Nouvelles pipérazides dérivées d'aryl pipérazine, leurs procédés de préparation, leur utilisation à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant.

La présente invention se rapporte à de nouvelles pipérazides dérivées d'aryl pipérazine, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.

La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur du système nerveux central impliquée dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastrointestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, l'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150, 3-15,1994).

La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, aggressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), l'anorexie, la boulimie, les troubles liées à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la migraine ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14, 35, 1990).

De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm Reviews, 44, 401, 1992 ; S. Langer,

N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptor subtypes pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992) ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psycho-pharmacology, 1, 13-21 (1992) ; R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, ___, 36-45 (1992) ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, _>, suppl. 4, 6-13, (1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (5HTι, 5HÎ2, 5HT3 et 5HT4) qui comportent elles-mêmes des sous-classes

telles que les récepteurs 5HTι qui sont divisés principalement en 5HTIA, 5HTJB, 5HTID (cf. G.R. Martin, P.A. Humphrey, Neuropharmacol., 22, 261, 1994 ; P.R. Saxena, Exp. Opin. Invest. Drugs, 2(5), 513, 1994). Les récepteurs 5HTID renferment eux-mêmes plusieurs sous-types de récepteurs ; c'est ainsi que les récepteurs 5HTιrj _a et 5HTιr_>b ont été clones puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E. Hamel et coll.,

Mol. Pharrnacol., 44, 242, 1993 ; G.W. Rebeck et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 21, 3666, 1994). Par ailleurs, il a été démontré récemment que les auto-récepteurs 5HTJB chez les rongeurs et 5HTID chez les autres espèces étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les teminaisons nerveuses (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm. 16, 387, 1993 ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol., 9, 7, 1994) ainsi que la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norepinéphrine, la dopamine ou l'acétylcholine (M. Harrigton, J. Clin. Psychiatry, 53, 10, 1992).

Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs 5HTi£) centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement de la douleur, du cancer, des troubles de la locomotion, de la dépression, de l'anxiété, des attaques de panique, l'agoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la mémoire incluant la démence, l'amnésie, et les troubles de l'appétit, les dysfonctionnements sexuels, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson. Les antagonistes 5HTID trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que rhyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastro-intestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion. Les composés selon la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HTιr_) et plus particulièrement des récepteurs récemment identifiés comme 5HTn) _α et 5HTιr_>β chez l'homme et de ce fait trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine.

L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les demandes de brevets européens 0533266, 0533267 et 0533268 qui décrivent de nouveaux dérivés de benzanilides comme antagonistes 5HT]£) et les publications récentes qui décrivent le GR 127,935 comme un antagoniste 5HTID (cf. M. Skingle et coll., J. of Psychopharm. 3(1), 14, 1994 ; S. Starkey, M. Skingle, Neuropharmacol., 22,

393, 1994).

Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique originale qui les distingue sans ambiguité des dérivés précédemment décrits mais également par l'efficacité (rendement global, nombre d'étapes) de leur préparation et leur profil biologique original, en particulier en ce qui concerne leur sélectivité pour les sous-types de récepteurs de la sérotonine (5HTID α et

P).

La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I)

dans laquelle

Ari représente un résidu aromatique tel qu'un phényle, un naphtyle, ou un pyridyle, ou un résidu aromatique substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les résidus alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, trifluorométhyle, 2,2,2 trifluoroéthyle, phényle, benzyle, cycloalkyle, hydroxyl (OH), thiol (SH), éther (OR'2), thioéther (SR'2), ester (OCOR' ₂ ), carbamate (OCONHR ), carbonate (OCθ2R'2), carbonyles (COR2, COOR' ₂ , CONHR ₂ ), halogènes (fluor, chlore, brome ou iode), aminé (NR2R3), nitro (NO2), nitrile (CN), aminocarbonyle (NHCOR'2, NHC02R'2, NHCONR2R3), aminosulfonyles (NHSO ₂ R'2, N(S02R'2)2. NHS0 ₂ OR' ₂ , NHSO2NR2R3), sulfonyles (S0 ₂ R'2, SO2NR2R3) et les hétérocycles pouvant éventuellement être diversement substitués tels qu'un hétérocycle à 5 membres pouvant contenir de 1 à 4 hétéroatomes tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou deux

substituants sur des carbones voisins pouvant former un cycle avec le résidu aromatique auquel ils sont attachés,

X représente O, NH, CH2O ou CH2NH,

Ar2 représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel X et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant être lui-même diversement substitué par un radical alkyle ramifié ou linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcoxy (OR4), ou un halogène (chlore, fluor, iode ou brome),

R\, R2, R3 et R4, identiques ou différents représentent un hydrogène, une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, R*2 représente une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour leur usage thérapeutique.

Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leurs mélanges en toutes proportions et sous forme racémique.

Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates.

L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).

Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés pour lesquels Ar2 représente un phényle pouvant être diversement substitué, en particulier les composés de formule (la) :

dans laquelle Arj, X et Rj sont définis comme dans la formule (I) et R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcoxy (OR4), ou un halogène (chlore, fluor, iode ou brome), R4 étant défini plus haut.

Une autre classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés pour lesquels Ar2 représente un naphtyle, en particulier les composés de formule (Ib) :

dans laquelle Arj, X et R\ sont définis comme dans la formule générale (I).

Lorsque Arj représente un aryle dont deux substituants sur des carbones voisins forment un cycle avec le résidu aromatique, il s'agit avantageusement d'un phényle dont deux substituants sur des carbones voisins forment avec le phényle auquel ils sont attachés un cycle à 5 ou 6 éléments, pouvant comprendre 1 ou 2 hétéroatomes

(oxygène, azote ou soufre).

Les composés de la présente invention peuvent être préparés par différentes méthodes qui seront notamment dépendantes de la nature des substituants Aq, A 2, X et Rj .

On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle Arj, Ar2 et R\ sont décrits comme précédemment et X représente -CH2O- ou -CH2NH- sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II) :

dans laquelle Ar _j est défini comme précédemment et Y représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode) un toxylate, un mésylate ou un triflate avec une aryl pipérazine de formule générale (III) :

/ \

HX' Ar,-N N-R, ( III )

dans laquelle X' représente O ou NH, Ar2 représente un noyau aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle sur lequel X' et le noyau pipérazine sont attachés en des positions différentes et Ri est décrit comme précédemment. La condensation des arylpipérazines de formule (III) avec les électrophiles de formule (II) est réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, DiPEA, DBU,

pyridine, DMAP, K2CO3, CaC03, CS2CO3, en présence éventuellement d'un iodure tel que Nal, Kl, BU4NI, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DME, le n- butanol, le t-butanol, le DMF, le DMSO, la méthyléthylcétone, à une température comprise entre 20° et 80°. Les intermédiaires de formule générale (II) sont aisément préparés par condensation d'une aryl pipérazine de formule générale (IV)

Ar _r N NH ( IV )

dans laquelle Ari est défini comme précédemment et un chlorure d'acide de formule générale (V) :

Y - CH - C(O)Cl (V)

dans laquelle Y est décrit comme précédemment en présence d'une base organique ou inorganique telle que la pyridine, la DiPEA, la DMAP, le DBU, K2CO3,

CS2CO3 ou CaCθ3 dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le THF, le DMF, le DME, le DMSO ou la méthyléthylcétone à une température comprise entre - 10° C et

80° C.

Les intermédiaires de formules générales (III) et (IV) sont préparés par diverses méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour la préparation des aryl pipérazines et dont le choix est dépendant de la nature de X', de Ar2, de Arj et de R _j .

C'est ainsi que, dans le cas particulier où X' est un oxygène, les intermédiaires de formule (III) sont accessibles par condensation d'une arylamine de formule (VI) :

HO - Ar ₂ - NH (VI) dans laquelle Ar2 est défini comme précédemment avec un dérivé d'aminé de formule (VII) :

R' l-N-(CH ₂ CH ₂ Y) ₂ (VII)

dans laquelle R'i est équivalent à R tel que décrit précédemment, où R' représente un groupe protecteur tel que t-butoxycarbonyl ou un tosyle qui sera transformé en R ultérieurement, et Y représente un chlore, un brome, un iode, un tosylate ou un mésylate. Cette réaction est réalisée préférentiellement dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, l'acétonitrile, le THF, le n-butanol, le t-butanol ou le

DMSO, généralement à température de reflux du solvant utilisé, en présence d'une base organique ou inorganique généralement utilisée pour ce type de réaction, telle qu'un carbonate de potassium, de sodium ou de calcium.

Dans certains cas particuliers, les dérivés de formule (III) dans lesquels X' est un oxygène sont préférentiellement préparés par réaction d'une lithio-pipérazine de formule VIII dans laquelle R\ est défini comme précédemment :

R ₁ - N N-Li ( VIII ) v_/

avec un bis-methoxy aromatique symétrique de formule générale (IX)

MeO-Ar2-OMe (IX)

dans laquelle Ar2 représente un phényle ou un naphtyle, dans les conditions décrites préalablement (cf : J. Org. Chem. ___, 5101, 1993) suivie de la déméthylation du groupement aryl-methoxy avec un réactif approprié tel que BBr3 dans le dichlorométhane.

Les composés de formule générale (III) dans lesquels X' représente NH sont préparés par condensation d'une aminé aromatique de formule générale (X)

X"-Ar ₂ -NH ₂ (X)

dans laquelle Ar ₂ est défini comme précédemment et X" représente une fonction qui pourra ultérieurement être transformée en aminé (telle que par exemple un

groupe nitro) soit avec un dérivé de bis-(halogéno-éthyl)-amine de formule (VII) dans les conditions décrites précédemment pour ce type de réaction, soit avec un amino-acide de formule générale (XI)

^• C0 ₂ H

R, ,-—N I ( XI )

C0 ₂ H

dans laquelle R\ est défini comme précédemment, en présence d'anhydride acétique, suivi de la réduction de la dicétopipérazine intermédiaire ainsi formée avec par exemple un borane. Dans les deux cas, le dérivé de formule (III) sera finalement obtenu après transformation du groupe représenté par X" en aminé. S'il s'agit d'un groupe nitro, cette transformation sera effectuée selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour transformer un nitroaromatique en un dérivé d'aniline telles que par exemple l'emploi de Nickel de Raney ou de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine, l'hydrogénation sur charbon-palladium à pression atmosphérique, ou encore l'utilisation de SnCl2 ou de zinc.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle A , Ar2 et Ri sont décrits comme précédemment et X représente O ou NH sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule générale (III) dans laquelle X' représente O ou NH, A et R _j sont définis comme précédemment, et d'une arylpipérazine de formule (IV) dans laquelle Arj est défini comme précédemment, avec un dérivé de formule générale (XII):

dans laquelle Xi et X2, identiques ou différents représentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore), un groupe O-alkyle (en particulier le groupe OCCI3), un groupe succinimyle, phtalyle ou imidazolyle. La méthode de la présente invention comprend également l'utilisation de précurseurs ou analogues bien connus des réactifs de formule générale (XII). C'est ainsi et à titre d'exemple que la

condensation des intermédiaires (III) et (IV) avec le phosgène peut être avantageusement effectuée à l'aide de diphosgène ou de triphosgène selon une procédure bien connue de l'homme de l'art.

Les méthodes et techniques choisies pour la mise en œuvre de la préparation des composés de formule (I) dans laquelle X représente O ou NH par condensation des dérivés de formule (III) dans laquelle X' représente O ou NH et de dérivés de formule (IV) avec un réactif de formule (XII) telles que le choix de l'ordre des réactifs, les temps de réaction, l'isolation et/ou la purification des intermédiaires, la température de la réaction à différentes étapes de la condensation, la nature du ou des solvants, la présence de co-réactifs (tels qu'une base organique ou inorganique, par exemple une aminé tertiaire) ou de catalyseurs et le choix du réactif (XII) (choix de X _j et X2) seront déterminés par la nature de Arj, Ar2, X (O ou NH) et R\ .

C'est ainsi qu'une méthode particulièrement appréciée pour la préparation de dérivés de formule (I) dans laquelle X = NH et Arj, Ar2, Ri sont définis comme précédemment, consiste à faire réagir un intermédiaire de formule (III) dans laquelle X' représente NH, Ar2 et R\ sont définis comme précédemment avec du triphosgène en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane et d'ajouter ensuite un composé de formule (IV) dans laquelle A est défini comme précédemment en présence d'une base telle qu'une aminé tertiaire. Dans le cas de la préparation de dérivés de formule générale (I) dans laquelle

Ar _j , Ar2 ^et R-l ^sont définis comme précédemment et X représente un oxygène, une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser tout d'abord une arylpipérazine de formule (IV) avec du triphosgène en présence de triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane et d'isoler l'intermédiaire de formule générale (XIII) ainsi formé :

avant de le condenser avec un nucléophile de formule générale (III) dans laquelle X' représente un oxygène, en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, t-BuOK dans un solvant aprotique polaire tel que le THF ou le DMF. Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les méthodes qui permettent de préparer les produits de formule (I) dans laquelle X représente O ou NH par condensation d'une pipérazine aromatique de formule (IV) avec un dérivé de formule générale (XIV) :

dans laquelle X\, Aτ2 _> R, sont définis comme précédemment et X représente O ou NH, en présence d'une base organique ou inorganique dans un solvant polaire aprotique à une température comprise entre 20° et 100°C.

Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle Ri représente un hydrogène, il est préférable de mettre en oeuvre, pour certaines réactions qui le nécessitent, des intermédiaires réactionnels dans lesquels R\ représente un groupe protecteur tel que par exemple un t-butoxycarbonyl (BOC) qui sera introduit préalablement par condensation de l'intermédiaire approprié dans lequel RI = H avec un réactif adéquat tel que (BOC) ₂ O, BOC - ON = C (CN)-Ph, BOC - ONH2- Ceci permettra de préparer, selon les méthodes et techniques présentées préalablement, des intermédiaires de formule générale (I) dans lesquels R\ = BOC et de transformer ces intermédiaires en produits finaux de formule générale (I) dans lesquels Ri = H après déprotection du t-butyl carbonate selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telle que l'utilisation d'acide (HCl, CF3CO2H, H2SO4) en milieu organique.

Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle au moins un des substituants A . X, Ar2 ou Ri sont différents, par les méthodes et techniques bien connues de

l'homme de l'art. C'est ainsi, et à titre d'exemple, que les dérivés de formule générale (I) dans lesquels Ar représente un phényle substitué par un groupe NO2 peuvent être transformés en dérivés de formule (I) dans lesquels Arj représente un phényl substitué en même position par un groupe NH2 (par les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réduction telles que décrites par exemple dans "Compréhensive Organic transformation", p. 412 ; (R. C. Larock, VCH, 1989) parmi lesquelles on peut citer l'hydrogénation atmosphérique catalysée au palladium sur charbon, l'utilisation du SnCb ou de zinc ou encore de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine. Les composés de formule générale (I) dans lequels Ari représente un aromatique substitué par un groupement NH2 peuvent eux aussi être transformés en de nombreux autres dérivés de formule (I) tels que des dérivés dans lesquels Arj représente un aromatique substitué par NR2R3, NHCOR ₂ , NHCO ₂ R2, NHCOR2R3, NHS0 ₂ R2, NHSO ₂ OR ₂ , NHSO2OR2, NHSO2NR2R3 par les méthodes et techniques bien connues pour transformer une a iné aromatique en amide, carbonate, urée, sulfonamide, sulfonate ou sulfonylurée.

Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.

Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-)-di-p-toluoyl-l-tartrique, l'acide (+)-di-p-toluoyl-l- tartrique, l'acide (+)- camphorsulfonique, l'acide (-)-camphorsulfonique , l'acide (+)- phénylpropionique, l'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée

et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R _} est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolyses pour libérer l'auxiliaire chiral. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

Les spectres RMN du proton ont été enregistrés sur un appareil Brϋcker AC

200. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm et les abréviations suivantes ont été utilisées : "s" pour singulet ; "se" ou "brs" pour singulet élargi, "d" pour doublet, "dd" pour doublet de doublet, "t" pour triplet, "q" pour quadruplet, "sx" pour sextuplet,

"m" pour multiplet, "M" pour massif.

Les spectres infra-rouge ont été enregistrés sur un appareil Nicolet 51 OP. Les bandes d'absorbtion sont données en cm"l .

Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un appareil Fisons EA 1 108. EXEMPLE 1 Fumarate de N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4-(o- tolyl pipérazin-1-ylamide

Une solution de triphosgène (320 mg, 1.08 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml) est cannulée sur une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthyl pipérazin- 1 -yl) aniline pouvant être préparée selon la méthode décrite dans le brevet européen 0 533 266-A1 (714 mg, 3.23 mmol) et de triéthylamine (450 μl, 3.25 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml) sous atmosphère d'azote. Pendant cette opération, le mélange réactionnel est

refroidi avec un bain de glace. Il est ensuite ramené à température ambiante pendant '/_h. Après ce temps, la N-o-tolylpipérazine (570 mg, 3.23 mmol) et la triéthylamine (450 μl, 3.25 mmol) diluées dans le dichlorométhane (10 ml) sont ajoutées. Le mélange réactionnel est agité 12 h à température ambiante puis il est dilué avec de l'eau et du dichlorométhane. Les phases sont séparées et la phase organique séchée sur sulfate de sodium. Le brut obtenu est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 356 mg (Rdt 26 %).

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour : C24H33N5O2-I.5C4H4O4 Calculées, C, 60.29 ; H, 6.58 ; N, 11.72 ; Expérimentales, C, 59.86 ; H, 6.77 ; N, 11.48

Masse : 424 (MH+), 248, 177 IR (Kbr) : 3416, 2924, 1707, 1637, 1500

RMN 1H (DMSO) : 2.27 (s, 3H) ; 2.39 (s, 3H) ; 2.72 (M, 4H) ; 2.82 (M, 4H) ; 3.00 (M, 4H) ; 3.56 (M, 4H) ; 3.72 (s, 3H) ; 6.57 (s, 3H) ; 6.78-7.19 (m, 4H) ; 8.36 (s, 1H).

Point de fusion : 110°C EXEMPLE 2 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4-(o- méthoxy phényl)pipérazin-l-ylamide

2

Le composé 2 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 1 à partir des réactifs suivants : triphosgène (273 mg, 0.92 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthyl

pipérazin- 1-yl) aniline (609 mg, 2.76 mmol) ; triéthylamine (2 x 382 μl, 5.52 mmol) ; 1- (o-méthoxyphényl) pipérazine (530 mg, 2.76 mmol) ; dichlorométhane (25 ml).

Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 358 mg (Rdt 30 %)

Analyse Elémentaire pour : C24H33N5O3-C4H4O4

Calculées, C, 60.53 ; H, 6.71 ; N, 12.60 ; Expérimentales, C, 59.61 ; H, 6.90 ; N, 1 1.63

Masse : 440 (MH+), 280, 248, 193 IR (Kbr) : 3420, 1701 , 1638, 1508

RMN 1H (DMSO) : 2.35 (s, 3H) ; 2.67 (M, 4H) ; 3.55 (M, 4H) ; 3.72 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H) ; 6.57 (s, 2H) ; 6.78-7.10 (m, 7H) ; 8.3 (s, 1H).

Point de fusion : 128°C EXEMPLE 3 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yI)phényl]-4-(p- méthoxy phényl) pipérazin-l-ylamide

Le composé 2 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 1 à partir des réactifs suivants : triphosgène (240 mg, 0.81 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthyl pipérazin- 1-yl) aniline (490 mg, 2.22 mmol) ; triéthylamine (2 x 340 μl, 4.86 mmol) ; 1- (p-méthoxy phényl) pipérazine (523 mg, 2.72 mmol) ; dioxane (25 ml).

En fin de réaction, le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de 1 acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées.

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 464 mg (Rdt 48 %) Analyse Elémentaire pour : C24H33N5O3-C4H4O4 Calculées, C, 60.53 ; H, 6.71 ; N, 12.60 ; Expérimentales, C, 60.02 ; H, 6.72 ;

N, 12.45

Masse : 440 (MH+), 248, 193 IR (Kbr) : 3414, 1717, 1655, 1512

RMN 1H (DMSO) : 2.39 (s, 3H) ; 2.70 (M, 4H) ; 3.02 (M, 8H) ; 3.57 (M, 4H) ; 3.71 (s, 3H) ; 3.75 (s, 3H) ; 6.59 (s, 2H) ; 6.81-7.13 (m, 7H) ; 8.40 (s, 1H).

Point de fusion : 215°C EXEMPLE 4 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4- (m-méthoxy phényl) pipérazin-1-ylamide

Le composé 4 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 3 à partir des réactifs suivants : triphosgène (262 mg, 0.88 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthyl pipérazin- 1-yl) aniline (531 mg, 2.40 mmol) ; triéthylamine (4 x 365 μl, 10.55 mmol) ; dichlorhydrate de la l-(m-méthoxy phényl) pipérazine (636 mg, 2.4 mmol) ; dioxane

(25 ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 390 mg (Rdt 37 %) Analyse Elémentaire pour : C24H33N5O3-I.5C4H4O4

Calculées, C, 58.72 ; H, 6.41 ; N, 11.41 ; Expérimentales, C, 57.19 ; H, 6.66 ; N, 11.70

RMN IH (DMSO) : 2.41 (s, 3H) ; 2.74 (M, 4H) ; 3.02 (M, 4H) ; 3.15 (M, 4H) ; 3.57 (M, 4H) ; 3.74 (s, 3H) ; 6.39-6.58 (m, 6H) ; 6.83 (d, IH) ; 7.07-7.18 (m, 3H) ; 8.41 (s, IH).

EXEMPLE 5 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4- (2,3-diméthyl phényl) pipérazin-l-ylamide

Le composé 5 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 3 à partir des réactifs suivants : triphosgène (282 mg, 0.95 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthyl pipérazin- 1-yl) aniline (567 mg, 2.57 mmol) ; triéthylamine (2 x 395 μl, 5.70 mmol) ; 1- (2,3-diméthylphényl) pipérazine (598 mg, 3.14 mmol) ; dioxane (25 ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis

(90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 405 mg (Rdt 36 %) Analyse Elémentaire pour : C25H35N5O2-C4H4O4

Calculées, C, 62.91 ; H, 7.10 ; N, 12.65 ; Expérimentales C, 62.44 ; H, 7.45 ; N, 12.26 __we : 438 (MH+), 248, 191

IR (Kbr) : 3407,2949, 1707, 1638, 1500

RMN IH (DMSO) : 2.20 (s, 3H) ; 2.22 (s, 3H) ; 2.36 (s, 3H) ; 2.67 (M, 4H) ; 2.79 (M, 4H) ; 3.00 (M, 4H) ; 3.58 (M, 4H) ; 3.73 (s, 3H) ; 6.58 (s, 2H) ; 6.79-7.13 (m, 6H) ; 8.37 (s, IH).

Point de fusion : 133°C EXEMPLE 6 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthyIpipérazin-l-yl)phényl]-4-(p- nitrophényl)-pipérazin-l-ylamide

Le composé _» est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 3 à partir des réactifs suivants : triphosgène (250 mg, 0.85 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthyl pipérazin- 1-yl) aniline (510 mg, 2.31 mmol) ; triéthylamine (2 x 353 μl, 5.10 mmol) ; 1- (p-nitrophényl) pipérazine (480 mg, 2.31 mmol) ; dioxane (25 ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (85/14/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 437 mg (Rdt 42 %) Analyse Elémentaire pour : C23H30N6O4-C4H4O4

Calculées, C, 56.83 ; H, 6.01 ; N, 14.73 ; Expérimentales, C, 56.47 ; H, 5.96 ; N, 14.50 Masse : 455 (MH+), 248, 208, 178

IR (KBr): 3368, 1692, 1664, 1597, 1510

RMN IH (DMSO) : 2.33 (s, 3H) ; 2.63 (M, 4H) ; 2.96 (M, 4H) ; 3.15 (M, 4H) ; 3.54 (M, 4H) ; 3.71 (s, 3H) ; 6.55 (s, 2H) ; 6.79 (d, IH) ; 7.01-7.09 (m, 4H) ; 8.05 (d, 2H) ; 8.39 (s, IH). Point de fusion : 215°C

EXEMPLE 7 Difumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4- (3,4-méthylène dioxy)phényl-pipérazin-l-ylamide

Le composé 1 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 3 à partir des réactifs suivants : triphosgène (250 mg, 0.83 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthyl pipérazin- 1-yl) aniline (510 mg, 2.31 mmol) ; triéthylamine (2 x 353 μl, 5.10 mmol) ; 1- (3,4-méthylènedioxyphényl)pipérazine (420 mg, 2.04 mmol) ; dioxane (25 ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (94/6/1) de dichJorométhane/méthanol ammoniaque.

Masse obtenue : 461 mg (Rdt 50 %) Analyse Elémentaire pour : C24H31N5O4-2C4H4O4

Calculées, C, 56.05 ; H, 5.73 ; N, 10.21 ; Expérimentales, C, 55.46 ; H, 5.93 ; N, 9.94

Masse : 454 (MH+), 248, 207, 136 IR (Kbr) : 3406, 2907, 1707, 1638, 1500

RMN 'H (DMSO) : 2.47 (s, 3H) ; 2.84 (M, 4H) ; 3.02 (M, 8H) ; 3.54 (M, 4H) ; 3.72 is, 3H) ; 5.91 (s, 2H) ; 6.38 (dd, IH) ; 6.58 (s, 4H) ; 6.72-6.83 (m, 3H) ; 7.06-7.12 (m, 2H) ; 8.38 (s, IH).

Point de fusion : 109°C EXEMPLE 8 Fumarate de N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényI]-4-(o- cyano phényl)pipérazin-l-ylamide

O 96/02525 PC17FR95/00975

20

8

Une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthyl pipérazin- 1-yl) aniline (544 mg, 2.46 mmol) et de triéthylamine (374 μl, 2.70 mmol) dans le dioxane (5 ml) est cannulée lentement sur une solution de triphosgène (268 mg, 0.90 mmol) dans le dioxane (5 ml) sous atmosphère d'azote. Pendant cette opération, le mélange réactionnel est refroidi avec un bain de glace. Il est ensuite ramené à température ambiante pendant 20 mn avant l'ajout de la l-(o-cyanophényl) pipérazine (460 mg, 2.46 mmol) et la triéthylamine (374 μl, 2.70 mmol) diluées dans le dioxane (10 ml). Après 2 h à température ambiante, le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 665 mg (Rdt 70 %)

Analyse Elémentaire pour : C24H30N6O2-C4H4O4

Calculées, C, 61.08 ; H, 6.22 ; N, 15.26 ; Expérimentales, C, 60.06 ; H, 6.62 ; N, 15.14 e : 435 (MH+), 248, 188 /_. f-Ωv- : 3570, 3389, 1674, 1595

RMN IH (DMSO) : 2.35 (s, 3H) ; 2.67 (M, 4H) ; 2.97 (M, 4H) ; 3.14 (M, 4H) ; 3.59 (M, 4H) ; 3.71 (s, 3H) ; 6.54 (s, 2H) ; 6.79 (d, IH) ; 7.04-7.20 (m, 4H) ; 7.56-7.72 (m, 2H) ; 8.38 (s, IH).

Point de fusion : 141-143°C

EXEMPLE 9 Difumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yI)phény_]-4- (p-amino phényl)pipérazin-l-ylamide

Le composé _> (392 mg, 0.86 mmol), dissous dans le méthanol (25 ml) est agité pendant 4 h à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène et en présence d'une quantité catalytique de Pd/C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur célite, concentré et purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) puis (85/15/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 284 mg (Rdt 78 %)

Analyse Elémentaire pour : C23H32N6O2-2C4H4O4

Calculées, C, 56.70 ; H, 6.17 ; N, 12.80 ; Expérimentales, C, 56.33 ; H, 6.40 ; N, 12.48 IR (Kbr) : 3418, 1637, 1510

RMN I H (DMSO) : 2.48 (s, 3H) ; 2.88 (M, 8H) ; 3.05 (M, 4H) ; 3.54 (M, 4H) ; 3.74 (s, 3H) ; 6.50-7.14 (m, 11H) ; 8.37 (s, IH).

Point de fusion : 125°C EXEMPLE 10 N-[4-méthoxv-3-f4-méthvlpipérazin-l-vnphénvI]-4-.p-méth yl- sulfonylamino phényl) pipérazin-l-ylamide

10

Le composé 2 (619 mg, 1.46 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (10 ml) en présence de triéthylamine (300 μl, 2.19 mmol) et refroidi à 0°C. Le chlorure de mésyle (135 μl, 0.75 mmol) est additionné puis le mélange réactionnel est agité 30 minutes à 0°C et 4 h à température ambiante. Après ce temps, du chlorure de mésyle (135 μl) et de la triéthylamine (300 μl, 2.19 mmol) sont rajoutés. Le mélange réactionnel est encore laissé 30 minutes à température ambiante avant d'être dilué avec de l'eau. Les phases sont séparées et la phase aqueuse extraite deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichloromémane/mémano _jτιmoniaque. Deux composés sont isolés. Composé le moins polaire : produit de dimésylation ; 166 mg (Rdt 19 %) Description complète dans l'exemple 11

Composé le plus polaire : produit attendu ; 281 mg (Rdt 38 %) RMN IH (DMSO) : 2.23 (s, 3H) ; 2.46 (M, 4H) ; 2.89 (s, 3H) ; 2.95 (M, 4H) ; 3.13 (M, 4H) ; 3.58 (M, 4H) ; 3.74 (s, 3H) ; 6.81 (d, IH) ; 6.97-7.15 (m, 6H) ; 8.39 (s, IH) ; 9.29 (s, IH). EXEMPLE 11 N-r4-méthoxv-3-(4-méthvlpipérazin-l-yl,phényll-4-f (p-N.N-bis-

(méthyl sulfonyl) amino phényl] pipérazin-1-ylamide

11

Le composé H est obtenu comme produit secondaire lors de la préparation du composé lfl. Le fumarate est préparé selon la méthode décrite précédemment (dans l'exemple 1 par exemple).

Analyse Elémentaire pour : C25H36N6O6S2-O.5C4H4O4-IH2O

Calculées, C, 49.38 ; H, 6.14 ; N, 12.80 ; Expérimentales, C, 48.44 ; H, 6.10 ; N, 12.06

IR (Kbr) : 3418, 1676, 1601, 1510

RMN IH (DMSO) : 2.30 (s, 3H) ; 2.58 (M, 4H) ; 2.97 (M, 4H) ; 3.16 (s, 2H, H ₂ 0) ; 3.26 (M, 4H) ; 3.46 (s, 6H) ; 3.57 (M, 4H) ; 3.72 (3H, s) ; 6.57 (s, IH) ; 6.80 (d, IH) ; 6.98-7.10 (m, 4H) ; 7.30 (d, 2H) ; 8.39 (s, IH).

Point de fusion : 160°C EXEMPLE 12 Fumarate de la 2-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl) phénylamino]-l-(4-o-tolyl pipérazin-1-yl) éthanone

12

12A : 2-chloro-l-(4-o-tolyl pipérazin- 1-yl) éthanone

Le chlorure de chloroacétyle (4.5 ml, 56.6 mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution de 1 -o-tolylpipérazine (8.31, 47.2 mmol) et de carbonate de calcium (14.2 g, 142 mmol) dans la méthyléthylcétone (100 ml) refroidie à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 1 h 30 puis il est filtré sur célite. La célite est rincée plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et une solution de soude 3 M. Les deux phases du filtrat sont ensuite séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour donner le produit attendu sous la forme d'un solide brun.

Masse obtenue : 9.9 g (Rdt 83 %) IR (Kbr) : 2999, 2945, 1657, 1491, 1433, 1223

RMN IH (DMSO) : 2.32 (s, 3H) ; 2.93 (m, 4H) ; 3.66 (m, 2H) ; 3.77 (m, 2H) ; 4.11 (s, 2H) ; 6.97-7.25 (m, 4H).

12 : Une solution de chlorure 12A (806 mg ; 3.27 mmol) de 4-méthoxy-3-(4- méthyl-pipérazin-1-yl) aniline (602 mg, 2.72 mmol), de carbonate de sodium (520 mg, 4.9 mmol) et de pyridine (25 μl, 0.3 mmol) dans le butan-1-ol (50 ml) est portée au reflux. Après 6 h, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont alors rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) puis

(95/5/1) de dichlorométhane/ méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 253 mg (Rdt 21 %)

Le fumarate correspondant est préparé par addition de 0.9 équivalents d'acide fumarique à une solution du composé dans le méthanol chaud. Le méthanol est évaporé et l'huile obtenue est cristallisée dans l'éther éthylique.

Analyse Elémentaire pour : C25H35N5O2-C4H4O4

Calculées, C, 62.91 ; H, 7.10 ; N, 12.65 ; Expérimentales, C, 61.89 ; H, 7.09 ; N, 12.26

Λtee : 438 (MH+), 222, 177 IR (Kbr) : 3372, 2922, 2816, 1707, 1655, 1612, 1508

RMN IH (DMSO) : 2.26 (s, 3H) ; 2.35 (s, 3H) ; 2.64 (M, 4H) ; 2.84 (M, 4H) ; 2.99 (M, 4H) ; 3.65 (M, 7H) ; 3.87 (s, 2H) ; 6.19 (d, IH) ; 6.31 (s, IH) ; 6.57 (s, 2H) ; 6.68 (d, IH) ; 6.96-7.18 (m, 5H).

Point de fusion : 179°C (déc.) EXEMPLE 13 Dichlorhydrate de la 2-[3-(4-méthylpipérazin-l-yI)-phénoxy-l-(4- o-tolyl pipérazin-1-yl) éthanone

13

13 A : 3-(4-méthyl pipérazin- l-yl)phénol

Le 3-aminophénol (2 g, 18 mmol) est porté au reflux du butan-1-ol (30 ml) en présence du chlorhydrate de la 2-chloro-N-(chloroéthyl)-N-méthyléthanamine (3.5 g,

18 mmol) et de carbonate de sodium (95 mg, 9 mmol). Après 48 h, le mélange réactionnel est concentré et adsorbé sur silice avant d'être purifié par chromatographie- éclair avec un mélange (90/10) de dichlorométhane/ méthanol.

Masse obtenue : 574 mg (Rdt 17 %)

RMN IH (DMSO) : 2.28 (s, 3H) ; 2.65 (M, 4H) ; 3.14 (M, 4H) ; 6.20-6.42 (m, 3H) ; 6.96 (dd, IH) ; 9.22 (M, IH).

13 : Les composés 12Δ (529 mg, 2.75 mmol) et ______ (1.04 g, 4.13 mmol) sont portés au reflux de la méthyléthylcétone (20 ml) en présence de carbonate de potassium

(1.26 g, 6.9 mmol) et d'iodure de potassium (55 mg, 0.33 mmol). Après 4 h, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Les phases sont séparées puis la phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut obtenu est purifié par chromatographie-

éclair avec un mélange (97/3/1) puis (95/5/1) de dichlorométhane / méthanol / ammoniaque.

Masse obtenue : 529 mg (Rdt 47 %)

Le dichlorhydrate est obtenu par ajout d'une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique sur une solution du composé dans le dichlorométhane.

Analyse Elémentaire pour : C24H32N4O2-2HCI-O.6H2O Calculées, C, 58.56 ; H, 7.21 ; N, 1 1.38 ; Cl 14.40 Expérimentales, C, 58.64 ; H, 7.47 ; N, 11.16 ; Cl 12.53 û_.e : 409 (MH+), 219, 193 IR (Kbr) : 3429, 2928, 2698, 1655, 1603

RMN IH (DMSO) : 2.32 (s, 3H) ; 2.79 (d, 3H) ; 2.88 (M, 4H) ; 3.13 (M, 4H) ; 3.46 (M, 2H) ; 3.67 (M, 4H) ; 3.82 (M, 4H) ; 4.84 (s, 2H) ; 6.45-6.63 (m, 4H) ; 6.99- 7.23 (m, 5H) ; 11.22 (M, IH).

Point de fusion : 143°C EXEMPLE 14 2 - [4 - chloro - 3 - (4 - méthyl pipérazin - 1 - yl) phénoxy] - 1 - [4-

(0- tolylpipérazin - 1 - yl) éthanone

14

14A : 4-chloro-3-aminophénol

Une solution de 4-chloro-3-nitrophénol (2.67 g, 15.4 mmol) dans le méthanol (30 ml) est agitée pendant 24 h sous atmosphère d'hydrogène en présence d'une quantité catalytique de Pd/C. Après ce temps, le mélange réactionnel est filtré sur célite puis concentré. Il est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/ 1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque .

Masse obtenue : 1.1 g (Rdt 66 %)

RMN ΙH (DMSO) : 5.16 (M, 2H) ; 5.97 (dd, IH) ; 6.24 (d, IH) ; 6.93 (d, IH) ; 9.15 (s, 1 H).

14B : 4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénol Le composé 14B est préparé suivant la même procédure que 13A à partir des réactifs suivants : 14A (1.1 g, 10.1 mmol) ; chlorhydrate de la 2-chloro-N-(2- chloroéthyl)-N-méthyléthanamine (1.96 g, 10.1 mmol) ; carbonate de sodium (535 mg, 5.05 mmol) dans le butan-1-ol (40ml).

Le brut obtenu est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 1.1 g (Rdt 48 %)

RMN I H (DMSO) : 2.23 (s, 3H) ; 2.47 (M, 4H) ; 2.93 (M, 4H) ; 6.45 (dd, IH) ; 6.54 (d, IH) ; 7.15 (d, IH) ; 9.53 (M, IH).

14 : Le composé 14 est préparé suivant la même procédure que 12 à partir des réactifs suivants : composé 12Δ (660 mg, 2.61 mmol) ; composé 14B (392 mg,

1.73 mmol) ; carbonate de potassium (600 mg, 4.33 mmol) ; iodure de potassium (30 mg, 0.19 mmol) dans la méthyléthylcétone (20 ml).

Dans ce cas, l'extraction se fait avec le dichlorométhane au lieu de l'acétate d'éthyle. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) de dichJorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 424 mg (Rdt = 55 %)

RMN IH (CDCI3) : 2.31 (s, 3H) ; 2.35 (s, 3H) ; 2.62 (M, 4H) ; 2.88 (M, 4H) ; 3.08 (M, 4H) ; 3.71 (M, 4H) ; 4.70 (s, 2H) ; 6.55 (dd, IH) ; 6.69 (d, IH) ; 6.93-7.27 (m, 5H). EXEMPLE 15 4-o-tolylpipérazin-l-yloate de [4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-l-yl] phén-1-yle

15

15A : l-chloroformyl-4-o-tolylpipérazine

Une solution de o-tolylpipérazine (1.12 g, 6.4 mmol) et de triéthylamine (885 μl, 6.4 mmol) dans le dichlorométhane (20 ml) est cannulée sur une solution de triphosgène (700 mg, 2.35 mmol) dans le dichlorométhane à 0°C et sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante et agité pendant 2 h avant d'être dilué avec de l'eau. Les phases sont séparées et la phase aqueuse extraite deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées.

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (96/4) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.

Masse obtenue : 738 mg (Rdt : 48 %) IR (film) : 3019, 2920, 2818, 1736

RMN IH (CDClf) : 2.36 (s, 3H) ; 2.95 (M, 4H) ; 3.87 (M, 4H) ; 6.66-7.61 (m, 4H)

15 : Une solution de 14B (190 mg, 0.84 mmol) dans le tétrahydrofurane (5 ml) est cannulée sur une suspension d'hydrure de sodium (66 %, 37 mg, 0.92 mmol) dans le tétrahydrofurane (5 ml) à 0°C et sous atmosphère d'azote. Après 15 mn, une solution de 15A dans le tétrahydrofurane (10 ml) est cannulée sur le mélange réactionnel. Celui-ci est ramené à température ambiante et laissé 2 h sous agitation. Après ce temps, il est dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont alors lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées.

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 328 mg (Rdt : 91 %)

RMN IH (CDCI3) : 2.33 (s, 3H) ; 2.35 (s, 3H) ; 2.60 (M, 4H) ; 295 (M, 4H) ; 3.09 (M, 4H) ; 3.75 (M, 4H) ; 6.73-6.92 (m, 2H) ; 6.99-7.05 (m, 2H) ; 7.15-7.34 (m, 3H).

EXEMPLE 16 2 - [8 - (4 - méthylpipérazin - 1 - yl) naphtalèn - 2 - yloxy] - 1 - (4- o-tolylpipérazin - 1 - yl) - éthanone

16

16A : 8-(4-méthyl pipérazin- l-yl)naphtalèn-2-ol

Le composé 16A est préparé suivant la même procédure que ______ à partir des réactifs suivants : 8-aminonaphtalèn-2-ol (1.6 g, 10 mmol), chlorohydrate de la 2- chloro-N-(2-chloroéthyl)-N-méthyléthananine (2 g, 10.4 mmol), carbonate de sodium

(0.54 g, 5 mmol), butan-1-ol (20 ml).

Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/4/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 1.17 g (Rdt 48 %) IR (KBr) : 3200, 3600, 3073, 2946, 2812, 1622, 1597, 1448

RMN IH (DMSO) : 2.28 (s, 3H) ; 2.58 (M, 4H) ; 2.96 (M, 4H) ; 6.98-7.72 (m, 6H) ; 9,66 (s, IH).

16 : Le composé J _ est préparé suivant la même procédure que décrite précédemment pour la préparation de 12A

(640 mg, 2.54 mmol), J__Δ (512 mg ; 2.11 mmol), du carbonate de potassium (35 mg, 0.21 mmol) dans la méthyléthylcétone (60 ml).

Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 694 mg (Rdt : 72 %)

Analyse élémentaire pour C28H34N4O2

Calculées : C, 73,33 ; H, 7,47 ; N, 12,22 ; Expérimentales : C, 72,83 ; H, 7,44 ; N, 12,07

IR (KBr) : 2938, 2835, 2787, 1668, 1657, 1448

RMN IH (CDCI3) : 2.29 (s, 3H) ; 2.46 (s, 3H) ; 2.88 (M, 8H) ; 3.13 (M, 4H) ; 3.75 (M, 4H) ; 4.87 (s, 2H) ; 6.89-7.77 (m, 10H).

EXEMPLE 17 2-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)-naphtaIèn-2-yloxy]-l-[4-(2- cyanophényl)-pipérazin-l-yl] éthanone

17

17 A : 2-chloro-l-[4-(2-cyanophényl)pipérazin-l-yl]éthanone

Le composé 17A est préparé suivant la même procédure que 12A à partir des réactifs suivants : chlorure de chloroacétyle (670 μl, 8.4 mmol), l-(2- cyanophényl _. pipérazine (1.32 g, 7 mmol), carbonate de calcium (2.1 g, 21 mmol), méthyléthylcétone (30 ml).

Masse obtenue : 1.8 g (Rdt quantitatif)

RMN IH (DMSO) : 3.14 (M, 4H) ; 3.64 (M, 4H) ; 4.44 (s,s 2H) ; 7.09-7.27 (m, 2H) ; 7.57-7.74 (m, 2H).

11 : le composé 12 est préparé suivant la procédure décrite précédemment pour la préparation de 12 à partir des intermédiaires suivants : 17A (1.04 g, 3.95 mmol), 16A (1.01 g, 4.17 mmol), carbonate de potassium (1.36 g, 9.88 mmol), iodure de potassium (68 mg, 0,41 mmol), dans la méthyléthylcétone (50 ml).

Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (97/3/1) jusqu'à (90/9/1) de dichlorométhane/ méthanol/ ammoniaque.

Masse obtenue : 925 mg (Rdt 50 %)

RMN IH (CDCls) : 2.45 (s, 3H) ; 2.76 (M, 4H) ; 3.21 (M, 8H) ; 3.87 (M, 4H) ; 4.90 (s, 2H) ; 6.95-7.79 (m, 10H).

EXEMPLE 18 2-[8-(4-méthylpipérazin-l-y_)-naphtalèn-2-yloxy]-l-[4-(4- nitrophényI)-pipérazin-l-yl]éthanone.

18

18A : 2-chloro-l-[4-(4-nitrophényl)pipérazin-l-yl]éthanone. Le composé 18A est préparé suivant la même procédure que 12A à partir des réactifs suivants : chlorure de chloroacétyle (4.2 ml, 53 mmol), 4-nitrophénylpipérazine (9.18 g, 44.3 mmol), carbonate de calcium (13.3 g, 133 mmol), méthyléthylcétone (100 ml).

Dans ce cas, le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97.3) puis (95/5) de dichlorométhane/méthanol.

Fraction la moins polaire : 3.8 g (Rdt 30 %)

RMN IH (DMSO) : 3.35-3.62 (M, 8H) ; 4.46 (s, 2H) ; 7.03 (d, 2H) ; 8.07 (d, 2H).

Fraction la plus polaire : 2.12 g

Produit de double alkylation (18B) l,2-bis-[4-(4-nitrophényl)pipérazin-l-yl] éthanone.

Analyse Elémentaire pour C22H26N6O5

Calculées : C, 58.14 ; H, 5.77 ; N, 18.49 ; Expérimentales : C, 57.94 ; H, 5.72 ; N, 18.04

Masse : 455 (MH+)

IR (KBr) : 2837, 1647, 1597, 1323

RMN IH(CDClf) : 2.71 (m, 4H) ; 3.33 (s, 2H) ; 3.46 (M, 8H) ; 3.83 (M, 4H) ; 6.82 (dd, 4H) ; 8.13 (m, 4H). IS : le composé IS est préparé suivant la procédure décrite précédemment pour la préparation 12 à partir des intermédiaires 17A (1.75 g, 6 mmol) et 16A (1.21 g, 5 mmol), de carbonate de potassium (1.7 g, 12.5 mmol) et d'iodure de potassium (83 mg, 0.5 mmol) dans la méthyléthylcétone (150 ml).

Le brut réactionnel est adsorbé sur silice puis purifié par chromatographie- éclair avec un mélange (97/3/1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 111 mg (Rdt 4 %)

RMNIH (CDCls) : 2.43 (s, 3H) ; 2.76 (M, 4H) ; 3.12 (M, 4H) ; 3.45 (M, 4H) ; 3.84 (m, 4H) ; 4.90 (s, 2H) ; 6.80 (d, 2H) ; 7.11-7.78 (m, 6H) ; 8.13 (d, 2H). EXEMPLE 19 4 - phénylpiperazin - 1 - yloate de 8 - (4 - méthyl pipérazin - 1 -yl) naphtalèn - 2 - yle

19

19A : l-chloroformyl-4-phényl pipérazine

Une solution de 1 -phénylpipérazine (237 μl, 1.55 mmol) et de triéthylamine (215 μl, 1.55 mmol) dans le tétrahydrofurane (10 ml) est ajoutée à une solution de triphosgène (155 mg, 0.52 mmol) dans le tétrahydrofurane (10 ml) à 0°C et sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante. Après 30 minutes, il est dilué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont alors rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange

(97/3/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 336 mg (Rdt 96 %)

Analyse Elémentaire pour C\ 1H14CIN2O

Calculées : C, 58.80 ; H, 5.83 ; N, 12.47 ; Expérimentales : C, 58.90 ; H, 5.91 ; N, 12.30

Masse : 225 (MH+), 189, 163

IR (KBr) : 2826, 1728, 1599, 1496, 1410

RMN IH (CDCl ₃ ) : 3.23 (M, 4H) ; 3.84 (m, 4H) ; 6.92-6.99 (m, 3H) ; 7.27- 7.37 (m, 2H). 12 : Une solution de 16A (205 mg ; 0.85 mmol) dans le tétrahydrofurane (5 ml) est cannulée sur une suspension d'hydrure de sodium (60 %, 37 mg, 0.92 mmol) dans le tétrahydrofurane (5 ml) à 0°C et sous atmosphère d'azote. Après 15 minutes, le mélange réactionnel est cannulé sur une solution de 12Δ (190 mg, 0.85 mmol) dans le tétrahydrofurance (5 ml) puis il est ramené à température ambiante et agité 15 minutes. La solution est alors diluée avec de l'eau puis extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle.

Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane / méthanol / ammoniaque. Masse obtenue : 301 mg (Rdt 70 %)

Le fumarate est préparé par addition de 0.9 équivalent d'acide fumarique sur une solution de la base dans le méthanol. Il est ensuite cristallisé dans l'èther éthylique.

Analyse Elémentaire pour C26H30 4O2-I.3XC4H4O4

Calculées : C, 62.51 ; H, 6.26 ; N, 9.35 ; Expérimentales : C, 64.95 ; H, 6.06 ; N, 9.72

Masse : 431 (MH+), 243, 191, 163, 136

IR(KBr) : 3439, 1717, 1597, 1414, 1225

RMN IH (DMSO) : 2.39 (s, 3H) ; 2.78 (M, 4H) ; 3.05 (M, 4H) ; 3.24 (M, 4H) ; 3.62 (M, 2H) ; 3.79 (M, 2H) ; 6.58 (s, 2H) ; 6.79.7.94 (m, 1 IH).

Point de fusion : 206°C EXEMPLE 20 4-o-totylpipérazin - 1 - yloate de 8 - (4 - méthyl pipérazin - 1 -yl) naphtalèn - 2 - yle.

20 Le composé 2fl est préparé suivant la procédure décrite précédemment pour la préparation de 15 à partir de 15Δ (430 mg, 1.8 mmol), _ _Δ (436 mg, 1.8 mmol), d'hydrure de sodium (60 %, 80 mg, 2 mmol), dans le tétrahydrofurane (30 ml).

Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 664 mg (Rdt 83 %)

RMN IH (CDCI3) : 2.36 (s, 3H) ; 2.42 (s, 3H) ; 2.72 (M, 4H) ; 2.98 (M, 4H) ; 3.14 (M, 4H) ; 3.80 (M, 4H) ; 7.00-7.41 (m, 7H) ; 7.55 (d, IH) ; 7.82 (d, IH) ; 7.89 (d, IH).

EXEMPLE 21 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthyIpipérazin-l-yl)phényl]-4- phénylpipérazin-l-ylamide

21

Le composé 21 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 3 à partir des réactifs suivants : triphosgène (200 mg, 0.68 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)aniline (447 mg, 2.02 mmol) ; triéthylamine (820 μl, 5.90 mmol) ; 1 -phénylpipérazine (310 ml, 2.02 mmol) ; tétrahydrofurane ( 15 ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (98/2/1) à (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 92 mg (Rdt 12 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour: C23H31N5O2-C4H4O4-H2O Calculées, C, 59.66 ; H, 6.86 ; N, 12.88 ; Expérimentales, C, 59.62 ; H, 6.79 ; N, 12.89

Masse (DCI/NH3) : 410 (MH+), 248, 163 IR (Kbr) : 3395,2955,2835,1707,1637,1599,1500.

RMN Η (DMSO) : 2.35 (s, 3H) ; 2.65 (M, 4H) ; 2.99 (M, 4H) ; 3.14 (M, 4H) ; 3.57 (M, 4H) ; 3.72 (s, 3H) ; 6.58 (s, 2H) ; 6.79-7.27 (m, 8H) ; 8.39 (s,lH).

Point de fusion : 112°C EXEMPLE 22 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-y_)phényl]-4- (l-naphtyl)pipérazin-l-ylamide

22

Une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline (520 mg, 2.35 mmol) et de triéthylamine (325 μl, 2.35 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml) est cannulée lentement sur une solution de triphosgène (235 mg, 0.78 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml) sous atmosphère d'azote. Pendant cette opération, le mélange réactionnel est refroidi avec un bain de glace. Il est ensuite ramené à température ambiante pendant 20 irai avant d'être cannulé sur une suspension de 1-(1- naphtyl)pipérazine (500 mg, 2.35 mmol) et triéthylamine (235 μl, 2.35 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml). Après 2 h à température ambiante, le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis

(90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 910 mg (Rdt 84 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse Elémentaire pour : C27H33N5O2-C4H4O4-O.6H2O

Calculées, C, 63.49 ; H, 6.56 ; N, 11.94 ; Expérimentales, C, 63.16 ; H, 6.65 ; N, 1 1.58

Masse (DCI/NH3) : 460 (MH+), 248, 213.

IR (Kbr) : 3375,1686,1608,1500.

RMN IH (DMSO) : 2.37 (s, 3H) ; 2.68 (M, 4H) ; 3.03 (M, 8H) ; 3.75 (M, 7M) ; 6.59 (s, 2H) ; 6.82 (d, 8.7Hz, 1 H) ; 6.85-7.19 (m, 3H) ; 7.41-7.66 (m, 4H) ; 7.91 (m, IH) ; 8.20 (m, IH) ; 8.43 (s, IH). Point de fusion : 130°C EXEMPLE 23 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényI]-4-

(pyridin-4-yI)pipérazin-l-yla_αide

22

Une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline (546 mg, 2.47 mmol) et de triéthylamine (345 μl, 2.47 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml) est cannulée lentement sur une solution de triphosgène (245 mg, 0.82 mmol) dans le dichlorométhane (20 ml) sous atmosphère d'azote. Pendant cette opération, le mélange réactionnel est refroidi avec un bain de glace. Il est ensuite ramené à température ambiante pendant 20 irai avant l'ajout de la l-(pyridin-4-yl)pipérazine (403 mg, 2.47 mmol) et la triéthylamine (345 μl, 2.47 mmol) diluées dans le dichlorométhane (10 ml). Après 2 h à température ambiante, le mélange est dilué avec de l'eau et la phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée.

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 762 mg (Rdt 77 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour : C22H30N6O2-C4H4O4-H2O Calculées, C, 57.82 ; H, 7.63 ; N, 15.56 ; Expérimentales, C, 57.32 ; H, 7.06 ; N, 15.30

Masse (DCI/NH3) : 41 1 (MH+), 248, 222, 164. IR (Kbr) : 3306,1664,1641,1535,1514,1348,1250.

RMN IH (DMSO) : 2.33 (s, 3H) ; 2.63 (M, 4H) ; 2.98 (M, 4H) ; 3.43 (M, 4H) ; 3.58 (M, 4H) ; 3.73 (s, 3H) ; 6.57 (s, 2H) ; 6.79-7.12 (m, 5H) ; 8.20 (d, 6.2Hz, 2H) ; 8.72 (s, IH).

Point de fusion : 199°C EXEMPLE 24 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthyIpipérazin-l-yl)phényl]-4-

(pyridin-2-yl)pipérazin-l-ylamide

24

Le composé 24 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 22 à partir des réactifs suivants : triphosgène (210 mg, 0.71 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)aniline (481 mg, 2.17 mmol) ; triéthylamine (2 x 300 μl, 4.34 mmol) ; l-(pyridin-2-yl)pipérazine (330 ml, 2.17 mmol) ; dichlorométhane (40 ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 743 mg (Rdt 83 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour : C25H35N5O2-C4H4O4-O.37H2O

Calculées, C, 58.45 ; H, 6.74 ; N, 15.73 ; Expérimentales, C, 58.58 ; H, 6.82 ; N, 15.24

Masse (DCI/NH3) : 411 (MH+),248,164 .

IR (Kbr) : 3366,2837,1707,1639,1595,1510. RMN IH (DMSO) : 2.36 (s, 3H) ; 2.67 (M, 4H) ; 2.99 (M, 4H) ; 3.52 (M,

8H) ; 3.73 (s, 3H) ; 6.58 (s,2H) ; 6.67 (dd, 5.0 et 6.9 Hz, IH) ; 6.83 (m, 2H) ; 7.07 (m, 2H) : 7.56 (m, IH) ; 8.12 (m, IH) ; 8.39 (s,lH).

Point de fusion : 110°C EXEMPLE 25 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-y_)phényl]-4- (2,6-diméthy_phényl)pipérazin-l-ylamide

25

Le composé 25 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 22 à partir des réactifs suivants : triphosgène (235 mg, 0.79 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)aniline (525 mg, 2.38 mmol) ; triéthylamine (2 x 367 μl, 5.24 mmol) ; l-(2,6-diméthylphényl)pipérazine (453 mg, 2.38 mmol) ; dichlorométhane (40 ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis

(90/9 1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 656 mg (Rdt 63 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse Elémentaire pour : C25H35N5O2-C4H4O4

Calculées, C, 62.91 ; H, 7.10 ; N, 12.65 ; Expérimentales, C, 62.74 ; H, 7.31 ; N, 12.86

Masse : (DCI/NH3) : 438 (MH+), 294,248,191.

IR (Kbr) : 3366,2949,2829,1701,1637,1585,1510. RMN IH (DMSO) : 2.26 (s, 6H) ; 2.31 (s, 3H) ; 2.61 (M, 4H) ; 2.98 (M, 8H) ;

3.50 (M, 4H) ; 3.71 (s, 3H) ; 6.55 (s, 2H) ; 6.78 (d, 8.6Hz, IH) ; 6.91-7.10 (m, 5H) ; 8.31 (s, IH).

Point de fusion : 172°C EXEMPLE 26 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4- (5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-l-yl)pipérazin-l-ylamide

26

2j_A : 1 -(5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-l -yl)pipérazine

La 5,6,7,8-tétrahydronaρhtalèn-l-ylamine (1.4 ml, 15 mmol) est portée au reflux du butan-1-ol (50 ml) en présence du chlorhydrate de la bis(2-chloroéthyl)amine (2.68 g, 15 mmol) et de carbonate de sodium (800 mg, 7.5 mmol). Après 48 h, le mélange réactionnel est concentré et imprégné sur silice avant d'être purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane / méthanol / ammoniaque.

Masse obtenue : 745 mg (Rdt 22 %)

RMN IH (DMSO) : 1.68 (t, 3.2 Hz, 4H) ; 2.67 (t, 6.6 Hz, 4H) ; 2.81 (t, 4.5 Hz, 4H) ; 2.97 (t, 3.7 Hz, 4H) ; 5.33 (se, 2H) ; 6.83 (m, 2H) ; 7.04 (m,lH).

2_i : le composé 2_» est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 22 à partir des réactifs suivants : triphosgène (181 mg, 0.61 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)aniline (405 mg, 1.83 mmol) ; triéthylamine (2 x 253 μl,

3.66 mmol) ; l-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-l-yl)pipérazine (___Δ) (418 mg, 1.83 mmol) ; dichlorométhane (40 ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 799 mg (Rdt 94 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour : C27H37N5O2-C4H4O4-O.4H2O Calculées, C, 63.44 ; H, 7.18 ; N, 11.93 ; Expérimentales, C, 63.54 ; H, 7.22 ; N, 12.13

Masse (DCI/NH3) : 464(MH+), 294, 248, 217. IR (Kbr) : 3414, 2934, 2837, 1637, 1604, 1508.

RMN IH (DMSO) : 1.71 (M, 4H) ; 2.35 (s, 3H) ; 2.72 (M, 12H) ; 2.99 (M, 4H) ; 3.56 (M, 4H) ; 3.73 (s, 3H) ; 6.58 (s, 2H) ; 6.83 (m, 3H) ; 7.06 (m, 3H) ; 8.36 (s, IH).

Point de fusion : 95°C EXEMPLE 27 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-rnéthylpipérazin-l-yl)phényl]-4-

(l,2,3,4,5,6-hexaméthylphényl)pipérazin-l-ylamide

22

Le composé 22 est préparé suivant la procédure utilisée pour le composé 22 à partir de la 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline et de la 1-(1,2,3,4,5,6- hexaméthy lphényl)pipérazine .

EXEMPLE 28 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4- (2,4-diméthylphényl)pipérazin-l-ylamide

2__

Le composé 2S est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 22 à partir des réactifs suivants : triphosgène (226 mg, 0.76 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)aniline (504 mg, 2.28 mmol) ; triéthylamine (2 x 315 μl, 4.56 mmol) ; l-(2,4-diméthylphényl)pipérazine (433 mg, 2.28 mmol) ; dichlorométhane (40 ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol ammoniaque.

Masse obtenue : 230 mg (Rdt 23 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse Elémentaire pour : C25H35N5O2-C4H4O4-0.18H2O

Calculées, C, 62.55 ; H, 7.12 ; N, 12.58 ; Expérimentales, C, 62.22 ; H, 7.18 ; N, 12.35

Masse (DCI/NH3) : 438 (MH+), 248, 191.

IR(Kbr) : 3339, 2945,2847, 2810, 1662, 1606, 1510, 1246.

RMN IH (DMSO) : 2.20 (s, 3H) ; 2.23 (s, 3H) ; 2.33 (s, 3H) ; 2.63 (M, 4H) ; 2.77 (M, 4H) ; 2.97 (M, 4H) ; 3.54 (M, 4H) ; 3.71 (s, 3H) ; 6.56 (s, 2H) ; 6.79 (d, 8.7Hz, IH) : 6.92-7.10 (m, 5H) ; 8.34 (s, IH). Point de fusion : 200°C EXEMPLE 29 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4-

(3,4-diméthoxyphényl)pipérazin-l-ylamide

22

29A : l-(2,3-diméthoxyphényl)pipérazine :

Une solution de Butyllithium (26 ml, 1.6 M dans l'hexane, 42 mmol) est ajoutée goutte à goutte sur une solution de pipérazine (3.446 g, 40 mmol) dans le tétrahydrofurane (50 ml) maintenue à 0°C. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à température ambiante et agité pendant 2 h . Une solution de 1,2,3-triméthoxybenzène (6.72 g, 40 mmol) dans le tétrahydrofurane (20 ml) est ensuite additionnée puis le mélange est porté à reflux pendant 12 h. Après avoir été refroidi à température ambiante, il est finalement versé sur une solution IN d'acide chlorhydrique et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée avec une solution 3N d'hydroxyde de soude et extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Ces dernières phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. La purification finale se fait par chromatographie éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane / méthanol / ammoniaque.

Masse obtenue : 1.63 g (Rdt 18 %)

RMN IH (CDCI3) : 2.02 (s, IH) ; 3.03 (M, 8H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.83 (s, 3H) ; 6.57 (m, 2H) ; 6.94 (t, 4.0 Hz, IH).

22 : Le composé 22 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 22 à paπir des réactifs suivants : triphosgène (240 mg, 0.81 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)aniline (534 mg, 2.41 mmol) ; triéthylamine (2 x 333 μl,

4.82 mmol) ; l-(2,3-diméthoxyphényl)pipérazine (29A) (538 mg, 2.41 mmol) ; dichlorométhane (40 ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 879 mg (Rdt 78 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse Elémentaire pour : C25H35N5O4-C4H4O4

Calculées, C, 59.48 ; H, 6.71 ; N, 11.96 ; Expérimentales, C, 59.49 ; H, 6.85 ; N, 12.12

Masse (DCI/NH3) : 470 (MH+), 248, 223. IR (Kbr) : 3354, 2932, 2849, 1672, 1510, 1234.

RMN IH (DMSO) : 2.32 (s, 3H) ; 2.63 (M, 4H) ; 2.96 (M, 8H) ; 3.54 (M, 4H) ; 3.70 (s, 6H) ; 3.73 (s, 3H) ; 6.54 (s, 2H) ; 6.57 (d, 6.6Hz, IH), 6.66-7.09 (m, 5H) ; 8.33 (s, IH).

Point de fusion : 184°C EXEMPLE 30 Difumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yI)phényl]- 4-(benzodioxan-5-y-)pipérazra-l-yIamide

2fl

Le composé ___. est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 22 à partir des réactifs suivants : triphosgène (164 mg, 0.55 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)aniline (370 mg, 1.66 mmol) ; triéthylamine (2 x 230 μl,

3.32 mmol) ; l-(benzodioxan-5-yl)pipérazine (EP-0 574 313) (366 mg, 1.66 mmol) ; dichlorométhane (40 ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ ammoniaque. Masse obtenue : 613 mg (Rdt 79 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour : C25H33N5O4-C4H4O4-O.6H2O Calculées, C, 58.60 ; H, 6.48 ; N, 11.78 ; Expérimentales, C, 58.82 ; H, 6.72 ; N, 1 1.29

Masse (DCI/NH3) : 468 (MH+), 248, 221, 108. IR (Kbr) : 3414, 1637, 1599, 1510 .

RMN IH (DMSO) : 2.36 (s, 3H) ; 2.67 (M, 4H) ; 2.97 (M, 8H) ; 3.54 (M, 4H) ; 3.73 (s, 3H) ; 4.24 (M, 4H) ; 6.48-6.58 (m, 4H) ; 6.69-7.11 (m, 2H); 7.06-7.1 1 (m, 2H) ; 8.35 (s, IH).

Point de fusion : 120-121°C EXEMPLE 31 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-rnéthylpipérazin-l-yl)phényl]-4-

(2,4,6-triméthyIphényl)pipérazin-l-ylamide

21 21Δ : l-(2,4,6-triméthylphényl)pipérazine

Le composé 31A est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 26A à partir des réactifs suivants : 2,4,6-triméthylaniline (4.8 ml, 34 mmol) ; chlorhydrate de la bis(2-chloroéthyl)amine (6.05 g, 34 mmol) ; carbonate de sodium (1.8 g, 17 mmol) ; butan-1-ol (75 ml). Le brut réactionnel, après avoir été imprégné sur silice, est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane / méthanol / ammoniaque.

Masse obtenue : 3.79 g (Rdt 55 %)

RMN IH (CDC1 ₃ ) : 2.23 (s, 3H) ; 2.29 (s, 6H) ; 3.01 (m, 8H) ; 3.33 (se, IH) ; 6.81 (s, 2H). 21 : Le composé 21 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 22 à partir des réactifs suivants : triphosgène (218 mg, 0.74 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)aniline (490 mg, 2.21 mmol) ; triéthylamine (2 x 305 μl, 4.41 mmol) ; l-(2,4,6-triméthylphényl)pipérazine (21Δ) (450 mg, 2.21 mmol) ; dichlorométhane (40 ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis

(90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 622 mg (Rdt 63 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse Elémentaire pour : C26H37N5O2-C4H4O4

Calculées, C, 63.47 ; H, 7.28 ; N, 12.34 ; Expérimentales, C, 63.24 ; H, 7.53 ; N, 12.52

Masse (DCI/NH3) : 452 (MH+), 248, 205.

IR (Kbr) : 3356, 2949, 2829, 1637, 1518, 1250, 1215. RMN IH (DMSO) : 2.17 (s, 3H) ; 2.24 (s, 6H) ; 2.33 (s, 3H) ; 2.62 (M,4 H) ;

2.98 (M, 8H) ; 3.51 (M, 4H) ; 3.73 (s, 3H) ; 6.58 (s, 2H) ; 6.80 (m, 3H) ; 7.04-7.13 (m, 2H) : 8.33 (s, IH).

Point de fusion : 171°C EXEMPLE 32 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4- (p-acétylaminophényl)pipérazin-l-ylamide

22

L'anhydride acétique ( 250 ml, 2.65 mmol) est ajouté à une solution du composé 2_ (634 mg, 1.49 mmol) dans la pyridine (20 ml) à 0°C. Le mélange réactionnnel est ensuite ramené à température ambiante et agité pendant 12 h. La pyridine est évaporée puis le brut est dilué dans le toluène et évaporé à nouveau avant d'être imprégné sur silice et purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammomaque. Masse obtenue : 538 mg (Rdt 77 %)

Analyse Elémentaire pour : C25H34N6O3-C4H4O4-H2O Calculées, C, 57.99 ; H, 6.71 ; N, 13.99 ; Expérimentales, C, 58.01 ; H, 6.84 ; N, 13.88

Masse (DCI NH3) : 467(MH+), 248, 220, 177. IR (Kbr) : 3364, 1643, 1604, 1514.

RMN IH (DMSO) : 2.01 (s, 3H) ; 2.38 (s, 3H) ; 2.69 (M, 4H), 3.05 (M, 4H) ; 3.18 (s, H2O) ; 3.57 (M, 4H) ; 3.74 (s, 3H) ; 6.59 (s, 2H) ; 6.80-7.14 (m, 5H) ; 7.45 (d, 8.9Hz, 2H) ; 8.40 (s, IH) ; 9.73 (s, IH). Point de fusion : 178°C EXEMPLE 33 Hémifumarate du N-[4-méthoxy-3-(pipérazin-l-yl)phényl]-4-(2,3- diméthylphényl)pipérazin-l-ylamide

22 33A : La 2-(pipérazin-l-yl)-4-nitroanisole La 2-(pipérazin-l-yl)anisole (5,1 g ; 26 mmol) est lentement acidifiée avec

6 ml d'acide sulfurique (5N) puis déshydraté par évaporation sous pression réduite. L'acide sulfurique concentré est ensuite ajouté (22 ml) très lentement (25 min) et le milieu réactionnel est agité jusqu'à obtention d'un mélange homogène. Le nitrate de potassium (3.1 g ; 31 mmol) est ajouté sur 35 minutes par petites portions. La réaction est agitée 4 heures. La solution est ensuite versée sur de la glace et neutralisée par ajout de carbonate de sodium (jusqu'à pH~7-8). Le dérivé nitré est extrait de la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (4 x 80 ml), séché sur sulfate de magnésium et purifié par chromatographie-éclair avec un gradient d'éluant (2 à 5 % de méthanol dans du dichlorométhane en présence de 0.5 % d'ammoniaque). Masse obtenue : 5,7 g (93 %) iH-RMN (200MHz, dmso-d ₆ ) d : 7,90 (dd, IH, 2.8 et 9Hz) ; 7,62 (d, IH,

2.8Hz) ; 7,14 (d, IH, 9Hz) ; 3,93 (s, 3H) ; 2,93 (brs, 4H) ; 2,83 (brs, 4H).

33B : La 2-(N-tert-butoxycarbonylpipérazin-l-yl)-4-nitroanisole

L'aminé 33A (5,7 g ; 24 mmol) est dissoute dans du dichlorométhane (48 ml) sous atmosphère inerte d'azote à température ambiante en présence de triéthylamine

(3,7 ml ; 26 mmol). Le di-tert-butyldicarbonate (5,7 g ; 26 mmol) est ajouté lentement, dilué dans du dichlorométhane. La réaction est immédiate. Le mélange réactionnel est dilué dans du dichlorométhane, lavé avec une solution de chlorure d'ammonium saturée et séché sur sulfate de magnésium. Le composé 33B est purifié par filtration sur silice en éluant abondamment avec du dichlorométhane pur (pour enlever le di-tert-

butyldicarbonate résiduel) puis avec une solution 3 % de méthanol dans le dichlorométhane.

Masse obtenue : 5,1 g (60 %) lH-RMN (200MHz, dmso-d ₆ ) d : 7,93 (dd, IH, 2.8 et 9Hz) ; 7,62 (d, IH, 2.8Hz) ; 7,15 (d, IH, 9Hz) ; 3,93 (s, 3H) ; 3,43 (brs, 4H) ; 2,97 (brs, 4H) ; 1,41 (s, 9H).

33C : La 2-(N-tert-butoxycarbonylpipérazin-l-yl)-4-aminoanisole

Le composé 33B (5,1 g ; 15 mmol) est dissous dans de l'éthanol (48 ml) sous atmosphère inerte d'azote en présence d'une quantité catalytique de nickel de Raney. L'hydrazine (3,6 ml) est ajouté lentement pré-diluée dans un peu d'éthanol. La réaction est chauffée à 50°C pendant 3 heures et le solvant est évaporé sous pression réduite.

L'aniline est purifiée par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (ammoniaque-méthanol-dichlorométhane = 1-5-95).

Masse obtenue : 3,9 g (83 %)

IH-RMN (200MHZ, dmso-d ₆ ) d : 6,62 (d, IH, 8Hz) ; 6,25-6,10 (m, 2H) ; 4,56 (s, 2H, NH ₂ ) ; 3,64 (s, 3H) ; 3,42 (brs, 4H) ; 2,83 (brs, 4H) ; 1,41 (s, 9H).

33D : le N-[4-méthoxy-3-(4-tert-butoxycarbonylpipérazin-l-yl)phény l]-4-(2,3- diméthylphényl)pipérazin- 1 -ylamide

Le dérivé 33D est préparé selon la même procédure décrite pour 22 à partir des réactifs suivants: 33C (1 g ; 3,2 mmol) ; l-(2,3-xylyl)pipérazine (912 mg ; 4,8 mmol) ; triéthylamine (0,9 ml ; 6,5 mmol) ; triphosgène (318 mg ; 1 mmol) ; dichlorométhane

(25 ml).

Masse obtenue : 1,1 g (65 %)

IH-RMN (200MHz, dmso-d ₆ ) d : 8,34 (s, IH, NH) ; 7,15-6,7 (m, 6H) ; 3,71 (s, 3H) ; 3,54 (brs, 4H) ; 3,42 (brs, 4H) ; 2,84 (brs, 4H) ; 2,76 (brs, 4H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; l,35 (s, 9H).

22 : Le dérivé 33D (1,1 g ; 2,1 mmol) est dissous dans 60 ml de dichlorométhane sous atmosphère inerte d'azote à température ambiante et l'acide trifluoroacétique (10,2 ml) est ajouté. La réaction est agitée 1 heure puis basifiée avec de la soude 0,5M. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le produit

final est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient d'éluants (dichlorométhane- méthanol-ammoniaque de 98-2-0,5 à 96-4-0,5).

Masse obtenue : 641 mg (71 %)

IH-RMN (200MHz, dmso-d ₆ ) d : 8,36 (s, IH, NH) ; 7,15-6,7 (m, 6H) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,58 (brs, 4H) ; 3,82 (brs, 12H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,21 (s, 3H).

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.

IH-RMN (200MHz, dmso-d ₆ ) d : 8,39 (s, IH, NH) ; 7,15-6,7 (m, 6H) ; 6,42 (s, fumarate) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,58 (brs, 4H) ; 3,00 (brs, 8H) ; 2,79 (brs, 4H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,20 (s, 3H).

Analyse élémentaire pour : C24 H33 N5 O2 ; 0,5 C4 H4 O4

Calculée C=64.84 ; H=7.32 ; N=14.54

Trouvée C=64.52 ; H=7.31 ;N=14.43

]R(K τ) : 3269, 1633, 1604, 1533, 1510, 1473,1200.

_______j__H ₃ ) : 424 (MH ⁺ ), 191 (base).

Rf : 0.2 (dichlorométhane-méthanol-ammoniaque = 85-15-1) EXEMPLE 34 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-éthylpipérazin-l-yl)phényl]-4- (2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-ylamide

24 L'aminé 22 ( 613 mg, 1,44 mmol) est dissoute dans du DMF (10 ml) et le bromoéthane (0,11 ml ; 1,44 mmol) est ajouté. Du carbonate de césium (470 mg ; 1 ,44 mmol) est introduit et l'agitation est pousuivie à température ambiante pendant

1 jour. Le solvant est évaporé sous pression réduite (<1 mmHg), le résidu est repris au dichlorométhane, lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et séché sur sulfate de magnésium. Le produit est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange de méthanol (8 %) et d'ammoniaque (0,5 %) dans le dichlorométhane.

Masse obtenue : 427 mg (65 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. H-RMN (200MHz, dmso-d ₆ ) d : 8,35 (s, IH, NH) ; 7,15-6,7 (m, 6H) ; 6,54 (s, fumarate) ; 3,71 (s, 3H) ; 3,56 (brs, 4H) ; 2,98 (brs,4H) ; 2,78 (brs, 4H) ; 2,63 (brs, 4H) ; 2,55-2,4 (m, 2H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 1,05 (t, 3H, 7Hz).

Anal ^y se élémentaire pour : C26 H37 N5 O2 ; 0,5 C4 H4 O4 ; 0,75 H2 O

Calculée C=64.28 ; H=7.80 ; N=13.39

Trouvée C=64.38 ; H=7.59 ; N=13.29

IR(KBr) : 3431, 1637, 1580, 1541, 1518, 1234.

D__1 _J __H3) :452 (MH+ base).

Rf : 0.65 (dichlorométhane-méthanol-ammoniaque = 86-14-1) EXEMPLE 35 Hémifumarate du N- [4- méthoxy - 3 - (4- propylpipérazin - 1 - yl) phényl] - 4 - (2,3- diméthylphényl) pipérazin - 1 - ylamide

25

Le dérivé 25 est préparé selon la même procédure décrite pour 24 à partir des réactifs suivants: 22 (800 mg ; 1,8 mmol) ; 1 -bromopropane (0,16 ml g ; 1,8 mmol) ; carbonate de césium (586 mg ; 1,8 mmol) ; DMF (13 ml).

Masse obtenue : 547 mg (65 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.

IH-RMN (200MHz, dmso-d ₆ ) d : 8,37 (s, IH, NH) ; 7,2-6,75 (m, 6H) ; 6,57 (s, fumarate) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,57 (brs, 4H) ; 2,97 (brs,4H) ; 2,79 (brs, 4H) ; 2,60 (brs,

4H) ; 2,38 (t, 2H, 7.2Hz) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,20 (s, 3H) ; 1,49 (q, 2H, 7.2Hz) ; 0.88 (t, 3H, 7.2Hz).

Analyse élémentaire pour : C27 H39 N5 O2 ; 0,5 C4 H4 O4 ; 0,5 H2 O

Calculée C=65.39 ; H=7.95 ; N=13.15 Trouvée C=65.53 ; H=7.87 ; N=13.05

IBX Bj) : 3300, 2964, 1833, 1643, 1604, 1539, 1508, 1234.

D___LX__H3) : 466 (MH ⁺ ), 276 (base).

Rf : 0.71 (dichlorométhane-méthanol-ammoniaque = 90-10-1) EXEMPLE 36 Fumarate de la 2-[3-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy)- l-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-yl]éthanone

26

36A : 2-chloro-l-[4-(2,3-xylyl)pipérazin-l-yl]éthanone

Le chlorure de chloroacétyle (1.47 ml, 18.5 mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution de l-(2,3-xylyl)pipérazine (3.2 g, 16.8 mmol) et de carbonate de calcium (5g. 50 mmol) dans la méthyléthylcétone (40 ml) refroidie à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 1 h 30 puis il est filtré sur célite. La célite est rincée plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et une solution de soude 3M. Les

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53

deux phases du filtrat sont ensuite séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.

Masse obtenue : 4.017g (Rdt 90 %)

RMN IH (CDC1 ₃ ) : 2.24 (s, 3H) ; 2.27 (s, 3H) ; 2.87 (M, 4H) ; 3.67 (M, 4H) ; 4.1 1 (s, 2H) ; 6.75-7.1 1 (m, 3H).

36B : 3-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol

Le 3-aminonaphtalèn-2-ol (5 g, 31.4 mmol) est porté au reflux du butan-1- ol (100 ml) en présence du chlorhydrate de la 2-chloro-N-(chloroéthyl)-N- méthyléthanamine (6.05 g, 31.4 mmol) et de carbonate de sodium (1.7 g, 16 mmol). Après 48 h, le mélange réactionnel est concentré et imprégné sur silice avant d'être purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (93/7/1) de dichlorométhane / méthanol / ammoniaque.

Masse obtenue : 3.8 g (Rdt 50 %).

RMN IH (DMSO) : 2.24 (s, 3H) ; 2.50 (M, 4H) ; 3.09 (M, 4H) ; 7.1 1 (s, 1 H) ; 7.16-7.27 (M, 3H) ; 7.57 (m,lH) ; 7.66 (m,lH) ; 9.65 (s, IH).

36 : le composé 36A (624 mg, 12.75 mmol) et le composé 36B (556 mg ; 2.29 mmol) sont agités à température ambiante sous atmosphère d'azote dans le diméthylformamide (15 ml) en présence de carbonate de césium (1.87 g,5.73 mmol) pendant 12 h. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées trois fois avec une solution saturée en chlorure de sodium avant d'être séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 827 mg (Rdt 77 %) Analyse élémentaire pour C29H36N4O4-C4H4O4

Calculées : C, 67.33 ; H, 6.85 ; N, 9.52 ; Expérimentales : C, 67.01 ; H, 6.89 ; N. 9.42

IR (KBr) : 3433, 2910, 2855, 1710. 1677, 1657, 1479.

RMN IH (DMSO) : 2.18 (s, 3H) ; 2.20 (s, 3H) ; 2.33 (s, 3H) ; 2.66 (M, 4H) ; 2.76 (M, 2H) ; 2.86 (M, 2H) ; 3.19 (M, 4H) ; 3.65 (M,4H) ; 4.98 (s, 2H) ; 6.56 (s, 2H) ;

6.87 (m, 2H) ; 7.01 (d, 7.6Hz, IH) ; 7.27 (m, 4H) ; 7.67 (m, 2H).

Point de fusion : 186°C EXEMPLE 37 Fumarate de la 2-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtaIèn-l-yloxy]- l-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-yl]éthanone

22

37A : 2-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-l-ol

Le chlorhydrate du 2-aminonaphtalèn-l-ol (3 g, 15.3 mmol) est porté au reflux du butan-1-ol (150 ml) en présence du chlorhydrate de la 2-chloro-N-(chloroéthyl)-N- méthyléthanamine (2.95 g, 15.3 mmol) et de carbonate de sodium (2.44 g, 23 mmol).

Après 48 h, le mélange réactionnel est concentré et imprégné sur silice avant d'être purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque

Masse obtenue : 1.12 g (Rdt 30 %). RMN IH (CDC1 ₃ ) : 2.38 (s, 3H) ; 2.67 (M, 4H) ; 3.02 (M, 4H) ; 7.20-7.76 (m,

5H) ; 8.28 (d, 8.3Hz, IH).

22 : le composé 2____ (396 mg, 1.49 mmol) et le composé 22Δ (308 mg ; 1.28 mmol) sont agités à température ambiante sous atmosphère d'azote dans le diméthylformamide (15 ml) en présence de carbonate de césium (1.03 g, 3.2 mmol) pendant 12 h. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées trois fois avec une solution saturée en chlorure de sodium avant d'être séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 392 mg (Rdt : 65 %)

RMN IH (CDCI3) : 2.25 (s, 3H) ; 2.26 (s, 3H) ; 2.34 (s, 3H) ; 2.59 (M, 4H) ; 2.91 (M, 4H) ; 3.26 (M, 4H) ; 3.67 (M, 2H) ; 3.88 (M, 2H) ; 4.99 (SAB, 2H) ; 6.86 (d, 7.8Hz, IH) ; 6.92 (d, 7.1Hz, IH) ; 7.05 (d, 7.7Hz, IH) ; 7.1 1-7.47 (m, 4H) ; 8.33 (d, 8.3Hz, H).

EXEMPLE 38 Fumarate de la 2-[l-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]- l-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-yI]éthanone

2S

38A : l-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol

Le chlorhydrate du l-aminonaphtalèn-2-ol (5 g, 25.6 mmol) est porté au reflux du butan-1-ol (100 ml) en présence du chlorhydrate de la 2-chloro-N-(chloroéthyl)-N- méthyléthanamine (4.9 g, 25.6 mmol) et de carbonate de sodium (5.4 g,51 mmol). Après 48 h, le mélange réactionnel est concentré et imprégné sur silice avant d'être purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (93/7/1) de dichlorométhane / méthanol / ammoniaque.

Masse obtenue : 4.35 g (Rdt 70 %)

RMN IH (CDCI3) : 2.29 (m, 2H) ; 2.41 (s, 3H) ; 2.91 (M, 4H) ; 3.86 (M, 2H) ; 7.20-7.42 (m, 3H) ; 7.62 (d, 8.8Hz, IH) ; 7.76 (d, 8.1Hz, IH) ; 8.03 (d, 8.2Hz, IH).

2S : le composé 36A (477 mg, 1.79 mmol) et le composé 38A (370 mg ; 1.52 mmol) sont agités à température ambiante sous atmosphère d'azote dans le diméthylformamide (15 ml) en présence de carbonate de césium (1.25 g, 3.82 mmol) pendant 12 h. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées trois fois avec une solution saturée en chlorure de sodium avant d'être séchées sur sulfate de

magnésium et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 615 mg (Rdt : 86 %)

RMN IH (CDCI3) : 2.04 (M, 2H) ; 2.23 (s, 3H) ; 2.26 (s, 3H) ; 2.41 (s, 3H) ; 2.47 (M, 2H) ; 2.87 (M, 8H) ; 3.65 (M, 2H) ; 3.81 (M, 2H) ; 4.84 (s, 2H) ; 6.82 (d, 7.8Hz, IH) ; 6.91 (d, 7.1Hz, IH) ; 7.05 (t, 7.7Hz, IH) ; 7.28-7.52 (m, 3H) ; 7.66 (d, 9.1Hz, 1 H) ; 7.75 (d, 7.8Hz, IH) ; 8.42 (d, 8.4Hz, IH).

EXEMPLE 39 Fumarate du 4-(o-méthoxyphényl)pipérazin-l-yloate de [4-chloro- 3-(4-méthylpipérazin-l-yl)] phényle

22

39A : 1 -chlorocarbonyl-4-(o-méthoxyphényl)pipérazine Le composé 39A est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 15A à partir des réactifs suivants : l-(o-méthoxyphényl)pipérazine (441 mg, 2.3 mmol) ; triphosgène (210 mg, 0.7 mmol) ; triéthylamine (315 ml, 2.3 mmol) ; tétrahydrofurane (30 ml).

Pour le traitement, après dilution avec de l'eau, le mélange réactionnel est extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (98/2/1) à (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 333 mg (Rdt 57 %) Masse (DCI/NH3) : 255 (MH+).

RMN IH (CDCI3) : 3.06 (M, 4H) ; 3.79 (M, 4H) ; 3.86 (s, 3H) ; 6.86-7.08 (m, 4H).

22 : Le composé 22 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 15 à partir des réactifs suivants : composé 14B (316 mg, 1.39 mmol) ; composé 39A (333 mg, 1.39 mmol) ; hydrure de sodium (60 %, 67 mg, 1.67 mmol) ; tétrahydrofurane

(35 ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 302 mg (Rdt 49 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse Elémentaire pour : C23H29ClN4O3-l.5C4H4O4-O.5H2O Calculées, C, 55.46 ; H, 5.78 ; N, 8.92 ; Expérimentales, C, 55.61 ; H, 5.68 ; N, 8.99 Masse (DCI/NH3) : 445(MH+), 411, 371, 221, 193, 136.

IR (Kbr) : 3433, 2837, 1714, 1595, 1242.

RMN IH (DMSO) : 2.34 (s, 3H) ; 2.64 (M, 4H) ; 3.02 (M, 8H) ; 3.57 (M, 2H) ; 3.71 (M, 2H) ; 3.80 (s, 3H) ; 4.41 (très large - H ₂ 0) ; 6.60 (s, 2H) ; 6.92 (m, 6H) ; 7.41 (d, 8.6 Hz, 1 H). Point de fusion : 105°C (déc.)

EXEMPLE 40 Fumarate du 4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-yloate de [4- chloro-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)]phényle

4fl

40A : 1 -chlorocarbonyl-4-(2,3-diméthylphényl)pipérazine

Le composé 40A est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 15A à partir des réactifs suivants : l-(2,3-diméthylphényl)pipérazine (3.94 g, 20.7 mol) ; triphosgène (2.05 g, 6.9 mmol) ; pyridine (1.68 ml, 21 mmol); dichlorométhane (150 ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec du dichlorométhane.

Masse obtenue : 4.067g (Rdt 78 %) Analyse Elémentaire pour: C13H17CIN2O

Calculées, C, 61.78 ; H, 6.78 ; N, 11.08; Cl, 14.03 ; Expérimentales, C, 61.76 ; H, 6.79 ; N, 10.96; Cl, 14.08. IR (Kbr) : 2922, 2824, 1759, 1720, 1406.

RMN IH (CDCL3) : 2.25 (s, 3H) ; 2.29 (s, 3H) ; 2.92 (M, 4H) ; 4.15 (M, 4H) ; 6.87-7.26 (m, 3H).

4J_ : Le composé 4Û est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 15 à partir des réactifs suivants : composé 14B (560 mg, 2.47 mmol) ; composé 40A (624 mg, 2.47 mmol) ; hydrure de sodium (60 %, 110 mg, 2.72 mmol) ; tétrahydrofurane (20 ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 1.03 g (Rdt 94 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour : C24H31CIN4O2-I .2C4H4O4-O.I5H2O Calculées, C, 59.13 ; H, 6.22 ; N, 9.58 ; Expérimentales, C, 59.25 ; H, 6.15 ; N, 9.43 IR (KBr) : 3433, 2916, 1714, 1579

RMN IH (DMSO) : 2.20 (s, 3H) ; 2.22 (s, 3H) ; 2.33 (s, 3H) ; 2.62 (M, 4H) ; 2.85 (M, 4H) ; 3.17 (M, 4H) ; 3.59 (M, 2H) ; 3.72 (M, 2H) ; 6.60 (s, 2H) ; 6.83-7.10 (m, 5H) ; 7.41 (d, 8.6Hz, IH).

Point de fusion : 150°C EXEMPLE 41 Fumarate du 4-(2-fluorophényl)pipérazin-l-yloate de [4-chloro-3-

(4-méthylpipérazin-l-yI)]phényle

41

41A : 1 -chlorocarbonyl-4-(o-fluorophényl)pipérazine

Le composé 41A est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 15A à partir des réactifs suivants : 1 -(2-fluorophényl)pipér___ine (1.54 g, 8.06 mmol) ; triphosgène (850 mg, 2.85 mmol) ; pyridine (0.69 ml, 8.6 mmol) ; dichlorométhane (60 ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle).

Masse obtenue : 1.83 g (Rdt 88 %)

Analyse Elémentaire pour : Ci 1H12CIFN2O Calculées, C, 54.44 ; H, 4.98 ; N, 1 1.54; Expérimentales, C, 54.23 ; H, 4.96 ;

N, 11.38.

IR (Kbr) : 3448, 2815, 1731, 1502, 1207.

RMN IH (CDCI3) : 3.10 (M, 4H) ; 3.86 (M, 4H) ; 6.88-7.12 (m, 4H).

41 : Le composé 41 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 15 à partir des réactifs suivants : composé 14B (934 mg, 4.12 mmol) ; composé 41A (1.0 g,

4.12 mmol) ; hydrure de sodium (60 %, 218 mg, 4.54 mmol) ; tétrahydrofurane (100 ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 1.6 g (Rdt 90 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour : C22H26 IFN4O2-C4H4O4

Calculées, C, 56.88 ; H, 5.51 ; N, 10.21 ; Cl, 6.46 ; Expérimentales, C, 57.01 ; H, 6.65 ; N, 9.95; Cl, 6.36

IR (KBr) : 2827, 1726, 171 1, 1237.

RMN IH (DMSO) : 2.31 (s, 3H) ; 2.59 (M, 4H) ; 3.00 (M, 8H) ; 3.59 (M, 2H) ; 3.72 (M, 2H) ; 6.59 (s, 2H) ; 6.85 (dd, 2.6 et 8.5Hz, IH) ; 6.95 (d, 2.6Hz, IH) ; 7.00- 7.20 (m, 4H) ; 7.40 (d, 8.7Hz, IH).

Point de fusion : 177°C EXEMPLE 42 4 - (2 - naphtyl) pipérazin - 1 - yloate de [4 - chloro - 3 - (4 - méthylpipérazin - 1 - yl)] phényle

42

42A : 1 -(2-naphtyl)pipéraz_ne

Le composé 42A est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 13A à partir des réactifs suivants : 2-naphtylamine (5 g, 35 mmol) ; chlorhydrate de la bis(2- chloroéthyl)amine (6.23 g, 35 mmol) ; carbonate de sodium (1.85 g, 17 mmol) ; butan- l-ol (lθθ ml).

Le brut obtenu est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (95/5/1) à (85/15/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 4.2 g (Rdt 56 %)

Analyse Elémentaire pour : C14H 6N2-O.8H2O

Calculées, C, 74.17; H, 7.82 ; N, 12.36; Expérimentales, C, 74.27 ; H, 7.68 ; N, 12.42.

IR (Kbr) : 3410, 2816, 1620, 1597, 1219.

RMN IH (DMSO) : 3.17 (M, 4H) ; 2.92 (M, 4H) ; 7.14-7.44 (m, 4H) ; 7.71- 7.77 (m, 3H).

42B : l-chlorocarbonyl-4-(2-naphtyl)pipérazine

Le composé 42B est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 15A à partir des réactifs suivants : l-(2-naphtyl)pipérazine (600 mg, 2.82 mmol) ; triphosgène (298 mg, 0.94 mmol) ; pyridine (230 ml, 2.82 mmol) ; dichlorométhane (20 ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avecun mélange (94/6) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle. Masse obtenue : 530 mg (Rdt 68 %)

Analyse Elémentaire pour : C15H15CIN2O-O.45CH2CI2 Calculées, C, 59.29 ; H, 5.12 ; N, 8.95 ; Expérimentales, C, 59.03 ; H, 5.10 ; N, 9.01.

RMN IH (CDCL3) : 3.34 (t, 5.3Hz, 4H) ; 3.94 (M, 4H); 7.16-7.49 (m, 4H) ; 7.70-7.80 (m, 3H).

42 : Le composé 42 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 15 à partir des réactifs suivants : composé 14B (415 mg, 1.83 mmol) ; composé 42B (503 mg, 1.83 mmol) ; hydrure de sodium (50 %, 97 mg, .01 mmol) ; tétrahydrofurane (45 ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 639 g (Rdt 75 %)

RMN IH (CDCI3) : 2.35 (s, 3H) ; 2.60 (M, 4H) ; 3.09 (M, 4H) ; 3.33 (t, 5.0Hz, 4H) ; 3.78 (M, 2H) ; 3.84 (M, 2H) ; 6.74-6.82 (m, 2H) ; 7.15-7.45 (m, 5H); 7.68-7.77 (m, 3H).

EXEMPLE 43 4 - (2,3 - diméthylphényl) pipérazin - 1 - yloate de [2 - (4 - méthylpipérazin - 1 - yl)] phényle

42

43A : Le 2-(pipérazin-l-yl)phénol

Le 2-aminophénol (6 g ; 54 mmol) est dissous dans du 1 -butanol (1 10 ml) en présence de carbonate de sodium (2,9 g ; 27,5 mmol) et de l'hydrochlorure de la N- méth lbis(2-chloréthyl)amine (11,1 g ; 58 mmol). La suspension est chauffée à 123°C pendant 3 jours. Le butanol est évaporé sous pression réduite et le composé 43A est purifié par chromatographie-éclair avec les mélanges d'éluants suivants : NH4OH- acétone-CH2Cl2 (0,5-20-80) puis NH4θH-méthanol-CH2Cl2 (1-5-95). Masse obtenue : 9,09 g (86 %)

IH-RMN (200MHZ, dmso-d ₆ ) d : 8.95 (brs, IH, OH) ; 6.95-6.65 (m, 4H) ; 2.95 (brs, 4H) ; 2.48 (brs, 4H) ; 2.24 (s, 3H). 42 : Le dérivé 42 est préparé selon la même procédure décrite pour 15 à partir des réactifs suivants : 40A (656 mg ; 2,6 mmol) ; 43A (500 mg ; 2,6 mmol) ; hydrure de sodium (137 mg ; 2.8 mmol) ; THF (30 ml). Masse obtenue : 741 mg (70 %)

IH-RMN (200MHz, dmso-d ₆ ) d : 7.25-6.85 (m, 7H) ; 3.74 (brs, 2H) ; 3.59 (brs. 2H) ; 2.87 (brs, 8H) ; 2.43 (brs, 4H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.19 (s, 6H).

EXEMPLE 44 Hémifumarate de la 2-[2-(4-méthylpipérazin-l-y_)phénoxy]-l-[4- (2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-yl]éthanone

44

44A : La 2-bromo-l-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-yl]éthanone L'hydrochlorure de la l-(2,3-xylyl)pipérazine (5 g ; 25 mmol) est mise en suspension dans du dichlorométhane et la triéthylamine (7.6 ml ; 54 mmol) est ajoutée. Le mélange est refroidi à 0°C puis le bromure de bromoacétyle (2,4 ml ; 27 mmol) est ajouté goutte à goutte. La réaction est agitée 30 minutes puis diluée dans du dichlorométhane, lavée avec une solution de bicarbonate de sodium demi-saturée et séchée sur sulfate de magnésium. Le produit final est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient d'éluants (30-70 à 50-50; EtOAc-EDP).

Masse obtenue : 2,5 g (32 %)

IH-RMN (200MHZ, dmso-d ₆ ) d : 7.06 (t, IH, 7.6Hz) ; 7.0-6.85 (m, 2H) ; 4.44 (s, 2H) ; 3.61 (brs, 4H) ; 2.79 (brs, 4H) ; 2.23 (s, 3H) ; 2.20 (s, 3H). 44 : Le composé 43A (800 mg ; 4.1 mmol) est dissous dans le DMF (9 ml) en présence de carbonate de césium (4 g ; 12.5 mmol) et du composé 44A (1.4 g ; 4.5 mmol) à température ambiante. Après 7 heures d'agitation, le mélange réactionnel est dilué dans de l'acétate d'éthyle et lavé plusieurs fois à l'eau. Les phases aqueuses sont combinées et extraites une fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées et séchées sur sulfate de magnésium. Le composé 44 est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-4-96 = NH4θH-MeOH-CH2θ2).

Masse obtenue : 659 mg (37 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.

IH-RMN (200MHZ, dmso-dό) d : 7.15-6.8 (m, 7H) ; 6.56 (s, fumarate) ; 4.87 (s, 2H) ; 3.62 (brs, 4H) ; 3.06 (brs, 4H) ; 2.83 (brs, 2H) ; 2.75 (brs, 2H) ; 2.59 (brs, 4H) ; 2.30 (s, 3H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.19 (s, 3H).

Analyse élémentaire pour : C25 H34 N4 O2 ; 0,5 C4 H4 O4 ; 0,5 H2 O

Calculée C=66.23 ; H=7.62 ; N=l 1.44

Trouvée C=66.36 ; H=7.53 ; N=11.44

IRfKBr) : 3500, 1674, 1657, 1498.

D__Lû_JH3) : 423 (MH ⁺ , base)

Rf : 0.56 (dichlorométhane-méthanol-ammoniaque = 90-10-1) EXEMPLE 45 Fumarate de la 2-[4-chIoro-2-(4-méthyIpipérazin-l-yl)phénoxy]-l- [4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-yI]éthanone

45

45A : Le 2-(pipérazin-l-yl)-4-chlorophénol

Le dérivé 45A est préparé selon la même procédure décrite pour 43A à partir des réactifs suivants : 2-amino-4-chlorophénol (3 g ; 20,9 mmol) ; l'hydrochlorure de la N-méthylbis(2-chloréthyl)amine (4,2 g ; 22 mmol) ; carbonate de sodium (1,1 g ; 10,5 mmol) ; 1 -butanol (42 ml).

Masse obtenue : 2,8 g (59 %)

IH-RMN (200MHz, dmso-d ₆ ) d : 9,38 (brs, IH, OH) ; 6,9-6,7 (m, 3H) ; 2,95 (brs. 4H) ; 2,43 (brs, 4H) ; 2,20 (s, 3H).

45 : Le dérivé 45 est préparé selon la même procédure décrite pour 44 à partir des réactifs suivants: 45A (982 mg ; 4,3 mmol) ; 44A (1.3 g ; 4.3 mmol) ; carbonate de césium (1,4 g ; 4,3 mmol) ; DMF (15 ml).

Masse obtenue : 1,04 g (53 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.

IH-RMN (200MHZ, dmso-d ₆ ) d : 7.15-6.8 (m, 6H) ; 6.57 (s, fumarate) ; 4.90 (s, 2H) ; 3.59 (brs, 4H) ; 3.09 (brs, 4H) ; 2.9-2.7 (m, 4H) ; 2.64 (brs, 4H) ; 2.33 (s, 3H) ; 2.20 (s, 3H) ; 2.18 (s, 3H).

Analyse élémentaire pour : C25 H33 Cl N4 O2 ; 1 C4 H4 O4 ; 0,25 H2 O

Calculée C=60.31 ; H=6.54 ; N=9.70

Trouvée C=60.16 ; H=6.52 ; N=9.47

IRfKBr ⁾ : 3450, 2916, 1709, 1662, 1591, 1498, 1473, 1338, 1219.

D___L(____l3) : 457 (MH+, base)

Rf : 0.42 (dichlorométhane-méthanol-ammoniaque = 90-10-0.8) EXEMPLE 46 Difumarate de la 2-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]- l-[4-(4-aminophényI)pipérazin-l-y_]éthanone.

46

Le composé IS (1.40 g, 2.86 mmol) dissous dans le méthanol (30 ml) est agité pendant 5j à température ambiante sous une pression de 1 atm. d'hydrogène en présence d'une spatule de Pd/C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur célite, concentré et purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane / méthanol / ammoniaque. Masse obtenue : 834 mg (Rdt 63 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour : C27H33N5O2-2C4H4O4

Calculées, C, 60.77 ; H, 5.97 ; N, 10.12 ; Expérimentales, C, 61.07 ; H, 6.28 ; N, 9.94

Masse (DCI/NH3) : 460 (MH+).

IR(Kbr) : 3427,2922, 1701, 1637, 1516.

RMN IH (DMSO) : 2.41 (s, 3H) ; 2.86-3.18 (M, 12H) ; 3.63 (M, 4H) ; 5.05 (s, 2H) ; 6.50 (d, 8.7Hz, 2H) ; 6.62 (s, 2H) ; 6.73 (d, 8.7Hz, 2H) ; 7.09-7.33 (m, 4H) ; 7.55 (d, 8.0Hz, IH) ; 7.83 (d, 8.9Hz, IH).

Point de fusion : 101 °C EXEMPLE 47 Fumarate de la 2-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtaIèn-2-yloxy]- l-[4-(4-méthylsulfonylaminophényl)pipérazin-l -yl] éthanone.

47

Le composé 4_ (482 mg, 1.05 mmol) est agité dans la pyridine (10 ml) à température ambiante et sous atmosphère d'azote en présence de chlorure de mésyle

(135 ml, 1.74 mmol) pendant 4 h. La pyridine est ensuite évaporée. Le brut est dilué dans le toluène et évaporé deux fois afin d'éliminer complètement la pyridine. Il est ensuite imprégné sur silice et purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 475 mg (Rdt 84 %)

O 96/02525 PC17FR95/00975

67

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse Elémentaire pour : C28H35N5O4S-C4H4O4

Calculées, C, 58.79 ; H, 6.01 ; N, 10.71 ; Expérimentales, C, 58.39 ; H, 6.16 ; N, 10.89

Masse (DCI/NH3) : 538 (MH+).

IR(Kbr) : 3418,3215, 2922, 2828, 1647, 1512.

RMN IH (DMSO) : 2.29 (s, 3H) ; 2.71 (M, 4H) ; 2.87 (s, 3H) ; 3.01-3.21 (M, 8H) ; 3.65 (M, 4H) ; 5.06 (s, 2H) ; 6.60 (s, 2H) ; 6.94-7.32 (m, 8H) ; 7.53 (d, 8.1Hz, IH) ; 7.82 (d, 9.0Hz, IH) ; 9.30(s, IH).

Point de fusion : 144-146°C EXEMPLE 48 Fumarate de la 2-[8-(4-méthylpipérazin-l-yI)naphtalèn-2-yloxy]- l-[4-(2,3-di_αéthylphényl)pipérazin-l-y_]éthanone

4S

Le composé 4S est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 12 à partir des intermédiaires 36A (1.07 g, 4.0 mmol), 16A (800 mg ; 3.3 mmol), du carbonate de potassium (1.1g, 8.3 mmol), de l'iodure de potassium (55 mg,0.33 mmol) dans la méthyléthylcétone (80 ml).

Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 1.038 g (Rdt 67 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse élémentaire pour C29H36N4O2-I.5C4H4O4

Calculées : C, 65.00 ; H, 6.55 ; N, 8.66 ; Expérimentales : C, 64.67 ; H, 6.57 ; N, 8.66

Masse (DCI/NH3) : 473(MH+), 233, 136.

IR(KBr) : 3424, 2887, 2833, 1716, 1697, 1651.

RMN IH (DMSO) : 2.18 (s, 3H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.40 (s, 3H) ; 2.80 (M, 8H) ; 3.03 (M, 4H) ; 3.69 (M, 4H) ; 5.05 (s, 2H) ; 6.59 (s, 3H) ; 6.83-7.32 (m, 7H) ; 7.53 (d, 9Hz _; IH) ; 7.81 (d, 8Hz, IH).

Point de fusion : 178°C EXEMPLE 49 Fumarate de la 2-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtaIèn-2-yloxy]- l-[4-(l-naphtyl)pipérazin-l-yl]éthanone

42

49A : 2-chloro-l-[4-(l-naphtyl)pipérazin-l-yl]éthanone Le composé 49A est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 12A à partir des réactifs suivants : chlorure de chloroacétyle (270 ml, 3.45 mmol) ; 1-(1- naphtyl)pipérazine (610 mg, 2.88 mmol) ; carbonate de calcium (860 mg, 8.64 mmol) ; méthyléthylcétone (20 ml).

Masse obtenue : 765 mg (Rdt 92 %)

RMN IH (CDCI3) : 3.12 (M, 4H) ; 3.75 (M, 4H) ; 4.14 (s, 2H) ; 7.04 (m, IH) ; 7.27-7.63 (m, 4H) ; 7.85 (m, IH) ; 8.22 (m, IH).

Le composé 42 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 12 à partir des intermédiaires 49A (712 mg, 2.46 mmol), lϋΔ (375 mg ; 1.55 mmol), du carbonate de potassium (536 mg, 3.88 mmol) et de iodure de potassium (25 mg, 0.15 mmol) dans la méthyléthylcétone (20 ml).

Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 393 mg (Rdt 51 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse élémentaire pour C31H34N4O2-C4H4O4-H2O Calculées : C, 66.86 ; H, 6.41 ; N, 8.91 ; Expérimentales : C, 67.13 ; H, 6.30 ; N, 8.85 Masse (DCI/NH3) : 495 (MH+), 255, 243.

IR (KBr) : 3429, 3051, 2953, 2826, 1701, 1637, 1448.

RMN IH (DMSO) : 2.36 (s, 3H) ; 2.76 (M, 4H) ; 3.10 (M, 8H) ; 3.81 (M, 4H) ; 5.06 (s, 2H) ; 6.57 (s, 2H) ; 7.06-8.19 (m, 13H). Point de fusion : 118°C EXEMPLE 50 2-[8-(4-méthyIpipérazin-l-y.)naphtalèn-2-yIoxy]-l-[4-(2,3 - diméthoxyphényl)pipérazin-l-yl]éthanone

5fl

50A : 2-chloro-l-[4-(2,3-diméthoxyphényl)pipérazin-l-yl]éthano ne Le composé 50A est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 12A à partir des réactifs suivants : chlorure de chloroacétyle (150 ml,1.87 mmol) ; l-(2,3- diméthoxyphényl)pipérazine (22Δ) (416 mg, 1.87mmol) ; carbonate de potassium (645 mg, 4.67 mmol) ; méthyléthylcétone (20 ml).

Masse obtenue : 540 mg (Rdt 98 %)

5fl : le composé 50A (540 mg, 1.8 mmol) et le composé 16A (360 mg ; 1.5 mmol) sont agités à température ambiante sous atmosphère d'azote dans le diméthylformamide (20 ml) en présence de carbonate de césium (1.4 g, 4.5 mmol) pendant 12 h. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées trois fois avec une solution saturée en chlorure de sodium avant d'être séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ ammoniaque. Masse obtenue : 379 mg (Rdt 50 %)

Analyse élémentaire pour C29H36N4O4-O.22H2O

Calculées : C, 68.49; H, 7.22 ; N, 1 1.02 ; Expérimentales : C, 68.25 ; H, 7.17 ; N, 10.84

Masse (DCI/NH3) : 505 (MH+), 265. IR (KBr) : 3431, 2957, 2828, 2791, 1680, 1595.

RMN IH (CDCI3) : 2.44 (s, 3H) ; 2.77 (M, 4H) ; 3.13 (M, 8H) ; 3.82 (M.10H) ; 4.87 (s, 2H) ; 6.49 (d, 8.2Hz, IH) ; 6.63 (d, 8.1Hz, IH) ; 6.92 -7.33 (m, 4H) ; 7.49 (d, 8.0Hz, IH) ; 7.57 (d, 2.4Hz, IH) ; 7.74 (d, 8.9Hz, IH). Point de fusion : 181°C EXEMPLE 51 Fumarate de la 2-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]- l-[4-(benzodioxan-5-yl)pipérazin-l-yl]éthanone

51

51A : 2-chloro-l-[4-(benzodioxan-5-yl)pipérazin-l-yl]éthanone

Le composé 51Δ est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 12A à partir des réactifs suivants : chlorure de chloroacétyle (127 ml, 1.6 mmol) ; 1- (benzodioxan-5-yl)pipérazine (321 mg, 1.46 mmol) ; carbonate de potassium (504 mg, 3.65 mmol) ; méthyléthylcétone (15 ml). Masse obtenue : 368 mg (Rdt 85 %)

Le composé 51 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 50 à partir des intermédiaires 51A (368 mg, 1.24 mmol), 16A (300 mg ; 1.24 mmol), du carbonate de césium (978 mg, 3.0 mmol) dans le diméthylformamide (20 ml).

Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 385 mg (Rdt 62 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse élémentaire pour C29H34N4O4-I.4C4H4O4-O.25H2O Calculées : C, 62.06 ; H, 6.04 ; N, 8.37 ; Expérimentales : C, 61.89 ; H, 6.04 ;

N, 8.38

Masse (DCI/NH3) : 503 (MH+), 263. IR (KBr) : 3431, 1697, 1653.

RMN IH (DMSO) : 2.33 (s, 3H) ; 2.72 (M, 4H) ; 3.00 (M, 8H) ; 3.60 (M, 4H) ; 4.24 (M, 4H) ; 5.01 (s, 2H) ; 6.42-6.74 (m, 5.8H) ; 7.04-7.29 (m, 4H) ; 7.51 (d, 8.1Hz, IH) ; 7.79 (d, 9.0Hz, 1 H).

Point de fusion : 206-207°C EXEMPLE 52 Fumarate de la 2-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]- l-[4-(2,4,6-triméthylphényl]pipérazin-l-yl)éthanone

52

52A : 2-chloro-l-[4-(2,4,6-triméthylphényl)pipérazin-l-yl]étha none

Le composé 52A est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 12A à partir des réactifs suivants : chlorure de chloroacétyle (480 ml, 6.05 mmol) ; 1 -(2,4,6- triméthylphényl)pipérazine (31 A) (1.122 g, 5.5 mmol) ; carbonate de calcium (1.65 g, 16.5 mmol) ; méthyléthylcétone (25 ml) et diméthylformamide (10 ml), pour solubiliser la 1 -(2,4,6-triméthylphényl)pipérazine).

Masse obtenue : 1.49 g (Rdt 96 %)

Le composé 52 est préparé suivant 1 a procédure décrite pour le composé 50 à partir des intermédiaires 52__ (559 mg, 1.99 mmol), lϋΔ (335 mg ; 1.38 mmol), du carbonate de césium (1.13 g, 3.46 mmol) dans le diméthylformamide (15 ml).

Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 234 mg (Rdt 35 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

Analyse élémentaire pour C30H38N4O2-C4H4O4-O.85H2O

Calculées : C, 66.08 ; H, 7.13 ; N, 9.07 ; Expérimentales : C, 65.95 ; H, 7.03 ; N, 9.09

Masse (DCI/NH3) : 487 (MH+), 290, 247, 136.

IR(KBr): 3433,2918, 1701, 1637, 1448, 1211.

RMN IH (DMSO) : 2.16 (s, 3H) ; 2.19 (s, 6H) ; 2.40 (s, 3H); 2.75 (M, 4H) ; 3.03 (M, 8H) ; 3.57 (M, 4H) ; 5.04 (s, 2H) ; 6.59 (s, 2H) ; 6.78 (s, 2H) ; 7.07-7.34 (m, 4H) ; 7.54 (d, 8.0Hz, IH) ; 8.04 (d, 9.0Hz, IH).

Point de fusion : 106°C EXEMPLE 53 Fumarate de la 2-[8-(4-méthylpipérazin-l-yI)naphtalèn-3-yloxy]- l-(4-o-tolylpipérazin-l-yI)éthanone

52

53A : 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-3-ol

Le composé 53A est préparé suivant la même procédure que 13A à partir des réactifs suivants : 8-aminonaphtalèn-3-ol (10 g, 62.8 mmol), chlorohydrate de la 2- chloro-N-(2-chloroéthyl)-N-méthyléthananine (1 1.8 g, 62.8 mmol), carbonate de sodium (3.32 g, 31.4 mmol), butan-1-ol (200 ml).

Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (98/21) à (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

Masse obtenue : 5.63 g (Rdt 37 %)

RMN IH (DMSO) : 2.25 (s, 3H) ; 2.55 (M, 4H) ; 2.97 (M, 4H) ; 6.84 (dd, 1.2Hz et 7.1 Hz, IH) ; 7.07 (m, 2H) ; 7.30 (m, 2H) ; 7.94 (d, 9.9Hz, IH) ; 9.68 (s, IH).

53 : Le composé 52 est préparé suivant 1 a procédure décrite pour la préparation du composé 12 à partir des intermédiaires 53A (617 mg, 2.55 mmol), 12A (773 mg ; 3.06 mmol), du carbonate de potassium (880 mg, 6.38 mmol) et d'iodure de potassium

(60 mg, 0.37 mmol) dans la méthyléthylcétone (80 ml).

Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9 '1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 967 mg (Rdt 83 %) Analyse élémentaire pour C28H34N4O2-C4H4O4

Calculées : C, 66.88 ; H, 6.66 ; N, 9.75 ; Expérimentales : C, 66.18 ; H, 6.78 ; N, 9.52

Masse (DCI/NH3) : 459(MH+), 219, 177. IR (KBr) : 3431, 2920, 2824, 1707, 1655. RMN IH (DMSO) : 2.29 (s, 3H) ; 2.43 (s, 3H) ; 2.82 (M, 8H) ; 3.07 (M, 4H) ;

3.66 (M, 4H) ; 4.99 (s, 2H) ; 6.60 (s, 2H) ; 7.00-7.51 (m, 9H) ; 8.04 (d, 9.2Hz, IH).

Point de fusion : 124°C EXEMPLE 54 Fumarate du N-[2-méthoxy-3-(4-méthyIpipérazin-l-yI)phényl]-4- (2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-ylamide

54

54A : 2-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline Le composé 54A est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 33C à partir des réactifs suivants : 2-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)l-nitrobenzène

(3.6 g) ; hydrazine hydrate (4 ml); éthanol (50 ml); nickel de Raney (une spatule). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque). Masse obtenue : 2.6 g (Rdt 67 %) RMN IH (CDC1 ₃ ) : 2.34 (s, 3H) ; 2.58 (M, 4H) ; 3.12 (M, 4H) ; 3.80 (se, 2H) ;

3.84 (s, 3H) ; 6.33 (dd, 1.4 et 8.0Hz, IH) ; 6.42 (dd, 1.4 et 8.0Hz, IH) ; 6.82 (t, 8.0Hz, IH).

Le composé 54 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 22 à partir des réactifs suivants : triphosgène (282 mg, 0.95 mmol) ; 2-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)aniline (326 mg, 1.47 mmol) ; triéthylamine (2 x 206 μl,

2.99 mmol) ; l-(2,3-diméthylphényl)pipérazine (304 mg, 1.6 mmol) ; dichlorométhane

(25ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammomaque. Masse obtenue : 396 mg (Rdt 63 %)

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse Elémentaire pour : C25H35N5O2-C4H4O4

Calculées, C, 62.91 ; H, 7.10 ; N, 12.65 ; Expérimentales C, 62.12 ; H, 7.09 ; N, 12.49

IR (KBr) : 3439, 2822, 1677, 1603, 1529, 1477.

RMN IH (DMSO) : 2.21 (s, 3H) ; 2.23 (s, 3H) ; 2.33 (s, 3H) ; 2.63 (M, 4H) ; 2.82 (M, 4H) ; 3.05 (M, 4H) ; 3.60 (M, 4H) ; 3.80 (s, 3H) ; 6.60 (s, 2H) ; 6.65 (dd, 1.2 et 8.0Hz, IH) ; 6.89-7.10 (m, 4H) ; 7.38 (dd, 1.2 et 8.1Hz, IH) ; 8.10 (s, IH). Point de fusion : 194°C

RESULTATS BIOLOGIQUES

Les récepteurs humains 5HTjχ) _α et 5HTιχ)β ont été clones selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., __Q, 143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. S2, 3630 (1992). La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-Ki en utilisant un électroporateur.

La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HTI humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 2__4, 14848 (1989).

L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HTιr) _α , 5HTiDβ et 5HTIA humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 22, 67, 1994).

Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05 ml d'un ligand tritié [[3H]-5CT (concentration finale : 2 nM) pour les récepteurs 5HT o _α ^{et 5H} T lDβ et [3H]-8OH-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5HTIA] et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1000 nM) ou 10 μM (concentration finale) de sérétonine (5HTi£) _α et 5HTi jβ) ou 1 μM (concentration finale) de spiroxatrine (5HT IA).

L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par le récepteur 5HTiDβ humain a été réalisée dans les cellules CHO-K1 transfectées par le récepteur selon la technique décrite préalablement pour le récepteur 5HTJB (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology, 22, 67, 1994).

RESULTATS OBTENUS

Exemple - ^,il1 IJ β

5HT,Dα 5HT _1A 5HT _1Dβ

Ki* Ki* Ki* EC** ₅₀ (nM)

(nM) (nM) (nM)

1 48 2.3 396 >1000

2 68 2 509 >1000

3 230 8.4 1000 >1000

5 42 1.2 557 >1000

6 114 5 457 >1000

7 140 8.2 786 >1000

8 120 11.2 714 >1000

12 420 28 3000 >1000

16 0.68 0.28 50 >1000

19 2.8 0.5 16 >1000

* Affinité pour les récepteurs concernés

** Activité agoniste intrinsèque (inhibition de la formation d'AMP cyclique induite par la forskoline dans les cellules CHO-Ki)

Les nouveaux composés dérivés d'aryl pipérazines faisant partie de la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HT χ comme le démontrent les exemples cités ci-dessus. De nombreux composés faisant partie de la présente invention présentent l'avantage d'être particulièrement sélectifs pour les récepteurs 5HTI D α et β humains en particulier par rapport aux récepteurs 5HTIA, 5HT ₁ c, 5HT ₂ , α ₁ , α ₂ et D2.

Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par la 5-hydroxy-tryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la 5-carboxamido-tryptamine (5CT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye.

Un autre aspect particulièrement intéressant de la présente invention comprend la découverte d'antagonistes sélectifs pour le récepteur 5HTu)β humain. En effet, comme l'indiquent les résultats pharmacologiques décrits ci-dessus, de nombreux composés nouveaux répondant à la formule générale (I) ont une affinité nettement supérieure pour le récepteur 5HTιχ)β vis-à-vis des autres récepteurs y compris le récepteur 5HTιχ _α . La plupart des composés ayant cette originalité qui les distingue de tous les dérivés de l'art antérieur sont plus précisément définis par une sous-classe particulièrement appréciée des produits de formule (I) et qui a été définie comme répondant à la formule (la). Les composés ayant une action antagoniste sélective au niveau des récepteurs

"SHTi.i _j ke" et ou 5HTID tels que ceux décrits dans la présente invention peuvent exercer un effet bénéfique sur des patients souffrant de désordres au niveau du système nerveux central. De ce fait, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels patients, méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (I).

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles véeétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances

autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention .

Dans les exemples de compositions ci-dessous, le terme "composant actif désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention :

Comprimés

On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.

A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0.5

100,0

On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés. B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0___.

Poids à la compression 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de

250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées,

par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.

Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0

*amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex ____

Poids de remplissage 100,0

*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de

250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure N° 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.

Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0

On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.

Suppositoires

Composant actif 10,0 mg

*Witepsol H15 complément à 1,0 g

*Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.

Liquide pour administration par injection intraveineuse g/1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0

On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.

Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0

Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure N° 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.

Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g

Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves.