B e s c h r e i b u n g

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle Aryloxy-alkylamin-Derivate, deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Derivate als Wirkstoff enthal¬ ten.

In EP 53 603 werden Derivate des 1- 3-(2-Hydroxy-3-al- kylaminopropoxy)-2-thienyl_/-3-phenyl-l-propanons be¬ schrieben, welche als solche und in Form ihrer Säure¬ additionssalze als antiarrhythmische Arzneimittel geeignet sind und teilweise sogar dem Propafenon über¬ legene Eigenschaften aufweisen.

Ähnliche Verbindungen sind bekannt aus der DE-OS 33 16 155. Auch sie weisen die Hydroxypropoxygruppe auf.

Aus der DE-OS 20 01 431 sind ferner 2-Hydroxy-alkylamino- propoxyphenylpropiophenon-Derivate bekannt, die ebenfalls antiarrhythmische Eigenschaften aufweisen sollen.

Diese bekannten Verbindungen weisen im allgemeinen zufriedenstellende Wirksamkeit bei Verabreichung durch Injektion auf, die Wirksamkeit bei oraler Verabreichung läßt jedoch zu wünschen übrig und erfordert hierfür deutlich höhere Dosierungen zur Erzielung einer befrie¬ digenden Wirksamkeit. Da antiarrhythmische Mittel jedoch in der Regel oral verabreichbar sein sollen, damit eine problemlose Einnahme auch fern von medizini¬ schem Personal durch den Patienten möglich ist, besteht ein Bedarf an Wirkstoffen mit verbesserter Wirksamkeit bei oraler Verabreichung.

Nunmehr wurde überraschend gefunden und hierauf beruht die Erfindung, daß diese Aufgabe gelöst werden kann durch Überführung der freien OH-Gruppe in der 2- Hydroxy- 3-aminopropoxygruppe in eine Äther- oder Estergruppe.

Gegenstand der Erfindung sind daher Aryloxy-alkylamin- Derivate der allgemeinen Formel I

in der A einen Benzol- oder Thiophenring, R und R, unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, CF., oder Alkoxy,

R Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkaryl oder gesättigtes oder ungesättigtes aliphatisches oder aromatisches Acyl, R, und R. jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl mit jeweils bis zu 8 C-Atomen bedeuten, wobei R_, und R. gleich oder verschieden sein können, jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sind oder R ₃ und R. zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5 bis 7-gliedrigen gesättigten Ring oder einen gesättigten heterocycli- schen Ring bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom als ein weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, wobei ein zusätzliches Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen substituiert sein kann, und ihre Säureadditionssalze.

- _?-

In den Substituenten R, R, , R ₂ , R.- und R. enthalten Alkylgruppen bzw. deren ungesättigte Derivate und der Alkylrest in der Acylgruppe 1 bis 8 C-Atome. Vorzugswei¬ se weisen die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Acylgruppen 1 bis 4 C-Atome auf. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R und R.. jeweils H und/oder CH ₃ bedeuten.

Unter den Verbindungen der Formel I, in denen A den Thiophenring bedeutet, werden besonders bevorzugt diejenigen mit R = Wasserstoff und R. = Methyl. Bei den entsprechenden Verbindungen, in denen A den Benzolring bedeutet, werden diejenigen mit R und R- = Wasserstoff besonders bevorzugt.

Unabhängig von der Bedeutung A wird für R, die Isobutyl- gruppe besonders bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein asym¬ metrisches Kohlenstoffatom und liegen daher, wenn keine stereospezifische Synthese angewendet wird, normalerwei¬ se in Form des Razemates vor. Die Razemate lassen sich nach üblichen Methoden in die Isomeren trennen. Die optisch aktiven Isomeren sind ebenfalls ein Gegenstand der Erfindung.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. I _l a

-V-

IΣ

Ha .

in der A, R, R-, R_ und R. die zu Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylüberträger wie einem Alkylhalogenid, Alkylschwefelsäureester oder Alkylsul- fonsäureester oder mit einem Acylhalogenid, in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, gegebenen¬ falls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III

Vi A' \ xxsy_H, -o III.

durch Behandlung mit Säure in die entsprechenden Verbin¬ dungen der Formel I überführt, in denen R. Wasserstoff bedeutet, und die Verbindungen erwunschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird am besten so durch¬ geführt, daß man eine Verbindung der Formel II oder Ha in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF, THF, Et ₂ 0, Dioxan, löst und anschließend mit mindestens 1 Äquivalent einer starken Base, vorzugsweise einem Alkalihydrid oder -alkoholat versetzt. Die Umset¬ zungstemperatur liegt zwischen 0°C und 40°C. Anschlies- send erfolgt die Umsetzung mit einem Alkylüberträger oder Acylüberträger bei einer Temperatur zwischen 0°C und 70°C. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwi¬ schen 50 Minuten und 6 Stunden. Durch acidolytische Abspaltung der tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe, insbesondere mit CF,C00H, werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III, in einem inerten organischen Lösungsmittel die freien Basen der allgemeinen Formel I erhalten, bei denen R. Wasserstoff bedeutet. Die Reak¬ tionsdauer liegt im allgemeinen zwischen 50 Minuten und 2 Stunden, bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa -15°C und -10 ^β C.

Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I meist nur schwer kristallisierende Öle sind, die außerdem meist nicht unzersetzt destillierbar sind, empfiehlt es sich, die Reinigung über gut kristallisierende Säureadditions¬ verbindungen, wie z.B. Hydrochloride vorzunehmen.

Dazu löst man die rohe Base in einem geeigneten Lösungs¬ mittel, z.B. in einem niederen Alkohol oder Ether, .gibt eine mindestens äquivalente Menge Säure zu, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Methanol, Ethanol oder vorzugsweise Aceton, gegebenenfalls unter Zusatz von Ether, um.

Die so erhaltenen Säureadditionssalze können dann in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaus¬ tauschern in die freien gereinigten Basen übergeführt werden, von denen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen lassen.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbin¬ dungen und deren Salzen gelten die folgenden Ausführun¬ gen sinngemäß sowohl für die freien Basen als auch für ihre Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können, ausgehend von den literaturbekannten Substanzen der Formel IV, in der A, R, R. und ₃ die obige Bedeutung haben (EP 0053603; DE-OS 20 01 431) und den käuflichen Reagentien zum Schutz von Aminofunktionen, insbesondere di-tert.-Butyldicarbonat oder tert.-Butylcarbazat (tert.-Butyloxycarbonylazid) gemäß den dem Fachmann geläufigen chemischen Arbeitsmethoden hergestellt werden, z.B. wie folgt:

IV.

Die Säureadditionssalze der Endverbindungen können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Zusetzen eines Alkalis oder durch Ionenaustauscher in die freien Basen übergeführt werden. Andere Salze können daraus durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von

Therapeutisch verwendbaren und pharmazeutisch annehmba¬ ren Salzen geeignet sind, gebildet werden.

Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sind die Salze von Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure sowie von aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren- oder Sulfonsäuren wie Ameisensäure

Glutarsäure

Essigsäure Hydroxymaleinsäure

Propionsäure Phenylessigsäure

Buttersäure Benzoesäure

Isovaleriansäure p-Amino-benzoesäure

Bernsteinsäure p-Hydroxybenzoesäure

Glykolsäure Anthranilsäure

Milchsäure Salicylsäure

Brenztraubensäure Methansulfonsäure

Glycerinsäure Äthansulfonsäure

Äpfelsäure Hydroxyäthansulfonsäure

Weinsäure Äthylensulfonsäuren

Zitronensäure Halogenbenzolsulfonsäuren

Ascorbinsäure Toluolsulfonsäure

Malonsäure Naphtalinsulfonsäuren

Maleinsäure Sulfanilsäure

Fumarsäure Methionin

Oxalsäure Nikotinsäure

Tryptophan

Lysin

Arginin

N-Acetylcystein

Schleimsäure

Ev. Pikrinsäure zur Reinigung

Es können jedoch auch andere Säuren verwendet werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeu¬ tisch verwendbaren Salze zeigen hervorragende antiar¬ rhythmische Eigenschaften, insbesondere bei oraler Verabreichung.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel, welches gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem pharmakologisch verträglichen Salz davon in Kombination mit üblichen galenischen Hilfs¬ und/oder Trägerstoffen. Ein derartiges Arzneimittel ist zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf-Sy¬ stems geeignet, insbesondere als Antiarrhythmikum.

Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaften können die neuen Verbindungen alleine oder in Mischung mit anderen Wirksubstanzen in Form üblicher galenischer Zubereitung bei Erkrankungen, die durch Herzrhythmus¬ störungen, wie z.B. Tachykardie, verursacht werden, als Medikament verwendet werden.

Unter den Arten von Tachykardien, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, seien supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardien, supraventrikuläre und ventrikuläre Ektopien und "Reentry"-Tachykardien genannt.

Die e findungsgemäßen Arzneimittel enthalten die erfin¬ dungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial, beispielsweise

- S -

Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline oder dergleichen.

Die Arzneimittel können in fester Form z.B. als Tablet¬ ten, Filmtabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Mikrokapseln, Pflaster oder in flüssiger Form z.B. als Lösungen, Injektionslösungen, Suspensionen oder Emul¬ sionen oder in Zusammensetzungen mit verzögerter Frei¬ gabe des Wirkstoffes vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Insbesondere können derartige pharmazeutische Präparate die erfindungsmäßigen Verbindungen in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen enthalten. Mit diesen können die erfindungsgemäßen Verbindungen zusam¬ men mit den oben angegebenen Hilfs- und/oder Trägerstof¬ fen zu Kombinationspräparaten formuliert werden.

Die neuen Verbindungen sind zweckmäßigerweise in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln in einem Anteil von etwa 10 bis 800 mg/Tablette vorhanden.

Eine geeignete Dosis zur oralen Verabreichung der neuen Verbindung beträgt etwa 1 bis 20 mg/kg pro Tag, jedoch kommen je nach dem Zustand des zu behandelnden Patienten auch andere Dosen in Frage. Die neuen Verbindungen können in mehreren Dosen und auf oralem Weg verabreicht werden.

Pharmakologische Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung

Als repräsentative Verbindung wurde 1- 3-(2-Methoxy-3- (2-methylpropylamino)-propoxy)-4-methyl-2-thieny ⁷ -3- phenyl-1-propanon, Hydrochlorid (Derivat 1) hinsicht¬ lich seiner antiarrhythmischen Wirksamkeit untersucht. Die Verlängerung der effektiven Refraktärperiode wurde als Kriterium zur Beurteilung der antiarrhythmischen Wirksamkeit herangezogen. Als Vergleichssubstanzen dienten 1-/3-(2-Hydroxy-3-isobutylaminopropoxy)-4-me- thyl-2-thieny_-7-3-phenyl-l-propanon, Hydrochlorid (interne Bezeichnung: LG 83-6-05) und Propafenon.

Die Refraktärzeiten verschiedener Abschnitte des Reiz¬ leitungssystems und vom atrialen und ventrikukärem Myokard wurden mittels modifizierter Langendorff-Metho- de und einem hochauflösenden Oberflächen EKG gemessen.

Für die Versuchsanordnung wurden Herzen von 300 - 400 g schweren Meerschweinchen gewählt, die mit Sauerstoff (95 %) und C0 ₂ (5 %) angereicherter Tyrode perfundiert wurden (Perfusionsrate 4 bis 6 ml/min.)

Zwei Silberelektroden wurden an der Herzoberfläche des spontan schlagenden Herzens epikardial angelegt und zwar an der Klappenebene. Die Equilibrierdauer betrug 30 Minuten. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 1.

Tabelle 1 Veränderung der Überleitungszeit in %, hervorgerufen durch 1 μM Substanz in Abhängigkeit von der Perfusionsdauer .

15 min 30 min 45 min 60 min

Propafenon (Vergleich)

AH-Zeit **109+2 **lll+2 **113+2 **117+4

HV-Zeit **113+3 **122+7 *124+11 *125+10

QRS-Dauer **115+3 **120+5 **122+6 *123+7

LG 83-6-05 (Vergleich)

AH-Zeit **113+1 **116+1 **117+2 **120+2 HV-Zeit **125+6 **147+6 *139+16 ** 153+10 QRS-Dauer **114+14 116+8 *118+8 *116+6

Derivat 1 AH-Zeit **119+2 **127+7 *132+10 *147+16 HV-Zeit **lll+2 *118+5 133+17 171+49 QRS-Dauer **138+2 **179+14 **176+16 **185+22

Derivat 1 zeigte im Vergleich zu LG 83-6-05 und Propa¬ fenon eine wesentlich (signifikant) größere Verlänge¬ rung der Überleitungszeiten, sowohl der AH-Zeit als auch der HV-Zeit sowie eine Verlängerung des QRS-Kom- plexes.

Als weitere erfindungsgemäße Substanz wurde 2-(2-Methoxy- 3-propylamino-propoxy)-3-phenyl-propiophenon, Hydrochlo¬ rid (Derivat 2) getestet und zwar am Modell der Ouabain induzierten Arrhythmie am Meerschweinchen nach oraler Verabreichung. Dabei dienten wiederum LG 83-6-05 und Propafenon als Vergleichssubstanzen.

Den narkotisierten Tieren wird eine konstante Menge Ouabain (20 μg/kg/min) intravenös infundiert und der Zeitpunkt registriert, bei dem die erste ventrikuläre Extrasystole im EKG auftritt.

Durch Vorbehandlung der Versuchstiere mit steigenden Dosen verlängert sich die Zeit bis zum Auftreten der ersten ventrikulären Extrasystolen bzw. erhöht sich die Dosis Ouabain. Aus Dosis und Zeit läßt sich eine Dosis¬ wirkungskurve erstellen.

Nachstehende Tabelle 2 zeigt die Wirkung der oralen Vor¬ behandlung gegenüber der Ouabain-induzierten Arrhythmie des Meerschweinchens. Zeitpunkt des Auftretens der ersten Extrasystole ausgedrückt in % der Kontrolle (Mittelwerte) .

Tabelle 2

% nach % nach

40 mg/kg 80 mg/kg

Propafenon (Vergleich) 117 145

LG 83-6-05 (Vergleich) 101 124

Derivat 2 121 174

Die vorstehend beschriebenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Derivate sowohl bezüglich ihrer elektrophysiologischen Eigenschaften am isolierten Herzen wie auch am Ganztier gegenüber den vergleichba¬ ren Standardsubstanzen Propafenon und LG 83-6-05 eine wesentlich stärkere Wirkung aufweisen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.

Beispiel 1

1-/3-(2-Methoxy-3-(tert.-butyloxycarbonyl-2-methylpro- pylamino)-propoxy)-4-methyl-2-thienyiy ^~ -3-phenyi-l-propa- non

15 g (31,5 mMol) 1-/3-(2-Hydroxy-3-(tert.-butyloxycar- bonyl-2-methylpropylamino)-propoxy)-4-methyl-2-thienyl_/- 3-phenyl-l-propanon werden in 140 ml abs. Ether gelöst und bei 0°C mit 0,80 g (33,3 mMol) Natriumhydrid ver¬ setzt. Danach wird 55 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur eine Lösung von 4,4 g (34,9 mMol) Di ethylsulfat in 10 ml abs. Ether zugetropft. Nach 65 Minuten bei 0°C bis 5°C wird das Reaktionsge¬ misch auf 2N HC1 geleert. Die Phasen werden getrennt und die H ₂ 0-Phase dreimal mit CH ₂ C1 ₂ ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na_SO. getrocknet und eingedampft. Es werden 22 g eines orange¬ gelben Öles erhalten, welches säulenchromatographisch gereinigt wird. Säulenchromatographie: Kieselgel, PE/EtOH = 8:1 bzw.

Ausbeute: 13,0 g farbloses l (84 % d. Th.)

¹ H-NMR (CDC1 ₃ ) : cf (ppm) : 7,24 - 7,20 (m; 5H; Bz-H) ; 7,10 (d; 1H; Th-H ₅ ); 4,24 - 3,93 (m; 3H; -OCH ₂ CH) ; 3,50 - 3,14 (h; 4H; -CH ₂ NCH ₂ ); 3,34 (s; 3H; -OCH ₃ ) ; 2,98 - 2,69 (m; 4H; -CH ₂ CH ₂ ); 2,17 (d; 3H; Th-CH ₃ ) ; 1,83 - 1,59 (m; 1H; -CH); 1,44 (s; 9H; -OC(CH ₃ ) ₃ ); 0,86 (d; 6H; -(CH ₃ ) ₂ )

1-/3-(2-Methoxy-3-(2-methylpropylamino)-propoxy)-4-me- thyl-2-thienyl7-3-phenyl-l-propanon, Hydrochlorid

Eine Lösung von 10 g (20,4 mMol) 1-/3-(2-Methoxy-3- (tert.-butyloxycarbonyl-2-methylpropylamino)-propoxy)- 4-methyl-2-thienyl7-3-phenyl-l-propanon in 50 ml absolu¬ tem Methylenchlorid wird auf -15°C abgekühlt und mit 96,9 g (0,850 Mol) Trifluoressigsäure (FLUKA, Art.Nr. 91700) versetzt. Anschließend wird bei -15°C bis -10°C gerührt. Nach 2 Stunden wird unter Eiskühlung mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung neutralisiert und die Phasen getrennt. Die H-O-Phase wird noch zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Phasen über Na ₂ SO./AK getrocknet und einge¬ dampft. Es werden 6,8 g eines gelben Öles (85 % d. Th.) erhalten.

Das Rohprodukt wird in ca. 100 ml abs. Ether gelöst und unter Kühlung mit überschüssiger etherischer Salzsäure versetzt. Das zunächst leicht schmierig anfallende Hydrochlorid wird kristallisiert und die hellgelben Kristalle abgesaugt. Die so erhaltenen ca. 7,2 g Roh¬ produkt werden aus wenig Aceton unter Zusatz von Ether umkristallisiert.

Ausbeute; 5,3 g farblose Kristalle (61 % d.Th.)

Fp.: 102 - 104°C

Mikroelementaranalyse: C ₂₂ H ₃₂ C1 0 ₃ S (426,02)

C H N ber. : 62 , 03 7 , 57 3 , 29 gef. : 62 , 02 7 , 54 3 , 25

¹ H-NMR (CDC1 ₃ ) : ό (ppm) : 7,27 - 7,21 (m; 5H; Bz-H) ; 7,14 (d; 1H; Th-H _ς ) ; 4,30 - 3,95 (m; 3H; -OCH ₂ CH) ; 3,50 (s; 3H; -OCH ₃ ); 3,37 - 3,12 (h; 4H; -CH ₂ CH ₂ ) ; 2,92 - 2,68 (m; 4H; -CH ₂ CH ₂ ) ; 2,17 (d; 3H; h-CH ₃ ) ; 1,98 - 1,80 (m; 1H; -CH) ; 1,05 (d; 6H; -(CH ₃ ) ₂ )

Beispiel 2

2- ^* 2-Methoxy-3-(tert.-butyloxycarbonyl-propylamino)- propoxy7~3-phenyl-propiophenon

5 g (11,3 mMol) 2-/2-Hydroxy-3-(tert.-butyloxycarbonyl- propylamino)-propoxy7-3-phenyl-propiophenon werden in 50 ml abs. DMF gelöst und bei 0°C mit 0,30 g (12,5 mMol) Natriu hydrid versetzt. Danach wird 70 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von 1,60 g (12,5 mMol) Di ethylsulfat in 5 ml abs. DMF zugetropft. Nach 40 Minuten bei 0° bis 5°C wird das Reaktionsgemiεch auf 2N HC1 geleert. Die Phasen werden getrennt und die H ₂ 0-Phase dreimal mit CH-Cl- extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nach dem Trocknen über a ₂ S0 ₄ eingedampft. Es werden 4,5 g eines orangen Öles erhalten, welches säulenchromatographisch gereinigt wird. Säulenchromatographie: Kieselgel, Bz : EE = 14 : 1 Das gereinigte öl kristallisiert im Tiefkühlschrank.

Ausbeute: 2,2 g farblose Kristalle (43 % d. Th.)

Fp.z 53 - 55°C

¹ H-NMR (CDC1 ₃ ) : ö (ppm) : 7,62 - 6,96 (m; 9H; Bz-H) ; 4,07 - 3,68 (m; 3H; -OCH ₂ CH) ; 3,38 - 3,09 (h; 8H; -CH ₂ NCH ₂ und -CH ₂ CH ) ; 3,30 (s; 3H; -OCH ₃ ) ; 1,70 - 1,40 (m; 2H; -CH ₂ ) ; 1,43 (s; 9H; -OC(CH ₃ ) ₃ ); 0,90 (t; 3H; -CH ₃ )

2-(2-Methoxy-3-propylamino-propoxy)-3-phenyl-propiophe- non

8,2 g (18,0 mMol) 2-/ ^* 2-Methoxy-3-(tert.-butyloxycarbo- nyl-propylamino)-propoxy_7-3-phenyl-propiophenon werden in 150 ml abs. CH ₂ C1 ₂ gelöst und auf -15°C abgekühlt. Danach wird mit 122,9 g (1,08 Mol) Trifluoressigsäure versetzt und 90 Minuten bei einer Temperatur zwischen -15°C und -10°C gerührt. Anschließend wird unter Eisküh¬ lung mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung neutra¬ lisiert und die Phasen getrennt. Die H^O-Phase wird noch zweimal mit CH ₂ C1 ₂ ausgeschüttelt und die vereinig¬ ten organischen Phasen über Na ₂ SO./AK getrocknet und eingedampft. Es werden 5,5 g gelbes öl (86 % d. Th.) erhalten. Das Rohprodukt wird zur Hydrochloridbildung in abs. Ether gelöst und die Lösung unter Kühlung mit etherischer Salzsäure versetzt. Das kristalline Hydro¬ chlorid wird abgesaugt aus Aceton/Ether umkristallisiert und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 5,0 g farblose Kristalle (71 % d. Th.)

Fp.: 109 - 111°C

Mikroelementaranalyse : C ₂₂ H _{3 ()} C1 0 ₃ (391 , 94)

C H N ber. : 67 , 42 7 , 72 3 , 57 gef . : 67 ,48 7 , 76 3 , 65

^-H-NMR (CDC1 ₃ ) : c (ppm) : 7,66 - 6,91 (m; 9H; Bz-H) ; 4,20 - 3,61 (m;

3H; -OCH _„.CH) ; 3,49 (s; 3H; -OCH_->); 3,29 - 3,04 (m; 8H;

-CH ₂ CH ₂ und -CH ₂ CH ₂ ) ; 1,85 - 1,53 (m; 2H; -CH ₂ ) ; 0,93 (t; 3H; -CH ₃ )

Beispiel 3

1-/3-(2-Methoxy-3-diisopropylaminoρropoxy)-4-mettiyl-2- thienyl_7-3-phenyl-l-propanon

4,44 g (11,0 mMol) 1- 3-(2-Hydroxy-3-diisopropylamino- propoxy)-4-methyl-2-thienyJ7-3-phenyl-l-propanon werden in 45 ml abs. Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,27 g (11,3 mMol) NaH versetzt. Danach wird 45 Minuten auf 40°C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 20°C abgekühlt und eine Lösung von 1,52 g (12,1 mMol) Dimethylsulfat in 2 ml abs. Dioxan zugetropft. Nach 5 h bei Raumtemperatur wird eingedampft und der Rückstand zwischen einer gesätt. Na ₂ CO,-Lösung und Ether verteilt. Die Phasen werden getrennt und die H ₂ 0-Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na_S0 ₄ getrock¬ net und eingedampft. Es werden 4,7 g gelbes Öl erhalten, welches säulenchromatographisch gereinigt wird. Säulenchromatographie: Kieselgel imprägniert, PE/EtOAc

= 4 : 1

Die erhaltenen 2,3 g ölige freie Base werden in abs. Ether mit etherischer Salzsäure zum glasig amorphen Hydrochlorid umgesetzt.

Ausbeute: 2,2 g farbloses Pulver (44 % d.Th.) Fp.: 38 - 42°C

—*P-

Mikroelementaranalyse: C ₂ .H _3g ClN0 ₃ S.0,42H ₂ 0 (stark hygroskopisch) (461,64)

C H N ber. : 62,44 7,86 3,03 gef . : 62,20 8,07 3,11

HNMR (CDC1 ₃ ) a^ppm) : 7,26-7,20 ( ; 5H; Bz-H) ; 7,02 (d; 1H, ThH ₅ ) ; 4,40-4,08 (m; 3H;-0CH ₂ CH) ; 3,78-3,61 (m; 3H;-CH ₂ NCH) ; 3,52 (s; 3H;-OCH ₃ ); 3,42-3,05 (h; 5H;-CH ₂ CH ₂ ;-NCH) ; 2,24 (d; 3H; ThOL _j ) ; 1,57-1,28 (m;12H; -(CH ₃ ) ₂ )

Beispiel 4

2-(2-Methoxy-3-diisopropylamino-propoxy)-3-phenyl-pro- piophenon

4,78 g (12,5 mMol) 2-(2-Hydroxy-3-diisopropylamino-pro- poxy)-3-phenyl-propiophenon werden in 48 ml abs. Dioxan - gelöst und mit 0,30 g (12,5 mMol) Natriumhydrid versetzt, Danach wird 2 Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und bei dieser Tempera¬ tur 1,75 g (13,9 mMol) Dimethylsulfat gelöst in 4 ml abs. Dioxan zugetropft. Nach 1,5 h bei 40°C wird einge¬ dampft. Der Rückstand wird zwischen einer Na ₂ C0 ₃ -Lösung und Ether verteilt; die H ₂ 0-Phase wird mit Ether ausge¬ schüttelt. Nach dem Trocknen über Na ₂ S0 ₄ und Eindampfen werden 5,3 g orangegelbes Öl erhalten, welches säulen¬ chromatographisch gereinigt wird. Säulenchromatographie:

Kieselgel imprägniert, PE/EtOAc = 4 : 1 bzw. Kieselgel CH ₂ Cl ₂ /Et0H = 15 : 1

Ausbeute: 2,7 g blaßgelbes Öl (54,5 % d. Th.)

Mikroelementaranalyse: C^ _c H^ _t -NO-, (397,56)

C H N ber. : 75 , 53 8 , 87 3 , 52 gef. : 75 , 72 8 , 94 3 , 49

¹ HNMR (CDC1-

C (ppm) : 7,76-6,99 (m; 9H; Bz-H) ; 4,35-4,07 ( ; 2H;

-OCH ₂ ) ; 3,59-3,37 ( ; 3H;-NCH ₂ ;-CH) ; 3,29 (s; 3H;

-OCH ₃ ); 3,11-2,56 (h;6H;-CH ₂ CH ₂ ;-N(CH) ₂ ) ; 0,97 (d; 12H;-(CH ₃ ) ₂ )

Die Ausgangsprodukte können wie folgt hergestellt werden:

1- 3-(2-Hydroxy-3-(tert.-butyloxycarbonyl-2-methylpro- pylamino)-propoxy)-4-methyl-2-thienyl_7-3-phenyl-l-propa- non

Zu einer auf 10°C gekühlten Lösung von 11,2 g (29,8 mMol) 1-/3-(2-Hydroxy-3-(2-methylpropylamino)-propoxy)- 4-methyl-2-thienyl/-3-phenyl-l-propanon in 230 ml Dioxan werden 7,1 g (32,5 mMol) di-tert.-Butyl-dicar- bonat (FLUKA; 34659) zugegeben. Nach dem Zutropfen von 15 ml 0,5 N NaOH wird das Reaktionsgemisch auf 2°C abgekühlt und 40 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird unter Vakuum eingedampft, der Rückstand in CH ₂ C1 ₂ und H ₂ 0 aufgenommen, die Phasen getrennt und die H ₂ 0-Phase noch dreimal mit CH ₂ C1 ₂ ausgeschüttelt. Nach der Trocknung über Na„S0 ₄ und Eindampfen werden 13,5 g hellgelbes öl erhalten, welches im Tiefkühlschrank

'-ZU-

kristallisiert. Die Kristalle werden ohne weitere Reinigung direkt in die nächste Stufe eingesetzt.

Ausbeute: 13,2 g farblose Kristalle (93 % d. Th.)

Fp. : 47 - 50°C

¹ H-NMR (CDC1 ₃ ) :

(ppm) : 7,24 - 7,18 (m;5H; Bz-H) ; 7,08 (d; 1H; Th-H ₅ ) ; 4,19 - 3,90 ( ; 3H; -OCH ₂ CH) ; 3,32 - 3,09 (h; 4H; - CH ₂ NCH ₂ ) ; 2,90 - 2,75 (m; 4H; -CH ₂ CH ₂ ) ; 2,54 - 2,43 (breit; 1H; OH); 2,20 (d; 3H; Th-CH ₃ ) ; 1,79 - 1,65 (m; 1H; -CH) ; 1,48 (s; 9H; -OC(CH ₃ ) ₃ ); 0,89 (d; 6H; -(CH^)

2-/2-Hydroxy-3-(tert.-butyloxycarbonyl-propylamino)- propoxy2-3-phenyl-propiophenon

Zu einer auf 10°C gekühlten Lösung von 20 g (58,6 mMol) 2-(2-Hydroxy-3-propylamino-propoxy)-3-phenyl-propiophe- non in 230 ml Dioxan werden 15,3 g (70,1 mMol) di-tert.- Butyldicarbonat zugegeben. Nach dem Zutropfen von 117 ml 0,5 N NaOH wird auf 2°C abgekühlt und 50 Minuten gerührt. Danach wird unter Vakuum eingedampft, der Rückstand in H ₂ 0 und CH ₂ C1 ₂ aufgenommen, die Phasen getrennt und die H ₂ 0-Phase noch dreimal mit CH ₂ C1 ₂ ausgeschüttelt. Nach Trocknung über a ₂ S0 ₄ und Eindampfen werden 24,5 g blaßgelbes öl erhalten, welches im Tiefkühlschrank kristallisiert und ohne weitere Reinigung in die näch¬ ste Stufe eingesetzt wird.

Ausbeute: 24,5 g hellgelbe Kristalle (95 % d. Th.)

Fp.: 86 - 89°C

H-NMR (CDC1,) : ö (ppiα) : 7,54 - 6,99 (m; 9H; Bz-H) ; 4,03 - 3,72 (m; H; -OCH ₂ CH) ; 3,37 - 3,01 (h; 8H; -CH ₂ CH ₂ und -CH ₂ NCH ₂ ) ; ,70 - 1,42 (m; 2H; -CH ) ; 1,45 (s; 9H; -OCCCH-)-); ,85 (t; 3H; -CH ₃ )

1-/3-(2-Hydroxy-3-diisopropylamino-propoxy)-4-methyl-2- tthhiieennvyll77--33--Dphheennvyll--ll--pprrooppaannoonn

25,0 g (82,7 mMol) 1-/3-(2,3-Epoxypropoxy)-4-methyl-2- thienyl7-3-phenyl-l-propanon werden mit 84 ml Diisopro- pyla in versetzt und 10 h unter Rückfluß erhitzt. Danach wird eingedampft und der Rückstand zwischen einer ges. Na ₂ C0 ₃ -Lösung und Ether verteilt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Ether extra¬ hiert. Anschließend wird die organische Phase mit 2N HCl geschüttelt; die HCl-Phase unter Eiskühlung mit 4N HCl neutralisiert und mit Ether extrahiert. Nach der Trocknung über a ₂ S0 ₄ werden 18,6 g öl erhalten, welches chromatographisch gereinigt wird. Säulenchromatographie: Kieselgel, CH ₂ Cl ₂ /EtOH = 12 : 1

Ausbeute: 14,8 g gelbes Öl (4,44 % d.Th.)

Fp. : 66 - 69°C (Hydrochlorid)

¹ H-NMR (CDC1 ₃ )

(ppm) : 7,23-7,19 (m; 5H; Bz-H); 7,10 (d; 1H; Th-H ₅ ) ;

4,32-4,00 (m; 3H; -OCH ₂ CH) ; 3,47-2,79 (h; 8H; -CH ₂ CH ₂ ;

-CH ₂ N(CH) ₂ ); 2,25 (d; 3H; Th-CH ₃ ) ; 1,46-1,10 (m; 12H;-(CH ₃ ) ₂ )

2-(2-Hydroxy-3-diisopropylamino-propoxy)-3-phenyl-pro- piophenon

10,0 g (35,4 mMol) 2-/2-(2,3-Epoxypropoxy)_7-3-phenyl-pro- piophenon werden in 36 ml Diisopropylamin gelöst und anschließend 10,5 h unter Rückfluß erhitzt. Danach wird eingedampft und der Rückstand zwischen einer gesättigten Na ₂ C0 ₃ -Lösung und Ether verteilt. Die etherische Phase wird erschöpfend mit 2N HCl extrahiert, die HCl-Phase 1 x mit Ether gewaschen und 4 x mit CH ₂ C1 _ ausgeschüttelt. Die CH ₂ C1 ₂ -Phase wird über Na ₂ S0 ₄ getrocknet und einge¬ dampft. Es werden 7,6 g elfenbeinfarbene Kristalle erhalten. Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether/Aceton umkristallisiert.

Ausbeute: 6,2 g farblose Kristalle (45,6 % d. Th.)

Fp.: 125 - 129°C

¹ H-NMR (CDC1 ₃ )

(ppm): 7,70-6,97 (m; 9H; Bz-H); 4,13-3,91 (m; 3H;-0CH ₂ CH) ;

3,48-3,24 (m; 2H;-NCH ₂ ) ; 3,14-2,42 (m; 6H; -CH ₂ CH ₂ ; -N(CH) ₂ ); 1,06-0,94 (m; 12H;-(CH ₃ ) ₂ )