NEUE AMIDINDERIVATE , IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMIITEL MIT LTB ₄ -ANTAGONISCHER WIRKUNG

Die Erfindung betrifft neue Amidinderivate, ihre Herstellung nach konventionellen Methoden und ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Die neuen Amidinderivate entsprechen der Formel

in der und R-, die gleich oder verschieden sein können, für CF,, Halogen, R_, OR ₅ , COR _ß ,

SR _g , SOR,, S0 ₂ R _g , S0 ₂ NR _{ς 7} ,

C(OH)R ₅ R _? oder gemeinsam auch für die mit benachbarten C-Atomen des Benzolrings verknüpften zweibindigen Gruppen -CR ₈ =CR _g -CH=CH-,

-CH=CR -CR _g =CH-, -CRg=CH-CR _g =CH-,

-O-CHR ₁₀ -CH ₂ -, -0-CH ₂ -0-, -0-CH ₂ -CH ₂ -0-, -(CH ₂ ) ₃ _ ₄ -, -NH-CO-O-, -NH-CO-CH ₂ -0-, -CO-CH ₂ -0- oder -CO-CH ₂ CH ₂ -0- stehen, wobei diese Gruppen ihrerseits auch durch C,-C ₄ -Alkyl substituiert sein können,

R, für Halogen, OH, CF ₃ , ₅ , OR _g , COR _g , CONR ₅ R _? , CH ₂ OH, CH ₂ -0-(C ₁ -C ₄ -Alkyl) , SR ^k 6,' SOR, ^S0 2 ^R 6 S0 _{2 5} R ₇ ,

NH-CO-(C ₁ -C ₄ -Alkyl) , NH-S0 ₂ -(C ₁ -C ₄ -Alkyl) _/ NR ₅ R _? oder

C(0H)R ₅ R steht (wobei, falls R_ gleich R _≥ ist, R _c nur dann H sein kann, wenn mindestens einer der Substituenten R, und R ₂ nicht H bedeutet), für einen heterocyclischen Fünfring mit 1 bis 3 Heteroatomen und der Formel

(worin D, E und G, die gleich oder verschieden sein können, CH, N, C-(C ₁ -C ₄ -Alkyl) oder C-Phenyl bedeuten und L 0 oder S ist),

R. für Halogen, NH ₂ , NH~(CjC ₄ -Alkyl) , N(C ₁ -C ₄ -Alkyl) ₂ , OH, C,-C ₄ -AlkQxy,

für H, C,-C, ₂ ^Alkyl, Phenyl, gegebenenfalls durch Halogen, C,-C ₄ -Alkyl, C,-C ₄ -Alkoxy oder C ₂ -C ₅ -Acyl substituiertes Phenyl oder

Phenyl-(C ₁ -C ₄ -Alkyl) ,

R, für C,-C, ₂ -Alkyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch Halogen, C,-C ₄ -Alkyl, C,-C ₄ -Alkoxy oder C ₂ -H ₅ -Acyl substituiertes Phenyl,

für H oder C _^ -C^-Alkyl,

R _g , R _g (die gleich oder verschieden sein können) für H, OH, C,-C ₄ -Alkyl, C,-C ₄ -Alkoxy oder C ₂ -C ₅ -Acyl,

_1Q für H oder C ₁ -C ₄ -Alkyl,

R , _1? , die gleich oder verschieden sein können, für H, OH, Halogen, CF ₃ , C ₁ -C ₄ -Alk l oder

C ₁ -C ₄ -Alkoxy,

für eine der Gruppen

^X 1- ^A 1 ^"X 2 (II)

^X 2 ^~A 2 ^~X 3 (III) X ₄ -A ₂ -X ₂ (IV)

(CH ₂ ) ₁ _ ₂ -NH-CO-(CH ₂ ) ₁ _ ₃ -X ₂ (V)

-CH=CH-A ₂ -X ₂ (VI)

-N N— (VII)

A, für C ₂ -C ₄ -Alkylen, eis- oder trans-CH ₂ -CH=CH-CH ₂ , CH ₂ -C _≡ C-CH ₂ oder

(IX) (IXa) (IXb )

- ₇ für C,-C _[ --Alkylen,

X

X ₂ für 0, NH, S oder

/

X, für NH-CO, CO-NH, S0 ₂ -NH oder -N N-,

X ₄ für NH-CO, CO-NH, NH-S0 ₂ , S0 ₂ ~NH oder NH-CO-NH steht,

und können (wenn sie eine oder mehrere chirale Zentren enthalten) als Racemate, in enantiomerenreiner bzw. angereicherter Form, gegebenenfalls als Diastereomerenpaare sowie (bei Vorhandensein einer Doppelbindung) in eis- oder trans-Form und jeweils als freie Basen oder als Salze, vorzugsweise mit physiologisch verträglichen Säuren, vorliegen.

Bevorzugt sind (im Rahmen der obigen Definitionen) Verbindungen der Formel

in der

R, R„, die gleich oder verschieden sein können, R_, OR_, COR _ß Halogen oder gemeinsam auch die mit benachbarten C-Atomen des Benzolrings verknüpften zweibindigen Gruppen -CRg=R ₉ -CH=CH-, -CH=CRg-CR _g =CH-, -O-CHR ₁₀ -CH ₂ - oder -CO-CH ₂ -CH ₂ -0- bedeuten,

für Halogen, CF, R 7 ' OR 7'

CO-(C ₁ -C ₄ -Alkyl) , NH-CO-(C^^-Alkyl) ,

NHS0 ₂ -(C ₁ -C ₄ -Alkyl) oder N(R _1Q ) ₂ steht

(wobei R_ nur dann H sein kann, wenn mindestens einer der Substituenten R. und R_ nicht H bedeutet) oder für einen heterocyclischen Fünfring wie

R _ß und _? die obige Bedeutung haben,

und

A für die Gruppe II steht.

Als Gruppe der Formel II seien besonders hervorgehoben:

Unter den Bedeutungen von A seien hervorgehoben:

Weiterhin sind hervorzuheben die Verbindungen der Formel

) _b -0-(C ₆ H ₄ )

worin

a 0 oder 1, b 1 oder 2, R C ₁ -C ₄ -Alkyl, im Falle a = 0 oder 1/b = 1 und im Falle a = 1/ b = 2 außerdem Wasserstoff bedeutet und

R vorzugsweise CH ₃ , C ₂ H ₅ oder auch H ist und für a = 1, b bevorzugt 1 bedeutet.

In den obigen Definitionen bedeutet "Halogen" F, Cl, Br oder J, vorzugsweise F, Cl. Soweit die aufgeführten

Gruppen Alkylketten sind oder solche enthalten, können diese geradkettig oder verzweigt sein. Die Alkylketten in R ₅ , R _ß und R ₇ enthalten bevorzugt bis zu 6

C-Atome, vor allem 1 bis 4 C-Atome. Insbesondere als

Bestandteil von COR _fi kann R _ß in der Bedeutung

"Alkyl" auch ein- oder mehrfach fluorsubstituiert sein.

Als Substituenten von Ringsystemen sind als Alkyle

Methyl, Ethyl und die Propyle hervorzuheben. Ein bevorzugter Acylrest ist COCH,, bevorzugter

Alkoxyrest ist CH-O. Die Brücke A enthält bevorzugt 4 bis 6 Glieder. Die Gruppe ist so zwischen den beiden

Ringsystemen in Formel I und in entsprechenden Formeln angeordnet, wie es der Schreibung der Formeln II bis VI entspricht, während die für R, und ₂ gemeinsam geltenden Gruppen nicht richtungsorientiert aufgeführt sind. Bedeutet R. und ₂ gemeinsam eine zweibindige

Gruppe, so steht R ₃ vorzugsweise für H oder

C ₂ -C ₅ -Acyl, etwa Acetyl. Die Gruppen R,, ₂ und

R ₃ sollen nicht alle gleichzeitig für CF ₃ , COR _g

SRg, SORg, S0 ₂ Rg, S0 ₂ NR ₅ R ₇ oder

C(OH)R _g R ₇ stehen, vielmehr sind diese Gruppen sowie

ORo _c in der Bedeutung Phenoxy bzw. substituiertes

Phenoxy bevorzugt nur einmal oder eventuell auch zweimal vorhanden, wobei als weitere Substituenten vor allem Alkyl, Acyl, Halogen hinzutreten können. Die Bindungen bzw. CH ₂ ~Gruppen in IX/IXa/IXb befinden sich im allgemeinen in α-Stellung zueinander. Typische Gruppen für A sind z.B. 0-(CH ₂ ) ₂ -0, 0-(CH ₂ ) ₄ ~0, wobei auch eines der O-Atome durch S,

NH oder CO ersetzt sein kann, ferner Gruppen wie

CH ₂ -CH ₂ -C0NH, CH ₂ -CH ₂₂ --NNHH--CCOO,, CCOO--NHH--CCHH ₂₂ --CCHH ₂₂ oder NH-CO-CH ₂ -CH Die Amidinogruppe befindet sich meist in para-Stellung zu dem C-Atom, mit dem A verknüpft ist.

Die neuen Verbindungen werden nach konventionellen Methoden hergestellt.

1. Umsetzung von I idoestern der Formel

in der R ₁ bis R ₄ , A und B die obige Bedeutung haben und R bevorzugt für einen C,-C ₈ -Alkylrest oder für Benzyl steht (jedoch kann der Fachmann gewunschtenfalls auch Derivate anderer Alkohole einsetzen) , und Ammoniak. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und etwa 100°C bzw. der Siedetemperatur, soweit diese niedriger ist. Geeignete Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanole.

Bei hinreichend säurestabilen Ausgangsstoffen kann die Umsetzung statt über die Imidoester auch über die entsprechenden Säureimidchloride erfolgen.

2. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen A eine über 0 oder S mit mindestens einem der Ringsysteme verknüpft ist:

Umsetzung

(a) eines Phenols oder Thiophenols der Formel

worin Z OH oder SH darstellt und R-, R. und R ₃ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

bzw.

worin A,, A ₂ , B, ₄ , X ₂ und X ₃ die obige Bedeutung haben und L für eine nucleofuge Abgangsgruppe steht, bzw.

(b) eines Phenols oder Thiophenols der Formel

worin B, R ₄ und Z die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

bzw.

bzw.

bzw.

(XVIII )

worin A ₁ , A ₂ , R., R_, R ₃ und Z die obige Bedeutung haben.

Die Umsetzung erfolgt in aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Propanol unter Zusatz einer Base (Metallcarbonate, Metallhydroxide, Metallhydride) bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 140°C bzw. der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs.

Die Phenole oder Thiophenole können auch in Form von Salzen, etwa der Alkalisalze, eingesetzt werden. Als nucleofuge Abgangsgruppe eignen sich z.B. Halogene, etwa Br, Cl.

3. Reduktion eines Amidoxims der Formel

worin A, B und R, bis R ₄ die obige Bedeutung haben.

Für die Stufe der Reduktion von XIX eignet sich die katalytische Hydrierung, insbesondere mit Raney-Nickel in einem niederen Alkohol, z.B. Methanol.

Zweckmäßig wird das Amidoxim der Formel XIX unter Zugabe der berechneten Menge derjenigen Säure, deren Salz als Endprodukt gewünscht wird, in Methanol gelöst und bei Raumtemperatur unter leichtem Druck, z.B. bei 5 bar, bis zur beendeten Wasserstoffaufnähme hydriert.

Die Ausgangsstoffe können nach üblichen Methoden aus bekannten Verbindungen erhalten werden.

So können die Ausgangsstoffe für Verfahren 1 aus den entsprechenden Nitrilen durch Umsetzung mit HCl über die Stufe der Imidchloride bzw. direkt durch Umsetzung mit z.B. C,-C ₈ -Alkoholen bzw. Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie HCl erhalten werden. Auch die Umsetzung der Nitrile mit H ₂ S in Lösungsmitteln wie Pyridin oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließende Alkylierung bzw. Benzylierung führen zu Verbindungen der Formel X. Ausgehend von Carbonsäureamiden, die im übrigen den Verbindungen der Formel X entsprechen, gelangt man auch durch Umsetzung mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxoniumtetrafluoroborat in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur zu Verbindungen der Formel X.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe XIX können auch

Umsetzungen entsprechender Amidoxime anstelle von Amidinen analog Verfahren 1 oder 2 dienen; durch analoge oder Umsetzung entsprechender Nitrile, aus denen abschließend durch Addition von Hydroxylamin die Ausgangsstoffe XIX entstehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind therapeutisch verwendbar, insbesondere aufgrund ihrer LTB ₄ -antagonistischen Wirkung. Sie eignen sich daher für die Anwendung vor allem bei solchen Krankheiten, bei denen entzündliche und/oder allergische Vorgänge eine Rolle spielen, beispielsweise, Asthma, Colitis ulcerosa, Psoriasis, ferner zur Behandlung einer durch nichtsteroidale Antiphlogistika induzierten Gastropathie. Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, z. B. mit Antiallergika, Sekretolytika, ß ₂ -Adrenergika, inhalativ anwendbaren Steroiden, Antihistaminika und/oder PAF-Antagonisten. Die Verabreichung kann topisch, oral, transdermal, nasal, parenteral oder inhalativ erfolgen.

Die therapeutische oder prophylaktische Dosis ist - außer von der Wirkungsstärke der einzelnen Verbindungen und dem Körpergewicht des Patienten - abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes. Bei oraler Anwendung liegt die Dosis zwischen 10 und 250 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 200 mg. Bei inhalativer Anwendung werden dem Patienten zwischen etwa 2 und 20 mg Wirkstoff zugeführt. Die neuen Verbindungen können in üblichen Zubereitungen verabreicht werden, etwa als Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien.

Die nachstehenden Beispiele zeigen einige Möglichkeiten für die Formulierung der Darreichungsformen.

Formulierungsbeispiele

1- Tabletten

Zusammensetzung:

Wirkstoff gemäß der Erfindung 20 Gew.-Teile

Stearinsäure 6 Gew.-Teile

Traubenzucker 474 Gew.-Teile

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 500 mg Gewicht verarbeitet. Gewunschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.

2. suppositorien

Zusammensetzung:

Wirkstoff gemäß der Erfindung 100 Gew.-Teile

Laktose, gepulvert 45 Gew.-Teile

Kakao-Butter 1555 Gew.-Teile

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.

3. Inhalationspulver

Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengröße ca. 0,5 bis 7 μm) werden in einer Menge von 5 mg gegebenenfalls unter Zusatz mikronisierter Lactose in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus üblichen Inhalationsgeräten, z.B. gemäß DE-A 3 345 722, inhaliert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden u.a. auf ihre Wirkung in den nachstehenden Testen untersucht.

a) U937 - Rezeptorverbindunostest/LTB,

₃ Die Bindung von H-LTB ₄ (3nM) auf vitalen

U937-Zellen (differenzierte, humane monozytäre

Zellinie mit natürlich exprimierten

LTB ₄ -Rezeptoren) wird durch steigende

Konzentration der Testsubstanz dosisabhängig inhibiert (Inkubation 2h bei 0°C) . Nach

3 Abtrennung des ungebundenen H-LTB ₄ durch

Membranfiltration wird die Radioaktivität des

3 gebundenen LTB ₄ -Rezeptor/ H-LTB ₄ -Komplexes durch Szintilationsmessung quantifiziert.

Die Bestimmung der Affinität

(Inhibitionskonstante K.) erfolgte durch iterative Anpassung einer Verdrängungskurve an die Meßwerte (Programm: "gekoppelte

Massengleichgewichte" auf Wang-Computer) .

b) Aggregation von neutrophilen Granulozyten des Meerschweinchens

Indiziert durch LTB ₄ in vitro (Zunahme der Lichttransmission im Aggregometer, aufgezeichnet in mm; je Experiment Doppelbestimmung): Hemmung 2 min nach Inkubation mit Prüfsubstanz in Polydiol/DMSO.

c) Leukotrien-B ₄ -indizierte Neutrophilen- Akkumulation am Mäuseohr

Bewertung des neutrophilen Einstroms durch fotometrische Messung (mOD/min) der

Myeloperoxidaseaktivität (Bradley et al.: J.

Invest. Dermatol. Z£, 206, 1982) in der Ohrhaut.

Zunahme 6h nach topischer Behandlung des linken

Ohres mit LTB ₄ (beidseitig je 250 ng) gegenüber dem rechten Ohr (2 x 5 μl Aceton als

Lösungsmittel) .

Substanzgabe per os in 1 %iger Tylose 300, 30 min

(4) Ergebnisse

a) b) c)

* Rezeptorbindung U937-8 K. [nM](l)

** LTB ₄ -ind. Neutroph. Aggr. EK _5Q [μM] (2)

*** LTB ₄ -ind. Neutroph. Akkum. p.o. ED _5Q [mg/kg]

3 Die H-LTB ₄ -Rezeρtorbindung an Meerschweinchen- Milzzellen in Gegenwart von 10 % Blutplasma lieferte K.-Werte von z.T. weit unter 1 μM, insbesondere zwischen 0,2 und 0,02. Die Hemmung der LTB ₄ ~induzierten Neutrophilen-Aggregation ergab EC _5Q -Werte zwischen etwa 0,5 und 0,05 μM.

Hervorzuheben sind die Verbindungen nach Beispiel 1 und 5 sowie Nr. 10, 11, 13, 19, 20, 22, 23 aus Tabelle I, Nr. 1 aus Tabelle II, Nr. 2 aus Tabelle III.

Die nachstehenden Beispiele verdeutlichen die Herstellmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Verf ahren 1 :

Bei spiel 1

(CH ₂ ) ₂ NH,

CH„ ιl

NH

Zu einer Lösung von 2,0 g 7-[4-(4-Cyano-phenoxy)- E-but(2)-enyloxy]-8-propyl-4H-l-benzoρyran-4-on in 50 ml Chloroform und 1,5 ml Ethanol gibt man 5 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (17 %) . Man läßt das Gemisch 14 Tage bei Raumtemperatur stehen und fällt das Produkt mit Diethylether.

Man erhält 1,15 g 7-[4-(4-Imidacarboxyethyl-phenoxy)-E- but(2)-enyloxyj-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-on-hydro- chlorid. Der Irnidoester wird mit 50 ml ethanolischer Ammoniaklösung (5 M) versetzt und 3 Stunden bei 70°C erwärmt. Man dampft das Gemisch ein und chromatographiert den Rückstand (Chloroform/Methanol 7:3, Kieselgel). Nach Umkristallisieren aus Dichlormethan/Diethylether erhält man 0,6 g 7-[4-(4-Amidino-phenoxy)-E-but(2)-enyloxy]-8-propyl-4H- l-benzopyran-4-on-hydrochlorid (Fp. 144 - 148°C) .

Beispiel 2

In eine Lösung von 2,5 g 4-[4-(2-propyl-3-methoxy- phenoxy)- butyloxyl-benzonitril, hergestellt aus 2-Propyl-3-methoxy- phenol und 4-Brombutoxybenzonitril, in 40 ml Ethanol leitet man bei -20°C unter Rühren 1 Stunde Chlorwasserstoff ein und läßt das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 50 ml Ethanol auf. Dazu tropft man ein Gemisch aus 14 ml ethanolischer Ammoniaklösung und 50 ml Ethanol und läßt das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel dampft man ab und chromatographiert den Rückstand (Chloroform/Methanol 8:2; Kieselgel 60). Man erhält 1,8 g 4-[4-(2-propyl-3-methoxy-phenoxy)- butyloxy]-benzamidin-hydrochlorid-hemihydrat. (Fp. 117-121°C).

Beispiel 3

In eine Lösung von 32,0 g 4-[(4-Acetyl-2-isopropyl- 5-methyl-phenoxy)-butyloxyl-benzonitril in 350 ml

Ethanol leitet man bei -20°C Chlorwasserstoff ein und rührt 48 Stunden nach. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Man erhält 41,0 g 4-[4-(4-Acetyl-2-isopropyl-5-methyl- phenoxy)-butyloxy]-benzimidoethylester-hydrochlorid (Fp. 100 - 102°C Zers.). 15,0 g des Imidoesters werden bei Raumtemperatur in mehreren Portionen zu 33 ml ethanolischer Ammoniaklösung (5 M) und 100 ml Ethanol gegeben. Man läßt das Gemisch 36 Stunden bei Raumtemperatur rühren, dampft das Gemisch ein und verrührt den Rückstand mit 50 ml Wasser. Man saugt den Rückstand ab, kristallisiert aus 30 ml Ethanol um und wäscht mit Diethylether nach. Man erhält 11,5 g 4-[4-(4-Acetyl-2-isopropyl-5-methyl-phenoxy)-butyloxy]- benzamidin-hydrochlorid (Fp. 182 - 183°C Zers.).

Beispiel 4

In eine Lösung von 3,0 g 4-[4-(4-Cyano-phenoxy)-butyl- amino]-acetophenon in 40 ml Ethanol leitet man bei -20°C unter Rühren 4 Stunden lang Chlorwasserstoff ein und läßt das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 50 ml Ethanol auf. Dazu tropft man ein

Gemisch aus 14 ml ethanolischer Ammoniaklösung und 50 ml Ethanol und läßt das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel dampft man ab und chromatographiert den Rückstand (Chloroform/Methanol 7:3, Kieselgel 60). Man erhält 0,3 g 4-[4-(4-Amidino- ρhenoxy)butylamino]-acetophenon (Fp. 200 - 202°C) .

Verfahren 2:

Beispiel 6

Man löst 8,2 g 4-Acetyl-3-methoxy-2-propyl-phenol in 80 ml Dimethylformamid und versetzt die Lösung portionsweise mit 1,1 g Natriumhydrid (als 80 proz. Dispersion in Weissöl) . Man erwärmt das Gemisch 30 Minuten bei 80°C und versetzt mit einer Lösung von 5,75 g 4-(4-Bromproylthio)-benzamidin (hergestellt aus Dibrombutan und 4-Cyanobenzothiol über 4-(4-Brombutyl-thio)-benzonitril) in 40 ml Dimethylformamid. Nach 5 Stunden bei 80°C läßt man abkühlen, säuert mit etherischer Salzsäure an und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Man nimmt den Rückstand in Ethanol auf und filtriert. Das Filtrat

wird eingeengt. Man wiederholt den Vorgang mit Chloroform und Acetonitril. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt. Nach dem Abdekantieren verbleiben 5,65 g eines gelbbraunen Öls. Das Produkt wird chromatographiert (Chloroform/Methanol 7:3, Kieselgel). Man erhält 2,4 g eines Öls, das aus Toluol kristallisiert wird. Man löst das Produkt in Acetonitril, säuert mit etheriseher Salzsäure an. Die Kristalle werden abgesaugt, mit kaltem Acetonitril gewaschen, in Wasser gelöst und nach Zugabe von 2 N Salzsäure nochmals kristallisiert. Man erhält 0,8 g 4-[4-4-Acetyl-3-methoxy-2-proρylρhenoxy)-butylthio]- benza idin-hydrochlorid (Fp. 120 - 122°C) .

Verfahren 3:

Beispiel 7

a) 4-[4-(4-Acetylphenoxy-butoxy]-benzamidoxim

In 300 ml Dimethylformamid werden 45,6 g (0,3 mol) 4-Hydroxybenzamidoxim und 81,3 g (0,3 mol) 4-Brom- butoxy-acetophenon gelöst. Nach Zugabe von 55,2 g (0,4 mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat wird 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Man saugt die anorganischen Salze ab, engt i.V. ein und kristallisiert aus Acetonitril um. Ausbeute: 47,8 g Fp. : 164,5 - 165,5°C.

b) 3-[4-(4-Acetylphenoxy)butoxy]-benzamidin - Methansulfonat

47,8 g der nach a) synthetisierten Verbindung

werden in der lOfachen Menge Methanol unter Zugabe der berechneten Menge Methansulfonsäure gelöst. Nach Zugabe von Raney-Nickel wird bei 5 bar bis zur beendeten Wasserstoffaufnähme hydriert. Man saugt ab, destilliert das Lösungsmittel i.V. ab und kristallisiert aus Ethanol um. Ausbeute: 45,2 g Fp. : 204 - 204,5°C.

Entsprechend den obigen Verfahren können die weiteren Verbindungen der Formel I erhalten werden. "Ac" bedeutet im folgenden CH ₃ CO-.

TABELLE I

Verbindungen der Formel

Nr R Fp.[°C] (Hydroehlorid)

OCH,

'^

CH,0-

4 4 143

25

Nr. R b Fp.[°C] (Hydroehlorid)

\ OCH,

4 148-50

Nr R. Fp.[°C] (Hydroehlorid)

15 Ac —.' / \ v_n-C 3„H7 140-6

16 CH CH(OH) / A ^x ^

Nr, R. b Fp.[°C] (Hydroehlorid)

Nr. . Fp.[°C] (Hydroehlorid)

CH,

OH

0

Nr, Fp.[°C] (Hydroehlorid)

28 CH„S0 — , \

³ I I

1 194-60

OH

Nr, R Fp.[°C] (Hydroehlorid)

34 (CH ₃ ) ₃ CCO_ _τ

XX

Nr. b Fp.[°C] (Hydroehlorid)

OCH,

TABELLE II

Verbindungen der Formel

Nr B R. X, -t-r Fp. [°C] (Hydroehlori

0 s o so

0 so, 160-2 (Base) s s o s 152-60

0 NH 200-2 s 0 196-7 so 0 so. 0 208

TABELLE III

Verbindungen der Formel

Nr. X', X' Fp.[°C] (Hydroehlorid)

CH ₂ -CH=CH-CH ₂ O 215-8

OH

CH ₂ -CH-CH ₂ O 205-9

183

TABELLE IV

Verbindungen der Formel

(Hydroehlorid)

H

2-C y N

H H H

\ NH,

3-C y NH

H H H 174-6

\

NH.

C y NH

3 4- n-C ₃ H _? OCH ₃ 2-OCH ₃ 124-7

NH,

H O 178-80 (Hydroehlorid)

2 H 248-51 (Hydroehlorid)

3 H

4 CH, 176-8 (Hydroehlorid)

5 CH, 236-40 (Methansulfonat)

6 ^C 2 ^H 5

^C 2 ^H 5

n-C ₃ H _?

n-C ₃ H _?

10 i-C ₃ H _?

11 n-C ₄ H _g 144-7 (Hydroehlorid)

12 n-C ₄ H _g