (M+H)+: 128 RrWert: 0.10 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)

Zwischenprodukt 9 endo-3-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol

ZP 9a endo-δ-Benzyl-S-methyl-δ-aza-bicyclop^.iJoctan-S-ol Zu einer Lösung von 5.00 g (23.22 mmol) N-Benzylnortropinon in 50 mL THF wurde unter Argon bei -5 0C 16 mL (25.55 mmol) MeLi (1.6 M in Diethylether) zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Weitere 16 mL (25.55 mmol) MeLi (1.6 M in Diethylether) wurden zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung mit Wasser versetzt, die wässr. Phase mit EtOAc extrahiert, die vereinigten org. Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Alox, DCM/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 1.40 g (26% d. Theorie) C15H21NO (M= 231.333) ber.: Molpeak (M+H)+: 232 gef.: Molpeak (M+H)+: 232 RrWert: 0.33 (Alox, DCM/EtOAc 85:15)

ZP 9b endo-3-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Das Produkt wurde analog zu ZP 5d ausgehend von 8-Benzyl-3-methyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]octan-3-ol erhalten. Ausbeute: 0.90 g (78% d. Theorie) C8H15NO (M= 141.211) ber.: Molpeak (M+H)+: 142 gef.: Molpeak (M+H)+: 142 Rf-Wert: 0.33 (Alox, DCM/EtOAc 5:1)

Zwischenprodukt 10 endo-3-Ethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol

ZP 10a endo-8-Benzyl-3-ethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Zu einer Lösung von 5.00 g (23.22 mmol) N-Benzylnortropinon in 50 mL THF wurde unter Argon 15.5 mL (46.45 mmol) Ethylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether) zugetropft und das Gemisch 3 h bei 40 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung mit Wasser versetzt, die wässr. Phase mit EtOAc extrahiert, die vereinigten org. Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Alox, DCM/EtOAc 9: 1 ) gereinigt. Ausbeute: 2.90 g (51% d. Theorie) C16H23NO (M= 245.360) ber.: Molpeak (M+H)+: 246 gef.: Molpeak (M+H)+: 246

ZP IOb endo-3-Ethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Das Produkt wurde analog zu ZP 5d ausgehend von 8-Benzyl-3-ethyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]octan-3-ol erhalten. Ausbeute: 1.70 g (93% d. Theorie) C9H17NO (M= 155.237) ber.: Molpeak (M+H)+: 156 gef.: Molpeak (M+H)+: 156

Zwischenprodukt 11 exo-S-Trifluormethyl-δ-aza-bicyclo^^.iJoctan-S-ol

ZP 11a δ-Benzyl-S-trifluormethyl-δ-aza-bicyclop^.^octan-S-ol Das Produkt wurde analog zu ZP 10a ausgehend von N-Benzylnortropinon erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1) gereinigt. Es wurden 2 Fraktionen erhalten: Fraktion 1: exo-δ-Benzyl-S-trifluormethyl-δ-aza-bicycloIS^.^octan-S-ol Ausbeute: 1.60 g (24% d. Theorie) C15H18F3NO (M= 265.305) ber.: Molpeak (M+H)+: 2δ6 gef.: Molpeak (M+H)+: 2δ6

Fraktion 2: endo-δ-Benzyl-3-trifluormethyl-δ-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3 -ol Ausbeute: 3.60 g (54% d. Theorie) C15H18F3NO (M= 235.305) ber.: Molpeak (M+H)+: 266 gef.: Molpeak (M+H)+: 266

ZP 11b exo-S-Trifluormethyl-δ-aza-bicycloß^.iJoctan-S-ol Das Produkt wurde analog zu ZP 5d ausgehend von exo-δ-Benzyl-3-trifluormethyl-δ-aza- bicydo[3.2.1]octan-3-ol (ZP 11a, Fraktion 1) erhalten. Ausbeute: 0.90 g (94% d. Theorie) C8H12F3NO (M= 195.162) ber.: Molpeak (M+H)+: 196 gef.: Molpeak (M+H)+: 196 HPLC-MS: 2.56 min (Methode C)

Zwischenprodukt 12 endo-S-Trifluormethyl-δ-aza-bicyclo^^.iJoctan-S-ol

Das Produkt wurde analog zu ZP 5d ausgehend von endo-δ-Benzyl-3-trifluormethyl-δ-aza- bicyclo[3.2.1]octan-3-ol I (ZP 11a, Fraktion 2) erhalten. Ausbeute: 2.30 g (96% d. Theorie) C8H12F3NO (M= 195.162) ber.: Molpeak (M+H)+: 196 gef.: Molpeak (M+H)+: 196

Zwischenprodukt 13 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin ZP 13a 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 49.90 g (201.0 mmol) 2,5-Dibrompyridin und 43.0 mL (225.6 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan in 500 ml_ trockenem THF und 120 mL Triethylamin bei -7 0C 0.80 g (4.20 mmol) CuI und 2.90 g (4.13 mmol) Bis- triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 30 min bei O 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 3.5 h bei RT gerührt, anschliessend filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 L EtOAc gelöst, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 59.5 g (quant. Ausbeute) C13H18BrNSi (M= 296.278) ber.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) RrWert: 0.75 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1 )

ZP 13b 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl) -pyridin Zu einer Lösung von 59.5 g (201.0 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]- pyridin und 36.5 g (233.4 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 600 mL 1 ,4-Dioxan wurden 250 mL MeOH, 220 mL 2 N Na2CO3-Lösung und 1.80 g (2.46 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und halbgesättigter NaHCO3- Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 38.5 g (58% d. Theorie) C19H22CINSi (M= 327.923) ber.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (Cl) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8: 1 )

ZP 13c5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin Zu einer Lösung von 46.50 g (142.0 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-pyridin in 1 L DCM wurden bei RT 43.66 g (156.0 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit DIPE verrührt, der Niederschlag abfiltriert und mit PE gewaschen. Ausbeute: 26.0 g (86% d. Theorie) C13H8CIN (M= 213.662) ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Cl) gel: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Cl) Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1)

Zwischenprodukt 14 6-Brom-2-chlor-4-methyl-chinolin

ZP 14a Λ/-(4-Brom-phenyl)-3-oxo-butyramid Zu einer Lösung von 51.0 g (288 mmol) 4-Bromanilin in 200 mL Toluol wurde bei 900C eine Lösung von 25.72 mL (336 mmol) Diketen in 100 mL Toluol zugetropft und das Reaktionsgemisch 5 h bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionslösung wurde im Eisbad gekühlt, der ausgefallene Niederschlag filtriert und solange mit Toluol gewaschen, bis das Produkt nahezu farblos war. Anschliessend wurde bei 500C im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 50.0 g (68% d. Theorie) C10H10BrNO2 (M= 256.096) ber.: Molpeak (M+H)+: 256/258 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 256/258 (Br) HPLC-MS: 4.7 min (Methode B)

ZP 14b 6-Brom-4-methyl-1H-chinolin-2-on Eine Lösung von 50.0 g (195 mmol) Λ/-(4-Brom-phenyl)-3-oxo-butyramid in 217 mL konzentrierter Schwefelsäure wurde 1 h auf 12O0C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung auf 1.5 L Eiswasser gegeben, 30 min nachgerührt, der entstandene Niederschlag filtriert und dieser mit 4 L Wasser nachgewaschen. Anschliessend wurde bei 350C im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 24.0 g (52% d. Theorie) C10H8BrNO (M= 238.081) ber.: Molpeak (M+H)+: 238/240 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 238/240 (Br) HPLC-MS: 4.8 min (Methode B)

ZP 14c 6-Brom-2-chlor-4-methyl-chinolin Zu 2.7 g (11.34 mmol) 6-Brom-4-methyl-1H-chinolin-2-on (Beispiel 1 b) wurden 25 mL Phosphoroxychlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde portionenweise in 250 ml_ 10% NH3-Lösung gegeben, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 300C getrocknet. Ausbeute: 2.7 g (93% d. Theorie) C10H7BrCIN (M= 256.526) ber.: Molpeak (MH-H)+: 256/258/260 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 256/258/260 (BrCI) Rf-Wert: 0.95 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1)

Zwischenprodukt 15 1 -[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4-methyl-piperidin-4-ol

ZP 15a Methansulfonsäure-2-(4-iod-phenoxy)-ethylester Das Produkt wurde analog Beispiel 1.1f (mit DCM als Lösungsmittel) aus 34.4 g (130 mmol) 2-(4-lod-phenoxy)-ethanol hergestellt. Ausbeute: 41.5 g (45 % d. Theorie) C9H11IO4S (M= 342.152) ber.: Moipeak (M+NH4)+: 360 gef.: Molpeak (M+NH4)+: 360 RrWert: 0.65 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1).

ZP 15b 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethylj-4-methyl-piperidin-4-ol Das Produkt wurde analog Beispiel 1.1g (3 h bei 7O0C, Kaliumcarbonat als Base) aus 4.79 g (14.0 mmol) Methansulfonsäure-2-(4-iod-phenoxy)-ethylester und 1.94 g (16.8 mmol) 4- Methyl-piperidin-4-ol hergestellt. Ausbeute: 3.40 g (67 % d. Theorie) C14H20INO2 (M= 361.219) ber.: Molpeak (M+H)+: 362 gef.: Molpeak (M+H)+: 362 RrWert: 0.20 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).

Zwischenprodukt 16 4-lsopropyl-piperidin-4-ol

ZP 16a 1-Benzyl-4-isopropyl-piperidin-4-ol Unter Stickstoffatmosphäre wurden bei -150C zu 200 mL (400 mmol, 2 M in THF) Isopropylmagnesium-chlorid-Lösung zuerst 700 mL einer THF/Diethylether Mischung (2:1) und dann eine Lösung von 53.0 mL (283 mmol) N-Benzyl-4-piperidon in 200 mL einer THF/Diethylether Mischung (2:1 ) langsam zugegeben und die Reaktionsmischung 1 h zwischen -30C und -6°C gerührt. Unter Eiskühlung wurden 600 mL Wasser langsam zugetropft und 30 min gerührt. Dann wurden 400 mL EtOAc und 100 mL Diethylether hinzugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2) gereinigt. Ausbeute: 9.85 g (15 % d. Theorie) C15H23NO (M= 233.349) ber.: Molpeak (M+H)+: 234 gef.: Molpeak (M+H)+: 234 HPLC-MS: 4.1 min (Methode G).

ZP 16b 4-Isopropyl-piperidin-4-ol Das Produkt wurde analog zu Beispiel ZP 5d aus 9.85 g (42.2 mmol) 1 -Benzyl-4-isopropyl- piperidin-4-ol hergestellt. Ausbeute: 1.13 g (19 % d. Theorie) C8H17NO (M= 143.227) ber.: Molpeak (M+H)+: 144 gel: Molpeak (M+H)+: 144 RrWert: 0.07 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5).

Beispiel 1.1 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phen oxy}-ethyl)-cyclopropyimethyl-amin

1.1a 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol Unter N2-Atmosphäre wurden zu einer auf 00C gekühlten Suspension von 0.48 g (11 mmol) NaH in 50 mL THF 2.34 g (10 mmol) 4-lod-2-methyl-phenol portionsweise zugegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann wurden 0.85 mL (12 mmol) 2- Bromethanol, gelöst in 5 mL THF, zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Man versetzte mit 5 mL DMF und erhitzte das Reaktionsgemisch für 8 h auf 70°C. Man engte i. vac. ein, nahm den Rückstand in Wasser auf, extrahierte erschöpfend mit EtOAc und trocknete über Natriumsulfat. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Cyc/EtOAc 7:3) gereinigt. Ausbeute: 0.39 g (14% d. Theorie) C9H11IO2 (M= 278.091) ber.: Molpeak (M+H)+: 279 gef.: Molpeak (M+H)+: 279 Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)

1.1b 2-(2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-phenoxy)-ethanol Zu einer entgasten Lösung von 2.225 g (8.000 mmol) 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol, 1.22 mL (8.80 mmol) Trimethylsilylacetylen, 185 mg (0.160 mmol) Tetrakis- triphenylphosphan-palladium und 2.38 mL (24.00 mmol) Piperidin in 50 mL THF wurden unter Argon 31 mg (0.160 mmol) CuI zugegeben und das Gemisch 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und die wässr. Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. wässr. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Reinigung des Rohprodukts mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1 ) ergab hellbraune Kristalle. Ausbeute: 1.70 g (86% d. Theorie) C14H20O2Si (M= 248.393) ber.: Molpeak (M+H)+: 249 gef.: Molpeak (M+H)+: 249 RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1 )

1.1c 2-(4-Ethinyl-2-methyl-phenoxy)-ethanol Zu einer Lösung von 16.8 g (67.6 mmol) 2-(2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-phenoxy)- ethanol in 500 mL THF wurde bei RT 20.8 g (74.4 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc gelöst. Die org. Phase wurde mit Wasser und ges. wässr. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 12.0 g (quant. Ausbeute) C11H12O2 (M= 176.212) ber.: Molpeak (M)+: 176 gef.: Molpeak (M)+: 176 RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1 ) 1.1d 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyl)-2-methyl-phenoxy]-ethanol Zu einer entgasten Lösung von 11.98 g (68.00 mmol) 2-(4-Ethinyl-2-methyl-phenoxy)-ethanol 16.11 g (68.00 mmol) 2,5-Dibrompyridin, 0.96 g (1.36 mmol) Bis-triphenylphosphan- palladium(ll)-chlorid und 19.22 mL (136.00 mmol) Diisopropylamin in 500 ml_ THF wurden 0.26 g (1.36 mmol) CuI zugegeben und das Gemisch 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in 800 mL EtOAc aufgenommen. Die org. Phase wurde mit Wasser und ges. wässr. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient DCM / EtOAc 90:10 → 80:20) gereinigt. Ausbeute: 13.20 g (58% d. Theorie) C16H14BrNO2 (M= 332.192) ber.: Molpeak (M+H)+: 332/334 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 332/334 (Br) RrWert: 0.39 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 1 :1)

1.1 e 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-pheno xy}-ethanol Zu einer Suspension von 13.20 g (39.74 mmol) 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyl)-2-methyl- phenoxy]-ethanol, 9.32 g (59.60 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure und 2.30 g (1.99 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan-palladium in 400 mL 1 ,4-Dioxan wurden 40 mL 2 N wässr. Natriumbicarbonat-Lösung zugegeben und das Gemisch 12 h unter Rückfluss erhitzt. Weitere 4.66 g 4-Chlorphenylboronsäure und 1.14 g Tetrakis-triphenylphosphan-palladium wurden zugegeben und das Gemisch 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand mit EtOAc und Wasser verrührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 10.70 g (74% d. Theorie) C22H18CINO2 (M= 363.837) ber.: Molpeak (M+H)+: 364/366 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 364/366 (Cl) RrWert: 0.47 (Kieselgel, DCM/EtOAc 2:1)

1.1f Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-2-methyl-phenoxy}- ethylester Zu einer Lösung von 10.70 g (29.41 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethanol und 4.08 mL (29.41 mmol) Triethylamin in 500 mL THF wurde bei 0 0C 2.74 mL (35.29 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether und Wasser verrührt, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 11.00 g (85% d. Theorie) C23H20CINO4S (M= 441.928) ber.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (Cl) gef.: Molpeak (M+H) : 442/444 (Cl) HPLC-MS: 6.36 min (Methode C)

1.1g (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phen oxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin Eine Mischung von 1.00 g (2.26 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.99 ml_ (11.32 mmol) C-Cyclopropylmethylamin und 1.92 mL (11.32 mmol) Ethyldiisopropylamin in 15 mL DMF wurde 3 Tage bei 60 0C gerührt und anschliessend i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 19:1 :0.1) gereinigt. Der Rückstand wurde in DCM gelöst, die org. Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit PE verrührt, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 270 mg (29% d. Theorie) C26H25CIN2O (M= 416.942) ber.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (Cl) Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 9:1 :0.1) HPLC-MS: 8.21 min (Methode A)

Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester (Beispiel 1.1f) hergestellt:

Beispiel 2.1 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phen oxy}-ethyl)-cyclohexyl- cyclopropylmethyl-amin

Zu einer Lösung von 60 mg (0.14 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin in 10 mL THF wurden 30 μl_ (0.29 mmol) Cyclohexanon, 1 Tropfen AcOH und 128 mg (0.68 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und das Gemisch 24 h bei RT gerührt. 5 mL DCM, 30 μL (0.29 mmol) Cyclohexanon und 36 mg (0.58 mmol) Natriumcyanoborhydrid wurden zugegeben und das Gemisch weitere 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die org. Phase wurde mit halbkonz. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 1 :1) gereinigt und mit PE verrieben. Ausbeute: 4.5 mg (6% d. Theorie) C32H35CIN2O (M= 499.086) ber.: Molpeak (M+H)+: 499/501 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 499/501 (Cl) HPLC-MS: 9.85 min (Methode A) Analog wurden folgende Beispiele hergestellt:

Beispiel 3.1 2-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-p henoxy}-ethyl)-cyclopentyl-amino]- ethanol Zu einer Lösung von 86.2 mg (0.20 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-amin in 2 ml_ DMF wurden 55 mg (0.40 mmol) Kaliumcarbonat und 28 μL (0.40 mmol) 2-Bromethanol zugegeben und das Gemisch 24 h bei RT gerührt. Weitere 55 mg (0.40 mmol) Kaliumcarbonat und 28 μL (0.40 mmol) 2- Bromethanol wurden zugegeben und das Gemisch 8 h bei 50 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in DCM aufgenommen. Die org. Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Kieselgel, EtOAc/MeOH 95:5) und dann MPLC (Alox, Cyc/EtOAc 8:2) gereinigt und mit DIPE verrieben. Ausbeute: 2.9 mg (3% d. Theorie) C29H3ICIN2O2 (M= 475.021) ber.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (CI) RrWert: 0.26 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 95:5)

Analog wurden folgende Beispiele hergestellt:

Beispiel 4.1 [(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenox y}-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanoI 4.1a 2-(4-Trimethylsilanylethinyl-phenoxy)-ethanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1 b ausgehend von 15.10 g (57.18 mmol) 2-(4-lod- phenoxy)-ethanol erhalten. Ausbeute: 12.20 (91% d. Theorie) C13H18O2Si (M= 234.366) Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4)

4.1 b 2-(4-Ethinyl-phenoxy)-ethanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1c ausgehend von 12.20 g (52.05 mmol) 2-(4- Trimethylsilanylethinyl-phenoxy)-ethanol erhalten. Ausbeute: 7.70 g (91% d. Theorie) C10H10O2 (M= 162.185) ber.: Molpeak (M+H)+: 163 gef.: Molpeak (M+H)+: 163 Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4)

4.1 c 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyI)-phenoxy]-ethanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1d ausgehend von 7.70 g (47.48 mmol) 2-(4-Ethinyl- phenoxy)-ethanol und 11.37 g (48.00 mmol) 2,5-Dibrompyridin erhalten. Ausbeute: 7.40 g (49% d. Theorie) C15H12BrNO2 (M= 318.165) ber.: Molpeak (M+H)+: 318/320 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 318/320 (Br) Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4)

4.1 d 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethan ol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1e aus 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyl)-phenoxy]- ethanol und 5.47 g (35.00 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure hergestellt. Ausbeute: 4.40 g (54% d. Theorie) C21H16CINO2 (M= 349.810) ber.: Molpeak (M+H)+: 350/352 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 350/352 (Cl) HPLC-MS: 9.10 min (Methode A) 4.1 e Methansulfonsäure^^-Cδ^^chlor-phenyO-pyridin^-ylethinyO-ph enoxyJ-ethylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1f ausgehend von 4.40 g (12.58 mmol) 2-{4-[5-(4- ChIor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol erhalten. Ausbeute: 4.50 g (84% d. Theorie) C22H18CINO4S (M= 427.901 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 428/430 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 428/430 (Cl) Rf-Wert: 0.88 (Kieselgel, EtOAc)

4.1f [(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenox y}-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]- methanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und (S)-1 -Pyrrolidin-2-yl-methanol hergestellt. Ausbeute: 170 mg (79% d. Theorie) C26H25CIN2O2 (M= 432.942) ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (Cl) HPLC-MS: 4.75 min (Methode B)

Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 4.1 e) hergestellt:

Beispiel 5.1 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethiriyl]-phenoxy}-eth yl)-cyclopentyl-cyclopropylmethyl- amin

5.1a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethy l)-cyclopropylmethyl-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 4.1f ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 4.1e) und C-Cyclopropyl- methylamin hergestellt. Ausbeute: 700 mg (43% d. Theorie) C25H23CIN2O (M= 402.916) ber.: Molpeak (M+H)+: 403/405 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 403/405 (Cl) HPLC-MS: 5.08 min (Methode B)

5.1 b (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethy l)-cyclopentyl- cyclopropylmethyl-amin Eine Mischung von 80.6 mg (0.20 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin, 35 μL (0.40 mmol) Cyclopentanon und ein Tropfen AcOH in 10 mL THF wurde 15 min gerührt. 169.5 mg (0.80 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid wurden zugegeben und das Gemisch 24 h bei RT gerührt. Weitere 17.5 μL Cyclopentanon und 85 mg Natriumtriacetoxyborhydrid wurden zugegeben und nochmals 24 h bei RT gerührt. Das Rektionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit ges. wässr. Kaliumcarbonat-Lösung basisch gestellt und die wässr. Phase mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 98:2:0.2) gereinigt und mit DIPE verrührt. Ausbeute: 22 mg (23% d. Theorie) C30H3ICIN2O (M= 471.033) ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) gef.: Molpeak (M+H) : 471/473 (Cl) HPLC-MS: 5.83 min (Methode B)

Beispiel 6.1 3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-e thyl)-cyclopropylmethyl-amino]- propan-1-ol

Das Produkt wurde analog zu Beispiel 3.1 ausgehend von (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin (Beispiel 5.1a) und 3-Brompropanol erhalten. Ausbeute: 9 mg (10% d. Theorie) C28H29CIN2O2 (M= 460.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (Cl) HPLC-MS: 5.14 min (Methode B)

Beispiel 7.1 [(S)-1-(2-{4-[5-(4-ChIor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl ]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]- methanol

HO 7.1a 2,5-Dibrom-3-fluor-pyridin Zu einer Lösung von 6.50 g (25.80 mmol) 2,5-Dibrom-pyridin-3-ylamin und 15 mL konz. wässr. HCl (180.62 mmol) in 15 mL Wasser wurde bei -5°C eine Lösung von 1.78 g (25.80 mmol) Natriumnitrit in 3.5 mL Wasser zugetropft und das Gemisch 30 min gerührt. Bei 0 0C wurden 11.41 mL (77.41 mmol) Hexafluorphosphorsäure (60% in Wasser) zugegeben und das Gemisch 1 h bei 0 °C gerührt. Das gebildete Diazoniumsalz wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Exsikkator i. vac. getrocknet. PE (100-140 0C) wurde auf 90 0C erhitzt, portionenweise das Diazoniumsalz zugegeben und das Gemisch gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt, mit ges. wässr. Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und die wässr. Phase mit MTBE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. wässr. Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in DCM gelöst, über Kieselgel filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Ausbeute: 3.30 (51% d. Theorie) C5H2Br2FN (M= 254.883) ber.: Molpeak (M+H)+: 253/255/257 (2Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 253/255/257 (2Br) RrWert: 0.63 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1)

7.1b 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3-fluor-pyr idin Unter einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 3.20 g (12.56 mmol) 2,5-Dibrom- 3-fluor-pyridin, 5.22 mL Triethylamin (37.67 mmol), 59.8 mg (0.31 mmol) CuI und 220.3 mg (0.31 mmol) Bis-triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid in 30 mL abs. THF bei 15 0C 2.62 mL (13.811 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. 1 mL tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan wurde zugegeben und erneut 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die org. Phase wurde mit halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung, 5%- igem wässr. Ammoniak und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, PE/DCM 9:1 ) gereinigt. Ausbeute: 1.62 g (41 % d. Theorie) C13H17BrFNSi (M= 314.269) ber.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) HPLC-MS: 7.85 min (Methode B)

7.1 c 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl) -3-fluor-pyridin Zu einer Lösung von 1.61 g (5.14 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3- fluor-pyridin und 0.90 g (5.65 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 30 mL 1 ,4-Dioxan wurde 10 mL MeOH, 10 mL 2 N wässr. Natriumcarbonat-Lösung und 94 mg (0.13 mmol) [1 ,1 '-Bis- (diphenylphosphin)-ferrocen]-palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 15 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die org. Phase wurde mit Wasser und halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, PE/DCM 1 :1 ) gereinigt. Ausbeute: 1.25 g (70% d. Theorie) C19H2iCIFNSi (M= 345.913) ber.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (Cl) gel: Molpeak (M+H)+: 346/348 (Cl) HPLC-MS: 8.83 min (Methode B)

7.1 d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin Zu einer Lösung von 1.25 g (3.61 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyI-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin in 30 mL DCM wurden bei RT 1.14 g (3.61 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Die org. Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit PE verrührt, der Niederschlag abfiltriert, mit PE gewaschen und an Luft getrocknet. Ausbeute: 0.72 g (86% d. Theorie) C13H7CIFN (M= 231.653) ber.: Molpeak (M+H)+: 232/234 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 232/234 (Cl) HPLC-MS: 5.81 min (Methode B)

7.1 e 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenox y}-ethanol Unter einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 0.82 g (3.11 mmol) 2-(4-lod-2- methyl-phenoxy)-ethanol, 0.72 g (2.11 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin, 57 mg (0.078 mmol) [1 ,1 '-Bis-(diphenylphosphin)-ferrocen]-palladium(ll)-chlorid und 0.86 mL (6.22 mmol) Triethylamin in 20 mL THF 14.8 mg (0.078 mmol) CuI zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc versetzt, der Niederschlag abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat und die org. Waschlösungen wurden mit 5%-igem wässr. Ammoniak und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1) gereinigt. Ausbeute: 0.20 g (18% d. Theorie) C21H15CIFNO2 (M= 367.800) ber.: Molpeak (M+H)+: 368/370 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 368/370 (Cl) HPLC-MS: 5.94 min (Methode B) 7.1f Methansulfonsäure^^-tS-C^chlor-phenyO-S-fluor-pyridin^-ylet hinylJ-phenoxy}- ethylester Zu einer Lösung von 0.20 g (0.544 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fiuor-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethanol und 0.11 mL (0.816 mmol) Triethylamin in 10 mL DCM wurden bei 0 0C 63 μL (0.816 mmol) Methansulfonylchlorid zugetropft und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Weitere 0.11 mL (0.816 mmol) Triethylamin und 63 μL (0.816 mmol) Methansulfonylchlorid wurden zugegeben und das Gemisch 8 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM verdünnt, die org. Phase mit Wasser und verd. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.24 g (99% d. Theorie) C22H17CIFNO4S (M= 445.892) ber.: Molpeak (M+H)+: 446/448 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 446/448 (Cl) HPLC-MS: 6.19 min (Methode B)

7.1g [(S)-I -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-f luor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2- yl]-methanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1g ausgehend von Methansuϊfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylest er (Beispiel 7.1f) und (S)-1- Pyrrolidin-2-yl-methanol erhalten. Ausbeute: 35 mg (43% d. Theorie) C26H24CIFN2O2 (M= 450.932) . ber.: Molpeak (M+H)+: 451/453 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 451/453 (Cl) HPLC-MS: 4.91 min (Methode B)

Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 7.1f) hergestellt: Beispiel 8.1 [(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl ]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin- 2-yl]-methanol

HO 8.1a 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol Das Produkt wurde analog Beispiel 1.1a hergestellt. Ausbeute: 11.4 g (96% d. Theorie)

Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2)

8.1 b 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-meth yl-phenoxy}-ethanol Das Produkt wurde analog Beispiel 7.1e ausgehend von 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin hergestellt. Ausbeute: 1.40 g (68% d. Theorie) C22H17CIFNO2 (M= 381.827) ber.: Molpeak (M+H)+: 382/384 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 382/384 (Cl) HPLC-MS: 6.29 min (Methode B)

8.1c Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin- 2-ylethinyl]-2-methyl- phenoxy}-ethylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor- pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol hergestellt. Ausbeute: 0.77 g (46% d. Theorie) C23H19CIFNO4S (M= 459.918) ber.: Molpeak (M+H)+: 460/462 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 460/462 (Cl) HPLC-MS: 6.51 min (Methode B)

8.1 d [(S)-I -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-f luor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-methanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy} -ethylester und (S)-1 -Pyrrolidin-2- yl-methanol erhalten. Ausbeute: 36 mg (59% d. Theorie) C27H26CIFN2O2 (M= 464.959) ber.: Molpeak (M+H)+: 465/467 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 465/467 (Cl) HPLC-MS: 5.60 min (Methode D)

Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl ester (Beispiel 8.1c) hergestellt:

Beispiel 9.1 [(S)-1-(2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-yl ethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2- yl]-methanol

9.1a 2-(2-Bom-4-iod-phenoxy)-ethanol Das Produkt wurde analog Beispiel 1.1a hergestellt. Ausbeute: 18.5 g (52% d. Theorie) C8H8BrIO2 (M= 342.956) RrWert: 0.18 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1)

9.1b 2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-yletriinyl ]-prienoxy}-ethanol Das Produkt wurde analog Beispiel 7.1e ausgehend von 2-(2-Bom-4-iod-phenoxy)-ethanol und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3~fluor-pyridin hergestellt. Ausbeute: 1.60 g (82% d. Theorie) C21H14BrCIFNO2 (M= 446.697) ber.: Molpeak (M+H)+: 446/448/450 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 446/448/450 (BrCI) HPLC-MS: 6.38 min (Methode B)

9.1c Methansulfonsäure-2-{2-brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-p yridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3- fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol hergestellt. Ausbeute: 1.00 g (53% d. Theorie) C22H16BrCIFNO4S (M= 524.788) ber.: Molpeak (M+H)+: 524/526/528 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 524/526/528 (BrCI) HPLC-MS: 6.58 min (Methode B)

9.1d [(S)-I -(2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethiny l]-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-methanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{2-brom-4- [5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-et hylester und (S)-1 -Pyrrolidin-2-yl- methanol erhalten. Ausbeute: 37 mg (61 % d. Theorie) C26H23BrCIFN2O2 (M= 529.828) ber.: Molpeak (M+H)+: 529/531/533 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 529/531/533 (BrCI) HPLC-MS: 5.69 min (Methode D)

Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{2-brom-4-[5-(4- chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylest er (Beispiel 9.1c) hergestellt:

Beispiel 10.1 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1 -[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-1 H-indazol

10.1a 2-(5-lod-indazol-1 -yl)-ethanol Das Produkt wurde analog Beispiel 1.1a hergestellt. Ausbeute: 1.70 g (42% d. Theorie) C9H9IN2O (M= 288.085) ber.: Molpeak (M+H)+: 289 gef.: Molpeak (M+H)+: 289

10.1b 2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indazol-1 -yl}-ethanol Das Produkt wurde analog Beispiel 7.1e ausgehend von 2-(5-lod-indazol-1-yl)-ethanol und 5- (4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin hergestellt. Ausbeute: 1.60 g (73% d. Theorie) C22H16CIN3O (M= 373.835) ber.: Molpeak (M+H)+: 374/376 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 374/376 (Cl)

10.1 c Methansulfonsäure-2-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-indazol-1 -yl}-ethylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-indazol-1-yl}-ethanol hergestellt. Ausbeute: 1.80 g (77% d. Theorie) C23H18CIN3O3S (M= 451.926) ber.: Molpeak (M+H)+: 452/454 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 452/454 (Cl) HPLC-MS: 5.87 min (Methode B)

10.1d 5-[5-(4-Chlor-pheny[)-pyridin-2-ylethinyl]-1-[2-(4-methyl-pi peridin-1-yl)-ethyl]-1 H- indazol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{5-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indazol-1-yl}-ethylester und 4-Methylpiperidin erhalten. Ausbeute: 78 mg (78% d. Theorie) C28H27CIN4 (M= 454.994) ber.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (Cl) HPLC-MS: 5.53 min (Methode D)

Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{5-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indazol-1-yl}-ethylester (Beispiel 10.1c) hergestellt: Beispiel 11.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy] -3-vinyl-phenylethinyl}-pyridin

11.1a 2-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-iod-benzaldehyd Unter einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 11.75 g (47.945 mmol) 5-Brom-2- (2-hydroxy-ethoxy)-benzaldehyd in 50 mL 1 ,4-Dioxan 0.91 g (4.80 mmol) CuI, 14.37 g (95.89 mmol) NaI und 6.13 mL (57.53 mmol) N,N'-Dimethyl-ethan-1 ,2-diamin zugegeben und das Gemisch 16 bei 110 0C gerührt. Weitere 6.13 mL (57.53 mmol) N,N'-Dimethyl-ethan-1,2- diamin wurden zugegeben und das Gemisch 8 h bei 110 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt, mit 12%-iger wässr. HCl angesäuert und 30 min gerührt. Die wässr. Phase wurde mit EtOAc erschöpfend extrahiert, die org. Phase mit verd. wässr. Ammoniak- Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 9.78 g (52% d. Theorie) C9H9IO3 (M= 292.070) ber.: Molpeak (M+H)+: 292 gef.: Molpeak (M+H)+: 292

11.1b 2-(4-lod-2-vinyl-phenoxy)-ethanol Unter einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 6.36 g (17.80 mmol) Methyl- triphenylphosphoniumbromid in abs. THF bei 0 0C 6.85 mL (17.12 mmol) n-BuLi (2.5 M in Hexan) zugegeben und 15 min bei 0 0C gerührt. 2.00 g (6.85 mmol) 5-Brom~2-(2-hydroxy- ethoxy)-benzaldehyd wurden zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Ges. wässr. Ammoniumchlorid-Lösung wurde zugegeben und die wässr. Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2) gereinigt. Ausbeute: 0.53 g (27% d. Theorie) C10H11IO2 (M= 290.098) ber.: Molpeak (M+H)+: 291 gef.: Molpeak (M+H)+: 291 RrWert: 0.23 (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2)

11.1c 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-vinyl-phenox y}-ethanol Das Produkt wurde analog Beispiel 7.1e ausgehend von 2-(4-lod-2-vinyl-phenoxy)-ethanol und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin hergestellt. Ausbeute: 0.66 g (96% d. Theorie) C23H18CINO2 (M= 375.847) ber.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (Cl) HPLC-MS: 6.21 min (Methode B)

11.1d Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-2-vinyl-phenoxy}- ethylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-vinyl-phenoxy}-ethanol hergestellt. Ausbeute: 0.23 g (29% d. Theorie) C24H20CINO4S (M= 453.939) ber.: Molpeak (M+H)+: 454/456 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 454/456 (Cl) HPLC-MS: 6.40 min (Methode B) 11.1e 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy] -3-vinyl-phenylethinyl}- pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-vinyl-phenoxy}-ethylest er und 4-Methyl-piperidin erhalten. Ausbeute: 40 mg (72% d. Theorie) C29H29CIN2O (M= 457.006) ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) HPLC-MS: 6.06 min (Methode A)

Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-vinyl-phenoxy}-ethylester (Beispiel 11.1d) hergestellt:

Beispiel 12.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-isopropenyl-4-[2-(4-methyl-piperidin -1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- pyridin 12.1a 1 -[5-Brom-2-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-ethanon Das Produkt wurde analog zu Bespiel 1.1a ausgehend von 1-(5-Brom-2-hydroxy-phenyl)- ethanon hergestellt. Ausbeute: 7.30 g (30% d. Theorie) C10H11BrO3 (M= 259.097) ber.: Molpeak (IvRH)+: 259/261 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 259/261 (Br) RrWert: 0.25 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)

12.1b 1-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-iod-phenyl]-ethanon Das Produkt wurde analog zu Beispiel 11.1a ausgehend von 1-[5-Brom-2-(2-hydroxy-ethoxy)- phenyl]-ethanon hergestellt. Ausbeute: 7.50 g (87% d. Theorie) C10H11IO3 (M= 306.097) ber.: Molpeak (M+H)+: 307 gef.: Molpeak (M+H)+: 307 HPLC-MS: 4.79 min (Methode B)

12.1c 2-(4-lod-2-isopropenyl-phenoxy)-ethanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 11.1b ausgehend von 1-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-iod- phenyl]-ethanon und unter Verwendung von Kalium-tert-butylat als Base hergestellt. Ausbeute: 2.50 g (43% d. Theorie) C11H13IO2 (M= 304.124) ber.: Molpeak (M+H)+: 305 gef.: Molpeak (M+H)+: 305 HPLC-MS: 5.65 min (Methode B)

12.1 d 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-isopropenyl- phenoxy}-ethanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 2-(4-lod-2-isopropenyl-phenoxy)- ethanol und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin hergestellt. Ausbeute: 1.00 g (60% d. Theorie) C24H20CINO2 (M= 389.874) ber.: Molpeak (M+H)+: 390/392 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 390/392 (Cl) RrWert: 0.30 (Kieselgel, PE/EtOAc 1:1)

12.1e Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-2-isopropenyl- phenoxy}-ethylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-isopropenyl-phenoxy}-ethanol hergestellt. Ausbeute: 0.95 g (79% d. Theorie) C25H22CINO4S (M= 467.965) ber.: Molpeak (M+H)+: 468/470 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 468/470 (Cl) RrWert: 0.95 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1)

12.1f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-isopropenyl-4-[2-(4-methyl-piperidin -1-yl)-ethoxy]- phenylethinyl}-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-isopropenyl-phenoxy}-et hylester und 4-Methyl-piperidin hergestellt. Ausbeute: 53 mg (75% d. Theorie) C30H3ICIN2O (M= 471.033) ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) HPLC-MS: 6.15 min (Methode D)

Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-isopropenyl-phenoxy}-ethylest er (Beispiel 12.1f) hergestellt:

Beispiel 13.1 1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyI -piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}- ethanon

13.1a 1 -[5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-hydroxy-et hoxy)-phenyl]-ethanon Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 1-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-iod- phenyl]-ethanon und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin hergestellt. Ausbeute: 0.90 g (70% d. Theorie) C23H18CINO3 (M= 391.847) ber.: Molpeak (M+H)+: 392/394 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 392/394 (Cl) RrWert: 0.55 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1)

13.1 b Methansulfonsäure-2-{2-acetyl-4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin -2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 1-[5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-ethanon hergestellt. Ausbeute: 0.90 g (83% d. Theorie) C24H20CINO5S (M= 469.938) ber.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (Cl) RrWert: 0.65 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1) 13.1c 1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl -piperidin-1-yl)-ethoxy]- phenyl}-ethanon Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{2-acetyl-4- [5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 4-Methyl-piperidin hergestellt. Ausbeute: 0.40 g (88% d. Theorie) C29H29CIN2O2 (M= 473.006) ber.: Molpeak (M+H)+: 473/375 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl) RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1)

Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{2-acetyl-4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 13.1b) hergestellt:

Beispiel 14.1 5-[5_(4.Chlor-phenyl)-pyridin-2-yIethinyl]-2-[2-(4-methyl-pi peridin-1-yl)-ethoxy]-benzaldehyd- O-methyl-oxim

14.1a 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-hydroxy-etho xy)-benzaldehyd Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 2-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-iod- benzaldehyd und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin hergestellt. Ausbeute: 5.53 g (86% d. Theorie) C22H16CINO3 (M= 377.820) ber.; Molpeak (M+H)+: 378/380 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 378/380 (Cl) HPLC-MS: 5.79 min (Methode B)

14.1b Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-2-formyl-phenoxy}- ethylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-(2-hydroxy-ethoxy)-benzaldehyd hergestellt. Ausbeute: 3.40 g (50% d. Theorie) C23H18CINO5S (M= 455.911) ber.: Molpeak (M+H)+: 456/458 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 456/458 (Cl) HPLC-MS: 6.05 min (Methode B)

14.1c 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-pi peridin-1-yl)-ethoxy]- benzaldehyd Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-formyl-phenoxy}-ethyles ter und 4-Methyl-piperidin hergestellt. Ausbeute: 186 mg (62% d. Theorie) C28H27CIN2O2 (M= 458.979) ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl) HPLC-MS: 5.45 min (Methode B) Analog wurden folgende Zwischenprodukte ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-formyl-phenoxy}-ethyles ter (Beispiel 14.1b) hergestellt:

14.1d 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-pi peridin-1-yl)-ethoxy]- benzaldehyd-O-methyl-oxim Zu einer Lösung von 85 mg (0.185 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4- methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzaldehyd (Beispiel 14.1c) in 2 mL Acetonitril/EtOH (1:1) wurden 22 mg (0.257 mmol) O-Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid und 36 μL (0.257 mmol) Triethylamin zugegeben und das Gemisch 16 h bei 75 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und die wässr. Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 40 mg (44% d. Theorie) C29H30CIN3O2 (M= 488.020) ber.: Molpeak (M+H)+: 488/490 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 488/490 (Cl) HPLC-MS: 6.04 min (Methode A)

Analog wurden folgende Beispiele hergestellt:

Beispiel 15.1 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-pi peridin-1-yl)-ethoxy]-benzaldehyd- oxim

Das Produkt wurde analog zu Beispiel 14.1 d ausgehend von 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yI)-ethoxy]-benzaIdehy d (Beispiel 14.1c) und Hydroxylamin erhalten. Ausbeute: 40 mg (46% d. Theorie) C28H28CIN3O2 (M= 473.994) ber.: Molpeak (M+H)+: 474/476 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 474/476 (Cl) HPLC-MS: 5.68 min (Methode A)

Analog wurden folgende Beispiele hergestellt:

Beispiel 16.1 3-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin 16.1a 5-(4-Chlor-phenyl)-3-nitro-pyridin-2-ol Unter einer Argonatmosphäre wurde ein Gemisch aus 22.10 g (100.91 mmol) 5-Brom-3-nitro- pyridin-2-ol, 23.46 g (150.00 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure, 0.73 g (1.00 mmol) Bis- (diphenylphosphin)-ferrocen]-palladium(ll)-chlorid und 200 mL 2 N wässr. Natriumcarbonat- Lösung in 400 mL Aceton 16 h bei 60 0C gerührt und anschliessend i. vac. eingeengt. Die wässr. Phase wurde mit 160 mL 1 M Zitronensäure-Lösung neutralisiert und mit EtOAc und wenig MeOH erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit wenig EtOAc verrieben, der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 9.70 g (22% d. Theorie) C11H7CIN2O3 (M= 250.638) ber.: Molpeak (M-H)": 249/251 (Cl) gef.: Molpeak (M-H)": 249/251 (Cl) HPLC-MS: 6.83 min (Methode A)

16.1b 2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-3-nitro-pyridin Zu einer Lösung von 9.70 g (38.70 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-3-nitro-pyridin-2-ol und 14.51 g (45.00 mmol) Tetrabutylammoniumbromid in 100 mL Toluol wurden 13.20 g (93.00 mmol) Phosphorpentoxid zugegeben und das Gemisch 1.5 h bei 95 0C gerührt. Die org. Phase wurde abdekantiert und der Rückstand 2x mit Toluol gewaschen. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt, Ausbeute: 4.90 g (40% d. Theorie) C11H6BrCIN2O2 (M= 313.534) ber.: Molpeak (M+H)+: 313/315/317 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 313/315/317 (BrCI) HPLC-MS: 6.01 min (Methode B)

16.1c 2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)~pyridin-3-ylamin Ein Gemisch aus 5.60 g (17.861 mmol) 2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-3-nitro-pyridin, 20.31 g (90.00 mmol) Zinn(ll)-chlorid und 18.90 g (225.00 mmol) Natriumbicarbonat in 300 mL Eisessig wurde 30 h unter Rückfluss erhitzt, anschliessend auf RT gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde i. vac. eingeengt und mit wenig DCM verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 3.50 g (69% d. Theorie) C11H8BrClN2 (M= 283.551) ber.: Molpeak (M+H)+: 283/285/287 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 283/285/287 (BrCI) HPLC-MS: 5.45 min (Methode B)

16.1 d 2,3-Dibrom-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Zu einer Suspension von 1.25 g (4.41 mmol) 2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-3-ylamin in 9.90 ml_ (88.16 mmol) 48%-iger wässr. HBr und 9.90 ml_ Wasser wurde bei 0 0C unter kräftigem Rühren eine Lösung von 0.33 g (4.85 mmol) Natriumnitrit in 1.9 mL Wasser zugegeben und weitere 10 min bei 0 0C gerührt. Anschliessend wurde eine Lösung von 0.95 g (6.61 mmol) CuBr in 3.47 mL 48%-iger wässr. HBr zugegeben und das Gemisch 1 h bei 60 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieslegel, PE/DCM 1 :1) gereinigt. Ausbeute: 1.00 g (65% d. Theorie) C11H6Br2CIN (M= 347.433) ber.: Molpeak (M+H)+: 346/348/350/352 (2BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 346/348/350/352 (2BrCI)

16.1e 3-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1b ausgehend von 2,3-Dibrom-5-(4-chlor-phenyl)- pyridin und Trimethylsilylacetylen hergestellt. Ausbeute: 1.00 g (95% d. Theorie) C16H15BrCINSi (M= 364.739) ber.: Molpeak (M+H)+: 364/366/368 (BrCI) gel: Molpeak (M+H)+: 364/366/368 (BrCI)

16.1f 3-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin Das Produkt wurde analog Beispiel 7.1d ausgehend von 3-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-2- trimethylsilanylethinyl-pyridin hergestellt. Ausbeute: 0.44 g (55% d. Theorie) C13H7BrCIN (M= 292.558) ber.: Molpeak (M+H)+: 292/294/296 (BrCI) gel: Molpeak (M+H)+: 292/294/296 (BrCI) HPLC-MS: 6.21 min (Methode B) 16.1g 2-{4-[3-Bromo-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyI]-phenox y}-ethanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 3-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin und 2-(4-lod-phenoxy)-ethanol hergestellt. Ausbeute: 0.18 g (28% d. Theorie) C21H15BrCINO2 (M= 428.706) ber.: Molpeak (M+H)+: 428/430/432 (BrCI) gef.: Moipeak (M+H)+: 428/430/432 (BrCI)

16.1h Methansulfonsäure-2-{4-[3-brom-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2 -ylethinyl]-phenoxy}- ethylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 2-{4-[3-Brom-5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol erhalten. Ausbeute: 0.17 g (80% d. Theorie) C22H17BrCINO4S (M= 506.797) ber.: Molpeak (M+H)+: 506/508/510 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 506/508/510 (BrCI) HPLC-MS: 6.58 min (Methode B)

16.1 i 3-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[3-brom- 5-(4-chIor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 4-Methylpiperidin erhalten. Ausbeute: 0.15 g (88% d. Theorie) C27H26BrClN2O (M= 509.865) ber.: Molpeak (M+H)+: 509/511/513 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 509/511/513 (BrCI) HPLC-MS: 6.11 min (Methode A)

Beispiel 17.1 5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl )-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin Zu einer Suspension von 130 mg (0.255 mmol) 3-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl- piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin und 18.9 mg (0.306 mmol) Methylboronsäure in 5 ml_ 1,4-Dioxan wurden unter Argon 2.5 mL 2 M wässr. Natriumcarbonat-Lösung und 15 mg (0.013 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan-Palladium zugegeben und das Gemisch 5 h unter Rückfluss erhitzt. Weitere 18.9 mg (0.306 mmol) Methylboronsäure wurden zugegeben und erneut 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc erschöpfend extrahiert, die vereinigten org. Phasen mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels HPLC-MS (Symmetry C18, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 →- 50 / 50 v/v) gereinigt und die Produktfraktionen lyophilisiert. Produktfraktion 1: Ausbeute: 12 mg (11% d. Theorie) C28H29CIN2O (M= 444.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl) HPLC-MS: 4.00 min (Methode E)

Beispiel 18.1 3-Methyl-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyleth inyl}-5-p-toIyl-pyridin

Das Produkt konnte in Beispiel 17.1 als Nebenprodukt erhalten werden und wurde als Produktfraktion 2 isoliert: Ausbeute: 1.5 mg (1% d. Theorie) C29H32N2O (M= 424.577) ber.: Molpeak (M+H)+: 425 gef.: Molpeak (M+H)+: 425 HPLC-MS: 3.73 min (Methode E) Beispiel 19.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyI-piperidin-1-yl)-ethoxy] -phenylethinyl}-pyridin-3-ylamin

19.1a 1 -[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4-methyl-piperidin Eine Suspension von 1.55 g (52.50 mmol) 4-lodphenol, 8.50 g (52.57 mmol) 1-(2-Chlor- ethyl)-4-methyl-piperidin und 14.51 g (105.00 mmol) Kaliumcarbonat in 200 ml_ DMF wurde 6 h bei 80 0C gerührt, das Reaktionsgemisch auf RT gekühlt, filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen, die org. Phase mit 2 M wässr. NaOH-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient EtOAc/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 100:0:0 → 95:5:0.5) gereinigt. Ausbeute: 12.90 g (71 % d. Theorie) C14H20INO (M= 345.219) ber.: Molpeak (M+H)+: 346 gef.: Molpeak (M+H)+: 346 RfWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 95:5:0.5)

19.1 b 5-(4-Chlor-phenyl)-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin-3-ylami n Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1b ausgehend von 2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-3-ylamin (Beispiel 16.1c) und Trimethylsilylacetylen hergestellt. Ausbeute: 1.09 g (51 % d. Theorie) C16H17CIN2Si (M= 300.858) ber.: Molpeak (M+H)+: 301/303 (Cl) gel: Molpeak (M+H)+: 301/303 (Cl)

19.1c 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin-3-ylamin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1d ausgehend von 5-(4-Chlor-phenyl)-2- trimethylsilanylethinyl-pyridin-3-ylamin hergestellt. Ausbeute: 0.45 (quant. Ausbeute) C13H9CIN2 (M= 228.677) ber.: Molpeak (M+H)+: 229/231 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 229/231 (Cl) HPLC-MS: 4.93 min (Methode B) 19.1d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy] -phenylethinyl}-pyridin-3- ylamin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl- pyridin-3-ylamin und 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4-methyl-piperidin hergestellt Ausbeute: 0.63 (75% d. Theorie) C27H2SCIN3O (M= 445.984) ber.: Molpeak (M+H)+: 446/448 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 446/448 (Cl) HPLC-MS: 5.05 min (Methode D)

Beispiel 20.1 {4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyI3-2-methyl-phenylH 2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyi]- arriin

20.1 a (4-Brom-2-methyl-phenyI)-[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-amin Zu einem Gemisch von 10.39 g (35.00 mmol) 4-Brom-1-iod-2-methyl-benzol, 0.33 g (1.75 mmol) CuI, 30.0 g (141.0 O. mmol) Kaliumphosphat und 4.34 g (70.00 mmol) Ethylenglycöl in 35 rriL Isopropanol wurden unter Argon 5.00 g (35.00 mmol) 2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)- ethylamin zugegeben und das Gemisch 15 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktiόήsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die org. Phase wurde mit 5%-igem wässr. Ammoniak gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc) gereinigt. Ausbeute: 1.20 g (11% d. Theorie) C15H23BrN2 (M= 311.261) ber.: Molpeak (M+H)+: 311/313 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 311/313 (Br) HPLC-MS: 4.24 min (Methode B)

20.1b (4-lod-2-methyl-phenyl)-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]- amin Zu einer Lösung von 1.20 g (3.86 mmol) (4-Brom-2-methyl-phenyl)-[2-(4-methyl-piperidin-1- yO-ethyl^amin in 3.9 mL 1 ,4-Dioxan wurden unter Argon 73 mg (0.386 mmol) CuI, 1.16 g (7.71 mmol) NaI und N,N'-Dimethyl-ethan-1,2-diamin zugegeben und das Gemisch 20 h bei 110 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt und mit EtOAc verdünnt. Die org. Phase wurde mit 10%-igem wässr. Ammoniak gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 1.22 g (88% d. Theorie) C15H23IN2 (M= 358.261) ber.: Molpeak (M+H)+: 359 gef.: Molpeak (M+H)+: 359 HPLC-MS: 6.24 min (Methode A)

20.1 c {4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenyl} -[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)- ethyl]-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von (4-lod-2-methyl-phenyl)-[2-(4- methyl-piperidin-1-yl)-ethy!]-amin und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin hergestellt. Ausbeute: 60 mg (20% d. Theorie) C28H30CIN3 (M= 444.011 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 444/446 (Cl) gel: Molpeak (M+H)+: 444/446 (Cl) HPLC-MS: 5.53 min (Methode B)

Beispiel 21.1 3-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl) -ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin

21.1a 2-Brom-3-chlor-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 16.1d ausgehend von 2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-3-ylamin erhalten. Ausbeute: 0.54 g (51% d. Theorie) C11H6BrCI2N (M= 302.981) ber.: Molpeak (M+H)+: 301/303/305/307 (Br2CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 301/303/305/307 (Br2CI) HPLC-MS: 6.64 min (Methode B) 21.1b 3-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1b ausgehend von 2-Brom-3-chlor-5-(4-chlor- phenyl)-pyridin und Trimethylsilylacetylen erhalten. Ausbeute: 0.57 g (quant. Ausbeute) C16H15CI2NSi (M= 320.288) ber.: Molpeak (M+H)+: 320/322/324 (2Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 320/322/324 (2Cl) HPLC-MS: 8.02 min (Methode B)

21.1c 3-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1d ausgehend von 3-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)-2- trimethylsilanylethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 0.40 g (91% d. Theorie) C13H7CI2N (M= 248.107) ber.: Molpeak (M+H)+: 247/249/251 (2Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 247/249/251 (2Cl)

21.1d 2-{4-[3-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenox y}-ethanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 3-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin und 2-(4-lod-phenoxy)-ethanol hergestellt. Ausbeute: 0.48 g (66% d. Theorie) C21H15CI2NO2 (M= 384.255) ber.: Molpeak (M+H)+: 384/386/388 (2Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 384/386/388 (2Cl) HPLC-MS: 6.24 min (Methode B)

21.1 e Methansulfonsäure-2-{4-[3-chlor-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 2-{4-[3-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol erhalten. Ausbeute: 0.36 g (73% d. Theorie) C22H17CI2NO4S (M= 462.346) ber.: Molpeak (M+H)+: 462/464/466 (2Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 462/464/466 (2Cl)

21.1f 3-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyI-piperidin-1 -yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[3-chlor- 5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 4-Methyl-piperidin erhalten. Ausbeute: 70 mg (58% d. Theorie) C27H26CI2N2O (M= 465.414) ber.: Molpeak (M+H)+: 465/467/469 (2Cl) gef.: Molpeak (M+H) : 465/467/469 (2Cl) HPLC-MS: 5.99 min (Methode D)

Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[3-chlor-5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-yIethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 21.1e) hergestellt:

Beispiel 22.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-benz o[b]thiophen-5-ylethinyl]-pyridin

22.1 a 5-lod-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 5.0 g (18.4 mmol) 5-Brom- benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 18 mL 1 ,4-Dioxan 0.35 g (1.84 mmol) CuI, 5.53 g (36.88 mmol) NaI und 0.39 mL (3.67 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin zugegeben und nach erneutem Spülen mit Argon wurde das Reaktionsgemisch über Nacht auf 110 0C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 30%-igem wässr. Ammoniak und Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert, die vereinigten org. Phasen zweimal mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit DIPE und MTBE verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 3.4 g (58% d. Theorie) C10H7IO2S (M= 318.132) ber.: Molpeak (M)+: 318 gef.: Molpeak (M)+: 318 HPLC-MS: 6.4 min (Methode B)

22.1b 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[b]thiophen- 2-carbonsäuremethylester Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 3.4 g (10.69 mmol) 5-lod- benzo[6]thiophen-2-carbonsäuremethylester und 2.48 g (10.69 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin in 20 mL THF 3.7 mL (26.72 mmol) Triethylamin gegeben und das Reaktionsgemisch dreimal evakuiert und jeweils mit Argon begast. Dann wurden 195 mg (0.267 mmol) PdCI2(dppf)*DCM-Komplex und 51 mg (0.267 mmol) CuI zugegeben und das Reaktionsgemisch 70 h bei RT gerührt. Man versetzte mit EtOAc, filtrierte das ausgefallene Produkt ab, wusch dieses mit wenig EtOAc nach und trocknete es an der Luft. Ausbeute: 3.0 g (70% d. Theorie) C23H14CINO2S (M= 403.881 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 404/406 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 404/406 (Cl) HPLC-MS: 7.3 min (Methode B)

22.1 c 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ö]thiophen -2-carbonsäure Zu einer Suspension von 3.0 g (7.43 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- benzo[jb]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 100 mL EtOH wurden 22.3 mL 1 N NaOH gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 0 0C gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 1 N HCl auf pH 6 gebracht. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit EtOH gewaschen und an der Luft getrocknet. Da das Produkt noch Edukt enthielt, wurde die oben beschriebene Hydrolyse wiederholt. ' Ausbeute: 2.7 g (93% d. Theorie) C22H12CINO2S (M= 389.855) ber.: Molpeak (M+H)+: 390/392 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 390/392 (Cl) Rf-Wert: 0.89 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)

22.1 d {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[jb]thiophe n-2-yl}-methanol Zu einer Suspension von 1.9 g (4.87 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- benzo[6]thiophen-2-carbonsäure in 40 ml_ DMF wurden 2.37 g (14.62 mmol) CDI gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht auf 5O0C erwärmt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung so zu einer Lösung von 552 mg (14.62 mmol) NaBH4 in 5 ml_ Wasser zugegeben, dass die Temperatur 30 0C nicht überschritt. Man rührte 2 h bei RT nach, versetzte vorsichtig mit KHSO4-Lösung bis zur sauren Reaktion, stellte mit gesättigter Na2CO3-Lösung basisch, extrahierte erschöpfend mit DCM, wusch die vereinigten org. Phasen zweimal mit Wasser und trocknete über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand mit PE verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 1.1 g (60% d. Theorie) C22H14CINOS (M= 375.871) ber.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (Cl) HPLC-MS: 6.2 min (Methode B)

22.1 e 2-(2-Chlormethyl-benzo[b]thiophen-5-ylethinyl)-5-(4-chlor-ph enyl)-pyridin Zu einer auf 0 0C gekühlten Lösung von 1.1 g (2.93 mmol) {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-benzo[/j]thiophen-2-yl}-methanol in 20 mL DCM wurden 1.07 mL (15 mmol) Thionylchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 70 h bei RT gerührt. Man engte i. vac. ein, versetzte den Rückstand mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung, extrahierte erschöpfend mit DCM, wusch die vereinigten org. Phasen zweimal mit Wasser und trocknete über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 7:3) gereinigt. Ausbeute: 0.65 g (56% d. Theorie) C22H13CI2NS (M= 394.317) ber.: Molpeak (M+H)+: 394/396/398 (2Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 394/396/398 (2Cl) HPLC-MS: 7.6 min (Methode B)

22.1f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-benz o[b]thiophen-5-ylethinyl]- pyridin Eine Lösung von 105 mg (0.266 mmol) 2-(2-Chlormethyl-benzo[ib]thiophen-5-ylethinyl)-5-(4- chlor-phenyl)-pyridin und 0.31 mL (2.66 mmol) 4-Methylpiperidin in 2 mL DMF wurde 2 h bei 60 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung verdünnt und die wässr. Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels HPLC-MS (Zorbax Bonus C14, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 -→- 90 / 10 v/v) gereinigt. Ausbeute: 9 mg (7% d. Theorie) C28H25CIN2S (M= 457.030) ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) HPLC-MS: 5.68 min (Methode A)

Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von 2-(2-Chlormethyl-benzo[jb]thiophen-5~ ylethinyl)-5-(4-chlor-pheny!)-pyridin (Beispiel 22.1e) hergestellt:

Beispiel 23.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl )-propyl]-phenylethinyl}-pyridin 23.1 a 3-(4-Brom-2-methyl-phenyl)-propionaIdehyd Ein Gemisch aus 1.00 g (3.39 mmol) 4-Brom-1-iod-2-methyl-benzol, 0.58 g (10.00 mmol) Allylalkohol, 0.69 g (8.20 mmol) Natriumbicarbonat, 0.92 g (3.30 mmol) Tetrabutylammoniumchlorid und 22 mg (0.10 mmol) Palladium(ll)-acetat in 5 mL DMF wurden unter Argon 16 h bei 45 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, die org. Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 0.60 (78% d. Theorie)

ber.: Molpeak (M+H)+: 226/228 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 226/228 (Br) Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1)

23.1b 1-[3-(4-Brom-2-methyl-phenyl)-propyl]-4-methyl-piperidin Zu einer Lösung von 0.32 mL (2.70 mmol) 4-Methylpiperidin und 0.60 g (2.64 mmol) 3-(4- Brom-2-methyl-phenyl)-propionaIdehyd in 10 mL THF wurden 0.70 g (3.30 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0.16 mL Eisessig zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, die org. Phase mit halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac eingeengt. Ausbeute: 0.65 (78% d. Theorie) C16H24BrO (M= 310.273) ber.: Molpeak (M+H)+: 310/312 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 310/312 (Br) RrWert: 0.28 (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2)

23.1c 1-[3-(4-iod-2-methyl-phenyl)-propyl]-4-methyl-piperidin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1b ausgehend von 1 -[3-(4-Brom-2-methyl-phenyl)- propyl]-4-methyl-piperidin erhalten. Ausbeute: 0.70 g (94% d. Theorie) C16H24IO (M= 357.273) ber.: Molpeak (M+H)+: 358 gef.: Molpeak (M+H)+: 358 HPLC-MS: 6.42 min (Methode A)

23.1 d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl )-propyl]-phenylethinyl}- pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1 e ausgehend von 1-[3-(4-lod-2-methyl-phenyl)- propyl]-4-methyl-piperidin und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 29 mg (9% d. Theorie) C29H3I CIN2 (M= 443.023) ber.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl) HPLC-MS: 8.55 min (Methode A)

Beispiel 24.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-ethyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-p henylethinyl]-pyridin

24.1a 5-Brom-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-benzaldehyd Eine Suspension von 6.00 g (29.85 mmol) 5-Brom-2-hydroxy-benzaldehyd, 5.84 g (3.43 mmol) 1-(2-Chlor-ethyl)-pyrrolidin und 12.38 g (89.54 mmol) Kaliumcarbonat wurde 2 h bei 50 0C und 2 h bei 75 0C gerührt, auf RT gekühlt, filtriert und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient EtOAc/MeOH 100:0 → 85:15) gereinigt. Ausbeute: 5.89 g (66% d. Theorie) C13H16BrNO2 (M= 298.176) ber.: Molpeak (M+H)+: 298/300 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 298/300 (Br) HPLC-MS: 4.82 min (Methode A)

24.1 b 1-[2-(4-Brom-2-vinyl-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 11.1 b ausgehend von 5-Brom-2-(2-pyrrolidin-1-yl- ethoxy)-benzaldehyd erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2) gereinigt. Ausbeute: 1.03 g (35% d. Theorie) C14H18BrNO (M= 296.203) ber.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) HPLC-MS: 6.00 min (Methode A)

24.1 c 1 -[2-(2-Ethyl-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin Eine Lösung von 0.41 g (1.38 mmol) 1-[2-(4-Brom-2-vinyl-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin und 0.41 mL (2.94 mmol) Triethylamin in 25 mL MeOH wurde mit Argon entgast und anschliessend mit 35.5 mg (0.072 mmol) Bis(1,5-cyclooctadien)-dirhodium(l)-dichlorid und 57.1 mg (0.138 mmol) 1 ,3-Bis(diphenylphosphino)-propan versetzt. Das Gemisch wurde bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, der Rückstand mit EtOAc verrührt, filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.26 g (87% d. Theorie) C14H2I NO (M= 219.330) ber.: Molpeak (M+H)+: 220 gef.: Molpeak (M+H)+: 220

24.1 d 1 -[2-(4-lod-2-ethyl-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin Zu einer Lösung von 0.44 g (2.01 mmol) 1-[2-(2-Ethyl-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin und 0.28 g (1.10 mmol) lod in 5 mL DCM wurde eine fein geriebene Mischung aus 0.8 g Kieselgel (0.2- 0.5 mm) und 0.41 g (1.00 mmol) Eisen(II)-nitrat-nonahydrat zugegeben und das Gemisch 12 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, DCM/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 9:1:0.1) gereinigt. Ausbeute: 0.286 g (41% d. Theorie) C14H20INO (M= 345.219) ber.: Molpeak (M+H)+: 346 gef.:. Molpeak (M+H)+: 346 HPLC-MS: 6.74 min (Methode A)

24.1e 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-ethyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-p henylethinyI]-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 1-[2-(4-lod-2-ethyl-phenoxy)- ethyl]-pyrrolidin und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 44 mg (12% d. Theorie) C27H27CIN2O (M= 430.969) ber.: Molpeak (M+H)+: 431/433 (Cl) gel: Molpeak (M+H)+: 431/433 (Cl) HPLC-MS: 5.74 min (Methode A)

Beispiel 25.1 4-(6-{4-[2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- pyridin-3-yl)-benzaldehyd

25.1 a 5-Brom-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4- methyl-piperidin und 5-Brom-2-ethinyl-pyridin hergestellt. Ausbeute: 1.00 g (62% d. Theorie) C21H23BrN2O (M= 399.324) ber.: Molpeak (M+H)+: 399/401 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 399/401 (Br) HPLC-MS: 4.64 min (Methode A)

25.1 b 4-(6-{4-[2-(4-Methyl-piperidin-1 -yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yI)-benzaldehyd Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1e ausgehend von 5-Brom-2-{4-[2-(4-methyl- piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin und 4-Formylphenylboronsäure erhalten. Ausbeute: 0.20 g (47% d. Theorie) C28H28N2O2 (M= 424.534) ber.: Molpeak (M+H)+: 425 gef.: Molpeak (M+H)+: 425 Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1)

Beispiel 26.1 1-[5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidi n-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethanol

Zu einer Suspension von 107 mg (0.25 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2- pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-benzaldehyd (Beispiel 14.6c) in 1 ml_ Diethylether wurde unter Argon bei RT langsam 200 μl_ (0.60 mmol) Methylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether) zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf kalte, 5%-ige wässr. Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und die wässr. Phase mit DCM und wenig MeOH extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit MTBE und wenig Isopropanol verrieben, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet. Das Produkt wurde als Hydrochlorid-Salz isoliert. Ausbeute: 30 mg (25% d. Theorie) C27H27CIN2O2 *HCI (M= 483.429) ber.: Molpeak (M+H)+: 447/449 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 447/449 (Cl) HPLC-MS: 7.40 min (Methode A)

Beispiel 27.1 1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yIethinyl]-2-[2-(4-methyl -piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}- ethanol

Zu einer Lösung von 0.32 g (0.68 mmol) 1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4- methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-ethanon (Beispiel 13.1) in 8 mL EtOH wurde eine Lösung von 30 mg (0.74 mmol) Natriumborhydrid in 3 mL Wasser zugegeben und das Gemisch 30 min bei 50 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, der Rückstand 5 min mit 4 mL 1 N wässr. HCl gerührt, mit EtOAc verdünnt und mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässr. Phase mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril und wenig EtOAc verrieben, der Niederschlag abfiltriert und an Luft getrocknet. Ausbeute: 100 mg (31% d. Theorie) C29H3ICIN2O2 (M= 475.021) ber.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (Cl) HPLC-MS: 5.20 min (Methode A)

Beispiel 28.1 {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-thiophen-3-yl}-[ 2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]- amin 28.1 a 2-(4-Brom-thiophen-2-ylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 2,4-Dibromthiophen und 5-(4- Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 0.78 g (50% d. Theorie) C17H9BrCINS (M= 374.683) ber.: Molpeak (M+H)+: 374/376/378 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 374/376/378 (BrCI) HPLC-MS: 7.40 min (Methode B)

28.1b 5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-iod-thiophen-2-ylethinyl)-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1b ausgehend von 2-(4-Brom-thiophen-2-ylethinyl)- 5-(4-chlor-phenyl)-pyridin erhalten. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 0.20 g (90% d. Theorie) C17H9CIINS (M= 421.683) Rf-Wert; 0.90 (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2)

28.1c {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-thiophen-3-yl}-[ 2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- ethyl]-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1a ausgehend von 5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-iod- thiophen-2-ylethinyl)-pyridin und 2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethylamin erhalten. Ausbeute: 3 mg (1% d. Theorie) C25H26CIN3S (M= 436.013) ber.: Molpeak (M+H)+: 436/438 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 436/438 (Cl) HPLC-MS: 5.10 min (Methode B)

Beispiel 29.1 5-(4-Difluormethyl-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl) -ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin Zu einer Lösung von 50 mg (0.118 mmol) 4-(6-{4-[2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- phenylethinyl}-pyridin-3-yl)-benzaldehyd (Beispiel 25.1) in 0.5 mL DCM wurden 74 μL (0.200 mmol) New-Dast (50% in Toluol) zugegeben und das Gemisch 16 h bei 35 0C gerührt. Weitere 74 μL (0.200 mmol) New-Dast (50% in Toluol) wurden zugegeben und das Gemisch 24 h bei 35 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 mL 2 M wässr. Natriumcarbonat- Lösung versetzt und mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit halbges. wässr. Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels MPLC (Zorbax Stable Bond C18, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 -> 90 / 10 v/v) gereinigt. Ausbeute: 1.2 mg (2% d. Theorie) C28H28F2N2O (M= 446.532) ber.: Molpeak (M+H)+: 447 gef.: Molpeak (M+H)+: 447 HPLC-MS: 8.00 min (Methode A)

Beispiel 30.1 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-benzylamin

30.1a [5-Brom-2-(2-pyrrolid in- 1 -yl-ethoxy)-phenyl]-methanol Zu einer Lösung von 1.00 g (3.35 mmol) 5-Brom-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-benzaldehyd (Beispiel 24.1a) in 20 mL THF wurde unter Argon bei 0 0C 3.4 mL (3.40 mmol) einer Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1 M in THF) zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Weitere 6.8 mL Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1 M in THF) wurden zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam mit ges. wässr. Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und die wässr. Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Da noch immer Ausgangsmaterial nachgewiesen wurde, wurde die Reaktion mit 1.7 mL Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1 M in THF) und die Aufarbeitung wiederholt. Ausbeute: 0.82 g (81% d. Theorie) C13H18BrNO2 (M= 300.192) ber.: Molpeak (M+H)+: 300/302 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 300/302 (Br) HPLC-MS: 4.62 min (Methode A) 30.1b 1 -[2-(4-Brom-2-chlormethy!-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin Zu einer Lösung von 0.60 g (2.00 mmol) [5-Brom-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]- methanol und 0.42 mL (3.00 mmol) Triethylamin in 30 ml_ THF wurden bei -1O0C 0.16 mL (2.20 mmol) Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Eis und verd. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässr. Phase wurde mit DCM erschöpfend extrahiert, die vereinigten org. Phasen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.39 g (62% d. Theorie) C13H17BrCINO (M= 318.637) ber.: Molpeak (M+H)+: 318/320/322 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 318/320/322 (BrCI) HPLC-MS: 5.84 min (Methode A)

30.1c 1-[2-(2-Azidomethyl-4-brom-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin Zu einer Lösung von 500 mg (1.57 mmol) 1-[2-(4-Brom-2-chlormethyl-phenoxy)-ethyl]- pyrrolidin in 5 mL DMF wurden 0.33 g (5.00 mmol) Natriumazid zugegeben und das Gemisch 16 h bei 35 0C gerührt. Wasser wurde zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässr. Phase wurde mit DCM erschöpfend extrahiert, die vereinigten org. Extrakte mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 0.42 g (82% d. Theorie) C13H17BrN4O (M= 325.204) HPLC-MS: 5.62 min (Methode A)

30.1 d 5-Brom-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-benzylamin Zu einer Lösung von 0.40 g (1.23 mmol) 1-[2-(2-Azidomethyl-4-brom-phenoxy)-ethyl]- pyrrolidin in 5 mL THF wurden 0.66 g (2.50 mmol) Triphenylphosphin zugegeben und das Gemisch 30 min bei RT gerührt. Wasser wurde zugegeben und die wässr. Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.185 g (50% d. Theorie) C13H19BrN2O (M= 299.207) ber.: Molpeak (M+H)+: 299/301 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 299/301 (Br) HPLC-MS: 1.38 min (Methode A) 30.1 e 5-lod-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-benzylamin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1b ausgehend von 5-Brom-2-(2-pyrrolidin-1-yl- ethoxy)-benzyiamin erhalten. Ausbeute: 74 mg (36% d. Theorie) C13H19IN2O (M= 346.207) ber.: Molpeak (M+H)+: 347 gef.: Molpeak (M+H)+: 347 HPLC-MS: 2.77 min (Methode A)

30.1 f 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-benzylamin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 5-lod-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- benzylamin und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 28 mg (11% d. Theorie) C26H26CIN3O (M= 431.957) ber.: Molpeak (M+H)+: 432/434 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 432/434 (Cl) HPLC-MS: 3.90 min (Methode B)

Beispiel 31.1 N-(5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-etho xy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)- acetamid

Zu einer Lösung von 100 mg (0.224 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1- yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-ylamin (Beispiel 19.1d) und 62 μL (0.448 mmol) Triethylamin in 5 mL DCM wurden bei RT 125 μL (1.345 mmol) Essigsäureanhydrid zugegeben und das Gemisch 72 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM verdünnt, die org. Phase mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und 12%- iger wässr. HCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels HPLC-MS (Zorbax Stable Bond C18, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 -» 90 / 10 v/v) gereinigt. Ausbeute: 23 mg (21 % d. Theorie) C29H30CIN3O2 (M= 488.020) ber.: Molpeak (M+H)+: 488/490 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 488/490 (Cl) HPLC-MS: 5.01 min (Methode B)

Beispiel 32.1 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-2-(4-met hyl-piperidin-1-ylmethyl)-chinolin

32.1 a 6-Brom-4-methyl-chinolin-2-carbonsäuremethylester Eine Lösung von 1.10 g (4.29 mmol) 6-Brom-2-chlor-4-methyl-chinolin, 0.24 g (0.43 mmol) 1 ,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, 97 mg (0.43 mmol) Palladium(ll)-acetat und 1.25 mL (9.00 mmol) Triethylamin in 60 mL DMF/MeOH (1:1) wurde 10 min bei 50 0C und 2 bar CO- Druck gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, der Rückstand mit EtOAc versetzt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient PE/EtOAc 8:2 → 6:4) gereinigt. Ausbeute: 0.65 g (54% d. Theorie) C12H10BrNO2 (M= 280.117) ber.: Molpeak (M+H)+: 280/282 (Br) gef.: Moipeak (M+H)+: 280/282 (Br) HPLC-MS: 8.55 min (Methode A)

32.1 b (6-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl)-methanol Zu einer Lösung von 0.65 g (2.32 mmol) 6-Brom-4-methyl-chinolin-2-carbonsäuremethylester in 30 mL THF wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei O0C langsam 1.50 mL (1.50 mmol) einer Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1 M in THF) zugegeben und das Gemisch 30 min bei 0 0C gerührt. Weitere 0.25 mL Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1 M in THF) wurden zugegeben und 20 min bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einigen Tropfen EtOAc versetzt, nach der Fieser-Fieser-Methode aufgearbeitet, der Niederschlag abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.25 g (43% d. Theorie) C11H10BrNO (M= 252.107) ber.: Molpeak (M+H)+: 252/254 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 252/254 (Br) Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2) 32.1 c (6-Iod-4-methyl-chinolin-2-yl)-methanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 11.1a ausgehend von (6-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl)- methanol erhalten. Ausbeute: 0.20 g (67% d. Theorie) C11H10INO (M= 299.108) ber.: Molpeak (M+H)+: 300 gef.: Molpeak (M+H)+: 300 HPLC-MS: 3.98 min (Methode B)

32.1 d {6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-chinoli n-2-yl}-methanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von (6-lod-4-methyl-chinolin-2-yl)- methanol und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 50 mg (19% d. Theorie) C24H17CIN2O (M= 384.857) ber.: Molpeak (M+H)+: 385/387 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 385/387 (Cl) HPLC-MS: 5.50 min (Methode B)

32.1 e 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-2-(4-met hyl-piperidin-1 -ylmethyl)- chinolin Zu einer Lösung von 50 mg (0.13 mmol) {6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl- chinolin-2-yl}-methanol und 52 μL (0.65 mmol) Pyridin in 3 mL DCM wurden bei RT 16 μL (0.20 mmol) Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM verdünnt, die org. Phase mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in 3 mL DMF aufgenommen, mit 60 μL (0.51 mmol) A- Methylpiperidin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, mit DCM verdünnt, die org. Phase mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient DCM/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 100:0:0 → 95:5:0.5) und HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 μm, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 -» 90 / 10 v/v) gereinigt. Ausbeute: 4 mg (7% d. Theorie) C30H28CIN3 (M= 466.016) ber.: Molpeak (M+H)+: 466/468 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 466/468 (Cl) Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, DCM/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 9:1:0.1) Beispiel 33.1 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenol

33.1a 1 -[2-(4-Brom-2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 24.1a ausgehend von 4-Brom-2-methoxy-phenol und 1-(2-Chlor-ethyl)-pyrrolidin-hydrochlorid erhalten. Ausbeute: 3.96 g (45% d. Theorie) C13H18BrNO2 (M= 300.192) ber.: Molpeak (M+H)+: 300/302 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 300/302 (Br) HPLC-MS: 4.67 min (Methode A)

33.1b 1-[2-(4-lod-2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1b ausgehend von 1 -[2-(4-Brom-2-methoxy- phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin erhalten. Ausbeute: 4.19 g (93% d. Theorie) C13H18INO2 (M= 347.192) ber.: Molpeak (M+H)+: 348 gef.: Molpeak (M+H)+: 348 HPLC-MS: 4.65 min (Methode A)

33.1c 5-lod-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenol Ein Gemisch aus 3.10 g (8.93 mmol) 1-[2-(4-Iod-2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin und 4.50 g (38.94 mmol) Pyridinium-hydrochlorid wurde für 5 min auf 200-250 0C erhitzt, auf RT gekühlt und mit DCM versetzt. Die org. Phase wurde mit Wasser und ges. wässr. NaCI- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrührt, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 0.75 g (25% d. Theorie) C12H16INO2 (M= 333.165) ber.: Molpeak (M+H)+: 334 gef.: Molpeak (M+H)+: 334 HPLC-MS: 5.02 min (Methode A) 33.1 d 5-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyI]-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 5-lod-2-(2-pyrroIidin-1-yl-ethoxy)- phenol und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 0.75 g (48% d. Theorie) C25H23CIN2O2 (M= 418.915) ber.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (Cl) HPLC-MS: 7.33 min (Methode A)

Beispiel 34.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-propoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenylethinyl]-pyridin

Eine Suspension von 0.15 g (0.36 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2- pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenol (Beispiel 33.1d), 38 μL (0.43 mmol) 1-Brompropan und 148 mg (1.07 mmol) Kaliumcarbonat in 2 mL Acetonitril wurde 2 h bei 750C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und die wässr. Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 μm, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 → 90 / 10 v/v) gereinigt. Ausbeute: 4 mg (2% d. Theorie) C28H29CIN2O2 (M= 460.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (Cl) HPLC-MS: 9.68 min (Methode A)

Analog wurde folgendes Beispiel ausgehend von 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- (2-pyrroIidin-1-yl-ethoxy)-phenol (Beispiel 33.1d) hergestellt: Beispiel 35.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-isopropoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-etho xy)-phenylethinyl]-pyridin

35.1 a 1 -[2-(4-lod-2-isopropoxy-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin Eine Suspension von 0.15 g (0.45 mmol) 5-lod-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenol (Beispiel 33.1 c), 52 μl_ (0.55 mmol) 2-Brompropan und 186 mg (1.35 mmol) Kaliumcarbonat in 2 ml_ Acetonitril wurde 2 h bei 75 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und die wässr. Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 77 mg (46% d. Theorie) C15H22INO2 (M= 375.245) ber.: Molpeak (M+H)+: 376 gef.: Molpeak (M+H)+: 376 HPLC-MS: 5.86 min (Methode A)

35.1b 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-isopropoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-etho xy)-phenylethinyl]-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 1-[2-(4-Iod-2-isopropoxy- phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 7 mg (8% d. Theorie) C28H29CIN2O2 (M= 460.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (Cl) HPLC-MS: 10.50 min (Methode A)

Beispiel 36.1 (3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl} -propyl)-4-methyl-piperidin

36.1a 3-(5-lod-pyridin-2-yl)-propan-1 -ol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 11.1a ausgehend von 3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-propan- 1-ol erhalten. Ausbeute: 0.83 g (68% d. Theorie) C8H10INO (M= 263.076) ber.: Molpeak (M+H)+: 264 gef.: Molpeak (M+H)+: 264 HPLC-MS: 4.84 min (Methode A)

36.1b 3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}- propan-1-ol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 3-(5-lod-pyridin-2-yl)-propan-1-ol und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 0.80 g (74% d. Theorie) C21H17CIN2O (M= 348.825) ber.: Molpeak (M+H)+: 349/351 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 349/351 (Cl) HPLC-MS: 8.24 min (Methode A)

36.1c 3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}- propionaldehyd Zu einer Lösung von 0.70 g (2.01 mmol) 3-{5-[5-(4-Chlor~phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2- yl}-propan-1-ol in 50 mL DCM wurden 1.62 mL (20.07 mmol) Pyridin und 8.51 g (3.01 mmol) Dess-Martin-Periodinan-Lösung (15% in DCM) zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung wurde zugegeben und die wässr. Phase mit MTBE extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 Amid- Phase 5 μm, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 → 90 / 10 v/v) gereinigt. Ausbeute: 115 mg (17% d. Theorie) C21H15CIN2O (M= 346.809) ber.: Molpeak (M+H)+: 347/349 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 347/349 (Cl) HPLC-MS: 6.70 min (Methode A)

36.1d (3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl} -propyl)-4-methyl-piperidin Zu einer Lösung von 100 mg (0.288 mmol) 3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- pyridin-2-yl}-propionaldehyd und 34 μL (0.288 mmol) 4-Methylpiperidin in 6 mL THF wurden 74 mg (0.35 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 41 μL (0.73 mmol) HOAc zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung wurde zugegeben und die wässr. Phase mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 44 mg (35% d. Theorie) C27H28CIN3 (M= 429.984) ber.: Molpeak (M+H)+: 430/432 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 430/432 (Cl) HPLC-MS: 7.65 min (Methode A)

Beispiel 37.1 (S)-2-({4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenylami no}-methyl)-pyrrolidin-1 - carbonsäure-tert-butylester

37.1 a 2-(4-Brom-phenylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 4-Brom-iodbenzol und 5-(4-Chlor- phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 7.10 g (90% d. Theorie) C19H11BrCIN (M= 368.654) ber.: Molpeak (M+H)+: 368/370/372 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 368/370/372 (BrCI) HPLC-MS: 7.60 min (Methode A)

37.1 b 5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-iod-phenylethinyl)-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1b ausgehend von 2-(4-Brom-phenylethinyl)-5-(4- chlor-phenyl)-pyridin erhalten. Ausbeute: 0.80 g (64% d. Theorie) C19H11CIIN (M= 415.655) ber.: Molpeak (M+H)+: 416/418 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 416/418 (Cl) HPLC-MS: 7.90 min (Methode B)

37.1 c (S)-2-({4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenylami no}-methyl)-pyrrolidin-1 - carbonsäure-tert-butylester Zu einer Mischung von 4.16 g (10.00 mmol) 5-(4~Chlor-phenyl)-2-(4-iod-phenylethinyl)- pyridin, 3.10 g (15.00 mmol) (S)-2-Aminomethyl-pyrrolidin-1 -carbonsäure-tert-butylester, 194 mg (1.00 mmol) CuI, 0.77 g (4.00 mmol) N,N-Diethylsalicylamid in 10 mL DMF wurden unter Argon 4.90 g (20.00 mmol) Kaliumphosphat-monohydrat zugegeben und das Gemisch 16 h bei 100 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 mL 5%-igem wässr. Ammoniak versetzt, verrührt, und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde mittels MPLC (Hyperprep HS C18, 8 μm, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 → 90 / 10 v/v) gereinigt. Es wurden 2 Fraktionen isoliert. Fraktion 1 : Ausbeute: 0.48 g (10% d. Theorie) C29H30CIN3O2 (M= 488.020) ber.: Molpeak (M+H)+: 488/490 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 488/490 (Cl) RrWert: 0.60 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)

Beispiel 38.1 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-N,N-d iethyl-benzamid Das Produkt wurde als Fraktion 2 bei der Synthese von Beispiel 37.1 erhalten. Fraktion 2: Ausbeute: 0.30 g (6% d. Theorie) C30H25CIN2O2 (M= 480.984) ber.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl) RrWert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)

Beispiel 39.1 cis-4-Methyl-1-(6-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-ph enylethinyl}-pyridin-3-yl)- cyclohexanol

39.1a i-lβ-f^ert-Butyl-dimethyl-silanyO-ethinyll-pyridin-S-ylJ^-m ethyl-cyclohexanol Zu einer Lösung von 4.50 g (15.19 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]- pyridin in 50 mL Diethylether und 60 mL THF wurden unter Argon bei -700C langsam 9.5 mL (16.19 mmol) n-Buü (1.6 M in THF) zugegeben und das Gemisch nach beendeter Zugabe noch 2 min gerührt. 1.86 mL (15.19 mmol) 4-Methylcyclohexanon wurde zugegeben und das Gemisch langsam auf RT erwärmt. 150 mL ges. wässr. Ammoniumchlorid-Lösung wurden zugegeben und die wässr. Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit halbes, wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1) gereinigt. Es wurden 2 Fraktionen isoliert: Fraktion 1 : cis-1-{6-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin-3- yl}-4-methyl-cyclohexanol Ausbeute: 1.40 g (28% d. Theorie) C20H3I NOSi (M= 329.552) ber.: Molpeak (M+H)+: 330 gef.: Molpeak (M+H)+: 330 RrWert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1 )

Fraktion 2: trans-1 -{6-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin- 3-yl}-4-methyl-cyclohexanol Ausbeute: 1.00 g (20% d. Theorie) . C20H31NOSi (M= 329.552) ber.: Molpeak (M+H)+: 330 gel: Molpeak (M+H)+: 330 RrWert: 0.30 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1)

39.1b cis-1 -(6-Ethynyl-pyridin-3-yl)-4-methyl-cyclohexanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1d ausgehend von cis-1 -{6-[(tert-Butyl-dimethyl~ silanyl)-ethinyl]-pyridin-3-yl}-4-methyl-cyclohexanol (Beispiel 30.1a, Fraktion 1) erhalten. Ausbeute: 1.10 g (99% d. Theorie) C14H17NO (M= 215.291) ber.: Molpeak (M+H)+: 216 gef.: Molpeak (M+H)+: 216 RrWert: 0.55 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)

39.1c cis-4-Methyl-1-(6-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-ph enylethinyl}-pyridin-3-yl)- cyclohexanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4- methyl-piperidin und cis-1 -(6-Ethinyl-pyridin-3-yl)-4-methyl-cyclohexanol erhalten. Ausbeute: 1.10 g (50% d. Theorie) C28H36N2O2 (M= 432.598) ber.: Molpeak (M+H)+: 433 gef.: Molpeak (M+H)+: 433 HPLC-MS: 4.70 min (Methode B)

Beispiel 40.1 trans-4-Methyl-1-(6-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- phenylethinyl}-pyridin-3-yl)- cyclohexanol

40.1b trans-1-(6-Ethinyl-pyridin-3-yl)-4-methyl-cyclohexanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1d ausgehend von trans-1-{6-[(tert-Butyl-dimethyl- silanyl)-ethinyl]-pyridin-3-yl}-4-methyl-cyclohexanol (Beispiel 39.1a, Fraktion 2) erhalten. Ausbeute: 0.50 g (77% d. Theorie) C14H17NO (M= 215.291) ber.: Molpeak (M+H)+: 216 gef.: Molpeak (M+H)+: 216 RrWert: 0.45 (Kieselgel, PE/EtOAc 1:1) 40.1c trans-4-Methyl-1-(6-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- phenylethinyl}-pyridin-3-yl)- cyclohexanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4- methyl-piperidin und trans-Hβ-Ethinyl-pyridin-S-ylH-methyl-cyclohexanol erhalten. Ausbeute: 0.40 g (40% d. Theorie) C28H36N2O2 (M= 432.598) ber.: Molpeak (M+H)+: 433 gef.: Molpeak (M+H)+: 433 HPLC-MS: 4.60 min (Methode B)

Beispiel 41.1 1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl -piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}- 2,2,2-trifluor-ethanol

Zu einer Lösung von 0.39 g (0.85 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yiethinyl]-2-[2-(4- methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzaldehyd (Beispiel 14.1c) und 13 mg (0.087 mmol) Caesiumfluorid in 10 mL THF wurden bei -100C langsam 0.523 mL (1.05 mmol) Trimethyl- trifluormethylsilan (2 M in THF) zugetropft und das Reaktionsgemisch 2 h bei -10°C gerührt. 7 mL 1 M wässr. HCl wurden zugegeben und gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von ges. wässr. Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und die Phasen getrennt. Die wässr. Phase wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten org. Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 95:5:0.5) gereinigt. Ausbeute: 25 mg (5% d. Theorie) C29H28CIF3N2O2 (M= 528.993) ber.: Molpeak (M+H)+: 529/531 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 529/531 (Cl) HPLC-MS: 5.95 min (Methode B)

Beispiel 42.1 {4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-(S)-1-py rrolidin-2-ylmethyl-amin 42.1a (4-Brom-phenyl)-(S)-1-pyrrolidin-2-ylmethyl-amin Zu einer Mischung aus 1.42 g (5.00 mmol) 1-Brom-4-iodbenzol, 1.00 g (5.00 mmol) (S)-2- Aminomethyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester, 48 mg (0.25 mmol) -CuI und 97 mg (0.50 mmol) N,N-Diethylsalicylamid in 5 mL DMF wurden unter Argon 2.45 g (10.00 mmol) Kaliumphosphat-monohydrat zugegeben und das Gemisch 160 h bei 100 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt, mit 100 mL 4 M wässr. HCl versetzt und 1 h bei RT gerührt. Die wässr. Phase wurde mit MTBE gewaschen, mit konz. wässr. Ammoniak basisch gestellt und mit MTBE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, über Aktivkohle filtriert und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Hyperprep HS C18, 8 μm, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 → 90 / 10 v/v) gereinigt. Die Eluate wurden i. vac. eingeengt und der Rückstand mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert. Die wässr. Phase wurde mit DCM extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.20 g (16% d. Theorie) C11H15BrN2 (M= 255.2) ber.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br) HPLC-MS: 3.90 min (Methode B)

42.1b (4-lod-phenyl)-(S)-1-pyrrolidin-2-yimethyl-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1b ausgehend von (4-Brom-phenyl)-(S)-1- pyrrolidin-2-ylmethyl-amin hergestellt. Ausbeute: 0.24 g (quant. Ausbeute) C11H15IN2 (M= 302.2) ber.: Molpeak (M+H)+: 303 gef.: Molpeak (M+H)+: 303 HPLC-MS: 5.50 min (Methode A)

42.1 c {4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-(S)-1 -pyrrolidin-2-ylmethyl-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von (4-lod-phenyl)-(S)-1-pyrrolidin-2- ylmethyl-amin und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Hyperprep HS C18, 8 μm, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 → 90 / 10 v/v) gereinigt. Die Eluate wurden i. vac. eingeengt und der Rückstand mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert. Die wässr. Phase wurde mit DCM extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 35 mg (11% d. Theorie) C24H22CIN3 (M= 387.904) ber.: Molpeak (M+H)+: 388/390 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 388/390 (Cl) HPLC-MS: 5.0 min (Methode B)

Beispiel 43.1 (5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy ]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)- methyl-amin

43.1 a [2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin Zu einer Lösung von 0.50 g (1.76 mmol) 2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-3-ylamin (Beispiel 16.1c) in 20 mL Acetonitril wurden 1.32 mL (17.63 mmol) Formalin-Lösung (37% in Wasser) und 443 mg (7.05 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben, das Gemisch mit HOAc auf pH 4 angesäuert und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 M wässr. HCl angesäuert und 1 h bei RT gerührt. Mit ges. wässr. Natriumcarbonat-Lösung wurde alkalisch gestellt und die wässr. Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel, Gradient PE/DCM 50:50 → 100:0) gereinigt. Ausbeute: 0.24 g (46% d. Theorie) C12H10BrCIN2 (M= 297.578) ber.: Molpeak (M+H)+: 297/299/301 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 297/299/301 (BrCI) HPLC-MS: 6.09 min (Methode B)

43.1b [5-(4-Chlor-phenyl)-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin-3-yl]- methyl-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1c ausgehend von [2-Brom-5-(4-chlor-phenyI)- pyridin-3-yl]-methyl-amin und Trimethylsilylacetylen hergestellt. Ausbeute: 0.23 g (91% d. Theorie) C17H19CIN2Si (M= 314.884) ber.: Molpeak (M+H)+: 315/317 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 315/317 (Cl)

43.1c [5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin-3-yl]-methyl-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1d ausgehend von [5-(4-Chlor-phenyl)-2- trimethylsilanylethinyl-pyridin-3-yl]-methyl-amin hergestellt. Ausbeute: 0.18 g (quant. Ausbeute) C14H11CIN2 (M= 242.703) ber.: Molpeak (M+H)+: 243/245 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 243/345 (Cl) HPLC-MS: 5.40 min (Methode B)

43.1 d (5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethoxy]-phenyIethinyl}-pyridin-3- yl)-methyl-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4- methyl-piperidin und [5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin-3-yI]-methyl-amin hergestellt. Ausbeute: 70 mg (21% d. Theorie) C28H30CIN3O (M= 460.010) ber.: Molpeak (M+H)+: 460/462 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 460/462 (Cl) HPLC-MS: 5.30 min (Methode D)

Beispiel 44.1 (5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy ]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)- dimethyl-amin

44.1 a [2-Brom-5-(4-chIor-phenyl)-pyridin-3-yl]-dimethyl-amin Zu einer Lösung von 0.50 g (1.76 mmol) 2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-3-ylamin (Beispiel 16.1c) in 10 mL DMF wurden unter einer Stickstoffatmosphäre portionsweise 169 mg (3.88 mmol) Natriumhydrid (55%-ige Suspension) eingetragen und das Gemisch 15 min bei RT gerührt. Eine Lösung von 0.22 mL (3.53 mmol) Methyliodid in 0.5 mL DMF wurde zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung verdünnt und die wässr. Phase mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.47 g (85% d. Theorie) C13H12BrCIN2 (M= 311.605) ber.: Molpeak (M+H)+: 311/313/315 (BrCI) gel: Molpeak (M+H)+: 311/313/315 (BrCI)

44.1b [5-(4-Chlor-phenyl)-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin-3-yl]- dimethyl-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1c ausgehend von [2-Brom-5~(4-chlor-phenyl)- pyridin-3-yl]-dimethyl-amin und Trimethylsilylacetylen hergestellt. Ausbeute: 0.50 g (quant. Ausbeute) C18H21CIN2Si (M= 328.911) ber.: Molpeak (M+H)+: 329/331 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 329/331 (Cl) HPLC-MS: 7.41 min (Methode B)

44.1 c [5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin-3-yl]-dimethyI-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1 d ausgehend von [5-(4-Chlor-phenyl)-2- trimethylsilanylethinyl-pyridin-3-yI]-dimethyl-amin hergestellt. Ausbeute: 0.39 g (quant. Ausbeute) C15H13CIN2 (M= 256.730) ber.: Molpeak (M+H)+: 257/259 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 257/259 (Cl) HPLC-MS: 5.80 min (Methode B)

44.1d (5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy ]-phenylethinyl}-pyridin-3- yl)-dimethyl-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4- methyl-piperidin und [5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin-3-yl]-dimethyl-amin hergestellt. Ausbeute: 34 mg (5% d. Theorie) C29H32CIN3O (M= 474.037) ber.: Molpeak (M+H)+: 474/476 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 474/476 (Cl) HPLC-MS: 5.40 min (Methode D)

Beispiel 45.1 5-(4-Methyl-cyclohex-1-enyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-y l)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin Zu einer Lösung von 0.30 g (0.69 mmol) cis-4-Methyl-1-(6-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)-cyclohexanol (Beispiel 40.1c) in 40 mL Toluol wurde bei RT 0.15 mL (2.08 mmol) Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch 2 h auf 100 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt, filtriert und das Filtrat mit DCM verdünnt. Die org. Phase wurde mit halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril und wenig MeOH verrieben, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 90 mg (31% d. Theorie) C28H34N2O (M= 414.582) ber.: Molpeak (M+H)+: 415 gef.: Molpeak (M+H)+: 415 Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 )

Beispiel 46.1 N'-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl} -N,N-bis-cyclopropyImethyl-ethane- 1,2-diamin

46.1a [2-(5-Brom-pyridin-2-yIamino)-ethyl]-carbaminsäure-tert-but ylester Ein Gemisch aus 8.86 g (31.20 mmol) 5-Brom-2-iodpyridin und 10.00 g (62.42 mmol) (2- Amino-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester wurde 3 h bei 170 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und mit EtOAc verdünnt. Die org. Phase wurde mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 2.37 g (24% d. Theorie) C12H18BrN3O2 (M= 316.194) ber.: Molpeak (M+H)+: 316/318 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 316/318 (Br) RrWert: 0.22 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)

46.1 b [2-(5-lod-pyridin-2-ylamino)-ethyl]-carbaminsäure-tert-buty lester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1b ausgehend von [2-(4-Brom-phenylamino)-ethyl]- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Ausbeute: 2.76 g (quant. Ausbeute) C12H18IN3O2 (M= 363.195) ber.: Molpeak (M+H)+: 364 gef.: Molpeak (M+H)+: 364 HPLC-MS: 6.20 min (Methode A)

46.1c (2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl3-pyridin-2-yla mino}-ethyl)-carbaminsäure- tert-butylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von [2-(4-lod-phenylamino)-ethyl]- carbaminsäure-tert-butylester und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 2.39 g (70% d. Theorie) C25H25CIN4O2 (M= 448.944) ber.: Molpeak (M+H)+: 449/451 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 449/451 (Cl) HPLC-MS: 8.90 min (Methode A)

46.1d N1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl} -ethan-1 ,2-diamin Eine Lösung von 2.39 g (5.32 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenylamino}-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester und 8.15 mL (106.50 mmol) TFA in 100 mL DCM wurde 7.5 h bei RT gerührt und anschliessend mit 15%iger wässr. NaOH und ges. wässr. Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit DIPE verrührt. Ausbeute: 1.43 g (77% d. Theorie) C20H17CIN4 (M= 348.829) ber.: Molpeak (M+H)+: 348/350 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 348/350 (Cl) HPLC-MS: 6.70 min (Methode A)

46.1e N'-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl} -N,N-bis-cyclopropylmethyl- ethan-1 ,2-diamin Eine Lösung von 0.75 g (2.15 mmol) N1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- ethan-1 ,2-diamin und 0.16 mL (2.15 mmol) Cyclopropancarbaldehyd in 60 mL THF wurde 1 h bei RT gerührt, anschliessend mit 1.82 g (8.60 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0.49 mL (8.60 mmol) Eisessig versetzt und weitere 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, mit DCM versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde mit halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 μm, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 -» 90 / 10 v/v) gereinigt und die Produktfraktionen lyophilisiert. Ausbeute: 212 mg (22% d. Theorie) C28H29CIN4 (M= 457.010) ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) HPLC-MS: 5.80 min (Methode B)

Beispiel 47.1 4-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-cycl opropylmethyl-piperidin-4-ol

47.1 a 4-(4-lod-phenyl)~piperidin-4-ol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1b ausgehend von 4-(4-Brom-phenyl)-piperidin-4-ol erhalten. Ausbeute: 3.54 g (60% d. Theorie) C11H14INO (M= SOS-ISg) ber.: Molpeak (M+H)+: 304 gef.: Molpeak (M+H)+: 304 RrWert: 0.17 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 6:4:0.4)

47.1 b 4-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-piperi din-4-ol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 4-(4-lod-phenyl)-piperidin-4-ol und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 0.78 g (61% d. Theorie) C24H21CIN2O (M= 388.889) ber.: Molpeak (M+H)+: 389/391 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 389/391 (Cl) RrWert: 0.86 (Kieselgel, EtOAc/Cyc 4:1 ) 47.1c 4-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-cycl opropylmethyl-piperidin-4-ol Eine Lösung von 0.78 g (2.02 mmol) 4-{4-[5-(4~Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- piperidin-4-ol und 0.59 ml_ (8.06 mmol) Cyclopropancarbaldehyd in 40 mL THF wurde 30 min bei RT gerührt, anschliessend mit 1.71 g (8.06 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0.46 mL (8.06 mmol) Eisessig versetzt und weitere 2 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM versetzt, die org. Phase mit halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Isopropanol verrührt, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 0.19 g (21% d. Theorie) C28H27CIN2O (M= 442.980) ber.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl) HPLC-MS: 7.26 min (Methode A)

Beispiel 48.1 1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-et hyl)-4-trifluormethyl-piperidin-4-ol

48.1 a 5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylamin Zu einer Lösung von 8.70 g (174 mmol) 5-Brom-pyrazin-2-ylamin und 7.98 g (156 mmol) A- Chlorphenylboronsäure in 150 mL 1,4-Dioxan und 50 mL MeOH wurden 50 mL 2 N Na2CO3- Lösung und 1.16 g (1.00 mmol) Pd(PPh3)4 zugegeben und das Gemisch 2.5 h auf 11O0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, DCM -> DCM/MeOH 20: 1 ) gereinigt. Ausbeute: 8.30 g (81 % d. Theorie) C10H8CIN3 (M= 205.643) ber.: Molpeak (M+H)+: 206/208 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 206/208 (Cl) HPLC-MS: 7.15 min (Methode G)

48.1 b 2-(4-Chlor-phenyl)-5-iod-pyrazin In einem gegen Lichteinfluß geschützten Kolben wurden zu einer Lösung von 4.80 g (23.5 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylamin in 100 mL Tetrachlorkohlenstoff und 50 mL DCM 4.90 mL (40.0 mmol) tert-Butylnitrit und 7.61 g (30.0 mmol) lod gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit 100 mL Wasser versetzt. Die organische Phase wurde je zweimal mit je 50 mL 10%-iger wässriger Natriumthiosulfat-Lösung und 50 mL Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, über Aktiv-Kohle filtriert und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, PE -> PE/EtOAc 8:2) gereinigt. Ausbeute: 3.40 g (46% d. Theorie) C10H6CIIN2 (M= 316.525) ber.: Molpeak (M+H)+: 317/319 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 317/319 (Cl) RrWert: 0.55 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1)

48.1 c 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethan ol Unter Argonatmosphäre wurden zu einer mehrfach entgasten Lösung von 535 mg (3.30 mmol) 2-(4-Chlor-phenyl)-5-iod-pyrazin, 950 mg (3.30 mmol) 2-(4-Ethinyl-phenoxy)-ethanol und 0.59 mL (6.00 mmol) Piperidin in 50 mL THF 49 mg (0.06 mmol) PdCI2(dppf) und 11 mg (0.06 mmol) CuI zugegeben und das Gemisch 4 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. Die Mutterlauge wurde konzentriert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Die Niederschläge wurden vereinigt. Ausbeute: 700 mg (67% d. Theorie) C20H15CIN2O2 (M= 350.798) ber.: Molpeak (M+H)+: 351/353 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 351/353 (Cl) RrWert: 0.30 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)

48.1 d Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethi nyl]-phenoxy}- ethylester Zu einer Lösung von 700 mg (2.00 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethanol und 0.65 mL (7.98 mmol) Pyridin in 20 mL DCM wurden bei RT 0.62 mL (7.98 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0.33 mL (3.99 mmol) Pyridin und 0.32 mL (4.12 mmol) Methansulfonsäurechlorid im Ultraschallbad wurde das Reaktionsgemisch weitere 2 h bei RT gerührt. Die Lösung wurde mit 30 mL DCM verdünnt, die organische Phase abgetrennt, dreimal mit je 60 mL Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM) gereinigt. Ausbeute: 600 mg (70% d. Theorie) C21H17CIN2O4S (M= 428.889) ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (Cl) RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1)

48.1 e 1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-eth yl)-4-trifluormethyl- piperidin-4-ol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1g ausgehend von 64 mg (0.15 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyI)-pyrazin-2-ylethi nyl]-phenoxy}-ethylester und 76 mg (0.45 mmol) 4-Trifluormethyl-piperidin-4-ol hergestellt. Ausbeute: 33 mg (44 % d. Theorie) C26H23CIF3N3O (M= 501.928) ber.: Molpeak (M+H)+: 502/504 gef.: Molpeak (M+H)+: 502/504 HPLC-MS: 5.25 min (Methode G).

Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 48.1d) hergestellt:

Beispiel 48.6 1-(2-{4-[5-(2,4-Dichlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy }-ethyl)-4-methyl-pipericlin-4-ol

48.6a 5-(2,4-Dichlor-phenyl)-pyrazin-2-ylamin Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1a aus 1.74 g (10.0 mmol) 5-Brom-pyrazin-2-ylamin und 1.91 g (10.0 mmol) 2,4-Dichlorphenylboronsäure hergestellt. Ausbeute: 800 mg (33 % d. Theorie) C10H7CI2N3 (M= 240.088) ber.: Molpeak (M+H)+: 240/242/244 (2 Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 240/242/244 (2 Cl) Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, PE/EtOAc 7:3).

48.6b 2-(2,4-Dichlor-phenyl)-5-iod-pyrazin Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1 b aus 800 mg (3.33 mmol) 5-(2,4-Dichlor-phenyl)- pyrazin-2-ylamin hergestellt. Ausbeute: 450 mg (38 % d. Theorie) C10H5CI2IN2 (M= 350.970) ber.: Molpeak (M)+: 350/352/354 (2 Cl) gef.: Molpeak (M)+: 350/352/354 (2 Cl) Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1).

48.6c 2-(2,4-Dichlor-phenyl)-5-trimethylsilanylethinyl-pyrazin Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1c aus 450 mg (1.28 mmol) 2-(2,4-Dichlor-phenyl)-5- iod-pyrazin und 0.20 mL (1.41 mmol) Trimethylsilylacetylen hergestellt (wobei Triethylamin als Base verwendet wurde). Ausbeute: 300 mg (73 % d. Theorie) C15H14CI2N2Si (M= 321.276) ber.: Molpeak (M+H)+: 321/323/325 (2 Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 321/323/325 (2 Cl) RrWert: 0.6 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 9:1 ).

48.6d 2-(2,4-Dichlor-phenyl)-5-ethinyl-pyrazin Das Produkt wurde analog Beispiel 1.1c aus 300 mg (0.93 mmol) 2-(2,4-Dichlor-phenyI)-5- trimethylsilanylethinyl-pyrazin hergestellt (30 min bei RT1 DCM als Lösungsmittel). Ausbeute: 180 mg (77 % d. Theorie) C12H6CI2N2 (M= 249.095) ber.: Molpeak (M+H)+: 249/251/253 (2 Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 249/251/253 (2 Cl) RrWert: 0.8 (Kieselgel, PE/EtOAc 7:3).

48.6e 1-(2-{4-[5-(2,4-Dichlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy }-ethyl)-4-methyl- piperidin-4-ol Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1c aus 180 mg (0.72 mmol) 2-(2,4-Dichlor-phenyl)-5- ethinyl-pyrazin und 260 mg (0.72 mmol) 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4-methyl-piperidin-4-ol (ZP 15) hergestellt (wobei das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt wurde). Ausbeute: 16 mg (5 % d. Theorie) C26H25CI2N3O2 (M= 482.401 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 482/484/486 (2 Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 482/484/486 (2 Cl) HPLC-MS: 7.5 min (Methode G).

Beispiel 48.7 1-(2-{4-[5-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-ph enoxy}-ethyl)-4-methyl-piperidin-4- ol

48.7a 5-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-pyrazin-2-ylamin Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1a aus 2.61 g (15.0 mmol) 5~Brom-pyrazin-2-ylamin und 2.56 g (15.0 mmol) 4-Chlor-2-methyl-phenylboronsäure hergestellt. Ausbeute: 1.70 g (52 % d. Theorie) C11H10CIN3 (M= 219.670) ber.: Molpeak (M+H)+: 220/222 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 220/222 (Cl) Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, PE/EtOAc 7:3).

48.7b 2-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-5-iod-pyrazin Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1b aus 1.70 g (7.74 mmol) 5-(4-Chlor-2-methyl- phenyl)-pyrazin-2-ylamin hergestellt. Ausbeute; 1.70 g (66 % d. Theorie) C11H8CIIN2 (M= 330.552) ber.: Molpeak (M+H)+: 331/333 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 331/333 (Cl) Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel, PE).

48.7c 2-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-5-trimethylsilanylethinyl-pyrazi n Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1c aus 1.70 g (5.14 mmol) 2-(4-Chlor-2-methyI- phenyl)-5-iod-pyrazin und 0.80 mL (5.66 mmol) Trimethylsilylacetylen hergestellt (wobei Triethylamin als Base verwendet wurde). Ausbeute: 700 mg (45 % d. Theorie) C16H17CIN2Si (M= 300.858) ber.: Molpeak (M+H)+: 301/303 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 301/303 (Cl) RrWert: 0.5 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1).

48.7d 2-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-5-ethinyl-pyrazin Das Produkt wurde analog Beispiel 1.1c aus 700 mg (2.33 mmol) 2-(4-Chlor-2-methyl- phenyl)-5-trimethylsilanylethinyl-pyrazin hergestellt (40 min bei RT, DCM als Lösungsmittel). Ausbeute: 200 mg (38 % d. Theorie) C13H9CIN2 (M= 228.677) ber.: Molpeak (M+H)+: 229/231 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 229/231 (Cl) RrWert: 0.2 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1).

48.7e 1-(2-{4-[5-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-ph enoxy}-ethyl)-4- methyl-piperidin-4-ol Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1c aus 200 mg (0.88 mmol) 2-(4-Chlor-2-methyl- phenyl)-5-ethinyl-pyrazin und 316 mg (0.88 mmol) 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4-methyl- piperidin-4-ol (ZP 15) hergestellt (wobei das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt wurde). Ausbeute: 30 mg (7 % d. Theorie) C27H28CIN3O2 (M= 461.983) ber.: Molpeak (M+H)+: 462/464 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 462/464 (Cl) HPLC-MS: 5.43 min (Methode G; Zorbax-Bonus). '5 Beispiel 49.1 3-Fluor-5-(4-methyl-cyclohex-1-enyI)-2-{4-[2-(4-methyl-piper idin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- pyridin

0 49.1 a 5-Brom-2-[(fe/f-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3-fluor-pyr idin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 48.1c aus 23.4 g (92.0 mmol) 2,5-Dibrom-3-fluor- pyridin und 17.5 ml (92.0 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan hergestellt (mit Triethylamin als Base und PdCI2(PPh3)2 als Katalysator). Ausbeute: 23.3 g (81 % d. Theorie) 5 C13H17BrFNSi (M= 314.269) ber.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br).

49.1 b 1 -{6-[(te/t-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-fluor-pyridin- 3-yl}-4-methyl- cyclohexanol 0 Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 4.71 g (15.0 mmol) 5-Brom-2-[(terf- butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3-fluor-pyridin in 100 mL Diethylether bei -700C 9.38 mL (15.0 mmol, 1.6 M) n-Butyllithium langsam zugegeben, so dass die Innentemperatur nicht über - 65°C stieg. Nach 2 min wurden 1.84 mL (15.0 mmol) 4-Methylcyclohexanon zugegeben und dann das Kältebad entfernt. Die Reaktionslösung wurde auf RT erwärmt und dann mit 50 mL wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit MTBE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet, über Aktiv-Kohle filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wurde in DIPE aufgenommen, im Kältebad abgekühlt und der entstandene Niederschlag (1.4 g) abgesaugt. Die Mutterlauge wurde i.vac. konzentriert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, PE/EtOAc 8:2) gereinigt. Es wurden weitere 2.1 g erhalten, die mit obigem Niederschlag vereinigt wurden. Das Produkt fiel als cis/trans Gemisch an. Ausbeute: 3.50 g (67 % d. Theorie) C20H30FNOSi (M= 347.542) ber.: Molpeak (M+H)+: 348 gef.: Molpeak (M+H)+: 348 RrWert: 0.5 (Kieselgel, PE/EtOAc 8:2).

49.1c 2-Ethinyl~3-fluor-5-(4-methyl-cyclohex-1-enyl)-pyridin Zu einer Lösung von 348 mg (1.00 mmol) 1-{6-[(ferf-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-fluor- pyridin-3-yl}-4-methyl-cyclohexanol in 15 ml DCM wurden 0.28 mL (2.00 mmol) Triethylamin gegeben und unter Kühlung dann 0.15 mL (2.00 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Die Reaktion wurde 2 h bei RT gerührt und dann wurden weitere 0.15 mL (2.00 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugegeben und das Gemisch. 1 h bei RT gerührt. Weitere 0.58 mL (4.00 mmol) Triethylamin wurden zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 mL Eiswasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wurde in 25 mL DCM gelöst und mit 315 mg (1.00 mmol) TBAF versetzt. Die Lösung wurde 30 min bei RT gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 130 mg (45 % d. Theorie; 75% Gehalt an Produkt) C14H14FN (M= 215.266) ber.: Molpeak (M+H)+: 216 gef.: Molpeak (M+H)+: 216

49.1d 3-Fluor-5-(4-methyl-cyclohex-1-enyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piper idin-1-yl)-ethoxy]- phenylethinylj-pyridin Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1 c aus 130 mg (0.60 mmol) 2-Ethinyl-3-fluor-5-(4- methyl-cyclohex-1-enyl)-pyridin und 207 mg (0.60 mmol) 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4- methyl-piperidin (Beispiel 19.1a) hergestellt (24 bei RT, Triethylamin als Base). Ausbeute: 15 mg (6 % d. Theorie) C28H33FN2O (M= 432.573) ber.: Molpeak (M+H)+: 433 gef.: Molpeak (M+H)+: 433 HPLC-MS: 5.60 min (Methode H).

Beispiel 49.2 1 -(2-{4-[3-Fluor-5-(4-methyl-cyclohex-1 -enyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl- piperidin-4-ol

Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1c aus 130 mg (0.60 mmol) 2-Ethinyl-3-fluor-5-(4- methyl-cyclohex-1-enyl)-pyridin und 217 mg (0.60 mmol) 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4- methyl-piperidin-4-ol (ZP 15) hergestellt (24 bei RT, Triethylamin als Base). Ausbeute: 15 mg (6 % d. Theorie) C28H33FN2O2 (M= 448.572) ber.: Molpeak (M+H)+: 449 gef.: Molpeak (M+H)+: 449 HPLC-MS: 5.08 min (Methode H).

Beispiel 50.1 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl )-cyclopentyl-amin

50.1 a 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethano l Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1c aus 1.74 g (8.06 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin und 2.00 g (8.06 mmol) 2-(4-lod-phenyl)-ethanol hergestellt (24 bei RT, Triethylamin als Base und Acetonitril als Lösungsmittel). Ausbeute: 1.80 g (67 % d. Theorie) C21H16CINO (M= 333.811) ber.: Molpeak (M+H)+: 334/336 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 334/336 (Cl)

50.1b Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-phenyl}- ethylester Zu einer Lösung von 167 mg (0.50 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- ethanol und 0.08 mL (1.00 mmol) Pyridin in 5 mL DCM wurden bei 0 0C 0.06 mL (0.75 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend 1 h bei O0C gerührt. Nochmals wurde mit Pyridin (0.08 mL) und Methansulfonsäurechlorid (0.06 mL) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Dann wurde mit 0.14 mL (1.00 mmol) Triethylamin versetzt und nach 20 min bei RT mit Eiswasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 185 mg (90% d. Theorie) C22H18CINO3S (M= 411.902) ber.: Molpeak (M+H)+: 412/414 (Cl) gel: Molpeak (M+H)+: 412/414 (Cl) HPLC-MS: 6.27 min (Methode H).

50.1 c (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl )-cyclopentyl-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1g aus 60 mg (0.15 mmol) Methansulfonsäure-2-{4- [5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethylester und 0.03 mL (0.30 mmol) Cyclopentylamin hergestellt (6 h bei 5O0C, Kaliumcarbonat als Base). Ausbeute: 20 mg (34 % d. Theorie) C26H25CIN2 (M= 400.943) ber.: Molpeak (M+H)+: 401/403 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 401/403 (Cl) HPLC-MS: 5.0 min (Methode H).

Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethylester (Beispiel 50.1b) hergestellt:

Beispiel 50.5 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl )-ethyl]-phenylethinyl}-pyriclin

50.5a (4-Brom-2-methyl-phenyl)-essigsäure-tert-butylester Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Suspension von 145 mg (0.65 mmol) Palladium(ll)- acetat und 875 mg (2.22 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2-(N,N-dimethyl-amino)biphenyl in 40 mL Toluol 39.6 mL (39.6 mmol; 1 M in Hexan) Lithium-hexamethyldisilazan gegeben und die Reaktionslösung 10 min bei RT gerührt. Dann wurde auf -100C gekühlt und mit 3.30 mL (24.5 mmol) Essigsäure-tert-butylester (getrocknet über basischem Alox) versetzt. 4.00 mL (22.2 mmol) 4-Brom-1-iod-2-methyl-benzol wurden schnell bei -10°C hinzugegeben und die Reaktionslösung wurde auf RT erwärmt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Reaktionslösung mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 2.0 g (32 % d. Theorie; 45% Gehalt an Produkt gemäss 1H-NMR) C13H17BrO2 (M= 285.177)

50.5b 2-(4-Brom-2-methyl-phenyl)-ethanol Zu einer Lösung von 4.00 g (6.31 mmol) (4-Brom-2-methyl-phenyl)-essigsäure-tert-butylester in 50 mL THF wurden bei -5°C 6.31 mL (6.31 mmol, 1 M Lösung in THF) Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT erwärmt und bis zur vollständigen Umsetzung bei dieser Temperatur gerührt. Es wurden nacheinander 0.3 mL Wasser, 0.3 mL 15% wässrige Natronlauge-Lösung und 0.9 mL Wasser zugegeben. Nach Filtration wurde die organische Phase über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE/EtOAc 8:2). Ausbeute: 1.02 g (75 % d. Theorie) C9H11BrO (M= 215.087) ber.: Molpeak (M)+: 214/216 (Br) gef.: Molpeak (M)+: 214/216 (Br) Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel, PE/EtOAc 8:2).

50.5c 2-(4-lod-2-methyl-phenyl)-ethanol Das Produkt wurde analog Beispiel 11.1a aus 1.02 g (4.74 mmol) 2-(4-Brom-2-methyl- phenyl)-ethanol hergestellt (wobei keine zweite Zugabe an N,N'-Dimethyl-ethan-diamin erforderlich war). Ausbeute: 940 mg (76 % d. Theorie) C9H11IO (M= 262.088) ber.: Molpeak (M)+: 262 gef.: Molpeak (M)+: 262

50.5d 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-pheny l}-ethanol Unter Argonatmosphäre wurden zu einer mehrfach entgasten Lösung von 940 mg (1.79 mmol) 2-(4-lod-2-methy[-phenyl)-ethanol, 383 mg (1.79 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl- pyridin (ZP 13) und 0.52 mL (3.77 mmol) Triethylamin in 8 mL Acetonitril 16 mg (0.02 mmol) PdCI2(dppf) und 4 mg (0.02 mmol) CuI gegeben und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. Ausbeute: 270 mg (43 % d. Theorie) C22H18CINO (M= 347.837) ber.: Molpeak (M+H)+: 348/50 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 348/50 (Cl) HPLC-MS: 6.15 min (Methode H).

50.5e Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-2-methyl- phenyl}-ethyl ester Das Produkt wurde analog Beispiel 50.1b aus 270 mg (0.78 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenyl}-ethanol hergestellt. Ausbeute: 225 mg (68 % d. Theorie) C23H20CINO3S (M= 425.929) ber.: Molpeak (M+H)+: 426/428 gef.: Molpeak (M+H)+: 426/428 HPLC-MS: 6.44 min (Methode H). 50.5f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl )-ethyl]- phenylethinylj-pyridin Zu einer Lösung von 110 mg (0.26 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chIor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinylJ-2-methyl-phenyl}-ethylester in 2 mL DMF wurden 0.09 ml_ (0.77 mmol) A- Methylpiperidin gegeben und auf 69°C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung abgekühlt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 40 mg (36 % d. Theorie) C28H29CIN2 (M= 428.996) C28H29CIN2 ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (Cl) HPLC-MS: 5.96 min (Methode G).

Beispiel 51.1 (5-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-but-3-inyl}-pyridin- 2-yl)-isopropyl-amin

51.1a (5-Iod-pyridin-2-yl)-isopropyl-amin Das Produkt wurde analog Beispiel 11.1a aus 1.83 g (8.51 mmol) (5-Brom-pyridin-2-yl)- isopropyl-amin hergestellt (wobei keine zweite Zugabe an N,N'-Dimethyl-ethan-diamin erforderlich war). Ausbeute: 1.80 g (81 % d. Theorie) C8H11IN2 (M= 262.091 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 263 gef.: Molpeak (M+H)+: 263 HPLC-MS: 3.98 min (Methode G).

51.1b 3-(6-Isopropylamin-pyridin-3-yl)-propionaldehyd Ein Gemisch aus 1.80 g (6.87 mmol) (5-lod-pyridin-2-yl)-isopropyl-amin, 1.40 mL (10.7 mmol) Prop-2-en-1-ol, 1.39 g (16.49 mmol) Natriumhydrogencarbonat, 1.72 g (6.18 mmol) Tetrabutylammonium-chlorid und 46 mg (0.20 mmol) Palladium(ll)-acetat in 10 mL DMF wurde unter Argon 20 h bei 5O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt, die organische Phase abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 1:1) gereinigt. Ausbeute: 300 mg (23 % d. Theorie) C11H16N2O (M= Ig^Oe) ber.: Molpeak (M+H)+: 193 gef.: Molpeak (M+H)+: 193 HPLC-MS: 3.58 min (Methode G).

51.1c (5-But-3-inyl-pyridin-2-yI)-isopropyl-amin Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 300 mg (1.57 mmol) 3-(6- lsopropylamin-pyridin-3-yl)-propionaldehyd und 434 mg (3.14 mmol) Kaliumcarbonat in 6 mL MeOH 361 mg (1.88 mmol) (1-Diazo-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredi-methylester in 4 mL MeOH gegeben und das Gemisch 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, die organische Phase abgetrennt, diese mit Wasser extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 220 mg (75 % d. Theorie)

ber.: Molpeak (M+H)+: 189 gef.: Molpeak (M+H)+: 189 HPLC-MS: 4.09 min (Methode G).

51.1 d (5-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-but-3-inyl}-pyridin- 2-yl)-isopropyl-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 50.5d aus 100 mg (0.53 mmol) (5-But-3-inyl-pyridin-2- yl)-isopropyl-amin und 168 mg (0.53 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-iod-pyridin hergestellt (Reinigung durch präparative HPLC-MS). Ausbeute: 520 mg (54 % d. Theorie) C23H22CIN3 (M= 375.894) ber.: Molpeak (M+H)+: 376/378 gef.: Molpeak (M+H)+: 376/378 HPLC-MS: 5.33 min (Methode G).

Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird.

MCH-1 Rezeptorbindungstest Methode: MCH Bindung an hMCH-1 R transfizierten Zellen Spezies: Human Testzelle: hMCH-1R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 Zellen Resultate: IC50 Werte Membranen aus mit humanem hMCH-1 R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCI2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt. 200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 pM 125l-tyrosyl melanine concentrating hormone (125I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter Benutzung eines Zellernters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt (TopCount von Packard). Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode. Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer Rezeptorbindungsstelle. Standard: Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM. Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM.

MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca2+ Mobilisierungstest

Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384) Spezies: Human Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 Zellen Resultate: : 1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10"6M) 2. Messung: pKB Wert

Reagentien: HBSS (1Ox) (GIBCO) HEPES Puffer (1 M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) Probeneeid (Sigma) MCH (Bachern) Rinderserum-Albumin (Serva) (Protease frei) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)

Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L- Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1 % PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte (schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 370C, 5% CO2 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo- 4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 x HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384- Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.

Datenanalyse: 1. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz. 2. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis- Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve.

Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt:

pKB=lθg(EC5o(Testsubstanz+MCH) / EC50(MCH) "1 ) "Og C(τestsubstanz)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10"10 bis 10"6 M, insbesondere von 10"10 bis 10"7 M, erhalten.

Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor- Bindungstests bestimmt:

Verbindung IC50-Wert gemäß Beispiel- Substanzname Nr.

1.9 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- 6.2 nM methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclohexyl-cyclopentyl- amin

22.3 1 -{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- 31 nM benzo[b]thiophen-2-ylmethyl}-4-methyl-piperidin- 4-ol Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.

Beispiel A Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg Hartgelatinekapseln 50.0 mg 71.0 mg Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatine¬ kapseln abgefüllt.

Beispiel B Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg Benzalkoniumchlorid 0.002 mg Dinatriumedetat 0.0075 mg Wasser gereinigt ad 15.0 μl

Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.

Beispiel C Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält: Wirkstoff 0.1 g Natriumchlorid 0.18 g Benzalkoniumchlorid 0.002 g Wasser gereinigt ad 20.0 ml

Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.

Beispiel D Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg Lecithin 0.1 % Treibgas ad 50.0 μl

Herstellungsverfahren: Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.

Beispiel E Nasalsprav mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: Wirkstoff 1.0 mg Natriumchlorid 0.9 mg Benzalkoniumchlorid 0.025 mg Dinatriumedetat 0.05 mg Wasser gereinigt ad 0.1 ml

Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.

Beispiel F Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml

Herstellung: Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Beispiel G Iniektionslösunq mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg

Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4-2H2θ 2 mg Natriumchlorid 180 mg Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml

Herstellung: Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro- genphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel H Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg Mannit 300 mg Human-Serum-Albumin 20 mg

Herstellung: Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.

Lösungsmittel für Lyophilisat: Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg Mannit 200 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml

Herstellung: Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel I Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Lactose 120 mg Maisstärke 40 mg Magnesiumstearat 2 mg Povidon K 25 18 mg

Herstellung: Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.

Beispiel J Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Maisstärke 80 mg Kieselsäure, hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg

Herstellung: Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen;. mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.

Beispiel K Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 50 mg Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg

Herstellung: Hartfett bei ca. 380C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.

Beispiel L Iniektionslösunq mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg Mannitol 50 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml

Herstellung: Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.