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Title:
NOVEL APPLICATION OF PYRIDOSTIGMINE IN VAGAL DYSFUNCTION
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2019/004808
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention concerns medicine, and describes a novel application of PRS in the treatment of autonomic dysregulations of the vagal dysfunction type, and more specifically symptomatic dysautonomic tachycardia following severe vagal dysfunction. PRS is a drug belonging to the anticholinesterase family. This molecule is also indicated in the presence of a vagal dysfunction found in HTN. The invention provides a novel pharmacological means for treating autonomic dysregulations of the vagal dysfunction type, with a beneficial effect of PRS. The novel application of the drug has an action with a dose of 60 to 120 mg taken orally twice daily, thus increasing vagal activity. Vagal dysfunction is diagnosed by vagal stimulation tests. The novel application has a positive effect on the vagus nerve, thus helping reduce AP (arterial pressure) and HR when the latter are abnormally high or when vagal stimulation tests show a weak response.

Inventors:
HALIMA, Benjelloun
SAADIA, Aboudrar (FMPH Rabat, Rabat, MA)
MUSTAPHA, El Bakkali
MOHAMED, El Minaoui
NAJAT, Mouine
Application Number:
MA2018/050003
Publication Date:
January 03, 2019
Filing Date:
February 16, 2018
Export Citation:
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Assignee:
UNIVERSITÉ MOHAMMED V RABAT (Université Mohammed V, Av Allal Alfassi al Irfane, Rabat, MA)
International Classes:
A61K31/44; A61P9/00
Other References:
SOARES PEDRO PAULO DA SILVA ET AL: "Cholinergic stimulation with pyridostigmine increases heart rate variability and baroreflex sensitivity in rats", AUTONOMIC NEUROSCIENCE BASIC & CLINICAL, vol. 113, no. 1-2, 30 June 2004 (2004-06-30), pages 24 - 31, XP002781750, ISSN: 1566-0702
SOARES PEDRO P S ET AL: "Cholinergic stimulation increases reflex bradycardia in normal rats", FASEB JOURNAL, vol. 15, no. 5, 8 March 2001 (2001-03-08), & ANNUAL MEETING OF THE FEDERATION OF AMERICAN SOCIETIES FOR EXPERIMENTAL BIOLOGY ON EXPERIMENTAL BIOL; ORLANDO, FLORIDA, USA; MARCH 31-APRIL 04, 2001, pages A1145, XP009505838, ISSN: 0892-6638
DE LA FUENTE R N ET AL: "Pyridostigmine increases baroreflex sensitivity and improves autonomic balance after myocardial infarction in rats", CIRCULATION, vol. 118, no. 12, September 2008 (2008-09-01), & WORLD CONGRESS OF CARDIOLOGY; BUENOS AIRES, ARGENTINA; MAY 18 -21, 2008, pages E316, XP002781751, ISSN: 0009-7322
HE XI ET AL: "Novel strategies and underlying protective mechanisms of modulation of vagal activity in cardiovascular diseases", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 172, no. 23, Sp. Iss. SI, December 2015 (2015-12-01), pages 5489 - 5500, XP002781752
YU LILEI ET AL: "Noninvasive vagus nerve stimulation prevents catecholamine-induced ventricular tachycardia through autonomic modulation in a canine model", JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY, vol. 68, no. 16, Suppl. S, 18 October 2016 (2016-10-18), pages C66, XP002781753
ZHOU XIAOYA ET AL: "The Use of Noninvasive Vagal Nerve Stimulation to Inhibit Sympathetically Induced Sinus Node Acceleration: A Potential Therapeutic Approach for Inappropriate Sinus Tachycardia", JOURNAL OF CARDIOVASCULAR ELECTROPHYSIOLOGY, vol. 27, no. 2, February 2016 (2016-02-01), pages 217 - 223, XP002781754
LIBBUS I ET AL: "Chronic vagus nerve stimulation reduces cardiac electrical instability assessed by quantitative T-wave alternans analysis and suppresses ventricular tachycardia in heart failure patients", EUROPEAN HEART JOURNAL, vol. 36, no. Suppl. 1, August 2015 (2015-08-01), & CONGRESS OF THE EUROPEAN-SOCIETY-OF-CARDIOLOGY (ESC); LONDON, UK; AUGUST 29 -SEPTEMBER 02, 2015, pages 668, XP002781755
None
Attorney, Agent or Firm:
ZAID, Kartit (Université Mohammed V, Av Allal Alfassi al Irfane, Rabat, MA)
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Claims:
Les revendications

1. Un produit appelé PYRIDOSTIGMINE (PRS) ,médicament appartenant à la famille des anticholinestérasiques, pour son utilisation comme médicament dans la prévention et ou dans le traitement des dysrégulations autonomiques à type de déficience vagale,le mécanisme reconnu est l'action vagomimétique de la PRS en substitution à la stimulation mécanique

2. Le produit selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament utilisé a un effet sur le vague.

3. Le produit selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le médicament est utilisé pour le traitement précisément de la tachycardie dysautonomique symptomatique consécutive à la déficience vagale importante,

4. Le produit selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est dosée de 60 mg, La dose de 30 mg de PRS administrée toutes les huit heures. 1 à 2mg/KG de poids

5. Le produit selon la revendication 1 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est administré par voie orale ou injectable.

6. Le produit selon les revendications 4,5 et 6 caractérisée en ce que l'action médicament est observée sous forme pure ou avec des adjuvants.

Description:
Titre : Nouvelle application de la pyridostigmine dans le traitement de la déficience vagale

Description :

La présente invention concerne la médecine, elle décrit une nouvelle application de la PYRIDOSTIGMINE (PRS) dans le traitement des dysrégulations autonomiques à type de déficience vagale majeure, symptomatiques. Cette pathologie correspond à un déséquilibre de la balance sympatho-vagale primordiale dans le maintien de l'homéostasie du corps humain.

L'âge avancé, les maladies cardiovasculaires, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, la cardiopathie ischémique, le diabète, ainsi qu'un certain nombre d'autres pathologies neurologiques gastro-intestinales... contribuent à l'inversion de cette balance sympatho-vagale en faveur d'un accroissement du système sympathique (HAS) et d'une décroissance du système vagale. L'HAS est reconnue comme facteur de risque cardio vasculaire (Benjelloun et al. 2009).

Nos multiples travaux ont démontré l'HAS et la déficience vagale chez le patient hypertendu et chez le patient diabétique, (Milouk FZ et al, 2014 ; El Bakkali M et al., 2011). Nous avons aussi démontré la déficience vagale dans l'insuffisance cardiaque (N.Mouine et al 2016). Les traitements actuels visent le blocage du SNS. La stimulation du système vague en vue d'améliorer la balance SB se fait de façon invasive. La méthode pharmacologique n'a pas encore été essayée.

L'objet de cette invention est d'utiliser la PRS pour accroître la réponse vagale chez le patient ayant une HAS et une déficience vagale en vue d'équilibrer la balance sympatho-vagale ceci pour diminuer le risque cardio vasculaire et améliorer le pronostic de ces patients chez qui l'HAS est dominante.

Etat de l'art

La PRS est un médicament appartenant à la famille des anticholinestérasiques dans le traitement des myasthénies. Notre invention concerne une nouvelle utilisation, celle relative à la dysrégulation autonomique. Le mécanisme reconnu est l'action vagomimétique de la PRS

Pharmacologie pyridostigmine

Synthétisée pour la première fois en 1946 par R. Urban (Somani & Husain 2001), la pyridostigmine appartient à une classe des molécules appelées anticholinestérasiques. La molécule de pyridostigmine ou 3-(diméthylaminocarbonyloxy)-lméthylpyridinium appartient à la famille des carbamates composés porteurs d'une fonction N-(C=0)-0- formule ci-dessous ; Elle est administrée sous forme de sel appelé bromure de pyridostigmine ou PRS. Elle possède en outre un ammonium quaternaire.

Structure de la molécule de bromure de 3-(diméthyla minocarbonyloxy)-l- méthylpyridinium ou PRS.

La PRS est un médicament appartenant à la famille des anticholinestérasiques La présence d'un ammonium quaternaire rend la molécule polaire. Elle ne franchit donc pas la barrière hémato-encéphalique (BHE) et ne peut donc pas agir au niveau du SNC (Birtley et al. 1966; Dunn et al. 1997). N'agissant par conséquent qu'au niveau périphérique, la PRS est un traitement de choix pour le traitement de la myasthénie acquise, maladie neuromusculaire autoimmune. Cette molécule (dont le nom de la spécialité est le Mestinon®) est utilisée depuis de nombreuses années pour le traitement de cette maladie.

Ces mêmes propriétés ont permis de choisir la PRS comme traitement préventif en cas de risque d'intoxication aux neurotoxiques organophosphorés lors de conflits armés (Doctor et al. 2001). Depuis 1986, l'Armée Américaine a autorisé son utilisation en tant que traitement prophylactique lors de conflits.

La dose de 30 mg de PRS administrée toutes les huit heures (Somani & Husain 2001) est recommandée aux soldats afin de les protéger contre une éventuelle intoxication par les neurotoxiques organophosphorés.

Classe thérapeutique : Neurologie-psychiatrie

Aspect et forme : Comprimé rond rose saumon clair.

Indications Thérapeutiques

La pyridostigmine est utilisée dans la prise en charge de :

• constipations,

• traitement de l'atonie intestinale.

• intoxications par les organophosporés,

• myasthénies. Posologie

- Myasthénie : 4 à 8 comprimés par jour répartis en 3 ou 4 administrations. Une fois la dose optimale déterminée, l'effet du médicament se prolonge durant la nuit.

- Atonie intestinale : 2 comprimés par jour.

Mécanisme d'action

La pyridostigmine est un parasympathomimétique, inhibiteur des cholinestérases, qui prolonge et augmente les effets muscariniques et nicotiniques de l'acétylcholine.

Elle augmente l'intensité et le rythme des contractions des fibres musculaires lisses (action péristaltigène). Elle améliore (au cours de la myasthénie) la force des contractions des muscles striés (action antimyasthénique) en favorisant la transmission de l'influx nerveux.

Le délai d'action de la pyridostigmine est d'environ 2 heures et sa durée d'action de 3 à 4 heures.

Elle bloque l'enzyme de dégradation de l'acétylcholine et y évite ainsi la fixation des neurotoxiques organophosphorés sur cette enzyme.

Contre-indications :

- Antécédent d'allergique à la pyridostigmine.

- Asthme.

- Maladie de Parkinson.

- Obstruction mécanique des voies digestives et urinaires.

- Allaitement : le passage dans le lait maternel n'est pas connu.

- L'association de la pyridostigmine avec d'autres anticholinestérasiques est à éviter sauf exception.

Précautions d'emploi

- A utiliser avec précaution en cas d'insuffisance cardiaque, de bronchite

spasmodique.

- En cas d'insuffisance rénale, il peut être nécessaire de réduire la posologie dans les cas sévères.

- Grossesse : Chez l'animal, les résultats des études ne sont pas concluants. Chez l'homme, on ne dispose pas d'étude épidémiologique. Cependant à ce jour, aucune malformation particulière n'a été notée sur les séries des femmes traitées en cours de grossesse.

Interactions médicamenteuses

L'association de la pyridostigmine avec d'autres anticholinesterasiques est à éviter sauf exception.

En cas de surdosage

Symptomatologie : sueurs, nausées, vomissements, hypersalivation, bradycardie, réactions syncopales, myosis, crampes abdominales, fasciculations et soubresauts musculaires, diarrhée. Dans les cas particulièrement sévères, il peut se produire une importante fatigabilité musculaire qui, touchant les muscles respiratoires, peut déclencher une apnée et entraîner une anoxie cérébrale. Le diagnostic de crise cholinergique par surdosage en Mestinon nécessite l'arrêt immédiat de tout médicament anticholinestérasique et l'utilisation de sulfate d'atropine. En raison du diagnostic différentiel parfois difficile entre une crise myasthénique et un surdosage en prostigmine, en cas de doute, le malade doit être transféré en centre spécialisé. Les effets indésirables

Effets muscariniques : crampes abdominales, nausées et vomissements, diarrhées, hypersalivation, augmentation des sécrétions bronchiques et lacrymales, myosis. Effets nicotiniques : crampes musculaires, fasciculations et soubresauts musculaires. Ces effets indésirables disparaissent en général en diminuant la posologie. Dans les cas les plus sévères, il est possible d'injecter par voie sous-cutanée ou intramusculaire du sulfate d'atropine.

Pharmacocinétique de la PRS

La pharmacocinétique de la PRS a été étudiée chez de nombreuses espèces de rongeurs (rat, souris, cochon d'inde) et également chez le chien, le singe et l'Homme. Différentes voies d'administration ont été étudiées : intra-musculaire, intra-veineuse, intra-péritonéale, sous-cutanée et orale (Zhao et al. 2006).

Chez l'Homme, la pharmacocinétique de la PRS a été étudiée chez des insuffisants rénaux (Cronnelly et al. 1980). Suite à une transplantation rénale, la cinétique d'élimination de la PRS (0,35 mg/kg par minipompe) est similaire à celle des volontaires sains (demi-vie d'élimination = 112 + 12 min). Chez les patients présentant des atteintes rénales sévères, le temps d'élimination est plus long (demi-vie d'élimination = 379 + 162 min). La pharmacocinétique et le mode d'action du bromure de pyridostigmine ont été largement étudiés. Aucun effet secondaire au niveau du SNC n'a été relevé dans le traitement de la myasthénie grave, depuis le début de son utilisation en 1955. En effet, sa polarité empêcherait la PRS de pénétrer au niveau cérébral.

Les principales études menées ont évalué les paramètres liés à l'absorption de la molécule, sa distribution, son métabolisme et son excrétion grâce à l'utilisation de PRS marquée au 14 C au niveau du groupement méthyle de son ammonium quaternaire.

- Absorption de la PRS

Suite à une administration orale, la PRS n'est que faiblement absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. En effet, la présence de son ammonium quaternaire polarise la PRS et rend difficile son passage à travers les membranes biologiques. En raison de cette faible absorption intestinale, chez l'Homme, la dose nécessaire lors d'une administration orale doit être 30 fois supérieure à la dose d'une administration intraveineuse pour produire le même effet (Sorensen et al. 1984).

Distribution

La PRS est largement distribuée dans l'organisme et présente ainsi de nombreux sites d'action (Aquilonius & Hartvig 1986; Marino et al. 1998).

Après administration intra-musculaire (Birtley et al. 1966) ou orale (McEvoy 1991) de PRS radiomarquée chez le Rat, la radioactivité est détectée au niveau de nombreux tissus tels que le cœur, les muscles squelettiques, les poumons, la peau et la rate. Par contre, aucune radioactivité n'est observée au niveau du cerveau, du thymus et des corps graisseux.

L'analyse de l'activité AChE cérébrale montre que la PRS n'est pas détectable au niveau du cerveau que ce soit suite à son administration intramusculaire (Birtley et al. 1966), sous-cutanée (Lallement 1998), orale (Sinton et al. 2000) ou intra-péritonéale (Chaney et al. 2000; Grauer et al. 2000). Par contre, certaines études montrent que la PRS peut traverser le placenta (Roberts et al. 1970; Cook et al. 1992; Madsen et al. 2003).

- Accumulation de la PRS dans les tissus

Chez des Rats ayant reçu de la PRS marquée par voie sous-cutanée deux fois par jour pendant 16 jours, 76% de la dose est excrétée dans les urines sous forme inchangée ou de métabolites et 7% dans les matières fécales. Ceci montre l'accumulation de la PRS et/ou de ses métabolites dans les tissus (Somani & Anderson 1977). Afin d'identifier ces sites de stockage, une étude complémentaire a été conduite. Les rats ont été sacrifiés à différents temps et plusieurs tissus analysés (poumon, muscle, cœur, foie, rein). Le principal site de stockage de la PRS identifié est le tissu cartilagineux puisque sa concentration en PRS augmente après administration répétée de la PRS (Somani 1983). Les auteurs soulignent la difficulté d'extraire et d'analyser la PRS à partir d'échantillons biologiques. En effet ce composé, stable en milieu acide à 25°C et 70°C pendant 3 heures, est rapidement dégradé dans un milieu aqueux présentant un pH élevé (> 8,5) (Aquilonius & Hartvig 1986; Zhao et al. 2006).

- Métabolisme de la PRS

Chez l'Homme, le métabolisme de la PRS a principalement été étudié chez des patients myasthéniques (Kornfeld et al. 1970; Somani et al. 1972). Le foie semble être le principal site du métabolisme de la PRS.

La PRS est essentiellement hydrolysée dans le foie (Somani 1997; Abu-Qare & Abou- Donia 2008) en son principal métabolite : le 3-hydroxy-N-methyl-pyridinium (3HMP), formule ci-dessous). Ces composés sont éliminés dans les urines (Kornfeld et al. 1970; Somani et al. 1972; Somani 1983).

Schéma de l'hydrolyse du bromure de PB formant son principal métabolite : le 3 hydroxy-N-méthyl-pyridinium bromide ou 3-HMP.

- Excrétion

Chez l'Homme ou chez le Rat, différentes études ont montré que les reins participent à l'excrétion de la majorité de la PRS et de son métabolite principal, le 36HMP (Kornfeld et al. 1970; Somani 1983; Aquilonius & Hartvig 1986; Madsen et al. 2003 Le système nerveux autonome (SNA) L'action du PRS sur le système neveux (SN) n'a jamais été décrite. Le SN comprend le système nerveux périphérique (SNP) et le système nerveux central (SNC). Le SNP est divisé en système nerveux somatique qui commande volontairement et principalement les muscles squelettiques et en système nerveux autonome (SNA) qui règle inconsciemment l'homéostasie et le fonctionnement des viscères, des glandes, et du muscle cardiaque. Le SNA comporte une branche sympathique et parasympathique.

- Fonctions du système nerveux autonome :

- Sensibilité viscérale : Sensibilité sourde, peu précise

-Thermorégulation : vasoconstriction cutanée, pilo-érection, frisson et augmentation du métabolisme en cas d'hypothermie. En cas d'hyperthermie, on assiste à une vasodilatation cutanée, une transpiration et une inhibition des mécanismes de production de chaleur.

- Régulation vasomotrice : Tonus vasomoteur permanent, la régulation est locale musculaire ou endothéliale, vasoconstriction orthosympathique.

Pathologie : le syndrome de Raynaud : les doigts deviennent blancs puis cyanosés lors de l'exposition au froid.

- Régulation cardiaque : dépolarisation et contraction spontanée ; augmentation de la fréquence cardiaque par stimulation sympathique et sa diminution par le parasympathique ;

Pathologie : perte des possibilités d'adaptation du rythme cardiaque par atteinte nerveuse

- Pression artérielle : proportionnelle au débit cardiaque et à la résistance artérielles ; régulée par des barorécepteurs.

Pathologies : hypotension artérielle et syncope vaso-vagale

- Régulation respiratoire : mécanisme volontaire et automatique.

Pathologie: désorganisation du rythme respiratoire

- Digestion : déglutition (volontaire puis automatique IX et X), transit intestinal (le parasympathique augmente la motricité et les sécrétions digestives, le sympathique les diminue) et la défécation (réflexe parasympathique et volontaire par le biais du muscle strié).

Pathologies : diarrhée ou constipation par atteinte du SNA

- Miction : le parasympathique assure la contraction du muscle détrusor pour la miction ; alors que orthosympathique assure sa relaxation lors du remplissage). Le sphincter lisse est sous la dépendance de l'orthosympathique alors que le sphincter strié est sous la commande volontaire.

Pathologies : rétention d'urine, dysurie d'origine centrale

-Sexualité : l'érection est sous le contrôle du parasympathique alors que l'éjaculation dépend de l'orthosympathique.

Pathologies : certaines formes dysfonction érectile.

-Régulation de la contraction pupillaire : le sympathique favorise la mydriase et le parasympathique favorise le myosis.

- Trophicité de la peau, des phanères et des articulations :

Pathologies : peau sèche, algodystrophie, arthropathie nerveuse.

- Régulation autonomique du Système cardiovasculaire [Harris K.F 2004]

Les trois composants qui interagissent par le biais du SNA à court terme sont le cœur (rythme cardiaque et contractilité), la respiration et le système circulatoire. Chacun de ces composants possède des récepteurs qui enregistrent des variations et envoient ces informations vers les centres cérébraux qui constituent le centre du traitement. Après l'intégration des données dans ces centres, une réponse est envoyée aux composants par les deux branches du SNA: le parasympathique (ou vague) et le sympathique. La présente invention décrit une nouvelle application du PRS dans le traitement des dysrégulations autonomiques à type de déficience vagale. Le traitement au long court atténue la déficience vagale retrouvée lors des tests de stimulation du système vagal. Le système nerveux autonome contrôle toutes les fonctions de l'organisme non soumises aux commandes volontaires (Robertson 2000 Bakewell S. 1995, Levenson RW 1992). Son dérèglement, appelé dysautonomie, est une affection fréquente, souvent méconnue, très désagréable pour le patient et qui s'accompagne de manifestations fonctionnelles polymorphes [Low PA 1997]. Les anomalies majeures rencontrées peuvent être une exagération ou une déficience des systèmes sympathique (∑) et/ou parasympathique (para∑) centraux ou Périphériques (Grubb BP 1999; Bannister 1992). La symptomatologie fonctionnelle cardio-vasculaire conduit à un ensemble d'examens cliniques et paracliniques le plus souvent sans anomalies, et parfois en rapport avec une dysrégulation du système nerveux autonome (SNA).

Réputée difficile, l'appréciation de l'activité du SNA a été grandement facilitée par le développement des systèmes permettant une exploration clinique non invasive basée principalement sur l'enregistrement continu de la pression artérielle (PA) et de la fréquence cardiaque (FC) [10 Low PA 1997].

La prise en charge de ces dysrégulations est basée sur des mesures non pharmacologiques et d'autres pharmacologiques [Généreau 2006)] dont la VLF.

A ce jour il n'a jamais été décrit l'utilisation de la PRS pour le traitement de la déficience vagale sévère symptomatique.

Ddescription de la nouvelle application :

La présente invention décrit une nouvelle application de la PRS dans le traitement des dysrégulations autonomiques à type de déficience vagale majeure, symptomatiques

Patients et méthodes

Étude clinique préliminaire:

Il s'agit d'un groupe de patients adressés par des médecins spécialistes : neurologues, gastro-entérologues, endocrinologues et cardiologues pour suspicion d'une dysautonomie.

Le groupe d'étude, chez qui les signes fonctionnels (SF) ont été relevés, a subit un premier test d'exploration du SNA.

Critères d'inclusion

- l'issue des tests de stimulation du SNA, les patients présentant une déficience vagale vont recevoir un traitement par la PRS à une dose de là 2 mg/Kg/j pendant 3 mois. Un consentement éclairé, écrit et verbal a été demandé aux patients.

- Critères d'exclusion

Seront exclus de l'étude les patients soumis à d'autres thérapeutiques ainsi qu'en présence de toute contre indication à l'utilisation de ce médicament (insuffisance respiratoire chronique, l'hypersensibilité aux PRS, l'allaitement, grossesse )

- Critères de jugement

L'efficacité thérapeutique chez ces patients sera jugée par une 2 eme exploration du

SNA après 3 mois de traitement.

Le critère de jugement principal est la réponse vagale

L'emploi d'un autre traitement, placebo ou autre drogue n'est pas prévu dans cette étude préliminaire.

Le groupe étudié est son propre témoin : jugement de l'activité vagale avant et après traitement à la PRS Méthodes :

Déroulement des différents tests d'exploration du SNA

L'appréciation de l'activité du SNA a été grandement facilitée par le développement de systèmes permettant une exploration clinique non invasive basée principalement sur l'enregistrement continu de la PA et de la FC.

Conditions techniques

Pour assurer un enregistrement fiable de ces différents paramètres, il est indispensable de respecter les conditions suivantes :

Le sujet doit être installé au calme avec un repos d'au moins 15 minutes avant le début de chaque test; il doit s'abstenir d'un effort intense, de prise d'excitants au moins deux jours avant le début du test et de prise de médicament pouvant interférer avec le SNA : les β bloquants, β mimétiques, ai bloquants, a 2 mimétiques, anticholinergiques, antidépresseur tricyclique et les cholinomimétiques [Ewing DJ, 1974].

On procède ensuite aux différentes manœuvres entrecoupées de périodes de repos dont quatre principales proposées par [Ewing DJ 1974, Ewing DJ 1985] encore détaillées par Philip Low 1997:

-Test de la Respiration profonde ou "Deep Breating" (PB) :

Consiste en la mesure continue de la FC au cours d'un cycle de six inspiration/expirations profondes, réalisées pendant une minute. La fréquence respiratoire a une influence sur l'espace RR. Ce test présente un intérêt majeur dans la détermination de la réponse vagale (RV).

Une arythmie sinusale d'origine respiratoire est physiologique, elle dépend de l'activité vagale : celle-ci diminue lors de la stimulation des récepteurs pulmonaires par l'étirement.

Au cours du test, on demande au patient qui doit être assis et détendu, de réaliser une succession d'inspirations et d'expirations profondes de cinq secondes chacune, et ce pendant une minute. Pour lui signaler le début de l'inspiration, l'examinateur soulève la main et il la baisse pour lui indiquer l'expiration,. La variabilité de l'espace R-R est étudiée par enregistrement électrocardiographique (ECG) durant toute la durée du test à la vitesse de 25 mm/s. On étudie le rapport R-R en expiration sur R-R en inspiration (intervalles R-R minimum et maximum)

-Test de Hand Grip ou contraction isométrique de l'avant bras Ce test permet d'explorer les fibres de petit calibre de la voie efférente de l'arc réflexe ∑. La contraction isométrique soutenue d'un groupe musculaire entraîne une augmentation de la PA. Après avoir mesuré la tension artérielle chez un sujet au repos, on lui demande d'effectuer un effort bref de préhension maximale d'un dynamomètre. On note la valeur indiquée sur le cadran du dynamomètre lors de cet effort maximal. Puis, on demande au sujet de serrer le dynamomètre à 30% de cette valeur maximale, mais en maintenant cet effort pendant cinq minutes. La PA est mesurée à l'issue. La réponse physiologique est une élévation de la PA, notamment diastolique d'au moins 15 mmHg. L'absence d'augmentation de la PA diastolique est pathologique [LOW 1997]. Le test recherche une réponse de la FC à 15 secondes pour la réponse vagale (X). La pression moyenne de la main à 50% de la pression maximale dure trois minutes et correspond à la réponse sympathique (∑) mesurée par la variation de la PA. Une réponse de 10% est considérée normale, au-dessus de 10% on parle d'hyperactivité sympathique, au-dessous de 10% on parle de déficience∑.

- Stress mental ou écho de stress :

Généralement ce test est conduit comme suit :

On demande au patient de retrancher le chiffre 7 à partir de 200, jusqu' au chiffre 0. Il s'agit d'un calcul mental.

Nous pouvons de ce fait mesurer l'activité∑ centrale a et β selon la formule suivante en mesurant la variation de la PA (PA après stimulation - PA avant stimulation)/PA avant stimulation, de même pour la FC. Une réponse de 10% est considérée normale, au-dessus de 10% on parle d'hyperactivité sympathique, en dessous de 10% on parle de déficience∑.

- Test orthostatique (TO)

Il existe une variation physiologique de la PA lors du passage en orthostatisme. En position debout, la diminution de la pression sanguine systolique est compensée par une augmentation de la FC, grâce au baroréflexe sinocarotidien. Ce test permet l'étude des paramètres (PA et FC) en orthostatisme prolongé comparés aux valeurs de décubitus, et peut durer de cinq à 45 minutes. Une baisse de la PA systolique de 20 mmHg et de PA diastolique de 10 mmHg et une PA systolique au-dessous de 94 mmHg, maintenue pendant au moins cinq minutes est considérée comme une hypotension orthostatique .Une augmentation de la FC de 30 battements ou plus pendant trois minutes est considérée comme un POTS [Serratrice G 2005]. Toute fluctuation de PA au-delà de 30 mmHg, ou de la FC au-delà de 15 bat/min au repos (décubitus dorsal) ou en orthostatisme est considérée comme anomalie des barorécepteurs. La Société nord- américaine d'étude du système nerveux autonome (AAS) définit l'hypotension orthostatique comme la chute de 20 mmHg de la systole et/ou de 10 mmHg de la diastole trois minutes après le lever du patient. L'absence de majoration de la FC d'au moins 15 bat/min traduit dès lors une absence de régulation para∑ .Une hypotension orthostatique sans tachycardie compensatrice suffit d'emblée à définir une dysautonomie selon l'AAS.

Analyse statistique

Les variables quantitatives sont exprimées en moyennes + écarts types, les variables qualitatives sont exprimées en pourcentages. La comparaison des variations quantitatives avant et après traitement est réalisée au moyen du test de Student. Une valeur de p< 0,05 est considérée comme significative. L'analyse est réalisée par le logiciel SPSS version 13.

Résultats préliminaires

La présente invention décrit l'effet de la PRS sur l'activité vagale, action qui étudie chez les patients présentant un dysfonctionnement du système nerveux autonome de type déficience vagale diagnostiquée à l'aide des tests de la réactivité cardiovasculaire. Après traitement à la PRS à la dose de 60 mg pendant au moins un mois : a permis d'observer une amélioration fonctionnelle spectaculaire : régression de tous les signes relatifs à la déficience vagale

Le résultat du deuxième test autonomique a montré :

- Une diminution de la FC de base de 80 b/mn à 70b/mn,

- Une diminution de la PA de base de 160/54 à 139/63 mmHg,

- Une diminution de la réponse sympathique périphérique au hand grip de 17% à 13,5%,

La présente invention montre un effet bénéfique de la PRS sous forme pure ou avec des adjuvants dans le traitement des déficiences vagales sévères symptomatiques.