Neue Antiestrogene, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft 3,4-Diphenyl-bicyclo [4.3.0] nonyl-Derivate der aligemeinen Formel I worin RI für gegebenenfalls substituiertes C1-C20-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes C1-C20-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C7-C20- Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes C7-C1 s-Aroyl, eine Gruppe PG oder ein Wasserstoffatom, R2 substituiertesC1-C20-Alkanoyl,gegebenenfallsgegebenenfalis substituiertes C1-C20-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C7-C20- Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes C7-C15-Aroyl, eine Gruppe PG2 oder ein Wasserstoffatom, PG1, PG2 gleich oder verschieden sind und f@ eine Schutzgruppe PG, A'-A-D-D' für eine-CH2-C (OH)-C=CH-,-CH=C-C (OH)-CH2-,-CH=C-C=CH-, -CH2-C=C-CH2-,-CH2-CH-CH-CH2-,-CH2-C (OH)-CH-CH2-,-CH2- CH-C (OH)-CH2-, -CH2-C (OH)-C (OH)-CH2- oder Gruppe (Hydroxy= a Epoxy=αoderß),oderß; X für eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, SO oder SO2, E für eine gerad-oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen-oder Alkinylengruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, Y für Halogen (F, Cl, Br, I), f@ einen Substituenten R4, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-oder HeteroaryErest, eine NR4aR4b-, S02NR4aR4b-, NR4a (CH2) p-Q-G-, NR5 (CHR6-CHR7)-

eineO-G-,S-G-,SO-G-,SO2-G-(CH2)1-Q-G-,SO2NR4a(CH2)p-Q-G, Gruppe, R4 für ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls substituiertes C1-C20-Alkyl, teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C20-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C1-C20-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes C7-C20-Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes C7-C1s- Aroyl, Q für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, SO oder SO2 G für-(CH2) n-R3, n für 0 bis 10, p für 1 bis 10, t für 0,1 oder 2 R3 für Wasserstoff, eine gerad-oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine gerad-oder verzweigtkettige, teilweise oder vollständig fluorierte Alkyl-oder Alkenylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte C4-Cg-Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, eine gegebenenfalls substituierte C7-C20-Aralkylgruppe oder, falls n>0 ist, auch für eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, R4a, R4b gleich oder verschieden sind in der Bedeutung von R4 oder gemeinsam für eine C3-C1 s-Alkylengruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe, R6 und R7 je ein Wasserstoffatom, oder R5 und R6 gemeinsam eine Alkylengruppe HCH2) mit d = 2,3,4 oder 5 und R7 ein Wasserstoffatom oder R5 und R7 gemeinsam eine Alkylengruppe -(CH2)e- mit e = 2,3 oder 4 und R6 ein Wasserstoffatom, Z für Wasserstoff, Halogen, OH, N3, NH2, C02H, C02- (C-C20)-Alkyl, C-C20-Alkoxy,-N02,-CN, oder C1-C20-Acyloxy, stehen.

Die Erfindung betriffl die Diastereomeren und/oder Enantiomeren dieser Derivate und auch deren Gemische.

Als Alkylgruppen R1, R2, R3 und R4 sind gerad-oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise <BR> <BR> <BR> Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.

Die Alkylgruppen R1, R2, R3 und R4 können teilweise oder vollständig fluoriert oder substituiert sein durch 1-10 Halogenatome, Hydroxygruppen, Cl-C4- Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen, die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können, Di-(C1-C4)-Alkylamine und Tri-(C1-C4)-Alkylammonium.

Im Falle einer gerad-oder verzweigtkettigen, teilweise oder vollständig fluorierten Alkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um die Trifluormethyl-oder oder Pentafluorethylgruppe.

Als Cycloalkylgruppen R3 kommen substituierte und unsubstituierte Reste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in Betracht.

Als Arylrest R3 und R4 kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste wie z. B. Phenyl, Naphtyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Oxazolyl,Pyridazinyl,Pyrazinyl,Chinolyl,diemehrfachPyrazolyl ,Pyrimidinyl, substituiert sein können durch Halogen, OH, C1-C20-Alkoxy, CO2H, CO2-Alkyl, -CN,-NO2,-N3, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen definierten Gruppen, in Frage.

Die in R1, R2, und R4 der allgemeinen Formel I enthaltenen Alkanoylgruppen sollen jeweils 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl, Acetyl, Propionyl-und Isopropionylgruppen bevorzugt sind.

Die Aralkylgruppen in R1, R2, R3 und R4 können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphtylmethyl, Naphtylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, CO2-Alkyl,-NO2,-N3,-CN,C1-C20-Alkyl,C1-CO2H, C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen. <BR> <BR> <P>Als Aroylreste für R1, R2 und R4 sind Benzoate sowie im Phenylrest substituierte Benzoate zu bevorzugen.

Eine Alkenylen-bzw. Alkinylengruppe als E enthält typischerweise 1 bis 3 Unsättigungen.

Freie Hydroxygruppen in I können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder. Veresterung ; freie Hydroxygruppen sind jedoch bevorzugt.

Als Ether-, Acylreste und Schutzgruppe PG kommen die dem Fachmann bekannten Reste wie z. B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxyethyl-,

Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-<BR> Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-,<BR> Methyl-, tert.-Butyl-, Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl, Formyl-, Acetyl-,Butyryl-,Pivalyl-,Benzoyl-RestinFrage.EineIsopropion yl-, Übersicht befindet sich z. B. in"Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons).

Als spezifische Seitenketten, in denen X für ein Sauerstoffatom steht, seien genannt -O-(CH2) 5S (CH2) 3C2F5 -O-(CH2)5SO(CH2)3C2F5 -0- (CH2) 5S02 (CH2) 3C2F5 -O-(CH2) 4S (CH2) 3C2F5 -O-(CH2)4SO(CH2)3C2F5 -O-(CH2) 4S02(CH2) 4S02 (CH2) 3C2F5 -O-(CH2)5-Cl -O-(CH2)4-Cl -O-(CH2)3-Cl -0- (CH2) 2-Cl -0- (CH2) 2-N (CH3) 2 -O-(CH2) 2-1-Pyrrolidinyl Als Seitenketten, worin X für eine direkte Bindung steht, kommen beispielsweise in Betracht (DE 1 98 06 357.1) -(CH2) 5N (CH3) (CH2) 3C2F5 - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 6C2F5 - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 7C2F5 - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 8C2F5 - (CH2) 6N (CH3) (CH2) 6C2F5 - (CH2) 6N (CH3) (CH2) 7C2F5 - (CH2) 6N (CH3) (CH2) 8C2F5 - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 2C4F9 - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 3C6F13 - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 3C8F17 - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 6C4F9<BR> - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 6C6F13 - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 6C8F17

- (CH2) 5N (CH3) H - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 9H - (CH2) 5-1-Pyrrolidinyl<BR> - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 30Phenyl - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 30Benzyl - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 30 (CH2) 3C2F5 - (CH2) 9S (CH2) 3C2F5 -(CH2)9SO(CH2)3C2F5 - (CH2) 9S02 (CH2) 3C2F5 Desweiteren kommen in Betracht die Seitenketten der aligemeinen Teilformel wobei a 4,5 oder 6, b 0,1 oder 2, c 0,1 oder 2, R5 odereineC1-5-Alkylgruppe,Wasserstoffatom R6 und R7 je ein Wasserstoffatom, oder R5 und R6 gemeinsam eine Alkylengruppe -(CH2)d- mit d = 2,3,4 oder 5 und R7 ein Wasserstoffatom oder R5 und R7 gemeinsam eine Alkylengruppe (CH2) e- mit e = 2,3 oder 4 und R6 ein Wasserstoffatom, und U ein unsubstituierter oder ein-bis fünffach fluorierter Ethylrest ist, oder der terminale Substituent- (CH2) 3-U in der Seitenkette durch einen gegebenenfalls substituierten Aryl-oder Heteroarylrest, der direkt oder über eine Mono-, Di-oder Trimethylengruppe an das Schwefelatom gebunden ist, ersetzt ist, und von diesen wiederum insbesondere die Seitenketten -(CH2)5N(CH3)(CH2)3S(CH2)3C2F5und - (CH2) 5N (R5) (CHR6) CH2S (CH2) 3C2F5 mit R5+R6 = -(CH2) 3-.

Spezifische Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in den Beispielen beschrieben.

Die vorliegende Erfindung betrifft außer diesen Verbindungen der aligemeinen Formel I, wenn in Y ein Stickstoffatom enthalten ist, auch deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, diese Verbindungen der allgemeinen Formel I inclusive der Additionssalze enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.

Zur Bildung von Säureadditionssalzen sind anorganische und organische Säuren geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Als Additionssalze mit Säuren sind insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate, Citrate, Oxalate, Tartrate und die Methansulfonate zu nennen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen Verbindungen mit starker antiestrogener Wirksamkeit dar.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich zum einen Teil um reine Antiestrogene oder zum anderen Teil um sogenannte Partialantagonisten, d. h. um Antiestrogene mit estrogener Partialwirkung wie das Tamoxifen oder das Raloxifen. Im Gegensatz zum Tamoxifen tritt bei den Partialantagonisten der allgemeinen Formel I deren agonistische, estrogene Wirkung gewebeselektiv auf. Insbesondere tritt die agonistische Wirkung am Knochen, im Herz-Kreislaufsystem und im ZNS (Zentrales Nervensystem) auf.

Insbesondere tritt am Uterus keine oder nur geringe agonistische Wirkung auf.

Verbindungen mit antiestrogenen Eigenschaften, d. h. Stoffe mit Hemmwirkungen gegenüber Estrogenen, sind bereits zahlreich beschrieben worden.

Antiestrogen wirksame Verbindungen mit einem den vorliegenden Verbindungen vergleichbaren 3,4-Diphenyl-bicyclo [4.3.0] nonyl-Grundgerüst existieren bisher aber nicht.

Das erstmais aus BE 637,389 hervorgehende Tamoxifen, (Z)-2- [4- (1,2- Diphenyl-1-butenyl)-phenoxy]-N, N-dimethylethylamin, wird seit längerem als Antiestrogen zur Therapie von Brustkrebs eingesetzt.

Das aus der EP A 0 138 504 B1 hervorgehende Steroid-Derivat 7a- [9- 3,5 (10)-trien-3,17ß-dioi (EP A 0 138 504, Seite 58, vorletzte Verbindung) befindet sich gegenwärtig in klinischer Entwicklung für hormonabhängige Tumoren (Brustkrebs).

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Sexualsteroid-Inhibitoren enthalten, welche ein steroidales Grundgerüst, das eine 7a-Seitenkette bei gleichzeitiger Anwesenheit mindestens eines weiteren Substituenten in Position 14,15 oder 16 aufweist, sind Gegenstand der EP-A 0 376 576.

Eine Vielzahl verschiedenartigster Verbindungen-u. a. solche steroidalen Ursprungs als auch solche mit 2-Phenylindol-Grundgerüst-die als Antiestrogen wirken und/oder die Estrogenbiosynthese unterdrücken, werden in der WO 93/10741 offenbart.

Weitere steroidale Antiestrogene, die einen 11 ß-Phenylrest tragen, sind in den EP-AS 0 384 842 und 0 629 635 beschrieben.

Der Uteruswachstumstest bei der infantilen Ratte, p. o. (Test auf antiestrogene Wirkung in-vivo) belegt die antiestrogene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Test läßt sich wie nachstehend beschrieben durchführen : Uteruswachstumstest bei der infantilen Ratte (antiestrogene Wirkung) Prinzip der Methode Bei Nagern reagiert der Uterus auf die Applikation von estrogenen mit einer Gewichtszunahme (sowohl Proliferation als auch Wassereiniagerung). Dieses Wachstum ist durch gleichzeitige Gabe antiestrogen-wirkender Verbindungen dosisabhängig zu hemmen.

Versuchsdurchführung Tiere : Infantile weibliche Ratten im m Gewicht von 35-45 g bei Versuchsbeginn, pro Dosis 5-6 Tiere.

Formuiierung und Applikation der Substanzen :

Für die p. o. Applikation werden die Substanzen in 1 Teil Ethanol (E) gelöst und mit 9 Teilen Erdnußöl (EÖ) aufgefüllt.

Versuchsansatz Die gerade von den Müttern abgesetzten jungen Ratten werden zur Eingewöh- nung einen Tag vor Behandlungsbeginn geliefert und sofort mit Futter-auch in dem Tierkäfig-versorgt.

Die Behandlung erfoigt dann täglich einmal über 3 Tage in Kombination mit 0,5 pg Estradiolbenzoat (EB). EB wird immer subcutan (s. c.) appliziert, während die Testsubstanz p. o. (peroral) verabreicht wird. 24 Stunden nach der letzten Applikation werden die Tiere gewogen, getötet und die Uteri entnommen. Von den präparierten Uteri werden die Feuchtgewichte (ohne Inhalt) ermittelt.

Kontrollen negative Kontrolle : Vehikel (E/EO), 0,2 ml/Tier/Tag positive Kontrolle : 0,5 pg EB/0, 1 ml/Tier/Tag Auswertung Von den relativen Organgewichten (mg/100 g Körpergewicht) werden für jede Gruppe die Mittelwerte mit Standardabweichung (X+SD), sowie die Signifikanz der Unterschiede zur Kontroligruppe (EB) im Dunnett-Test (p<0.05) ermittelt.

Die Berechnung der Hemmung (in %) gegenüber der EB-Kontrolle erfolgt mit einem Programm. Die relativen Wirksamkeiten der Prüfsubstanzen werden durch eine Kovarianz-und Regressionsanalyse ermittelt.

Antiuterotrophe Wirkung an der Ratte Verbindung aus Beispiel Antiuterotrophe Wirkung bei 0,3 mg s. c. [% Hemmung] 555 3 37 Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere wenn es reine Antiestrogene sind, eignen sich zur Therapie von estrogen-abhängigen

Erkrankungen, zum Beispiel Mammacarcinom (second-line Therapie des Tamoxifen-resistenten Mammacarcinoms ; zur adjuvanten Behandlung des Mammacarcinoms anstelle von Tamoxifen), Endometriumcarcinom, Prostatacarcinom, Prostatahyperplasie, anovulatorische Infertilität und Melanom.

Die reinen Antiestrogene der aligemeinen Formel I können außerdem als Komponente in den in der EP 346 014 B1 beschriebenen Produkten verwendet werden, die ein Estrogen und ein reines Antiestrogen enthalten, und zwar zur gleichzeitigen, sequentiellen oder getrennten Verwendung für die selektive Estrogentherapie peri-oder postmenopausaler Frauen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere wenn es sich um reine Antiestrogene handelt, können gemeinsam mit Antigestagenen (kompetitiven Progesteronantagonisten) zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren verwendet werden (EP 310 542 A).

Weitere Indikationen, in denen die Verbindungen der allgemeinen Formel zum Einsatz kommen können, ist der männliche Haarausfall, eine diffuse Alopecie, eine durch eine Chemotherapie hervorgerufene Alopecie sowie Hirsutismus (Hye-Sun Oh und Robert C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525 -12530).

Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der Endometriose und von Endometrialkarzinomen verwendet werden.

Ferner kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel @ zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die männliche und weibliche Fertilitätskontrolle einsetzen (männliche Fertilitätskontrolle : DE-A 195 10 862.0).

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit gewebeselektiver estrogener Partialwirkung können in erster Linie zur Prophylaxe und Therapie der Osteoporose und zur Herstellung von Präparaten für die Substitutionstherapie in der Prae-, Peri-und Postmenopause (HRT = Hormone Replacement Therapy ; Hormonersatz-Therapie) Verwendung finden (Black, L. J., Sato, M., Rowley, E. R., Magee, D. E., Bekele, A., Williams, D. C., Cullinan, G. J., Bendele, R., Kauffman, R. F., Bensch, W. R., Frolik, C. A., Termine, J. D. and Bryant, H. U. : Raioxifene [LY 139481 HCI] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats ; J.

Clin. Invest. 93 : 63-69.1994).

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I (oder physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren davon) enthalten und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung von estrogenabhängigen Krankheiten und Tumoren und von Arzneimitteln für die Hormonsubstitutions-Therapie (HRT).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Säureadditionssalze sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger-und Verdünnungsmittel verwendet werden können.

Als derartige Träger-und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind : Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39 ; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff. ; H. v. Czetsch- Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete ; Pharm. Ind.

Heft 2,1961, Seite 72 u. ff. ; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden. Die zu verabreichende Menge der Verbindungen schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustandes und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,1-25 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,5-5 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen. Beim Menschen. entspricht dies einer täglichen Dosis von 5 bis 1250 mg.

Die bevorzugte tägliche Dosierung beim Menschen ist 50 bis 200 mg. Dies gilt insbesondere für die Tumortherapie.

Zur oralen Verabreichung kommen Kapsein, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelantine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Die einzelnen Dosierungseinheiten für die orale Applikation können beispielsweise 5 bis 500 mg des Wirkstoffs enthalten.

Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, ß- oder γ-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP95/02656).

Erfindungsgemäß können die Verbindungen der aligemeinen Formel I auch mit Liposomen verkapselt werden.

Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier-oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Ole sind Olivenöl, Sojabohnenöl,RizinusölundSesamöl.Erdnußöl,Baumwollsamen öl, Die Verbindungen der aligemeinen Formel I können auch in Form einer Lösung formuliert werden, die für die orale Verabreichung bestimmt ist und die neben der aktiven Verbindung der aligemeinen Formel I enthält a) ein pharmazeutisch verträgtiches Ot und/oder b) eine pharmazeutisch verträgliche lipophile oberflächenaktive Substanz und/oder c) eine pharmazeutisch verträgliche hydrophile oberfächenaktive Substanz und/oder d) ein pharmazeutisch verträgliches wassermischbares Lösungsmittel.

Hierzu wird außerdem auf die WO 97/21440 verwiesen.

Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.

Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.

Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der aligemeinen Formel I beladenen Intravaginal- (z. B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z. B.

Pessare, Spiralen) eignen sich verschiedene Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder zur Erzielung additiver oder synergistischer Wirkungen in Kombination mit weiteren in der Tumortherapie anwendbaren Prinzipien und Substanzklassen verwendet werden.

Als Beispiele seien genannt die Kombination mit O Platinkomplexen wie z. B. Cisplatin, Carboplatin, O interkalierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Anthracycline wie z. B. Doxorubicin oder aus der Klasse der Antrapyrazole wie z. B. C1-941, O mit Tubulin interagierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Vinka- Alkaloide wie z. B. Vincristin, Vinblastin oder aus der Klasse der Taxane wie z. B. Taxol, Taxotere oder aus der Klasse der Makrolide wie z. B.

Rhizoxin und seinen Analoga, Epothilon B und seinen Analoga, Discodermolid und seinen Analoga, Eleutherobin und seinen Analoga oder andere Verbindungen wie z. B. Colchicin, Combretastatin A-4, O DNA Topoisomeraseinhibitoren wie z. B. Camptothecin, Etoposid, Topotecan, Teniposid, O Folat-oder Pyrimidin-Antimetaboliten wie z. B. Lometrexol, Gemcitubin, O DNA alkylierenden Verbindungen wie z. B. Adozelesin, Dystamycin A, O Inhibitoren von Wachstumsfaktoren (z. B. von PDGF, EGF, TGFß, EGF) wie z. B. Somatostatin, Suramin, Bombesin-Antagonisten, O Inhibitoren der Protein Tyrosin Kinase oder der Protein Kinasen A oder C wie z. B. Erbstatin, Genistein, Staurosporin, Ilmofosin, 8-CI-cAMP, O Antihormonen aus der Klasse der Antigestagene wie z. B. Mifepriston, Onapriston oder aus der Klasse der Antiöstrogene wie z. B. Tamoxifen oder aus der Klasse der Antiandrogene wie z. B. Cyproteronacetat (Kombination mit Antigestagenen siehe beispielsweise EP 0 310 542 B1 und EP 0 310 541 B1),

O Metastasen inhibierenden Verbindungen z. B. aus der Klasse der Eicosanoide wie z.B. 6-Oxo-PGE1sowiederenstabilerPGE1, Derivate (z. B. lioprost, Cicaprost), O Inhibitoren onkogener RAS-Proteine, welche die mitotische Signaltransduktion beeinflussen, wie beispielsweise Inhibitoren der Farnesyl-Protein-Transferase, O natürlichen oder künstlich erzeugten Antikörpern, die gegen Faktoren bzw. deren Rezeptoren, die das Tumotwachstum fördern, gerichtet sind, wie beispielsweise der erbB2-Antikörper.

Die Erfindung betriffl ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die im folgenden Schema 1 näher beschrieben werden.

Schema 1

Schritt a (II > III) : Das Keton II, worin PG1H die oben für PG1 genannten Bedeutungen haben kann oder ein Wasserstofatom bedeutet, wird nach literaturbekannten Verfahren hergestellt. Die Umsetzung zu einer Arylverbindung der Formel III erfolgt durch Reaktion mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel , worin M für ein Alkalimetall oder für ein zweiwertiges Metallatom M-Hal, worin Hal ein Halogenatom ist, steht, PG2H die oben für PG2 und Z die oben genannten Bedeutungen aufweisen oder PG2H ein Wasserstoffatom bedeutet und freie OH-, C02H oder NH2-Gruppen in Z gegebenenfalls geschützt sind. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen Hal ist bevorzugt Chlor, Brom und lod. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Diethylether. Als PG1 H ist Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG in der Bedeutung von tert.- Butyl-oder tert.-Butyldimethylsilyl, als PG2H ist Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG2 in der Bedeutung von Methyl-, Benzyl-oder tert.- Butyidimethylsilyl bevorzugt. Eine selektive Modifikation der Schutzgruppen pG1 und/oder PG2 ist möglich.

Schritt b (lil > IV) : Die Eliminierung von Wasser in III zum Olefin IV erfoigt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Bevorzugt ist die Verwendung mineralischer wässriger Säuren und inerten organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran. Unter diesen Bedingungen werden ebenfalls sauer spaltbare Schutzgruppen pG1 und/oder PG2 eliminiert. Eine selektive Modifikation der Schutzgruppen pG1 und/oder PG2 ist möglich. Als PG H ist Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1 in der Bedeutung von tert.-Butyl-oder tert.-Butyldimethylsilyl bevorzugt, als PG2H ist Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG2 in der Bedeutung von Benzyl-oder tert.-Butyldimethylsilyl bevorzugt.

Schritt c (IV => V) : An die Doppelbindung in IV wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert. Hierzu eignen sich die dem Fachmann bekannten Verfahren wie z. B. die Umsetzung mit Boranen, deren anschließende Oxidation zu den entsprechenden Borsäureestern und deren Verseifung. Als Borane bevorzugt sind z. B. der Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, der Boran-Dimethylsulfid-Komplex, 9-

Borabicyclo [3.3.1] nonan in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether. Als Oxidationsmittel wird vorzugsweise Wasserstoffperoxid verwendet, zur Verseifung der Borester vorzugsweise Alkalihydroxide wie z. B. Natriumhydroxid.

Schritt d (V # VI) : Die Oxidation des Alkohols in V zum Keton erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin- Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B. N-Methyl- morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B.

Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation mit dem Chromtrioxid-Pyridin-Komplex. Eine selektive Modifikation der Schutzgruppen pG1 und/oder PG2 ist möglich. Als PG1H ist Wasserstoff oder eine Schutzgruppe pG1 in der Bedeutung Tetrahydropyranyl oder tert.- Butyldimethylsilyl bevorzugt, als PG2H ist Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG2 in der Bedeutung von Tetrahydropyranyl, Benzyl-oder tert.- Butyidimethylsilyl bevorzugt.

(VI#VII):Schritte Die Umsetzung des Ketons VI zu einer Arylverbindung der Formel VII erfolgt durch Reaktion mit einer metallorganischen Verbindung der aligemeinen Formel , worin M für ein Alkalimetall oder für ein zweiwertiges Metallatom M-Hal, worin Hal ein Halogenatom ist, steht und Y, E, X die oben genannten Bedeutungen haben, freie OH-, SH-oder NH-Gruppen in Y gegebenenfalls geschützt sind, X'für eine geschützte Hydroxygruppe OPG und Y'für eine Gruppe OLG, ein Halogenatom (F, Cl, Br, I) oder eine Gruppe OPG stehen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen Hal ist bevorzugt Chlor, Brom und lod. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Diethylether. Eine selektive Modifikation von Y sowie der Schutzgruppen PG1 und/oder PG2 ist möglich. Als PG1 H ist Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1 in der Bedeutung Acetyl-, Tetrahydropyranyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, als PG2H ist Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG2 in der Bedeutung Tetrahydropyranyl, Benzyl-oder tert.-Butyidimethylsilyl bevorzugt.

in X'bzw. Y'freigesetzte Hydroxylgruppen können durch Veretherung weiter modifiziert werden.

Stellt Y'ein Halogen, vorzugsweise Cl, Br, I oder eine Abgangsgruppe OLG dar, so kann der weitere Kettenaufbau beispielsweise durch Alkylierung, Aminierung (z. B. mit HNR4aR4b, HNR4a (CH2) p-Q-G) oder Veretherung (z. B. mit HO-G, HS-G) erfolgen.

Zum Aufbau der Seitenkette wird im übrigen auf die in EP A 0 138 504, EP-A 0 376 576, WO 98/07740 und der DE 1 98 06 357.1 dort für den Aufbau der 7a- Seitenkette des Steroids beschriebenen Verfahren und Beispiele verwiesen.

Durch analoge Vorgehensweise lassen sich die dort beschriebenen und syntethisierten Seitenketten in den vorliegenden Verbindungen als-X-E-Y aufbauen.

Schritt f (VI : Die Umsetzung des Ketons VI zu einer Enolverbindung der Formel VIII, worin LG eine Abgangsgruppe darstellt, erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren. Durch Anwendung einer starken Base in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether wird das Enolat des Ketons VI erzeugt und anschließend mit einer Verbindung LG-Hal, worin Hal die Bedeutung Fluor, Chlor, Brom oder lod besitzt, umgesetzt. Als Abgangsgruppe LG kommen beispielsweise Alkylsulfonyle oder gegebenenfalls substituierte Arylsulfonyle, beispielsweise der Tosylatrest, in Frage ; bevorzugt sind perfluorierte Alkylsulfonyle wie beispielsweise Perfluorbutylsulfonyl oder Trifluormethylsulfonyl. Als PG1H ist eine Schutzgruppe PG1 in der Bedeutung von Tetrahydropyranyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, als PG2H eine Schutzgruppe PG2 in der Bedeutung von Tetrahydropyranyl, Benzyl-oder tert.- Butyidimethylsilyl bevorzugt.

Schritt g (VII = : > I') : Die Eiiminierung von Wasser in Vil zu Verbindungen der Formel I'mit A-D in der Bedeutung einer C-C-Doppelbindung erfolgt nach den unter Schritt b genannten Bedingungen. Die Doppelbindung läßt sich nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren gegebenenfalls hydrieren (A-D in der Bedeutung einer C- C-Einfachbindung) oder oxidieren (A-D in der Bedeutung einer einer COH-CH-, einer CH-COH-oder einer COH-COH-Gruppe). Eine selektive Modifikation von Y sowie der Schutzgruppen PG1 und/oder PG2 ist möglich. Als PG1H ist Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1 in der Bedeutung Acetyl-, Tetrahydropyranyl oder tert.-Butyidimethylsityi, als PG2H ist Wasserstoff oder

eine Schutzgruppe PG2 in der Bedeutung Tetrahydropyranyl, Benzyl-oder tert.- Butyidimethylsilyl bevorzugt.

(VIII#I'):Schritth Die Umsetzung der Verbindung Vlil erfoigt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Vorzugsweise wird mit einer Boronsäure der Formel worin Y, E, X, Y'und X'die oben genannten Bedeutungen haben, freie OH-, SH-oder NH-Gruppen in Y gegebenenfalls geschützt sind, unter Palladium (0)- Katalyse zu einer Verbindung der Formel I'mit A-D in der Bedeutung einer C-C- Doppelbindung umgesetzt. Die Doppelbindung läßt sich nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren gegebenenfalls hydrieren (A-D in der Bedeutunq einer C-C-Einfachbinduna) oder oxidieren (A-D in der Bedeutunq Bedeutung einer einer COH-CH-, einer CH-COH-oder einer COH-COH- Gruppe). Eine selektive Modifikation von Y sowie der Schutzgruppen pG1 und/oder PG2 ist möglich. Ais PG1H ist Wasserstoff oder eine Schutzgruppe pG1 in der Bedeutung Acetyl-, Tetrahydropyranyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, als PG2H ist Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG2 in der Bedeutung Tetrahydropyranyl, Benzyl-oder tert.-Butyldimethylsilyl bevorzugt. Die Spaltung gegebenenfalls in I'enthaltener Schutzgruppen nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren führt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen I.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie nachstehend beschrieben hergestellt werden. Durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung analoger Reagenzien zu den in den Beispielen enthaltenen Angaben lassen sich weitere Verbindungen der aligemeinen Formel I erhalten.

Als Verfahren zum Aufbau der Seitenkette-X-E-Y in den erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere auch die in der EP 0 138 504 B1 und der EP 0 376 576 A beschriebenen Methoden der Seitenketteneinführung und des Seitenkettenaufbaus geeignet.

Eine Thiobrücke in der Seitenkette kann mit Natriumperiodat zum Sulfoxid oxidiert werden ; mit einer Persäure als Oxidationsmittel, z. B. m- Chlorperbenzoesäure, werden aus den Sulfiden die Sulfoxide und Sulfone erhalten.

Die Verseifung von Estergruppierungen sowieVeresterung und Veretherung freier Hydroxygruppen erfolgt jeweils nach etablierten Verfahren der organischen Chemie.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich ebenfalls nach gängigen Verfahren aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung :

Beispiel 1 (1 S, 3S, 4R. 6S, 9S)-9-Hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3- [4- (10,10,11, 11, 11-pentafluor-6-thia-undecyloxy) phenyl]-bicycfo [4.3.0] nonan Beispiel 1a (1 S, 4R, 6S, 9S)-4- (4-Methoxyphenyl)-4-hydroxy-1-methyl-9-tert.-butyloxy-bicycl o [4.3.0] nonan (A) und (1S, 4S, 6S, 9S)-4- (4-Methoxyphenyl)-4-hydroxy-1-methyl-9- tert.-butyloxy-bicyclo [4.3.0] nonan (B) <BR> <BR> <BR> <BR> Unter einer trockenen Atmosphäre aus Argon wird die Suspension aus 4,8 g Magnesiumspäne in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 0,2 ml 1,2- Dibrommethan versetzt, 24,6 ml 4-Bromanisol in 260 mi Tetrahydrofuran so langsam zugetropft, daß die Innentemperatur 28°C nicht überschreitet und noch 1 Stunde bei 23°C nachgerührt. Anschießend versetzt man mit der Lösung von <BR> <BR> <BR> <BR> 10,0 g (44,6 mmol) (1S, 6S, 9S)-9-tert.-Butyloxy-1-methyl--bicyclo [4.3.0] nonan-4- on in 100 mi Tetrahydrofuran und rührt 16 Stunden bei 23°C. Bei 0°C wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Wasser und Ethylacetat verdünnt, die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 1, 5 @ feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 5,45 g (16,4 mmol, 37%) der Titeiverbindung A sowie 8,16 g (24,5 mmol, 55%) der Titelverbindung B jeweils als farbloser Schaum.

1H-NMR (CDC13) von A : 5 = 0,82 (3H), 1,16 (9H), 1,30-1,73 (8H), 1,78-2,06 (4H), 3,53 (1 H), 3,80 (3H), 6,88 (2H), 7,43 (2H) ppm.

1H-NMR (CDCI3) von B : 5 = 0,90 (3H), 1,08 (9H), 1,13 (1H), (4H), 1,68-1,89 (4H), 2,00 (1H), 2,22 (1H), 2,35 (1H), 3,26 (1H), 3,82 (3H), 6,91 (2H), 7,50 (2H) ppm.

Beispiel 1 b (1 S, 4S, 6S, 9S)-4- (4-Hydroxyphenyl)-9-tert.-butyloxy-4-hydroxy-1-methyl- bicyclo [4.3.0] nonan In Analogie zu Beispiel 1c werden 8,16 g (24,5 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung B umgesetzt und das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt zusammen mit dem in Beispiel 1 c erhaltenen Rohprodukt aufgereinigt.

Beispiel 1c (1 S, 6S, 9S)-4- (4-Hydroxyphenyl)-9-tert.-butyloxy-1-methyl-bicyclo [4.3.0] non-3-en (A) und (1 S, 4R, 6S, 9S)-4- (4-Hydroxyphenyl)-9-tert.-butyloxy-4-hydroxy-1-methyl- bicyclo [4.3.0] nonan (B) <BR> <BR> <BR> Die Lösung von 5,45 g (16,4 mmol) der nach Beispiel 1 a dargestellten Verbindung A in 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt man unter einer <BR> <BR> <BR> <BR> Atmosphäre aus trockenem Argon mit 5,65 g Natriummethanthiolat und erhitzt ca. 5 Stunden auf 170°C. Nach dem Erkalten gießt man in Wasser extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand vereinigt man mit dem in Beispiel 1 b erhaltenen Rohprodukt und reinigt durch Chromatographie an ca.

800 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 8,00 g (26,6 mmol, 65% bezogen auf die in Beispiel <BR> <BR> <BR> <BR> 1a erhaltenen Produkte A und B) der Titelverbindung A sowie 1,85 g (5,81 mmol, 14% bezogen auf die in Beispiel 1a erhaltenen Produkte A und B) der Titelverbindung B jeweils als farbloser Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCI3+CD30D) von A : 8 = 0,72 (3H), 1,14 (9H), 1,33-1,74 (4H), 1,83- 2,03 (2H), 2,03-2,21 (2H), 2,26-2,54 (2H), 3,52 (1H), 5,91 (1H), 6,72 (2H), 7,23 (2H) ppm.

1H-NMR (CDCl3+CD3OD) von B : 6 = 0,78 (3H), 1,14 (9H), (13H), 3,51 (1 H), 6,76 (2H), 7,30 (2H) ppm.

Beispiel 1 d (1 S, 6S, 9S)-4- (4-Benzyloxyphenyl)-9-tert.-butyloxy-1-methyl-bicyclo [4.3.0] non-3- en und (1 S, 4R, 6S, 9S)-4- (4-Benzyioxyphenyl)-9-tert.-butyloxy-4-hydroxy-1-methyl- bicyclo [4.3.0] nonan 1,85 g (5,81 mmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung B behandelt man in Analogie zu Beispiel 1e und setzt das Rohgemisch, das die Titelverbindungen enthält, ohne Reigung weiter um.

Beispiel 1 e (1 S, 6S, 9S)-4- (4-Benzyloxyphenyl)-9-tert.-butyloxy-1-methyl-bicyclo [4.3.0] non-3- en 8,0 g (26,6 mmol) der nach Beispiel 1 c dargestellten Verbindung A versetzt man mit 80 ml einer 50% igen Kaliumhydroxidlösung, 32 ml Benzylchlorid und 1 g Tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat. Man läßt ca. 4 Stunden bei 50°C unter kräftigem Rühren reagieren und setzt das Rohgemisch, das die Titelverbindung enthält, ohne Reigung weiter um.

Beispiel 1f (1 S, 6S, 9S)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-9-hydroxy-1-methyl-bicyclo [4.3.0] non-3-en Die nach Beispiel le und 1d erhaltenen Rohprodukte löst man in 300 ml Dioxan, versetzt mit 40 ml einer 4 normalen Salzsäure und erhitzt 16 Stunden auf 80°C.

Nach dem Erkalten gie (3t man in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridiösung und trocknet über Natriumsulfat.

Den nach Filtration und Lösungsmitteiabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 1,5 I feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 9,35 g (28,0 mmol, 87% bezogen auf die in Beispiel 1c erhaltenen Produkte A und B) der Titelverbindung als farbloser Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCI3) : 6 = 0,79 (3H), 1,36-1,62 (3H), (2H), 2,01-2,64 (4H), 2, 9 (1 H), 3,83 (1 H), 5,08 (2H), 6,00 (1 H), 6,93 (2H), (7H) ppm.

Beispiel 1 g (1 S, 6S, 9S)-4- (4-Benzyloxyphenyl)-9-tert.-butyldimethylsilyloxy-1-methyl- bicyclo [4.3.0] non-3-en Die Lösung von 6,81 g (20,36 mmoi) der nach Beispiel 1f dargestellten Verbindung in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 2,42 g Imidazol, 10 ml tert.- Butyidimethylchlorsilan und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 1 I feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 8,71 g (19,4 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloser Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1 H-NMR (CDC13) : 5 = 0,03 (3H), 0,05 (3H), 0,75 (3H), 0,90 (9H), (4H), 1,87-2,27 (4H), 2,46 (1 H), 3,73 (1H), 5,07 (2H), 5,97 (1H), 6,92 (2H), 7,28-7,51 (7H) ppm.

Beispiel 1 h (1 S, 3R, 4S, 6S, 9S)-4- (4-Benzyloxyphenyl)-9-tert.-butyldimethylsilyloxy-3- hydroxy-1-methyl-bicyclo [4.3.0] nonan Die Lösung von 8,71 g (19,1 mmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung in 225 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 38,5 ml einer 1 molaren Boran- Tetrahydrofuran-Lösung, küh ! t nach 2 Stunden auf 0°C, versetzt mit 65 ml einer 5% igen Natronlauge, anschließend mit 30 ml einer 30% igen Wasserstoffperoxidlösung und rührt weitere 30 Minuten. Man verdünnt mit Wasser und Ethylacetat, trennt die organische Phase ab, wäscht mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 1 I feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. isoliert werden 8,06 g (17,3 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.

1H-NMR (CDC13) : 5 = 0,03 (3H), 0,05 (3H), 0,88 (3H), 0,90 (9H), 1,12 (1H), 1,25-1,76 (7H), 1,98 (1H), 2, 18 (1H), 2,38 (1H), 3,71 (1H), 3, 94 (1H), 5, 07 (2H), 6,97 (2H), 7,19 (2H), (5H) ppm.

Beispiel 1i (1 S, 4S, 6S, 9S)-4- (4-Benzyloxyphenyl)-9-tert.-butyidimethylsilyloxy-1-methyl-3 - oxo-bicyclo [4.3.0] nonan 12 g Chromtrioxid versetzt man bei 0°C mit 50 mi wasserfreiem Dichlormethan, 46 ml Pyridin, rührt 20 Minuten und versetzt mit der Lösung von 8,59 g (18,4 mmoi) der nach Beispiel 1h dargestellten Verbindung in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan. Man läßt 5 Stunden bei 0°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon reagieren, gießt in eine 5% ige Natronlauge, wäscht den Rückstand mit Dichlormethan und die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 1 I feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 7,02 g (15,1 mmol, 82%) der Titelverbindung als farbloser Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1 H-NMR (CDC13) : 6 = 0,04 (6H), 0,82 (3H), 0,90 (9H), 1,47 (1 H), 1,58 (1 H), 1,71 (1H), 1,90 (1H), (3H), 2,23 (1H), 2, 57 (1H), 3, 40 (1H), 3,89 (1H), 5,06 (2H), 6,96 (2H), 7,03 (2H), 7,28-7,49 (5H) ppm.

Beispiel 1 k (1 S, 3S, 4S, 6S, 9S)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-9-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-hy droxy- 1-methyl-3- [4- (5-Chlorpentyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] nonan Die Lösung von 3,91 g 4-Brom- (5-chlorpent-1-oxy) phenyl in 70 mi wasserfreiem Tetrahydrofuran kühit man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf- 78°C, versetzt mit 4,52 ml einer 2,5 molaren Lösung von n-Butyllithium in n- Hexan und nach 45 Minuten mit der Lösung von 4,38 g (9,42 mol) der nach Beispiel 1 i dargestellten Verbindung in 70 mi Tetrahydrofuran. Nach 1,5 Stunden gießt man das Reaktionsgemisch in gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die

vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 1 I feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 4,00 g (6,03 mmol, 64%) der Titelverbindung sowie 1,43 g (33%) Ausgansmaterial jeweils als farbloser Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13) : 5 =-0,03 (3H), 0,00 (3H), 0,86 (9H), 1,13 (3H), 1,45-2,10 (14H), 2,19 (1H), 3,07 (1H), 3,59 (2H), 3,71 (1H), 3,95 (2H), 4,96 (2H), 6,65- 6,81 (6H), 7,12 (2H), 7,28-7,43 (5H) ppm.

Beispiel 11 (1 S, 6S, 9S)-4- (4-Benzyloxyphenyl)-3-[4-(5-chlorpentyloxy)phenyl]-9-hydroxy -1- methyl-bicyclo [4.3.0] non-3-en Die Lösung von 4,0 g (6,03 mmol) der nach Beispiel 1 k dargestellten Verbindung in 70 ml Dioxan versetzt man mit 9 mi einer 4N Salzsäure und erhitzt unter Argonatmosphäre 16 Stunden auf 80°C. Nach dem Erkalten versetzt man mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 400 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 3,01 g (5,67 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloser Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCl3) : 6 = 0,91 (3H), 1,36-1,68 (5H), 1,68-1,90 (6H), 2,08-2,39 (3H), 2,48 (1H), 2,53 (1 H), 3,56 (2H), 3,88 (3H), 4,98 (2H), 6,63 (2H), 6,73 (2H), 6,99 (4H), 7,27-7,46 (5H) ppm.

Beispiel 1m (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-3- [4- (5-Chlorpentyloxy) phenyl]-9-hydroxy-4- (4- hydroxyphenyl)-1-methyl-bicyclo [4.3.0] nonan Die Lösung von 1,40 g (2,64 mmol) der nach Beispiel 11 dargestellten Verbindung versetzt man mit 140 mg Palladium auf Kohle (10% ig) und hydriert unter Schütteln bei 1 at Wasserstoff. Man filtriert über Celite, wäscht mit

Dichlormethan nach und setzt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand ohne Reingung weiter um. ! so ! iert werden 1,17 g (2,64 mmol, 100%) der Titelverbindung als farbloser Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1 H-NMR (CDC13+CD30D) : 6 = 0,31 (3H), 1,27-1,82 (11 H), 1,93-2,14 (3H), 2,34 (1 H), 3,08 (1H), 3,49 (2H), 3.60 (1H), 3,69 (1 H), 3,80 (2H), 6,53 (2H), 6,65 (2H), 7,00 (2H), 7,12 (2H) ppm.

Beispiel 1 (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-9-Hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3- [4- (10,10,11,11,11-pentafluor-6-thia-undecyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] nonan Die Lösung von 2,3 g Thioessigsäure-S- (4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl) ester in 90 ml Methanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 540 mg Natriumethanolat, läßt 2 Stunden bei 23°C reagieren und erhitzt weitere 2 Stunden auf 40°C. Man läßt auf 23°C abkühlen und tropft die Lösung von 980 mg (2,21 mmol) der nach Beispiel 1 m dargestellten Verbindung in 60 mi wasserfreiem Methanol zu, versetzt mit 460 mg Natriumiodid und erhitzt 16 Stunden auf 80°C. Das Reaktionsgemisch gießt man in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat.

Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an 200 mi feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 901 mg (1,50 mmol, 68%) der Titelverbindung sowie 300 mg des Ausgangsmaterials.

Beispiel 2 (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-9-Acetyloxy-4-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3-[4- 11,11-pentafluor-6-thia-undecyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] nonan Beispiel 2a (1S,6S,9S)-9-Acetyloxy-4-(4-benzyloxyphenyl)-3-[4-(5-chlorpe ntyloxy)phenyl]-1- methyl-bicyclo [4.3.0] non-3-en 1,50 g (2,82 mmol) der nach Beispiel 11 dargestellten Verbindung verestert man <BR> <BR> <BR> in Analogie zu Beispiel 2d und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,58 g<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2,76 mmol, 98%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 2b (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-9-Acetyloxy-3- [4- (5-chlorpentyloxy) phenyl]-4- (4- hydroxyphenyl)-1-methyl-bicyclo [4.3.0] nonan <BR> <BR> <BR> 1,58 g (2,76 mmol) der nach Beispiel 2a dargesteilten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1m um und isoliert nach Aufarbeitung 1, 31g (2,70 mmol, 98%) der Titelverbindung als farblosen Schaum, den man ohne Reinigung weiter umsetzt. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13) : 6 = 0,43 (3H), (11H), 2,01 (3H), (3H), 2,31 (1 H), 3,14 (1 H), 3,53 (2H), 3,72 (1 H), 3,84 (2H), 4,63 (1 H), 4,68 (1 H), 6,58 (2H), 6,69 (2H), 7,02 (2H), 7,18 (2H) ppm.

Beispiel 2c (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-9-Acetyloxy-3-[4-(5-chlorpentyloxy)phenyl]-1-methyl-4-[4 - (tetrahyd ropyran-2-yloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] nonan Die Lösung von 1,31 g (2,70 mol) der nach Beispiel 2b dargestellten Verbindung in 35 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 3,3 ml 3,4-Dihydro- (2H)-pyran, 341 mg p- Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 4 Stunden bei 23°C. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridiösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und

Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 300 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,13 g (2,51 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloser Schaum. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1 H-NMR (CDC13) : 6 = 0,43 (3H), 1,40-2,05 (17H), 2,02 (3H), 2,10-2,25 (3H), 2,31 (1 H), 3,16 (1 H), 3,54 (3H), 3,74 (1 H), 3,83 (2H), 3,89 (1H), 4,63 (1H), 5,32 (1H), 6,59 (2H), 6,91 (2H), 7,03 (2H), 7,22 (2H) ppm.

Beispiel 2d (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-9-Acetyloxy-1-methyl-3-[4-(10, 10,11,11,11-pentafluor-6-thia- undecyloxy) phenyl]-4- [4- (tetrahydropyran-2-yloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] nonan Die Lösung von 1,43 g (2,51 mmol) der in Beispiel 2c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung ein Gemisch bestehend aus der Titelverbindung und (1S, 3S, 4R, 6S, 9S)-9-Hydroxy- 4-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)phenyl]-1-methyl-3-[4-(10,10, 11,11,11-pentafluor- 6-thia-undecyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] nonan, das man in 25 ml wasserfreiem Pyridin löst, mit 3 ml Acetanhydrid, einer Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin versetzt und 2 Stunden bei 23°C rührt. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 400 mi feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,57 g (2,16 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.

Beispiel 2 (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-9-Acetyloxy-4-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3-[4- (10,10,11,11,11-pentafluor-6-thia-undecyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] nonan Die Lösung von 1,57 g (2,16 mmol) der nach Beispiel 2d dargestellten Verbindung in 50 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 400 mg p-Toluolsulfonsaure-Monohydrat und rührt 1

Stunde bei 23°C. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat.

Den nach Filtration und Lösungsmittetabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 300 mi feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,12 g (1,74 mmol, 81 %) der Titelverbindung als farbloser Feststoff. Kristallisation aus Ethylacetat liefert farblose Kristalle. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13) : 6 = 0,43 (3H), 1,40-1,80 (12H), 1,80-1,95 (3H), 2,01 (3H), 2,04-2,37 (6H), 2,51 (2H), 2,59 (2H), 3,14 (1H), 3,72 (1H), 3,83 (2H), 4,64 (1H), 6,58 (2H), 6,69 (2H), 7,02 (2H), 7,18 (2H) ppm.

Beispiel 3 (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-9-Hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3-[4-(5-(4, 5- pentafluor-pentylsulfinyl) pentyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] nonan Die Lösung von 200 mg (0,330 mmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 8 ml Dichlormethan versetzt man mit 0,88 ml einer 0,5 molaren Natriumhydrogencarbonatlösung, 116 mg 55% iger meta-Chlorperbenzoesäure und rührt 0,5 Stunden bei 23°C. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 100 mi feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 122 mg (0,20 mmol, 60%) der Titelverbindung als farbloser Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13) : 5 = 0,41 (3H), 1,30-1,88 (12H), 2,01-2,32 (7H), 2,39 (1H), 2,55-2,82 (4H), 3,13 (1H), 3,61-3,78 (2H), 3,85 (2H), 5,74+5,83 (1H), 6, 56 (2H), 6,68 (2H), 7,01 (2H), 7,16 (2H) ppm.

Beispiei 4 (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-9-Hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3- [4- (5- (4,4,5,5,5- pentafluor-pentylsulfonyl) pentyloxy) phenyl]-bicyclo[4.3.0] nonan 174 mg (0,29 mmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 3 unter Verwendung der doppelten Menge an meta- Chlorperbenzoesäure und 1,5 Stunden Reaktionszeit um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 136 mg (0,21 mmol, 74%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13) : 6 = 0,38 (3H), 1,23-1,97 (12H), 2,01-2,45 (8H), 2,90-3,09 (4H), 3,13 (1H), 3,61-3,79 (2H), 3,85 (2H), 4,79 (1 H), 6,57 (2H), 6,69 (2H), 7,03 (2H), 7,19 (2H) ppm.

Beispiel 5 (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-9-Acetyloxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3- [4- (5- (4,4,5,5,5- pentafluor-pentylsulfinyl) pentyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] nonan 250 mg (0,389 mmol) der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 3 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 149 mg (0,226 mmol, 58%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCI3) : 6 = 0,47 (3H), 1,41-1,84 (11H), 1,91 (1H), 2,01 (3H), 2,08- 2,33 (7H), 2,55-2,81 (4H), 3,14 (1H), 3,70 (1H), 3,88 (2H), 4,64 (1 H), 5, 62+5,72 (1H), 6,57 (2H), 6,68 (2H), 7,01 (2H), 7,13 (2H) ppm.

Beispiel 6 (1 S, 6S, 9S)-9-Hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3- [4- (10, 10, 11,11,11- pentafluor-6-thia-undecyloxy) phenyl]-bicyclo[4.3.0] non-3-en Beispiel 6a (1 S, 3S, 4S, 6S, 9S)-9-tert.-Butyidimethylsilyloxy-3- [4- (5-chlorpentyloxy) phenyl]-3- hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-bicyclo [4.3.0] nonan <BR> <BR> <BR> <BR> 9,80 g (14,8 mmol) der nach Beispiel 1 k dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1m um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 6,23 g (10,9 mmol, 73%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDC13) : 5 =-0,03 (3H), 0,01 (3H), 0,87 (9H), 1,17 (3H), 1,44-1,73 (9H), (6H), 2,17 (1 H), 3,03 (1H), 3,58 (2H), 3,71 (1 H), 3,94 (2H), 4,58 (1 H), 6,57 (2H), 6,71 (2H), 6,77 (2H), 7,12 (2H) ppm.

Beispiel 6b (1S,6S,9S)-3-[4-(5-Chlorpentyloxy)phenyl]-9-hydroxy-4-(4-hyd roxyphenyl)-1- methyl-bicyclo [4.3.0] non-3-en <BR> <BR> <BR> 5,60 g (9,77 mmol) der nach Beispiel 6a dargestellten Verbindung setzt man in<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Analogie zu Beispiel 11 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 4,11 g (9,32 mmol, 95%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1 H-NMR (CDC13) : 8 = 0,91 (3H), 1,35-1,68 (5H), (6H), 2,08-2,38 (3H), (2H), 3,54 (2H), 3,89 (3H), 4,77 (1H), 6,57 (2H), 6,62 (2H), 6,82 (2H), 6,87 (2H) ppm.

Beispiel 6 (1 S, 6S, 9S)-9-Hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3- [4- ( 10, 10,11,11,11- pentafluor-6-thia-undecyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] non-3-en <BR> <BR> <BR> <BR> 4,11 g (9,32 mmol) der nach Beispiel 6b dargestellten Verbindung setzt man in<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 4,32 g (7,22 mmol, 77%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13) : 6 = 0,91 (3H), 1,36-1,97 (13H), 2,07-2,38 (5H), 2,41-2,64 (6H), 3,87 (3H), 4,68 (1 H), 6,57 (2H), 6,63 (2H), 6,83 (2H), 6,87 (2H) ppm.

Beispiel 7 (1 S, 6S, 9S)-9-Acetyloxy-4-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3-[4-(10, 10,11, 11, 11- pentafluor-6-thia-undecyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] non-3-en Beispiel 7a <BR> <BR> <BR> <BR> (1 S, 6S, 9S)-4- (4-tert.-Butyldimethylsilyloxyphenyl)-9-hydroxy-1-methyl-3- [4-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (10, 10,11,11, 11-pentafluor-6-thia-undecyloxy)phenyl]-bicyclo [4.3.0] non-3-en Die Lösung von 2,08 g (3,47 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran küh ! t man unter einer

Atmosphäre aus trockenem Argon auf 0°C, versetzt mit 157 mg einer 55% igen Natriumhydrid-Dispersion, 1,5 ml einer 3 molaren Lösung von tert.- Butyldimethylchlorsilan in n-Hexan und rührt 1,5 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um. Isoliert werden 2,7 g (max. 3,47 mmol) der Titelverbindung. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCI3) : 6 = 0,11 (6H), 0,89 (3H), 0,93 (9H), (13H), 2,03- 2,36 (5H), 2,4-2,63 (6H), 3,85 (3H), 6,56 (2H), 6,59 (2H), 6,80 (2H), 6,84 (2H) ppm.

Beispiel 7b (1 S, 6S, 9S)-9-Acetyloxy-4- (4-tert.-butyldimethylsilyloxyphenyl)-1-methyl-3- [4- (10,10,11,11,11-pentafluor-6-thia-undecyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] non-3-en <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2,7 g (max. 3,47 mmol) der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung verestert man in Analogie zu Beispiel 2d und isoliert nach Aufarbeitung 3,0 g der Titelverbindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 7 (1 S, 6S, 9S)-9-Acetyloxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3- [4- ( 10, 10,11,11,11- pentafluor-6-thia-undecyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] non-3-en Die Lösung von 3,0 g (max. 3,47 mmol) der nach Beispiel 7b dargestellten Verbindung in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 3,5 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 3 Stunden bei 23°C.

Man gießt in gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridiösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 600 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. isoliert werden 1,87 g (2,92 mmol, 85% bezogen auf Startmaterial in Beispiel 7a) der Titelverbindung als farbloser Schaum.

1H-NMR (CDCi3) : 5 = 0,93 (3H), 1,39-1,97 (12H), 2,02-2,64 (11H), 2,07 (3H), 3,87 (2H), 4,62 (1 H), 4,82 (1 H), 6,55 (2H), 6,62 (2H), 6,83 (4H) ppm.

Beispiel 8 (1 S, 6S, 9S)-9-Acetyloxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3- [4- (5- (4, 4,5,5,5- pentafluor-pentylsulfonyl) pentyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] non-3-en 500 mg (0,78 mmol) der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 4 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 308 mg (0,46 mmol, 59%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCI3) : 8 = 0,95 (3H), 1,41-1,97 (10H), 2,07 (3H), 2,11-2,43 (8H), 2,51 (1 H), 2,92-3,09 (4H), 3,91 (2H), 4,82 (1 H), 4,91 (1H), 6,56 (2H), 6,61 (2H), 6,81 (2H), 6,86 (2H) ppm.

Beispiel 9 (1 S, 6S, 9S)-9-Acetyloxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3- [4- (5- (4, 4,5,5,5- pentafluor-pentylsulfinyl) pentyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] non-3-en 310 mg (0,48 mmol) der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 3 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 255 mg (0,39 mmol, 80%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13) : ö = 0,95 (3H), 1,40-1,96 (10H), 2, 02 (3H), 2,07-2,84 (13H), 3,87-4,02 (2H), 4,81 (1H), 6,55 (2H), 6,61 (2H), 6,77 (2H), 6,83 (2H), 6,93 (1H) ppm.

Beispiel 10 (1 S, 6S, 9S)-9-Hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3- [4- (5- (4,4,5,5,5- pentafluor-pentylsulfonyl) pentyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] non-3-en 500 mg (0,835 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 4 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 290 mg (0,46 mmol, 55%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCI3) : 6 = 0,91 (3H), 1,37-1,98 (11H), 2,09-2,53 (9H), 2,92-3,10 (4H), 3,87 (1H), 3,91 (2H), 4,95 (1 H), 6,56 (2H), 6,61 (2H), 6,81 (2H), 6,87 (2H) ppm.

Beispiel 11 (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-3,4-Epoxy-9-hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3- [4- (5- (4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfonyl) pentyloxy) phenyl]-bicycio [4.3.0] nonan 151 mg (0,24 mmol) der nach Beispiel 10 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 3 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 92 mg (0,14 mmol, 59%) der Titelverbindung ais farblosen Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13) : 6 = 1,12 (3H), 1,40-2,43 (20H), 2,91-3,11 (4H), 3,79 (1H), 3,88 (2H), 5,13 (1H), 6,53 (2H), 6,59 (2H), 6,96 (2H), 7,01 (2H) ppm.

Beispie, 12 (1 S, 6S, 9S)-9-Hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3- [4- (5- (4,4,5,5,5- pentafluor-pentylsu lfinyl) pentyloxy) phenyi]-bicyciof4.3.0] non-3-en 500 mg (0,835 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 3 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 357 mg (0,58 mmol, 70%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1 H-NMR (CDC13 + CD30D) : 8 = 0,88 (3H), 1,33-1,85 (9H), (7H), 2,37- 2,81 (8H), 3,80 (1 H), 3,88 (2H), 6,52 (2H), 6,58 (2H), 6,74 (2H), 6,83 (2H) ppm.

Beispiel 13 (1S,3S,4R,6S,9S)-9-Acetoxy-3,4-epoxy-4-(4-hydroxyphenyl)-1-m ethyl-3-[4-(5- 0] nonan 110 mg (0,16 mmol) der nach Beispiel 8 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 3 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 81 mg (0,12 mmol, 50%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,40-2,38 (19H), 2,06 (3H), 2,90-3,08 (4H), 3,89 (2H), 4,71 (1 H), 5,08 (1 H), 6,53 (2H), 6,59 (2H), 6,97 (2H), 6,99 (2H) ppm.

Beispiel 14 (lys, 6S, 9S)-9-Hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3-j4- (2- chlorethyloxy)phenyl]-bicyclo [4.3.0] non-3-en Beispiel 14a (1S, 6S, 9S)-9-Hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl)-l-methyi-bicyclo [4.3.0] non-3-en <BR> <BR> <BR> 12,8 g (42,7 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel 1f um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 8,5 g (34,8 mmol, 81 %) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 14b (1 S, 6S, 9S)-9- (tert.-Butyidimethylsilyloxy)-4- (4-tert.-butyidimethylsilyloxyphenyl)- 1-methyl-bicyclo [4.3.0] non-3-en <BR> <BR> <BR> 8,5 g (34,8 mmol) der nach Beispiel 14a dargestellten Verbindung setzt man in<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Analogie zu Beispiel 1g um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 15,0 g (31,7 mmol, 91 %) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDCl3) : â = 0,04 (6H), 0,19 (6H), 0,73 (3H), 0,90 (9H), 0,98 (9H), 1,38-1,78 (4H), 1,87-2,03 (2H), 2,08-2,25 (2H), 2,44 (1H), 3,73 (1H), 5, 98 (1H), 6,78 (2H), 7,28 (2H) ppm.

Beispiel 14c (1 S, 3R, 4S, 6S, 9S)-9- (tert.-Butyidimethylsilyloxy)-3-hydroxy-4- (4-tert.- butyldimethylsilyloxyphenyl)-1-methyl-bicyclo [4.3.0] nonan <BR> <BR> <BR> 15,0 g (31,7 mmol) der nach Beispiel 14b dargestellten Verbindung setzt man in<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Analogie zu Beispiel 1 h um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 14,4 g (29,3 mmol, 93%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13) : 5 = 0,03 (6H), 0,19 (6H), 0,87 (3H), 0,89 (9H), 0,99 (9H), 1,12 (1H), 1,22-1,74 (7H), 1,97 (1 H), 2,17 (1H), 2,36 (1 H), 3,71 (1 H), 3,92 (1H), 6,81 (2H), 7,12 (2H) ppm.

Beispiel 14d (1 S, 4S, 6S, 9S)-9- (tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4- (4-tert.- butyldimethylsilyloxyphenyl)-1-methyl-3-oxo-bicyclo [4.3.0] nonan <BR> <BR> <BR> 14,4 g (29,3 mmol) der nach Beispiel 14c dargestellten Verbindung setzt man in<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Analogie zu Beispiel 1 i um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 9,49 g (19,4 mmol, 66%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1 H-NMR (CDC13) : ã = 0,03 (6H), 0,19 (6H), 0,79 (3H), 0,88 (9H), 0,97 (9H), 1,44 (1 H), 1,55 (1 H), 1,69 (1H), 1,87 (1H), (3H), 2,21 (1H), 2,53 (1H), 3,38 (1 H), 3,87 (1 H), 6,79 (2H), 6,96 (2H) ppm.

Beispiel 14e (1 S, 6S, 9S)-9- (tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4- (4-tert.-butyidimethylsilyloxyphenyl)- 1-methyl-3-(nonafluorbutylsulfonyloxy) -bicyclo [4.3.0] non-3-en <BR> <BR> <BR> Die Lösung von 5,0 g (10,2 mmol) der nach Beispiel 14d dargestellten<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Verbindung und 3,71 g Kalium-bis- (trimethylsilyl) amid in 95 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man bei 0°C mit 2,42 ml Perfluorbutansulfonylfluorid und rührt 1,5 Stunden. Man gießt auf Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.

Beispiel 14f (1 S, 6S, 9S)-9- (tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4- (4-tert.-butyidimethylsilyloxyphenyl)- 1-methyl-3- [4- (2-chlorethyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] non-3-en Die Lösung des nach Beispiel 14e dargestellten Rohproduktes in einem Gemisch aus 150 ml Toluol und 66 ml Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus Argon mit 955 mg Lithiumchlorid, 15 ml einer 2 M <BR> <BR> <BR> <BR> Natriumcarbonatlösung, 1,0 g [4-(2-chlorethyloxy) phenyl]-boronsäure, 1, Og Tetrakis-triphenylphosphin-palladium (0) und erwärmt 1,5 Stunden auf 95°C.

Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie

an ca. 1,5 I feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und <BR> <BR> <BR> <BR> Ethylacetat. Isoliert werden 2,15 g (3,43 mmol, 34% bezogen auf Startmaterial<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> in Beispiel 14e) der Titelverbindung als farbloser Schaum sowie 1,82 g der in Beispiel 14d erwähnten Titelverbindung. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCI3) : 6 = 0,02 (6H), 0,12 (6H), 0,86 (3H), 0,89 (9H), 0,92 (9H), 1,32-1,81 (5H), 1,89-2,54 (4H), 3,69-3,85 (3H), 4,13 (2H), 6,57 (2H), 6,63 (2H), 6,80 (2H), 6,88 (2H) ppm.

Beispiel 14g (1 S, 4S, 6S, 9S)- 4- (4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-3-oxo-bicyclo [4.3.0] nonan-9-ol 940 mg (1,92 mmol) der nach Beispiel 14d dargestellten bzw. aus Beispiel 14f zurückgewonnen Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 14 (Variante I) um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 415 mg (1,59 mmol, 83%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 14h (1 S, 4S, 6S, 9S)-1-Methyl-3-oxo-9- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4- [4- (tetrahydropyran-2-yloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] nonan Die Lösung von 415 mg (1,59 mmol) der nach Beispiel 14g dargestellten Verbindung in 10 mi wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 0,73 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran, 80 mg p- Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 300 mi feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. isoliert werden 548 mg (1,27 mmol, 81%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.

1H-NMR (CDC13) : 8 = 0,87+0,89 (3H), 1,39-2,30 (19H), 2,38 (1H), 2,62+2,73 (1 H), 3,36-3,65 (3H), 3,78-4,01 (3H), (1 H), 5,41 (1 H), 7,03 (4H) ppm.

Beispiel 14i (1 S, 6S, 9S)-1-methyl-3- (nonafluorbutylsulfonyloxy)-9- (tetrahydropyran-2-yloxy)- 4- [4- (tetrahydropyran-2-yloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] non-3-en 543 mg (1,27 mmol) der nach Beispiel 14h dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 14e um und setzt das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt ohne Reinigung weiter um.

Beispiel 14k (1 S, 6S, 9S)-9- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4- [4- (tetrahydropyran-2-yloxy) phenyl]-1- methyl-3- [4- (2-chlorethyloxy) phenyl]-bicyclo[4.3.0] non-3-en Das nach Beispiel 14i dargestellte Rohprodukt setzt man in Analogie zu Beispiel 14f um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 181 mg (0,32 mmol, 25% bezogen auf Ausgangsmaterial in Beispiel 14i der Titeiverbindung als farblosen Schaum sowie 350 mg der in Beispiel 14h genannten Titelverbindung.

Beispiel 14 (1 S, 6S, 9S)-9-Hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3- [4- (2- chlorethyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] non-3-en Variante I <BR> <BR> <BR> <BR> Die Lösung von 2,14 g (3,42 mmol) der nach Beispiel 14f dargestellten Verbindung in 100 ml Aceton versetzt man mit 5 mi einer 4N Salzsäure und rührt unter Argonatmosphäre 1 Stunde bei 23°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 300 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 642 mg (1,16 mmol, 34%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.

Variante II 181 mg (0,32 mmol) der nach Beispiel 14k dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 14 (Variante I) um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung die Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDCI3) : 6 = 0,92 (3H), 1,34-1,90 (6H), 2,09-2,58 (5H), 3,77 (2H), 3,88 (1H), 4,13 (2H), 6,58 (2H), 6,66 (2H), 6,83 (2H), 6,89 (2H) ppm.

Beispiel 15 (1 S, 6S, 9S)-9-Hyd roxy-4- (4-hyd roxyphenyl)-1-methyl-3- [4- (2- (dimethylamino) ethyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] non-3-en 10 mi Ethanol sättigt man mit Dimethylamin, versetzt mit der Lösung von 637 mg (1,60 mmol) der nach Beispiel 14 dargestellten Verbindung in 5 ml Ethanol und rührt 2,5 Tage bei 80°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzt mit Wasser, einer 5% igen Natronlauge, extrahiert mehrfach mit Trichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug isoliert man 584 mg (1,43 mmol, 90%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCI3) : 8 = 0,91 (3H), (3H), 1,70-1,89 (2H), 2,00 (1H), (5H), 2,49 (6H), 2,79 (2H), 3,88 (1 H), 4,01 (2H), 6,55 (2H), 6,58 (2H), 6,79 (2H), 6,86 (2H) ppm.

Beispiel 16 (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-9-Hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3- [4- (2- (dimethylamino) ethyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] nonan Die Lösung von 100 mg (0,245 mmol) der nach Beispiel 15 dargestellten Verbindung in 4 ml Ethanol versetzt man portionsweise mit insgesamt 70 mg Palladium auf Kohle (10% ig) und hydriert 10 Tage bei 200 bar. Nach Filtration reinigt man das Rohprodukt chromatographisch. Isoliert werden 67 mg (165 pmol, 67%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13/CD30D) : 5 = 0,32 (3H), 1,28-1,69 (4H), 1,78 (1H), 1,98-2,17 (3H), 2,32 (1H), 2,81 (6H), 3,09 (1H), 3,32 (2H), 3,57-3,73 (2H), 4,10 (2H), 6,49 (2H), 6,65 (2H), 7,03 (2H), 7,11 (2H) ppm.

Beispiel 17 (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-9-Acetyloxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3- [4- (10, 10,11,11, 11-pentafluorpentytsulfonyl) pentyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0) nonan 250 mg (0,389 mmol) der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 3 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 144 mg (0,213 mmol, 55%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

1H-NMR (CDCl3) : 8 = 0,44 (3H), 1,40-1,81 (8H), 1,82-1,97 (3H), 2,00 (3H), (8H), 2,90-3,09 (4H), 3,14 (1H), 3,70 (1H), 3,85 (2H), 4,63 (1 H), 4,73 (1H), 6,57 (2H), 6,69 (2H), 7,02 (2H), 7,18 (2H) ppm.

Beispiel 18 (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-9-Hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3-[4-(2- chlorethyloxy) phenyl]-bicyclo [4.3.0] nonan 50 mg (0,125 mmol) der nach Beispiel 14 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1m um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 41 mg (0,102 mmol, 82%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13/CD30D) : 6 = 0,31 (3H), 1,29-1,68 (4H), 1,76 (1H), 1,95-2,17 (3H), 2,36 (1 H), 3,09 (1 H), 3,56-3,75 (2H), 3,70 (2H), 4,07 (2H), 6,56 (2H), 6,65 (2H), 7,02 (2H), 7,12 (2H) ppm.

Beispiel 19 (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-3- [4- (5-Chlorpentyloxy) phenyl]-3, 4-epoxy-9-hydroxy-4- (4- hydroxyphenyl)-1-methyl-bicyclo [4.3.0] nonan <BR> <BR> <BR> <BR> 1,00 g (2,27 mmol) der nach Beispiel 6b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 3 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 597 mg (1,31 mmol, 58%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDCl3/CD3OD) : â = 1,07 (3H), 1,32-2,22 (15H), 2,33 (1H), 3,50 (2H), 3,70 (1 H), 3,79 (2H), 6,51 (2H), 6,56 (2H), 6,92 (2H), 6,98 (2H) ppm.

Beispiel 20 (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-3- [4- ( 10, 10,11,11,11-pentafluor-6-thia-undecyloxy) phenyl]- 3,4-epoxy-9-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-bicyclo[4. 3.0] nonan (A) und (1S, 3S, 6S, 9S)-3- [4- (10,10,11, 11, 11-pentafluor-6-thia-undecyloxy) phenyll-3,9- dihydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-bicyclo[4. 3.0] non-4-en (B) 592 mg (1,30 mmol) der nach Beispiel 19 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 259 mg (0,42 mmol, 32%) der Titelverbindung A sowie Reinigung 140 mg (0,23 mmol, 18%) der Titelverbindung B jeweils als farblosen Schaum. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13) von A : 6 = 1,12 (3H), (10H), 1,78-2,27 (9H), 2,38 (1H), 2,51 (2H), 2,59 (2H), 3,80 (1 H), 3,83 (2H), 4,68 (1 H), 6,55 (2H), 6,61 (2H), 7,00 (4H) ppm. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCI3) von B : 5 = 0,70 (3H), 1,34 (1 H), 1,45-1,94 (11 H), 2,02-2,28 (5H), (6H), 3,87 (1H), 3,90 (2H), 4,81 (1 H), 6,23 (1H), 6,61 (2H), 6,71 (2H), 7,29 (4H) ppm.

Beispiel 21 (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-3- [4- (5- (4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfinyl) pentyloxy) phenyl- 3,4-epoxy-9-hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-bicyclo [4.3. 0]nonan 149 mg (0,24 mmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 3 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 64 mg (0,10 mmol, 42%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDCl3) : 8 = 1,11 (3H), 1,33-1,76 (10H), 1,80-2,33 (9H), 2,41 (1H), 2,53-2,88 (4H), 3,80 (1H), 3,89-4,04 (2H), 6,52 (2H), 6,59 (2H), 6,90 (2H), 7,00 (2H), 7,170+7,26 (1H) ppm.

Beispiel 22 (1 S, 3S, 4R, 6S, 9S)-9-Hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3-[4-(2- (pentamethylenamino)ethyloxy)phenyl]-bicyclo[4. 3.0] nonan Die Lösung von 31 mg (77µmol) der nach Beispiel 18 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 unter Verwendung von Piperidin um und

isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 24 mg (53 pmol, 69%) der Titelverbindung als blassgelben Schaum. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCl3/CD3OD) : 8 = 0,33 (3H), (11H), 1,77 (1H), 1,98-2,18 (3H), 2,35 (1H), 2, 55 (4H), 2,74 (2H), 3,09 (1H), 3, 58-3,74 (2H), 3,96 (2H), 6,52 (2H), 6,68 (2H), 7,01 (2H), 7,12 (2H) ppm.