Nouveaux dérivés aromatiques substitués par un ribose. leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.

La présente invention concerne de nouveaux dérivés aromatiques, substitués par un ribose, leur procédé de prépa¬ ration et leur application comme médicaments.

L'invention a pour objet les composés de formule (I) :

dans laquelle : R-_ représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement interrom¬ pu par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halo-

Ra gène, un ou plusieurs radicaux OH, C≡N, N0 ₂ , N , dans

Rb

lequel Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène, ou R^_ représente un radical alkoxy renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants indiqués ci-dessus, ou R ₁ représente un radical NRcRd dans lequel Rc et Rd, iden- tiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un

radical alkyle éventuellement interrompu par un atome d'oxy¬ gène, de soufre ou d'azote, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants indiqués ci-dessus, ou Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène,

X représente un atome d'oxygène, ou un radical N-Nalc-^ ou NOalc ₂ dans lequel a.lc ₁ et alc ₂ représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou

Rθ plusieurs radicaux N , dans lequel Re et Rf, identi-

Rf

ques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, ou Re et Rf pouvant former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétéro¬ cycle pouvant renfermer en outre un atome d'oxygène, de soufre et un autre atome d'azote, R ₂ représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R ₃ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, ren¬ fermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un atome d'halogène,

Rg

R ₄ représente un radical N , dans lequel Rg et Rh

\

Rh

identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié, cyclique, renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué, ou Rg et Rh forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hété¬ rocycle pouvant renfermer en outre un atome d'oxygène, de soufre et un autre atome d'azote, ou R ₄ représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux hydro- xyle, un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy renfermant

jusqu'à 8 atomes de carbone,

R ₅ représente un atome d'hydrogène, un radical 0-alkyle ren¬ fermant jusqu'à 4 atomes de carbone,

R ₆ un radical alkyle ou CH ₂ -0-alkyle, dans lequel alkyle représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone,

R ₇ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ainsi que leurs sels. Comme exemples de sels on peut citer les sels de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium, les sels obtenus avec des bases azotées comme triméthylamine, la triéthylamine, la mêthylamine, la propylamine, la N,N-dimé- thyléthanolamine et la tris (hydroxyméthyl) mêthylamine.

Comme exemples de sels on peut également citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoro- acétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzène- sulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydriςue, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et spécialement les acides stéarique, éthylsuccinique ou laurylsulfonique. Dans la définition des substituants :

- le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclo- hexyle,

- l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, ou le brome,

- le radical aryle est de préférence le radical phényle,

- le radical hétérocyclique est de préférence le radical pyrrolyle. pyrrolidinyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pipéridinyle, pipérazinyle, quinuclidinyle, oxazolyle, isoxa- zolyle, morpholinyle, indolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, thiazolyle, azétidinyle, aziridinyle.

Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés dans lesquels R ₂ représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels R ₃ représente un radical méthyle, ceux dans lesquels R ₆ représente un radical méthyle, ceux dans lesquels R ₇ représente un atome d'hydrogène ou un

radical méthyle et ceux dans lesquels R ₅ représente un radi¬ cal OCH ₃ .

L'invention a tout spécialement pour objet les composés de formule (I) , dans lesquels R ₄ représente un radical

, ou encore ceux dans lesquels R ₄ représente

un radical NH-cyclopropyle.

Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés de formule (I) dans lesquels X représente un atome d'oxygène, ceux dans lesquels X repré- sente un radical NOR, R représentant un radical alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halo¬ gène et éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, d'azote, de soufre et portant éventuellement un radical hétérocyclique éventuellement substitué, par exemple ceux dans lesquels X représente un radical NOCH ₃ , on peut égale¬ ment citer comme composés préférés les composés de formule (I) dans lesquels R _χ représente un radical alkyle éventuelle¬ ment interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, un radical O-alkyle, éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, un radical NH ₂ , par exemple les composés dans lesquels R-^ est un radical CH ₃ ,

^

et de préférence les composés de for-

mule (I) dans lesquels R ₁ représente un radical méthyle ou O-éthyle.

Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout spécialement les composés dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale et notamment les composés suivants :

- l'acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique 3 '-ester de 3- acétyl-7- ( {6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexo- pyranosyl) oxy) -4-hydroxy-8-méthyl-2H-l-benzopyran-2-one,

- l'acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique 3 '-ester de 7- ( (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl ) oxy) -4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle,

- l'acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique 3 '-ester de 7- ( (6-déoxy-5-C-méthy1-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosy1 ) oxy) -4-hydroxy-3- (1- (méthoxyimino) éthyl) - 8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one,

- l'acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique 3 '-ester de 7- ( (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosy1 ) oxy) -3- (éthoxyacétyl) -4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2- one,

- l'acide 5-méthyl- lH-pyrrole-2-carboxylique 3'-ester de 3- (cyclopropylcarbonyl) -7- ( (6-deoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl- alpha-L-lyxo-hexopyranosy1) oxy) -4-hydroxy-8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one, - l'acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique 3 '-ester de 7- ( (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl ) oxy) -4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxamide. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram ^w telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques, les entérocoques, listeria, anaerobies.

Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles quπ les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septi- ques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipè- les et acné, staphylococcies telles que les angines aigϋes primitives ou post-grippales, broncho-pneumonie, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumo- coccies telles que les pneumonies, les bronchites et la diphtérie. Les produits de la présente invention sont

également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae.

L'invention a donc pour objet les composés de formule (I) à titre de médicaments. L'invention a plus spécialement pour objet à titre de médicaments les composés indiqués ci-dessus comme composés préférés.

L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parenterale ou par voie locale en applica¬ tion topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanement dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 3000 mg par jour par voie orale ou injectable, chez l'adulte pour les produits préférés.

L'invention a également pour objet un procédé

caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) :

dans laquelle Rg représente un radical hydroxyle libre ou bloqué, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical X

X, R-p R ₂ et R ₃ conservent leur signification précédente, 0R _g représente un radical hydroxyle libre ou bloqué, à l'action d'un composé de formule (III) :

R dans lequel R ₅ , Rg et R ₇ conservent leur signification précé¬ dente, OR' ₄ représente un radical hydroxyle bloqué, R" ₄ représente un atome d'hydrogène ou bien R' ₄ et R" ₄ forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont joints un cycle

II

pour obtenir le composé de formule (IV) :

dans lequel les substituants conservent leur signification précédente, puis soumet le composé de formule (IV) ainsi obtenu aux étapes suivantes, en totalité ou en partie :

- libération de l'hydroxyle en 4 après blocage éventuel de 1 'hydroxyle du sucre en α de OR' ₄ ,

- si Z représente un atome d'hydrogène introduction du

X radical || après blocage éventuel des hydroxyles

pouvant reagir,

- introduction du radical C-R ₄ par substitution de ce radical

O au radical R'

- modification du radical X.

Les produits de départ des composés de l'invention, à savoir leu produits de formules (II) et (III) sont des pro¬ duits nouveaux, des exemples de préparation de ces composés sont donnés ci-après dans la partie expérimentale.

Les composés de formule (IV) obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention sont nouveaux.

L'invention a donc pour objet à titre de produits chimi¬ ques nouveaux les composés de formules (II) , (III) et (IV) . Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention :

- la réaction entre les composés de formules (II) et (III) a lieu en présence de d'azodicarboxylate de dialkyle comme

1 'azodicarboxylate de diéthyle ou de diisopropyle,

- la libération éventuelle de 1 'hydroxyle en 4 de la couma- rine, est réalisée par hydrogénolyse ou par isomérisation puis hydrolyse,

- les autres hydroxyles protégés sont libérés par hydrolyse acide par exemple, en présence d'acide paratoluène sulfo- nique,

X

- l'introduction du radical || quand Z représente de

C—R ₁

l'hydrogène, se fait par acylation puis transposition,

- la glycosilation a lieu par réaction de Mitsunobu.

- les autres modifications sont réalisées dans des conditions classiques.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute¬ fois la limiter.

PREPARATION 1 : 3- <5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylate) de 6- déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-L-lyxohexopyranose STADE A : 6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-L-lyxo-hexopyranoside de phénylméthyle

On fait barboter à 20~22°C, pendant 2 heures, un courant d'acide chlorhydrique gaz dans une suspension renfermant 80 g de 6-déoxy 5-C-méthyl-4-O-méthyl-L-lyxohexopyranose et 400 ml d'alcool benzylique. On ajoute 120 ml d'eau déminéralisée et ajoute 40 g de carbonate de sodium, puis 240 ml d'acétate d'éthyle. On décante et extrait à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques et lave avec une solution satu¬ rée de chlorure de sodium. On sèche, essore, rince et distille sous agitation et sous vide de 45-50 mb. On distille l'alcool benzylique sous vide de 2 mb. On obtient 118,8 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène méthanol (95- 5) . On obtient ainsi 109,9 g de produit recherché. STADE B : 2 , 3-O-carbonyl-6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-L- lyxo-hexopyranoside de phénylméthyle

On ajoute à 20-22°C, 67,5 g de 1, 1-carbonyldiimidazole dans une solution renfermant 109 g de produit préparé au stade A et 1,1 1 de dichloro-1-2-éthane. On porte au reflux pendant 2 heures. On ramène la température à 20-22°C puis amène à sec sous pression réduite à 25-30°C. On obtient 200,8 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène- méthanol (99-1) . On obtient 91,6 g de produit recherché. Spectre I.R. : Cétone 1813 cm ^"1 benzyle 1498 cm ^"1

Le 2-méthyl-lH-pyrrole utilisé au stade C a été préparé comme suit :

On ajoute 750 g de potasse caustique pure dans une suspension renfermant 5 1 d'ethylene glycol et 370 g de 2- carboxaldéhyde pyrrole. On ajoute ensuite en 30 minutes 544 cm ³ d'hydrate d'hydrazine à 64 %. On porte au reflux pendant 1 h 30 et ajoute 2 1 d'eau déminéralisée puis verse dans un mélange eau-glace. On extrait au chlorure de méthy- lène, sèche, essore, rince et amène à sec. On obtient 270,3 g de produit que l'on purifie par distillation sous pression de 15 millibars. On récupère 227 g de produit recherché. Teb = 46-47°C sous 15 millibars. STADE C : 3 - (5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylate) de 6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-L-lyxo-hexopyranoside de phénylméthyle

On ajoute en une heure à 0-2°C, une solution renfermant 60,2 g de 2-méthyl-lH-pyrrole dans 460 ml d'éther éthylique dans 248 ml d'une solution 3M de bromure de méthylmagnésium dans l'éther. On maintient le mélange reactionnel sous agita- tion à 0-ΓΰC pendant 30 minutes et ajoute en 15 minutes

460 cm ³ de toluène déthiophéné. On agite pendant 15 minutes à 0 ± 2°C et introduit en 45 minutes une solution de 91,3 g de produit préparé au stade B et 460 ml de toluène déthiophéné. On maintient l'agitation pendant 2 heures à 0 ± 2°C. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche, rince et amène à sec sous pression réduite. On obtient 134,6 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le

mélange chlorure de méthylène-acétone (8-2) , puis (9-1) . On obtient ainsi le produit recherché.

STADE D : 3- (5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylate) de 6-déoxy-5-

C-méthy1-4-0-méthyl-L-lyxohexopyranose On ajoute 14,7 g de palladium à 10 % sur charbon actif dans une solution renfermant 72,4 g de produit préparé au stade C et 1,45 1 d'éthanol 100 dénaturé. On maintient sous pression d'hydrogène pendant 1 heure à 60-62°C. On laisse revenir à la température ambiante. On ajoute à nouveau 1,5 g de palladium à 10 % sur charbon actif. On agite sous pression d'hydrogène pendant 1 heure. On ramène à 20-22°C. On essore, filtre, rince, amène à sec et obtient 57 g de produit recherché.

PREPARATION 2 : 7-hydroxy-8-méthyl-4- (2-propényloxy) -2H-1- benzopyran-2-one

STADE A : 1- [2-hydroxy-3-méthyl-4- [(tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] phényl éthanone

On refroidit à 8°C un mélange renfermant 200 g de 1-

[2 , 4-dihydroxy-3-méthyl] phényl éthanone et 1,2 1 d'éther éthylique. On ajoute 200 ml de dihydro-2H-pyranne et 1 g d'APTS. On laisse revenir à la température ambiante. On main¬ tient l'agitation pendant 3 heures et ajoute 253 mg d'APTS. On verse le produit obtenu sur 400 ml d'une solution aqueuse molaire de phosphate acide de potassium. On décante, lave à l'eau et sèche. On évapore et obtient 302,5 g de produit recherché brut que l'on purifie ainsi : on dilue le produit dans 2 1 de chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'ammoniaque diluée au dixième, puis à la saumure, sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 272,55 g de produit recherché

STADE B : 4-hydroxy-8-méthyl-7- [ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -2H-1-benzopyran-2-one

On chauffe à 90°C, un mélange renfermant 750 ml de toluène, 129,9 g de produit préparé au stade A et 126 ml de carbonate de diethyle dans 620 ml de toluène. On ajoute 52 g d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile en maintenant la température à 90°C. On maintient sous agitation à 90°C et laisse revenir à la température ambiante. On ajoute 10 ml

d'alcool éthylique. On essore et rince à l'éther éthylique, puis essore. On verse sur 1 1 de solution aqueuse molaire de phosphate acide de sodium. On essore et rince à l'eau, à l'acétone et à l'éther. On obtient un produit que l'on sèche à 50°C en présence de P2°5 ^{- 0n ODtient} 141,89 g de produit recherché.

STADE C : 8-méthyl-4- (2-propényloxy) -7- [ (tétrahydro-2H-pyran- 2-yl) oxy] -2H-l-benzopyran-2-one

On ajoute à 0°C, 9,45 ml d'azocarboxylate de diethyle dans un mélange renfermant 13,814 g de produit préparé au stade précédent, 4,07 ml d'alcool allylique, 15,74 g de triphénylphosphine et 150 ml de dichlorométhane. On maintient sous agitation pendant 15 minutes à 0°C puis 2 heures à la température ambiante. On ajoute à nouveau 5,25 g de triphé- nylphosphine, 1,36 ml d'alcool allylique et 3,15 ml d'azodicarboxylate de diethyle. On agite 2 heures à la tempé¬ rature ambiante. On concentre et chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (3-1) . On obtient 7,85 g du produit. STADE D : 7-hydroxy-8-méthyl-4- (2-propényloxy) -2H-1-benzo¬ pyran-2-one

On agite pendant 6 heures à la température ambiante un mélange renfermant 7,80 g de produit préparé au stade précé¬ dent dans 150 ml de tétrahydrofuranne auquel on ajoute 100 ml d'une solution IM d'HCl. On ajoute ensuite une solution satu¬ rée de chlorure de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et concen¬ tre à sec. On sèche et obtient 4,40 g de produit recherché. rf = 0,26 hexane acétate d'éthyle (1-1) . EXEMPLE 1 : Acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' -ester de 7- ( (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyrano- syl) oxy) -4-hydroxy-8-méthyl-3- ( (méthylthio) acétyl) -2H-1- benzopyran-2-one STADE A : Acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 * -ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyrano- syl) oxy] -8-méthyl-4- (2-propényloxy) -2H-1-benzopyran-2-one

On mélange 5 g de produit de la préparation l, 4,65 g de produit de la préparation 2 et 5,26 g de triphénylphosphine

et 500 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite à 0°C, 4 ml de diisopropylazodicarboxylate. On agite 1 heure à la tempé¬ rature ambiante. On ajoute 2,19 g de triphénylphosphine et 1,65 ml d'azodicarboxylate de diethyle. On agite 1 heure à la température ambiante et ajoute à nouveau 2,19 g de triphényl¬ phosphine et 1,65 ml de diisopropylazodicarboxylate. On lave avec une solution aqueuse de dihydrogénophophate de sodium, et avec de la saumure. On sèche, filtre et concentre à sec. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (60-40) . On obtient d'une part 3,51 g de produit A que l'on triture dans l'éther éthylique. On essore, sèche et obtient 3,0 g de produit recherché brut.

On obtient d'autre part 3,24 g de produit B, que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène, acétate d'éthyle, 90-10 puis 80-20, puis avec le mélange chlorure de méthylène, acétate d'éthyle, tétra- hydrofuranne (70-20-10) , et obtient 0,88 g de produit que l'on triture sous ultrasons dans l'éther éthylique. On essore et obtient le produit recherché brut. On réunit les deux quantités de produit recherché brut, les triture dans l'éther éthylique, essore et sèche. On obtient 3,625 g de produit recherché.

STADE B : Acide 5-méthyl- lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' -ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-2-0- (tétrahydro-2H- pyran-2-yl) -alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -8-méthyl-4- (2- propényloxy) -2H-1-benzopyran-2-one

On ajoute 3,77 ml de dihydro- (2H) -pyranne, 200 mg d'acide paratoluènesulfonique (APTS) et 11 g de produit obtenu au stade précédent . On agite à la température ambiante pendant 2 heures. On traite le milieu reactionnel avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait au chlorure de méthylène. On réunit et sèche les phases organiques. On évapore le solvant à sec, triture le résidu dans un mélange hexane-acétate d'éthyle (3-1) . On essore, sèche et obtient 8,40 g de produit recherché.

STADE C : Acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' -ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-2-0- (tétrahydro-2H- pyran-2-y1) -alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-

méthyl-2H-1-benzopyran-2-one

On ajoute à 0°C, 5,88 ml d' isopropylamine et 1,67 g de tétrakistriphénylphosphinepalladium dans une solution de 8,90 g de produit préparé au stade précédent et 90 ml de tétrahy- drofuranne. On agite le mélange reactionnel à 0°C pendant 20 minutes et le verse sur un mélange de 50 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium et de 100 ml d'un mélange hexane-acétate d'éthyle 1-2. On extrait la phase aqueuse avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (1-2) . On réunit les phases organiques et les sèche. On évapore les solvants et purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5) . On obtient 2,50 g de produit recherché, rf = 0,22 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (95-5) . STADE D : Acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' -ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-0- (tétrahydro-2H- pyran-2-yl) -alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8- méthyl-3- [ (méthylthio) acétyl] -2H-1-benzopyran-2-one

On prépare une solution renfermant 400 mg du produit préparé au stade précédent et 5 ml de dichlorométhane anhydre. On ajoute 67 μl d'acide 2-méthylthioacétique, 280 mg de 4-diméthylaminopyridine et 147 mg de chlorhydrate de N- (3- diméthylaminopropyl) -N' -éthylcarbodiimide. On maintient l'agitation pendant 18 heures à la température ambiante. On dilue avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave avec une solu¬ tion aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium, avec de l'eau et avec de la saumure. On sèche, filtre et concentre à sec. On obtient 401 mg de produit que l'on purifie par chromatogra¬ phie en éluant avec le mélange chloroforme méthanol (98-2) . On sèche t obtient 324 mg de produit recherché, rf = 0,68 éluant = chlorure de méthylène-méthanol (95-5) . STADE E : Acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' -ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyrano¬ syl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-3- ( (méthylthio) acétyl) -2H-1- benzopyran-2-one

On ajoute 60 mg d'acide paratoluènesulfonique (APTS) dans une solution renfermant 293 mg de produit préparé au stade précédent et 10 ml de méthanol. On agite pendant 5

heures à la température ambiante. On dilue le milieu reac¬ tionnel avec un mélange acétate d'éthyle-hexane (67-33) et lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium. On rince à l'eau puis à la saumure. On sèche et évapore à sec. On obtient 227 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chloroforme-méthanol (93-7) . On recueille 171 mg de produit recherché brut que l'on chro¬ matographie sur silice en éluant avec le mélange chloroforme- méthanol (94-6) . On isole ainsi le produit recherché. rf = 0,42 CHCI3-CH3OH (94-6) .

RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1,06 (s, 3H) , 1,31 (S, 3H) , 2,11 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 3,66 (d, 1H, J = 10 Hz) , 3,92 (AB, 2H, J = 14,0 Hz) , 4,19 (s, 1H) , 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz) , 5,70 (d, 1H, J = 2,5 Hz) , 5,74 (m, 1H) , 5,93 (m, 1H) , 6,79 (m, 1H) , 7,26 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 11,66 (si, 1H) .

EXEMPLE 2 : Acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ^• -ester de 7- ( (6-déoxy-5-C-mêthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyrano- syl) oxy) -3- (éthoxyacétyl) -4-hydroxy-8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one

STADE A : Acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' -ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-2-0- (tétrahydro-2H- pyran-2-yl) -alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -3- (éthoxy- acétyl) -4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one

On ajoute 55 μl d'acide 2-éthoxyacétique dans une solu¬ tion renfermant 300 mg du produit préparé au stade C de l'exemple précédent, 210 mg de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) et 110 mg de chlorhydrate de N- (3-diméthylaminopropyl) -N' - éthylcarbndiimide. On agite 18 heures à la température ambiante. On dilue le milieu reactionnel avec 100 ml d'acé¬ tate d'éthyle. On lave avec une solution aqueuse à 10 % d'hydrogénosulfate de sodium, avec de l'eau puis avec de la saumure. On sèche la phase organique, filtre et concentre. On obtient 362 mg de produit que l'on purifie par chromatogra¬ phie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol 97,5-2,5. On évapore les solvants et sèche sous pression réduite le produit obtenu. On obtient ainsi

265 mg de produit recherché, rf = 0,30, éluant chlorure de méthylène-méthanol (95-5) .

STADE B : Acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' -ester de 7- ( (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyrano- syl) oxy) -3- (éthoxyacétyl) -4-hydroxy-8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one

On ajoute 50 mg d'acide p-toluènesulfonique dans une solution renfermant 245 mg du produit obtenu au stade A et

10 ml de méthanol. On agite 5 heures à la température ambiante. On dilue avec un mélange acétate d'éthyle-hexane et lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium. On rince à l'eau, à la saumure, sèche et évapore à sec. On obtient 163 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol (92-8) . On obtient 116 mg de produit, rf = 0,20 chloroforme- méthanol (94-6) .

RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1,07 (s, 3H) , 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz) , 1,30 (s, 3H) , 2,22

(s, 3H) , 2,26 (S, 3H) , 3,56 (q, 2H, J = 7,0 Hz) , 3,66 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 4,18 (m, 1H) , 4,71 (si, 2H) , 5,48 (dd, 1H, J =

3,0 et 10,0 Hz) , 5,66 (si, 1H) , 5,72 (d, 1H, J = 5,0 Hz) ,

5,93 (m, 1H) , 6,78 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) J = 9,0 Hz), 7,90

(d, 1H, J = 9,0 Hz) , 11,65 (si, 1H) , 15,25 (très large, 1H) .

EXEMPLE 3 : (Z) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' - ester de 7- ( (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy) -4-hydroxy-3- (l-hydroxy-2- (2-pyridinyl) éthényl) -8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one

STADE A : (Z) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' - ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2-O- (tétrahydro- 2H-pyran-.?-yl) -alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-3- (1-hydroxy-2- (2-pyridinyl) éthényl) -8-méthyl-2H-1-benzopyran-

2-one

En opérant comme au stade A de l'exemple précédent à partir de 300 mg du produit du stade C de l'exemple l et de 100 mg de chlorhydrate d'acide 2-pyridylacétique, on a obtenu

135 mg de produit recherché. rf = 0,64 CH ₂ C1 ₂ /THF (50-50) rf = 0,45 CH ₂ Cl ₂ /MeOH (94-6) .

STADE B : (Z) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' - ester de 7- ( (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy) -4-hydroxy-3- (1-hydroxy-2- (2-pyridinyl) éthényl) - 8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one On opère comme au dernier stade de l'exemple 1, et obtient 29 mg de produit recherché, à partir de 135 mg de produit préparé au stade A. rf = 0,34 éluant CH ₂ Cl ₂ -MeOH (94-6) . RMN du proton (300 MHz, DMSO-d _g , ppm) δ 1,09 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 3,66 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 4,16 (m, 1H) , 5,49 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz) , 5,60 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 5,93 (m, 1H) , 6,78 (m, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 7,08 (dd, 1H, J = 5,0 et 7,5 Hz) , 7,12 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,62 (dl, 1H, J = 8,0 Hz) , 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,94 (dd, 1H, J = 7,5 et 8 Hz) ,

8 , 16 ( d , 1H , J = 5 Hz ) , 11 , 65 ( si , 1H) , 13 , 04 (m, 1H) , 13 , 81 (m, 1H) .

PREPARATION 3 : 7-hydroxy 8-méthyl 2-oxo-4- (phénylméthoxy) - 2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle STADE A : 4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-7- [ (tétrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy] -2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle

On ajoute 106,7 g de DMAP dans un mélange de 1,2 1 de chlorure de méthylène et 120,65 g de produit préparé au stade B de la préparation 2. On refroidit le mélange obtenu au bain de glace et introduit en 50 minutes, 57,1 ml de chloroformate d'éthyle en gardant la température inférieure à 5°C. On ajoute à nouveau 26,6 g de DMAP et 21 ml de chloroformate d'éthyle, puis à nouveau 21,3 g de DMAP et 8,4 ml de chloro¬ formate d'éthyle. On verse le milieu reactionnel sur 1 1 d'une solution molaire aqueuse de phosphate acide de sodium IM (NaHP0 ₄ ) puis du phosphate acide de sodium en poudre pour obtenir un pH égal à 6. On extrait la phase aqueuse au chlo¬ rure de méthylène. On réunit les phases organiques et les lave avec une solution d'HCl IN. On lave à l'eau, décante, sèche, filtre et amène à sec.

On obtient 144,63 g du produit recherché.

STADE B : 8-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthoxy) -7- [ (tétrahydro-2H- pyran-2-yl) oxy] -2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle

On introduit en 1 h 30 mn à 0°C, 76 ml d'azodicarboxy- late de dialkyle (DEAD) dans une solution renfermant 1,2 1 de chlorure de méthylène, 120,90 g du produit préparé au stade précédent, 54 ml d'alcool benzylique et 109,1 g de triphényl- phosphine. On filtre et verse le filtrat sur 500 ml d'une solution de phosphate acide de sodium IM. On extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche, filtre et amène à sec. On obtient 355,5 g de produit que l'on reprend dans le chlorure de méthylène. On laisse le mélange reactionnel pendant une nuit au réfrigérateur. On filtre, évapore le filtrat et le sèche. On obtient 324,7 g de produit que l'on reprend dans l'éther isopropylique, agite, filtre, rince à l'éther et sèche. On évapore sous pression réduite et obtient 251 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice, en éluant au chlorure de méthylène puis avec le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (90-10). On obtient ainsi le produit recherché.

STADE C : 7-hydroxy 8-méthyl 2-oxo-4- (phénylméthoxy) -2H-1- benzopyran-3-carboxylate d'éthyle On introduit 1 1 d'une solution IN d'HCl, dans une solution renfermant 90 g de produit préparé au stade précé¬ dent et 2 1 de THF. On agite pendant 4 heures à la tempéra¬ ture ambiante. On ajoute 2 1 de chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 %, puis à l'eau salée. On sèche et évapore à sec. On empâte le produit à l'éther, essore, rince et sèche sous pression réduite. On obtient 59,8 g de produit recherché. rf = 0,15 CH ₂ Cl ₂ -CH ₃ C0 ₂ Et (95-5) . Spectre RMN DMSO H en 6 6,89 ppm

H de OH 10,71 (s) ppm

H du méthoxy 5,29 (s) ppm

H du Ç_H ₂ CH ₃ 4,33 (a)

H du CH ₂ ÇH ₃ 1,29 (t) H du méthyle en 8 2,16 (s) ppm

EXEMPLE 4 : Acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3' -ester de 7- ( (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyrano- syl) oxy) -4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-

carboxylate d'éthyle

STADE A : Acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' -ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyrano- syl) oxy] -8-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthoxy) -2H-1-benzopyran-3- carboxylate d'éthyle

En opérant comme à l'exemple 1 stade A, à partir des produits des préparations 1 et 3 , on a obtenu le produit recherché, rf = 0,55 éther éthylique-hexane 1-2. STADE B : Acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' -ester de 7- ( (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyrano- syl) oxy) -4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carbo¬ xylate d'éthyle

On ajoute 35 mg de palladium sur charbon à 10 % dans une solution renfermant 330 mg du produit préparé au stade A et 10 ml d'éthanol absolu. On agite pendant 5 heures le mélange à la température ambiante sous une légère pression d'hydro¬ gène. On filtre, évapore l'éthanol à sec, triture le résidu sous ultrasons en présence d'éther isopropylique. On essore et sèche, on obtient 189,4 mg de produit recherché. rf = 0,43 CH ₂ Cl ₂ -MeOH (91-9) .

RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1,07 (s, 3H) , 1,30 (S, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz) , 2,22 (s, 3H) , 2,25 (S, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 3,66 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 4,18 (si, 1H) , 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz) , 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 10-, 0 Hz) , 5,66 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 5,73 (si, 1H) , 5,93 (t, 1H, J = 3 Hz) , 6,78 (t, 1H, J = 3,0 Hz) , 7,23 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,86 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 11,66 (si, 1H) . EXEMPLE 5 : Acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 • -ester de 3-acétyl-7- ( (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy) -4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one STADE A : 7- ((6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy) -8-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthoxy) -2H-1- benzopyran-3-carboxylate d'éthyle

On ajoute 136 μl d'acide acétique dans une solution renfermant 1 g du produit préparé au stade C de l'exemple 1, 764 mg de 4-diméthylaminopyridine, 433 mg de chlorhydrate de N- (3-diméthyl aminopropyl) -N' -éthylcarbodiimide et 20 ml de dichlorométhane. On agite le mélange reactionnel pendant

16 heures à la température ambiante et dilue dans du dichlo¬ romethane. On lave la solution résultante avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10 %. On sèche, filtre et concentre à sec. On triture le mélange reactionnel dans un mélange hexane-acétate d'éthyle (2-1) . On essore et sèche. On obtient 634 mg du produit recherché, rf = 0,63 CH ₂ Cl ₃ -MeOH (94-6) .

STADE B : Acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' -ester de 3-acétyl-7- ( (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy) -4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one On ajoute 80 mg d'acide paratoluènesulfonique dans une solution renfermant 568,4 mg du produit préparé au stade A, 20 ml de méthanol et 15 ml de dichloromethane. On agite à la température ambiante pendant 4 heures. On verse le mélange reactionnel sur un mélange de dichloromethane et de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse au dichloromethane. On sèche, filtre et concentre à sec, sous pression réduite. On obtient 254 mg de produit recherché, rf = 0,39 CH ₂ Cl ₃ -MeOH (94-6) . RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1,06 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 3,66 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,18 (si, 1H) , 5,48 (dd, 1H, J = 3 et 9,5 Hz) , 5,69 (d, 1H, J = 2,5 Hz) , 5,75 (d, 1H, J = 5 Hz) , 5,93 (t, 1H, J = 3,0 Hz) , 6,79 (t, 1H, J = 3,0 Hz) , 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz) , 7,92 (d, 1H, J = 8 Hz) , 11,66 (Si, 1H) , 15,44 (si, 1H) .

PREPARATION 4 : 7-hydroxy 8-méthyl 2-oxo-4- (phénylméthoxy) - 2H-1-benzopyran-3-carboxylate de 2-méthylpropyle STADE A : carbonate de [8-méthyl-2-oxo-7- [ (tétrahydro-2H- pyran-2-y.l) oxy] -2H-1-benzopyran-4-yl] 2-méthylpropyle On ajoute 6,96 ml de triéthylamine puis 3,57 ml de chloroformate d'isobutyle dans une solution renfermant 6,907 g de produit de la préparation 2 stade B, et 40 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant 1 heure à la température ambiante, dilue au tétrahydrofuranne et lave avec une solu¬ tion aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10 %. On sèche et concentre à sec. On triture sous ultrasons en présence d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (2-1) . On essore et sèche. On

obtient 7,475 g de produit, rf = 0,74 CH ₂ Cl ₂ -MeOH (94-6) . STADE B : 4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-7- [ (tétrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy] -2H-1-benzopyran-3-carboxylate de 2-méthylpropyle On ajoute 2,37 g de DMAP dans une solution renfermant 7,30 g de produit préparé au stade A dans 50 ml de dichloro¬ methane. On agite 5 heures à température ambiante. On dilue le mélange reactionnel avec du chlorure de méthylène et le lave avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10 %, on sèche et concentre sous pression réduite. On chroma- tographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (1-1) . On évapore les solvants et sèche. On obtient 3,0 g de produit recherché. rf = 0,38 hexane-acétate d'éthyle (1-1) . STADE C : 8-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthoxy) -7- [(tétrahydro-2H- pyran-2-yl) oxy] -2H-1-benzopyran-3-carboxylate de 2-méthyl¬ propyle

On ajoute 1,422 ml d'azodicarboxylate de diethyle à 0°C dans un mélange renfermant 2,80 g de produit préparé au stade précédent, 928 μl d'alcool benzylique et 2,34 g de triphényl- phosphine. On agite 2 heures à la température ambiante. On rajoute 976 mg de triphénylphosphine et 585 μl d'azodicar- boxylate de diethyle et agite pendant 2 heures à la tempéra¬ ture ambiante. On concentre, chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (2-1) . On évapore les solvants et sèche. On obtient 2,18 g de produit recherché, rf = 0,25 hexane-acétate d'éthyle (2-1) . STADE D : 7-hydroxy 8-méthyl 2-oxo-4- (phénylméthoxy) -2H-1- benzopyran-3-carboxylate de 2-méthylpropyle

On ajoute 35 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhy- drique IM dans une solution renfermant 2,00 g de produit préparé au stade précédent et 70 ml de tétrahydrofuranne. On agite 7 heures à la température ambiante. On dilue avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (l-l) . On sépare les phases et extrait la phase aqueuse avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (1-1) . On réunit les phases organiques et les lave avec une solution de dihydrogène phosphate de sodium IM, et les sèche. On concentre à sec. Le résidu est trituré sous ultra-sons dans un mélange hexane-acétate d'éthyle (4-1) . On

essore, sèche et recueille 1,27 g de produit, rf = 0,64 chlorure de méthylène-méthanol (94-6). EXEMPLE 6 : Acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3' -ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyrano- syl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carbo- xylate de 2-méthylpropyle

STADE A : Acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3' -ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyrano- syl) oxy] -8-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthoxy) -2H-1-benzopyran-3- carboxylate de 2-méthylpropyle

En opérant comme à l'exemple 1, stade A, à partir du produit de la préparation 4 et du produit de la préparation 1, on a obtenu le produit recherché. STADE B : Acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' -ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-methy1-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyrano¬ syl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carbo- xylate de 2-méthylpropyle

On ajoute 50 mg de palladium sur charbon à 10 % dans une solution renfermant 430 mg de produit préparé au stade A, 4 ml d'éthanol et 3 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant 3 heures sous atmosphère d'hydrogène et filtre. On évapore le solvant à sec. On triture le résidu sous ultrasons en pré¬ sence d'éther isopropylique et essore. On sèche le produit, et obtient ainsi 279 mg de produit recherché. RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

0,94 (d, 6H, J = 6,5 Hz) , 1,10 (s, 3H) , 1,29 (s, 3H) , 1,92 (m, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 3,64 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 3,89 (d, 2H, J = 6,5 Hz) , 4,15 (m, 1H) , 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz) , 5,54 (si, 1H) , 5,64 (d, 1H, J = 5.0 Hz) , 5,92 (m, 1H) , 6,77 (m, 1H) , 6,99 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,76 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 11,66 (si, 1H) . EXEMPLE 7 : 7- ( (3-O- (amlnocarbonyl) -6-déoxy-5-C-méthyl-4-0- méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl- 2H-1-benzopyran-3-carboxylate de 2-méthylpropyle STADE A : 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy] -8-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthoxy) -2H-1- benzopyran-3-carboxylate de 2-méthylpropyle

En opérant comme à l'exemple 1, stade A, à partir du 6-

déoxy 5-C-méthyl-4-O-méthyl-L-lyxohexopyranose et du 7- hydroxy-8-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthoxy) -2H-1-benzopyran-3- carboxylate de 2-méthylpropyle, on a obtenu le produit recherché, rf = 0,22 hexane-acétate d'éthyle (1-2) . 5 STADE B : 7- [ (2 , 3-O-carbonvl-6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl- alpha-L-lyxo-hexopyranosyl; oxy] -8-méthyl-2-oxo-4- (phényl¬ méthoxy) -2H-1-benzopyran-3-carboxylate de 2-méthylpropyle On porte au reflux une solution renfermant 700 mg de produit préparé au stade A, 408 mg de carbonyldiimidazole et

10 10 ml de THF. On maintient au reflux pendant 30 minutes et dilue avec 50 ml d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (1-2) . On lave avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium IM. On sèche, filtre et concentre à sec. On chromato ^¬ graphie le produit obtenu en éluant avec le mélange hexane-

15 acétate d'éthyle (1-1) . On obtient 530 mg de produit recherché, rf = 0,63 (hexane-acétate d'éthyle 1-2) . STADE C : 7- [ (2 , 3-O-carbonyl-6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl- alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H- 1-benzopyran-3-carboxylate de 2-méthylpropyle

20 On agite à la température ambiante pendant une heure sous atmosphère d'hydrogène un mélange renfermant 4 ml d'éthanol, 2 ml de THF et 300 mg de produit préparé au stade précédent. On filtre, rince au THF le catalyseur, évapore à sec le produit obtenu, le triture sous ultrasons en présence 25 d'éther éthylique. On essore et sèche. On obtient 180 mg de produit, rf = 0,52 hexane-acétate déthyle (1-1) . STADE D : 7- ( (3-O- (aminocarbonyl) -6-déoxy-5-C-méthyl-4-0- méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl- 2H-1-benzopyran-3-carboxylate de 2-méthylpropyle

30 On aioute 15 ml d'ammoniac liquide dans une solution renfermant 506 mg du produit préparé au stade C et 3 ml de THF. On laisse l'ammoniac s'évaporer. On met en solution dans un mélange THF-acétate d'éthyle-hexane (5-3-2) . On lave avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10 %, 35 sèche et concentre à sec. On triture le résidu sous ultrasons en présence d'éther isopropylique. On essore et sèche. On obtient 310 mg de produit recherché, rf = 0,25 CH ₂ Cl ₃ MeOH (91-9) .

RMN du proton (400 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

0,98 (d, 6H, J = 6,5 Hz) , 1,02 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H) , 2,01 (m, 1H) , 2,18 (s, 3H) , 3,46 (s, 3H) , 3,47 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 3,47 (s, 1H) , 4,08 (tl, 1H, J = 2,5 Hz) , 4,11 (d, 2H, J = 6,5 Hz) , 5,14 (dd, 1H, J = 5 et 10,3 Hz) , 5,57 (d, 1H, J = 2,5 Hz) , 5,63 (s, 1H) , 6,61 (si, 2H) , 7,19 (d, 1H, J = 9 Hz) , 7,84 (d, 1H, J = 9 Hz) .

PREPARATION 5 : (E) 3- [1- ( (2-bromoéthoxy) imino) éthyl] -7- hydroxy-8-méthyl-4- (2-propényloxy) -2H-l-benzopyran-2-one STADE A : (E) 3- [1- ( (2-bromoéthoxy) imino) éthyl] -4-hydroxy- 8-méthyl-7- [ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -2H-1-benzopyran- 2-one

On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 3,183 g du produit préparé au stade A de la préparation 7, 4,418 g de bromhydrate de bromoéthyle O-hydroxylamine et 2,94 g d'acétate de potassium dans 20 cm ³ d'éthanol. On évapore l'éthanol et dissout le résidu dans 100 ml de dichlo¬ romethane en présence de 50 ml d'une solution aqueuse de dihydrogenophosphate de sodium. On sèche, évapore le chlorure de méthylène, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (2-1) . On évapore les solvants et sèche. On obtient 2,00 g de produit, rf = 0,57 CH ₂ Cl ₂ -MeOH (94-6) . STADE B : (E) 3- [1- ( (2-bromoéthoxy) imino) éthyl] -7-hydroxy- 8-méthyl-4- (2-propényloxy) -2H-1-benzopyran-2-one

On ajoute à 0°C, 914 μl d'azodicarboxylate de diethyle dans une solution renfermant 1,96 g de produit préparé au stade précédent, 360 μl d'alcool allylique, 1,401 g de tri¬ phénylphosphine et 30 ml de dichloromethane. On agite 2 heures à la température ambiante, ajoute à 0°C 180 μl d'alcool allylique, 700 mg de triphénylphosphine et 457 μl d'azodicarboxylate de diethyle. On agite encore pendant 2 heures à la température ambiante, concentre et chromatogra¬ phie sur silice en éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (4-1) . On obtient 2,0 g de produit que l'on verse dans 40 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 20 ml d'une solu¬ tion aqueuse d'acide chlorhydrique IM et agite 2 heures à la température ambiante. On dilue avec 30 ml d'un mélange

hexane-acétate d'éthyle 1-2. On réunit les phases organiques, les lave avec une solution aqueuse de dihydrogenophosphate de sodium, sèche, filtre et concentre. On triture sous ultrasons en présence d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (3-1) . On filtre et sèche. On obtient 1,17 g de produit recherché, rf = 0,28 hexane-acétate d'éthyle (4-1) .

EXEMPLE 8 : (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3' - ester de 3- [1- [ (2-bromoéthoxy) imino] éthyl] -7- [ (6-déoxy-5-C- méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy- 8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one

STADE A : (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' - ester de 3- [1- ( (2-bromoéthoxy) imino) éthyl] -7- [ (6-déoxy-5-C- méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -8-méthyl- 4- (2-propényloxy) -2H-1-benzopyran-2-one On ajoute goutte à goutte à 0°C, 580 μl d'azodicarboxy¬ late de diethyle dans un mélange renfermant 1,12 g de produit préparé à la préparation 5, stade A, 1,015 g de produit de la préparation 1, 890 mg de triphénylphosphine et 15 ml de dichloromethane. On agite pendant 2 heures à la température ambiante et ajoute 450 mg de triphénylphosphine et 295 μl d'azodicarboxylate de diethyle. On agite pendant 1 heure, et ajoute à nouveau 300 mg de triphénylphosphine et 196 μl d'azodicarboxylate de diethyle. On agite 1 heure et concen¬ tre, chromatographie deux fois sur silice en éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (2-1) . On évapore les sol¬ vants et sèche. On obtient 862 mg de produit recherché. STADE B : (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' - ester de 3- [1- [ (2-bromoéthoxy) imino] éthyl] -7- [ (6-déoxy-5-C- méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy- 8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one

Le produit a été obtenu à partir du produit préparé au stade précédent en opérant comme à l'exemple 1 stade C rf = 0,28 éther éthylique-hexane 2-1. RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ 1,08 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 3,65 (d, 1H, J = 9,5 Hz) , 3,74 (t, 2H, J = 5,5 Hz) , 4,17 (m, 1H) , 4,48 (t, 2H, J = 5,5 Hz) , 5,48 (dd, 1H, J = 3 et 9,5 Hz) , 5,64 (d, 1H, J = 2,5 Hz) , 5,71 (m,

1H) , 5,93 (m, 1H) , 6,78 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,81 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 11,66 (si, 1H) , 13,14 (ml, 1H) . EXEMPLE 9 : (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3' - ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy] -3- (1- (2- (diméthylamino) éthoxy) imino) éthyl-4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one

On ajoute 10 mg d'iodure de tétrabutylammonium, puis une solution de 53 mg de 4-diméthylamine dans 1 ml de DMF sur une solution renfermant 150 mg du produit de l'exemple 8 dans 2 ml de DMF anhydre. On agite le mélange reactionnel pendant 4 heures à la température ambiante. On verse sur un mélange de 50 ml de THF-AcOEt-hexane (2-2-1) et 50 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse, lave les phases organiques, sèche et concentre à sec. On triture sous ultrasons en présence d'éther isopropylique. On essore et sèche, on obtient 55 mg de produit recherché. rf = 0,10 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (91-9) RMN du proton (300 MHz, DMS0-d _g , ppm) δ

1.09 (s, 3H) , 1,29 (s, 3H) , 2,06 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,86 (s, 6H) , 3,36 (1, 2H) , 3,47 (s, 3H) , 3,64 (d,

1H, J = 9,5 Hz) , 4,15 (m, 1H) , 4,34 (1, 2H) , 5,48 (dd, 1H,

J = 2,5 et 9,5 Hz) , 5,63 (1, 1H) , 5,93 (1, 1H) , 6,78 (1, 1H) ,

7,00 (ml, 1H) , 7,75 (ml, 1H) .

EXEMPLES 10. 11. 12, 13 : En opérant comme à l'exemple 9 , on a obtenu les produits suivants :

- (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' -ester de 7-

[ (6-déoxy-5-C-méthy1-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl ) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-3- (1- ( (2- (4-morpholinyl) éthoxy) imino) éthyl) -2H- 1-benzopyran-2-one rf = 0,33 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (91-9)

RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1.10 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 3,25-3,42 (1, 4H) , 3,47 (s, 3H) , 3,63 (d, 1H, J = 9,5 Hz) , 4,02 (1, 6H) , 4,14 (si, 1H) , 4,34 (1, 2H) , 5,48 (dd, 1H, J = 3 et 9,5 Hz) , 5,54 (d, 1H, J = 2 H2) , 5,64 (d, 1H, J = 4,5 Hz) , 5,93 (t, 1H, J = 3,0 Hz) , 6,77 (t, 1H, J = 3,0 Hz) , 7,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,5 Hz),

11 , 66 ( Si , 1H ) .

- (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' -ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthy1-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl ) oxy] -4-hydroxy-3- [1- [ [2- (4-hydroxy-1-pipéridinyl) éthoxy] imino] éthyl] -8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one rf ≈ 0,05 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (94-6) RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1,10 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 1,70-2,25 (m, 4H) , 2,02 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 3,34 (m, 6H) , 3,47 (s, 3H) , 3,63 (d, 1H, J = 9,5 Hz) , 3,87 (si, 1H) , 4,13 (m, 1H) , 4,34 (si, 2H) , 5,00 (s, 1H) , 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 9,5 Hz) , 5,53 (d, 1H, J = 2 Hz) , 5,63 (d, 1H, J = 5,0 Hz) , 5,92 (t, 1H, J = 3,0 Hz) , 6,78 (t, 1H, J = 3,0 Hz) , 6,98 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 11,66 (si, 1H) . - (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' -ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthy1-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl ) oxy] -4-hydroxy-3- [1- [ [2- [ (1H-imidazol-2-yl) thio] éthoxy] imino] éthyl] -8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one rf = 0,20 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (94-6) RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1,09 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) 2,23 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 3,38 (m, 2H) , 3,48 (s, 3H) , 3,66 (d, 1H, J = 9,5 Hz) , 4,17 (dd, 1H, J = 2,0 et 3,0 Hz) , 4,37 (t, 2H, J ≈ 5,5 Hz) , 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 9,5 Hz) , 5,62 (d, 1H, J = 2 Hz) , 5,93 (t, 1H, J = 3,0 Hz) , 6,78 (t, 1H, J = 3,0 Hz) , 7,16 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,21 (s, 2H) , 7,82 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 11,66 (s, 1H) .

- (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' -ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthy1-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl ) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-3- [1- [ [2- (1H-1, 2,4-triazol-1-yl) éthoxy] imino] éthyl] -2H-1-benzopyran-2-one rf = 0,36 CH ₂ C1 ₂ CH ₃ 0H (91-9) .

RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1,07 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 3,47

(s, 3H) , 3,66 (d, 1H, J = 9,5 Hz) , 4,17 (s, 1H) , 4,51 (m, 4H) , 5,48 (dd, 1H, J = 2,5 et 9,5 Hz) , 5,64 (d, 1H, J = 2

Hz) , 5,72 (1, 1H) , 5,93 (si, 1H) , 6,78 (t, 1H, J = 3,0 Hz),

7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,81 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 8,01 (s,

1H) , 8,54 (s, 1H) , 11,66 (1, 1H) .

PREPARATION 6 : (E) 3- [2-éthoxy-1- (méthoxyimino) éthyl] -7- hydroxy-8-méthyl-4- (2-propényloxy) -2H-1-benzopyran-2-one

STADE A : (E) 3- (éthoxyacétyl) -4-hydroxy-8-méthyl-7- [ (tétra- hydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -2H-1-benzopyran-2-one On ajoute 2,21 ml d'acide éthoxy acétique dans une solution renfermant 5,00 g de 4-hydroxy-8-méthyl-7- [ (tétra- hydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -2H-1-benzopyran-2-one, 7,30 g de 4-diméthylaminopyridine et 3,816 g de chlorhydrate de N- (3- diméthylaminopropyl) -N' -éthylcarbodiimide. On agite ce mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On dilue avec du dichloromethane, lave avec une solution aqueuse de dihydrogenophosphate de sodium puis avec de la saumure. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore à sec. On triture le produit obtenu dans un mélange hexane-acétate d'éthyle (4-1) . On essore et sèche le produit obtenu. On obtient ainsi 5,40 g de produit recherché.

STADE B : (E) 3- [2-éthoxy-1- (méthoxyimino) éthyl] -4-hydroxy- 8-méthyl-7- [ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -2H-1-benzopyran- 2-one On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 2 g du produit obtenu au stade précédent, 922 mg de chlorhydrate de méthoxylamine et 1,62 g d'acétate de potassium et 20 ml d'éthanol. On évapore à sec l'éthanol. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec un mélange hexane- acétate d'éthyle (1-1) , puis avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol 94-6. On évapore les solvants et sèche. On obtient 1,014 g du produit. rf = 0,22 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (94-6)

STADE C : (E) 3- [2-éthoxy-1- (méthoxyimino) éthyl] - 8-méthyl-4- (2-propénvloxy) -7- [ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -2H-l- benzopyran-2-one

On ajoute à 0°C, 534 μl d'azodicarboxylate de diethyle dans un mélange renfermant 1 g de produit préparé au stade précédent, 208 μl d'alcool allylique, 804 mg de triphényl- phosphine et 15 ml de dichloromethane. On agite pendant 2 heures à la température ambiante, ajoute 402 mg de triphényl¬ phosphine, 104 μl d'alcool allylique et 267 μl d'azodicar¬ boxylate de diethyle. On agite pendant 2 heures à la

température ambiante, concentre sous pression réduite et chromatographie sur silice en éluant avec un mélange hexane- acétate d'éthyle (2-1) . On évapore les solvants, sèche et obtient 672 mg de produit, rf = 0,60 hexane-acétate d'éthyle (1-2) .

STADE D : (E) 3- [2-éthoxy-1- (méthoxyimino) éthyl] -7-hydroxy- 8-méthyl-4- (2-propényloxy) -2H-1-benzopyran-2-one

On ajoute 12 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhy¬ drique dans une solution renfermant 650 mg de produit précé- dent dans 12 ml de tétrahydrofuranne. On agite 6 heures à la température ambiante, on dilue avec 50 ml d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (1-2) . On extrait avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (1-2) . On réunit les phases organi¬ ques, les lave avec une solution de dihydrogenophosphate de sodium, sèche, filtre et concentre à sec. On triture le résidu sous ultrasons en présence d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (3-1) . On essore, sèche et obtient 410 mg de produit recherché. rf = 0,50 hexane-acétate d'éthyle (1-1) . EXEMPLE 14 : (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 • - ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy] -3- (2-éthoxy 1- (méthoxyimino) éthyl) -4- hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one STADE A : (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' - ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy] -3- [2-éthoxy 1- (méthoxyimino) éthyl] -8- méthyl-4- (2-propényloxy) -2H-1-benzopyran-2-one

En opérant comme à l'exemple 1 stade 1, à partir du pro¬ duit de la préparation 1 et du produit de la préparation 6, on a obtenu le produit recherché, rf = 0,41 hexane-acétate d'éthyle (1-1) .

STADE B : (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' - ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy] -3- (2-éthoxy 1- (méthoxyimino) éthyl) -4- hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one

On ajoute 31 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium dans une solution renfermant 170 mg de produit préparé au stade précédent, 188 μl de diisopropylamine et 5 ml de tétra-

hydrofuranne. On agite à 0°C pendant 20 minutes et verse sur 25 ml d'un mélange de solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10 % et 50 ml d'une solution d'hexane-acétate d'éthyle (1-4) . On lave la phase organique, sèche, filtre et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice, élue avec du dichloromethane à 5 % de méthanol. On évapore les solvants et triture le résidu sous ultrasons, en présence d'éther éthylique. On essore et sèche. On obtient 72 mg de produit recherché. rf = 0,41 hexane-acétate d'éthyle (1-1) . RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

0,96 (t, J = 7,0 Hz) , 1,03 (t, J = 7,0 Hz) , 1,08 (s) , 1,29 (s) , 2,20-2,30 (m) , 3,30 (m) , 3,47 (s) , 3,50 (m) , 3,65 (d, J = 10 Hz) , 3,76 (S) , 3,87 (s) , 4,16 (m) , 4,23 (s) , 4,42 (s) , 5,48 (dd, J = 3 et 10 Hz) , 5,60 (m) , 5,68 (d, J = 5,0 Hz) , 5,93 (m) , 6,78 (m) , 7,10 (d, J = 9,0 Hz) , 7,16 (d, J= 9,0 Hz) , 7,77 (d, J = 9,0 Hz) , 11,65 (si) .

PREPARATION 7 : (E) 7-hydroxy-3- [1- (méthoxyimino) éthyl] -8- méthyl-4- (2-propényloxy) -2H-1-benzopyran-2-one STADE A : 3-acétyl-4-hydroxy-8-méthyl-7- [ (tétrahydro-2H- pyran-2-yl) oxy] -2H-1-benzopyran-2-one

On ajoute 2,39 ml d'acide acétique dans une solution renfermant 10,00 g du produit du stade B de la préparation 2, 14,59 g de 4-diméthylaminopyridine et 7,63 g de chlorhydrate de N- (3-dimétiiylaminopropyl) -N' -ethylcarbodiimide. On agite pendant 5 heures à la température ambiante. On ajoute à nouveau 4,86 g de 4-diméthylaminopyridine et 3,82 g de chlorhydrate de N- (3-diméthylaminopropyl) -N' -éthyl- carbodiimide, et agite pendant 16 heures supplémentaires. On dilue au dichloromethane et lave avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10 %. On sèche, filtre et concentre à sec. On triture le résidu sous ultrasons en présence du mélange hexane-acétate d'éthyle (2-1) . On essore et sèche. On obtient 10,04 g de produit recherché. rf = 0,79 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (95-5) .

STADE B : (E) 4-hydroxy-3- [1- (méthoxyimino) éthyl] -8-méthyl- 7- [ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -2H-1-benzopyran-2-one On chauffe 30 minutes à 80°C, un mélange de 1,7 g de

produit préparé au stade précédent, 892 mg de chlorhydrate de méthoxylamine, 1,151 g d'acétate de potassium et 20 ml d'éthanol. On évapore à sec, et reprend le résidu au dichlo¬ romethane en présence d'eau. On lave avec une solution aqueuse de dihydrogenophosphate de sodium (IM) , sèche, filtre et évapore à sec. On triture sous ultrasons en présence d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (4-1) . On sèche. On obtient 1,60 g de produit, rf = 0,28 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (99,5-0,5) STADE C : (E) 3- [1- (méthoxyimino) éthyl] -8-méthyl-4- (2-propé¬ nyloxy) -7- [ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -2H-1-benzopyran-2- one

On ajoute à 0°C, 937 μl d'azodicarboxylate de diethyle dans un mélange renfermant 1,56 g de produit préparé au stade B, 366 μl d'alcool allylique, 1,413 g de triphénylphosphine et 15 ml de dichloromethane. On agite pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute 706 mg de triphényl phos- phine, 183 μl d'alcool allylique et 468 μl d'azodicarboxylate de diethyle. On agite 2 heures supplémentaires à la tempéra- ture ambiante. On concentre le mélange reactionnel et le chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane- acétate d'éthyle (4-1) . On évapore les solvants et sèche. On obtient 1,00 g de produit recherché, rf = 0,38 hexane-acétate d'éthyle (4-1) . STADE D : (E) 7-hydroxy-3- [1- (méthoxyimino) éthyl] -8-méthyl- 4- (2-propényloxy) -2H-1-benzopyran-2-one

On ajoute 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhy¬ drique IM, dans une solution renfermant 1 g de produit pré¬ paré au stade C et 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant 7 heures à la température ambiante. On dilue avec 50 ml d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (1-1) . On sépare les phases et extrait la phase aqueuse avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (1-1) . On réunit les phases organi¬ ques et les lave avec une solution de dihydrogenophosphate de sodium IM, on sèche, filtre et concentre à sec. On triture le résidu avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (4-1) . On essore, sèche et recueille 770 mg de produit. EXEMPLE 15 : (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ^• -

ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-3- (1- (méthoxyimino) éthyl) -8- méthyl-2H-l-benzopyran-2-one

STADE A : (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' - ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy] -3- [1- (méthoxyimino) éthyl] -8-méthyl-4- (2- propényloxy) -2H-1-benzopyran-2-one

En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 455 mg de produit préparé à la préparation 7 et de 539 mg du produit de la préparation 1, on obtient le produit recherché, rf = 0,33 éluant hexane-acétate d'éthyle (1-1) . STADE B : (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' - ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-3 - (1- (méthoxyimino) éthyl) -8- méthyl-2H- 1-benzopyran-2-one

On ajoute à 0°C, 460 μl de diisopropylamine puis 75 mg de tétrakistriphénylphosphinepalladium, dans 6 ml de tétra¬ hydrofuranne et 380 mg du produit du stade précédent. On agite 20 minutes à 0°C et verse sur un mélange de solution d'hydrogénosulfate de sodium à 10 % et de tétrahydrofuranne- hexane-acétate d'éthyle (1-1-1) . On sépare les phases, extrait la phase aqueuse avec un mélange tétrahydrofuranne- hexane-acétate d'éthyle (l-l-l) . On réunit les phases organi¬ ques, les sèche, filtre et concentre à sec. On triture le résidu sous ultrasons en présence d'éther isopropylique. On essore et sèche sous pression réduite. On obtient 180 mg de produit recherché, rf = 0,35 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (94-6) RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ 1,08 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 3,65 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 3,95 (s, 3H) , 4,17 (m, 1H) , 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz) , 5,63 (d, 1H, J = 2,5 Hz) , 5,70 (d, 1H, J = 5,0 Hz) , 5,93 (m, 1H) , 6,78 (m, 1H) , 7,20 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 11,65 (si, 1H) , 13,69 (ml, 1H) .

PREPARATION 8 : (E) 7-hydroxy-3-[ (méthoxyimino) méthyl] -8- méthyl-4- (2-propényloxy) -2H-1-benzopyran-2-one

STADE A : 4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-7- [ (tétrahydro-2H-pyran-2-

yl) oxy] -2H-1-benzopyran-3-carboxaldéhyde

On ajoute à la température ambiante 700 μl d'acide formique dans une solution renfermant 75 ml de dichlorome¬ thane, 5,0 g de produit préparé au stade B de la préparation 2, 6,625 g de 4-diméthylaminopyridine et 3,825 g de chlorhy¬ drate de N- (3-diméthylaminopropyl) -N' -ethylcarbodiimide. On agite pendant 16 heures, dilue au dichloromethane, lave avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10 % puis avec une solution IM. On sèche, filtre, évapore à sec. On triture sous ultrasons en présence d'éther, essore, sèche et recueille 4,04 g de produit recherché.

STADE B : (E) 4-hydroxy-3- [ (méthoxyimino) méthyl] -8-méthyl-7- f (tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -2H-1-benzopyran-2-one

On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange renfer- mant 2,0 g du produit préparé au stade A, 1,08 g de chlorhy¬ drate de méthoxylamine, 1,93 g d'acétate de potassium et 20 ml d'éthanol. On évapore à sec, dissout le produit obtenu dans un mélange de dichloromethane et d'eau (100 ml-100 ml) . On lave avec une solution diluée de phosphate acide de sodium et sèche. On évapore, triture le résidu sous ultrasons en présence d'éther éthylique, essore et sèche. On obtient 1,90 g de produit.

STADE C : (E) 3- [ (méthoxyimino) méthyl] -8-méthyl-4- (2-propé¬ nyloxy) -7- [ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -2H-1-benzopyran-2- one

On ajoute à 0°C, 1,02 ml d'azodicarboxylate de diethyle, dans un mélange renfermant 1,80 g du produit préparé au stade précédent, 441 μl d'alcool allylique, 1,70 g de triphényl¬ phosphine et 15 ml de dichloromethane. On agite 2 heures à la température ambiante. On ajoute à 0°C, 845 mg du triphényl¬ phosphine, 220 μl d'alcool allylique et 564 μl de DEAD. On agite pendant 2 heures, concentre sous pression réduite et chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane- acétate d'éthyle (3-1) . On évapore les solvants, sèche et obtient 1,60 g de produit.

STADE D : (E) 7-hydroxy-3- [ (méthoxyimino) méthyl] -8-méthyl-4- (2-propényloxy) -2H-1-benzopyran-2-one

On ajoute 20 ml d'une solution aqueuse d'acide

chlorhydrique IM dans une solution renfermant 1,60 g de produit préparé au stade précédent et 20 ml de THF. On agite pendant 6 heures à la température ambiante. On dilue la solution réactionnelle avec 30 ml d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (1-2) . On sépare les phases et extrait la phase aqueuse avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (1-2) . On lave les phases organiques avec une solution de dihydrogeno¬ phosphate de sodium IM, sèche, filtre et concentre à sec. On triture le résidu sous ultrasons en présence d'hexane-acétate d'éthyle (3-1) . On essore et sèche. On obtient 920 mg de produit recherché, rf = 0,47 hexane-acétate d'éthyle (1-2) . EXEMPLE 16 : (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' - ester de 7-[ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-3- ( (méthoxyimino) méthyl) -2H-l-benzopyran-2-one

STADE A : (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' - ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy] -3- [ (méthoxyimino) méthyl] -8-méthyl-4- (2- propényloxy) -2H-1-benzopyran-2-one En opérant comme à l'exemple 1, à partir du produit de la préparation 8 et du produit de la préparation 1, on a obtenu le produit recherché, rf = 0,34 hexane-acétate d'éthyle (1-1) . STADE B : (E) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3 ' - ester de 7- [(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-3- ( (méthoxyimino) méthyl) -2H-1-benzopyran-2-one

On ajoute à 0°C, 87 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium dans une solution renfermant 430 mg de produit préparé au stade A, 533 μl de diisopropylamine et 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite à 0°C pendant 20 minutes, on verse le mélange reactionnel sur 50 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium et 50 ml d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (1-2) . On lave et sèche. On filtre et concentre à sec. On chromatographie sur silice, en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol 95-5. On éva¬ pore les solvants, triture le résidu sous ultrasons en pré¬ sence d'éther éthylique. On essore et sèche. On obtient

176 mg de produit recherché, rf = 0,34 hexane-acétate d'éthyle 1-1. RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1,08 (s, 3H) , 1,30 (S, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 3,65 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 3,90 (s, 3H) , 4,16 (m, 1H) , 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,61 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,70 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 5,93 (m, 1H) , 6,78 (m, 1H) , 7,16 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J ≈ 9,0 Hz), 8,35 (s, 1H) , 11,66 (Si) . EXEMPLE 17 : Acide cyclopropyl-carbamique-3• -ester de 3- acétyl-7- t (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopy- ranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2H-l-benzopyran-2-one STADE A : 7-[(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy] -8-méthyl-4- (2-propényloxy) -2H-1- benzopyran-2-one

On ajoute goutte à goutte 8,10 ml d'azodicarboxylate de diethyle dans un mélange renfermant 8,50 g du produit de la préparation 2, 8,44 g de 6-déoxy 5-C-méthyl-4-O-méthyl-L- lyxohexopyranose, 11,52 g de triphénylphosphine, 100 ml de dichloromethane, et 20 ml de tétrahydrofuranne. On maintient sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante, et ajoute 5,70 g de triphénylphosphine et 4,05 ml d'azodicar¬ boxylate de diethyle. On maintient l'agitation pendant une nuit à la température ambiante. On concentre, purifie le produit par chromatographie sur silice, en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-acétone (90-10) . On évapore, sèche et recueille 8,304 g de produit recherché. STADE B : 7- [ (2, 3-O-carbonyl-6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl- alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -8-méthyl-4- (2-propényloxy) - 2H-1-benzopyran-2-one

On chauffe au reflux pendant 30 minutes un mélange de 2 g de produit préparé au stade A, et 1,995 g de carbonyl- diimidazole. On refroidit et dilue avec 100 ml du mélange tétrahydrofuranne-acétate d'éthyle (1-1). On lave à l'eau, sèche, filtre et concentre. Le résidu est dissous dans du dichloromethane puis chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-acétone (9-1). On évapore les solvants et obtient 1,32 g de produit recherché.

rf = 0,69 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ C0CH ₃ (90-10) .

STADE C : 7- [(2 , 3-O-carbonyl-6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl- alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one On ajoute 1 ml d' isopropylamine dans un mélange renfer¬ mant l g de produit préparé au stade précédent et 10 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 267 mg de tétrakistriphényl- phosphinepalladium. On maintient l'agitation pendant 30 minutes à 0°C, ajoute 10 ml d'éther sulfurique et filtre. On obtient un produit que l'on filtre. On essore et rince avec un mélange éther éthylique-tétrahydrofuranne (1-1) . On sèche et obtient 880 mg de produit que l'on verse dans 75 ml d'un mélange tétrahydrofuranne-acétate d'éthyle-hexane (2-2-1) . On extrait la phase aqueuse avec le mélange de solvants. On réunit les phases organiques, les sèche, filtre et concentre. On obtient 726 mg de produit recherché.

STADE D : 3-acétyl 7- [ (2, 3-O-carbonyl-6-déoxy-5-C-méthyl-4-0- méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy- 8-méthyl- 2H-1-benzopyran-2-one On ajoute 225 μl d'acide acétique dans une solution renfermant 1,29 g de produit obtenu au stade C, 1,344 g du 4-diméthylaminopyridine et 719 mg de chlorhydrate de N- (3- diméthylaminopropyl) -N' -éthyl carbodiimide et 15 ml de dichloromethane. On agite 6 heures à la température ambiante. On dilue avec 50 ml de dichloromethane. On lave avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10 % et sèche. On évapore les solvants et chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol (98-2) . On évapore les solvants et sèche. On obtient 1,18 g de produit recherché, rf = 0,73 chlorure de méthylène- méthanol (94-6) .

STADE E : Acide cyclopropyl-carbamique-3 ' -ester de 3-acétyl- 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl ) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one On ajoute 783 μl de DBUt et 362 μl de cyclopropylamine dans une solution renfermant 1,137 g du produit préparé au stade précédent, et 5 ml de diméthylformamide. On maintient sous agitation pendant 3 heures et ajoute 181 μl de cyclopro-

pylamine. On agite pendant 3 heures. On verse sur 80 ml d'un mélange d'hexane-acétate d'éthyle 1-2, en présence d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium. On extrait avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (1-2) . On réunit les phases organiques, les lave, sèche et filtre. On évapore et sèche le résidu. On obtient 1,040 g de produit recherché. rf = 0,58 CH ₂ Cl ₂ -MeOH (90-10) . RMN du proton (300 MHz, DMS0-d _g , ppm) δ - 0,43 (m, 2H) , 0,60 (m, 2H) , 1,04 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 3,12 (m, 1H) , 3,45 (s, 3H) , -

3,49 (m, 1H) , - 4,02 (si, 1H) , 5,18 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz) , 5,60 (si, 1H) , 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,50 (si, 1H) , 7,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 13,75 (si, 1H) . EXEMPLE 18 : (E) Acide cyclopropyl-carbamique-3 ' -ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-mëthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl ) oxy] -4-hydroxy-3- (1- (méthoxyimino) éthyl) -8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one

On chauffe au reflux pendant 1 heure, un mélange de 100 mg de produit préparé à l'exemple précédent, 34 mg de chlorhydrate de méthoxylamine, 50 mg d'acétate de potassium et 2 ml d'éthanol. On évapore l'éthanol à sec et on reprend dans 40 ml de dichloromethane. On lave avec une solution aqueuse de dihydrogenophosphate de sodium IM et sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant et chromatogra- phie sur plaques préparatives. On extrait et évapore les solvants puis dissout le produit obtenu dans l'éther éthyli¬ que et ajoute du n-pentane. On essore et sèche le produit obtenu. On obtient 56 mg de produit recherché, rf = 0,41 CH ₂ Cl ₂ -MeOH (94-6) . RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

0,44 (m, 2H) , 0,60 (m, 2H) , 1,04 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 2,20, (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 3,45 (m, 1H) , 3,45 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,09 (m, 1H) , 5,19 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz) , 5,55 (si, 1H) , 5,64 (d, 1H, J = 5,0 Hz) , 7,16 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,51 (m, 1H) , 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 13,67 (ml, 1H) .

EXEMPLE 19 : (E) acide cyclopropyl-carbamique-3 • -ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl ) oxy] -3- (1-diméthylhydrazono) éthyl) -4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-

benzopyran-2-one

En opérant comme à l'exemple précédent en utilisant Me ₂ N-NH ₂ au lieu de NH ₂ OMe.HCl, on a obtenu le produit recherché. RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

0,43 (m, 2H) , 0,60 (m, 2H) , 1,04 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H) , 2,16 (S, 3H) , 2,68 (s, 6H) , 2,76 (s, 3H) , 3,44 (s, 3H) , 3,48 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 4,07 (si, 1H) , 5,18 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz) , 5,51 (si, 1H) , 5,61 (d, 1H, J = 5,0 Hz) , 7,05 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,50 (si, 1H) , 7,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 14,50 (si, 1H) .

EXEMPLE 20 : 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-3-O- ( ( (5- méthyl-3-isoxazolyl) amino) carbonyl) -alpha-L-lyxo-hexopy¬ ranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3- carboxylate d'éthyle

STADE A : 7- [ (2, 3-0-carbonyl-6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl- alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -8-méthyl-2-oxo-4- (phényl¬ méthoxy) -2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle

On ajoute à 0°C, 5,33 ml de diisopropylazodicarboxylate dans un mélange renfermant 8,00 g de produit de la prépara¬ tion 3, 5,207 g de 6-déoxy 5-C-méthyl-4-O-méthyl-L-lyxohexo¬ pyranose et 50 ml de dichloromethane. On agite pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute 3,6 g de triphé- nyl phosphine et 2,7 ml d'azodicarboxylate et agite pendant 2 heures. On concentre le milieu reactionnel et chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (2-3) . On obtient 8,43 g de produit que l'on verse dans 70 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 5,17 g de carbonyldiimidazole et chauffe au reflux pendant 30 minutes. On refroidit la solution et la dilue avec 100 ml d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (1-2) . On lave avec une solution aqueuse de dihydro¬ genophosphate de sodium. On sèche, filtre et évapore les solvants. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (1-1) . On évapore les solvants et sèche. On obtient 6,48 g de produit recherché.

STADE B : 7- [ (2, 3-O-carbonyl-6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl- alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-

1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle

On ajoute 600 mg de palladium sur charbon à 10 % dans une solution renfermant 6,00 g de produit préparé au stade A, 30 ml d'éthanol et 15 ml de tétrahydrofuranne. On agite ce mélange sous pression d'hydrogène pendant 6 heures, on filtre et rince au THF. On évapore les solvants et sèche. On obtient 4,572 g de produit recherché, rf = 0,59 CH ₂ Cl ₂ -MeOH (91-9) . STADE C : 7- [(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-3-O- ( ({5-méthyl- 3-isoxazolyl) amino) carbonyl) -alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle

On refroidit à -76°C une solution renfermant 254 mg de 5-méthylaminoisoxazole et 2 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute à -76°C, 1,08 ml de n-butyllithium 1,6 M dans 1'hexane. On maintient le mélange reactionnel sous agitation pendant 15 minutes. On ajoute une solution de 400 mg de produit préparé au stade précédent dans 2 ml de THF. On maintient le mélange reactionnel sous agitation à -76°C pendant 2 heures puis à -20°C pendant 40 minutes. On dilue avec 150 ml d'acétate d'éthyle à 20 % d'hexane, lave avec 70 ml d'une solution aqueuse de sulfate acide de sodium à 10 %, à l'eau et à la saumure, on sèche et évapore à sec après filtration. On recueille 504 mg de produit que l'on solubilise dans le minimum de dichloromethane contenant 10 % de méthanol. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-éthanol 10 %. Après évaporation des solvants, on obtient 264 mg de produit que l'on chroma¬ tographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol (94-6) . On obtient 145 mg de produit. On obtient le produit recherché, rf = 0,21 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (95-5) . RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1,05 (s, 3H) , 1,28 (m, 3H) , 1,28 (m, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 3,49 (S, 3H) , 3,57 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 4,19 (si, 1H) , 4,32 (q, 2H, J = 7,0 Hz) , 5,25 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz) , 5,61 (si, 1H) , 5,83 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 7,16 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,83 (d, 1H, 9,0 Hz) .

En opérant comme à l'exemple précédent à partir du produit préparé au stade B de l'exemple précédent et des

aminés correspondants, on a obtenu les produits suivants : EXEMPLE 21 : 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-3-O- ( ( (2- thiazolyl) amino) carbonyl) -alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] - 4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle rf = 0,07 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (95-5)

RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1,07 (s, 3H) , 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz) , 1,29 (s, 3H) , 2,18

(s, 3H) , 3,51 (s, 3H) , 3,57 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 4,21 (m, 3H) , 5,28 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz) , 5,57 (si, 1H) , 5,80 (d, 1H, J = 5,0 Hz) , 7,05 (dl, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,22 (d, 1H, J = 3,5 Hz) , 7,42 (d, 1H, J = 3,5 Hz) , 11,95 (si, 1H) . EXEMPLE 22 : 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-3-O- ( ( (phényl- méthyl) amino) carbonyl) -alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4- hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle rf = 0,30 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (95-5) RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ 1,02 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz) , 2,17 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 3,51 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 4,11 (si, 1H) , 4,21 (m, 2H) , 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz) , 5,22 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz) , 5,59 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 5,71 (1, 1H) , 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,30 (ml, 5H) , 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,92 (t, 1H, J = 6,0 Hz) . EXEMPLE 23 : 7- [ (3-O- ( ( (cyclopentyl) amino) carbonyl) -6- déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -

4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle rf = 0,32 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (95-5) RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1,26 (s, 3H) , 1,32 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz) , 1,40- 1,90 (m, 8H) , 2,18 (s, 3H) , 3,46 (s, 3H) , 3,50 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 3,82 (m, 1H) , 4,08 (1, 1H) , 4,32 (q, 2H, J = 7,0 Hz) , 5,19 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz) , 5,58 (si, 1H) , 5,64 (1, 1H) , 7,18 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,33 (d, 1H, J = 7,0 Hz) , 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz) .

EXEMPLE 24 : 7- [ (3-O- (aminocarbonyl) -6-déoxy-5-C-méthyl-4-0- méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2-

oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle rf = 0,06 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (95-5) RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1,03 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz) , 2,18 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 3,48 (1, 1H) , 4,08 (dd, 1H, J = 2,5 et

3.0 Hz) , 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz) , 5,15 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz) , 5,58 (d, 1H, J = 2,5 Hz) , 6,55-6,75 (1, 2H) , 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz) .

EXEMPLE 25 : 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-3-O- ( ( (2- pyridinylmethyl) amino) carbonyl) -alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle rf = 0,11 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (95-5) RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ 1,02 (s, 3H) , 1,28 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz) , 2,16 (s, 3H) , 3,50 (s, 3H) , 3,54 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 4,11 (si, 1H) , 4,36 (m, 4H) , 5,22 (dd, 1H , J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,60 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 5,73 (1, 1H) , 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,29 (t, 1H, J = 6,0 Hz) , 7,36 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 7,83 (m, 2H) , 7,97 (t, 1H, J = 6,0 Hz) , 8,22 (m, 1H) .

EXEMPLE 26 : 7- [ (3-O- (cyclopropylamino) carbony1) -6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4- hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle rf = 0,32 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (92-8) RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

0,43 (m, 2H) , 0,59 (m, 2H) , 1,03 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz) , 2,19 (s, 3H) , 3,45-3,48 (m, 2H) , 3,44 (s, 3H) , 4,09 (si, 1H) , 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz) , 5,17 (dl, 1H, J = 10,0 Hz) , 5,58 (si, 1H) , 5,65 (m, 1H) , 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,50 (si, 1H) , 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz) .

EXEMPLE 27 : 7- [ (3-O- ( (cyclobutylamino) carbonyl) -6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4- hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle rf = 0,38 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (92-8) RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1.01 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz) , 1,58 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 3,46 (s, 3H) , 3,28 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 4,00 (m, 1H) , 4,07 (si, 1H) ,

4,36 (q, 2H, J = 7,0 Hz) , 5,15 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz) , 5,57 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 5,67 (m, 1H) , 7,18 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz) . EXEMPLE 28 : 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-3-O- ( ( (1- méthylethyl) amino) carbonyl) -alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle rf = 0,30 CH ₂ C1 ₂ CH ₃ 0H (92-8) RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ 1,03 (s, 3H) , 1,09 (d, 6H, J = 6,5 Hz) , 1,26 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 7,00 Hz) , 2,18 (s, 3H) , 3,46 (s, 3H) , 3,50 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 3,67 (m, 1H) , 4,08 (si, 1H) , 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz) , 5,19 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz) , 5,58 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 5,65 (si, 1H) , 7,18 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,22 (d, 1H, J = 7,5 Hz) , 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz) .

EXEMPLE 29 : 7- [ (6-déoxy-3-O- ( ( (1, 1-diméthyléthyl) amino) carbonyl) -5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle rf = 0,37 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (92-8)

RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1,02 (s, 3H) , 1,26 (s, 12H) , 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz) , 2,19 (s, 3H) , 3,46 (s, 3H) , 4,06 (si, 1H) , 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz) , 5,17 (dd, 1H, J ≈ 3,0 et 10,0 Hz) , 5,58 (d, 1H, J = 2,5 Hz) , 5,62 (si, 1H) , 7,03 (si, 1H) , 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7, 85 (d, 1H, J = 9,0 Hz) .

EXEMPLE 30 : 7- [ (3-O- ( (cyclohexylamino) carbonyl) -6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4- hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle rf = 0,33 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (92-8)

RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1,00-1,80 (m, 10H) , 1,03 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz) , 2,18 (s, 3H) , 3,46 (s, 3H) , 3,63 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 4,08 (si, 1H) , 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz) , 5,20 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz) , 5,61 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 5,65 (si, 1H) , 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,25 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 9,0 Hz) . EXEMPLE 31 : 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-3-O- ( (4-

méthyl-1-pipérazinyl) carbonyl) -alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle rf = 0,22 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (85-15) RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1,02 (s, 3H) , 1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz) , 1,30 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 2,60 (si, 3H) , 3,04 (1, 8H) , 3,44 (s, 3H) , 3,54 (d, 1H, J = 10 Hz), 4,05 (m, 3H) , 5,4 (dd, 1H, J = 3 et 10 Hz) , 5,50 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 5,62 (d, 1H, J = 4,5 Hz) , 6,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,65 (d, 1H, J = 9,0 Hz) .

EXEMPLE 32 : (Z) 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-2,3-O- (1- méthyléthylidène) -alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy- 3- (l-hydroxy-2- (2-pyridinyl) ëthényl) -8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one On ajoute 611 mg de chlorhydrate d'acide pyridylacetique et 1,29 mg de 4-diméthylaminopyridine dans une solution renfermant 1,452 g de (Z) 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl- 2,3-0- (1-méthyléthylidène) -alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] - 4-hydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one et 15 ml de dichlo- rométhane anhydre. On ajoute ensuite 606 μl de diisopropyl- carbodiimide. On maintient sous agitation pendant 20 heures. On ajoute 305,5 mg de chlorhydrate d'acide pyridylacetique et 0,645 mg de 4-diméthylaminopyridine. On agite à nouveau pendant 12 heures. On dilue avec 250 ml de dichloromethane. On lave avec 70 ml d'une solution aqueuse de dihydrogenophos¬ phate de sodium IN. On lave à l'eau, à la saumure, sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 4,06 g de produit que l'on reprend dans l'éther éthylique à 0°C. On essore et obtient 1,594 g de produit que l'on purifie par chromatogra- phie sur silice en éluant avec le mélange CH ₂ Cl ₂ -MeOH (96,5- 3,5) . On obtient 1,54 g d'un produit que l'on triture dans l'éthanol absolu, refroidit à -10°C. On essore et sèche. On concentre à sec les eaux mères et obtient 0,317 g de produit que l'on triture dans 5 ml d'éthanol auquel on ajoute 4 ml d'éther sulfurique. Après isolation et séchage, on obtient 287 mg de produit recherché, rf = 0,40 CH ₂ C1 ₂ -CH ₃ 0H (95-5) EXEMPLE 33 : (Z) 7-[ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-

lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-3- (1-hydroxy-2- (2-pyridi- nyl) éthényl) -8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one

On ajoute à 0°C, 1,15 g du produit préparé à l'exemple précédent dans 5 ml d'une solution d'acide trifluoroacétique contenant 10 % d'eau. On agite 4 minutes à 0°C puis ajoute 80 ml de solution tampon constituée par 40 ml de KH ₂ P0 ₄ 2M, et 40 ml de K ₂ HP0 ₄ 2M. On isole le précipité. On reprend au dichloromethane et au tétrahydrofuranne. On lave avec une solution de bicarbonate de sodium à 10 % puis à la saumure et on sèche. On évapore les solvants et recueille 1,09 g de produit que l'on disperse dans 4 ml d'éthanol absolu. On isole l'insoluble par filtration. On rince à l'éthanol. On sèche et recueille 291 mg de produit recherché. EXEMPLE 34 : (Z) acide carbamique 3' -ester de 7-[ (6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4- hydroxy-3- (l-hydroxy-2- (2-pyridinyl) éthényl) -8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one

STADE A : (Z) 7- [ (2 , 3-O-carbonyl-6-déoxy-5-C-méthyl-4-0- méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-3- (1- hydroxy-2- (2-pyridinyl) éthényl) -8-méthyl-2H-l-benzopyran-2- one

On ajoute 84 mg de carbonyldiimidazole dans une solution renfermant 210 mg du produit de l'exemple précédent et 10 ml de tétrahydrofuranne. On porte au reflux pendant 1 heure, ajoute 40 mg ^" de carbonyldiimidazole. On chauffe encore 1 heure au reflux et dilue à l'acétate d'éthyle. On lave avec une solution de phosphate acide de sodium IM, puis avec la saumure. On sèche, filtre et concentre à sec. On sèche et obtient 107 mg de produit recherché. STADE B : (Z) acide carbamique 3 '-ester de 7- [ (6-déoxy-5-C- méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy- 3- (1-hydroxy-2- (2-pyridinyl) éthényl) -8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one

On condense environ 15 ml d'ammoniac dans un ballon. On ajoute 107 mg du produit obtenu au stade A. On agite la solu¬ tion réactionnelle au reflux de l'ammoniac pendant 30 minu¬ tes. On laisse l'ammoniac s'échapper. On verse le produit obtenu dans 100 ml de tétrahydrofuranne en présence de 50 ml

de solution aqueuse à 10 % d'hydrogénosulfate de sodium. On lave la solution organique à la saumure et sèche. On filtre et évapore à sec. On triture le produit obtenu sous ultrasons avec de l'éther isopropylique. On essore et sèche. On obtient 89 mg de produit recherché, rf = 0,27 CH ₂ C1 ₂ CH ₃ 0H (90-10) RMN du proton (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ

1,05 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 3,50 (1, 1H) , 4,07 (si, 1H) , 5,15 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz) , 5,52 (d, 1H, J = 2,5 Hz) , 5,60 (si, 1H) , 6,50-6,70 (1, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 7,05 (t, 1H, J = 8,0 Hz) , 7,09 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,63 (m, 1H) , 7,79 (d, 1H, J ≈ 9,0 Hz) , 7,92 (tl, 1H, J = 7,5 Hz) , 8,16 (t, 1H, J = 6,0 Hz) , 13,81 (si, 1H) , 16,0 (si, 1H) . EXEMPLE 35 : acide 5-méthyl-lH-pyrrol-2-carboxylique 3 '-ester de 7- ( (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyrano- syl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxa- mide Stade A : acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique 3 '-ester de 7- [ ^' (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-2-0- (tétrahydro-2H- pyran-2-yl) -alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] - 8-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthoxy) -2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle On ajoute 1,3 ml de 1, 2-dihydropyranne puis 70 mg d'acide paratoluènesulfonique dans une solution renfermant 4,51 g du produit du stade A de l'exemple 4. On agite à la température ambiante pendant 1 h 30 minutes, lave au carbo¬ nate de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et filtre. On purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane-actétate d'éthyle 7-3. On obtient 1,92 g de produit recherché, rf = 0,38 hexane-acétate d'éthyle (1-1) . Stade B : acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique 3 '-ester de 7- [ (6-déoxy-5-C-méthyl-4-0-méthyl-2-0- (tétrahydro-2H- pyran-2-yl) -alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8- méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate d'éthyle On ajoute 200 mg de palladium sur charbon dans une solution renfermant 1,92 g du produit du stade A et 25 ml de tétrahydrofuranne. On agite à la température ambiante sous pression d'hydrogène pendant 1 heure. On filtre pour éliminer

le catalyseur et évapore le solvant à sec. On dissout dans l'éther éthylique, précipite à l'hexane, évapore à sec le solvant et sèche sous pression réduite. On obtient 1,629 g de produit rf = 0,30 hexane-acétate d'éthyle (1-4) . Stade C : acide 5-méthyl-lH-pyrrol-2-carboxylique 3 '-ester de 7- ( (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl ) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxamide

Une solution de 350 mg du produit du stade précédent dans 10 ml de tétrahydrofuranne est saturée en ammoniac à 0°C (par barbotage d'ammoniac) . On agite la solution réaction¬ nelle à la température ambiante pendant 2 jours. On dilue avec 50 ml d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (1-4) , lave avec 50 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10 I. On sèche et concentre à sec. On dissout le produit obtenu (340 mg) dans 10 ml de méthanol et 10 ml de dichloromethane. On ajoute 50 mg d'acide parâtoluènesulfo- nique monohydrate. On agite 3 heures à la température ambiante. On dilue avec 70 ml de dichloromethane et lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche et concentre à sec. On triture en présence d'éther isopropylique. On essore l'insoluble et recueille 170 mg de produit recherché. RMN (300 MHz, DMSO-dg, ppm) δ 1,07 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 3,66 (d, 1H, J = 10 Hz) , 4,18 (si, 1H, ) , 5,48 (dd, 1H, J = 3 et 10 Hz) , 5,66 (d, 1H, J = 2,5 Hz) , 5,74 (si, 1H) , 5,93 (t, 1H, J = 3 Hz) , 6,78 (t, 1H, J = 3 Hz) , 7,24 (d, 1H, J = 9 Hz) , 7,85 (d, 1H, J = 9 Hz) , 8,73 (si, 1H) , 8,98 (si, 1H) , 11,66 (si, 1H) , 13,50 (si, 1H) . EXEMPLE 36 : acide 5-méthyl-lH-pyrrol-2-carboxylique 3 ' -ester de 3- (cyclopropylcarbonyl) 7- ( (6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl- alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -4-hydroxy-8-méthyl-2H-1- benzopyran-2-one

On ajoute 78 μl d'acide cyclopropylcarboxylique dans une solution renfermant 400 mg du produit du stade C de l'exemple 1, 173 mg de chlorhydrate de N- (3-déméthyl-aminopropyl) -N' - éthyl-carbodiimide et 306 mg de 4-diméthylaminopyridine dans du dichloromethane, on ajoute 78 μl d'acide cyclopropylcar-

boxylique. On agite 5 heures à la température ambiante. On ajoute à nouveau 86 mg de chlorhydrate de N- (3-diméthylamino- propyl) -N' -ethylcarbodiimide et 159 mg de 4-diméthylamino- pyridine. On agite pendant 1 nuit à la température ambiante. On dilue avec 50 ml de dichloromethane et lave avec 50 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de sodium à 10 %. On sèche. On évapore à sec les solvants. On obtient 408 mg de produit (rf ≈ 0,78 CH ₂ Cl ₂ -MeOH 94-6) . On dissout le produit dans un mélange de 15 Ml de méthanol et 10 ml de dichloro- méthane. On ajoute 60 mg d'acide paratoluènesulfonique et agite 3 heures à la température ambiante. On dilue au dichlo¬ romethane, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec. On purifie par chromatographie sur silice en éluant CH ₂ C1 ₂ - MeOH (94-6) . On met le produit en solution dans 1 ml d'éther éthylique puis précipite par ajout de 5 ml de n-pentane. On essore et sèche. On obtient 139 mg de produit recherché. RMN (300 MHz, DMSO, ppm) δ 1,07 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 1,24 (si, 2H) , 1,27 (si, 2H) , 2,24 (s, 3H) , 2,25 (si, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 3,58 (m, 1H) , 3,66 (d, 1H, J = 10 Hz) , 4,18 (1, 1H) , 5,48 (dd, 1H, J = 3 et 10 Hz) , 5,68 (d, 1H, J = 2,5 Hz) , 5,75 (d, 1H, J = 5 Hz) , 5,93 (t, 1H, J = 3 Hz) , 6,79 (t, 1H, J = 3 Hz) , 7,24 (d, 1H, J = 9 Hz) , 7,91 (d, 1H, J = 9 Hz) , 11,67 (s, 1H) , 13,88 (1, 1H) . EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES On a préparé des comprimés renfermant :

Produit de l'exemple 4 150 mg

Excipient q.s.p l g

Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium

Produit de l'exemple 5 150 mg

Excipient q.s.p l g

Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium Produit de l'exemple 2 150 mg

Excipient q.s.p l g

Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium

On a également préparé des solutions injectables à partir des salifiés.

ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION

A - Méthode des dilutions en milieu liquide

On a préparé une série de tubes dans lesquels on répar¬ tit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distri¬ bue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37°C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination de ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en microgrammes/cm ³ .

Sur les souches suivantes :

S. aureus 011HT3

S. aureus 011UC4 S. aureus 011HT28

S. epidermidis 012GO20

S. aureus 011DU5

S. aureus 011CB20

S. aureus 011HT26 S. epidermidis 012GO39

S. epidermidis 012HI1

Staph. coag. négative 012HT5

Staph. coag. négative 014HI1

S . pyogenes 02A1UC1 Les résultats suivants ont été obtenus 0,04 < CMI < 20

B - Inhibition de la gyrase B

Les produits sont des inhibiteurs de gyrase B ; la dose à 50 % du surenroulement de l'ADN est inférieure à 5 μg/ml.