Neue Arylglvcinamidderivate. Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue Arylglycinamidderivate der allgemeinen Formel I

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten.

Die in dieser Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Abkürzungen werden nachfolgend erklärt:

CDI = Carbonyldiimidazol

DCCI = Dicyclohexylcarbodiimid

HOBt = 1-Hydroxybenztriazol

THF = Tetrahydrofuran

DMF = Dimethylformamid

RT = Raumtemperatur

DMAP = 4-Dimethylaminopyridin

TBTU = O-Benzothazolyl-tetramethyluronium- tetrafluoroborat

BESTATIGUNGSKOPIE

Für die Darstellung der Formeln wird eine vereinfachte Darstellung verwendet. Dabei werden in der Darstellung von Verbindungen z.B. alle CH3-Substituenten jeweils durch einen Bindungsstrich dargestellt und CH durch ≡, so steht zum Beispiel

für

Die Erfindung betrifft neue Arylglycinamidderivate der allgemeinen Formel

oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin

Ar unsubstituiertes oder 1- bis 5-fach substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder 1- oder 2-fach substituiertes Naphthyl ist, [wobei die Substituenten des Phenyl und Naphthyl unabhängig voneinander Halogen (F, CI, Br, J), (C-i-C^Alkyl, O-(C- -C4)Alkyl, CFß, OCF3 oder NR ¹² R ¹³ (worin R ¹² und R ¹³ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind] oder Ar durch -O-CH2-O- oder -O-(CH2)2-0- substituiertes Phenyl ist;

R ¹ und R ² zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, einen Ring der Formel

(CH ₂ ) ₂ \

,6 /

R - N

\ -N-

/

(CH ₂ ) _r

N-

oder

bilden, worin

r, s und 12 oder 3 sind;

R6

H,

(Ci-CsJAlkyl,

(C ₃ -C ₅ )Alkenyl,

Propinyl,

Hydroxy(C2-C4)alkyl,

Methoxy(C2-C4)alkyl,

Di(C- _| -C3)alkylamino(C2-C4)alkyl,

Amino(C2-C4)alkyl,

Amino,

Di(Cι-C3)alkylamino,

Monofluor- bis Perfϊuor(C-j-C2)alkyl,

N-Methylpiperidinyl,

Pyridyl,

Pyrimidinyl,

Pyrazinyl,

Pyridazinyl oder die Gruppe -CH2*-C(O)NR14R15 bedeutet, worin

R ¹⁴ H oder (C- ^* -C4)Alkyl ist und

R ⁵ H, (Cι-C4)Alkyl, (C ₃ -C ₆ )Cycloalkyl, Hydroxy(C ₂ -C4)alkyl, Alkoxy(C ₂ -C3)alkyl, Phenyl(C< _| -C4)alkyl, oder R ¹⁴ und R15 zusammen mit dem N an den sie gebunden sind einen Ring (1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino oder 1-Methylpiperazin-4-yl) bilden;

R? eine der Bedeutungen (a) bis (d) hat,

(a) Hydroxy

(b) 4-Piperidinopiperidyl, (c)

,16

/

-N

V

worin R16 und R^ unabhängig voneinander

H,

(C ₁ -C ₄ )Alkyl,

(C ₃ -C ₆ )Cycloalkyl,

Hydroxy(C2-C4)alkyl,

(C-)-C3)Alkoxy(C2-C4)alkyl,

Phenyl(C<|-C_ ^* .)alkyl oder

Di(Cι -C3)alkylamino(C2-C4)alkyl sind, oder wenn R ¹⁶ H oder (C-|-C4)Alkyl ist,

R ¹⁷ auch -CH ₂ C(O)NR ¹⁸ R ¹⁹ sein kann, wo n R18 _un d R19 wie obige R ¹⁴ und R ¹ ^ definiert sind;

worin R ²⁰ H

(C ₁ -C ₄ )Alkyl,

(C4-C6)Cycloalkyl oder

-CH ₂ C(O)NR ²¹ R ²² ist, worin R ²¹ und R ²² wie obige R ¹⁴ und R ¹⁵ definiert sind;

R ⁸ H ist

R9 und R10 unabhängig voneinander (C-|-C_ ^* .)Alkyl sind;

R11

H,

(Ci-CsJAlkyl,

(C ₃ -C ₅ )Alkenyl,

Propinyl,

Hydroxy(C2-C4)alkyl,

Methoxy(C2-C3)alkyl,

Di(Cη-C3)alkylamino(C2-C3)alkyl,

Amino(C2-C3)alkyl,

Amino,

Di(C-|-C3)alkylamino,

Monofluor- bis Perfluor(C<|-C2)alkyl,

N-Methylpiperidinyl,

Pyridyl,

Pyrimidinyl,

Pyrazinyl,

Pyridazinyl oder die Gruppe -CH ₂ -C(O)NR ²³ R ²⁴ bedeutet, worin R ²³ und R ²⁴ wie obige R ¹⁴ und R ¹⁵ definiert sind;

R ³ H, (C-|-C4)Alkyl, unsubstituiertes oder 1-3fach substituiertes Phenyl ist, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, CI, Br, J), (C ₁ -C )Alkyl, O-(C-|-C4)Alkyl, CF ₃ , OCF3 oder NR ²⁵ R ²⁶ (worin R ²⁵ und R ²⁶ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind;

R ⁴ Phenyl(C-|-C4)alkyl oder Naphthyl(C-j-C4)alkyl bedeutet, worin Phenyl durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, CI, Br, J), (C-j-C^Alkyl, O-(Cι-C4)Alkyl, CF ₃ , OCF3 oder NR ²⁷ R ²⁸ (worin R ²⁷ und R ²⁸ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind;

und

Rδ H, (C-t-C^Alkyl, (Cs-CßJCycloalkyl, CH ₂ COOH,

CH2C(O)NH ₂ , OH oder Phenyl(C ₁ -C ₄ )alkyl bedeutet.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin

Ar unsubstituiertes oder 1- oder 2-fach substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes Naphthyl ist, oder Ar durch -O-CH2-O- oder -O-(CH2)2-0- substituiertes Phenyl ist;

R ¹ und R ² zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, einen Ring der Formel

(C ^H ₂ ) ₂ \

/

F' ^β - N N-

^N (CH ₂ ) _r

oder

bilden, worin r 2 oder 3 ist und s und 12 sind;

R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ⁰ und R ¹ wie oben definiert sind;

R ³ H oder (C<|-C_ ^* .)Alkyl ist,

R ⁴ Phenyl(Cι -C4)alkyl oder Naphthyl(Cι -C4)alkyl bedeutet, worin Phenyl durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, CI, Br, J), (C-i-C^Alkyl, 0-(C<|-C4)Alkyl, CF3 oder OCF3 sind;

und

R ⁵ H, (Cι-C ₄ )Alkyl, (C ₃ -C6)Cycloalkyl, OH oder (C-ι-C4)Alkylphenyl bedeutet.

Hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin

Ar unsubstituiertes oder 1 - oder 2-fach substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes Naphthyl ist, [wobei die Substituenten des Phenyl unabhängig voneinander Halogen (F, CI, Br, J), Methyl, Methoxy, CF3 oder OCF3 sind] oder Ar durch -O-CH2-O- oder -O-(CH2)2-0- substituiertes Phenyl ist; insbesondere solche, worin Ar Phenyl, Naphthyl, in Position 3 und/oder 4 durch Methoxy oder Halogen substituiertes Phenyl ist oder Phenyl ist, dessen Positionen 2 und 3, oder 3 und 4 durch -O-CH2-O- verbunden sind, vorzugsweise solche Verbindungen,

worin Ar Phenyl, in Positionen 3 und 4 durch Methoxy substituiertes Phenyl ist oder Phenyl ist, dessen Positionen 3 und 4 oder 2 und 3 durch -O-CH2-O- verbunden sind.

Von den oben definierten Verbindungen sind solche hervorzuheben, worin in dem Ring

r 2 oder 3 ist, und

R6

H,

(C-i-CsJAlkyl,

(C3-C ₅ )Alkenyl,

Propinyl,

Hydroxy(C2-C4)alkyl,

Methoxy(C2-C4)alkyl,

Di(C-j-C3)alkylamino(C2-C4)alkyl,

Amino(C2-C4)alkyl,

Amino,

Di(C- _| -C3)alkylamino,

Monofluor- bis Perfluor(C- ^* -C2)alkyl,

N-Methylpiperidinyl,

Pyridyl,

Pyrimidinyl, oder

insbesondere solche, worin r 3 ist und R ⁶ Methyl;

und solche, worin r 2 ist und

R ⁸

H,

(C ₁ -C )Alkyl,

Propenyl,

Propinyl,

Hydroxy(C2-C3)alkyl,

Methoxyethyl,

Di(Cι~C2)alkylamino(C2-C3)alkyl,

Aminoethyl,

Amino,

Dimethylamino,

CH ₂ CF ₃ ,

N-Methylpiperidinyl,

Pyridyl,

Pyrimidi^vl, oder

-CH ₂ -C(O)-NQ _j8t

vorzugsweise solche, worin r 2 ist und

R ⁶ H, (Cι-C3)Alkyl, Allyl, 2-Propinyl, -CH ₂ CH ₂ OCH3,

-CH2CH2N(CH3)2, N-Methylpiperidinyl, 2-Pyrimidinyl oder - ^C 2 ^"c (°) ^"N vJ ist, insbesondere solche

worin r 2 ist und

R ⁸ H, CH ₃ , C3H7, CH(CH ₃ ) ₂ ,

CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 oder CH ₂ CH2N(CH ₃ )2.

Von den oben definierten Verbindungen sind ferner solche hervorzuheben, worin

Rl und R ² zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, den Ring

bilden,

worin R ⁸ H ist und

OH

,16

/

N \ ,17

worin R^ ⁸ und R^ ⁷ unabhängig voneinander sind:

H

(Ci-CaJAlkyl

-α

(CH2)n OH worin n 2, 3 oder 4 ist (CH ₂ )2 OCH ₃

-( ^CH 2)n ^Pn worin n 2 oder 4 ist (CH ₂ ) ₂ N(CH ₃ ) ₂

-CH ₂ -C(O)-N O

CH ₃ -N_N-

oder

insbesondere solche, worin

R ⁸ und R ⁷ beide CH3 oder C2H5 sind oder

R16 H oder CH3 ist und R ⁷ (C ₁ -C ₃ )Alkyl

(CH ₂ )2θH (CH ₂ )4θH oder

-CH ₂ -C(O)-N~O

R ⁷

N(CH ₃ ) ₂

CH ₃ -N ₄ _N-

oder

insbesondere solche,

worin

R ¹ und R ² zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, den Ring

./ \_J bilden,

worin

(a) R ⁸ H ist und R ⁷

R ¹⁶ /

N V

worin

R ¹⁸ und R ¹⁷ beide CH ₃ , C2H5 oder

CH2CH2OH sind oder

R1 ⁸ H oder CH3 ist und R1 ⁷ (C-i-CaJAlkyl

(CH ₂ )2θH oder (CH ₂ )4θH

oder

(b) R ⁸ H ist und R ⁷

CH ₃ -N N-

Von den oben definierten Verbindungen sind ferner solche hervorzuheben, worin

R1 und R ² zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, den Ring

bilden.

Von den oben definierten Verbindungen sind ferner solche hervorzuheben, worin

R1 und R ² zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, den Ring

»11

bilden, worin R ^{1 1} H oder (C<|-C3)Alkyl ist, insbesondere solche

worin

R ^{1 1} -CH(CH ₃ ) ₂ ist.

Von den oben definierten Verbindungen sind solche von besonderem Interesse, worin R ³ H ist;

und/oder

R ⁴ Phenyl(C-|-C_ ^* .)alkyl bedeutet, worin Phenyl durch 1 oder 2

Substituenten substituiert sein kann, worin die

Substituenten unabhängig voneinander

Halogen (F, CI, Br, J), (C ₁ -C ₄ )Alkyl, O-(C-|-C_ ^* .)Alkyl,

CF3 oder OCF3 sind;

und/oder

R ⁵ H, (Cι-C4)Alkyl, (C ₃ -C ₆ )Cycloalkyl,

-OH oder Phenyl(C<|-C4)alkyl bedeutet,

insbesondere solche, wo n

R ⁴ Phenyl(C2-C4)alkyl bedeutet, wo n die Substituenten in den

Positionen 3 und/oder 5 des Phenylringes sind und/oder

R ⁵ H, Methyl, OH oder Phenethyl ist,

vorzugsweise solche, worin

ist und R ⁵ Methyl ist.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen , hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb entweder als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form

gewonnen werden.

Die oben verwendete Bezeichnung Naphthyl umfaßt sowohl 1 -Naphthyl als auch 2 Naphthyl.

Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße Verbindungen:

Die Rezeptoraffinität zum NK- ^* -Rezeptor (Substanz

P-Rezeptor) wird an humanen Lymphoblastoma-Zellen

(IM-9) mit klonierten NK-| -Rezeptoren bestimmt, wobei die Verdrängung von ¹²⁵ J-markierter Substanz P gemessen wird. Die so erhaltenen Kj-Werte zeigen die Wirksamkeit der Verbindungen:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten, die sowohl Substanz P-Antagonismus, als auch Neurokinin A- bzw. Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten:

Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen und allergischen Erkrankungen der Atemwege, wie Asthma, chronische Bronchitis, hyperreagible Atemwege, Emphysem, Rhinitis, Husten,

der Augen, wie Konjunktivitis und Iritis,

der Haut, wie Dermatitis bei Kontaktekzem, Urtikaria, Psoriasis, Sonnenbrand, Insektenstiche, Juckreiz, sensible oder überempfindliche Haut,

des Magen-Darm-Traktes, wie Magen- und Duodenalgeschwüre, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, Colon irritabile, M. Hirschsprung,

der Gelenke, wie rheumatoide Arthritis, reaktive Arthritis und Reiter-Syndrom;

zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Demenz, M. Alzheimer, Schizophrenie, Psychosen, Depression, Kopfschmerzen (z.B. Migräne oder Spannungskopfschmerzen), Epilepsie; M. Parkinson, Schlaganfall, Behandlung von Heφes zoster sowie postheφetischer Schmerzen, von Tumoren, Kollagenosen, einer Dysfunktion der ableitenden Harnwege, von Hämorrhoiden, von Übelkeit und Erbrechen, ausgelöst z.B. durch Bestrahlung oder Zytostatikatherapie oder Bewegung und Schmerzzuständen aller Art.

Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Heilmittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch lontophorese oder literaturbekannte Enhancer gefördert, und oral erfolgen.

Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch veträglichen Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z.B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z.B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Lösungsmitteln.

Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z.B. aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale Zubereitungen appliziert werden.

Die orale Wirksamkeit von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann durch folgenden Standardtest gezeigt werden:

Hemmung von durch NK- ^* herbeigeführte Blutdrucksenkung in anästhesierten Meerschweinchen.

Meerschweinchen (300-500 Gramm) wurden mit Pentobarbital (50 mg/kg i.p.) anästhesiert, intubiert und mechanisch beatmet. Die Beatmung erfolgte mit

jeweils 10 ml/kg Luft und einer Frequenz von 60 Atemzügen pro Minute. Die Halsschlagader wurde mit einer Kanüle versehen und der arterielle Blutdruck wurde verzeichnet. Ein Polyethylenschlauch wurde für intravenöse Zufuhr von Substanzen in die Halsvene eingeführt.

Eine zeitlich vorübergehende Blutdrucksenkung wurde in Intervallen von 10 Minuten herbeigeführt, indem intravenös der NK-j-Agonist [ßAla ⁴ , Sar ⁹ , Met(θ2) ¹¹ ] SP(4-11 )

in einer Dosis von 0,2 μmol/kg verabreicht wurde. Nach Feststellung des so erzeugten Blutdruckes wurde die Testverbindung in den Zwölffingerdarm eingeführt und wieder wurde der NK-j-Agonist alle 10 Minuten injiziert.

Die Resultate wurden ausgedrückt in %-Hemmung der durch den genannten NK« _| -Agonisten verursachten Blutdrucksenkung.

Die Verbindung des Beispiels 1 hemmte bei einer Dosis von 1 mg/kg (verabreicht in den Zwölffingerdarm) die durch den NK-j-Agonisten verursachte Blutdrucksenkung um 80%.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Herstellung der Verbindungen kann auf verschiedene Weise erfolgen. Die beiden gebräuchlichsten Verfahren sind im folgenden Schema dargestellt:

R4

R1

\ HN

NH \ R5

/

R2

Verfahren A. Die Verknüpfung der Carbonsäure mit dem Amin HN (R ⁵ )R ⁴ kann auf verschiedene Weise erfolgen. Übliche Methoden sind Kupplungsverfahren wie sie in der Peptidchemie angewendet werden. Dabei wird ein Kupplungsreagens wie TBTU, DCCI / HOBt, CDI, etc. in etwa äquivalenter Menge zu den Kupplungspartnern eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind DMF, THF, CH2 CI2, CHCI3, Acetonitril oder andere indifferente Lösungsmittel oder deren Gemische. Der geeignete Temperaturbereich liegt zwischen -50°C und + 120°C, bevorzugt zwischen 0°C und 40°C.

Die Carbonsäure kann auch zunächst mittels SOCI2, SO2CI2, PCI3, PCI5 oder PBr3 oder deren Gemischen nach bekannten Verfahren in das entsprechende Säurehalogenid überführt werden, das anschließend in einem indifferenten Lösungsmittel wie z.B. CH2CI2, THF oder Dioxan bei Temperaturen zwischen - 50°C und +100X, typischerweise bei 0° bis 20°C mit dem Amin HN (R ⁵ )R ⁴ umgesetzt wird.

Eine weitere Alternative besteht darin, die Carbonsäure nach bekannten Methoden zunächst in den Alkylester, üblicherweise den Methylester zu überführen, der dann in einem indifferenten Lösungsmittel wie z.B. DMF, Dioxan oder THF mit dem Amin HN(R ⁸ ) R ⁴ zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 20°C und 150°C, typischerweise zwischen 50°C und 120°C. Die Reaktion kann auch in einem Druckbehälter durchgeführt werden.

Verfahren B. Hierbei wird das nach bekannten Vorgehensweisen erhaltene α- Halogen-arylacetamidderivat mit dem Amin R ¹ (R ² )NH unter Abspaltung von Halogen-wasserstoff zur Reaktion gebracht. Zum Abfangen des abgespaltenen (oder auch überschüssigen) Halogenwasserstoffs verwendet man anorganische Basen wie z.B. K2CO3, NaHCθ3 oder CaC03 oder organische Basen wie z.B. Triethylamin, Hünig-Base, Pyridin oder DMAP, oder man verwendet das Amin R1(R ² )NH im Überschuß. Dabei verwendet man DMF, THF, Dioxan oder andere indifferente Lösungsmittel. Der Temperaturbereich für die Reaktion liegt bei 0° - 100°C, typischerweise zwischen 10° und 80°C.

Verfahren C. Die erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R ⁸ nicht H ist, können auch wie folgt hergestellt werden: Zunächst synthetisiert man z.B. nach Verfahren A oder B die entsprechende Verbindung in der R ⁸ H ist. Anschließend führt man wie folgt eine N-Alkylierung durch, um so Alkyl, Cycloalkyl oder CH2COOH einzuführen. Die erfindungsgemäße Verbindung worin R ⁸ H ist wird mit einer äquivalenten Menge NaH, NaNH2, KOH, NaOCH3 oder einer anderen starken Base deprotoniert. Dabei verwendet man wasserfreie, indifferente Lösungsmittel wie z.B. THF, Dioxan oder

Diethylether. Anschließend gibt man das entsprechende Alkylierungsmittel in Form des entsprechenden Halogenids, Tosylats oder Mesylats langsam zu. Die Umsetzung wird im Temperaturbereich -50°C bis +100 ^β C durchgeführt, typischerweise zwischen 0°C und +50°C.

Fp.: 105 - 115°C FAB-MS: (M+H) ⁺ = 516,3.

1. Stufe: 0,71 g 1-lsopropylpiperazin wurden in 55 ml wasserfreiem DMF gelöst, mit 0,64 g Na2C03 versetzt, 20 min. bei RT gerührt und dann auf 5°C abgekühlt. Es wurden 1 ,15 g (R,S)- α-Bromphenylessigsäuremethylester zugegeben und die Suspension über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigester aufgenommen, 2 x mit 10%iger KHCθ3-Lsg. und 1 x mit gesättigter NaCI-Lsg. extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 1 ,23 g (R,S)-1-lsopropyl-4-(2- phenylessigsäuremethylester)-piperazin als viskoses Öl erhalten wurden. Ausbeute: ca. 89%.

2. Stufe: 1,23 g des Produkts aus der 1. Stufe wurden in 10 ml Methanol und 10 ml THF gelöst, mit 10 ml 1 N NaOH versetzt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Reaktionslösung wurde durch Zugabe von 10 ml 1 N HCI neutralisiert, zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit DMF behandelt und der Feststoff abgesaugt. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit Ether verrieben, der Feststoff abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. So wurden 1 ,1 g (R,S)-1-i-Propyl-4-(2-phenylessigsäure)-piperazin als weisse Festsubstanz erhalten. Ausbeute: 92%.

3. Stufe: 0.37 g des Produkts aus der 2.Stufe und 0,42 g N-Methyl-3,5-bis- (trifluormethyl)-phenylethylamin wurden in 14 ml DMF gelöst und durch Zugabe von ca. 0,4 ml TEA auf pH 8,5 eingestellt. Es wurde mit 0,48 g TBTU versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die klare Reaktionslösung wurde unter Vakuum eingeengt, der Rückstand mit NaHCθ3-Lösung verrührt und 2 x mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 MeOH (9:1) als Eluens über Kieselgel chromatographiert. Die erhaltenen einheitlichen Fraktionen wurden eingeengt, in wenig MeOH gelöst, mit etherischer HCI angesäuert und wiederum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und im Exsikkator getrocknet. Es wurden 0,58 g (R,S)-1-i-Propyl-4-[2-phenylessigsäure-N-methyl-N- (3,5-bistrifluormethyl-phenylethyl)-amid Dihydrochlorid als weiße Festsubstanz erhalten. Ausbeute: 75%.

Analog können die anderen Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden, zum Beispiel die folgenden:

Beispiel 2:

Fp.: 141 - 146°C FAB-MS: (M+H)+ = 474,3

Beispiel 3:

Fp.: 122- 132° C FAB-MS: (M+H) ⁺ = 552,4

Fp.: 138- 148 °C FAB-MS: (M+H) ⁺ = 502,3

Beispiel 5:

Fp.:231 -241 ° C (Zers.) FAB-MS: (M+H) ⁺ = 516,4

eispiel 6:

Fp.: 122- 132 °C FAB-MS: (M+H) ⁺ = 518,1

Fp.: 168-174°C(Zers.) FAB-MS: M ⁺ = 502,3

Beispiel 8:

Fp.:> 240 °C

Beispiel 9:

Fp.: >230°C

Beispiel 11:

Sp.: 130- 160 °C

Fp.: 215-218°C(Zers.)

Beispiel 12:

Fp.: > 230 ° C

Beispiel 13:

Fp.:>230°C

Beispiel 15:

Sp.: -120 -143°C

Beispiel 16:

Fp.: 168- 170 °C

Beispiel 17:

Fp.: 142- 150 °C

Beispiel 18:

Fp.: > 230 ° C

Beispiel 19:

FP: 202 ° - 204 ° C

Beispiel 20:

FP: 178°-180°C

FP: 191 °-193°C

Beispiel 23:

FP: 162 ° - 164 ° C

Fp.:220-224°C(Zers.); FAB-MS: (M+H) ⁺ = 514,3

Fp.:102-117°C; FAB-MS: (M+H) ⁺ = 512,4.

Fp.: 225 ° - 232 ° C (Zers.); FAB-MS: (M+H) ⁺ = 518,3

Beispiel 28:

Fp.: 242- 245 °C (Zers.) FAB-MS: (M+H) ⁺ = 545,2

Fp.: 115°-124°C; FAB-MS: (M+H) ⁺ = 532,3

Beispiel 32:

Fp.: 107 - 112 ° C; FAB-MS: (M+H) ⁺ = 530,2

Beispiel 33:

Fp.: 133 - 143 ° C; FAB-MS: (M+H) ⁺ = 530,4

Beispiel 34:

Fp.: 178 - 182 ° C; FAB-MS: (M+H) ⁺ = 488,3

Beispiel 38:

Beispiel 39:

Beispiel 40:

Beispiel 41:

Beispiel 42:

Beispiel 43.

Fp.: 149-159°C FAB-MS: (M+H) ⁺ = 534,3

Fp.: 115-119°C

Beispiel 56:

Beispiel 57:

Beispiel 59:

Beispiel 61:

Beispiel 63:

Fp.: 218- 228 °C (Zers.) FAB-MS: (M+H) ⁺ = 516,3

Fp: 92 - 96°C.

FAB-MS: (M+H) ⁺ = 488,2

Beispiel 65:

Fp.: 132 - 142°C FAB-MS: (M+H) ⁺ = 576,5

Fp.: 131- 141°C FAB-MS: (M+H) ⁺ = 560,1.

Fp.: 228 - 231 °C (Zers.) FAB-MS: (M+H) ⁺ = 502,3

Beispiel 71:

Beispiel 72:

Beispiel 73:

Fp.:108-118°C. FAB-MS: (M+H) ⁺ = 560,4

Beispiel 74:

Fp.:138-148°C.

[ α ] ² ° = + 45,5° (MeOH)

Beispiel 75:

Fp.: 166 - 176X.

[ α ] ² p = + 19,0° (DMSO).

Fp.: 132 - 134°C Von diesen Verbindungen sind die Verbindungen der Beispiele 1 und 8 bevorzugt.

In der Darstellung der obigen Formeln wurde die Art verwendet, bei der CH3-Gruppen nicht ausgeschrieben werden.

Verbindung 1 zum Beispiel enthält als Gruppe R5 eine Methylgruppe.

Pharm zeutische Zubereitun en:

(Puffer)

200 mg Wirksubstanz ^* 520 mg Mannit (Isotonans/Gerüstbildner) 4 mg Albumin

Lösungsmittel 1 für Lyophilisat 10 ml Wasser für Injektionszwecke

Lösungsmittel 2 für Lyophilisat 20 mg Polysorbat®80 = Tween®80

(oberflächenaktiver Stoff) 10 ml Wasser für Injektionszwecke

* Wirksubstanz: erfindungsgemäße

Verbindung, z.B. eine der Beispiele 1 bis 76

Dosis für Mensch von 67 kg: 1 bis 500 mg