NO U V EL LES PI P ERAZINE S A ROMA TI QU ES DÉRI VÉES DE CYCLOAZ AN ES SUBSTITUES , A INSI QUE LEUR PROCEDE DE PREPARATION , LES COM POSIT I ON S PH A RMA CEUTIQU ES ET LEUR UTI L I SATION COMME MEDI CAMENTS

La présente invention se rapporte à de nouvelles piperazines aromatiques dérivées de cycloazanes substitués, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.

La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastro-intestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, l'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A . Moulignier, Rev . Neurol. (Paris), 1 50,3- 15 , 1 994).

La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, agressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), l'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine, ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci . Biobehavioral Reviews, 14,35, 1 990).

De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm

Reviews, 44,401, 1992 ; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendelecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992) ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psycho-pharmacology, 7,13-21 (1992) ; R.W. Fuller; J. Clin. Psychiatry, 53,36-45 (1992) ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6, suppl.4, 6-13, (1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (5HTι, 5HT2, 5HT3 et 5HT4) qui comportent elles-mêmes des sous-classes telles que les récepteurs 5HTj qui sont divisés principalement en 5HTIA, 5HTJB, 5HTID (cf. G.R. Martin, P. A. Humphrey, Neuropharmacol., 33_,261, 1994 ; P.R. Saxena, Exp. Opin. Invest. Drugs, 3_(5), 513, 1994). Les récepteurs 5HTJJ) renferment eux-mêmes plusieurs sous-types de récepteurs ; c'est ainsi que les récepteurs 5HTi£,a et 5HTi£)b ont été clones puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E. Hamel et coll., Mol. Pharmacol. ,44,242, 1993 ; G.W. Rebeck et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 9J_,3666, 1994). Par ailleurs, il a été démontré récemment que les récepteurs 5HTιg chez les rongeurs et 5HTi£> chez les autres espèces étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les terminaisons nerveuses (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm. 16,387, 1993 ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol., 9,7, 1994) ainsi que la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norepinéphrine, la dopamine ou l'acétylcholine (M. Harrrington, J. Clin. Psychiatry, 53, 10, 1992).

Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs 5HTID centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement des troubles de la locomotion, de la dépression, de l'anxiété, des attaques de panique, l'agoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la mémoire incluant la démence, l'amnésie, et les troubles de l'appétit, les dysfonctionnements sexuels, la douleur, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson. Les antagonistes 5HTιrj trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le

traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastro¬ intestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion.

Les composés selon la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HT i £> et plus particulièrement des récepteurs récemment identifiés comme 5HT n)a et 5HT _{j [} )b chez l'homme et de ce fait trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine.

L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les brevets EP-0533266, EP-0533267 et EP-0533268, GB- 2273930, WO-9415920, GB-2276160, GB-22761 61 , GB-2276162, GB- 2276163 , GB-22761 64, GB-2276165, WO-9504729, WO-9506044, WO- 9506637, WO-951 1243 et F 9408981 qui décrivent des dérivés aromatiques comme antagonistes 5HTi j), et les publications récentes qui décrivent le GR 127,935 comme antagoniste 5HT i ]} (cf. M. Skingle et coll ., J. of Psychopharm. 8( 1 ), 14, 1994 ; S . Starkey, M. Skingle, Neuropharmacol. , 31,393 , 1994).

Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique nouvelle qui les distingue sans ambiguïté des dérivés précédemment décrits mais également par leur profil biologique original, en particulier en ce qui concerne leur sélectivité et leur efficacité comme antagonistes au niveau des sous-types de récepteurs de la sérotonine (5HTi D _α et R) .

La présente invention concerne des produits de formule générale (Ij

dans laquelle

Rj représente un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de

1 à 6 atomes de carbone,

Z2 représente O, NH, CH2O ou CH2NH, R2 et R3 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle linéaire ou ramifié, un alcoxy, thioether, nitrile, trifluoromethyle ou halogène (F, Cl, Br, I), ou, R2 et R3 , lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, forment un cycle à 5 ou 6 chaînons façon à constituer par exemple un naphtyle, un tétrahydronaphtyle, un benzopyrane ou un benzodioxane,

X-Y représente NCH2, CH-CH2, C=CH, N ou NCH2CH2, Zi représente -(CH2) _n -, -(CH2) _n ^c °-> -CO-, -CO(CH ₂ ) _n -, -SO2-, -S02(CH ₂ ) _n -, -O(CH2) _n -, -O(CH ₂ ) _n CO-, -OCO-, -NH(CH ₂ ) _n -, - NH(CH2) _n CO-, -NHCO-, -NHCO(CH2) _n -, -NH(CH2) _n S02-, -NHSO2-, - NHS02(CH2) _n -, -CH=CHCO-,-CCCO- -(CH2) _n Sθ2-, -O(CH ₂ ) _n Sθ2--

Dans le cas particulier où X-Y représente CH-CH2, Z i peut également représenter -O-,

-NH-, -CONH-, -SO2NH-, -OCONH-, -NHCOO-, -NHCONH-, -(CH2) _n NH-, -(CH2) _n O-, -CO(CH2) _n NH-, -NH(CH2) _n O-, -NH(CH2) _n NH-, -O(CH ₂ ) _n NH-, -O(CH2) _n O-, -CO(CH ₂ ) _n O-, -SO ₂ (CH2) _n NH-, -SO ₂ (CH2) _n O- , - (CH ₂ )nSO ₂ NH-, -(CH ₂ ) _n CONH-, -O(CH ₂ ) _n SO ₂ NH-, -0(CH ₂ ) _n CONH-, -

NH(CH ₂ ) _n SO ₂ NH-, -NH(CH ₂ ) _n CONH-, -NHCO(CH ₂ ) _n NH-,

NHS02(CH2) _n NH- dans lesquels n représente un nombre entier compris entre 1 et 6, Dans le cas particulier où X-Y représente CH-CH2 ou C=CH _> Z l peut également représenter -CH=CH-, -CC-,

Ar _j représente un reste aromatique (phenyl, naphtyl ou pyridyl) pouvant être diversement substitué par exemple par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un trifluoromethyle, un trifluorométhoxy, un 2,2,2-trifluoroéthyle, un phényle, un benzyle, un cycloalkyle comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, un hydroxyle, un thiol, un alcoxy (OR4), thioether (SR4), un nitro (NO2), un nitrile (CN), une amine (NH2 ou NR4R4'), un dérivé d'aminé (NHCOR4, NHSO2R4, NHCONR4R'4, NHCO2R4, NHS02NR4R'4), un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un carbonyle (COH, COR4, COOR4, CONR4R'4) ou un hétérocycle pouvant éventuellement être substitué tel qu'un hétérocycle à 5 membres pouvant contenir de 1 à 4 héteroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote ou par deux substituants sur des carbones voisins pouvant former un cycle avec le reste aromatique auquel ils sont attachés, ou encore, le reste Ar-Z i représente un tétrahydronaphtyle dont la liaison avec X met en oeuvre un carbone saturé,

R4 représente un reste alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, R'4 représente un hydrogène ou un reste alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et leurs sels hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique.

Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique.

Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates,

phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates.

L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).

Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (la)

dans laquelle Ar j , Z ] , X-Y, Z2 et K \ sont définis comme dans la formule I et R2 représente un radical CH3 , OCH3 ou un chlore.

Les composés de la présente invention peuvent être préparés par différentes méthodes qui seront dépendantes de la nature d'Ar j , Z \ , X, Y, Z2 et R \ .

On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits

dans "Protective groups in Organic Synthesis" , T.W. Greene, John Wiley & Sons, 198 1 et "Protecting Groups" , P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle Ar j , Z \ , X-Y, R j , R2 _> R3 sont décrits comme précédemment et Z2 représente -CH2O- ou -CH2NH- sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II) :

dans laquelle Ar j , Z \ et X-Y sont définis comme précédemment et Y' représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, un mésylate ou un triflate avec une aryl pipérazine de formule générale (III) :

dans laquelle X' représente O ou NH et R j , R2 et R3 sont décrits comme précédemment. La condensation des arylpipérazines de formule (III) avec les électrophiles de formule (II) est réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, DiPEA, DBU, pyridine, DMAP, K2CO3, CaCθ3 , CS2CO3, en présence éventuellement d'un iodure tel que Nal, KI, BU4NI, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le

DME, le n-butanol, le t-butanol, le DMF, le DMSO, la méthyléthylcétone, à une température comprise entre 20° et 80°. Les intermédiaires de formule générale (II) sont aisément préparés par condensation d'une amine cycl ique de formule générale (IV)

^~\

ArrZ — X NH ( IV )

\

Y- /

dans laquelle Ar j , Z \ , X-Y sont définis comme précédemment et un chlorure d'acide de formule générale (V) :

Y' - CH ₂ - C(0)C1 (V)

dans laquelle Y' est décrit comme précédemment en présence d'une base organique ou inorganique telle que la pyridine, la DiPEA, la DMAP, le DBU, K2CO3 , CS2CO3 ou CaCθ3 dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le THF, le DMF, le DME, le DMSO ou la méthyléthylcétone à une température comprise entre - 10° C et 30° C.

Les intermédiaires de formule générale (III) sont préparés par diverses méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour la préparation des arylpipérazines et dont le choix est dépendant de ia nature de X' et de R \ , R2, R3 - C'est ainsi que, dans le cas particulier où X' est un oxygène, les intermédiaires de formule (III) sont accessibles par condensation d'une arylamine de formule (VI) :

(VI)

dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment avec un dérivé d'aminé de formule (VII) :

R i -N-(CH ₂ CH ₂ Y)2 (VII)

dans laquelle Rj ' est équivalent à R\ tel que défini comme précédemment ou R' i représente un groupe protecteur tel qu'un t-butoxycarbonyle ou un tosyle (qui sera transformé en R ] ultérieurement) et Y représente un chlore, un brome, un iode, un tosylate ou un mesylate. Cette réaction est réalisée préférentiellement dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, l'acétonitrile, le THF, le n-butanol, le t-butanol ou le DMSO, généralement à température de reflux du solvant utilisé, en présence d'une base organique ou inorganique généralement utilisée pour ce type de réaction, telle qu'un carbonate de potassium, de sodium ou de calcium.

Les composés de formule générale (III) dans lesquels X' représente NH sont préparés par condensation d'une amine aromatique de formule générale (X)

dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment et X" représente une fonction qui pourra ultérieurement être transformée en amine (telle que par exemple un groupe nitro) soit avec un dérivé de bis(halogénoéthyl)amine de formule (VII) dans les conditions décrites précédemment pour ce type de réaction, soit avec un aminoacide de formule générale (XI)

dans laquelle R' j est défini comme précédemment, en présence d'anhydride acétique, suivi de la réduction de la dicétopipérazine intermédiaire ainsi formée avec par exemple un borane. Dans les deux cas, le dérivé de formule (III) sera finalement obtenu après transformation du groupe représenté par X" en amine. S'il s'agit d'un groupe nitro, cette transformation sera effectuée selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour transformer un nitroaromatique en un dérivé d'aniline telles que par exemple l'emploi de Nickel de Raney ou de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine, l'hydrogénation sur charbon-palladium à pression atmosphérique, ou encore l'utilisation de SnCl2 ou de zinc.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle Ar} , Z \ , X-Y, R } , R ₂ et R3 sont décrits comme précédemment et Z2 représente O ou NH sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule générale (III) dans laquelle X' représente O ou NH, et R j , R2 et R3 sont définis comme précédemment, et d'une amine cyclique de formule (IV) dans laquelle Ar ] , Z \ , X-Y sont définis comme précédemment, avec un dérivé de formule générale (XII) :

^X

dans laquelle X \ et X2, identiques ou différents représentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore), un groupe O- alkyle (en particulier le groupe OCCI3), un groupe succinimyle, phtalyle ou imidazolyle. La méthode de la présente invention comprend également l'utilisation de précurseurs ou analogues bien connus des réactifs de formule

générale (XII). C'est ainsi et à titre d'exemple que la condensation des intermédiaires (III) et (IV) avec le phosgène peut être avantageusement effectuée à l'aide de diphosgène ou de triphosgene selon une procédure bien connue de l'homme de l'art.

Les méthodes et techniques choisies pour la mise en oeuvre de la préparation des composés de formule (I) dans laquelle Z ₂ représente O ou NH par condensation des dérivés de formules (III) dans laquelle X' représente O ou NH et de dérivés de formule (IV) avec un réactif de formule (XII) telles que le choix de l'ordre des réactifs, les temps de réaction, l'isolation et/ou la purification des intermédiaires, la température de la réaction à différentes étapes de la condensation, la nature du ou des solvants, la présence de co-réactifs (tels qu'une base organique ou inorganique, par exemple une amine tertiaire) ou de catalyseurs et le choix du réactif (XII) (choix de X _j et X2) seront déterminés par la nature de Arj , Z j , Z ₂ (O ou NH), X-Y et K \ .

C'est ainsi que, une méthode particulièrement appréciée pour la préparation de dérivés de formule (I) dans laquelle Z2 = NH et Ar j , Z \ , X-Y et R j , R2, R3 sont définis comme précédemment, consiste à faire réagir un intermédiaire de formule (III) dans laquelle X' représente NH avec du triphosgene en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichloromethane et d'ajouter ensuite un composé de formule (IV) dans laquelle Ar j , Z \ et X-Y sont définis comme précédemment en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire.

Dans le cas de la préparation de dérivés de formule générale (I) dans laquelle Ar j , Z \ , X-Y et R \ , R2, R3 sont définis comme précédemment et Z2 représente un oxygène, une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser tout d'abord une amine cyclique de formule (IV) avec du triphosgene en présence de triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichloromethane et d'isoler l'intermédiaire de formule générale (XIII) ainsi formé :

avant de le condenser avec un nucléophile de formule générale (III) dans laquelle X' représente un oxygène, en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, t-BuOK dans un solvant aprotique polaire tel que le THF ou le DMF.

Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les méthodes qui permettent de préparer les produits de formule (I) dans laquelle Z2 représente O ou NH par condensation d'une amine cyclique de formule (IV) avec un dérivé de formule générale (XIV) :

dans laquelle X i , R \ , R2 et R3 sont définis comme précédemment et Z2 représente O ou NH, en présence d'une base organique ou inorganique dans un solvant polaire aprotique à une température comprise entre 20° et 100° C .

Les intermédiaires de formule générale IV dans laquelle Ar j , Z \ et X-Y sont définis comme précédemment sont préparées d'une manière générale par différentes méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art, telles que décrites par exemple dans les brevets DE 2801 1 95, EP 7067 (800 123 ), EP 12643 (800625), FR 2459795 (8101 1 6), EP 372776 (900613 ), FR 2678270 (92123 1 ), FR 2675801 (921 030), EP 580398 (940126), WO

940 1403 (940120) ainsi que les publications J. Med . Chem. 34, 301 1 , ( 1991 ); J . Chem. Soc. Chem. Comm. 2, 142, ( 1989); Tetrahedron 47, 5 161 ( 1991 ) ; Synthesis ϋ, 1023 ( 1991 ); Izobretaniya 37, 89 ( 1 992) et Tetrahedron Lett. 35, 973, ( 1 994).

Une méthode particulièrement appréciée de la préparation des aminés cycliques de formule (IV), dans le cadre de la présente invention, consiste à préparer ces dérivés à partir de précurseurs de formule générale XV .

/ \

Ar.-Z— XX NN— P (XV)

\

Y _/

dans laquelle Ar j , Z \ et X-Y sont définis comme précédemment et P représente un groupe protecteur habituellement utilisé pour protéger une amine secondaire tel que par exemple un benzyle, un benzyle dont l'aromatique est substitué, un acétyle, un trifluoroacétyle, un benzyloxycarbonyle ou un t-butoxycarbonyle. Les méthodes utilisées pour transformer le précurseur de formule générale (XV) en amine cyclique IV dépendra bien évidemment de la nature de P, et sont décrites dans "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, John Wiley & Sons, 198 1 ou encore "Protecting Group" P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1 994. Il est bien entendu que le choix de la nature du groupe protecteur P sera déterminé en fonction des méthodes et techniques mises en oeuvre pour la préparation des intermédiaires de formule XV.

Dans le cas particulier où X-Y représente NCH2, N ou NCH2CH2, une méthode particulièrement appréciée de préparation des composés de formule XV consiste à condenser un intermédiaire de formule XVI

/ \

H" X N — P

\ v / (xvi)

dans laquelle P représente un groupe protecteur d'une amine tel que décrit précédemment, avec un électrophile de formule XVII

An - Z i - L (XVII)

dans laquelle Ar j et Z \ sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant. La nature de L et les conditions expérimentales utilisées pour réaliser cette condensation dépendront surtout de la nature de Z \ . C'est ainsi que, dans le cas où Z \ représente -(CH2) _n -, O(CH2) _n -, CO(CH2)n> NH(CH ₂ ) _n , NHCO(CH ₂ ) _n , SO ₂ (CH ₂ ) _n , NHSO ₂ (CH2) _n ; cette condensation pourra être réalisée entre un intermédiaire de formule (XVI) et un électrophile de formule XVII dans laquelle L sera choisi parmi Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf, en présence d'une base organique (tel que par exemple une amine tertiaire) ou inorganique (tel que par exemple CS2CO3 , K2CO3 ou Na2CÛ3) dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DME, le DMF ou le DMSO, l'isopropanol ou le t-butanol, à une température comprise entre 0°C et 80°C. Une méthode de préparation alternative mais particulièrement appréciée de ces mêmes dérivés de formule (XV) dans laquelle X représente un azote et Z \ représente (CH2) _n , NH(CH ₂ ) _n , O(CH2) _n > Sθ2(CH ₂ ) _n . NHSO ₂ (CH ₂ ) _n ou NHCO(CH2) _n consiste à condenser une amine cyclique de formule (XVI) dans laquelle X représente un azote avec un aldéhyde de formule XVIII :

O

//

Ar _r Z ₂ C

\ (xvm)

dans laquelle Ar _j est défini comme précédemment et Z2 représente un reste Z \ tronqué d'un méthylène, dans les conditions bien connues sous l'appelation "amination réductrice" telles que par exemple celles décrites dans Synlett, 1079, 1995. Dans le cas où Z \ représente (CH2) _n CO, 0(CH ₂ ) _n CO, NH(CH ₂ ) _n CO, CH ≈ CHCO, CCCO, CO ou SO ₂ (CH ₂ ) _n CO, la condensation d'une amine cyclique de formule XVI sera effectuée avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (XVII) dans laquelle L représente un chlore ou encore l'intermédiaire (XVII) représente une forme activée d'un acide carboxylique propice à la formation d'une amide par réaction avec une amine par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour ce type de transformation. Dans le cas où Z j représente NHSO2, SO2, O(CH2) _n SO ₂ NH(CH2) _n SO ₂ ou (CH ₂ ) _n SO ₂ , les intermédiaires de formule (XVI) sont condensés avec des chlorures de sulfonyle de formule XVII dans laquelle L représente Cl, par les méthodes bien connues de l'homme de l'art pour préparer une sulfonamide à partir d'un chlorure de sulfonyle et d'une amine.

Dans le cas des composés de formules (XV) dans laquelle Ar i , et P sont définis comme précédemment, X représente un azote et Z \ représente OCO ou NHCO, les méthodes de préparation consistent par exemple à condenser soit un phénol (Arj OH), soit une aniline (Ar ι NH2) et une amine de formule (XVI) avec un réactif de formule XII par les méthodes et techniques décrites précédemment pour la préparation de carbamates et d'urées.

Dans le cas particulier où Ar j Z _j représente un tétrahydronaphtyle dont la liaison avec X met en oeuvre un carbone saturé et X représente un azote, une méthode appréciée de préparation d'intermédiaire de formule (XV) consiste à condenser la tétralone appropriée avec une amine cyclique de formule XVI, en présence d'acide p-toluène sulfonique dans un solvant tel que le toluène à reflux, suivi de la réduction de l 'énamine ainsi formée par exemple par hydrogénation catalytique sous pression d'hydrogène en présence de palladium ou oxyde de platine sur charbon.

Une méthode particulièrement appréciée de préparation des intermédiaires de formule (XV) dans laquelle X-Y représente NCH ₂ , N ou NCH2CH2 et Z \ représente (CH2) _n , O(CH2) _n , NH(CH2) _n » Sθ2(CH2) _n consiste à réduire des amides de formule (XV) dans lesquelles Z \ représente respectivement (CH ₂ ) _n - l CO, O(CH ₂ ) _n - l CO, NH(CH ₂ )n- l CO, SO ₂ (CH ₂ ) _n . ι CO par les méthodes connues pour permettre de réduire une amide en amine, telles que l'utilisation d'un hydrure d'aluminium (par exemple LiAlH4) dans un solvant tel que le THF ou l'éther éthylique.

Les intermédiaires de formule générale (XV) dans laquelle Ar i et P sont définis comme précédemment et X-Y représente C=CH et Z \ représente (CH2)n _> O(CH2)n ou CH=CH sont préparés par couplage d'un organométallique de formules XIX ou XX

Ar i - Z i - M (XIX)

Ar ] - Z i - M' - Z i - Ar (XX)

dans lesquels M représente ZnBr, SnR3 où R représente un groupe alkyle tel qu'un butyle ou B(OR')2 où R' représente un hydrogène ou un alkyle et M' représente Zn, avec un triflate vinylique de formule (XXI)

en présence d'un dérivé du palladium tel que par exemple Pd(PPh3)4, éventuellement d'une base telle qu'une amine tertiaire, un carbonate de potassium, sodium ou césium, de chlorure de lithium lorsque M = SnR3 et dans un solvant aprotique polaire tel que le THF, le DME ou le DMF à une température comprise entre 20° et 80°C ( cf "Organometallics in synthesis", M. Schlosser, John Wiley & son, 1994). Les triflates

intermédiaires de formule XXI sont préparés par exemple par la méthode décrite dans Synthesis, 993 , 1991 .

Les intermédiaires de formule XV dans laquelle Z \ représente un reste éthynyl et X représente C=CH sont préparés par couplage de triflates de formule XXI avec un acétylénique aromatique de formule XXII

Ar - C ≡ C - H (XXII)

en présence d'un catalyseur au palladium tel que Pd(PPh3)4 ou PdCl2(PPh3)2, d'une base telle qu'une amine secondaire ou tertiaire, un carbonate de potassium, sodium ou césium et éventuellement d'iodure de cuivre dans un solvant polaire tel que le DMSO, le DMF, le THF (cf Organic Préparation and Procédures int., 27(2), 127- 160, 1995).

Les intermédiaires de formule générale (XV) dans laquelle Aτ \ et P sont définis comme précédemment, X-Y représente CH-CH2 et Z i représente (CH2)n. O(CH2)n peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (XV) dans laquelle Arj et P sont définis comme précédemment, X-Y représente C=CH et Z \ représente (CH2)n. O(CH2)n, CC ou CH=CH par réduction des liaisons doubles et triples par hydrogénation catalytique (H2,Pd/C par exemple).

Les dérivés des formules XV dans laquelle Z j représente CO, (CH2)nCO ou encore O(CH2)nCO et X-Y représente C=CH, sont préparés par couplage d'un intermédiaire de formule XIX dans laquelle Z \ est omis ou représente (CH2) _{n >} C>(CH2)n ^e t M représente SnR3 où R représente un groupe alkyle avec un triflate de formule XXI, en présence d'un catalyseur au palladium tel que Pd(PPh3)4 éventuellement de chlorure de lithium et d'une base telle que le carbonate de potassium sous pression de monoxyde de carbone dans un solvant polaire tel que le THF selon la méthode décrite dans "Organometallics in synthesis", M. Schlosser, John Wiley & son, 1 994.

Les intermédiaires de formule XV dans laquelle Z \ représente CO et X-Y représente CH-CH2 sont préparés par condensation d'un dérivé aromatique "Ar i H" avec un chlorure d'acide, selon les méthodes et techniques connues sous le nom de réaction de Friedel-Craft, telles que par exemple décrites dans J. Med. Chem. 33 , 903, 1990. Une méthode alternative (dont le choix dépendra essentiellement de la nature de Ar j ) de préparation de composés de formule XV dans laquelle Z \ représente CO et X-Y représente CH-CH2 consiste à condenser un dérivé organométallique Ar j -M dans laquelle M représente MgCl, MgBr ou Li avec un nitrile de formule XXIII

dans un solvant anhydre polaire tel que l'éther éthylique, le THF ou le DME, à une température comprise entre - 20° C et 60° C, suivi de l'hydrolyse acide du milieu réactionnel.

Les intermédiaires de formule générale (XV) dans laquelle Z \ représente (CH ₂ ) _n , O(CH ₂ )n, NH(CH ₂ )n, S0 ₂ (CH ₂ )n et X-Y représente CH-CH ₂ peuvent également être préparés par condensation d'un nucléophile de formule générale XXIV

(dont une méthode de préparation est décrite dans le brevet US 4335 127 ; 1 982) avec un dérivé de formule XVII dans laquelle Z \ représente (CH2) _n > O(CH2) _n> Sθ2(CH2) _n et L esr défini comme précédemment.

Dans le cas particulier où Z i représente OCO ou NHCO et X-Y représente CH-CH2 ou C=CH, une méthode appréciée de préparation des intermédiaires de formule (I) consiste à condenser un phénol (Ar j OH) ou une aniline (Ar _j NH2) avec un dérivé de formule XXV

dans laquelle L et le carboxyle auquel il est attaché constituent la forme activée d'un acide carboxylique propice à la formation d'un amide ou d'un ester par condensation avec une amine ou un alcool par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art.

Dans le cas particulier où Z \ représente NH et X-Y représente CH-CH2, les intermédiaires de formule XV sont préparés par une réaction d'amination réductrice, utilisant par exemple NaBH4 ou NaBH3CN comme agent réducteur entre une aniline de formule Ar j NH2 et une pipéridone de formule XXVI

dans laquelle P est défini comme précédemment.

Dans les cas particuliers où X-Y représente CH-CH2 et Z \ représente CONH, SO ₂ NH, (CH ₂ ) _n NH, CO(CH ₂ ) _n NH ou O(CH ₂ )NH, les intermédiaires de formule XV sont préparés par condensation d'une amino pipéridine de formule XXVII

avec un électrophile de formule XXVIII

Ar! Z' i - L (XXVIII)

dans laquelle Z' \ représente Z i tronqué du reste NH terminal et L est défini comme précédemment. Cette condensation sera effectuée par différentes techniques et méthodes qui dépendront de la nature de Z' j et L et qui sont similaires aux techniques et méthodes précédemment décrites pour la condensation des intermédiaires XVI et XVII (dans lequel X représente un azote). La réaction d'amination réductrice telle que décrite précédemment peut également être mise en oeuvre pour la préparation de composés de formule XV dans laquelle Z \ représente (CH2) _n NH, O(CH2)nNH ou Sθ2(CH2) _n NH à partir des aminés de formule XXVII et d'aldéhyde respectivement de formules Ar ι (CH2) _n - l CHO, Arι O(CH2) _n - i CHO ou Sθ2(CH2) _n - l CHO ou à partir d'aminés de formule Ar ι (CH2) _n NH2, Ar ! θ(CH2) _n NH2 ou Ar ι S02(CH2) _n NH2 avec la pipéridone XXVI .

Les intermédiaires de formule XV dans laquelle Z \ représente OCONH ou NHCONH et X-Y représente CH-CH2 sont préparés par condensation d'une aminopiperidine de formule XXVII et d'un phénol (Arj OH) ou d'une aniline (Ar j NH2) avec un électrophile de formule XII selon les méthodes et techniques décrites précédemment pour la préparation de carbamates ou d'urées.

Dans le cas particulier où Z \ représente O et X-Y représente CH-CH2, les intermédiaires de formule XV sont préparés par une réaction de Mitsunobu à partir d'un dérivé Ar j OH et d'un dérivé hydroxyle de pipéridine de formule (XXIX)

dans laquelle P est défini comme précédemment.

Dans le cas particulier où X-Y représente CH-CH2 et Z \ représente (CH ₂ ) _n O, 0(CH ₂ ) _n O, NH(CH ₂ ) _n O, CO(CH ₂ ) _n O ou SO ₂ (CH ₂ ) _n O, les intermédiaires de formule XV sont préparés par condensation d'une hydroxy pipéridine de formule (XXIX) avec un électrophile de formule (XXVIII) dans lequel Z' \ représente Z \ tronqué d'un oxygène terminal et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, un mesylate ou un triflate. Cette condensation peut être réalisée en présence d'une base, organique (telle qu'une amine tertiaire, le t-butylate de potassium ou encore le butyllithium) ou inorganique (par exemple, NaH, KH, CS2CO3) dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DME, le DMF, le DMSO, le t-butanol, à une température comprise entre - 1 5 ° C et 80° C.

Les intermédiaires de formule XV dans laquelle Z \ représente NHCOO et X- Y représente CH-CH2 sont préparés par condensation d'un alcool de formule (XXIX) et d'un dérivé d'aniline (Ar j NH2) avec un réactif de formule XII selon les méthodes et techniques décrites précédemment pour la préparation d'un carbamate.

Les intermédiaires de formule XV dans lesquels Z \ représente NHSO2, SO2, (CH ₂ ) _n S02, O(CH ₂ ) _n Sθ2 ou NH(CH ₂ ) _n SO ₂ et X-Y représente CH-CH ₂ sont préparés par condensation d'un chlorure de sulfonyle répondant à la formule XXX

Ar Z j - Cl (XXX)

avec un nucléophile de formule XXIV dans un solvant aprotique polaire tel que l'éther éthylique ou le THF à une température comprise entre 0° et 60° C.

Doivent être également considérées comme faisant partie de la présente invention, des méthodes de synthèse alternatives des composés de formule (I) dans laquelle X-Y représente NCH2, N, NCH2CH2 qui consistent à condenser des intermédiaires de formule générale (XXXI)

dans laquelle Z2, R ] , R2 ^{e t} R3 sont définis comme précédemment avec un électrophile de formule (XVII) dans laquelle Z \ et L sont définis comme précédemment et ceci, selon les méthodes et techniques décrites précédemment pour la condensation de XVI avec XVII et dont le choix dépendra essentiellement de la nature de Z \ .

Dans le cas particulier des composés de formule (I) avec X = N et Z \ = OCO ou NHCO, une méthode alternative de préparation consiste à faire réagir un phénol de formule Ar] OH ou une amine de formule Ar ] NH2 et une amine de formule (XXXI) définie comme précédemment avec un composé de formule (XII) par les méthodes et techniques décrites précédemment pour la préparation de carbamates et d'urées.

Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle R i représente un hydrogène, il est préférable de mettre en oeuvre, pour certaines réactions qui le nécessitent, des intermédiaires réactionnels dans

lesquels R i représente un groupe protecteur tel que par exemple un t- butoxycarbonyl (BOC) qui sera introduit préalablement par condensation de l'intermédiaire approprié dans lequel R \ = H avec un réactif adéquat tel que (BOC)2θ, BOC-ON = C (CN)-Ph, BOC-ONH2 - Ceci permettra de préparer, selon les méthodes et techniques présentées préalablement, des intermédiaires de formule générale (I) dans lesquels R i = BOC et de transformer ces intermédiaires en produits finaux de formule générale (I) dans lesquels R i =H après déprotection du t-butoxycarbonyl selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telle que l'utilisation d'acide (HCl, CF3CO2H, H2SO4) en milieu organique.

Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle au moins un des substituants Ar j , Z i , X-Y, Z2, R i , R2 ^{o u} R-3 sont différents, par les méthodes et techniques bien connues de l 'homme de l 'art. C 'est ainsi, et à titre d'exemple, que les dérivés de formule générale (I) dans lesquels Ari représente un phényle substitué par un groupe NO2 peuvent être transformés en dérivés de formule (I) dans lesquels Ari représente un phényle substitué en même position par un groupe NH2 par les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réduction telles que décrites par exemple dans "Comprehensive Organic Transformation" , p. 41 2 ; R. C. Larock, VCH, 1989, parmi lesquelles on peut citer l'hydrogénation atmosphérique catalysée au palladium sur charbon, l'utilisation du SnCl2, de zinc, de Ni de Raney ou encore de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine. Les composés de formule générale (I) dans lesquels Ar j représente un aromatique substitué par un groupement NH2 peuvent eux aussi être transformés en de nombreux autres dérivés de formule (I) tels que des dérivés dans lesquels Ar j représente un aromatique substitué par NR ₄ R4', NHCOR4, NHCO2R4, NHCOR4, NHSO2R4, NHS0 ₂ OR ₄ , NHSO2NR4R4' par les méthodes et techniques bien connues pour transformer une amine aromatique en amide, carbonate, urée, sulfonamide, sulfonate ou sulfonylurée.

Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.

Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie preparative.

Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (+)-di-p-toluoyl-l-tartrique, l'acide (+)-camphorsulfonique, l'acide (-)-camphorsulfonique, l'acide (+)-phénylpropionique, l'acide (-)- phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R j est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolyses pour libérer l'auxiliaire chiral .

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

Les spectres RMN du proton ont été enregistrés sur un appareil Brϋcker AC 200 . Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm et les abréviations suivantes ont été utilisées : "s" pour singulet; "se" pour singulet élargi, "d "

pour doublet, "dd" pour doublet de doublet, "t" pour triplet, "q" pour quadruplet,"sx" pour sextuplet, "m" pour multiplet, " M" pour massif.

Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un appareil Nicolet 5 1 OP. Les bandes d'absorption sont données en cm ^~ l -

Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un appareil Fisons EA 1 108.

EXEMPLE 1 Difumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4- phénéthylpipérazin-l -ylamide

1

Une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- l -yl)aniline pouvant être préparée selon la méthode décrite dans le brevet européen 0533266- 1 1 (500mg, 2.26mmol) et de triéthylamine (3 15μl, 2.27mmol) dans le dichloromethane ( 10ml) est canulée lentement sur une solution de triphosgene (225mg, 0.76mmol) dans le dichloromethane (30ml) sous atmosphère d'azote. Pendant cette opération, le mélange réactionnel est refroidi avec un bain de glace. Il est ensuite ramené à température ambiante pendant 20mn avant l'ajout de la 4- phénéthylpipérazine (430mg, 2.26mmol) et la triéthylamine (3 1 5μl, 2.27mmol) diluées dans le dichloromethane (10ml). Après 2 h à température ambiante, le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut est

purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 831mg (Rdt : 84%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C25H35N5O2-2C4H4O4

Calculées: C 59.18 ; H 6.47 ; N 10.46 ; Expérimentales: C 58.75 ; H 6.53 ;N 10.40

Masse : 438 (MH+), 248, 191, 136

IR (KBr): 3400,3028,1707,1639,1508

RMN IH (DMSO) : 2.42-2.48 (m,9H); 2.74 (M,6H); 3.00 (M,4H); 3.35 (M,4H); 3.71 (s,3H); 6.57 (s,4H); 6.79 (d,lH); 7.09-7.31 (m,7H); 8.29 (s,lH).

Point de fusion : 120°C

EXEMPLE 2

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl)-4-

(2,4,6-triméthylbenzylcarbonyl)pipérazin- l-ylamide

Composé 2a : 1 -(2,4, 6-t rimé thylbenzylcar bonyl)-4-(/'£?r/- butyloxycarbonyl) pipérazine

Une solution de /er/-butyloxycarbonylpipérazine ( 1 .05 g,5.61 mmol) et d'acide mésitylacétique (1 .0g,5.61 mmol) dans le dichloromethane

(50ml) est agitée pendant trois jours à température ambiante en présence du chlorhydrate de la l -(3 -diméthylaminopropyl)-3 - éthylcarbodiimide ( 1 .08g,5.61 mmol), de triéthylamine

(800ml,5.61 mmol) et de 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule). Après dilution dans l'eau, le mélange est extrait trois fois à l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sul fate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/ 1 ) de dichloromethane/ méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 1.7g (Rdt : 88%)

RMN I H (CDCI3) : 1 .45 (s,9H); 2. 1 8 (s,6H); 2.23 (s,3H); 3.43 (M.4H); 3.56 (M,4H); 3.61 (s,2H); 6.83 (s,2H) .

Composé 2b: l-(2,4,6-triméthyIbenzylcarbonyl)pipérazinc

L'acide trifluoroacétique (4.9ml) est additionné lentement à une solution du composé 2a ( 1 .7g;4.91 mmol) dans le dichloromethane (25ml) maintenue à 0°C. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à température ambiante et la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Après 1 h, la réaction est complétée. L'acide trifluoroacétique est neutralisé avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Les phases sont séparées et la phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10/ 1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 1 .08 g (Rdt : 89 %)

RMN I H (CDC1 ₃ ) : 1 .25 (se, l H); 2.22 (s,6H); 2.25 (s,3 H); 2.86 (M,4H); 3.61 (M,6H); 6.85 (s,2H).

Composé 2 : Le composé 2 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 1 à partir des réactifs suivants : triphosgene (204mg,0.69mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- l -yl)aniline (555mg,2.06mmol) ; triéthylamine (290μlx2,2.06mmolx2) ; l -(2,4,6- triméthylbenzylcarbonyl)pipérazine (2b) (506mg, 2.06mmol) ; dichloromethane (40ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/ 1 ) puis (90/9/1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 756 mg (Rdt : 75 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C28H39N5O3-C4H4O4

Calculées: C 63.04 ; H 7.11 ; N 11.49 ; Expérimentales: C 62.91 ; H

7.46 ; N 11.12

Masse (DCI/NH3) : 494 (MH+),248,222

IR (KBr): 3440,3315,3012,2907,2861,1637,1512,1439,1222

RMN IH (DMSO) : 2.10 (s,6H); 2.18 (s,3H);2.32 (s,3H); 2.62 (M,4H); 2.97 (M,4H); 3.47 (M,8H); 3.65 (s,2H); 3.71 (s,3H); 6.55 (s,2H); 6.80 (m,3H); 7.04 (m,2H); 8.37 (s,lH).

Point de fusion : 197°C

EXEMPLE 3

Difumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4-

(2,4,6-triméthylphénéthyl)pipérazin-l-ylamide

Composé 3a : l-(2,4,6-trîméthyIphénéthyI)pipérazine

A une suspension du composé 2b (551mg,2.24mmol) dans l'éther éthylique (10ml) est ajoutée lentement une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium ( 3.4ml d'une solution 1M dans l'éther éthylique, 3.4mmol). Après l/2h, le mélange réactionnel est neutralisé lentement par une solution 3M de soude puis filtré sur Célite. Les

phases sont séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1 ) de dichloromethane/ méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 413mg (Rdt : 79%)

RMN I H (CDC1 ₃ ) : 1 .67 (s, l H); 2.25 (s,3H); 2.3 1 (s,6H); 2.36-2.45 (m,2H); 2.55 (M,4H); 2.78-2.87 (m,2H) ; 2.96 (t,4.9Hz,4H); 6.84 (s,2H).

Composé 3 : Le composé 3 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 1 à partir des réactifs suivants triphosgene

(172mg,0.58mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- l -yl)aniline (384mg, 1 .74mmol) ; triéthylamine (244μlx2, 1 .74mmolx2); l -(2,4,6- triméthylphénéthyl)pipérazine (3a) (403mg, 1 .74mmol) ; dichloromethane (40ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/ 1 ) puis (90/9/ 1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 792 mg (Rdt : 95 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C28H4 1 N5O2-2C4H4O4-O.64H2O- O.5C4H 1 0O

Calculées: C 60.02 ; H 7.33 ; N 9.21 ; Expérimentales: C 59.87 ; H 7.26 ; N 9. 1 8

Masse (DCI/NH3 ) : 480(MH+),248,233, 136

IR (KBr) : 3440,2914,1683,1643,1512,1262,985

RMN IH (DMSO) : 2.16 (s,3H); 2.23 -s,6H); 2.40 (M,5H); 2.49 (M,4H); 2.74 (M,6H); 3.00 (M,4H); 3.45 (M,4H); 3.72 (s,3H);6.58 (s,4H); 6.80 (m,3H); 7.05 (m,2H); 8.29 (s,lH).

Point de fusion : 103°C

EXEMPLE 4

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl)-4-(2- trifluorométhylphénéthyI)pipérazin-l-ylamide

Composé 4a : l-(2-trifluorométhylbenzylcarbonyl)-4-(/έ?r/- butyloxycarbonyl) pipérazine

Le composé 4a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants acide (2- trifluorométhylphényl)acétique (1.14g,5.56mmol); l-tert- butyloxycarbonylpipérazine (1.04g,5.56mmol); chlorhydrate de la l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (1.07g,5.56mmol); 4- diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichloromethane (50ml). Le brut est engagé directement dans l'étape suivante.

Masse obtenue : 1.92g (Rdt : 93%)

RMN IH (CDCl ₃ ) : 1.43 (s,9H); 3.40 (M,6H); 3.62 (M,2H); 3.86 (s,2H); 7.35 (te,7.5Hz,2H); 7.50 (d,7.6Hz,lH); 7.63 (d,7.5Hz, IH).

Composé 4b; l-(2-trifluorométhylbenzylcarbonyl)pipérazinc

Le composé 4b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants : composé 4a (1.92g,5.15mmol); acide trifluoroacétique (4.7ml), dichloromethane (25ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 866 mg (Rdt : 62%)

RMN IH (CDCl ₃ ) : 2.75-2.88 (m,4H); 3.41 (t,4.4Hz,2H); 3.64 (t,4.9Hz,2H); 3.87 (s,2H); 7.36 (M,2H); 7.50 (d,7.4Hz,lH); 7.65 (de,8.9Hz,lH).

Composé 4c : l-(2-trifluorométhylphénéthyl)pipérazine

Le composé 4c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants composé 4b (866mg,3.18mmol); hydrure de lithium et d'aluminium (4.8ml d'une solution 1M dans l'éther éthylique, 4.8mmol); éther éthylique (15ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 385mg (Rdt : 45%)

RMN IH (CDC1 ₃ ) : 1.84 (se,lH); 2.53 (M,6H); 2.92 (M,6H); 7.24-7.62 (m,4H).

Composé 4 : Le composé 4 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants : triphosgene (150mg,0.50mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline (310mg,1.19mmol) ; pyridine (130μlx2,1.64mmolx2) ; l-(2- trifluorométhylphénéthyl)pipérazine (4c) (385mg, 1.19mmol) ; dichloromethane (40ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (80/20/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 423 mg (Rdt : 70 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C26H34F3N5O2-C4H4O4-O.55H2O

Calculées: C 57.05 ; H 6.24 ; N 11.09 ; Expérimentales: C 56.92 ; H 6.35 ; N 10.80

IR (KBr) : 3422,2952,2838,1642,1508

RMN IH (DMSO) : 2.40 (s,3H); 2.51 (M,6H); 2.72 (M,4H); 3.01 (M,6H); 3.45 (M,4H); 3.74 (s,3H); 6.59 (s,2H); 6.81 (d,8.7Hz,lH); 7.08 (m,2H); 7.40-7.72 (m,4H); 8.31 (s,lH).

Point de fusion : 124°C

EXEMPLE 5

Fumarate du 4-(2-méthylbenzylcarbonyl)pipérazin-l-yloate de [4- chloro-3-(4-méthy!pipérazin-l -y 1)] phényle

Composé 5a : l -(2-méthyIbenzylcarbonyI)-4-(/έ?/7-butyloxy carbonyl) pipérazine

Le composé 5a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants : acide o-tolylacétique (500mg,3.3mmol); l -/e/-/-butyloxycarbonylpipérazine (620mg,

3.3mmol); chlorhydrate de la l -(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (688mg,3.3mmol); triéthymamine (460ml,3.3mmol); 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichloromethane (30ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange ( 100/0/ 1 ) puis (95/5/1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 803mg (Rdt : 76%)

Analyse Elémentaire pour: C ι gH26N2θ3

Calculées: C 67.90 ; H 8.23 ; N 8.80 ; Expérimentales: C 67.49 ; H 8.21 ; N 8.74

IR (KBr) : 2972,2913 , 1 701 , 1636

RMN IH (CDCl ₃ ) : 1 .42 (s,9H); 2.25 (s,3 H); 3.36 (M,6H); 3.60 (M,2H); 3.73 (s,2H); 7.05-7. 1 5 (m,4H).

Composé 5b: l-(2-méthylbenzylcarbonyl)pipérazine

Le composé 5b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants : composé 5a (765mg,2.4mmol); acide trifluoroacétique (2.2ml), dichloromethane ( 12ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 436 mg (Rdt : 83%)

Analyse Elémentaire pour: C 1 3H 1 8N2O

Calculées: C 69.80 ; H 8.38 ; N 12.52 ; Expérimentales: C 69.93 ; H 8.44 ; N 12.44

RMN IH (CDCl ₃ ) : 2.26 (s,3H); 2.71 (t,4.8Hz,2H); 2.83 (t,5.1 Hz,2H); 3.37 (t,5.OHz,2H); 3.64 (t,5.1Hz,2H); 3.66 (s,2H); 4.75 (s,lH); 7.14 (m,4H).

Composé 5c : l-chlorocarbonyl-4-(2-méthylbenzylcarbonyl) pipérazine

Une solution du composé 5b (300mg,l .37mmol) et de pyridine (110ml,1.37mmol) dans le dichloromethane (10ml) est canulée lentement sur une solution de triphosgene (136mg,0.46mmol) dans le dichloromethane (10ml) maintenue à 0°C. Le mélange est ensuite ramené à température ambiante et laissé l/2h avant d'être dilué avec de l'eau. La phase organique est alors lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (40/60) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle .

Masse obtenue : 26img (Rdt : 67%)

IR (KBr) : 2923,2890,1721,1643

RMN IH (CDCl ₃ ) : 2.26 (s,3H); 3.45-3.71 (M,8H); 3.68 (s,2H); 7.12 (m,4H).

Composé 5 : Une solution de 4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-l- yl)phénol préparé suivant la méthode décrite dans le brevet français n° 9408981 (21 lmg,0.93mmol) dans le tétrahydrofurane (4ml) est canulée sur une suspension d'hydrure de sodium (50%,49mg,l .02mmol) dans le tétrahydrofurane (10ml) maintenue à 0°C. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à température ambiante et agité pendant 20mn. Après ce

temps, une solution du composé 5c (261 mg,0.93 mmol) est additionnée et le mélange est agité pendant encore l h. Il est dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/ 1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 394 mg (Rdt : 90 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C25H3 1 CIN4O3-C4H4O4

Calculées: C 59.33 ; H 6.01 ; N 9.54 ; Expérimentales: C 59.43 ; H 6.05 ; N 9.56

Masse (DCI/NH3) : 47 1 (MH+), 437, 339, 219, 1 36

IR (KBr) : 3450,3009,2927,2853 , 1 698, 1 646, 1428, 1242

RMN IH (DMSO) : 2.21 (s,3H); 2.33 (s,3H); 2.63 (M,4H); 3.01 (M,4H); 3.45 (M,2H); 3.60 (M,6H); 3.74 (s,2H); 6.60 (s,2H); 6.85 (dd, 2.7 et 8.7 Hz, l H); 6.95 (d,2.6 Hz, l H); 7.07-7. 1 6 (m,4H); 7.41 (d,8.6 Hz, l H).

Point de fusion : 189°C

EXEMPLE 6

Hcmifumarate du 4-(4-nitrophénéthyl)pipérazin-l-yloate de (4- chloro-3-(4-méthyIpipérazin-l-yl)] phényle

^{X £}

Composé 6a : l-(4-nitrophénéthyl)pipérazine

Une solution de bromure de 4-nitrophénéthyle (1.58g;6.52mmol) est agitée pendant deux heures à température ambiante en présence de pipérazine (2.81g; 32.6mmol) et de carbonate de césium (3.19g;9.8mmol) dans le DMF (60ml) . Le mélange réactionnel est ensuite concentré, puis repris dans l'eau et extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (95/5/1) à (85/15/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque

Masse obtenue : 1.046 g (Rdt : 68 %)

Analyse Elémentaire pour: C12H17N3O2

Calculées: C 61.26 ; H 7.28 ; N 17.86 ; Expérimentales: C 61.10 ; H 7.27 ; N 17.53

IR (KBr) : 3266,2950,2815,1516,1344

RMN IH (CDCI3) : 1.85 (s, IH), 2.47 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.87 (m, 6H, ), 7.33 (d, 8.6Hz, 2H), 8.11 (d, 8.7Hz, 2H).

Composé 6b : l-chlorocarbonyl-4-(/?-nitrophénéthyl)pipérazine

Le composé 6b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 5c à partir des produits suivants l-(4- nitrophénéthyl)pipérazine (397mg,1.69 mmol), triphosgene

(168 mg, 0.57 mmol), pyridine (137ml, 1.69mmol), dichloromethane (30ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (100/1) de dichlorométhane/ammoniaque puis (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque .

Masse obtenue : 216mg (Rdt : 43%)

IR (KBr) : 2940,2810,1730,1508,1340

Masse : 298 (MH+).

RMN ^] H (CDCl ₃ ) : 2.57 (M, 4H), 2.69 (t,7.4Hz, 2H), 2.93 (t,7.4Hz,2H), 3.67 (M, 2H), 3.76 (M, 2H), 7.37 (d,8.6Hz, 2H,), 8.16 (d,8.6Hz, 2H).

Composé 6 :

Le composé 6 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 5 à partir des réactifs suivants 4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-l- yl)phénol (148 mg,0.66mmol), composé 6b (195mg,0.66mmol), hydrure de sodium (50%, 34.6mg,0.72mmol), THF (17ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque .

Masse obtenue : 273 mg (Rdt : 85%).

Analyse élémentaire pour C24H30CIN5O4-O.5C4H4O4-O.2H2O calculée C 56.78 H 5.94 N 12.73 Cl 6.45 ; expérimentale C 56.79 H 5.89 N 12.28 Cl 6.22.

Masse (DCI/NH3) : 488 (MH+).

IR (KBr) : 2924,2834,1789,1518,1342.

RMN lH (DMSO) : 2.28 (s,3H), 2.5 (m,8H), 2.63 (t,7.7Hz,2H), 2.92 (t,7.6Hz,2H), 2.96 (M,4H), 3.42 (M,2H), 3.55 (M,2H), 6.60 (s,lH), 6.82 (dd,2.6 et 8.6Hz,lH), 6.90 (d,2.6Hz,lH), 7.39 (d,8.5Hz,lH), 7.55 (d, 8.7Hz, 2H), 8.16 (d, 8.7Hz, 2H).

Point de fusion : 184 °C.

EXEMPLE 7

Fumarate du N- [4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l -y I) phenyl] -4-(3- phénylpropan-l-yl)pipérazin-l-ylamide

Composé 7a : N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl|-4- /erf-butyloxycarbonylpipérazin-l-ylamide

Le composé 7a est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 1 à partir des réactifs suivants : triphosgene (2.21g,7.75mmol) ; 4- méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline (4.94g,22.36mmol) ; pyridine (1.81mlx2,22.36mmolx2) ; l-(/er/-butyloxycarbonyl) pipérazine (4.16g, 22.36mmol) ; dichloromethane (200ml).

Masse obtenue : 9.55g (Rdt brut : 99%)

RMN IH (CDCI3) : 1.43 (s,9H); 2.55 (s,3H); 2.90 (M,4H); 3.16 (M,4H); 3.42 (M,8H); 3.77 (s,3H); 6.71 (d,10.1Hz,lH); 6.93 (d,2.3Hz,lH); 7.18 (m,lH); 7.44 (s,lH).

Composé 7b: N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yI)phényl]-4- pipérazin-1-ylamide

Le composé 7b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants : composé 7a (9.55g,22mmol); acide trifluoroacétique (15ml), dichloromethane (150ml). Après la neutralisation de l'acide trifluoroacétique, les deux phases sont évaporées sous pression réduite puis le brut obtenu est filtré sur silice avec un mélange (60/40/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 6.06g (Rdt: 83%)

RMN IH (DMSO): 2.22 (s,3H); 2.45 (M,4H); 2.67 (M,4H); 2.93 (M,4H); 3.32 (M,4H); 3.72 (s,3H); 6.78 (d,8.6Hz,lH); 7.01-7.09 (m,2H); 8.18 (s,lH).

Composé 7 : Le composé 7 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 6a à partir des réactifs suivants : composé 7b (587mg,1.76mmol); l-bromo-3-phénylpropane (330ml, 2.1 lmmol); carbonate de césium (860mg,2.64mmol); diméthylformamide (20ml). le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (91/9/1) de (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque). Deux produits sont isolés.

* Composé le moins polaire : N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l- yl)phényl]-4-(3-phénylpropan-l-yloxycarbonyl)pipérazin-l- ylamide

Masse obtenue : 187mg (Rdt : 24%)

RMN IH (CDCI3) : 1.99 (m,2H); 2.41 (M,3H); 2.71 (M,6H); 3.14 (M,4H); 3.48 (M,8H); 3.83 (s,3H); 4.14 (t,6.5Hz,2H); 6.33 (s,lH); 6.77 (d,8.6Hz,lH); 6.93-7.01 (m,2H); 7.16-7.28 (m,5H).

* Composé le plus polaire : composé 7

Masse obtenue : 300mg (Rdt : 38%)

Analyse Elémentaire pour: C26H37N5O2-l.2C4H4O4-O.5H2O Calculées: C 61.67 ; H 7.19 ; N 11.67 ; Expérimentales: C 61.54 ; H 7.57 ; N 11.69

IR (KBr): 3435,3026,2938,2838,1649,1508

RMN IH (DMSO) : 1.76 (m,2H); 2.37 (M,9H); 2.56-2.68 (M,6H); 2.99 (M,4H); 3.42 (M,4H); 3.73 (s,3H); 6.58 (s,2.4H); 6.79 (d,8.7Hz,lH); 7.04-7.09 (m,2H); 7.20-7.32 (m,5H); 8.08 (s,lH).

Point de fusion : 164°C

EXEMPLE 8

Dif uma rate du 4-[2-(2,3-diméthylphényloxy)éthane-l-yl)pipérazin-

1-yloate de [4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)]phényIe

Composé 8a : 2-chloro- l-(4-ι'er/-butyloxycarbonylpipérazin-l -yl) éthanonc

Le chlorure de chloroacetyle (2.42ml,30.4mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution de l -/ert-butyloxycarbonylpipérazine (5. 1 5g,27.6mmol) et de carbonate de calcium (8.34g,83.4mmol) dans la méthyléthylcétone (60ml) refroidie à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 1 h 30 puis il est filtré sur Célite. La Célite est rincée plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et une solution de soude 3M . Les deux phases du filtrat sont ensuite séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour donner le produit attendu.

Masse obtenue : 4.07g (Rdt : 56%)

RMN 1 H (DMSO) : 1 .41 (s,9H); 3.36-3.64 (M,8H); 4.03 (s,2H).

Composé 8b : 2-(2,3-diméthyIphényloxy)-l-(4-/er/'-butyloxy carbonyl pipérazin-l-yl)éthanone

Le composé 8b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 6a à partir des réactifs suivants composé 8a

( 1 .33 g,5.07mmol); 2,3-diméthylphénol (620mg,5.07mmol); carbonate de césium (3.3g, 1 0.1 mmol); diméthylformamide (20ml). Le mélange est agité pendant 12h. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (91 /9/1 ) de (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque) . Masse obtenue : 1 .95g (Rdt quantitatif)

RMN I H (CDCl ₃ ) : 1 .41 (s,9H); 2. 1 1 (s,3H); 2.21 (s,3 H); 3.37 (M,4H); 3.52 (M,4H); 4.62 (s,2H); 6.62 (d,7.6Hz, l H); 6.75 (d,7.4Hz, l H); 6.98 (t,7.8Hz, l H).

Composé 8c: 2-(2,3-diméthyIphényloxy)-l-(pipérazin-l-yl)éthanone

Le composé 8c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants composé 8b (1.95g,5.07mmol); acide trifluoroacétique (5.0ml), dichloromethane (25ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 991mg (Rdt : 79%)

RMN IH (CDCl ₃ ) : 2.18 (s,3H); 2.27 (s,3H); 2.85 (t,5. lHz,4H); 3.60 (M,4H); 4.67 (s,2H); 6.73 (d,8.2Hz,lH); 6.81 (d,7.5Hz,lH); 7.05 (t,7.9Hz,lH).

Composé 8d : l-(2,3-diméthylphényloxyéthan-l-yl)pipérazine

Le composé 8d est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants : composé 8c (515mg,2.08mmol); hydrure de lithium et d'aluminium (3.1ml d'une solution 1M dans le tétrahydrofurane, 3. lmmol); éther éthylique (10ml). La réaction dure 3h. Le brut réactionnel est engagé tel quel dans l'étape suivante.

Masse obtenue : 354mg (Rdt : 73%)

Composé 8e : l-chIorocarbonyI-4-(2,3-dimcthylphényloxyéthan-l- yl)pipérazine

Le composé 8e est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 5c à partir des réactifs suivants : composé 8d

(354mg,1.51mmol); triphosgene (150mg,0.50mmol); pyridine

(125ml, 1.51mmoI); dichloromethane (40ml). Le brut réactionnel est

purifié avec un gradient de (99.5/0.5/0.5) à (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 336mg (Rdt : 75%)

RMN IH (CDCl ₃ ) : 2.14 (s,3H); 2.27 (s,3H); 2.66 (t,5.2Hz,4H); 2.88 (t,5.4Hz,2H); 3.64-3.77 (M,4H); 4.09 (t,5.4Hz,2H); 6.68 (d,8.1HZ,1H); 6.79 (d,7.5Hz,lH); 7.04 (t,7.8Hz,lH).

composé 8 :

Le composé 8 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 5 à partir des réactifs suivants composé 8e

(333mg,1.12mmol); 4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénol

(255mg,1.12mmol); hydrure de sodium (50%,50mg,l .12mmol); tétrahydrofuranne (20ml). Le brut réactionnel est purifié avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 379mg (Rdt : 70%)

Analyse Elémentaire pour: C26H35CIN4O3-2C4H4O4-O.65H2O Calculées: C 55.87 ; H 6.11 ; N 7.67 ; Expérimentales: C 55.63 ; H 6.10 ; N 7.58

IR (KBr): 3434,2940,1722,1591,1255

RMN IH (DMSO) : 2.09 (s,3H); 2.2 (s,3H); 2.37 (s,3H); 2.2.60 (M,4H); 2.67 (M,4H); 2.81 (t,5.5Hz,2H); 3.03 (M,4H); 3.45 (M,2H); 3.59 (M,2H); 4.08 (t,5.6Hz,2H); 6.62 (s,4H); 6.74-7.07 (m,5H); 7.40 (d,8.5Hz,lH).

Point de fusion : 85 °C

EXEMPLE 9

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4-[3-

(4-fluorophényl)-3-oxopropan-l-yl)pipérazin-l-yiamidc

Une solution de 3-chloro-4-fluoropropiophénone (340mg;1.8mmol) est agitée pendant 5h à température ambiante en présence de N-[4- méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4-pipérazin-l -ylamide (7b) (500mg; 1.5mmol), carbonate de potassium (310mg;2.25mmol) et d'iodure de potassium (une pointe de spatule) dans la méthyléthylcétone (20ml) . Le mélange réactionnel est ensuite versé dans l'eau et extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 440mg (Rdt : 76%)

Analyse Elémentaire pour: C26H34FN5O3-C4H4O4-O.45H2O Calculées: C 59.29 ; H 6.45 ; N 11.52 ; Expérimentales: C 59.16 ; H 6.42 ; N 11.34

IR (KBr): 3435,3314,2838,1689,1602,1508

RMN IH (DMSO) : 2.33 (s,3H); 2.43 (M,4H); 2.62 (M,4H); 2.70 (t,7.0Hz,2H); 2.96 (M,4H); 3.23 (t,7.1Hz,2H); 3.39 (M,4H); 3.71

(s,3H); 6.57 (s,2H); 6.78 (d,8.7Hz,lH); 7.02-7.08 (m,2H); 7.35 (t,8.8Hz,2H); 8.07 (dd,5.5 et 8.8Hz,2H); 8.27 (s,lH).

Point de fusion : 132°C

EXEMPLE 10

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthyIpipcrazin-l-yl)phényl]-4-

[(E)-styrylcarbonyl]pipérazin-l-ylamidc

10

Le composé 10 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants composé 7b

(500mg,1.5mmol); acide cinnamique (220mg,l .5mmol); chlorhydrate de la l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (290mg, 1.5mmol); 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichloromethane (15ml). La réaction dure 5h. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 414mg (Rdt : 60%)

Analyse Elémentaire pour: C26H33N5O3-C4H4O4-O.27H2O Calculées: C 61.65 ; H 6.47 ; N 11.98 ; Expérimentales: C 61.56 ; H 6.65 ; N 11.80

IR (KBr) : 3395,3005,2831,1702,1642

RMN IH (DMSO) : 2.39 (s,3H); 2.70 (M,4H); 3.02 (M,4H); 3.41 (M,4H); 3.63 (M,2H); 3.75 (M,5H); 6.59 (s,2H); 6.83(d,8.6Hz,lH); 7.07-7.12 (M,2H); 7.28-7.59 (M,5H); 7.77 (M,2H); 8.43 (s,lH).

Point de fusion : 180°C

EXEMPLE 11

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthyIpipérazin-l-yl)phényI]-4- (2,3-diméthylphénylcarbonyl]pipérazin-l-yIamide

11

Le composé 11 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants : composé 7b (500mg,l .5mmol); acide 2,3-diméthylbenzoïque (220mg,1.5mmol); chlorhydrate de la l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (290mg, 1.5mmol); 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichloromethane (20ml). La réaction dure 2h. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 479mg (Rdt : 68%)

Analyse Elémentaire pour: C26H35N5O3-C4H4O4-O.3H2O Calculées: C 61.38 ; H 6.80 ; N 11.93 ; Expérimentales: C 61.31 ; H 6.97 ; N 11.58 IR (KBr) : 3422,2918,2838,1709,1635,1508

RMN IH (DMSO) : 2.10 (s,3H); 2.25 (s,3H); 2.38 (s,3H); 2.70 (M,4H); 2.98 (M,4H); 3.11 (M,2H); 3.31 (M,2H); 3.51 (M,2H); 3.68 (M,2H); 3.71 (s,3H); 6.55 (s,2H); 6.78 (d,8.7Hz,lH); 6.98-7.21 (m,5H); 8.38 (s,lH).

Point de fusion : 185°C

EXEMPLE 12

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4-

(2,4,5-triméthylphénylaminocarbonyl]pipérazin-l-ylamid e

12

Le composé 12 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants composé 7b

(500mg,1.5mmol); 2,4,5-triméthylaniline (200mg,l .5mmoI); triphosgene (160mg,0.55mmol); pyridine (130mlx2,1.65mmolx2); dichloromethane (30ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 376mg (Rdt : 51%)

Analyse Elémentaire pour: C27H38N6O3-C4H4O4

Calculées: C 60.97 ; H 6.93 ; N 13.76 ; Expérimentales: C 60.86 ; H 7.06 ; N 13.75

IR (KBr) : 3301,2918,2838,1635,1510

RMN IH (DMSO) : 2.10 (s,6H); 2.22 (s,3H); 2.36 (s,3H); 2.67 (M,4H); 2.99 (M,4H); 3.46 (M,8H); 3.73 (s,3H); 6.58 (s,2H); 6.81 (d,8.7Hz,lH); 6.85 (s,2H); 7.05-7.11 (m,2H); 7.86 (s,lH); 8.36 (s,lH).

Point de fusion : 245°C

EXEMPLE 13

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényI]-4-

(5,6,7,8-tétrahydronaphtylaminocarbonyljpipérazin-l-yla mide

^H 13

Le composé 13 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants : composé 7b (604mg, 1.81 mmol); 5,6,7,8-tétrahydronaphtylamine (301mg,2.0mmol); triphosgene (202mg,0.68mmol); pyridine (162mlx2,1.81mmolx2); dichloromethane (60ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 678mg (Rdt : 74%)

Analyse Elémentaire pour: C28H38N6O3-C4H4O4-O.55H2O-

0.4C ₄ HιoO

Calculées: C 60.94 ; H 7.17 ; N 12.69 ; Expérimentales: C 60.97 ; H

7.44 ; N 12.59

IR (KBr) : 3295,2932,2851,1642,1508

RMN IH (DMSO) : 1.67 (M,4H); 2.30 (s,3H); 2.59 (M,6H); 2.70 (M,2H); 2.95 (M,4H); 3.43 (M,8H); 3.71 (s,3H); 6.56 (s,2H); 6.79 (d,8.7Hz,lH); 6.87 (m,lH); 6.98-7.08 (m,4H); 7.95 (s,lH); 8.33 (s,lH).

Point de fusion : 144°C

EXEMPLE 14

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-mέthylpipérazin-l-yl)phcnyI]-4-

(2,4,6-triméthylbenzènesuIfonyl)pipérazin-l-ylamidc

14

Une solution de chlorure de mésytilènesulfonyle (650mg,2.97mmol) dans le dichloromethane (5ml) est ajoutée à une solution du composé 7b (500mg,1.50mmol) dans la soude 1M (1.1ml) à 0°C. Le mélange biphasique est ensuite ramené à température ambiante et agité pendant 5h. Après ce temps, les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite trois fois avec du dichloromethane. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 330mg (Rdt : 43%)

Analyse Elémentaire pour: C26H37N5O4S-C4H4O4 Calculées: C 57.04 ; H 6.54 ; N 11.09 ; Expérimentales: C 56.85 ; H 6.69 ; N 10.91

IR (KBr) : 3402,2938,2851,1642,1508

RMN IH (DMSO) : 2.28 (s,3H); 2.35 (s,3H); 2.56 (s,6H); 2.62 (M,4H); 3.01 (M,8H); 3.45 (M,4H); 3.71 (s,3H); 6.57 (s,2H); 6.79 (d,8.7Hz,lH); 6.98-7.16 (2H); 7.10 (s,2H); 8.40 (s,lH).

Point de fusion : 175°C

EXEMPLE 15

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipcrazin- l-yI)phényl]-4-(2- naphtyl-2-oxoéthan-l-yl)pipérazin- l-ylamide

15

Composé 15a : (pipérazin- l-yl)méthyl-2-naphtylcétone

Le composé 15a est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 6a à partir des réactifs suivants : bromométhyl-2- naphtylcétone (5g,20mmol); pipérazine (8.6g,2.100mmol); carbonate de césium (9.8g,30mmol); diméthylformamide (200ml). le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (85/ 1 5/ 1 ) puis (80/1 8/2) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 1 .03g (Rdt : 20.2%)

RMN I H (CDCl ₃ ) : 2.64 (M,4H); 2.97 (M,4H); 3.92 (s,2H); 7.58 (m,2H); 7.83-8.03 (m,4H); 8.52 (s, l H).

Composé 15 :

Le composé 15 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants : composé 15a (588mg, 2.3 1 mmol); 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- l -yl)aniline (490mg,2.31mmol); triphosgene (250mg, 0.84mmol); pyridine (200mlx2,2.53mmolx2); dichloromethane (50ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/ 1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 248mg (Rdt : 21%)

Analyse Elémentaire pour: C29H35N5O3-C4H4O4-H2O Calculées: C 62.35 ; H 6.50 ; N 11.02 ; Expérimentales: C 63.03 ; H 6.47 ; N 11.19

IR (KBr) : 3395,2925,2838,1514,1232

RMN IH (DMSO) : 2.33 (s,3H); 2.60 (M,8H); 2.96 (M,4H); 3.44 (M,4H); 3.70 (s,3H); 4.05 (s,2H); 6.56 (s,2H); 6.78 (d,8.7Hz,lH); 7.04 (m,2H); 7.64 (m,2H); 7.99 (m,2H); 8.10 (m,lH);8.27 (s,lH); 8.70 (s,lH).

Point de fusion : 123°C

EXEMPLE 16

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4- benzylpipérazin-1-ylamide

16

Le composé 16 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)aniline (457mg,2.07mmol); 1-benzylpipérazine (364mg,2.07mmol); triphosgene (205mg, 0.69mmol); triéthylamine (290mlx2,2.07mmolx2); dichloromethane (40ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 776mg (Rdt : 89%)

Analyse Elémentaire pour: C24H33N5O2-C4H4O4-O.25H2O Calculées: C 61.81 ; H 6.95 ; N 12.87 ; Expérimentales: C 62.17 ; H 7.04 ; N 12.81

Masse (DCI/NH3) : 424 (MH+), 248,177,137,120

IR (KBr) : 3414,2833,1637,1604,1508,1234

RMN IH (DMSO) : 2.35 (M,7H); 2.65 (M,4H); 2.97 (M,4H); 3.35 (M,4H); 3.49 (s,2H); 3.71 (s,3H); 6.56 (s,2H); 6.77 (d,lH); 7.04 (m,2H); 7.30 (m,5H); 8.26 (s,lH).

Point de fusion : 145°C

EXEMPLE 17

Fumarate du N- [4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l -y I) phέnyl] -4-(4- fluorobenzyl)oxopipέridin-l-ylamidε

17

Le composé 17 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)aniline (398mg,1.80mmol); 4-fluorobenzyloxo- pipéridine (608mg,2.93mmol); triphosgene (180mg, 0.60mmol); pyridine (150mlx2,l .80mmolx2); dichloromethane (40ml). Le brut

réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 646mg (Rdt : 79%)

Analyse Elémentaire pour: C25H31FN4O3-C4H4O4-O.45H2O Calculées: C 60.19 ; H 6.25 ; N 9.68 ; Expérimentales: C 60.39 ; H 6.24 ; N 9.63

Masse (DCI/NH3) : 455(MH+),248,208

IR (KBr) : 3400,2952,2838,1678,1638,1597,1233

RMN IH (DMSO) : 1.10 (m,2H); 1.46 (m,2H); 2.35 (s,3H); 2.74 (M,4H); 2.98 (M,6H); 3.74 (M,4H); 4.15 (de, 13 Hz,2H); 6.60 (s,2H); 6.81 (d,8.6 Hz,lH); 7.06 (m,2H); 7.39 (t,8.8 Hz,2H); 8.13 (m,2H); 8.30 (s,lH).

Point de fusion : 118°C

EXEMPLE 18

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yI)phényl]-4- benzylpipéridin-l-ylamide

18

Le composé 18 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants 4-méthoxy-3-(4-

méthylpipérazin-l-yl)aniline (480mg,2.17mmol); benzylpipéridine (382ml,2.17mmol); triphosgene (215mg, 0.72mmol); triéthylamine (300mlx2,2.17mmolx2); dichloromethane (40ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 780mg (Rdt : 85%)

Analyse Elémentaire pour: C25H34N4O2-C4H4O4 Calculées: C 64.67 ; H 7.11 ; N 10.40 ; Expérimentales: C 65.03 ; H 7.41 ; N 10.61

Masse (DCI/NH3) : 423 (MH+),248,176

IR (KBr) : 3408,2934,2841,1707,1637,1500

RMN IH (DMSO) : 1.07 (m,2H); 1.61 (m,3H); 2.34 (s,3H); 2.53 (M,2H); 2.63 (M, 6H); 2.98 (M,4H); 3.73 (s,3H); 4.06 (M,2H); 6.59 (s,2H); 6.79 (d,8.7 Hz,lH); 7.02-7.34 (m,7H); 8.22 (s,lH).

Point de fusion : 160°C

EXEMPLE 19

Fumarate du N- [4-méthoxy-3-(4-méthyipipérazin-l -y 1) phenyl] -4-(3 • phénylpropan-l-yl)pipéridin-l-ylamide

19

Le composé 19 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants 4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)aniline (516mg,2.33mmol); 4-(3-phénylpropan-l -

yl)pipéridine (473mg,2.33mmol); triphosgene (231mg, 0.78mmol); triéthylamine (330mlx2,2.33mmolx2); dichloromethane (40ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (94/6/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 712mg (Rdt : 68%)

Analyse Elémentaire pour: C27H38N4O2-2C4H4O4

Calculées: C 61.57 ; H 6.79 ; N 8.21 ; Expérimentales: C 61.65 ; H 6.90 ; N 8.37

Masse (DCI/NH3) : 451 (MH+),248,204,136

IR (KBr) : 3384,3025,2930,2849,1709,1504

RMN IH (DMSO) : 0.88-1.65 (m,9H); 2.38 (s,3H); 2.50 (m,2H); 2.72 (M,6H); 2.98 (M,4H); 3.69 (s,3H); 4.00 (M,1H); 4.07 (M,1H); 6.55 (s,4H); 6.75 (d,8.6 Hz,lH); 7.01-7.28 (m,7H); 8.17 (s,lH).

EXEMPLE 20

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4- (l,2,3,4-tétrahydronaphtyl-l)pipérazin-l-ylamidc

^&

20

Composé 20a : l-(l,2,3,4-tétrahydroπaphtyl)pipérazine

Une solution de 1,2,3,4-tétrahydronaphtylamine (6ml, 41.8mmol) et du chlorhydrate de la bis(2-chloroéthyl)amine (7.44g, 41.8mmol) en présence de carbonate de sodium (2.22g,20.9mmol) dans le butanol-1 est portée au reflux pendant 48h. Après ce temps le butanol- 1 est évaporé sous pression réduite et le brut réactionnel est imprégné sur silice puis purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (98/2/1) à (80/20/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 386mg (Rdt : 4.3%)

RMN IH (CDCl ₃ ) : 1.66 (m,2H); 1.93 (m,2H); 2.40-2.97 (M.10H); 3.74 (M.1H); 6.99-7.17 (m,3H); 7.68 (M,1H).

Composé 20 :

Le composé 20 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)aniline (375mg,1.70mmol); composé 20a (380mg,1.76mmol); triphosgene (168mg, 00.57mmol); triéthylamine (235mlx2,1.70mmolx2); dichloromethane (40ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 470mg (Rdt : 60%)

Analyse Elémentaire pour: C27H37N5O2-C4H4O4-O.35H2O Calculées: C 63.54 ; H 7.17 ; N 11.95 ; Expérimentales: C 63.64 ; H 7.23 ; N 12.09

Masse (DCI/NH3) : 464 (MH+),248,217,136

IR (KBr) : 3395,2932,2835,1707,1637,1604,1506,1232

RMN IH (DMSO) : 1.62 (m,2H); 1.91 (m,2H); 2.35 (s,3H); 2.51 (M,4H); 2.67 (M,6H); 2.98 (M,4H); 3.44 (M,4H); 3.73 (s,3H); 3.84 (M,1H); 6.59 (s,2H); 6.80(d,8.6Hz,lH); 7.12 (m, 5H); 7.63 (m,lH); 8.27 (s,lH).

Point de fusion : 110-111°C

EXEMPLE 21

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénylJ-4- (l,2,3,4-tétrahydronaphtyl-2)pipérazin-l-ylamide

21

Composé 21a : 2-(l,2,3,4-tétrahydronaphtyl)pipérazine

Une solution de b-tétralone (970mg,6.6mmol) et de pipérazine (2.85mg,33.0mmol) dans le toluène (30ml) est porté au reflux en présence d'acide para-toluènesulfonique (pointe de spatule) avec entraînement azéotropique de l'eau. Après 48h, le mélange réactionnel est refroidi et dilué avec de l'éthanol (30ml). Il est ensuite placé sous pression d'hydrogène (45 PSI) en présence d'oxyde de platine (116mg). Au bout de 7h, le mélange est filtré sur Célite, concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) à (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 970mg (Rdt : 68%)

Masse (DCI/NH3) : 217 (MH+), 177, 148, 132,110

RMN IH (CDCI3) : 1.65 (m,lH); 2.10 (M,2H); 2.63-2.97 (M,13H); 7.09 (s,4H).

Composé 21 : Le composé 21 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants 4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)aniline (665mg,3.00mmol); composé 21a (680mg,3.15mmol); triphosgene (297mg, 3.00mmol); triéthylamine (243mlx2,3.00mmolx2); dichloromethane (50ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 931mg (Rdt : 67%)

Analyse Elémentaire pour: C27H37N5O2-I.2C4H4O4-H2O

Calculées: C 61.51 ; H 7.11 ; N 11.28 ; Expérimentales: C 61.45 ; H 6.79 ;N 10.94

Masse (DCI/NH3) : 464 (MH+),248,217,180,136

IR (KBr) : 3301,2932,2844,1663,1508,1239

RMN IH (DMSO) : 1.60 (M,1H); 1.99 (M,1H); 2.35 (s,3H); 2.56-2.67 (M.13H); 2.97 (M,4H); 3.40 (M,4H); 3.70 (s,3H); 6.56 (s,2.4H); 6.78 (d,8.7Hz,lH); 7.05 (M,6H); 8.27 (s,lH).

Point de fusion : 168-170°C

EXEMPLE 22

N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- l-yl)phényl]-4-phénylcarboxami dopipéridin-1-ylamide

22

Composé 22a : l-benzyl-4-phénylcarboxamidopipéridine

Le dichlorhydrate monohydraté de la l -benzyl-4-aminopipéridine (9g,34mmol) est dessalifié puis mis en solution dans le dichloromethane (70ml) en présence de triéthylamine (7.13ml,51mmol). Celle-ci est refroidie dans un bain de glace puis le chlorure de benzoyle (3.74ml,40mmol) est additionné lentement. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à température ambiante, agité l Omn puis versé sur un bain de glace. Le pH de la phase aqueuse est ramené à ~ 1 1 avec une solution de soude diluée puis les phases sont séparées. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium avant d'être séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.

Masse obtenue : 8.8g (Rdt brut : 88%)

RMN IH (CDCI3) : 1 .46 (m,2H); 2.01 (M,2H); 2.1 7 (td,2.3 et 1 1 .6Hz,2H); 2.85 (M,2H); 3.5 1 (s,2H); 4.012 (m, l H); 6.00 (de, l H); 7.3 1 (M,6H); 7.48 (M,2H); 7.73 (dd, 1 .4 et 5.6Hz,2H).

Composé 22b : 4-phénylcarboxamidopipéridine

Le composé 22a (3.55g, 12mmol) dissous dans le méthanol (160ml) est placé sous pression d'hydrogène (40 PSI) en présence d'hydroxyde de palladium et d'acide acétique (20ml) pendant 4h. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur Célite et concentré. L'huile obtenue est dissoute dans le dichloromethane et lavée trois fois avec une solution de soude 4M. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.

Masse obtenue : 1.13g (Rdt brut : 46%)

RMN IH (CDCI3) : 1.46 (m,2H); 2.05 (M,2H); 2.76 (td.2.4 _^ et 12.1Hz,2H); 3.17 (M.2H); 4.10 (m,lH); 6.17 (de,lH); 7.44 (M,3H); 7.75 (dd,1.5 et 7.5Hz,2H).

Composé 22 :

Le composé 22 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants 4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)aniline (433mg,l .96mmol); composé 22b (400mg,1.96mmol); triphosgene (210mg, 0.72mmol); pyridine (170mlx2,2.15mmolx2); dichloromethane (60ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 353mg (Rdt : 40%)

RMN IH (CDCI3) : 1.46 (m,2H); 2.10 (m,2H); 2.34 (s,3H); 2.61

(M,4H); 3.12 (M,6H); 3.82 (s,3H); 4.18 (de,2H); 4.22 (M,1H); 6.03 (d,7.7Hz,lH); 6.28 (s,lH); 6.75 (d,9.4Hz,lH); 6.95 (m,2H); 7.45 (m,3H); 7.75 (dd,1.8 et 6.0Hz,2H).

EXEMPLE 23

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4-(2- fluorophénéthyl)pipérazin-l-ylamide

23

Composé 23a : l-(2-fluorobenzyIcarbonyl)-4-(/er/-butyloxycarbonyl) pipérazine

Le composé 23a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants : acide (2-fluorophényl)acétique

(5.50g,35.7mmol); l-/ert-butyloxycarbonylpipérazine (6.65g,35.7mmol); chlorhydrate de la l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide

(6.84g,35.7mmol); 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichloromethane (100ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 9.50g (Rdt : 83%)

RMN IH (CDCI3) : 1.47 (s,9H); 3.31-3.47 (M,6H); 3.62 (M,2H); 3.75 (s,2H); 7.02-7.34 (m,4H).

Composé 23b: l-(2-fluorobenzylcarbonyl)pipérazine

Le composé 23b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants : composé 23a (9.49g,29.5mmol); acide trifluoroacétique (20ml),dichlorométhane (200ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 4.63g (Rdt : 71%)

RMN IH (CDCI3) : 2.69-2.82 (m,4H); 3.43 (t,5.1Hz,2H); 3.59 (t,5.1Hz,2H); 3.69 (s,2H); 6.97-7.31 (m,4H).

Composé 23c : l-(2-fluorophénéthyl)pipérazine

Le composé 23c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants : composé 23b (3.53g, 15.9mmol); hydrure de lithium et d'aluminium (25ml d'une solution IM dans l'éther éthylique,25mmol); éther éthylique (50ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 2.43g (Rdt : 73%)

RMN IH (CDCI3) : 1.86 (se,lH); 2.55 (M,6H); 2.90 (M,6H); 6.94-7.22(m,4H).

Composé 23 : Le composé 23 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants : triphosgene (371mg,1.25mmol) ; 4- méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline (828mg,3.75mmoI) ; pyridine

(305μlx2,3.75mmolx2) ; l-(2-fluorophénéthyl)pipérazine (23c) (780mg,

3.75mmol) ; dichloromethane (70ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 1.49g (Rdt : 87 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C25H34FN5O2-C4H4O4-O.3H2O

Calculées: C 60.36 ; H 6.74 ; N 12.014 ; Expérimentales: C 60.77 ; H 6.93 ; N 12.31

Masse (DCI/NH3) : 456(MH+),248,209

IR (KBr) : 3395,2952,2831, 1642,1595, 1508,1232,977

RMN IH (DMSO) : 2.33 (s,3H); 2.45 (M,4H); 2.51 (m,2H); 2.63 (M,4H); 2.77 (te,2H); 2.96 (M,4H); 3.39 (M,4H); 3.70 (s,3H); 6.55 (s,2H); 6.77 (d,8.7Hz,lH); 7.01-7.36 (m,6H); 8.25 (s,lH).

Point de fusion : 102- 105°C

EXEMPLE 24 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yI)phényI]-4- phénoxypipéridin-1-ylamide

^{o o} 24 ^{^>}

Composé 24a : l-benzyl-4-phénoxypipéridine

Une solution de diéthylazodicarboxylate (8.7ml; 20.91mmol; 40% dans le toluène) diluée dans le tétrahydrofurane (20ml) est ajoutée goutte à goutte à une solution de l-benzyl-4-hydroxypipéridine (4.0g,20.92mmol) , phénol (1.95g,20.92mmol) et triphénylphosphine (5.48g,20.89mmol) dans le tétrahydrofurane (50ml). Le mélange réactionnel est agité pendant 43h puis il est versé sur de la glace et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont ensuite lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnnel

est imprégné sur silice puis purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (50/50/0) puis (50/50/5) d 'éther de pétrole/acétate d'éthyle/éthanol.

Masse obtenue : 4.15g (Rdt : 74%)

RMN IH (CDCI3) : 1.80 (m,2H); 1.95 (M,2H); 2.27 (M,2H); 2.72 (M,2H); 3.52 (s,2H); 4.30 (m,lH); 6.91 (M,3H); 7.28 (M,7H).

Composé 24b : 4-phénoxypipéridine

10

Le composé 24b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 22b à partir des réactifs suivants : composé 24a (4.14g, 15.5mmol); hydroxyde de palladium (300mg); acide acétique (50ml); méthanol (160ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (70/30/1) puis (60/40/1) d'éther !5 de pétrole/éthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 1.35g (Rdt : 49%)

RMN IH (CDCI3) ; 1.69 (m,3H); 2.00 (M,2H); 2.73 (m,2H); 3.16 (m,2H); 0 4.37 (m, IH); 6.94 (M,3H); 7.28 (M,2H).

Composé 24 :

Le composé 24 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- l-yl)aniline 5 (500mg,2.26mmol); composé 24b (400mg,2.26mmol); triphosgene (225mg, 0.76mmol); pyridine (175mlx2,2.26mmolx2); dichloromethane (50ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

30 Masse obtenue : 592mg (Rdt : 62%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C24H32N4O3- 1.1 C4H4O4-O.2H2O-0.1 C4H 1 QO Calculées: C 61.42 ; H 6.76 ; N 9.95 ; Expérimentales: C 61.24 ; H 7.10 ; N 9.64

Masse (DCI/NH3) : 425 (MH+),280,248, 192

IR (KBr) : 3408,2945,2838, 1642,1602,1508, 1232

RMN IH (DMSO) : 1.55 (M,2H); 1.93 (M,2H); 2.34 (s,3H); 2.63 (M,4H); 2.98 (M,4H); 3.24 (M,2H); 3.72 (s,3H); 3.84 (m,2H); 4.58 (m, lH); 6.58 (s, 1.8H); 6.80 (d,8.6Hz,lH); 6.89-7.05 (m,5H); 2.29 (m,2H); 8.33 (s,lH).

Point de fusion : 104°C (amoφhe)

EXEMPLE 25 fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4- anilinopipéridin-l-ylamide

^{& ^ \< y}

Composé 25a : l-benzyl-4-anilinopipéridine

Une solution de cyanoborohydrure de sodium (1.45g,23.0mmol) dans l'éthanol (30ml) est ajoutée goutte à goutte à une solution de l-benzyl-4-pipéridone (3.2ml, 15.2mmol), aniline (1.5ml, 15.8mmol) et acide acétique ( 1.9ml,25.5mmol) dans l'éthanol (45ml) à température ambiante. Après 5h, le mélange réactionnel est versé sur un bain de glace puis il est basifié avec de la soude IN (15ml) et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont alors lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut réactionnel

est imprégné sur silice et purifié par chromatagraphie-éclair avec un mélange (70/50/5/1) puis (70/50/10/1 ) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle/éthanol/ ammoniaque.

Masse obtenue : 3.45g (Rdt : 76%)

RMN IH (CDCI3) : 1.47 (M,2H); 2.03-2.23 (M,4H); 2.85 (M,2H); 3.32 (m, lH); 4.54 (s,2H); 6.65 (M,3H); 7.13-7.36 (M,7H).

Composé 25b : 4-anilinopipéridine

Le composé 25b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 22b à partir des réactifs suivants : composé 25a (3.43g,12.0mmol); hydroxyde de palladium (440mg); acide acétique (40ml); méthanol (160ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (90/10) à (100/0) de (dichloroméfhane/méthanol).

Masse obtenue : 1.04g (Rdt : 49%)

RMN IH (CDCI3) : 1.33 (M,2H); 1.74 (M,1H); 2.05 (M,2H); 2.72 (m,2H); 3.1 1 (m,2H); 3.37 (m,lH); 3.40 M, 1H); 6.63 (M,3H); 7.17 (M,2H).

Composé 25 :

Le composé 25 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline (500mg,2.26mmol); composé 25b (400mg,2.26mmol); triphosgene (225mg, 0.76mmol); pyridine (315mlx2,4.01mmolx2); dichloromethane (50ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 120mg (Rdt : 12%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C24H33N5O2- 1.6C4H4O4-O.5H2O-O.4C4H \ QO Calculées: C 59.32 ; H 6.91 ; N 10.81 ; Expérimentales: C 59.35 ; H 7.16 ; N 1 1.03

Masse (DCI/NH3) : 424 (MH+),280,248,222, 177

IR (KBr) : 3415,2938,2838, 1602, 1508,1226

RMN IH (DMSO) : 1.25 (M,2H); 1.90 (M,2H); 2.35 (s,3H); 2.66 (M,4H); 2.89 (M,2H); 2.96 (M,4H); 3.42 (M, 1H); 3.71 (s,3H); 3.98 (M, 1H); 4.06 (m,lH); 6.49 (m,2H); 6.57 (s,3.2H); 6.60 (se,lH); 6.78 (d,8.6Hz,lH); 7.01-7.09 (m,4H); 8.28 (s, lH).

Point de fusion : 120°C (amoφhe)

EXEMPLE 26

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthyIpipérazin-l-yl)phényl]-4-

(benzylcarbonyl)pipérazin-l-ylamide

Une solution du composé 7b (630mg,1.89mmol) et d'acide phénylacétique (257mg,1.89mmol) dans le dichloromethane (30ml) est agitée pendant 12h à température ambiante en présence du chlorhydrate de la l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (362mg, 1.89mmo!) et de 4- diméthylaminopyridine (une pointe de spatule). Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau puis les phases sont séparées. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate

de magnésium, filtrée et concentrée. Le brut est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 640 mg (Rdt : 75 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C25H35N5O3-C4H4O4-O.35H2O

Calculées: C 60.69 ; H 6.62 ; N 12.20 ; Expérimentales: C 60.21 ; H 6.73 ; N 11.92

Masse (DCI/NH3) : 452 (MH+),248,205

IR (KBr) : 3395,3012,2925,2838,1709,1635,1508, 1232,984

RMN IH (DMSO) : 2.35 (s,3H); 2.65 (M,4H); 2.98 (M,4H); 3.37 (M,4H); 3.52 (M,4H); 3.73 (s,3H); 3.77 (s,2H); 6.59 (s,2H); 6.80 (d,8.7Hz,lH); 7.03-7.09 (m,2H); 7.23-7.36 (m,5H); 8.35 (s,lH).

Point de fusion : 118- 120°C

EXEMPLE 27 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4-

(benzylsulfonyl)pipérazin-l-yiamide

27

Une solution de chlorure de benzylsulfonyle (605mg,3.17mmol) dans le dichloromethane (5ml) est ajoutée à une solution du composé 7b (528mg, 1.59mmol) dans la soude IM (1.6ml) à 0°C. Le mélange biphasique est ensuite ramené à température ambiante et agité pendant 5h. Après ce temps, les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite trois fois avec du dichloromethane. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 550mg (Rdt : 71%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C24H33N5O4S-O.85C4H4O4-O.2H2O- 0.2

C ₄ H ₁₀ O

Calculées: C 56.01 ; H 6.47 ; N 1 1.58 ; Expérimentales: C 56.28 ; H 6.56 ; N

10.99

Masse (DCI/NH3) : 488(MH+),248

IR (KBr) : 3395,2965,2925,2858, 1709,1642, 1508, 1246, 1 146,984

RMN IH (DMSO) : 2.36 (s,3H); 2.67 (M,4H); 2.99 (M,4H); 3.12 (M,4H); 3.43 (M,4H); 3.73 (s,3H); 4.46 (s,2H); 6.57 (s,1.7H); 6.81 (d,8.8Hz,lH); 7.01-7.08 (m,2H); 7.40 (M,5H); 8.40 (s,lH).

Point de fusion : 121-125°C

EXEMPLE 28

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4-(l- naphty!sulfonyl)pipérazin-l-ylamide

28

Le composé 28 est préparé suivant la procédure utilisée pour le composé 27 à partir des réactifs suivants : chlorure de 1-naphtylsulfonyle ( 671mg,296mmol); composé 7b ( 493mg,1.48mmol); solution de soude IN ( 1.5ml); dichloromethane (5ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 756mg (Rdt : 98%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C27H33N5O4S-C4H4O4-O.2H2O-O. I 5C4H10O

Calculées: C 57.99 ; H 5.99 ; N 10.70 ; Expérimentales: C 58.14 ; H 5.83 ; N 10.82

Masse (DCI/NH3) : 524 (MH+),277,248

IR (KBr) : 3402,2925,2844, 1702,1635,1602,1508,1239,977

RMN IH (DMSO) : 2.31 (s,3H); 2.60 (M,4H); 2.92 (M,4H); 3.08 (M,4H); 3.44 (M,4H); 3.69 (s,3H); 6.57 (s,2H); 6.75 (d,8.7Hz,lH); 6.91-6.99 (m,2H); 7.64-7.79 (m,3H); 8.1 1-8.18 (m,2H); 8.29-8.33 (m,2H); 8.70 (d,8.2Hz, lH).

Point de fusion : 1 10°C (amorphe)

EXEMPLE 29

Hémifumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthyIpipérazin-l-yl)phényI]-4- phénoxyméthylpipéridin-1-ylamide

^ o ^C Λ ^O

29

Composé 29a :4-phénoxyméthvlpipéridine

Le composé 29a est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 24a à partir des réactifs suivants phénol (2.28g,24.25mmol); 4- hydroxyméthylpipéridine (2.5g,24.25mmol); diéthylazodicarboxylate (1 1ml; 24.25mmol; 40% dans le toluène) ; triphénylphosphine (6.36g,24.25mmol); tétrahydrofurane (70ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange (95/5/1) puis (50/50/5) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 220mg (4.7%)

RMN IH (CDC13) : 1.30 (m,2H); 1.80-2.01 (M,4H); 2.65 (te, 1 1.2Hz,2H); 3.13 (de, 11.9Hz,2H); 3.77 (d,6.2Hz,2H); 6.85-6.95 (m,3H); 7.22-7.30 (m,2H).

Composé 29 :

Le composé 29 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4-méthyIpipérazin- l-yl)aniline (255mg,1.15mmol); composé 29a (220mg,1.15mmol); triphosgene (114mg, 0.76mmol); pyridine (90mlx2,1.15mmolx2); dichloromethane (40ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 225mg (Rdt : 34%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C25H34N4O3-O.9C4H4O4-O.35H2O

Calculées: C 62.53 ; H 7.03 ; N 10.20 ; Expérimentales: C 62.61 ; H 6.96 ; N 10.1 1

Masse (DCI/NH3) : 439(MH+),248, 192

IR (KBr) : 3388,2925,2838,1702, 1649,1602, 1508,1230

RMN IH (DMSO) : 1.20 (M,2H); 1.78 (de, 13.2Hz,2H); 1.96 (M, 1 H); 2.33 (s,3H); 2.63 (M,4H); 2.77 (te,11.8Hz,2H); 2.97 (M,4H); 3.71 (s,3H); 3.83 (d,6.2Hz,2H); 4.14 (de,13.1Hz,2H); 6.57 (s,1.8H); 6.78 (d,8.6Hz, l H); 6.91 (m,3H); 7.05 (m,2H); 7.29 (dd,7.9 et 8.9Hz,2H); 8.25 (s,lH).

Point de fusion : 120°C (amorphe)

EXEMPLE 30

Fumarate du 4-phényléthynyl-l,2,3,6-tétrahydropyridin-l-yloate de [4- chloro-3-(4-méthylpipéridin-l-yl)]phényle

30

Composé 30a : l-benzyl-4-trifluorométhvlsulfonvloxy-1.2.3.6-tétrahydro- pyridine

Une solution de N-benzylpipéridone (9.45ml,53.0mmol) dans le tétrahydrofurane (50ml) est additionnée goutte à goutte sur une solution de LDA (préparée à partir de diisopropylamine (7.95ml,58.3mmol) et de butyllithium (36.5ml d'une solution 1.6M dans l'hexane,58.3mmmmol)) dans le tétrahydrofurane (50ml) à -78°C. Le mélange réactionnel est agité 30mn à - 78°C puis une solution de N-phényltrifluorométhanesulfonimide (20g,56mmol) dans le tétrahydrofurane (50ml) est canulée. Le mélange est ensuite ramené à température ambiante et agité pendant 3h avant d'être concentré. Finalement, il est purifié par chromatographie rapide sur une colonne d'alumine neutre avec un mélange (90/10) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.

Masse obtenue : 14.2g (83%)

RMN IH (CDC13) : 2.45 (M,2H); 2.73 (t,5.7Hz,2H); 3.13 (m,2H); 3.63 (s,2H); 5.73 (M,1H); 7.32 (M,5H).

Composé 30b :l-benzyl-4-phénvléthvnyI-l,2,3,6-tétrahydropyridine

Une solution du composé 30a (6g,18.7mmol); de phénylacétylène (3.1ml,28.05mmol); de triéthylamine (5.1ml,36.9mmol) et de dichloro-bw- triphénylphosphinepalladium (300mg) dans le diméthylformamide (75ml) est chauffée à 75°C pendant lh30 sous atmosphère d'argon. Après ce temps, le diméthylformamide est évaporé sous vide puis le brut réactionnel est repris à l'eau et extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont alors lavées plusieurs fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut obtenu est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.

Masse obtenue : 3.38g (Rdt : 66%)

RMN IH (CDC13) : 2.40 (M,2H); 2.71 (t,5.8Hz,2H); 3.17 (m,2H); 3.71 (s,2H); 6.09 (M,1H); 7.24-7.45 (M,10H).

Composé 30c : l-chlorocarbonyl-4-phényléthynvl-l,2,3,6-tétrahydro- pyridine

Une solution du composé 30b (2g,7.32mmol) dans le dichloromethane (15ml) est ajoutée goutte à goutte sur une solution de triphosgene (726mg,2.44mmol) dans le dichloromethane (15ml) à 0°C sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à température ambiante puis agité pendant 12h.Il est concentré puis purifié directement par chromatographie-éclair avec du dichloromethane pur puis un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque

Masse obtenue : 633mg (Rdt : 36%)

RMN IH (CDC13) : 2.46 (M,2H); 3.75 (t,5.7Hz,lH); 3.84 (t,5.7Hz,lH); 4.21 (m,lH); 4.29 (m,lH); 6.07 (M, 1H); 7.34 (M,3H); 7.42 (M,2H).

Composé 30 :

Le composé 30 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 5 à partir des réactifs suivants : 4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénol (720mg,3.17mmol); composé 30c (780mg,3.17mmol); hydrure de sodium (50%,167mg, 3.48mmol); tétrahydrofurane (50ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 1.1 g (Rdt : 80%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C25H26CIN3O2-C4H4O4 Calculées: C 63.10 ; H 5.48 ; N 7.61 ; Expérimentales: C 62.84 ; H 5.57 ; N 7.44

Masse (DCI/NH3) : 436 (MH+),298,227,180,136

IR (KBr) : 3442,2844,1723,1407

RMN IH (DMSO) : 2.33 (M,5H); 2.62 (M,4H); 3.01 (M,4H); 3.57(M,1H); 3.71 (M, 1H); 4.06 (M,1H); 4.24 (M, 1H); 6.23 (se,lH); 6.59 (s,2H); 6.85 (dd,2.5 et 8.6Hz,lH); 6.96 (d,2.4Hz,lH); 7.40 (M,6H).

Point de fusion : 198°C

EXEMPLE 31

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4- phénéthylpipéridin-1-ylamide

31

Composé 31a : l-terf-butyloxycarbonyl-4-trifluorométhylsuIfonyloxy- 1,2,3,6-tétrahydropyridine

Le composé 31a est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 30a à partir des réactifs suivants : l-/ert-butoxycarbonylpipéridone (20.0g, 100.4mmol); diisopropylamine (8.08ml, HOmmol); butyllithium (68.8ml d'une solution 1.6M dans l'hexane,1 10mmol); N- phényltrifluorométhanesulfonimide (38.2g, 107mmol) ; tétrahydrofurane (300ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie rapide sur une colonne d'alumine neutre avec un mélange (90/10) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.

Masse obtenue : 19.7g (51%)

RMN IH (CDC13) : 1.46 (s,9H); 2.43 (M,2H); 3.62 (t,5.7Hz,2H); 4.05 (m,2H); 5.75 (M, IH).

Composé 31b : l-/er/-butyloxycarbonyl-4-phényléthynyl-l,2,3,6- tétrahydro- pyridine

Le composé 31b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 30b à partir des réactifs suivants : composé 31a (4g,10.3mmol); phénylacétylène

(1.73ml,15.7mmol); triéthylamine (5.0ml,36.1mmol); dichloro-b/s- triphénylphosphinepalladium (170mg); diméthylformamide (40ml). Le brut obtenu est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.

Masse obtenue : 2.18g (Rdt : 75%)

RMN IH (CDC13) : 1.45 (s,9H); 2.32 (M,2H); 2.52 (t,5.7Hz,2H); 4.01 (m,2H); 6.08 (M, 1H); 7.24-7.32 (m,3H); 7.38-7.43 (m,2H)..

Composé 31c : l-/gr/-butvloxycarbonvl-4-phénéthylpipéridine

Le composé 31b (1.09g,3.85mmol) en solution dans le méthanol (50ml) est hydrogéné (35 PSI) sur charbon actif. Après lh30,le mélange réactionnel est filtré , concentré puis purifié par chromatographie-éclair un mélange (90/10) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.

Masse obtenue : 845mg (Rdt : 76%)

RMN IH (CDC13) : 1.03-1.26 (m,2H); 1.46 (s,9H); 1.55- 1.75 (m,5H); 2.64 (m,4H); 4.07 (M,2H); 7.16-7.37 (m,5H).

Composé 31d : 4-phénéthvlpipéridine

Le composé 31d est préparé suivant la procédure employée pour le composé 2b à partir des réactifs suivants ; composé 31c (830mg,2.87mmol); acide trifluoroacétique (2.8ml); dichloromethane (15ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (90/10/1) à (0/100/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 340mg (Rdt : 62%)

RMN IH (CDC13) : 1.12- 1.44 (m,4H); 1.55 (m,2H); 1.75 (de,2H); 2.53-2.66 (m,4H); 3.10 (de,2H); 7.15-7.31 (m,5H).

Composé 31:

5 Le composé 31 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline (515mg,2.33mmol); composé 31d (440mg,2.33mmol); triphosgene (230mg, 0.77mmol); pyridine (180mlx2,2.33mmolx2); dichloromethane (50ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1 ) de i o dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 520mg (Rdt : 51%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique 15 pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C26H36N4O2- 1.1 C4H4O4-0.15H2O Calculées: C 64.40 ; H 7.24 ; N 9.88 ; Expérimentales: C 64.16 ; H 7.21 ; N 10.02 20

Masse (DCI/NH3) : 437 (MH+),294,248, 190

IR (KBr) : 3408,3026,2925,2844,1716,1649, 1508, 1232

25 RMN IH (DMSO) : 1.06 (M,2H); 1.45-1.55 (M,3H); 1.68 (de,2H); 2.30 (s,3H); 2.59 (M,6H), 2.66 (m,2H), 2.94 (M,4H); 3.69 (s,3H); 4.04 (de,2H); 6.55 (s,2.2H); 6.75 (d,8.5Hz,lH); 7.00-7.29 (m,7H); 8.18 (s, lH).

Point de fusion : 120°C

30

EXEMPLE 32

Fumarate de N-[4-méthoxy-3-(4-méthyipipérazin-l-yl)phényl]-4-(N- phénylcarbamoyl)pipéridin-l-ylamide

32

Composé 32a : l-/er/-butyloxycarbonyl-4-(phénylcarbamoyl)pipéridine

Le composé 32a est préparé suivant la procédure utilisée pour le composé 2a à partir des réactifs suivants : aniline (2ml,21.8mmol); acide \-tert- butyloxycarbonylpipéridine-4-carboxylique (5g,21.8mmol); triéthylamine

(3.1ml,21.8mmol); chlorhydrate de la l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (4.2g,21.8mmol); 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichloromethane (100ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichloromethane/ méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 6.05g (Rdt : 91%)

RMN IH (CDC13) : 1.44 (s,9H); 1.61-1.90 (m,4H); 2.36 (m, lH); 2.76 (m,2H); 4.13 (M,1H); 4.19 (M,1H); 7.09 (t,7.3Hz,lH); 7.30 (t,7.5Hz,2H); 7.48 (d,7.9Hz,2H).

Composé 32b : 4-(phénylcarbamoyl)pipéridine

Le composé 32b est préparé suivant la procédure utilisée pour le composé 2b à partir des réactifs suivants : composé 32a (6.05g, 19.9mmol); acide

trifluoroacétique (20ml); dichloromethane (100ml). Le brut réactionnel est directement engagé dans l'étape suivante.

Masse obtenue : 3.5g (Rdt : 85%)

RMN IH (CDC13) : 1.61-1.93 (m,5H); 2.37 (tt,3.9 et 1 1.5Hz,lH); 2.66 (td,3.9 et 1 1.5 Hz,2H); 3.19 (m,2H); 7.09 (t,7.4Hz, lH); 7.31 (m,2H); 7.51 (d,7.9Hz,2H).

Composé 32:

Le composé 32 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- l-yl)aniline (2.67 g, 12.1 mmol); composé 32b (2.47g,12.1mmol); triphosgene (1.2g, 4.05mmol); pyridine (935mlx2,12.1mmolx2); dichloromethane (135ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 2.97g (Rdt : 55%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C25H33N5O3-C4H4O4-O.2H2O Calculées: C 60.98 ; H 6.60 ; N 12.26 ; Expérimentales: C 61.00 ; H 6.69 ; N 12.28

Masse (DCI/NH3) : 452 (MH+),248,205

IR (KBr) : 3395,2945,2838, 1635, 1602,1508, 1232

RMN IH (DMSO) : 1.55 (M,2H); 1.78 (M,2H); 2.32 (s,3H); 2.62 (M,5H); 2.78 (te,2H); 2.96 (M,4H); 3.70 (s,3H); 4.14 (de,2H); 6.56 (s,2H); 6.77 (d,8.7Hz,lH); 6.96-7.08 (M,3H); 7.26 (t,7.8Hz,2H); 7.58 (d,7.7Hz,2H); 8.27 (S,1H); 9.91 (S,1H).

Point de fusion : 135°C (amorphe)

EXEMPLE 33

Fumarate de N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4-(phény I- aminométhyI)pipéridin-l-ylamide

33

Le composé 33 est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants : composé 32 (500mg, 1.1 mmol); hydrure de lithium et d'aluminium (1.8ml d'une solution IM dans le tétrahydrofurane, l .δmmol); tétrahydrofurane (10ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 120mg (Rdt : 25%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C25H35N5O2-l .2C4H4O4-O.3H2O

Calculées: C 61.47 ; H 6.99 ; N 12.03 ; Expérimentales: C 61.34 ; H 7.06 ; N

12.00

Masse (DCI/NH3) : 438 (MH+), 248,191

IR (KBr) : 3435,2925,2844, 1642, 1602, 1508

RMN IH (DMSO) : 1.22 (M,2H); 1.75 (M,3H); 2.33 (s,3H); 2.63 (M,4H); 2.72 (te,2H); 2.92 (M,6H); 3.72 (s,3H); 4.08 (se,lH); 4.18 (se, lH); 6.44-6.54 (m,3H); 6.58 (s,2.4H); 6.78 (d,8.66Hz, lH); 7.01-7.09 (m,4H); 8.22 (s, lH).

Point de fusion : 105°C

EXEMPLE 34

Fumarate du 4-phényIéthylpipéridin-l-yIoate de 3-(4-méthylpiperazin-l- yl)phényle

34

Le composé 30 (540mg,1.24mmol) est hydrogéné (31 PSI) sur palladium de Lindlar (130mg) en solution dans l'éthanol (25ml) et en présence de quinoline (520ml). Après 24h, le mélange réactionnel est filtré sur célite puis purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 31 Omg (Rdt : 61 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C25H33N3O2- l.2C4H4O4-O.lH2O

Calculées: C 64.24 ; H 6.18 ; N 7.66 ; Expérimentales: C 65.25 ; H 7.06 ; N 7.97

Masse (DCI/NH3) : 408(MH+),251

IR (KBr) : 3415,2931,2844,2354, 1702,1601,1 185

RMN I H (DMSO) : 1.10 (M,2H); 1.55 (M,3H); 1.77 (M.2H); 2.30 (s,3H); 2.53 (M,6H); 2.88 (M,2H); 3.17 (M,4H); 4.05 (M,2H); 6.50 (dd, 1.7 et 7.8Hz, l H); 6.60 (S.2.4H); 6.64 (m, lH); 6.80 (dd,2.1 et 8.1Hz, lH); 7.23 (M,6H).

Point de fusion : 125°C

EXEMPLE 35 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthyIpipérazin-l-yl)phényI]-4-(2- méthoxyphénéthyl)pipérazin-l-ylamide

35

Composé 35a l-(2-méthoxybenzyIcarbonyl)-4-(ter/-butyIoxycarbonyl) pipérazine

Le composé 35a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants : acide (2-méthoxyphényl)acétique (3.0g,l8.05mmol); l-/e/7-butyloxycarbonylpipérazine (3.36g,18.05mmol); chlorhydrate de la l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (3.46g,18.05mmol); triéthylamine (1.32ml,18.05mmol); 4- diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichloromethane (60ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (5/5) d'acétate d'éthyle/éther de pétrole.

Masse obtenue : 4.78g (Rdt : 79%)

RMN IH (CDCI3) : 1.43 (s,9H); 3.20-3.41 (M,6H); 3.68 (m,4H); 3.81 (s,3H); 6.82-7.26 (M,4H).

Composé 35b: l-(2-méthoxybenzylcarbonyl)pipérazine

Le composé 35b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants : composé 35a (2.0g,5.08mmol); acide trifluoroacétique (5ml); dichloromethane (30ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1 ) de dichloromethane/ méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 1.46g (Rdt : 98%)

RMN IH (CDCl ₃ ) : 2.67-2.82 (M,4H); 3.44 (t,4.9Hz,2H); 3.63 (t,4.9Hz,2H); 3.68 (s,2H); 3.82 (s,3H); 6.83-7.26 (M,4H).

Composé 35c : l-(2-méthoxyphénéthyI)pipérazine

Le composé 35c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants : composé 35b ( 1.40g,5.98mmol); hydrure de lithium et d'aluminium (9ml d'une solution IM dans le tétrahydrofurane,9mmol); tétrahydrofurane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichloromethane/ méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 0.67g (Rdt : 51%)

RMN IH (CDCl ₃ ) : 1.89 (se, lH); 2.53 (m,6H); 2.83 (m,2H); 2.93 (m,4H); 3.82 (s,3H); 6.83-7.26 (M,4H).

Composé 35 : Le composé 35 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants : triphosgene (225mg,0.76mmol) ; 4- méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- l-yl)aniline (500mg,2.26mmol) ; pyridine (180μlx2,2.26mmolx2) ; l-(2-méthoxyphénéthyi)pipérazine (35c) (497mg, 2.26mmol) ; dichloromethane (50ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 0.23g (Rdt : 22 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C26H37N5O3-C4H4O4-I .6H2O

Calculées: C 58.83 ; H 7.27 ; N 1 1.43 ; Expérimentales: C 59.15 ; H 7.22 ; N 11.07

Masse (DCI/NH3) : 468 (MH+),248,222

IR (KBr) : 3420,2926,1607,1542, 1242

RMN IH (DMSO) : 2.17 (s,3H); 2.26 (M,4H); 2.30 (M,4H); 2.54 (M,4H); 2.79 (M,4H); 3.22 (M,4H); 3.52 (s,3H); 3.58 (s,3H); 6.38 (s,2H); 6.60 (d,8.8Hz, lH); 6.66 (t,7.3Hz,lH); 6.74 (d,7.9Hz,lH); 6.83-6.89 (m,2H); 6.95-7.06 (m,2H); 8.09 (s,lH).

Point de fusion : 1 15°C o

EXEMPLE 36

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthyIpipérazin-l-yl)phényI]-4-(3,4,5- triméthoxyphénéthyl)pipérazin-l-ylamide

36

Composé 36a : l-(3,4,5-triméthoxybenzylcarbonyl)-4-(/ι?r/-butyloxycarbon yl) pipérazine

Le composé 36a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants : acide (3,4,5- triméthoxyphényl)acétique (2.0g,8.88mmol); l-/er/-butyloxycarbonyl- pipérazine (1.65g,8.88mmol); chlorhydrate de la l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide ( 1.70g,8.88mmol); triéthylamine (0.65ml,8.88mmol);4- diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichloromethane (60ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (5/5) d'acétate d'éthyle/éther de pétrole.

Masse obtenue : 3.44g (Rdt : 99%)

RMN IH (CDCI3) : 1.45 (s,9H); 3.27-3.42 (M,6H); 3.59-3.68 (M,4H); 3.84 (M,9H); 6.45 (s,2H).

Composé 36b : l-(3,4,5-triméthoxybenzylcarbonyI)pipérazine

Le composé 36b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants : composé 36a (3.40g,8.63mmol);

acide trifluoroacétique (9ml); dichloromethane (50ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichloromethane/ méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 2.31 g (Rdt : 91 %)

RMN IH (CDCI3) : 2.33-2.45 (m,lH); 2.80-2.94 (M,3H); 3.42-3.72 (M,8H); 3.83 (m,9H); 6.45 (s,2H).

Composé 36c : l-(3,4,5-triméthoxyphénéthyI)pipérazine

Le composé 36c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants : composé 36b (2.30g,7.82mmol); hydrure de lithium et d'aluminium (12ml d'une solution IM dans le tétrahydrofurane, 12mmol); tétrahydrofurane (30ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/1) de dichloromethane/ méthanol/ammoni aque .

Masse obtenue : 0.98g (Rdt : 45%)

RMN 1H (CDC13) : 2.49-2.58 (M,6H); 2.68-2.74 (M,2H); 2.89-2.94 (M,4H); 3.83 (m,9H); 6.35 (s,2H).

Composé 36d : 4-méthoxy-3-(4-méthyIpipérazin-l-yl)-l-(/-?rf- butyloxycarbonyl)aniline

Une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline pouvant être préparée selon la méthode décrite dans le brevet européen 0533266-1 1 (5.0g,22.62mmol) et de di-tert-butyl dicarbonate (5.42g,24.88mmol) dans le toluène ( 100ml) est chauffée pendant 3 h au reflux sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à température ambiante pendant la nuit. Celui-ci est concentré sous pression réduite, dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec du dichloromethane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur

sulfate de magnésium et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange (92/8/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 6.39g (Rdt : 88%)

RMN IH (CDCI3) : 1.46 (s,9H); 2.35 (s,3H); 2.61 (se,4H); 3.09 (se,4H); 3.83 (s,3H); 6.41 (se,lH); 6.75 (d,8.6Hz, lH); 6.95 (m,2H).

Composé 36 : A une suspension du composé 36c (0.80g,2.86mmol) dans le tétrahydrofurane (10ml) est ajoutée lentement une solution de butyllithium

(2.2ml d'une solution 1.6M dans l'hexane,3.43mmol). Pendant cette opération, le mélange réactionnel est refroidi avec un bain de glace. Après lOmn, celui-ci est cannulé sur une solution du composé 36d (0.91g,2.86mmol) dans le tétrahydrofurane (10ml) à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite porté au reflux pendant 4h et laissé à température ambiante pendant la nuit. Le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 1.03 g (Rdt : 69%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C28H41N5O5-C4H4O4-O.2H2O

Calculées: C 59.71 ; H 7.05 ; N 10.88 ; Expérimentales: C 59.38 ; H 7.20 ; N 10.77

Masse (DCI/NH3) : 528 (MH+),281,248

IR (KBr) : 3409,2936,2824,1581, 1508,1232

RMN IH (DMSO) : 2.33 (s,3H); 2.47 (m,4H); 2.56-2.69 (M,8H); 2.97 (se,4H); 3.39 (se,4H); 3.62 (s,3H); 3.73 (s,3H); 3.76 (se,6H); 6.55 (s,2H); 6.57 (s,2H); 6.80 (d,8.8Hz,lH); 7.03(se, lH); 7.07 (d,8.7Hz, lH); 8.28 (s, lH).

Point de fusion : 1 19°C

EXEMPLE 37

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthyIpipérazin-l-yl)phényl]-4-(2- naphtalen-2-yI-éthyl)pipérazin-l-ylamide

37

Composé 37a : l-(naphtalen-2-yl-acétyl)-4-(/er/-butyloxycarbonyl) pipérazine

Le composé 37a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants : acide 2-naphtylacétique ( 1.0g,5.37mmol); l-/er/-butyloxycarbonylpipérazine (1.0g,5.37mmol); chlorhydrate de la l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (1.03g,5.37mmol); triéthylamine (0.39ml,5.37mmol); 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichloromethane (50ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (5/5/0.1) d'acétate d'éthyle/éther de pétrole/ammoniaque.

Masse obtenue : 1.63g (Rdt : 86%)

RMN IH (CDCI3) : 1.40 (s,9H); 3.16 (m,2H); 3.56 (M,4H); 3.60 (m,2H); 3.89 (s,2H); 7.23-7.81 (M,7H).

Composé 37b: 2-naphtaIen-2-yl-pipérazin-l-yl-éthanone

Le composé 37b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants : composé 37a (1.63g,4.60mmol); acide trifluoroacétique (5ml); dichloromethane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichloromethane/ méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 1.15g (Rdt : 98%)

RMN IH (CDCl ₃ ) : 2.63 (t,4.8Hz,2H); 2.83 (t,4.9Hz,2H); 3.45 (t,4.9Hz,2H); 3.65 (t,4.9Hz,2H); 3.90 (s,2H); 7.26-7.51 (M,3H); 7.68 (se, lH); 7.76-7.83 (M,3H).

Composé 37c : l-(2-naphtalen-2-yI-éthyl)pipérazine

Le composé 37c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants : composé 37b (1.15g,4.52mmol); hydrure de lithium et d'aluminium (7ml d'une solution IM dans le tétrahydrofurane,7mmol); tétrahydrofurane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 0.62g (Rdt : 57%)

RMN IH (CDCl ₃ ) : 1.95 (se,lH); 2.54 (se,4H); 2.68 (m,2H); 2.95 (m,6H); 7.13-7.46 (M,3H); 7.64 (se,lH); 7.75-7.97 (M,3H).

Composé 37: Le composé 37 est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 36 à partir des réactifs suivants : composé 37c (0.50g,2.08mmol); butyllithium (1.6ml d'une solution 1.6M dans l'hexane,2.50mmol); composé 36d (0.67g,2.08mmol); tétrahydrofurane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 0.67g (Rdt : 66%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C29H37N5O2-C4H4O4- I .5H2O

Calculées: C 65.65 ; H 6.84 ; N 1 1.60 ; Expérimentales: C 66.36 ; H 6.92 ; N

1 1.55

Masse (DCI/NH3) : 488 (MH+),241

IR (KBr) : 3373,1600,1505,1363,1226

RMN IH (DMSO) : 2.33 (s,3H); 2.50 (M,4H); 2.66 (M,6H); 2.94 (M,6H); 3.43 (se,4H); 3.72 (s,3H); 6.58 (s,2H); 6.80 (d,8.8Hz,lH); 7.03(se,lH); 7.07(d,8.7Hz, lH); 7.42-7.50 (M,3H); 7.74 (s,lH); 7.85 (m,3H); 8.29 (s,lH).

Point de fusion : 141°C

EXEMPLE 38

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yI)phényl]-4-(2- naphtalen-l-yl-éthyl)pipérazin-l-ylamide

38

Composé 38a : l-(naphtalen-l-yl-acétyl)-4-(ι'er/'-buty.oxycarbonyl) pipérazine

Le composé 38a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants : acide 1-naphtylacétique (1.0g,5.37mmol); l-ter/-butyloxycarbonylpipérazine ( 1.0g,5.37mmol); chlorhydrate de la l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (1.03g,5.37mmol); triéthylamine (0.39ml,5.37mmol); 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichloromethane (50ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (5/5/0.1) d'acétate d'éthyle/éther de pétrole/ammoniaque .

Masse obtenue : 1.58g (Rdt : 83%)

RMN IH (CDCI3) : 1.44 (s,9H); 3.23 (m,2H); 3.41 (m,4H); 3.67 (m,2H); 4.17 (s,2H); 7.25-7.99 (M,7H).

Composé 38b: 2-naphtalen-l-yl-pipérazin-l-yl-éthanone

Le composé 38b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants : composé 38a (1.58g,4.46mmol); acide trifluoroacétique (4.5ml); dichloromethane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 1.09g (Rdt : 96%)

RMN IH (CDCI3) : 2.68 (t,5.0Hz,2H); 2.86 (t,5.1Hz,2H); 3.41 (t,5.0Hz,2H); 3.68 (t,5.1Hz,2H); 4.15 (s,2H); 7.26-7.58 (M,4H); 7.75-7.99 (M,3H).

Composé 38c : l-(2-naphtalen-l-yl-éthyl)pipéraziπe

Le composé 38c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants : composé 38b (0.92g,3.62mmol); hydrure de lithium et d'aluminium (5.5ml d'une solution I M dans le

tétrahydrofurane,5.5mmol); tétrahydrofurane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/1) de dichloromethane/ méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 0.22g (Rdt : 25%)

RMN IH (CDCI3) : 2.52 (se,4H); 2.64 (m,2H); 2.90 (se,4H); 3.21 (m,2H); 7.27-7.46 (M,4H); 7.64 (d,7.9Hz,lH); 7.77 (d,7.8Hz,lH); 8.09 (d,7.8Hz, lH).

Composé 38: Le composé 38 est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 36 à partir des réactifs suivants : composé 38c (0.21g,0.88mmol); butyllithium (0.7ml d'une solution 1.6M dans l'hexane,1.06mmol); composé 36d (0.28g,0.88mmol); tétrahydrofurane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (93/7/1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 0.29g (Rdt : 68%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C29H37N5O2- 1.1 C4H4O4-O.5H2O

Calculées: C 65.65 ; H 6.84 ; N 1 1.60 ; Expérimentales: C 65.06 ; H 7.08 ; N 1 1.47

Masse (DCI/NH3) : 488 (MH+),248

IR (KBr) : 3373,1600,1505,1363,1226

RMN IH (DMSO) : 2.33 (s,3H); 2.50 (M,10H); 2.97 (se,4H); 3.27 (m,2H); 3.46 (se,4H); 3.73 (s,3H); 6.58 (s,2H); 6.80 (d,8.6Hz,lH); 7.07 (se,lH); 7.09 (d,8.5Hz,lH); 7.42 (se,2H); 7.51-7.58 (M,2H); 7.78 (d,6.3Hz,lH); 7.92 (d,7.8Hz,lH); 8.08 (d,8.2Hz,lH); 8.30 (s,lH).

Point de fusion : 143°C

EXEMPLE 39

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényI]-4-(2,3- difluorophénéthyl)pipérazin-l-ylamide

39

Composé 39a : l-(2,3-difluorobenzylcarbonyl)-4-(/er/-butyloxycarbonyl) pipérazine

Le composé 39a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants : acide (2,3-difluorophényI)acétique (1.0g,5.81mmol); l-/ert-butyloxycarbonylpipérazine ( 1.08g,5.81mmol); chlorhydrate de la l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (1.1 lg,5.81mmoι); triéthylamine (0.43ml,5.81mmol); 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichloromethane (25ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (5/5/0.1 ) d'acétate d'éthyle/éther de pétrole/ammoniaque .

Masse obtenue : 1.51g (Rdt : 76%)

RMN IH (CDCI3) : 1.44 (s,9H); 3.42 (M,6H); 3.61 (m,2H); 3.74 (s,2H); 7.03- 7.13 (M,3H).

Composé 39b: l-(2,3-diflurobenzylcarbonyl)pipérazine

Le composé 39b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants : composé 39a (1.51g,4.44mmol); acide trifluoroacétique (5ml); dichloromethane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10/1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 0.88g (Rdt : 83%)

RMN IH (CDCI3) : 1.76 (m,4H); 3.45 (t,5.1Hz,2H); 3.59 (t,5.1Hz,2H); 3.71 (se,2H); 7.00-7.05 (M,3H).

Composé 39c : l-(2,3-difluorophénéthyl)pipérazine

Le composé 39c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants : composé 39b (0.88g,3.66mmol); hydrure de lithium et d'aluminium (5.5ml d'une solution IM dans le tétrahydrofurane,5.5mmol); tétrahydrofurane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (94/6/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 0.33g (Rdt : 40%)

RMN IH (CDCI3) : 2.51-2.62 (M,6H); 2.83-2.95 (M,6H); 6.97-7.03 (M,3H).

Composé 39: Le composé 39 est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 36 à partir des réactifs suivants : composé 39c (0.14g,0.62mmol); butyllithium (0.5ml d'une solution 1.6M dans l'hexane,0.74mmol); composé 36d (0.20g,0.62mmol); tétrahydrofurane (10ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 0.1 l g (Rdt : 38%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C25H33N5O2F2-C4H4O4-2H2O

Calculées: C 59.07 ; H 6.32 ; N 1 1.88 ; Expérimentales: C 57.94 ; H 6.44 ; N 1 1.44

Masse (DCI/NH3) : 474 (MH+),248,227

IR (KBr) : 3420,2948,1638,1511,1239

RMN IH (DMSO) : 2.33 (s,3H); 2.50-2.61 (M.10H); 2.87 (m,2H); 2.97 (se,4H); 3.40 (se,4H); 3.72 (s,3H); 6.58 (s,2H); 6.79 (d,8.7Hz, lH); 7.06-7.29 (M,5H); 8.27 (s,lH).

Point de fusion : 1 10°C

EXEMPLE 40

Fumarate du N-|4-méthoxy-3-(4-méthyIpipérazin-l-yl)phényl]-4-(4- trifluorométhyIphénéthyI)pipérazin-l-ylamide

^{K l}

40

Composé 40a : l-(4-trifluorométhylbenzylcarbonyl)-4-(/ι2/-i ^< -butyloxycarbonyl) pipérazine

Le composé 40a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants acide (4- trifluorométhylphényl)acétique (1.0g,4.90mmol); l-ter/-butyloxycarbonyl- pipérazine (0.91g,4.90mmol); chlorhydrate de la l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (0.94g,4.90mmol); triéthylamine (0.34ml,4.90mmol); 4- diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichloromethane (50ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (5/5/0.1) d'acétate d'éthyle/éther de pétrole/ammoniaque .

Masse obtenue : 1.44g (Rdt : 79%)

RMN IH (CDCI3) : 1.45 (s,9H); 3.30 (m,2H); 3.38 (m,4H); 3.61 (m,2H); 3.79 (s,2H); 7.33-7.60 (M,4H).

Composé 40b: l-(4-trifluorométhylbenzylcarbonyI)pipérazine

Le composé 40b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants : composé 40a (1.44g,3.87mmol); acide trifluoroacétique (4ml); dichloromethane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10/1) de dichloromethane/ méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 1.0g (Rdt : 95%)

RMN IH (CDCl ₃ ) : 2.72 (t,4.9Hz,2H); 2.82 (t,5.2Hz,2H); 3.42 (t,4.9Hz,2H); 3.62 (t,5.0Hz,2H); 3.76 (se,2H); 7.33 (m,2H); 7.57 (m,2H).

Composé 40c : l-(4-trifluorométhylphénéthyl)pipérazine

Le composé 40c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants : composé 40b (1.0g,3.68mmol); hydrure de lithium et d'aluminium (5.5ml d'une solution IM dans le

tétrahydrofurane,5.5mmol); tétrahydrofurane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (94/6/1) de dichloromethane/ méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 0.38g (Rdt : 40%)

RMN IH (CDCI3) : 1.65 (se,4H); 2.50 (se,4H); 2.59 (m,2H); 2.86 (m,2H); 2.92 (M,4H); 7.31 (m,2H); 7.53 (m,2H).

Composé 40: Le composé 40 est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 36 à partir des réactifs suivants : composé 40c (0.37g, 1.43mmol); butyllithium (1.08ml d'une solution 1.6M dans rhexane,1.72mmol); composé 36d (0.46g, 1.43mmol); tétrahydrofurane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/1) de dichiorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 0.17g (Rdt : 24%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C26H34N5O2F3-C4H4O4-I .IH2O

Calculées: C 57.96 ; H 6.16 ; N 1 1.27 ; Expérimentales: C 57.44 ; H 6.09 ; N 11.07

Masse (DCI/NH3) : 506 (MH+),259,222

IR (KBr) : 3426,2917,1619, 1502,1326

RMN IH (DMSO) : 2.33 (s,3H); 2.45 (m,4H); 2.61 (M,6H); 2.86 (t,7.5Hz,2H); 2.97 (se,4H); 3.41 (se,4H); 3.73 (s,3H); 6.58 (s,2H); 6.79 (d,8.7Hz, lH); 7.00 (se,lH); 7.07 (d,8.7Hz,lH); 7.48 (d,7.9Hz,2H); 7.64 (d,7.9Hz,2H); 8.28 (s, lH).

Point de fusion : 126°C

EXEMPLE 41

Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4-(2-fluo ro-

3-trifluorométhylphénéthyl)pipérazin-l-ylamide

41

Composé 41a : l-(2-fluoro-3-trifluorométhylbenzylcarbonyl)-4-(/eri ^y - butyloxycarbonyl) pipérazine

Le composé 41a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants : acide (2-fluoro-3- trifluorométhylphényl)acétique (3.0g, 13.51 mmol); 1 -/er/-buty loxycarbonyl- pipérazine (2.52g, 13.51 mmol); chlorhydrate de la l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (2.59g,13.51mmol); triéthylamine (1.80ml,13.51mmol); 4- diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichloromethane (60ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (4/6) d'acétate d'éthyle/éther de pétrole.

Masse obtenue : 4.70g (Rdt : 89%)

RMN IH (CDCI ₃ ) : 1.47 (s,9H); 3.43 (M,4H); 3.51 (Mm,2H); 3.62 (m,2H); 3.77 (s,2H); 7.20-7.22 (M,1H); 7.45-7.55 (M,2H).

Composé 41b: l-(2-fluoro-3-trifluorométhylbenzylcarbonyI)pipérazine

Le composé 41b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants : composé 41a (4.69g, 12.02mmol); acide trifluoroacétique (13ml); dichloromethane (50ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10/1 ) de dichloromethane/ méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 3.33g (Rdt : 96%)

RMN IH (CDCI3) : 2.85 (M,4H); 3.52 (t,4.6Hz,2H); 3.64 (m,2H); 3.76 (s,2H); 7.20-7.26 (m,lH); 7.51-7.55 (m,2H).

Composé 41c : l-(2-fluoro-3-trifluorométhylphénéthyI)pipérazine

Le composé 41c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants : composé 41b (2.71g,9.36mmol); hydrure de lithium et d'aluminium (14ml d'une solution IM dans l'éther, 14mmol); éther (50ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 1.67g (Rdt : 65%)

RMN IH (DMSO) : 2.34 (M,4H); 2.65 (M,4H); 2.83 (M,2H); 3.06 (m,2H); 7.31-7.35 (m,lH); 7.61-7.81 (m,2H).

Composé 41: Le composé 41 est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 36 à partir des réactifs suivants : composé 41c (1.16g,3.62mmol); butyllithium (2.7ml d'une solution 1.6M dans l'hexane,4.34mmol); composé 36d (1.0g,3.62mmol); tétrahydrofurane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 1.1 1g (Rdt : 59%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C26H33N5O2F4-C4H4O4-O.29H2O

Calculées: C 56.33 ; H 5.83 ; N 10.95 ; Expérimentales: C 56.42 ; H 6.00 ; N 10.76

Masse (DCI/NH3) : 524 (MH+),277,248

IR (KBr) : 3386,2953,2830,1648,1508,1333

RMN IH (DMSO) : 2.36 (s, 3H), 2.44 (t,4.40 Hz, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.59 (t,7.40, 2H), 2.67 (se,- 3H), 2.88 (t,7.4 Hz, 2H), 2.98 (se, 3H), 3.39 (se, 4H), 3.72 (s, 3H), 6.58 (s, 2H), 6.79 (d,8.8 Hz, IH), 7.02-7.09 (M, 2H), 7.34 (t,7.7 Hz,lH), 7.60 (t,7.2 Hz, IH), 7.70 (t,7.2 Hz, IH), 8.28 (s, IH).

Point de fusion : 124°C

EXEMPLE 42

Fumarate du Ν-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4- phénéthylhomopipérazin-1-ylamide

42

Composé 42a : l-benzylcarbonyl-4-(terι'-butyloxycarbonyl) homopipérazine

Le composé 42a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants : acide phénylacétique (1.0g,7.35mmol); 1-tert-butyloxycarbonylhomopipérazine ( 1.47g,7.35mmol); chlorhydrate de la l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (1.41g,13.51mmol); triéthylamine (0.54ml,7.35mmol); 4-diméthylamino- pyridine (une pointe de spatule); dichloromethane (60ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (5/5/0.1) d'acétate d'éthyle/éther de pétrole/ammoniaque.

Masse obtenue : 1.79g (Rdt : 77%)

RMN IH (CDCI3) : 1.45 (s,9H); 1.72 (m,2H); 3.27 (m,3H); 3.47-3.53 (M,4H); 3.65 (se,lH); 3.73 (s,2H); 7.24-7.33 (M,5H).

Composé 42b: 1-benzyicarbonyl-homopipérazine

Le composé 42b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants : composé 42a (1.76g,5.53mmol); acide trifluoroacétique (6ml); dichloromethane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10/1) de dichloromethane/ méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 1.04g (Rdt : 87%)

RMN IH (CDCI3) : 1.71 (t,6.0Hz,lH); 1.81 (t,6.0Hz, lH); 2.80 (m,3H); 2.95 (t,5.4Hz, lH); 7.22-7.34(M,5H).

Composé 42c : l-phénéthyl-homopipérazine

Le composé 42c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants : composé 42b (1.01g,2.63mmol);

hydrure de lithium et d'aluminium (7ml d'une solution IM dans le tétrahydrofurane, 14mmol); tétrahydrofurane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10/1) de dichloromethane/ méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 0.43g (Rdt : 46%)

RMN IH (DMSO) : 1.84 (m,2H); 2.66 (se,8H); 2.85 (se,lH); 2.98 (M,4H); 7.07-7.37 (M,5H).

Composé 42: Le composé 42 est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 36 à partir des réactifs suivants : composé 42c (0.40g, 1.56mmol); butyllithium (1.2ml d'une solution 1.6M dans l'hexane,1.87mmol); composé 36d (0.63g,1.56mmol); tétrahydrofurane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 0.63g (Rdt : 90%)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C26H37N5O2-C4H4O4-O.6H2O

Calculées: C 63.47 ; H 7.28 ; N 12.34 ; Expérimentales: C 63.63 ; H 7.50 ; N 12.34

Masse (DCI/NH3) : 452 (MH+),248,205

IR (KBr) : 3408,1645,1497,1355,1230

RMN IH (DMSO) : 1.83 (se, 2H), 2.33 (s,3H); 2.63 (se, 4H), 2.75 (se, 6H), 2.79 (se, 2H), 2.98 (se 4H), 3.50 (t,5.9 Hz, 2H), 3.55 (se, 2H), 3.73 (s, 3H),

6.57 (s, 2H), 6.79 (d,8.8 Hz, IH), 7.06 (se,lH); 7.10 (d,8.8Hz,lH); 7.15-7.28 (M, 5H), 8.00 (s, IH).

Point de fusion : 131°C

Les dérivés de la présente invention sont des antagonistes puissants des récepteurs 5HTi£> comme le montrent les études de liaison et les études d'antagonisme de l'inhibition de l'adénylate cyclase (stimulée par la forskoline) par un agoniste 5HTi£> tel que la sérotonine, le sumatriptan ou la 5-CT, études qui ont été réalisées au niveau des récepteurs humains clones 5HT]£) _α et 5HTiDβ.

Les récepteurs humains 5HTιrj _a et 5HTi£)b ont été clones selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40,143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci.89,3630 (1992). La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-Kj en utilisant un électroporateur.

La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HTj^ humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem.264.14848 (1989).

L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HTiQ _a , 5HTiDb et 5HTIA humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994).

Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05ml d'un ligand tritié [3H]-5CT (concentration finale : 2nM) pour les récepteurs 5HTi£> _a et 5HTiDb ^et [3H] -80H-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur SHTIA et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1000 nM) ou

10 μM (concentration finale) de sérétonine (5HT i D _a ^{e t} HT i Db) ^{O U} 1 ^U M (concentration finale) de spiroxatrine ( 5 HT I A) .

L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par les récepteurs 5HT] D _a et 5HT i £)b humains a été réalisée dans des cellules transfectées par le récepteur selon une technique décrite préalablement (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology, 32,67, 1994; Cell. Pharmacol. 2, 183 , 1 995 ; Cell. Pharmacol. 2,49, 1 995 ; Eur. J. of Pharmacol. (Mol . Pharm.) 290, 95, 1995).

Les nouveaux composés dérivés d'aryl piperazines faisant partie de la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HT ι o et présentent l'avantage d'être particulièrement sélectifs pour les récepteurs 5HT i £) humains en particulier par rapport aux récepteurs 5HT _j ^,

5HTι _C , 5HT ₂ , 04 , 0:2 et D ₂ .

Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par la 5-hydroxytryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la 5- carboxamidotryptamine (5CT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye. Ces deux modèles pharmacologiques sont généralement reconnus comme particulièrement pertinents dans la caractérisation fonctionnelle des récepteurs 5HT i £) et, dans le cas des produits de la présente invention, permettent de mettre en évidence leur activité antagoniste au niveau de ces récepteurs.

Les dérivés de la présente invention se distinguent sans ambiguïté de l'art antérieur par leur structure chimique originale mais également par leur profil biologique. En effet, la comparaison des produits de la présente invention avec l'art antérieur le plus proche (demande de brevet FR 9408981 ) met en évidence, de façon inattendue, la supériorité des produits de la présente invention, comme l'illustre l'étude comparative suivante (table 1 ).

Table 1

Ki (nM) l Dα l Dβ I A

Z \ est omis* 340 1 8 450

Z \ = CH2-CH2* * 2. 1 1 .9 3500

"" Composé revendiqué dans la demande de brevet FR 940898 1 * * Composé revendiqué dans la présente invention (exemple 1 )

La comparaison décrite ci-dessus démontre, à titre illustratif, que les produits de la présente invention présentent l'avantage d'avoir une meilleure affinité et une meilleure sélectivité en particulier vis-à-vis du récepteur 5 HT I A , au niveau des récepteurs 5 HT I Q et en particulier au niveau du récepteur 5HT i D _a . Ces propriétés nouvelles et inattendues des antagonistes 5HT i £) revendiqués dans la présente invention les rendent particulièrement intéressants et utiles pour le traitement des patients souffrant de désordres au niveau du système nerveux central. De ce fait, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels patients, méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (I). Les études d'activité antagoniste au niveau de la cyclase médiée par les récepteurs 5HT i £> _a et 5HT i £)b démontrent par ailleurs que l'exemple illustratif de la présente invention repris dans la table 1 ci-dessus est un antagoniste puissant et silencieux, à la fois du récepteur 5HTi Db mais aussi 5HTi D _a . Ces propriétés mettent bien en évidence les caractéristiques biologiques uniques des dérivés de la présente invention, en particulier si l'on compare ces données avec les données obtenues avec le

dérivé GR- I 27935 qui, dans les mêmes conditions apparaît comme un agoniste du récepteur 5HT ι r_) _a humain (cf. Pauwels et Colpaert, Neuropharmacol.,34,235 , 1995).

Par ailleurs, les dérivés de la présente invention sont également capables de contrôler la croissance et la prolifération de cellules gliales de type C _β transfectées par le gène du récepteur 5HT i £>β et par le gène du récepteur 5HT ι rj _a stimulées par un médiateur hormonal tel que la sérotonine. A titre d'exemple, les exemples de la présente invention inhibent l'incorporation de thymidine marquée (stimulée par 0. 1 μM de sumatriptan) avec une CI 50 de 10 à 100 nM (méthode décrite par P. Pauwels et coll ., J. of Neurochemistry, sous presse). A ce titre, les dérivés de la présente invention trouvent donc également leur utilité dans le traitement de cancers et autres désordres liés à la prolifération cellulaire.

Doivent également être considérée comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que, par exemple des agents antidépresseurs comme les antidépresseurs tricycliques (par exemple amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), les inhibiteurs de mono-amine oxydase (par exemple isocarboxazide, moclobemide, phenelzine ou tranylcyclopramine), les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine (par exemple fluvoxamine, sertraline, fluoxetine, paroxetine ou citalopram), les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine et nor-adrénaline (par exemple le milnacipran), ou les antagonistes 0:2 (mianserine, mirtazapine, setiptiline, idazoxan, effaroxan, fluparoxan par exemple).

Les dérivés de la présente invention ou leurs sels physiologiquement acceptables peuvent également être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques, en association avec un antagoniste du récepteur 5 -HT J A

(tel que, par exemple le pindolol, le WAY 1001 35 , le UH-30 1 ou le WAY 100635). Cette association fait également partie de la présente invention.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des emulsions, des sirops et des elixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parenterale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des emulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'hui le d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oleate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions

peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols .

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires al lant de 0, 1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif" désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention] :

Comprimés

On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est

préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.

A - Par compression directe

mg pour 1 comprimé composant actif 1 0,0 cellulose microcristalline B .P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0,5

1 00,0

On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.

B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 1 0,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 1 0,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5 ,0 stéarate de magnésium 0,5

Poids à la compression 100,0

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou I'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.

Capsules

mg pour une capsule composant actif 10,0

*amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0,5

Poids de remplissage 1 00,0

* une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni .

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de mail le de 250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n°2 sur une machine à remplir appropriée.

On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.

Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 1 0,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0

On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.

Suppositoires

Composant actif 10,0 mg *Witepsol H 1 5 complément à 1 ,0 g

^ Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.

On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H 1 5 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.

Liquide pour administration par injection intraveineuse

g/1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0

On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour inj ection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.

Cartouches pour inhalation

g/cartouche composant actif micronisé 1 ,0 lactose Codex 39,0

Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n°3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.

Aérosol sous pression à valve doseuse

mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5 ,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g

Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10- 1 5 °C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves.