【명세서】

【발명의 명칭】

신규한 벤젠설폰아미드 유도체 및 이의 용도

【기술분야】

본 출원은 2016년 3월 15일에 출원된 대한민국 특허출원 제 10-2016-0030845 호를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다. 본 발명은 신규한 벤젠설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 mTORCl (Mammal i an target of rapamycin complex 1) 저해 효과를 갖는 신규한 벤젠설폰아미드 유도체 및 이를 유 효성분으로 포함하는 암, 간질, 염증질환， 면역질환， 당뇨, 비만， 호흡기계 폐쇄성 질환, 섬유증， 폼페병, 리소좀 축적질환 ( lysosomal storage di sease) , 알츠하이머 질흰ᅳ， 파킨슨 질환 및 헌팅턴 질환과 같은 신경퇴행성 질환, 심혈관계질환 및 기생 충 감염증으로 이루어진 군에서 선택된 어느 한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

【배경기슬】

아미노산은 단백질 합성의 원료로 사용될 뿐만 아니라 단백질 대사를 조절하 는 영양소로서 작용한다. 세포내에서 사용 가능한 아미노산의 작동은 mTORCl (mechani st i c target of rapamycin com lex 1)에 의해 매개가 되며, mTORCl 은 단백질 합성, 자가소화작용， 세포 성장과 같은 다양한 세포 내 반웅을 조절할 뿐만 아니라， 암, 비만， 당뇨 및 신경퇴행 등 다양한 인간 질환과도 밀접하게 관련 이 되어 있다 (Guert in and Sabat ini , 2005； Zoncu et al . , 2011； Lap 1 ante and Sabat ini , 2012； Oddo , 2012) .

FRAP(FKBP12 및 라파마이신 관련 단백질)로도 알려져 있는 mTOR (라파마이신 의 포유류 타깃)은 비록 인지질을 인산화하지는 않지만, PIKK (포스포이노시타이드 3一키나제 -유사 키나제) 패밀리의 289-kDa 세린 /트레오닌 키나제이다ᅳ 이 단백질은 C—말단 키나제 도메인, FKBP12-라파마이신 결합 도메인, 단백질 -단백질 상호작용에 관련된 20 N-말단 HEAT 반복， FAT(FRAP— ATM-TRRAP) 도메인 및 다른 PIKK에도 존재하는 C-말단 FAT 도메인을 포함하는 수개의 도메인을 포함한다 (Wul l schleger et al . (2006) Cel l , 124 , 471-484) . mTOR 키나제는 세포 성장 및 증식의 중심적인 조절자이며， 세포 대사 및 혈 관형성에도 중요한 역할을 한다, mTOR는 PI3K/Akt 축에 의해 활성화되며 차례로 PI3K/Akt 신호 경로의 다운스트림 이펙터, 특히 세포 단백질 번역 기구의 두개의 주 조절자인 리보좀 단백질 S6 키나제 (S6K1) 및 진핵 개시 인자 4E 결합 단백질 (4E-BP1)을 인산화한다 (mTOR 신호 경로는 Zoncu et al . (2011) Nature Rev. MoL Cel l Biol . 12， 21— 35에 기재되어 있다) . mTOR신호 경로는 다양한 인간 암에서 돌연변이되고 해제된다 (deregulated) , 단백질 키나제 Akt , 지질 키나제 PI3K의 돌연변이 및 /또는 종양 억제자 PTEN 및 TSC2의 불활성화와 성장 인자 수용체에 영향을 주는 증식 및 /또는 돌연변이는 PI3K/Akt/mT0R 경로의 구성적 불활성화 및 미조절 세포 증식을 초래하는 mTOR의 업 스트림에서의 몇 개의 이밴트이다 (암에서의 단백질 mTOR의 역할에 관한 리뷰를 위 해서는 Guert in and Sabat lni (2007) Cancer Cel l 12 , 9—22 참조) . mTOR 경로에 영향을 미치는 유전적 돌연변이 및 증폭은 교아종, 전립선암, 결절 경희-， 폐암 (NSCLC)ᅳ 유방암, 난소암, 자궁내막암, 대장암, 췌장암, 두경부암, 피부암 및 간세포암의 형성에서 확인된 바 있다 (Yuan and Cant ley (2008) Oncogene 27 , 5497-5510； Whi t taker et al . (2010) Oncogene 29 , ^' 4989-5005) . mTOR는 수개의 협력자를 채용하여 종양 성장에 필수적인 두개의 복수-단백질 복합체를 형성한다. 단백질 s6K 및 4E— BP1를 인산화함으로써， mTORCl 복합체는 종 양 유전자 신호와 단백질 합성, 해당 및 지질생합성과의 연결을 만든다 (Yecies and Ma皿 ing (2011) Jᅳ Mol . Med . 89 , 221-228) . mT0RC2 복합체는 최근 Ser-473 잔기상 에서 Akt를 인산화하여, 키나제 Akt의 필수적인 활성자로서 역할하는 키나제로 확 인되었다. 복합체 mT0RC2의 역할은 최근 특히 세포 변화에 연결된 것으로 밝혀졌다 (Sparks and Guert in (2010) Oncogene 29 , 3733-3744) . 라파마이신 및 그 아날로그, 라팔로그 (rapalogues)는 단백질 FKBP12와 결합 하여 mTORCl 복합체의 알로스테릭 저해제로 작용한다. 이들 중 수개는 특정 암의 치료를 위해 임상적으로 개발되고 있다. 에버를리무스 (Novartis) 및 템시를리무스 (Wyeth)는 최근 신장임- (신장 세포암 또는 RCC)의 치료를 위해 승인되었다。 그러나 암 치료에 있어 라팔로그의 효능은 특정 유망한 결과에도 불구하고 기대 이하이며 하위세트 암에 제한되는 것으로 보인다, 이러한 제한은 라팔로그가 mT0RC2 복합체 와 상호작용하지 않고， mTORCl 복합체 활성의 특정 측면 및 특히 4E-BP1의 인산화 가 라파마이신 및 그 아날로그에 저항적인 사실에 기인한다 (Benjamin et al , (2011) Nature Reviews Drug Discovery 10， 868—880). 한편， mTOR 키나제 부위의 저해제는 이러한 결점이 없고 (Feldman et al . (2009) PLoS Biology 7, 371-383), 신세대 mTOR 경로 조절자로 인식되고 있으며， 이점으로서 항암활성의 잠재적 상승 및 더 넓은 치료적 적용범위를 갖는다。 이 ^: 들 중 몇 개는 현재 임상시험 중이다 (Garcia-Echeverria (2011) Biochem. Soc. Trans. 39, 451-455； Richard et al . (2010) Curr . Drug Opinion Disc. Dev. 13， 428— 440). 다른 잠재적 치료적 적응증이 mTOR 저해제에 대해 제안되었다 (Tsang et al . (2007) Drug Discovery Today 12, 112—124). mTOR 저해제는 알쯔하이머 질환， 파킨 슨 질환 및 헌팅톤 질환과 같은 신경퇴행성 질환에서 신경보호작용을 가질 수 있다 (Bov'e et al . (2011) Nature Reviews Neuroscience 12， 437-452) . 게다가, mTOR 과잉활성은 연령—관련 질병과 관련된다 (Harrison et al . (2009) Nature 460, 392), 다른 적웅증은 신장, 폐 및 간 섬유증 (Mehrad et al . (2009) Int. J. Biochem. Cell Biol. 41, 1708-1718； Lieberthal and Levi ne (2009)； Shouval (2011)), 염증 및 자가면역 질환 (Bhonde et al . (2008) Am. J. Physiol . Gastrointest . Liver Physiol. 295, G1237-G1245; Young and Nicker son— Nutter (2005) Curr. Opinion Pharmacol . 5, 418-423) , 당뇨, 비만 (Dann et al . (2007) Trends Mol . Medicine 13, 252—259), 품페병 (Ashe et al. (2010) Molecular Genetics and Metabolism 100, 309-315), 심혈관계질환 (Hagenmueller et al. (2010). FEBS Lett. 584, 74- 80), 안질환 (Blumenkranz (2007) Retina Today 24-26) , 간질 (Huang et al. (2010) Neurobiology of Disease 40， 193-199), 및 기생층 질환 (Wang et al. (2010) 240th ACS National Meeting Boston, MED I -152)을 포함한다. mTOR 저해는 또한 자가포식을 활성화하고, 특정 질환들, 특히 대사질환, 신 경퇴행성질흰-， 박테리아 및 바이러스 감염 및 암은 그 저해에 민감하다 (review in Rubinsztein et al . (2007) Nature 6， 304-312) . 한편, mTORCl은 세포 성장， 단백질 합성, 성장인자의 조절 등과 같은 여러 가지의 upstream 신호를 조절한다. mTORCl에 성장인자와 에너지 신호를 전송하는 결절성경화증복합체 (Tuberous Scleros i s Complex , TSC)는 Rasᅳ l ike smal l GTPase , Rheb에 대한 GTPase-활성화 단백질 (GTPase-act ivat ing protein, GAP)이고, Rheb의 GTP 가수분해를 촉진함으로써 mTORCl을 음성조절 (negat ively regulate)한다,

Rheb은 후기 엔도좀 /라이소좀으로 이동할 수 있으며， 아미노산에 의해 유도 되는 mTORCl 활성화에 필요하다. 라이소좀막에서, Rag GTPases와 Ragul ator compl ex(MAP SPl , R0BLD3 및 cllorf59)는 mTORCl에 대한 아미노산 유도성 도킹 사 이트로서 작용한다. 포유류는 네 가지의 Rag GTPases (RagA, RagB, RagC , RagD)를 발현한다, Rag GTPases는 필수적으로 RagA/C 또는 RagB/D의 헤테로 다이머를 형성하여 아미노산 유도성 mTORCl 활성화를 매개한다, 아미노산은 mTORCl을 라이소좀으로 이동하도록 유도하며， 라이소좀에서는 GTP가 결합된 RagB를 포함하고 있는 Rag 헤테로 다이머 가 mTOR 과 상호작용한다. 류신과 글루타민은 각각 Rag GTPase-의존성 및 비의존성 기작에 의해 mTORCl 을 활성화 할 수 있다. RagA/B가 결손된 세포에서 글루타민은 ADP r ibosyl at i on factor l(ARFl) GTPase를 통해 mTORCl을 여전히 활성화할 수 있다. 그러므로, mTORCl은 글루타민과 류신에 의해 다르게 조절될 수 있다, 그러나， Rag GTPase-의 존성 류신 신호의 기능적 중요성은 잘 알려져 있지 않다。 mTORCl은 대부분의 인간 암에서 과활성화되어 세포 성장과 대사 과정을 조절 한다. 비록， mTOR의 알로스테릭 저해제인 everol imus가 mTOR 신호에 변화를 갖는 암종을 치료하는 효과를 나타낸다고 하더라도, 이의 저항성 (resi stance)이 나타난 다. mTOR 돌연변이를 활성화하기 때문에 나타나는 획득성 저항성은 everol imus가 mTOR에 결합하는 것을 저해한다. mTOR 내에서 S2035인 FRB 도메인은 FKBP12—라파마 이신이 결합하는데 필수적이며, 이 위치에 돌연변이가 생기면 라파마이신 저항성이 나타난다。 획득성 저항성의 기전을 명확히 이해할 수 있다면, mTOR 저해제에 저항 성을 나타내는 돌연변이에 대항하기 위한 새로운 치료제의 개발에 활용할 수 있을 것이다。 한편, 아미노아실 -tRNA—합성효소 (ARSs )는 단백질 합성에 필요할 뿐만 아니라 다양한 세포의 생리학적 반웅에도 또한 관련되어 있다. ARS는 대웅되는 tRNA에 아 미노산이 결합하는 것을 촉진한다. 단백질 항상성을 유지하기 위하여， ARS는 아미 노산 유용성을 감작시켜야 한다. 류신— tRNA—합성효소 (LRS)는 RagD GTPase와 상호작 용하고 RagD GTPase에 대한 GAP로써 작용함으로써 mTORCl 활성화를 위한 류신 센서 로서 기능한다. 따라서 , LRS가 tRNA에 류신을 결합시키는 본래의 기능에는 아무런 영향을 미 치지 않으면서, 류신 센서로서의 기능을 저해하는 물질을 탐색해낸다면, 이 물질은 LRS와 RagD와의 결합을 저해하여 mTORCl의 활성화를 저해하고, 결과적으로 mTOR 저 해제에 대한 잠재적 치료 적웅증에 효과를 나타낼 것이다ᅳ

【발명의 상세한 설명】

【기술적 과제】

이에， 본 발명자들은 LRS와 RagD의 결합을 저해함으로써 mTOR를 저해하는 화 합물을 발견하기 위해 예의 노력을 기을인 결과, 본 명세서에서 화학식 1로 정의되 는 벤젠설폰아미드 유도체가 LRS와 RagD의 결합을 저해하여 암, 간질， 염증 질환， 면역 질환, 당뇨, 비만， 호흡기계 폐쇄성 질환， 섬유증, 품페병, 리소좀 축적질환 ( lysosomal storage di sease) , 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 및 헌팅턴 질환과 같 은 신경퇴행성 질환, 심혈관계질환， 연령—관련질환 또는 기생충 감염증과 같은 질 환을 예방 또는 치료할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다, 따라서 , 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학 적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다: [화학식 1]

상기 화학식 1에서，

R ¹ 은 치환 또는 비치환 페닐; 할로; 또는 직선형 또는 분지형 d— C ₆ 알킬이 고, 상기 R ¹ 이 치환된 페닐인 경우 그 치환기는 할로겐 원자, 치환되지 않은 직선형 또는 분지형 d— C ₆ 알킬 및 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 직선형 또는 분지형

C Ce 알킬로 이루어진 군에서 1개 이상 선택될 수 있으며， R ² 는 수소; 또는 직선형 또는 분지형 d-Cs 알킬이고,

R ³ 은 수소; 치환 또는 비치환 d-Cs 직선형 또는 분지형 알킬; C ₅ -C ₁₀ 시클로 알킬; 치환 또는 비치환 C ₅ -C ₂₀ 아릴; 디옥소안트라세닐; 또는 고리 내에 1개 이상 의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리로서, 이들이 치환되 는 경우 그 치환기는 직선형 또는 분지형의 C厂 C ₆ 알킬; -(： ₆ 알킬옥시 ; d— C ₆ 알킬 아미노기로 치환된 d— C ₆ 알킬옥시 ; 모폴린으로 치환된 d— C ₆ 알킬옥시 ; d— C ₆ 알킬옥 시카보닐 ; 히드록시카보닐 d— C ₆ 알킬 ; 플루오로 원자 1개 이상으로 치환된 d-Cs알 킬; CrCs알킬아미노; 페닐; 직선형 또는 분지형의 d-C ₆ 알킬, 직선형 또는 분지형 의 C -Ce 알킬옥시， 직선형 또는 분지형의 d— C ₆ 알킬옥시카보닐， 할로겐 원자 및 ,플 루오로 원자 1개 이상으로 치환된 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 치 환기로 치환된 페닐; 페녹시; 직선형 또는 분지형의 C : ₆ 알킬， 할로겐 원자 및 직 선형 또는 분지형의 C ₆ 알킬옥시로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기 로 치환된 페녹시 ; 아미노설포닐; 할로; 시아노; 아세틸; 니트로; 에티닐; 히드록 시; 모폴리노; 나프틸; 테에닐; 피리딜; 테트라히드로퓨라닐; 카르복실; 티오페 닐; C— C ₁₀ 사이클로알킬; 벤조디옥소릴; 직선형 또는 분지형의 d-C ₆ 알킬옥시로 치 환된 인돌릴; 디히드로벤조옥시닐; 및 퓨릴메틸설파닐로 이루어진 군에서 1개 이상 선택되는 것이고, 싱-기 아릴， 헤테로 고리 및 헤테로아릴 고리는 각각 2개 이상의 고리가 융합된 복소환 구조일 수 있고， 또한 고리 내에 카보닐기를 포함할 수 있는 것이거나，

상기 R ² 와 R ³ 은 서로 결합하여 고리 내에 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하 는 C ₅ ᅳ C ₂₀ 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성함. 본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1으로 표시되는 벤젠설폰아미드 유도체 의 제조방법을 제공하는 것이다, 본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조 성물을 제공하는 것이다, 본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 개체에 유효량으로 투여하여 암 관련 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염의 항암제 제조를 위한 용도를 제공하는 것이다.

【기술적 해결방법】

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

[화학식 13

상기 화학식 1에서,

R ¹ 은 치환 또는 비치환 페닐; 할로; 또는 직선형 또는 분지형 Ci-Cg 알킬이 고, 상기 R ¹ 이 치환된 페닐인 경우 그 치환기는 할로겐 원자， 치환되지 않은 직선형 또는 분지형 d-Ce 알킬 및 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 직선형 또는 분지형

Cx-C ₆ 알킬로 이루어진 군에서 1개 이상 선택될 수 있으며， R ² 는 수소; 또는 직선형 또는 분지형 d-C ₆ 알킬이고，

R ³ 은 수소; 치환 또는 비치환 d— C ₆ 직선형 또는 분지형 알킬; C ₅ — C ₁₀ 시클로 알킬; 치환 또는 비치환 C ₅ — C ₂₀ 아릴; 디옥소안트라세닐; 또는 고리 내에 1개 이상 의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리로서， 이들이 치환되 는 경우 그 치환기는 직선형 또는 분지형의 d-C ₆ 알킬; d-C ₆ 알킬옥시 ; d- 알킬 아미노기로 치환된 d— C ₆ 알킬옥시 ; 모폴린으로 치환된 d-C ₆ 알킬옥시 ; d— C ₆ 알킬옥 시카보닐 ; 히드록시카보닐 Cr"C ₆ 알킬 ; 플루오로 원자 1개 이상으로 치환된 CrCs알 킬; d_C ₆ 알킬아미노; 페닐; 직선형 또는 분지형의 d— C ₆ 알킬， 직선형 또는 분지형 의 Ci— C ₆ 알킬옥시， 직선형 또는 분지형의 C ₆ 알킬옥시카보닐, 할로겐 원자 및;플 루오로 원자 1개 이상으로 치환된 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 치 환기로 치환된 페닐; 페녹시; 직선형 또는 분지형의 d-C ₆ 알킬, 할로겐 원자 및 직 선형 또는 분지형의 d-c ₆ 알킬옥시로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기 로 치환된 페녹시 ; 아미노설포닐; 할로; 시아노; 아세틸; 니트로; 에티닐; 히드록 시; 모폴리노; 나프틸; 테에닐; 피리딜; 테트라히드로퓨라닐; 카르복실; 티오페 닐; d-c ₁₀ 사이클로알킬; 벤조디옥소릴; 직선형 또는 분지형의 d-C ₆ 알킬옥시로 치 환된 인돌릴; 디히드로벤조옥시닐; 및 퓨릴메틸설파닐로 이루어진 군에서 1개 이상 선택되는 것이고， 상기 아릴， 헤테로 고리 및 헤테로아릴 고리는 각각 2개 이상의 고리가 융합된 복소환 구조일 수 있고， 또한 고리 내에 카보닐기를 포함할 수 있는 것이거나

_, 싱-기 R ² 와 R ³ 은 서로 결합하여 고리 내에 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하 는 c ₅ — c ₂₀ 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성함. 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상기 화학식 1으로 표시 되는 벤젠설폰아미드 유도체의 제조방법을 제공한다。 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상기 화학식 1으로 표시 되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상기 화학식 1으로 표시 되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 개체에 유효량으 로 투여하여 암 관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상기 화학식 1으로 표시 되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 항암제 제조를 위한 용도를 제 공한다. 이하 본 발명에 대해 상세히 설명한디- . 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가 능한 염을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서，

R ¹ 은 치환 또는 비치환 페닐; 할로; 또는 직선형 또는 분지형 d— C ₆ 알킬이 고, 상기 R ¹ 이 치환된 페닐인 경우 그 치환기는 할로겐 원자, 치환되지 않은 직선형 또는 분지형 d— C ₆ 알킬 및 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 직선형 또는 분지형 Ci-C ₆ 알킬로 이루어진 군에서 1개 이상 선택될 수 있으며, R ² 는 수소; 또는 직선형 또는 분지형 d— C ₆ 알킬이고，

R ³ 은 수소; 치환 또는 비치환 d-C ₆ 직선형 또는 분지형 알킬; rC ₁₀ 시클로 알킬; 치환 또는 비치환 C ₅ -C ₂₀ 아릴; 디옥소안트라세닐; 또는 고리 내에 1개 이상 의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리로서， 이들이 치환되 는 경우 그 치환기는 직선형 또는 분지형의 d-C ₆ 알킬; d-C ₆ 알킬옥시 ; d— C ₆ 알킬 아미노기로 치환된 d— C ₆ 알킬옥시 ; 모폴린으로 치환된 C— C ₆ 알킬옥시 ; d— C ₆ 알킬옥 시카보닐 ; 히드록시카보닐 d— C ₆ 알킬 ; 플루오로 원자 1개 이상으로 치환된 d—C ₆ 알 킬; ― C ₆ 알킬아미노; 페닐; 직선형 또는 분지형의 C _r - C ₆ 알킬, 직선형 또는 분지형 의 CrCs 알킬옥시， 직선형 또는 분지형의 d-C ₆ 알킬옥시카보닐, 할로겐 원자 및 플 루오로 원자 1개 이상으로 치환된 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 치 환기로 치환된 페닐; 페녹시; 직선형 또는 분지형의 d— C ₆ 알킬， 할로겐 원자 및 직 선형 또는 분지형의 Ci-C ₆ 알킬옥시로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기 로 치환된 페녹시 ; 아미노설포닐; 할로; 시아노; 아세틸; 니트로; 에티닐; 히드록 시; 모폴리노; 나프틸; 테에닐; 피리딜; 테트라히드로퓨라닐; 카르복실; 티오페 닐; d-C ₁₀ 사이클로알킬; 벤조디옥소릴; 직선형 또는 분지형의 d- 알킬옥시로 치 환된 인돌릴; 디히드로벤조옥시닐; 및 퓨릴메틸설파닐로 이루어진 군에서 1개 이상 선택되는 것이고， 상기 아릴， 헤테로 고리 및 헤테로아릴 고리는 각각 2개 이상의 고리가 융합된 복소환 구조일 수 있고, 또한 고리 내에 카보닐기를 포함할 수 있는 것이거나,

싱-기 R ² 와 R ³ 은 서로 결합하여 고리 내에 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하 는 C ₅ — C ₂₀ 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성함。

"알킬' '은 쇄 내에 약 1개 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 약 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함한다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 상 기 쇄 내에 약 1개 , 2개 , 3개， 4개 , 5개 또는 6개의 탄소 원자를 포함한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹， 예를 들면， 메틸， 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄 에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급알킬' '은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미한다, "알킬 "은 치환되지 않을 수 있거나 또는, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 임의 로 치환될 수 있고,각 치환체는 할로겐, 알킬, 아릴， 사이클로알킬， 시아노， 하아 드록시, 알콕시, 알킬티오， 아미노， 카르복시 등일 수 있다. 바람직하게 알킬은 부 틸 또는 이소부틸일 수 있다.

"아릴''은 방향족 탄화수소 고리계를 의미하며， 이의 예로는 페닐, 인데닐， 인다닐, 나프틸 및 플루오레닐 등이 있으며， 바람직하게는 (6C)아릴일 수 있다,

"할로겐' '은 불소 원자， 염소 원자， 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함할 수 있고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자또는 브름 원자일 수 있다.

"사이클로알킬' '은 달리 포화된 탄화수소환을 의미한다.

"헤테로아릴 "은 고리 탄소 원자들 중 1~4개가 0, S 및 N으로 이루어진 용매 화물으로부터 선택되는 이종 원자로 화학식 ( I I )의 화합물의 몇몇 구체예에서된 방 향족 시클로알킬 (헤테로아릴이라고도 칭함) 또는 비 방향족 시클로알킬이디- , 몇몇 구체예에서, 헤테로시클릴 기는 3~10개의 고리 원들을 포함하는 반면에, 이와 같은 기타 기들은 3~5개， 3 6개， 또는 3~8개의 고리 원들을 보유한다. 헤테로시클릴은 또한 임의의 고리 원자 (즉， 헤테로시클릭 고리 증 임의의 탄소 원자 또는 이종 원 자)에서 다른 기들과 결합될 수도 있다. 헤테로시클로알킬 기는 치환 또는 비 치환 될 수 있다. 헤테로시클릴 기는 불포화, 부분 포화 및 포화 고리 계 예를 들어， 이 미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐기를 포함한다. 혜테로시클릴이란 용어 는 융합된 고리 종, 예를 들어, 융합된 방향족 및 비 방향족 기를 포함하는 것 예 를 들어， 벤조트리아졸릴， 2 , 3—디하이드로벤조 [1 , 4]디옥시닐 및 벤조 [1 , 3]디옥솔 릴을 포함한다. 상기 용어는 또한 이종 원자를 함유하는 가교 폴리시클릭 고리 계 예를 들어, 퀴뉴클리딜도 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로시클릴 기 의 대표적인 예로서는 아지리디닐， 아제티디닐， 피를리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸 리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐， 티오페닐, 피를릴, 피를리닐， 이미다졸릴， 이미다졸리닐， 피라졸릴， 피라 졸리닐， 트리아졸릴, 테트라졸릴， 옥사졸릴， 이속사졸릴， 티아졸릴， 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피레리딜， 피페라지닐， 모폴리닐， 티 오모폴리닐 테트라하이드로피라닐 (예를 들어, 테트라하이드로— 2H—피라닐)， 테트라 하이드로티오피라닐, 옥사티아닌, 디옥실， 디티아닐， 피라닐, 피리딜, 피리미디닐， 피리다지닐， 피라지닐， 트리아지닐， 디하이드로피리딜 , 디하이드로디티이닐 , 디하 이드로디티오닐, 호모피페라지닐, 퀴뉴클리딜， 인돌릴， 인돌리닐, 이소인돌릴, 아 자인돌릴 (피를로피리딜) , 인다졸릴， 인돌리지닐， 벤조트리아졸릴， 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐， 벤즈티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사지닐, 벤조디티 이닐， 벤족사티이닐, 벤조티아지닐， 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴， 벤조티아디아졸릴, 벤조 [ 1，3]디옥솔릴， 피라졸로피리딜， 이미다조피리딜 (아자벤즈이미다졸릴; 예를 들 어， 1H—이미다조 [4 , 5-b]피리딜 또는 1H-이미다조 [4 , 5— b]피리딘ᅳ 2(3H)—오닐)ᅳ 트리 아졸로피리딜， 이속사졸로피리딜， 퓨리닐, 잔티닐, 아데니닐， 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐， 퀴놀리지닐， 퀴녹살리닐， 퀴나졸리닐， 신놀리닐， 프탈라지닐， 나프 티리디닐, 프테리디닐, 티아나프탈레닐, 디하이드로벤조티아지닐, 디하이드로벤조 푸라닐， 디하이드로인돌릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트 라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트리아졸 릴, 테트라하이드로피를로피리딜， 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로 이미다조피리딜， 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 및 테트라하이드로퀴놀리닐 기 를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"시클로알킬알킬기' '는 일반식 -알킬ᅳ시클로알킬인 라디칼로서, 알킬 및 시클 로알킬은 상기 정의한 바외- 같다. 화학식 ( I I )의 화합물의 몇몇 구체예에서 시클로 알킬알킬 기는 기의 알킬， 시클로알킬， 또는 알킬 및 시클로알킬 부 모두에서 치환 될 수 있다. 대표적인 시클로알킬알킬 기로서 시클로펜틸메틸， 시클로펜틸에틸， 시 클로핵실메틸, 시클로핵실에틸, 및 시클로핵실프로필을 포함하나 이에 한정되는 것 은 아니다. 본 발명에 개시된 기들이 "치환된"이라고 표현될 때, 이 기들은 임의의 적당 한 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있는 것이다, 치환기의 예시적인 예로서는 본 발명에에 개시된 예시적인 화합물과 구체예에서 살펴볼 수 있는 것들, 그리고 할로겐 (클로로, 요도， 브로모 또는 플루오로 기) ; 알킬; 하이드록실; 알콕시; 알콕 시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 에나민; 아미노카보닐; 아실아미노; 포스포네이토; 포 스핀; 티오카보닐; 설포닐; 설폰; 설폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심 ; 하이드록실 아민; 알콕시아민; 아랄콕시아민; N-옥시드; 히드라진; 히드라지드; 히드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 산소 (=0) ; B(0H)2 , 0(알킬)아미노카보닐; 모노시클릭이거나 융합 또는 비 융합 폴리시클릭일 수 있는 시클로알킬 (예를 들어， 시클로프로필, 시클로 부틸, 시클로펜틸 또는 시클로핵실)， 또는 모노시클릭이거나 융합 또는 비 융합 폴 리시클릭일 수 있는 헤테로시클릴 (예를 들어, 피를리딜, 피페리딜, 피페라지닐， 모 폴리닐 또는 티아지닐) ; 모노시클릭이거나 융합 또는 비 융합 폴리시클릭 아릴 또 는 헤테로아릴 (예를 들어， 페닐, 나프틸， 피를릴， 인돌릴， 푸라닐, 티오페닐, 이미 다졸릴， 옥사졸릴， 이속사졸릴， 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피 리딜, 퀴놀리닐， 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐， 피리다지닐， 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴， 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐) 아릴옥시; 아랄킬옥시; 헤테로시 클릴옥시; 및 헤테로시클릴 알콕시가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직 하게는， 직선형 또는 분지형의 d-C ₆ 알킬; d— C ₆ 알킬옥시 ; d-C ₆ 알킬아미노기로 치 환된 d— C ₆ 알킬옥시 ; 모폴린으로 치환된 d-Cs알킬옥시 ; d— C ₆ 알킬옥시카보닐 ; 히드 록시카보닐 d—C ₆ 알킬; 플루오로 원자 1개 이상으로 치환된 d-C ₆ 알킬; d-C ₆ 알킬아 미노; 페닐; 직선형 또는 분지형의 d-C ₆ 알킬， 직선형 또는 분지형의 d— C ₆ 알킬옥 시, 직선형 또는 분지형의 d-C ₆ 알킬옥시카보닐, 할로겐 원자 및 플루오로 원자 1 개 이상으로 치환된 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐; 페녹시; 직선형 또는 분지형의 d— C ₆ 알킬, 할로겐 원자 및 직선형 또는 분지 형의 C ₆ 알킬옥시로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 페녹 시 ; 아미노설포닐; 할로; 시아노; 아세틸; 니트로; 에티닐; 히드록시 ; 모폴리노; 나프틸; 테에닐; 피리딜; 테트라히드로퓨라닐; 카르복실; 티오페닐; d-C ₁₀ 사이클 로알킬; 벤조디옥소릴; 직선형 또는 분지형의 d— C ₆ 알킬옥시로 치환된 인돌릴; 디 히드로벤조옥시닐; 및 퓨릴메틸설파닐로 이루어진 군에서 1개 이상 선택될 수 있 다. 더욱 바람직하게는 상기 화학식 1의 화합물은 다음 중에서 선택될 수 있다. N一시클로핵실 ₄ ᅳ이소프로필 -2 ,3-디메틸— 5-옥소—피라졸 -1—일 )벤젠설폰아미 에틸 4- [ [4-(4—이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5—옥소ᅳ피라졸— 1—일)페닐 ]설포닐아미 노]벤조에이트;

4-(4—이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1ᅳ일) -N—페닐-벤젠설폰아미드； Nᅳ시클로핵실 -4— (4-이소프로필一 2， 3-디메틸— 5-옥소—피라졸 -1—일 )— N-메틸 -벤젠 설폰아미드;

Nᅳ (4—터트—부틸페닐) -4-(4-이소프로필— 2， 3—디메틸 -5—옥소—피라졸 -1—일 )벤젠 설폰아미드;

4ᅳ (4-이소프로필 -2， 3—디메틸 -5—옥소—피라졸 -1—일) -N— (4-메록시페닐)벤젠설폰 아미드；

4ᅳ(4-이소프로필ᅳ 2 , 3-디메틸ᅳ5-옥소—피라졸-1-일)—^(4-모폴리노 페닐)벤젠설 폰아미드;

Nᅳ [ (3 , 4—디메록시페닐)메틸]ᅳ 4-(4ᅳ이소프로필— 2， 3—디메틸— 5-옥소ᅳ피라졸— 1- 일)벤젠설폰아미드;

Nᅳ [2- (3 , 4-디메록시페닐)에틸] -4- (4-이소프로필— 2 ' 3一디메틸 -5ᅳ옥소—피라졸- 1—일)벤젠설폰아미드;

4一(4-이소프로필ᅳ 2 , 3—디메틸— 5—옥소—피라졸 -1-일 )-N— [ (2—메특시페닐)메틸]벤 젠설폰아미드;

4-(4—이소프로필— 2，3ᅳ디메틸 -5—옥소—피라졸 -1—일 )— N-(p-를릴)벤젠설폰아미 N-(4ᅳ클로로페닐) -4— (4—이소프로필 -2，3-디메틸 -5-옥소—피라졸— 1-일 )벤젠설폰 아미드;

4- ( 4-이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5—옥소-피라졸— 1-일)— N— [ 2ᅳ ( 2-메특시페닐)에틸] 벤젠설폰아미드;

4ᅳ(4-이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5—옥소-피라졸—1-일) -N— [2ᅳ (2—메특시페녹시)에 틸]벤젠설폰아미드;

4ᅳ(4—이소프로필— 2， 3—디메틸ᅳ 5-옥소ᅳ피라졸— 1-일 )-N-(3—메톡시페닐)벤젠설폰 아미드;

4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일) -N-(2ᅳ메록시페닐)벤젠설폰 아미드；

4-(4—이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1ᅳ일) -N— (3ᅳ페닐프로필)벤젠설폰 아미드； 4-(4ᅳ이소프로필 -2 , 3ᅳ디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일) -N-(3—니트로페닐)벤젠설폰 아미드;

4一 (4ᅳ이소프로필—2， 3-디메틸—5-옥소—피라졸 -1—일) -N-(4-니트로페닐)벤젠설폰 아미드；

4-(4ᅳ이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥소—피라졸 -1-일)ᅳ N-(2-페닐에틸 )벤젠설폰아 미드;

4— (4-이소프로필— 2， 3—디메틸 -5—옥소—피라졸 -1—일)— N-(4-페닐부틸)벤젠설폰아 미드;

4一 (4-이소프로필— 2 , 3-디메틸ᅳ 5-옥소-피라졸 -1—일 )-Nᅳ (5—퀴놀릴)벤젠설폰아미 4-(4ᅳ이소프로필— 2， 3-디메틸— 5-옥소-피라졸 -1-일 )—N-(3-퀴놀릴 )벤젠설폰아미

N- ( 4-플루오로페닐 )—4- ( 4—이소프로필 -2， 3-디메틸—5-옥소-피라졸— 1—일)벤젠설 폰아미드;

터트ᅳ부틸 4— [ [4-(4ᅳ이소프로필— 2 , 3—디메틸 -5-옥소—피라졸 -1ᅳ일)페닐]설포닐 아미노]피페리딘 -1-카르복실레아트；

N- [ 2ᅳ ( 4—클로로페닐)에틸] -4— ( 4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소—피라졸 - 1-일) 벤젠설폰아미드;

4- ( 4-이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5—옥소-피라졸 - 1—일)— Nᅳ ( 2-티에닐메틸)벤젠설폰 아미드;

4- (4-이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5—옥소—피라졸 -1-일 )— N-(3—피리딜메틸)벤젠설폰 아미드;

4- ( 4—이소프로필 -2 , 3-디메틸—5—옥소-피라졸— 1—일) -N- [ 2— ( 2—피리딜)에틸]벤젠 설폰아미드;

4-(4—이소프로필— 2 , 3-디메틸— 5—옥소-피라졸 -1—일)— N-(2—나프틸메틸)벤젠설폰 아미드;

N— [2-(3-플루오로페닐 )에틸]— 4-(4-이소프로필— 2， 3-디메틸 -5—옥소-피라졸 -1— 일)벤젠설폰아미드;

Nᅳ (5-플루오로— 2—피리딜) -4-(4-이소프로필ᅳ 2， 3—디메틸— 5—옥소-피라졸— 1—일 ) 벤젠설폰아미드;

4— (4-이소프로필— 2， 3-디메틸— 5-옥소-피라졸 -1ᅳ일 )— Nᅳ [ (4—메록시페닐)메틸]벤 젠설폰아미드; 4-(4-이소프로필— 2 , 3-디메틸ᅳ 5—옥소—피라졸 -1-일 )-Ν-(6—퀴놀릴)벤젠설폰아미

Ν-(2 , 3—디히드로 -1 , 4ᅳ벤조디옥신 -6—일) -4-(4-이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5-옥소ᅳ 피라졸 -1—일)벤젠설폰아미드;

Ν一 [ ₄ ᅳ (디메틸아미노)페닐] -4- (4-이소프로필 -2 ,3-디메틸 -5—옥소—피라졸— 1-일) 벤젠설폰아미드;

메틸 3- [ [4-(4—이소프로필 -2 , 3—디메틸— 5—옥소'—피라졸 -1—일)페닐]설포닐아미 노]벤조에이트 ;

에틸 3- [ [4-(4一이소프로필ᅳ 2 , 3-디메틸— 5-옥소—피라졸 - 1-일 )페닐]설포닐아미 노]벤조에이트;

4一 (4ᅳ이소프로필— 2 , 3-디메틸— 5-옥소—피라졸— 1—일)— Ν— [3— (트리플루오로메틸 ) 페닐]벤젠설폰아미드;

Ν- [2-(4-플루오로페닐)에틸]— 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸— 5—옥소-피라졸 -1— 일. )벤젠설폰아미드;

4— (4ᅳ이소프로필— 2， 3-디메틸 -5-옥소—피라졸— 1-일) -Ν-(4-이소프로필페닐 )벤젠 설폰아미드;

Ν-(3ᅳ플루오로페닐)— 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸ᅳ 5-옥소—피라졸— 1—일 )벤젠설 폰아미드;

Ν— (3-플루오로페닐) -4-(4-이소프로필— 2 , 3—디메틸ᅳ 5-옥소-피라졸— 1—일)— Νᅳ메 틸—벤젠설폰아미드;

4— (4-이소프로필 -2 , 3—디메틸ᅳ 5—옥소—피라졸 -1-일) -Νᅳ ( 1—나프틸)벤젠설폰아미

4-(4-이소프로필— 2 , 3—디메틸— 5-옥소—피라졸— 1-일 )— Ν- [ (3-메록시페닐)메틸]벤 젠설폰아미드;

Ν- [ (3—플루오로페닐 )메틸] -4— (4-이소프로필 -2 ,3—디메틸— 5—옥소—피라졸 -1—일 ) 벤젠설폰아미드;

4一 (4-이소프로필— 2， 3-디메틸 -5-옥소—피라졸 -1—일 )— Ν- (테트라히드로퓨란 -2—일 메틸)벤젠설폰아미드;

Ν- [2-(2—퓨릴메틸설파닐)에틸] -4ᅳ (4—이소프로필 -2，3-디메틸— 5—옥소 -피라졸- 1-일)벤젠설폰아미드;

4-(4-이소프로필 -2 , 3—디메틸—5-옥소-피라졸 -1-일) -Ν— [2— (ρᅳ를릴)에틸]벤젠설 폰아미드; 4— (4-이소프로필 -2 , 3—디메틸— 5-옥소—피라졸 -1—일 )— N-(4-메특시페닐)— N-메틸一 벤젠설폰아미드;

4- (4—이소프로필— 2， 3-디메틸 -5—옥소—피라졸— 1-일 )-N— [2— (4-메록시페닐)에틸] 벤젠설폰아미드;

N- [ (2-클로로페닐)메틸]—4— (4ᅳ이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥소-피라졸ᅳ 1-일 )벤 젠설폰아미드;

N-(2-플루오로페닐)— 4-(4—이소프로필 -2， 3一디메틸 -5-옥소-피라졸ᅳ 1—일 )벤젠설 폰아미드;

N- [ (2-플루오로페닐)메틸] -4— (4-이소프로필— 2，3-디메틸— 5-옥소—피라졸 -1—일) 벤젠설폰아미드;

4一 (4-이소프로필 -2ᅳ 3-디메틸 -5—옥소-피라졸 -1-일 )—N-(p-롤릴메틸)벤젠설 ^아 미드;

4— (4—이소프로필ᅳ 2， 3-디메틸 -5ᅳ옥소-피라졸 -1-일) -N-(m—를릴메틸 )벤젠설폰아 미드;

N-( 2 , 5-디메틸페닐)—4- (4-이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5—옥소—피라졸— 1—일 )벤젠설 폰아미드;

4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5—옥소-피라졸 -1-일 )-N- (m—를릴 )벤젠설폰아미 4-(4—이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸— 1-일) -N- (으를릴 )벤젠설폰아미 드 ^*

N-(4—시아노페닐) -4-(4-이소프로필— 2，3—디메틸— 5—옥소-피라졸 -1—일)벤젠설폰 아미드；

4-(4-이소프로필— 2， 3—디메틸— 5-옥소—피라졸— 1-일 )-N— [2- (트리플루오로메틸 ) 페닐]벤젠설폰아미드;

N— (2 , 4-디메틸페닐)— 4- (4-이소프로필 -2， 3—디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일 )벤젠설 폰아미드;

4-(4-이소프로필 -2， 3—디메틸 -5-옥소—피라졸 -1-일)— N-(6—메톡시—3—피리딜)벤 젠설폰아미드;

4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소—피라졸 -1—일 )— N— (p—를릴)벤젠설폰아미

N-(2 , 2-디메틸프로필 )-4— (4-이소프로필 -2 , 3-디메틸—5—옥소ᅳ피라졸—1—일)벤젠 설폰아미드; 4- (4—이소프로필— 2 , 3—디메틸 -5ᅳ옥소ᅳ피라졸ᅳ 1-일 )-N— (2ᅳ피리딜메틸)벤젠설폰 이-미드；

4-(4—이소프로필— 2， 3-디메틸ᅳ 5—옥소-피라졸—1-일) -N— (2ᅳ피리딜)벤젠설폰아미 Ν-(3-브로모페닐) -4— (4-이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5—옥소—피라졸 -1ᅳ일)벤젠설폰 아미드；

Ν— (2-브로모페닐)— 4ᅳ (4-이소프로필— 2 , 3—디메틸— 5-옥소-피라졸 -1ᅳ일)벤젠설폰 아미드;

Ν-(2 , 4—디브로모페닐 )ᅳ4— (4—이소프로필— 2， 3-디메틸 -5-옥소-피라졸— 1—일 )벤젠 설폰아미드;

Ν一 (2， 5—디브로모페닐)— 4— (4-이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5-옥소—피라졸 -1—일 )벤젠 설폰아미드;

Ν-(3—에틸페닐) -4— (4-이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5—옥소-피라졸— 1ᅳ일)벤젠설폰아 미드;

Ν—α， 1ᅳ디메틸프로필)—4— (4—이소프로필— 2 , 3-디메틸— 5—옥소—피라졸 -1—일 )벤젠 설폰아미드;

Ν一 (3， 5-디메특시페닐 )-4— (4-이소프로필 -2， 3—디메틸 -5—옥소-피라졸— 1-일 )벤젠 설폰아미드;

Ν-시클로펜틸 -4— (4-이소프로필— 2， 3-디메틸— 5—옥소—피라졸 -1-일 )벤젠설폰아미

4一이소프로필— 2- [4- [4-(4-메록시페닐)피페라진— 1—일]설포닐페닐] -1 , 5-디메틸 ᅳ피라졸 -3—온;

4-(4—이소프로필— 2，3-디메틸-5-옥소—피라졸-1—일) -(4-36( ^ᅩ 부틸페닐)벤젠설 폰아미드;

에틸 4— [ [4— (4-이소프로필— 2，3-디메틸ᅳ 5-옥소-피라졸ᅳ 1—일)페닐]설포닐아미 노]피페리딘— 1-카르복실레이트；

Ν-인단 -5-일— 4- ( 4-이소프로필 -2 , 3—디메틸—5—옥소-피라졸— 1ᅳ일)벤젠설폰아미

N一인단— 2-일 -4- -이소프로필 -2，3-디메틸 -5-옥소—피라졸— 1—일)벤젠설폰아미

N-시클로헵틸 -4-(4—이소프로필 -2 , 3—디메틸— 5—옥소—피라졸— 1—일 )벤젠설폰아미 4-(4 이소프로필— 2， 3—디메틸 -5—옥소-피라졸— 1-일 )— N— [3- (트리플루오로메틸 ) 페닐]벤젠설폰아미드;

N一 (4-아세틸페닐)— 4-(4-이소프로필— 2，3-디메틸 -5—옥소—피라졸— 1-일)벤젠설폰 아미드；

메틸 4- [ [4-(4—이소프로필 -2， 3-디메틸 -5—옥소—피라졸 -1-일)페닐]설포닐아미 노]벤조에이트;

4一 (4—이소프로필— 2， 3-디메틸 -5—옥소-피라졸 -1—일 )-N—피리미딘— 2-일ᅳ벤젠설폰 아미드；

N [ (2 , 4—디메록시페닐)메틸] -4— (4ᅳ이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5ᅳ옥소-피라졸 -1- 일)벤젠설폰아미드;

N—(2-클로로 -4-피리딜)— 4— (4-이소프로필ᅳ2 , 3ᅳ디메틸— 5-옥소—피라졸ᅳ 1-일)벤 젠설폰아미드;

2- [4-(4—에틸피페라진ᅳ 1—일)설포닐페닐] -4—이소프로필 -1 , 5-디메틸―피라졸— 3ᅳ 은;

N— [3， 5—비스 (트리플루오로메틸)페닐] -4— (4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5ᅳ옥소—피 라졸— 1-일)벤젠설폰아미드;

4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일) -N— (4-피리딜메틸)벤젠설폰 아미드；

N-(9—에틸카르바졸— 3—일)— 4— (4—이소프로필 -2， 3-디메틸ᅳ 5—옥소-피라졸— 1—일) 벤젠설폰아미드;

N-(4—브로모— 1-나프틸 )— 4-(4—이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5—옥소—피라졸 -1—일, )벤 젠설폰아미드;

4一( 4—이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥소—피라졸— 1—일 )— N-(2-페닐페닐)벤젠설폰아 미드;

4一(4—이소프로필— 2， 3-디메틸— 5-옥소—피라졸— 1-일 )— N-(2ᅳ메틸 -1—나프틸 )벤젠 설폰아미드; _:

N- [2— (4—브로모페닐)에틸] -4— (4—이소프로필 -2 , 3-디메틸ᅳ 5—옥소-피라졸—1—일) 벤젠설폰아미드;

4-(4-이소프로필— 2， 3—디메틸 -5—옥소-피라졸 -1—일 )-N- [2ᅳ (5-메록시— 1H—인돌- 3一일)에틸]벤젠설폰아미드;

4- (4-이소프로필— 2， 3—디메틸— 5—옥소-피라졸 -1—일)— N-(2-메틸 -1Hᅳ인돌—5-일 ) 벤젠설폰아미드; N-( 1H—인돌— 5—일메틸)— 4-(4—이소프로필— 2 , 3—디메틸— 5-옥소—피라졸ᅳ 1-일 )벤젠 설폰아미드;

4-(4—이소프로필— 2 , 3-디메틸— 5-옥소-피라졸 -1-일) -N— (6—메록시 1，3—벤조티아 졸 -2—일)벤젠설폰아미드;

Ν—[2-( 1Η-인돌— 3—일)에틸]— 4— (4—이소프로필— 2， 3-디메틸 -5-옥소—피라졸 1—일) 벤젠설폰아미드;

4- (4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5—옥소—피라졸— 1—일 )— N— (2-메틸 -8—퀴놀릴)벤젠 설폰아미드;

N-(4—에록시 -2-니트로—페닐) -4— (4—이소프로필— 2， 3—디메틸— 5-옥소—피라졸ᅳ 1- 일)벤젠설폰아미드;

N— (3， 4-디클로로페닐) -4-(4—이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5—옥소-피라졸 -1—일 )벤젠 설폰아미드;

N— [2— (2-클로로페닐)에틸] -4-(4-이소프로필— 2 , 3-디메틸— 5—옥소ᅳ피라졸ᅳ 1-일 ) 벤젠설폰아미드;

N— [ (4-클로로페닐)메틸] -4-(4一이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5—옥소-피라졸ᅳ 1—일 )벤 젠설폰아미드;

Nᅳ (3， 5-디클로로페닐) -4ᅳ (4ᅳ이소프로필 -2 , 3—디메틸— 5—옥소—피라졸— 1ᅳ일 )벤젠 설폰아미드;

N— ( 1， 2-디메록시프로필 )ᅳ4— (4-이소프로필 -2， 3-디메틸ᅳ 5ᅳ옥소-피라졸— —일 )벤 젠설폰아미드;

N- ( 5-클로로 -2-플루오로-페닐) -4— ( 4-이소프로필 -2 , 3-디메틸—5-옥소—피라졸— 1一일)벤젠설폰아미드;

Nᅳ (4-에티닐페닐) -4-(4—이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5—옥소-피라졸 -1-일 )벤젠설폰 아미드；

N- [ (4—플루오로페닐)메틸] -4-(4—이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소—피라졸— 1-일 ) 벤젠설폰아미드;

N-(2 , 4-디메틸— 6—니트로ᅳ페닐)— 4-(4—이소프로필— 2， 3—디메틸 -5—옥소—피라졸— 1—일)벤젠설폰아미드;

N-(2， 5-디클로로 -4-니트로—페닐) -4— (4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드;

N-(4-클로로 -3-니트로-페닐) -4— (4-이소프로필— 2 , 3—디메틸— 5-옥소-피라졸 -1 일)벤젠설폰아미드; N-(2 , 3-디메틸 -6—니트로—페닐 )-4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 5—옥소—피라졸一 1-일)벤젠설폰아미드;

4一(4-이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5—옥소—피라졸— 1ᅳ일 )-Ν— ( 1—나프틸메틸 )벤젠설폰 아미드;

Ν-[ (3—브로모페닐)메틸] -4-(4-이소프로필 -2， 3-디메털 -5—옥소—피라졸 -1-일 )벤 젠설폰아미드;

Ν- [2— (3-브로모페닐)에틸]—4— (4—이소프로필— 2 , 3—디메틸 _5-옥소—피라졸 -1—일) 벤젠설폰아미드;

Ν- [ (2—브로모페닐 )메틸 4-(4—이소프로필ᅳ 2 , 3 메틸 -5-옥소—피라졸— 1-일 )벤 젠설폰아미드;

Ν- [2— (3ᅳ클로로페닐)에틸] -4— (4-이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5-옥소—피라졸 -1—일 ) 벤젠설폰아미드;

4-(4—이소프로필— 2 , 3 메틸 -5-옥소—피라졸— 1—일 )-Ν— [ [3— (트리플루오로메틸 ) 페닐]메틸]벤젠설폰아미드;

4ᅳ (4—이소프로필 -2 3-디메틸— 5—옥소-피라졸 -1ᅳ일)—Ν—[ [2— (트리플루오로메틸 ) 페닐]메틸]벤젠설폰아미드;

4-(4—이소프로필 -2， 3—디메틸— 5—옥소-피라졸— 1-일)— Ν- [ [4- (트리플루오로메틸 ) 페닐]메틸]벤젠설폰아미드;

4-(4ᅳ이소프로필— 2 , 3—디메틸 -5-옥소—피라졸 -1-일) -Ν— ( 0—를릴메틸)벤젠설폰아 미드；

Ν— (3-클로로페닐 )-4— (4-이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일)벤젠설폰 아미드；

Ν-(2-클로로페닐 )—4— (4—이소프로필— 2 , 3-디메틸— 5—옥소—피라졸 -1—일)벤젠설폰 아미드;

Ν- [ (3-클로로페닐)메틸] -4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1 )벤 젠설폰아미드;

4-(4—브로모—2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일)ᅳ Ν— (2-페녹시에틸)벤젠설폰아미

N- [2ᅳ (2-플루오로페닐)에틸]— 4-(4—이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥소-피라졸 -1- 일)벤젠설폰아미드;

N- [ (4—브로모페닐 )메틸] -4-(4-이소프로필 -2， 3—디메틸 -5—옥소-피라졸— 1-일 )벤 젠설폰아미드; N- [2— (2ᅳ브로모페닐 )에틸]— 4-(4—이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5—옥소—피라졸ᅳ 1-일 ) 벤젠설폰아미드;

4ᅳ(4—이소프로필— 2 , 3一디메틸— 5-옥소-피라졸 -1—일 )— N- [2-(o—를릴 )에틸]벤젠설 폰아미드;

4— ( 4-이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5—옥소ᅳ피라졸 - 1—일)— N- [ 2- ( 3—메특시페닐)에틸] 벤젠설폰아미드;

4-(4-이소프로필 -2 , 3—디메틸— 5-옥소—피라졸— 1—일)— N- [2— [2- (트리플루오로메 틸)페닐]에틸]벤젠설폰아미드;

4ᅳ (4—이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥소—피라졸— 1—일 )— N- [2— [3ᅳ (트리플루오로메 틸)페닐]에틸]벤젠설폰아미드;

4-(4-이소프로필— 2 , 3—디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일) -N- [2- [4— (트리플루오로메 틸)페닐]에틸]벤젠설폰아미드;

4一 (4—이소프로필 -2， 3—디메틸—5-옥소-피라졸—1—일)— N— [4— (트리플루오로메틸) 페닐]벤젠설폰아미드;

N一 (2， 3—디히드로ᅳ 1 , 4—벤조디옥신— 6-일메틸)— 4— (4-이소프로필 -2， 3ᅳ디메틸 -5— 옥소—피라졸 -1-일 )벤젠설폰아미드；

4-(4-클로로 -2， 3—디메틸—5-옥소—피라졸ᅳ1-일) -N— (2—페녹시에틸)벤젠설폰아미 드 '

4-(4-클로로— 2ᅳ 3-디메틸 -5ᅳ옥소—피라졸 -1-일 )— N- [ (2ᅳ플루오로페닐)메틸]벤젠 설폰아미드;

4- (4-클로로—2 , 3-디메틸 -5ᅳ옥소—피라졸 -1—일 )— N— [ (3ᅳ플루오로페닐)메틸]벤젠 설폰아미드;

4— (4—클로로 -2 , 3-디메틸 -5ᅳ옥소-피라졸 -1—일 )-N- [ (4ᅳ플루오로페닐)메틸]벤젠 설폰아미드;

4- (4-클로로—2 , 3—디메틸— 5-옥소ᅳ피라졸ᅳ 1—일 )— N-(3，4—디클로로페닐)벤젠설폰 아미드;

4- -클로로ᅳ 2， 3-디메틸 -5ᅳ옥소—피라졸— 1-일 )-N— (5-클로로—2-플루오로-페닐 ) 벤젠설폰아미드;

4一 (4—클로로—2 , 3-디메틸—5-옥소-피라졸 -1-일) -N— [4- (디메틸아미노)페닐]벤젠 설폰아미드;

4-(4ᅳ클로로 -2， 3—디메틸ᅳ 5-옥소-피라졸ᅳ 1—일 )— N-(2—피리딜메틸 )벤젠설폰아미 메틸 3— [ [4-(4—클로로 -2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸—1—일)페닐]설포닐아미노]벤 조에이트;

4ᅳ (4-클로로 -2 , 3-디메틸—5-옥소—피라졸—1-일) -N—( 1H—인돌 -5-일메틸)벤젠설폰 아미드；

4ᅳ(4—클로로ᅳ2 , 3—디메틸— 5-옥소-피라졸— 1—일 )— N- ( l—나프틸메틸 )벤젠설폰아미

4— (4ᅳ클로로— 2 , 3-디메틸 -5—옥소-피라졸 - 1-일 )— Ν- [ (3 , 4一디메록시페닐)메틸]벤 젠설폰아미드;

4-(4—클로로ᅳ 2， 3—디메틸 -5—옥소—피라졸— 1-일) -Ν- (5—퀴놀릴)벤젠설폰아미드； 4-(4—클로로 -2， 3—디메틸 -5—옥소-피라졸 -1—일) -Ν— [ (2 , 4-디메특시페닐)메틸]벤 젠설폰아미드; ^'

4- (4—브로모 -2， 3—디메틸 -5—옥소ᅳ피라졸— 1—일) -Ν- [ (3， 4—디메특시페닐)메틸]벤 젠설폰아미드;

4- ( 4-브로모 -2 , 3ᅳ디메틸—5—옥소-피라졸— 1-일)— Ν- ( 5-퀴놀릴)벤젠설폰아미드; 4- ( 4—브로모—2， 3—디메틸— 5—옥소-피라졸— 1-일) -Ν- [4— (디메틸아미노)페닐]벤젠 설폰아미드;

메틸 3— [ [4— (4—브로모 -2， 3-디메틸— 5—옥소-피라졸 -1—일)페닐 ]설포닐아미노]벤 조에이트;

4一 (4-브로모 -2 , 3—디메틸 -5—옥소—피라졸 -1—일 )— Ν- [ (3-플루오로페닐)메틸]벤젠 설폰아미드;

4- (4—브로모 -2 , 3—디메틸 -5—옥소-피라졸 -1—일 )— Ν— [ (2-플루오로페닐)메틸]벤젠 설폰아미드;

4-(4—브로모 -2， 3-디메틸— 5-옥소-피라졸 -1-일)— Ν-(2—피리딜메틸)벤젠설폰아미

4— -브로모 -2 , 3-디메틸 -5—옥소ᅳ피라졸— 1-일 )— Ν— (2， 3-디히드로ᅳ 1 , 4-벤조디옥 신 -6-일)벤젠설폰아미드;

Ν— [3， 5—비스 (트리플루오로메틸)페닐] -4- (4-브로모—2， 3-디메틸— 5—옥소—피라졸 —1-일)벤젠설폰아미드;

4- (4—브로모 -2 , 3-디메틸— 5-옥소—피라졸 -1-일) -Ν— (3， 4-디클로로페닐 )벤젠설폰 아미드;

4一 (4-브로모ᅳ2 , 3-디메틸 -5—옥소—피라졸— 1-일 )— Ν- (5—클로로— 2—플루오로-페닐 ) 벤젠설폰아미드; N— [3 , 5-비스 (트리플루오로메틸)페닐]—4— (4-클로로—2， 3-디메틸— 5—옥소-피라졸

^■ —1一일)벤젠설폰아미드;

4- (4—클로로 -2 , 3—디메틸— 5-옥소—피라졸— 1-일 )-Ν-(2 , 3-디히드로 ^. — 1 , 4—벤조디옥 신 -6ᅳ일)벤젠설폰아미드;

4-(4—브로모 -2 , 3-디메틸 -5—옥소-피라졸 -1—일 )-N-시클로펜틸-벤젠설폰아미드； 4-(4-브로모— 2 , 3-디메틸 -5—옥소—피라졸— 1—일 )-N—시클로헵틸-벤젠설폰아미드； 4— (4—브로모 -2， 3-디메틸 -5—옥소—피라졸 -1-일 )— N—페닐ᅳ벤젠설폰아미드； 4- ( 2 , 3-디메틸— 5-옥소— 4-페닐-피라졸 -1-일 )-N-(2—페녹시에틸 )벤젠설폰아미

4- [4- (4—클로로페닐) -2 , 3—디메틸ᅳ 5-옥소—피라졸 -1—일 ] -Ν— ( 2-페녹시에틸)벤젠 설폰아미드;

2- [3- [ [4— (4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5—옥소—피라졸 -1-일)페닐]설포닐아미노] 페닐]아세트산;

Ν- (2—히드록시페닐) -4- (4-이소프로필ᅳ 2 , 3-디메틸— 5-옥소—피라졸 -1—일)벤젠설 돈아미드；

Ν- (4—히드록시페닐 )-4- (4-이소프로필— 2 , 3-디메틸-5—옥소-피라졸-1-일)벤젠설 폰아미드;

4— [ 2 , 3-디메틸 -5—옥소— 4— [ 4— (트리플루오로메틸)페닐]피라졸 - 1—일]— Ν- ( 2-페녹 시에틸)벤젠설폰아미드;

Ν— [3- (히드록시메틸)페닐]—4- (4—이소프로필 -2， 3-디메틸— 5-옥소ᅳ피라졸— 1—일 ) 벤젠설폰아미드;

Ν- (6-히드록시 -1—나프틸 )— 4- (4—이소프로필— 2 , 3-디메틸— 5—옥소—피라졸— 1—일) 벤젠설폰아미드;

4ᅳ (4-이소프로필— 2， 3—디메틸 -5-옥소—피라졸 -1—일 )-Ν— (2-페녹시프로필 )벤젠설 폰아미드;

Ν- [2— (2-플루오로페녹시 )에틸] -4ᅳ (4—이소프로필 -2， 3—디메틸— 5-옥소—피라졸- 1-일)벤젠설폰아미드;

Ν一 [4— [2- (디메틸아미노)에록시]페닐]—4— (4—이소프로필 -2， 3-디메틸— 5ᅳ옥소-피 라졸— 1-일)벤젠설폰아미드;

메틸 3- [ [4— (4-이소프로필 -2， 3—디메틸— 5—옥소-피라졸 -1—일)페닐 ]설포닐아미 노]프로파노에이트 ;

Ν- (4—히드록시 -3-메틸―페닐) -4-(4-이소프로필— 2， 3-디메틸 -5—옥소—피라졸 -1- 일)벤젠설폰아미드;

Nᅳ (6-아세틸 -1 , 3ᅳ벤조디옥소 1-5-일 )— 4-(4ᅳ이소프로필— 2 , 3—디메틸— 5-옥소-피 라졸 -1—일)벤젠설폰아미드;

4- ( 4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5—옥소-피라졸— 1—일 ) -N— ( 1， 3 , 5ᅳ트리메틸피라졸一 4ᅳ일)벤젠설폰아미드;

2-(4-인돌린— 1-일설포닐페닐 ) -4-이소프로필— 1， 5—디메틸ᅳ피라졸 -3—온；

4ᅳ (4—이소프로필 -2， 3—디메틸ᅳ5—옥소-피라졸 -1-일)— N-테트랄린 -1—일―벤젠설폰 아미드；

Ν , Ν—디에틸— 4— (4ᅳ이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5-옥소-피라졸— 1—일)벤젠설폰아미

4-(4—이소프로필ᅳ2 , 3—디메틸 -5-옥소—피라졸— 1—일)벤젠설폰아미드；

4— (4—이소프로필ᅳ 2 , 3—디메틸— 5-옥소-피라졸 -1-일) -Ν-메틸 -Ν-페닐—벤젠설폰아 미드;

Ν一벤질 -4-(4—이소프로필 -2， 3-디메틸— 5-옥소-피라졸 -1—일)벤젠설폰아미드； 메틸 2— [ [ 4- ( 4-이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5—옥소—피라졸— 1—일)페닐]설포닐아미 노]— ₂ ᅳ페닐—아세테이트;

Ν一 (2-에록시에틸)— 4— (4—이소프로필 -2， 3—디메틸— 5-옥소—피라졸ᅳ 1-일 )벤젠설폰 아미드；

Ν-(2 , 6—디메틸페닐) -4— (4—이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5-옥소—피라졸—1 일)벤젠설 폰아미드;

4一 (4—이소프로필 -2 , 3—디메틸ᅳ 5—옥소-피라졸 -1-일) -Ν-(9-옥소티옥산텐ᅳ2-일) 벤젠설폰아미드;

4一 (4—이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5—옥소—피라졸 -1-일 )-Νᅳ (4—메특시—3 , 5-디메틸- 페닐)벤젠설폰아미드;

Ν-( 1 , 3—디메틸 -2ᅳ옥소 -벤지미다졸— 5—일)— 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸— 5ᅳ옥소 —피라졸— 1-일 )벤젠설폰아미드；

에틸 5— [ [4— (4-이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥소—피라졸— 1—일 )페닐]설포닐아미 노]벤조티오펜 -2-카르복실레이트；

4- [4-(4-이소프로필 -2，3-디메틸— 5-옥소-피라졸 -1—일)페닐]설포닐 -1 , 3-디히드 로퀴녹살린— 2-온;

Νᅳ터트—부틸— 4— (4-이소프로필 -2， 3—디메틸 -5-옥소ᅳ피라졸 -1-일 )벤젠설폰아미 N— (3-플루오로 -2—메틸-페닐)— 4— (4—이소프로필ᅳ 2， 3ᅳ디메틸 -5—옥소-피라졸 - 1 - 일)벤젠설폰아미드;

4— [ [4-(4-이소프로필ᅳ 2， 3ᅳ디메틸— 5ᅳ옥소-피라졸— 1—일 )페닐]설포닐아미노]벤 젠설폰아미드;

4—이소프로필— 1 , 5-디메틸 -2- [4- [4-(3-페닐퀴녹살린ᅳ 2-일)피페라진— 1-일 ]설포 닐페닐]피라졸 -3—온;

4-이소프로필 -2- [4—[ [4— [4— (4-이소프로필 -2 , 3ᅳ디메틸 -5—옥소-피라졸—1-일)페 닐]설포닐 -1， 4—디아제판— 1-일 ]설포닐]페닐] -1 , 5-디메틸―피라졸 -3—온；

4-이소프로필 -1， 5ᅳ디메틸 -2— [4- [4— [4- (모폴린ᅳ 4-카르보닐) -2-니트로-페닐 ]피 페라진— 1—일]설포닐페닐]피라졸— 3-온；

4-이소프로필— 1 , 5-디메틸 -2— [4- [4-(2-피리딜)피페라진— 1—일 ]설포닐페닐]피라

N— (2， 2一디메틸프로필 )— 4— (4-이소프로필— 2， 3—디메틸 -5-옥소—피라졸 -1—일 )벤젠 설폰아미드;

4—이소프로필 -2- [4- [4-(4—메록시페닐)피페라진— 1-일]설포닐페닐] -1 , 5-디메틸 一피라졸— 3—은;

N- [2— (3 , 4-디메록시페닐)에틸] -2- [ [4一 (4-이소프로필— 2 , 3_디메틸—5—옥소ᅳ피라 졸 -1-일)페닐]설포닐아미노]벤자미드;

에틸 2- [ [4— (4-이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5—옥소—피라졸— 1—일)페닐 ]설포닐아미 노] -4， 5 , 6， 7-테트라히드로벤조티오펜— 3—카르복실레이트;

2- [4- [4— (7-클로로 -4-퀴놀릴)피페라진 -1-일]설포닐페닐]—4-이소프로필— 1 , 5- 디메틸-피라졸 -3—온;

4-이소프로필— 1， 5—디메틸— 2— [4-( 1-피페리딜설포닐)페닐]피라졸 -3—온；

N-이소프로필 -4— (4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5—옥소-피라졸ᅳ1-일)벤젠설폰아미

N-시클로프로필—4— (4-이소프로필 -2， 3ᅳ디메틸—5—옥소-피라졸 -1—일)벤젠설폰아 미드;

4—이소프로필— 1， 5-디메틸— 2-(4-모폴리노설포닐페닐)피라졸 -3—은；

4-(4-이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5—옥소—피라졸 -1—일)— N-(2—페녹시에틸)벤젠설폰 아미드;

N一 [2— (3， 5-디메틸페녹시 )에틸] -4-(4-이소프로필— 2 , 3-디메틸— 5-옥소—피라졸一 1-일)벤젠설폰아미드; 4-(4—이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥소-피라졸 -1—일 )-Νᅳ프로필—벤젠설폰아미드；

Ν-(4-히드록시— [ 1 , 1 '—바이페닐] -3—일) -4— (4-이소프로필 -2，3—디메틸 -5-옥소ᅳ 2， 5-디히드로ᅳ 1H-피라졸ᅳ 1—일)벤젠설폰아미드；

Ν—(2—히드록시페닐)— 4— (4—이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5—옥소— 2， 5-디히드로 -1Η-피 라졸ᅳ 1—일)벤젠설폰아미드;

Ν— (5-히드록시나프탈렌ᅳ 2—일 )-4-(4—이소프로필 -2， 3-디메틸— 5-옥소— 2 ' 5-디히 드로ᅳ 1H—피라졸- 1-일)벤젠설폰아미드;

4一 (4-브로모 -2 , 3-디메틸— 5-옥소ᅳ 2， 5-디히드로— 1H—피라졸 -1ᅳ일 )— Ν— (2， 4-디메 틸페닐)벤젠설폰아미드;

4— (4-이소프로필 -2， 3—디메틸 -5-옥소ᅳ 2 , 5-디히드로— 1H-피라졸— 1—일) -Ν— (4— (2ᅳ 몰포리노에특시)페닐)밴젠설폰아미드;

Ν-(2，4—디히드록시페닐) -4-(4—이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5—옥소 _2 , 5—디히드로- 1Hᅳ피라졸 -1—일 )벤젠설폰아미드；

4一(4-브로모 -2， 3—디메틸— 5-옥소 -2 , 5—디히드로— 1H—피라졸— 1—일 )-Ν-(4— (트리플 루오로메틸)페닐)벤젠설폰아미드；

Ν— (3-플루오로—4-히드록시페닐) -4-(4—이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소 -2 , 5-디 히드로— 1H-피라졸— 1ᅳ일 )밴젠설폰아미드；

4- (4-이소프로필ᅳ 2 , 3—디메틸 -5-옥소— 2， 5-디히드로 -1Η-피라졸 -1—일)— Ν— (2-메 록시— 4-니트로페닐)벤젠설폰아미드;

3- (4— (4—이소프로필— 2， 3-디메틸— 5-옥소 -2 , 5—디히드로ᅳ 1H-피라졸 -1-일 )페닐설 폰아미도)벤조산;

4- (4-이소프로필ᅳ 2， 3—디메틸 -5—옥소— 2， 5—디히드로ᅳ 1H—피라졸— 1—일)— Ν-(2-메 록시 -5-니트로페닐 )벤젠설폰아미드；

4一(4—이소프로필ᅳ 2， 3—디메틸 -5—옥소— 2 , 5—디히드로— 1H—피라졸— 1—일)— Ν-(2-메 틸벤조퓨란 -5-일)벤젠설폰아미드;

Ν一 (벤조 [b]티오펜—5-일 )-4— (4—이소프로필— 2， 3-디메틸ᅳ 5-옥소 -2 , 5—디히드로- 1H-피라졸— 1-일)벤젠설폰아미드;

Nᅳ (벤조퓨란— 5-일 )-4— (4-이소프로필— 2 , 3—디메틸 -5—옥소— 2， 5-디히드로— 1H-피 라졸— 1—일 )벤젠설폰아미드；

N— (밴조퓨란— 5-일메틸 )—4- ( 4—이소프로필 -2， 3—디메틸 -5-옥소 -2 , 5—디히드로一 1H-피라졸— 1-일)벤젠설폰아미드;

메틸 5- (4- (4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소— 2， 5—디히드로ᅳ 1H-피라졸 -1—일 ) 페닐설폰아미도)벤조 [b]티오펜 -2-카르복실레이트;

메틸 4-( (4— (4-이소프로필 -2， 3一디메틸 -5-옥소 -2， 5-디히드로— 1H-피라졸— 1ᅳ일 ) 페닐설폰아미도)메틸)벤조에이트;

메틸 6— (4-(4-이소프로필— 2， 3-디메틸 -5—옥소 -2 , 5-디히드로 -1H-피라졸 -1-일) 페닐설폰아미도 )-2ᅳ나프토에이트；

4- (4-이소프로필— 2 , 3ᅳ디메틸— 5-옥소— 2， 5-디히드로— 1H-피라졸 -1—일)— Nᅳ메시틸 벤젠설폰아미드;

N-(9 , 1으디옥소ᅳ 9， 1으디히드로안트라센 -2—일 )—4- (4-이소프로필— 2， 3—디메틸- 5-옥소— 2 , 5一디히드로 -1H-피라졸 -1—일 )벤젠설폰아미드；

4-(4—이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소— 2 , 5ᅳ디히드로ᅳ 1H-피라졸 -1-일 )-N- (이소 퀴놀린 -5-일)벤젠설폰아미드;

N- (벤조 [d] [ 1， 3]디옥실 -5—일 )—4— (4-이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥소ᅳ 2 , 5-디히 드로— 1H-피라졸 -1—일)벤젠설폰아미드;

N- (벤조 [d] [ lᅳ 3]디옥실—5—일메틸 )-4— (4—이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5ᅳ옥소 -2 , 5— 디히드로— 1H-피라졸— 1ᅳ일 )벤젠설폰아미드；

4- -이소프로필 -2， 3-디메틸— 5-옥소 -2 , 5-디히드로 -1H-피라졸 -1—일 )-N-(2ᅳ옥 소인돌린 -5—일)벤젠설폰아미드;

4— (4-브로모 -2， 3-디메틸 -5—옥소 -2 , 5-디히드로 -1H-피라졸— 1-일 )— N— (4- (트리플 루오로메틸)페닐)벤젠설폰아미드;

4- (4—이소프로필— 2 , 3ᅳ디메틸— 5-옥소 -2， 5—디히드로 -1H-피라졸 -1-일)— N- (2— (티 오펜 -2-일)에틸)벤젠설폰아미드;

4-(4ᅳ이소프로필 -2， 3-디메틸— 5-옥소— 2， 5-디히드로— 1H-피라졸 -1-일 )-N- (3， 4 , 5—트리메록시페닐 )벤젠설폰아미드；

N- (시클로핵실메틸)ᅳ 4-(4-이소프로필— 2， 3—디메틸— 5—옥소— 2 , 5—디히드로ᅳ 1Hᅳ피 라졸 -1—일 )벤젠설폰아미드；

N- (시클로헵틸메틸) -4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5—옥소 -2 , 5-디히드로— 1H-피 라졸 - 1-일)벤젠설폰아미드;

N-(2—시클로핵실에틸) -4-(4-이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5-옥소 -2 , 5—디히드로— 1H— 피라졸— 1—일 )벤젠설폰아미드；

Ν-(3 , 4-디메록시페닐) -4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5—옥소ᅳ 2 , 5-디히드로— 1H— 피라졸 -1-일 )벤젠설폰아미드 . 본 발명의 상기 화합물의 구조식을 하기 표 1에 정리하여 나타내었다. [표 1]

Ν—시클로핵실 -4— (4一

이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5-옥소-피 라졸 -1-일)벤젠설폰아미드 에틸 4- [ [4-(4—이소프로필— 2 , 3- 디메틸一 5—옥소-피라졸 -1-일 )페닐] 설포닐아미노]밴조에이트

4一 (4—이소프로필— 2， 3-디메틸 -5-옥 소一피라졸 -1-일 ) -Ν-페닐―벤젠설폰 이-미드

Ν-시클로핵실— 4-(4ᅳ 이소프로필— 2 , 3-디메틸— 5—옥소-피 라졸 -1—일)— Ν-메틸-벤젠설폰아미

N一 (4-터트—부틸페닐)— 4— (4—이소프 로필— 2， 3-디메틸 -5-옥소ᅳ 피라졸 -1ᅳ일)벤젠설폰아미드

4- (4-이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5-옥 소—피라졸— 1-일) -Nᅳ (4- 메특시페닐)벤젠설폰아미드

4- (4-이소프로필 -2， 3—디메틸 -5-옥 ''ᅳ' 、 ^' 소-피라졸— 1—일 )— N— (4—모폴리노페 닐)벤젠설폰아미드

N- [ (3 , 4- 디메록시페닐)메틸] -4- ( 4—이소프 로필 -2， 3—디메틸—5-옥소ᅳ

： ᅳ 피라졸 -1-일 )벤젠설폰아미드 N- [2-(3 , 4- 디메록시페닐)에틸]ᅳ 4-(4-이소프 셔 로필 -2 , 3-디메틸—5—옥소-

/ 피라졸— 1ᅳ일)벤젠설폰아미드

4-(4-이소프로필— 2， 3—디메틸 -5ᅳ옥 소-피라졸 -1-일 )— N一 [ (2—메록시페 닐)메틸]벤젠설폰아미드

4-(4-이소프로필— 2， 3-디메틸 -5-옥 소―피라졸 -1-일 )-N— (p—를릴 )벤젠 설폰아미드

N-( 4-클로로페닐)—4- (4-이소프로 필— 2， 3一디메틸 -5-옥소-피라졸一 1— 일)벤젠설폰아미드

4-(4—이소프로필ᅳ 2 , 3ᅳ디메틸— 5-옥 소-피라졸ᅳ 1—일) -N- [2-(2—메록시 페닐)에틸]벤젠설폰아미드

ᅵ,:^ 4-(4—이소프로필ᅳ2 , 3—디메틸 -5—옥 소一피라졸 -1—일) -N- [2— (2-메록시 페녹시)에틸]밴젠설폰아미드

/ 녜

4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥 소—피라졸— 1-일)— N-(3— 메록시페닐)벤젠설폰아미드

' ^! ' ^^气 _.

4-(4—이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5-옥 소-피라졸 -1-일) -N— (2— 메특시페닐)벤젠설폰아미드

' " ^{:! '} \ 4ᅳ (4—이소프로필ᅳ2， 3ᅳ디메틸ᅳ 5-옥 소一피라졸 -1-일) -N-(3— 페닐프로필)벤젠설폰아미드

4- (4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5—옥 소-피라졸— 1-일)— N-(3- ᅵ W 니트로페닐)벤젠설폰아미드

4-(4-이소프로필 -2 , 3—디메틸一 5—옥 소—피라졸—1-일)— N— (4- 니트로페닐)벤젠설폰아미드

4一 (4-이소프로필— 2 , 3—디메틸 -5—옥 소-피라졸ᅳ —일) - _N -( ₂ —페닐에틸) 벤젠설폰아미드

4-( ₄ -이소프로필— 2 , 3—디메틸— 5-옥 소一피라졸 -1-일) -N— (4-페닐부틸 ) 벤젠설폰아미드

4一 (4-이소프로필— 2 3—디메틸 -5—옥 소-피라졸 -1-일)— N-(5—퀴놀릴)벤 젠설폰아미드

4一 (4-이소프로필 -2 , 3ᅳ디메틸— 5-옥 소-피라졸 -1-일)— N— (3—퀴놀릴)벤 젠설폰아미드

N一 (4ᅳ플루오로페닐)— 4- (4ᅳ이소프 로필 -2 , 3—디메틸—5—옥소- 피라졸 -1-일 )벤젠설폰아미드 4ᅳ (4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥

、 _' ". 소-피라졸 -1—일)ᅳ N- [ (4-메록시페 、. ^ 닐)메틸]벤젠설폰아미드 지ᅳ..

4-(4-이소프로필 -2， 3ᅳ디메틸— 5-옥 쯰 _{\ <} 소—피라졸 -1-일)ᅳ N— (6-퀴놀릴)벤 i 젠설폰아미드 r N— (2,3—디히드로 -1,4—

벤조디옥신— 6—일 )-4-(4-이소프로 필— 2, 3-디메틸 -5ᅳ옥소—피라졸—1- 일)벤젠설폰아미드

N— [ ₄ - (디메틸아미노)페닐 ]— 4ᅳ(4— 이소프로필 -2， 3—디메틸— 5-옥소-피 라졸— 1—일)벤젠설폰아미드 f '， ., 메틸 3-[ [4— (4—이소프로필ᅳ 2,3— 디메틸ᅳ 5—옥소—피라졸— 1ᅳ일 )페닐] 설포닐아미노]벤조에이트

에틸 3-[ [4— (4—이소프로필ᅳ 2,3- 디메틸 - ₅ -옥소-피라졸— 1-일 )페닐] 설포닐아미노]벤조에이트

4— (4-이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5ᅳ옥 소一피라졸— 1一일 )-N— [3- (트리플루 오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드

N-[2-(4- 플루오로페닐)에틸]—4— (4-이소프 로필— 2, 3-디메틸—5—옥소- 피라졸 -1-일 )벤젠설폰아미드 4- (4-이소프로필— 2 3-디메틸 -5-옥 소一피라졸 -1—일)ᅳ N-(4-이소프로필 페닐)벤젠설폰아미드

N-(3—플루오로페닐)— 4-(4—이소프 로필 -2 3-디메틸 -5-옥소- 피라졸ᅳ 1—일 )벤젠설폰아미드

N-(3ᅳ플루오로페닐 )—4一 (4-이소프 로필 -2 , 3—디메틸—5-옥소ᅳ 피라졸 -1—일 )-N-메틸 -벤젠설폰아 미드

4-(4—이소프로필— 2 , 3—디메틸 -5—옥 소―피라졸— 1—일)— N- ( 1-나프틸)벤 젠설폰아미드

4— (4—이소프로필— 2 , 3-디메틸ᅳ 5-옥 소-피라졸 -1-일 )-N- [ (3—메록시페 닐)메틸]벤젠설폰아미드

N- [ ( 3-플루오로페닐)메틸]—4ᅳ (4- 이소프로필— 2 , 3-디메틸— 5—옥소一피 라졸ᅳ 1—일)벤젠설폰아미드

/ .

4-(4—이소프로필ᅳ 2 , 3—디메틸 -5—옥 소一피라졸— 일)— _N ᅳ (테트라히드로 퓨란 -2ᅳ일메틸)벤젠설폰아미드

N— [2— (2—

퓨릴메틸설파닐)에틸] -4-(4'-이소 프로필—2 3-디메틸 -5-옥소- 피라졸— 1-일 )벤젠설폰아미드 4- (4-o]소프로필— 2， 3-디메틸 -5—옥

_. 소-피라졸 -1ᅳ일) N— [2-(p-를릴)에 틸]벤젠설폰아미드

4 (4-이소프로필— 2 , 3-디메틸— 5—옥

； 소ᅳ피라졸— 1-일) -N— (4— 气 ^{' .}

메톡시페닐) -N-메틸—벤젠설폰아미

4-(4-이소프로필 -2ᅳ 3ᅳ디메틸ᅳ 5-옥

¹ 소-피라졸 -1—일) -IH2— -메특시

페닐)에틸]벤젠설픈아미드

N— [ (2—클로로페닐)메틸]—4— (4-이 소프로필 -2， 3-디메틸ᅳ 5—옥소—피라 졸 -1-일)벤젠설폰아미드

N-(2-플루오로페닐)ᅳ 4— (4—이소프 소' 로필— 2 , 3-디메틸ᅳ 5-옥소— 피라졸— 1-일)벤젠설폰아미드 ^ζ } ^" '、

N— [ (2—플루오로페닐)메틸] -4ᅳ (4- 이소프로필 -2， 3—디메틸— 5-옥소-피 라졸 -1—일)벤젠설폰아미드

4 (4—이소프로필— 2 , 3-디메틸ᅳ 5-옥 소-피라졸— 1-일 )-N— (p—를릴메틸 )

■, _, ¾ h ^¾t 벤젠설폰아미드

^쮀

_' ᅵ ; 4 (4—이소프로필 -2， 3-디메틸— 5-옥 소ᅳ피라졸— 1一일 )— N-(m—를릴메틸 ) 벤젠설폰아미드 Ν-(2 , 5-디메틸페닐) -4— (4-이소프 로필 -2， 3-디메틸 -5—옥소-

_! 피라졸- 1-일)벤젠설폰아미드

4-(4-이소프로필 -2， 3—디메틸— 5-옥 소ᅳ피라졸 -1-일)— Νᅳ (m-를릴)벤젠 설폰아미드

4-(4-이소프로필ᅳ2，3-디메틸-5一옥 소-피라졸— 1-일) -N— ( 0-를릴 )벤젠 설폰아미드

Nᅳ (4—시아노페닐) -4— (4—이소프로 필 -2， 3-디메틸 -5—옥소-피라졸一 1ᅳ 일)벤젠설폰아미드

4一 (4—이소프로필— 2 , 3-디메틸ᅳ 5—옥 소一피라졸— 1-일) -N— [2ᅳ (트리플루 오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드

N-(2， 4-디메틸페닐)— 4-(4-이소프 로필 -2 , 3—디메틸—5-옥소— 피라졸— 1—일 )벤젠설폰아미드

4ᅳ (4—이소프로필 -2， 3—디메틸— 5一옥 :- 소—피라졸 -1ᅳ일)— N-(6—메톡시一 3一

/ 피리딜)벤젠설폰아미드

、： 、 V 4-(4-이소프로필 -2 , 3—디메틸— 5-옥 소一피라졸— 1-일) -N-(p—를릴)벤젠

、 %

설폰아미드

ᅳ Ν一 (2， 2-디메틸프로필) -4-(4—이소 프로필ᅳ2 , 3-디메틸— 5-옥소ᅳ 피라졸 -1—일 )벤젠설폰아미드

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4-(4-이소프로필— 2 , 3-디메틸— 5—옥

^" , .-·.-· _% 기 ,,、^ . 소一피라졸 -1-일) -Ν-(2- 피리딜메틸)벤젠설폰아미드 갸세

4-(4—이소프로필— 2 , 3-디메틸ᅳ 5-옥 소一피라졸 -1一일 )— Νᅳ (2一피리딜)벤 젠설폰아미드

Ν-(3—브로모페닐)— 4— (4-이소프로 필— 2 , 3一디메틸— 5-옥소—피라졸 -1一 일)벤젠설폰아미드

Ν-(2-브로모페닐)— 4-(4-이소프로 필ᅳ 2 , 3—디메틸 -5—옥소—피라졸 -1— 일)벤젠설폰아미드

Ν一 (2 , 4ᅳ디브로모페닐)— 4-(4一이소 프로필 -2， 3—디메틸— 5—옥소- 피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드

Νᅳ (2 ' 5—디브로모페닐) -4— (4-이소 프로필 -2 , 3-디메틸— 5—옥소- 피라졸—1-일)벤젠설폰아미드

Ν—(3-에틸페닐)— 4— (4- 이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5—옥소一피 라졸— 1—일)밴젠설폰아미드 N一 ( 1， 1-디메틸프로필) -4— (4—이소 프로필—2 , 3一디메틸— 5-옥소- 피라졸ᅳ 1-일)벤젠설폰아미드

N-(3， 5—디메톡시페닐) -4ᅳ (4-이소 프로필 -2， 3—디메틸—5—옥소- 피라졸ᅳ 1—일)벤젠설폰아미드

N-시클로펜틸— 4- (4- 이소프로필ᅳ 2 , 3—디메틸 -5-옥소—피 라졸 -1—일)벤젠설폰아미드

4-이소프로필 -2— [4- [4ᅳ (4ᅳ메특시 페닐)피페라진ᅳ 1一

일]설포닐페닐]—1 , 5-디메틸 -피라

졸 -3-온

4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥 소ᅳ피라졸— 1—일 )— Nᅳ (4— sec-부틸페 닐)벤젠설폰아미드 에틸 4- [ [4— (4ᅳ이소프로필 -2 , 3- 디메틸 -5ᅳ옥소—피라졸 -1—일 )페닐] 설포닐아미노]피페리딘— 1-카르복 실레이트

^ᅳ인단— 5-일— 4— (4- 이소프로필ᅳ 2 , 3—디메틸— 5—옥소-피 라졸— 1-일)벤젠설폰아미드

N-인단 -2—일— 4- (4— 이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5—옥소一피 라졸 -1-일)벤젠설폰아미드 Ν—시클로헵틸— 4-(4—

이소프로필ᅳ 2 ,3-디메틸 -5ᅳ옥소-피 라졸ᅳ 1-일)벤젠설폰아미드 f ^" 、 -"

4ᅳ (4—이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5—옥 소-피라졸— 1-일)— Ν— [3- (트리플루 오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드 '》'人

Ν- (4-아세틸페닐)— 4- ( 4-이소프로 필 -2， 3—디메틸一 5-옥소-피라졸— ·1- 일)벤젠설폰아미드

메틸 4-[[4-(4—이소프로필 -2,3- 디메틸 - ₅ —옥소—피라졸— 1-일 )페닐] 설포닐아미노]벤조에이트

4ᅳ (4-이소프로필ᅳ 2 , 3ᅳ디메틸— 5ᅳ옥 소-피라졸 -1—일 )-Ν—피리미딘 -2 일一벤젠설폰아미드

Ν-[(2,4ᅳ

디메록시페닐)메틸]—4— (4—이소프 로필ᅳ 2 ,3-디메틸—5-옥소ᅳ

/ ^N< 피라졸 -1ᅳ일 )벤젠설폰아미드

Ν-(2-클로로 -4—피리딜)— 4ᅳ (4-이소 프로필 -2 , 3—디메틸 -5ᅳ옥소一 피라졸 -1—일 )벤젠설폰아미드

2-[4— (4ᅳ에틸피페라진— 1ᅳ—일)설포

Ά. 기 닐페닐 ]-4—이소프로필— 1,5- 디메틸—피라졸— 3-온 Ν一 [3 , 5ᅳ비스 (트리플루오로메틸)페 닐]— 4ᅳ (4ᅳ이소프로필 -2 , 3- 디메틸 - ₅ —옥소-피라졸 -1-일 )벤젠 설폰아미드

4-(4—이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥 소-피라졸— 1-일)— Ν-(4- 피리딜메틸)벤젠설폰아미드

Ν- ( 9-에틸카르바졸— 3ᅳ일)—4- ( 4一이 소프로필ᅳ 2 , 3—디메틸— 5—옥소—피라 졸 -1—일)벤젠설폰아미드

Ν- ( 4-브로모 -1—나프틸) -4- ( 4-이소 프로필 -2 , 3—디메틸— 5—옥소ᅳ 피라졸 -1—일 )벤젠설폰아미드

4- (4-이소프로필— 2 , 3-디메틸— 5-옥 소―피라졸— ^일 )— Ν— ₍₂ ᅳ페닐페닐 ) 벤젠설폰아미드

4一 (4—이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥 소一피라졸 _ 일)— _Ν — _{( 2} ᅩ메틸- -나 프틸)벤젠설폰아미드

N- [2— (4ᅳ브로모페닐)에틸] -4-(4一 이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥소-피 라졸ᅳ 1-일)벤젠설폰아미드

4-(4—이소프로필-2 , 3-디메틸—5一옥 소-피라졸— 1—일) -N- [2— (5— 메록시—1H-인돌ᅳ 3ᅳ일)에틸]벤젠설 폰아미드

4ᅳ (4—이소프로필 -2， 3-디메틸— 5-옥 소-피라졸 -1—일 )— N— (2-메틸ᅳ 1H-인 돌— 5—일)벤젠설폰아미드 4-(4—이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5ᅳ옥

소-피라졸— 1—일)— N— ( 1- 나프틸메틸)벤젠설폰아미드

N- [ (3ᅳ브로모페닐)메틸]—4— (4—이 소프로필 -2 , 3-디메틸 -5—옥소-피라 졸 -1—일)벤젠설폰아미드

N- [2-(3—브로모페닐)에틸]— 4-(4- 이소프로필— 2 , 3—디메틸 -5—옥소ᅳ피

/ , 라졸— 1—일)벤젠설폰아미드

N— [ (2-브로모페닐)메틸]— 4ᅳ(4ᅳ이 X.... 소프로필 -2 3-디메틸 -5—옥소-피라

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졸 -1-일)벤젠설폰아미드

N- [2— (3-클로로페닐)에틸]— 4-(4一 이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5-옥소ᅳ피 라졸— 1-일)벤젠설폰아미드

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4一(4-이소프로필— 2 , 3—디메틸 -5ᅳ옥 소-피라졸ᅳ 1—일 )— _N -[ [ ₃ — (트리플루 오로메틸)페닐]메틸]벤젠설폰아미

4-(4—이소프로필 -2 , 3—디메틸— 5-옥 소-피라졸ᅳ 1—일)— N—[ [2— (트리플루

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4-(4—이소프로필-2 , 3-디메틸—5—옥 소-피라졸ᅳ 1—일 )— _N -[ [4- (트리폴루 오로메틸)페닐]메틸]벤젠설폰아미 4— (4-이소프로필 -2， 3-디메틸— 5—옥 소-피라졸ᅳ1—일) -Ν- [2- (으를릴)에 ¾ j β ^{' '}

틸]벤젠설폰아미드

4一 (4-이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5-옥 소-피라졸— 1-일) -Ν- [2-(3—메록시 페닐)에틸]벤젠설폰아미드

4ᅳ (4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥 소-피라졸— 1—일) -Ν- [2- [2- (트리플

」 루오로메틸)페닐]에틸]벤젠설폰아

- 세 ^;

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4— (4—이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5一옥 소ᅳ피라졸— 1-일 )— Ν— [2- [3ᅳ (트리플 루오로메틸)페닐]에틸]벤젠설폰아 미드

4— (4-이소프로필— 2 , 3-디메틸— 5—옥 소-피라졸 -1—일 )-Ν- [2— [4— (트리플 루오로메틸)페닐]에틸]벤젠설폰아 미드

4-(4—이소프로필 -2 , 3—디메틸ᅳ 5-옥 소-피라졸 -1-일 )-Ν- [4— (트리플루 오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드

Ν-(2 , 3-디히드로 -1 , 4一 벤조디옥신 -6-일메틸)— 4— (4—이소 프로필 -2 , 3—디메틸ᅳ 5-옥소一 피라졸—1-일)벤젠설폰아미드

4-(4-클로로— 2， 3-디메틸— 5-옥소— 피라졸 -1—일 )— Νᅳ (2一페녹시에틸)벤 젠설폰아미드 139 4-(4—클로로 2 , 3-디메틸 -5—옥소一 피라졸 -1—일)— N- [ (2- 플루오로페닐)메틸]벤젠설폰아미 시.^

140 4-(4—클로로 2， 3-디메틸 -5—옥소- 피라졸 -1—일) -Nᅳ [ (3- 플루오로페닐)메틸]벤젠설폰아미

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141 4-(4—클로로 -2 , 3—디메틸—5-옥소— 피라졸 -1-일)— Ν- [ (4— 플루오로페닐)메틸]벤젠설폰아미 仁

142 4ᅳ(4—클로로 -2 , 3—디메틸 -5—옥소— 피라졸 -1-일 ΗΗ3, 4—디클로로페 닐)벤젠설폰아미드

143 4-(4-클로로 2， 3—디메틸 -5 옥소一 피라졸— 1—일) -Ν-( 5—클로로 -2—플루 오로ᅳ페닐)벤젠설폰아미드

144 4-(4—클로로ᅳ2， 3—디메틸— 5-옥소— 피라졸 1-일)— Ν— [4-( 디메틸아미노)페닐]벤젠설폰아미

145 4 (4-클로로一 2， 3-디메틸— 5ᅳ옥소一 피라졸 -1-일) -Ν-(2—피리딜메틸)벤 젠설폰아미드

146 메틸 3 [ [4— (4-클로로—2 , 3-디메 틸一 5-옥소-피라졸 -1—일)페닐]설포 닐아미노]벤조에이트 4— (4-클로로 -2 , 3-디메틸一 5-옥소— 피라졸— 1ᅳ일)ᅳ N— ( 1H—인돌— 5-일메 틸)벤젠설폰아미드

시 4— (4-클로로 -2 ' 3-디메틸— 5—옥소一 피라졸— 1-일) -Ν- ( 1—나프틸메틸)벤 젠설폰아미드

4-(4—클로로— 2， 3—디메틸— 5-옥소- 피라졸 -1—일) -Ν- [ (3 , 4-디메록시페 닐)메틸]벤젠설폰아미드

4-(4—클로로— 2 , 3—디메틸— 5-옥소ᅳ 피라졸 -1-일)— Ν— ( 5ᅳ퀴놀릴)벤젠설 폰아미드

4一(4-클로로— 2， 3ᅳ디메틸— 5—옥소 피라졸 -1-일 )-Ν- [ (2 , 4ᅳ디메특시페 닐)메틸]벤젠설폰아미드

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4一(4-브로모— 2 , 3-디메틸 -5-옥소— 피라졸— 1-일 )— Ν— [ (3， 4—디메록시페 닐)메틸]벤젠설폰아미드

4-(4—브로모 -2 , 3-디메틸一 5—옥소— 피라졸— 1-일)— Ν-(5-퀴놀릴)벤젠설

폰아미드

4-(4—브로모 -2 , 3-디메틸— 5—옥소一 피라졸 -1-일) -Ν- [4—( 디메틸아미노)페닐]벤젠설폰아미 메틸 3-[[4ᅳ(4—브로모 ^. —2,3ᅳ디메 틸一 5-옥소-피라졸 -1-일 )페닐]설포 닐아미노]벤조에이트 飞

4— (4-브로모 -2 ' 3—디메틸 -5-옥소ᅳ 피라졸 -1-일)— N-[(3- 플루오로페닐)메틸]벤젠설폰아미

4— (4—브로모ᅳ2 , 3—디메틸 -5—옥소- 피라졸— 1ᅳ일)— N-[(2- 플루오로페닐)메틸]벤젠설폰아미：

4ᅳ (4—브로모 -2 , 3-디메틸—5—옥소ᅳ 피라졸—1—일)— Ν— (2-피리딜메틸)벤 젠설폰아미드

4-(4-브로모— 2 , 3-디메틸ᅳ 5—옥소ᅳ 피라졸 -1-일)— Ν-(2,3— 디히드로— 1 , 4-벤조디옥신 -6—일 )벤 젠설폰아미드

Ν-[3, 5-비스 (트리플루오로메틸)페 닐 ]— 4-(4—브로모 -2 , 3ᅳ디메틸— 5-옥

¾ .-4 、、 소ᅳ피라졸— 1—일)벤젠설폰아미드 、

4-(4-브로모 -2 , 3—디메틸一 5—옥소- 피라졸— 1-일) -Ν-(3 , 4—디클로로페 닐)벤젠설폰아미드

4一 (4-브로모 -2， 3-디메틸一 5—옥소- 피라졸 - 1-일 ) -Ν- ( 5-클로로 -2—플루 . 오로-페닐)벤젠설폰아미드 N- [3 , 5-비스 (트리플루오로메틸)페 닐 ] -4— (4-클로로—2， 3-디메틸 -5-옥 i _f 소-피라졸— 1—일 )벤젠설폰아미드

4— (4-클로로—2， 3-디메틸—5-옥소- 피라졸 -1—일)ᅳ N-(2 , 3一 디히드로— 1， 4-벤조디옥신 -6-일 )벤 젠설폰아미드

4-(4—브로모 -2， 3-디메틸—5—옥소一 피라졸—1—일)— N-시클로펜틸—벤젠 'V 、 설폰아미드

ί " ^. 、'\

4ᅳ (4—브로모 -2 , 3一디메틸ᅳ 5—옥소- 피라졸 -1-일)— N-시클로헵틸ᅳ벤젠 설폰아미드

4-(4-브로모— 2， 3—디메틸 -5-옥소- 피라졸 -1-일 )— N-페닐 -밴젠설폰아 미드

4— (2， 3一디메틸 -5—옥소 -4-페닐-피 라졸— 1ᅳ일)ᅳ N-(2-페녹시에틸)벤젠 설폰아미드

4- [4— (4-클로로페닐) -2 , 3- 디메틸 -5-옥소—피라졸 -1ᅳ- 일 ] -N- ( 2-페녹시에틸)벤젠설폰아 미드

2- [3- [ [4-(4-이소프로필 -2 , 3ᅳ디메 틸ᅳ 5—옥소-피라졸 -1-일)페닐 ]설포 닐아미노]페닐]아세트산 N— (2—히드록시페닐 )— 4— (4-이소프 로필 -2, 3—디메틸 -5ᅳ옥소—

₁

피라졸—1ᅳ일)벤젠설폰아미드

N-(4-히드록시페닐 )-4— (4-이소프 로필— 2, 3-디메틸 -5-옥소— 피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드

4-[2，3-디메틸 -5—옥소 -4— [4— (트리 플루오로메틸)페닐]피라졸 -1- 일] -N-(2-페녹시에틸)벤젠설폰아 미드

N- [3- (히드록시메틸)페닐] -4— (4- 이소프로필— 2 , 3-디메틸ᅳ 5-옥소-피 라졸ᅳ1-일)벤젠설폰아미드

N一 (6—히드록시— 1—나프틸 )-4— (4—이 소프로필 -2 , 3-디메틸— 5-옥소—피라 졸 -1—일)벤젠설폰아미드

4一 (4—이소프로필 -2 , 3—디메틸— 5—옥 소ᅳ피라졸— 1—일) -Nᅳ (2-페녹시프로 필)벤젠설폰아미드

N-[2-(2- 교 씨 c 、 ^' ᅳ 플루오로페녹시)에틸] -4— (4一이소 프로필 -2,3ᅳ디메틸—5—옥소- 피라좀 -1ᅳ임 )벤젠설폰아미드

N-[4-[2— (디메틸아미노)에톡시]페 닐]— 4-(4—이소프로필— 2,3- 디메틸— ₅ —옥소—피라졸 -1-일 )벤젠 설폰아미드

N-벤질 -4— (4-이소프로필 -2 , 3—디메 틸 -5-옥소-피라졸 -1—일)벤젠설폰 아미드

메틸 2-[ [4— (4ᅳ이소프로필 -2 , 3- 디메틸 - ₅ —옥소—피라졸 -1一일 )페닐] 설포닐아미노] -2-페닐—아세테이트

N-(2—에록시에틸) -4— (4-이소프로

- 一 필 -2 , 3-디메틸 -5—옥소一피라졸 -1—

일)벤젠설폰아미드

N-(2， 6-디메틸페닐 )— 4-(4-이소프 로필— 2 , 3—디메틸—5-옥소—

_¾ 피라졸 -1ᅳ일)벤젠설폰아미드

4一 ( ₄ -이소프로필 -2， 3—디메틸ᅳ 5ᅳ옥 소-피라졸— 1—일) -N— (9—옥소티옥산 텐 -2—일)벤젠설폰아미드

ύ ^ 4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5ᅳ옥

소一피라졸ᅳ 1-일)— N-(4- 메록시—3 , 5—디메틸-페닐)벤젠설폰

「、、 아미드

N-( l , 3—디메틸ᅳ 2-옥소一 벤지미다졸— 5-일)— 4-(4-이소프로 필 -2 , 3ᅳ디메틸 -5-옥소—피라졸ᅳ 1一 일)벤젠설폰아미드

에틸 5ᅳ[ [4-(4-이소프로필-2 , 3— 디메틸— ₅ —옥소-피라졸—工—일)페닐 ] 설포닐아미노]벤조티오펜— 2-카르 복실레이트

4一 [4-(4_이소프로필ᅳ 2 , 3一 디메틸— ₅ -옥소—피라졸ᅳ i_일)페닐 ] 설포닐 -1，3ᅳ디히드로퀴녹살린一 2— 요 198 N-터트-부틸— 4— (4—

이소프로필— 2， 3ᅳ디메틸 -5-옥소-피 라졸— 1-일)벤젠설폰아미드

199 N-(3—플루오로 -2—메틸—

페닐) -4— (4—이소프로필ᅳ 2 , 3-디메 틸' -5—옥소-피라졸— 1—일 )벤젠설폰

아미드

200 4- [ [4-(4-이소프로필— 2，3一 디메틸 - ₅ —옥소—피라졸— iᅳ일)페닐 ] 설포닐아미노]벤젠설폰아미드

201 4-이소프로필— 1， 5—

디메틸— 2- [4— [4-(3— 페닐퀴녹살린 -2ᅳ일 )피페라진— 1- 일]설포닐페닐]피라졸—3-온

202 4-이소프로필— 2- [4- [ [4- [4-(4ᅳ이

소프로필 -2， 3-디메틸 -5—옥소—피라 졸 -1ᅳ일 )페닐]설포닐一 1， 4-디아제 판— 1-일]설포닐]페닐] -1 , 5— 디메틸-피라졸 -3ᅳ온

203 4一이소프로필—1， 5一

디메틸 -2- [4- [4— [4- (모폴린 -4-카 르보닐 )-2-니트로— 페닐]피페라진 -4一일 ]설포닐페닐] 피라졸— 3—온

204 4—이소프로필 -1 , 5- 디메틸 -2- [4— [4— (2—피리딜)피페라 진一 1—일 ]설포닐페닐]피라졸— 3-온

205 N-(2， 2-디메틸프로필)— 4-(4ᅳ이소 프로필—2， 3-디메틸 -5—옥소一 피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드 245 N—(시클로헵틸메틸) -4-(4ᅳ이소프 入 - o H I ) 로필— 2 , 3-디메틸— 5—옥소 -2 , 5—디히 드로ᅳ 1Hᅳ피라졸 -1-일)벤젠설폰아 미드

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246 N-(2—시클로핵실에틸)— 4— (4—이소

프로필 -2 , 3-디메틸 -5—옥소 -2 , 5-디 히드로 -1H-피라졸— 1—일)벤젠설폰 아미드

247 N一 (3 , 4-디메록시페닐 )—4— (4—이소

프로필ᅳ 2 , 3—디메틸— 5-옥소 -2 , 5-디 히드로— 1H-피라졸 -1-일 )벤젠설폰 아미드

본 발명의 화학식 1의 벤조설폰아미드 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다。 상기 염으로는 약학적으로나 생리학적으로 허용되는 다양 한 유기산 또는 무기산에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 적합한 유기산으로는， 예를 들면 카르복실산, 포스폰산, 술폰산, 아세트산, 프로피온산， 옥탄산, 데칸산, 글리콜산, 락트산， 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 말산, 타르타르산, 시트르산， 글 루탐산, 아스파르트산， 말레산， 벤조산， 살리실산, 프탈산， 페닐아세트산, 벤젠술 폰산， 2-나프탈렌술폰산， 메틸황산, 에틸황산， 도데실황산 등을 사용할 수 있고， 적합한무기산으로는, 예를 들면 염산， 황산 또는 인산 등을 사용할 수 있다。 본 발명의 화학식 1의 벤조설폰아미드 유도체는 약학적으로 허용가능한 혁뿐 만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모 두 포함할 수 있다。 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조설폰아미드 유도체 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 제조방법은 반응식 1로 나타낸 바와 같 이

1) 화학식 2의 피라졸론 화합물을 클로로설폰산과 방웅하여 화학식 3의 화합 물을 제조하는 단계， 2) 상기 1)단계에서 제조환 화학식 2의 화합물과 2차 아민을 반응시켜 화학 식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 이루어지며, 하기 반웅식 1로 표시되는 벤젠설폰아미드 유도체의 제조 방법을 제공한다.

[반옹식 1]

상기 반웅식 1에서

Rl , R2 , R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 본 발명의 벤조설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 LRS와 RagD 간의 결합을 저해하여 mTOR의 활성을 저해하는 효과를 나타내기 때문 에 , mTOR를 저해함으로써 치료효과가 달성되는 다양한 질환들을 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명에서 상기 mTOR를 저해함으로써 치료효과가 달성되는 질환들의 비 제한적인 예시는 암， 간질, 염증질환， 면역질환, 당뇨， 비만， 호흡기계 폐쇄성 질 환, 섬유증, 품페병， 리소좀 축적질환 ( lysosomal storage di sease) , 알츠하이머 질 환， 파킨슨 질환 및 헌팅턴 질환과 같은 신경퇴행성 질환， 심혈관계질환 / \또는 기생 충 감염증을 들 수 있으며， 바람직하게는 암 또는 간질일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일실시예에 따르면 본 발명의 화합물들은 암세포에서 활성이 높은 것으로 알려져 있는 mTORCl의 활성을 억제하는 효과가 매우 우수하며 , 다양한 암 세포에 대해 세포독성을 나타내는 반면, 정상세포주에 대해서는 세포득 성을 전혀 나타내지 않는 것으로 확인되었다. 따라서 , 본 발명은 상기 화학식 1의 벤조설폰아미드 유도체 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조 성물을 제공한다. 또한 본 발명은 상기 화학식 1의 벤조설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으 로 허용가능한 염을 필요로 하는 개체에 유효량으로 투여하여 암 관련 질환을 치료 하는 방법을 제공한다。

상기 암은 라파마이신 (rapamycin) 저항성을 나타내는 암인 것을 특징으로 하 는 방법을 제공한다, 또한 본 발명은 상기 화학식 1의 벤조설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으 로 허용가능한 염의 항암제 제조를 위한 용도를 제공한다。

상기 암은 라파마이신 (rapamycin) 저항성을 나타내는 암인 것을 특징으로 하 는 치료제 제조를 위한 용도를 제공한다,

LRSC leucyl tRNA synthetase)는 mTORCl로의 아미노산 신호전달의 핵심매개체 로 기능한다. 즉, LRS가 아미노산 의존적으로, mTORCl으로의 신호전달 매개체인 Rag GTPase에 직접적으로 결합하고， Rag GTPase에 대한 GTPase-act ivat mg protein(GAP)의 역할을 하여 Rag GTPase가 mTORCl을 활성화한다, 또한， 류실— tRNA 합성효소 ( leucyl tRNA synthetase , LRS)가 아미노산으로부터 유도되는 mTORCl의 활성화에 있어 중요한 역할을 수행하여, LRS가 세포내의 류신 농도를 감지하고 류 신에서 유도되는 mTORCl의 활성화에 영향을 미친다. Rag 단백질은 Ras smal l GTPase 중 Rag subfami ly 에 속하고 RagA, RagB , RagC , RagD의 네 가지 종류가 존 재한다, 이중 A와 B는 이스트의 Gtrlp GTPase의 오솔로그 (ortholog)이고 C와 D는 이스트의 Gtr2p 의 오솔로그이다. RagD는 A 혹은 B와 함께 결합하여 이합체 (dimer )를 이루며 아미노산에 의한 mTORCl 활성을 매개한다. (Trends in Biochemi cal Sci ences , 33 : 565-568 , 2008) . 따라서 , LRS와 RagD 간의 결합을 저해 하면 mTORCl의 활성화가 저해되어 암을 예방 또는 치료하는 효과가 나타날 수 있 다 보다 구체적으로 상기 암은 이에 제한되지는 않으나， 흑색종， 백혈병, 대장 암, 폐암, 간암， 위암， 식도암, 췌장암， 담낭암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환 암， 자궁경부암, 자궁내막암, 융모암, 난소암, 유방암， 갑상선암, 뇌암, 두경부암， 피부암， 림프종, 재생불량성 빈혈 등을 포함한다. 상기에서 림프종은 호지킨씨 림 프종 및 비호지킨씨 림프종을 모두 포함하며, 전구 B세포종양 (Precursor Bᅳ cel l neoplasm)과 같은 B세포신생물 (B— CELL NEOPLASMS) , 전구 Τ세포종양 (Precursor T一 cel l neoplasm)과 같은 T세포와 ΝΚ세포 신생물 (T— CELL AND NK-CELL NEOPLASMS) 및 전형적호지킨병 (Cl ass i cal Hodgkin lymphoma)와 같은 호지킨림프종 (Hodgkin lymphoma , Hodgkin di sease)을 포함한다. 본 발명의 일실시예에 따르면， 본 발명의 상기 화학식 1의 벤조설폰 아미드 유도체는 라파마이신 (rapamycin) 저항성을 나타내는 암에 대해서도 유효한 치료효 과를 나타낼 수 있음을 확인하였다。 즉, 본 발명의 상기 화학식 1의 벤조설폰 아미드 유도체는 LRS의 효소적 활 성에는 영향을 미치지 않으면서 LRS의 류신—센성 활성을 저해하는 효과를 나타내었 다. LRS의 발현수준은 대장암 조직 및 세포에서 Rag GTPase 및 mTORCl의 활성화와 긍정적인 상관관계를 나타내었으며， 세포의 이주 경향성이 영향을 미치는 것으로 확인되었다. 본 발명의 상기 화학식 1의 벤조설폰아미드 유도체는 LRS에서 RagD와 상호작용하는 위치에 결합하여 LRS가 라이소좀으로 위치하는 것을 특이적으로 저해 하며， RagD GTPase 및 mTORCl의 활성을 저해하여 결과적으로 암의 성장을 억제하는 효과를 나타내었다. 이러한 효과는 라파마이신에 대해 저항성을 나타내는 암 세포 에서도 동일하게 나타낸 바， 본 발명의 상기 화학식 1의 벤조설폰아미드 유도체는 mTOR 돌연변이가 나타나 라파마이신에 대해 저항성을 나타내는 암을 효과적으로 예 방 또는 치료하는 효과를 나타낼 수 있다는 특징이 있다, 본 발명의 다른 일실시예에 따르면 간질과 연관된 mTOR돌연변이 (L2427P)를 발현하는 세포에 본 발명의 화합물을 처리한 결과 ( i ) RagD GTP의 가수분해와 LRS 의 lysosomal translocat ion이 저해되었고， ( i i ) mTORCl의 활성 또한 저해되었으 며， 본 발명의 화합물을 간질 동물모델에 투여한 결과， 간질성 발작의 흿수가 대조 군과 비교하여 현저하게 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 특히， 본 발명의 상기 화합물은 혈액—뇌 장벽 (blood-brain barr ier , BBB) 투과성이 매우 높은 것으로 나 타나 뇌 질환의 예방 치료제로 개발될 가능성이 우수하다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체외— 함께 당업계에 공지된 방법으로 투여경로에 따라 다양하게 제형화될 수 있다. '약학적으로 허용되 는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때， 활성 성분의 작용을 저해하지 않으며 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반옹 또는 이와 유사한 반 웅을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 말한다. 상기 담체로는 모든 종류의 용미] , 분산매질， 수중유 또는 유중수 에멀견， 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마 이크로좀이 포함된다. 본 발명의 조성물을 비경구적으로 투여하는 경우， 본 발명의 조성물은 적합 한 비경구용 담체와 함께 주사제, 경피투여제 및 비강흡입제의 형태로 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다。 상기 주사제의 경우에는 반드시 멸 균되어야 하며 박테리아， 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주 사제의 경우 적합한 담체의 예로는' 이에 한정되지는 않으나， 물， 에탄올, 폴리올 ( 예를 들어, 글리세를， 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) , 이들의 흔 합물 및 /또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다。 보다 바람직하게 는 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄을 아민이 함유된

PBS(phosphate buf fered sal ine) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5¾ 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다ᅳ 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라밴， 클로로부탄을， 페놀， 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가 로 포함할 수 있다ᅳ 경피투여제의 경우 연고제， 크림제, 로션제， 겔제, 외용액제， 파스타제, 리 니멘트제, 에어를제 등의 형태가 포함된다. 상기에서 '경피투여'는 본 발명의 조성 물을 국소적으로 피부에 투여하여 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다, 예컨대, 본 발명의 조성물을 주사형 제형으로 제조 하여 이를 30 게이지의 가는 주사 바늘로 피부를 가볍게 단지 -(pr i ck)하거나 피부에 직접적으로 도포하는 방법으로 투여될 수 있다. 이들 제형은 제약 화학에 일반적으 로 공지된 처방서인 문헌 (Remington ' s Pharmaceut i cal Science , 15th Edi t ion , 1975 , Mack Publ i shing Company , East on, Pennsylvani a)에 기술되어 있다, 흡입투여제의 경우, 본 발명에 따른 조성물은 적합한 추진제, 예를 들면ᅳ 디 클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산 화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여， 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우， 투약 단위는 계 량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취 입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 락토오즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 흔합물을 함유하도록 제형화할 수 있다, 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다 (Remington' s Pharmaceut i cal Sci ences , 19th ed,， Mack Publ i shing Company, Easton, PA, 1995) . 또한 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 완충제 (예를 들어, 식염수 또는 PBS) , 카보하이트레이트 (예를 들어, 글루코스, 만노즈, 수크로즈 또는 텍스트란)， 항산화제 , 정균제 , 킬레이트화제 (예를 들어 , EDTA 또는 글루타치온)， 아쥬반트 (예 를 들어, 알루미늄 하이드록사이드)， 현탁제, 농후제 및 /또는 보존제를 추가로 포 함할 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또 는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 다양하게 제 형화될 수 있다ᅳ 본 발명의 조성물은 또한 암을 예방 또는 치료하는 효과가 있는 공지의 화합물과 병용하여 투여할 수 있다. 본 발명의 상기 '유효량'이란 개체에게 투여하였을 때， 암의 개선, 치료, 예 방, 검출 또는 진단 효과를 나타내는 양을 말하며， 상기'개체'란 동물, 바람직하게 는 포유동물, 특히 인간을 포함하는 동물일 수 있으며 , 동물에서 유래한 세포， 조 직， 기관 등일 수도 있다. 상기 개체는 치료가 필요한 환자 (pat ient ) 일 수 있다ᅳ 본 발명의 상기'치료'는 질환의 발생 또는 재발 억제, 증상의 완화, 질병의 직접 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 질병 진행 속도의 감소， 질병 상태의 개선, 호전， 완화 또는 개선된 예후를 의미한다. 보다 구체적으로는， 본 발명의 상 기 '치료 '는 암의 증상을 개선시키는 것을 포괄적으로 지칭하고, 이는 이러한 질환 을 치유하거나， 실질적으로 예방하거나, 또는 상태를 개선시키는 것을 포함할 수 있으며， 암으로부터 비롯된 한 가지 증상 또는 대부분의 증상을 완화시키거나， 치 유하거나 예방하는 것을 포함하나， 이에 제한되는 것은 아니다.

【유리한 효과】

본 발명에 따른 화학식 1의 벤젠설폰아미드 유도체는 LRS와 RagD 간의 결합 을 저해하여 mTORCl의 활성화를 억제하는 효과가 매우 우수하므로, mTOR를 저해함 으로써 치료효과가 달성될 수 있는 암, 간질 , 염증질환， 면역질환, 당뇨, 비만， 호 흡기계 폐쇄성 질환, 섬유증， 품페병， 리소좀 축적질환 ( lysosomal storage di sease) , 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 및 헌팅턴 질환과 같은 신경퇴행성 질환, 심혈관계질환 및 기생충 감염증으로 이루어진 군에서 선택된 어느 한 질환의 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.

【도면의 간단한 설명】

도 1은 정상 세포주 FHC (colon normal epi thel i al cel l )에 대한 벤젠설폰아 미드 유도체의 세포독성을 농도별로 평가한 결과이다 (Rap : rapamycin, 5-FU: 5ᅳ f luoro uraci 1 ) .

도 2는 여러 가지 암 세포에 대한 벤젠설폰아미드 유도체의 세포독성의 EC50 을 나타낸 도면이다.

도 3은 간질과 연관된 mTOR 돌연변이 (L2427P)를 발현하는 NIH3T3 세포에서 LRS를 결손시키거나 (도 3A) 또는 본 발명에 따른 화합물을 처리하였을 때 (도 3B) RagD GTP의 가수분해 및 LRS의 lysosomal translocat ion이 감소되는 것을 웨스턴 블롯을 통해 확인한 결과이다.

도 4는 간질과 연관된 mTOR 돌연변이 (L2427P)를 발현하는 NIH3T3 세포에 본 발명에 따른 화합물을 처리하였을 때 niTORCl의 활성이 감소되는 것을 웨스턴 블롯 을 통해 확인한 결과 (도 4A)와 이를 정량화하여 그래프로 나타낸 것이다 (도 4B) . 도 5는 간질 동물모델에 본 발명에 따른 화합물, 라파마이신 또는 대조물질 을 투여한 후 간질성 발작의 발현 횟수를 측정한 결과이다.

도 6은 본 발명에 따른 화합물의 혈액-뇌 장벽 (BBB) 투과성을 in vitro Pion BBB-PAMPA assay ki t를 이용하여 분석한 결과이다.

【발명의 실시를 위한 형태】

이하 본 발명을 상세히 설명한다,

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 하기 실 시예에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1>

본 발명의 화합물의 제조 <실시예 1-1> N—시클로핵실 -4— (4ᅳ이소프로필 -2, 3-디메틸 -5-옥소—피라졸 -1- 일)벤젠설폰아미드의 제조

1. 4— (4-이소프로필— 2, 3-디메틸—5—옥소—피라졸 -1일)벤젠설포닐 클로라이드의 제조

250ml 등근바닥 플라스크에 0 ^° C에서 클로로설폰산 (43.3 mL, 651匪 ol)의 존 재 하에 4-이소프로필— 1,5—디메틸 -2—페닐피라졸론 (15 g, 65.1 瞧 ol)을 첨가한 후 72시간 동안 40 ^° C에서 교반한다. 상온으로 식힌 후 생성물은 얼음물에 천천히 부어 주고 디클로로메탄 (100ml)를 첨가하여 추출하고 무수황산마그네슘을 사용하여 건 조시킨다, 상기와 같이 얻어진 1차 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄)를 사용해 정제하면 53%의 수율로 노란색 고체인 4-(4—이소프로필- 2,3ᅳ디메틸— 5—옥소-피라졸—1일)벤젠설포닐 클로라이드 (ll„3g)를 얻을 수 있다„

2. N—시클로핵실— 4-(4—이소프로필— 2，3—디메틸 -5-옥소-피라졸ᅳ 1-일)벤젠설폰 아미드의 제조

10ml 등근바닥 풀라스크에 디클로로메탄 (2ml) 중에서 피리딘 (216.50 nig, 2.737醒 ol) 존재 하에 시클로핵산아민 (91.53 mg, 0.547 mmol)과 상기 1의 결과물 4-(4—이소프로필 -2,3—디메틸 -5—옥소-피라졸—1일)벤젠설포닐 클로라이드 (150 mg, 0.456 mmol) 을 상온의 온도에서 약 3시간 반응시킨다. TLC (EA/HX=1) 를 이용하여 반응의 종결을 확인하고 진공펌프를 이용해 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼크로 마토그래피 (EA/HX=1)를 이용하여 정제한다ᅳ 추가적으로 디클로로메탄과 핵산 혹은 에틸에테르와 핵산을 사용하여 재결정해주면 50.66%의 수율로 밝은 하얀색 고체인 N-시클로핵실 -4-(4—이소프로필— 2,3—디메틸—5-옥소—피라졸 -1—일)벤젠설폰아미드 (209 .64 mg)를 수득하였다.

ESI (m/z) 392 (MH+) 390 (MH-)

<실시예 1-2> 에틸 4-[[4-(4-이소프로필— 2,3ᅳ디메틸— 5-옥소ᅳ피라졸 1-일)페 닐 ]설포닐아미노]벤조에이트의 제조

에틸 4-아미노벤조에이트를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。

ESI (m/z) 458 (MH+) 480 (MNa+) 456 (MH-)

<실시예 1-3> 4-(4-이소프로필ᅳ2 , 3-디메틸ᅳ 5-옥소-피라졸 -1-일) -N-페닐 -벤젠 설폰아미드의 제조

아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 386 (MH+) 408 (MNa+) 384 (MH-)

<실시예 1-4> N-시클로핵실 -4— (4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1一 일) -N-메틸ᅳ벤젠설폰아미드의 제조

N-메틸시클로핵산아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법 으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。

ESI (m/z) 406 (MH+) 428 (MNa+)

<실시예 1-5> N-(4-터트-부틸페닐) -4-(4—이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5-옥소-피라 졸一 1-일)벤젠설폰아미드의 제조

4一 (터트—부틸)아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으 로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 442 (MH+) 440 (MH-)

<실시예 1— 6> 4-(4—이소프로필— 2， 3-디메틸 -5—옥소-피라졸—1-일 ) -N-(4—메특시 페닐)벤젠설폰아미드의 제조

4-메특시아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반 웅시켜 목적 화합물을 수득하였다, (수율 81.3%)

ESI (m/z) 416 (MH+) 438 (MNa+) 414 (MH-); IH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 9.95 (s, IH), 7.76 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.52 (cl, 2H, 8.4 Hz), 그 01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.67 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.79-2.68 (m, IH), 2.19 (s, 3H) , 1.17 (d, 6H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6) δ peak 165.1, 156.9， 155.6, 139.3, 135.8, 130.5, 128.1， 123.7, 122.0, 144.7, 144.6, 55.5， 37.2, 23.9， 21.2, 11.2

<실시예 l-7> 4- (4-이소프로필 -2， 3—디메틸 -5-옥소-피라졸— 1-일) -N-(4—모폴리 노페닐)벤젠설폰아미드의 제조

4-몰포리노아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 84.5%) ESI (m/z) 471 (MH+) 493 (MNa+) 469 (MH-)； 1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.70 (t, 4H, J = 4,2 Hz), 3.03 (s, 4H), 2。93 (s, 3H), 2.77-2.70 (m, IH) , 2.19 (s, 3H) , 1.17 (d, 6H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz , DMSO— d6) δ peak 165.1, 155.6, 148.1， 139.2, 136.0, 129.7, 128.1, 123.2, 122.0, 116.3, 114.6, 66.3, 49.1, 37.2, 23,9, 21.3, 11.3

<실시예 l-8> N- [ (3， 4-디메특시페닐)메틸] -4-(4-이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥 소-피라졸ᅳ 1-일)벤젠설폰아미드의 제조

(3,4—디메특시페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다, (수율 75.9%)

ESI (m/z) 460 (MH+) 482 (MNa+) 458 (MH-); IH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 8.10 (t, IH, J = 6.8 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.81-6.72 (m, 3H) , 3.96 (d, 2H, J = 6.0Hz), 3.68 (s, 3H), 3ᅳ 65 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.81-2.70 (m, IH) , 2.22 (s, 3H) , 1.19 (d, 6H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6) δ peak 165,1, 155.5, 148.8, 148,3, 138.9, 137,2, 130.0, 127.9, 122.0, 120.2, 114.5, 111,8, 111.7, 55.8, 55.7, 49.0, 46,5, 37.1, 23.9, 21.3, 11.2

<실시예 l-9> N— [ 2_ ( 3 , 4-디메록시페닐)에틸]ᅳ 4- ( 4-이소프로필 -2， 3—디메틸— 5一 옥소-피라졸—1—일)벤젠설폰아미드의 제조

2-(3，4-디메틸메록시페닐)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1 과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。 (수율 94,7%)

ESI (m/z) 474 (MH+) 496 (MNa+) 472 (MH-); IH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 7.85 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.70 (t, IH, J = 5.4 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.82 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.81 (s, IH) , 6.65 (d, IH, J = 8.4 Hz), 3,70 (cl, 6H, J = 5.6 Hz), 3.00-2.95 (m, 5H), 2.79-2.70 (m, IH), 2.62 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.19 (d, 6H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO— d6) δ peak 165.2， 155.5, 148.9, 147.7, 139.0, 136.8, 131.4, 127.9, 122.2, 120.9, 114.5, 112.9， 112.2, 55.8, 55.7, 44.6, 37.1， 35.3, 23.9, 21.3, 11.2

<실시예 l-lO 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸— 5-옥소-피라졸— 1—일) -N-[ (2-메록 시페닐)메틸]벤젠설폰아미드의 제조

(2-메록시페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방 법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 86.9«

ESI (m/z) 430 (MH+) 452 (MNa+) 428 (MH-); 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 7.99 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8„4 Hz), 7.25-7.17 (m, 2H) , 6.89—6.84 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.70 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H), 2.81-2.71 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 1,20 (d, 6H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS0_d6) δ peak 165.1, 156.8, 155.4, 138.9, 137.1 , 128.9, 128,98， 127.84, 125.4, 122.1, 120.3, 114.5, 110.7, 55.5, 49.0, 41.4, 37.1, 23.9, 21.3， 11.2

<실시예 1 ^~ 11> 4-(4-이소프로필 -2 ,3-디메틸 -5ᅳ옥소-피라졸 -1-일) -N-(p-를릴 ) 벤젠설폰아미드의 제조

pᅳ를루이딘을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시 켜 목적 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 7.83(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.62 (s, 1H) , 7.51 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.99 (s, 4H), 2.93 (s, 3H) , 2.80-2.77 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.27 (d, 6H, J = 6.4 Hz)

<실시예 1-12> Nᅳ (4-클로로페닐 ) -4一(4-이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥소—피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

4-클로로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반 웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

<실시예 1-13> 4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸-1ᅳ일 )ᅳ>卜[2-(2-메 록시페닐)에틸]벤젠설폰아미드의 제조

2-(2—메록시페닐)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 55.5%)

ESI (m/z) 444 (MH+) 466 (顾 a+) 442 (MH— )

<실시예 1_1 _4> 4-(4-이소프로필 -2，3-디메틸-5-옥소ᅳ피라졸-1—일) -[2-(2-메 록시페녹시)에틸]벤젠설폰아미드의 제조 2- (2—메록시페녹시 )에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 92.4%)

ESI (m/z) 460 (MH+) 482 (MNa+)

<실시예 1-15> 4— (4-이소프로필 -2， 3ᅳ디메틸— 5—옥소-피라졸 -1-일)— N-(3-메특 시페닐)벤젠설폰아미드의 제조

3—메록시아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반 응시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 86ᅳ9¾

ESI (m/z) 416 (MH+) 438 (MNa+) 414 (MH-)

<실시예 1-16> 4ᅳ (4—이소프로필— 2， 3-디메틸 -5ᅳ옥소-피리-졸— 1_일)— N-(2-메톡 시페닐)벤젠설폰아미드의 제조

2-메록시아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반 웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 83ᅳ 3«

ESI (m/z) 416 (MH+) 438 (MNa+) 414 (MH-)

<실시예 1-17> 4-(4-이소프로필 -2， 3—디메틸 -5—옥소-피라졸 -1-일 )-N— (3—페닐 프로필)벤젠설폰아미드의 제조

3-페닐프로판 -1—아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으 로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。 (수율 62 , 6%)

ESI (m/z) 428 (MH+) 450 (MNa+) 426 (MH-)

<실시예 1-18> 4— (4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1—일)— Nᅳ (3-니트 로페닐)벤젠설폰아미드의 제조

3-니트로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반 웅시켜 목적 화합물을 수득하였다, (수율 73.0%)

ESI (m/z) 431 (MH+) 453 (MNa+) 429 (MH-)

<실시예 1_19> 4-(4-이소프로필 -2，3-디메틸—5-옥소-피라졸—1ᅳ일)—^(4-니� � 로페닐)벤젠설폰아미드의 제조

4-니트로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반 웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 72.9%) ESI (m/z) 431 (MH+) 453 (丽 a+) 429 (MH-)

<실시예 l-20> 4-(4ᅳ이소프로필— 2， 3-디메틸 -5-옥소—피라졸 -1—일 )— N-(2-페닐 에틸)벤젠설폰아미드의 제조

2-페닐에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반 응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 414 (MH+) 436 (MNa+) 412 (MH-)

<실시예 1-21> 4-(4ᅳ이소프로필—2， 3-디메틸ᅳ 5-옥소ᅳ피라졸 -1-일) -Nᅳ (4-페닐 부털)벤젠설폰아미드의 제조

4-페닐부탄ᅳ 1-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 442 (MH+) 464 (MNa+) 440 (MH— )

<실시예 1-22> 4-(4ᅳ이소프로필 -2， 3-디메틸—5ᅳ옥소-피라졸 -1-일) (5-퀴놀 릴)벤젠설폰아미드의 제조

퀴놀린—5—아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반 응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 437 (MH+) 459 (MNa+) 435 (MH— )

<실시예 1-23> 4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸-5-옥소-피라졸—1—일)—11-(3—퀴놀 릴)벤젠설폰아미드의 제조

퀴놀린 -3-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반 응시켜 목적 화합물을 수득하였다ᅳ

ESI (m/z) 437 (MH+) 459 (丽 a+) 435 (MH-)

<실시예 1-24> N— (4-플루오로페닐)— 4- (4-이소프로필 -2， 3-디메틸ᅳ 5-옥소-피라 졸 -1—일)벤젠설폰아미드의 제조

4-플루오로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다 _,

ESI (m/z) 404 (MH+) 402 (MH-) <실시예 l-25>터트-부틸 4- [ [4-(4-이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5-옥소—피라졸 -1ᅳ 일 )페닐]설포닐아미노]피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

터트 -부틸 4—아미노피페리딘— 1-카르복실레이트를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 493 (MH+) 491 (MH-)

<실시예 1-26> N- [2-(4-클로로페닐)에틸 ] -4-(4—이소프로필ᅳ 2，3_디메틸 -5—옥 소-피라졸— 1-일)벤젠설폰아미드의 제조

2一 (4-클로로페닐)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 448 (MH+) 446 (MH-)

<실시예 1-27〉 4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸ᅳ 5-옥소ᅳ피라졸 -1—일)— N— (2-티에 닐메틸)벤젠설폰아미드의 제조

티오펜—2-일메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법 . 로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 406 (MH+) 428 (MNa+) 404 (MH-)

<실시예 1-28〉 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5—옥소-피라졸— 1-일 )-N— (3-피리 딜메틸)벤젠설폰아미드의 제조

피리딘—3—일메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으 로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 401 (MH+) 423 (MNa+) 399 (MH-)

<실시예 1-29> 4— ( 4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5—옥소-피라졸- 1-일) -N— [ 2- ( 2-피 리딜)에틸]벤젠설폰아미드의 제조

2- (피리딘 -2-일)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 415 (MH+) 437 (丽 a+) 413 (MH— )

<실시예 1ᅳ30> 4— (4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일)— N— (2-나프 틸메틸)벤젠설폰아미드의 제조 나프탈렌ᅳ 2-일메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1ᅳ 1과 같은 방법 으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 450 (MH+) 472 (MNa+) 448 (MH-)

<실시예 1-31> N— [2-(3-플루오로페닐)에틸 ] -4— (4-이소프로필 -2， :3-디메틸 -5- 옥소-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

2-(3—플루오로페닐)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 432 (MH+) 454 (MNa+) 430 (MH-)

<실시예 1-32> N-(5-플루오로— 2-피리딜)— 4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸ᅳ 5-옥소 -피라졸 -1ᅳ일)벤젠설폰아미드의 제조

5一플루오로피리딘ᅳ 2—아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방 법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 405 (MH+) 427 (MNa+) 403 (MH— )

<실시예 1-33> 4-(4-이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5—옥소-피라졸— 1-일 )—Nᅳ [ (4—메록 시페닐)메틸]벤젠설폰아미드의 제조

(4-메록시페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방 법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 430 (MH+) 452 (MNa+) 428 (MH-)

<실시예 1ᅳ 34> 4-(4-이소프로필ᅳ2， 3-디메 ¾ -5—옥소-피라졸 -1—일)— N— (6—퀴놀 릴)벤젠설폰아미드의 제조

퀴놀린ᅳ 6-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반 웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 437 (MH+) 459 (MNa+) 435 (MH-)

<실시예 1-35> N-(2 , 3-디히드로 -1 , 4ᅳ벤조디옥신 -6—일) -4ᅳ (4-이소프로필 -2， 3- 디메틸 -5-옥소-피라졸 -1ᅳ일)벤젠설폰아미드의 제조

2 , 3-디히드로— 1 , 4-벤조디옥신 -6ᅳ아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1- 1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다, ESI (m/z) 444 (MH+) 466 (MNa+) 442 (MHᅳ)

<실시예 l-36> N- - (디메틸아미노)페닐 ] -4-(4-이소프로필 -2， 3—디메릴ᅳ 5-옥 소-피라졸 -1ᅳ일)벤젠설폰아미드의 제조

N , N-디메틸벤젠— 1， 4-디아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。

ESI (m/z) 429 (MH+) 451 (MNa+) 427 (MH-)

<실시예 1-37>메틸 3-[ [4-(4-이소프로필 -2，3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일)페 닐 ]설포닐아미노]벤조에이트의 제조

메틸 3—아미노벤조에이트를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 444 (MH+) 466 (MNa+) 442 (MH-)

<실시예 1— 38>에틸 3— [ [4-(4-이소프로필— 2，3—디메틸 -5-옥소-피라졸 -1—일)페 닐]설포닐아미노]벤조에이트의 제조

에틸 3-아미노벤조에이트를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방 법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 458 (MH+) 480 (MNa+) 456 (MH— )

<실시예 1—39> 4- ( 4-이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5—옥소—피라졸 -1-일)— N- [ 3— (트리 풀루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드의 제조

3- (트리플루오로메틸)아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1ᅳ1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 454 (MH+) 476 (MNa+) 452 (MH-)

<실시예 1-40> N- [2ᅳ (4-플루오로페닐)에틸] -4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5- 옥소—피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

2-(4-플루오로페닐)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 432 (MH+) 454 (MNa+) 430 (MH-) <실시예 1-41> 4-(4-이소프로필 -2，3-디메틸-5-옥소—피라졸-1ᅳ일>ᅦ-(4-이� �� 프로필페닐)벤젠설폰아미드의 제조

4-이소프로필아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으 로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 428 (MH+) 450 (MNa+) 426 (MHᅳ)

<실시예 1-42> N-(3ᅳ플루오로페닐 ) -4- (4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5—옥소-피라 졸 -1ᅳ일)벤젠설폰아미드의 제조

3-플루오로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 404 (MH+) 426 (丽 a+) 402 (MH-)

<실시예 1- 3> Nᅳ (3—플루오로페닐 )ᅳ 4- (4-이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5—옥소-피라 졸 -1—일) -N-메틸 -벤젠설폰아미드의 제조

3-플루오로 -N-메틸아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 418 (MH+)

<실시예 1-44> 4— (4-이소프로필 -2 , 3-디메틸—5-옥소-피라졸 -1-일) -N—( lᅳ나프 틸)벤젠설폰아미드의 제조

나프탈렌— 1-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 436 (MH+) 458 (MNa+) 434 (MH—)

<실시예 1-45> 4-(4-이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸ᅳ1ᅳ일) -N- [ (3-메특 시페닐)메틸]벤젠설폰아미드의 제조

(3一메록시페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방 법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다,

ESI (m/z) 430 (MH+) 452 (丽 a+) 428 (MH— )

<실시예 1-46> N— [ (3-플루오로페닐)메틸]—4-(4-이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥 소-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조 (3-플루오로페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 418 (MH+) 440 (MNa+) 416 (MH-)

<실시예 1-47> 4-(4-이소프로필— 2， 3—디메틸ᅳ 5-옥소-피라졸ᅳ 1ᅳ일) -N- (테트라 히드로퓨란 -2-일메틸)벤젠설폰아미드의 제조

(테트라히드로퓨란 -2-일)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1ᅳ 1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 394 (MH+) 416 (MNa+) 392 (MH-)

<실시예 1-48> N- [2-(2-퓨릴메틸설파닐)에틸] -4ᅳ (4—이소프로필 -2，3-디메틸- 5-옥소—피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

2- ( (퓨란 -2-일메틸)티오)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。

ESI (m/z) 450 (MH+) 472 (MNa+) 448 (MH— )

<실시예 1-49> 4— (4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 일 )— N— 1 _. 2_( _P ᅳ틀 릴)에틸]벤젠설폰아미드의 제조

2-(p-를릴)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으 로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 428 (MH+) 450 (丽 a+) 426 (MH-)

<실시예 1-50> 4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸-5—옥소—피라졸ᅳ1ᅳ일)ᅳ1^-(4—메� �� 시페닐)— N-메틸—벤젠설폰아미드의 제조

4ᅳ메록시 메틸아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법 으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 430 (MH+) 452 (MNa+)

<실시예 1-51> 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소—피라졸 -1—일) [2— (4-메 톡시페닐)에틸]벤젠설폰아미드의 제조

2-(4—메록시페닐)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. ESI (m/z) 444 (MH+) 466 (MNa+) 442 (MH-)

<실시예 i-52> N- [ (2-클로로페닐 )메틸] -4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5-옥소— 피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

(2-클로로페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 434 (MH+) 456 (MNa+) 432 (MH— )

<실시예 ι-53> N-(2-플루오로페닐 ) -4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소-피라 졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

2-플루오로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 404 (MH+) 426 (MNa+) 402 (MHᅳ)

<실시예 1-54> N- [ (2-플루오로페닐 )메틸 ] -4ᅳ(4—이소프로필— 2， 3—디메털— 5—옥 소-피라졸— 1-일)벤젠설폰아미드의 제조

(2—플루오로페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다,

ESI (m/z) 418 (MH+) 416 (MH-)

<실시예 1-55> 4ᅳ (4-이소프로필— 2， 3-디메틸 -5—옥소-피라졸ᅳ1ᅳ일 )— N-(p—롤릴 메틸)벤젠설폰아미드의 제조

P一를릴메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반 웅시켜 목적 화합물을 수득하였다 _,

ESI (m/z) 414 (MH+) 436 (MNa+) 412 (MH-)

<실시예 1_56> 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소—피리ᅳ졸ᅳ 1_일) -N-(m-롤릴 메틸)벤젠설폰아미드의 제조

m—를릴메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반 웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 414 (MH+) 436 (MNa+) 412 (MH-) <실시예 1-57> Ν-(2 , 5-디메틸페닐 )— 4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라 졸 -1—일)벤젠설폰아미드의 제조

2 , 5—디메틸아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다ᅳ

ESI (m/z) 414 (MH+) 436 (MNa+) 412 (MH— )

<실시예 1-58> 4-(4-이소프로필 -2 , 3ᅳ디메틸— 5-옥소-피라졸— 1-일 ) -Nᅳ (mᅳ를릴 ) 벤젠설폰아미드의 제조

m一를루이딘을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시 켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 400 (MH+) 422 (MNa+) 398 (MH— )

<실시예 1-59> 4-(4—이소프로필 -2， 3ᅳ디메틸 -5ᅳ옥소-피라졸 -1—일 )— N- (으를릴 ) 벤젠설폰아미드의 제조

0-를루이딘을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1ᅳ 1과 같은 방법으로 반웅시 켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 400 (MH+) 422 (丽 a+) 398 (MH— )

<실시예 1ᅳ 60> N-(4-시아노페닐 )— 4— (4-이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥소-피라졸 ᅳ 1-일)벤젠설폰아미드의 제조

4-아미노벤조니트릴을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1ᅳ 1과 같은 방법으 로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다。

ESI (m/z) 411 (MH+) 433 (MNa+) 409 (MH-)

<실시예 1-61> 4- (4—이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5ᅳ옥소-피라졸 -1—일)— N— [2ᅳ (트리 플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드의 제조

2- (트리플루오로메틸)아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 454 (MH+) 476 (丽 a+) 452 (MH-)

<실시예 1-62> N- ( ² ， 4-디메틸페닐) -4- ( 4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소—피라 졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조 2 ,4—디메틸아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 414 (MH+) 436 (MNa+) 412 (MH-)

<실시예 1-63> 4-(4-이소프로필 -2 ,3-디메틸 -5—옥소-피라졸 -1—일 )_N-(6—메톡 시 -3-피리딜)벤젠설폰아미드의 제조

6-메특시피리딘 -3—아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법 으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다,

ESI (m/z) 417 (MH+) 439 (MNa+) 415 (MH-) .

<실시예 1-64> 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소-피라졸— 1-일 ) -N— (p—를릴) 벤젠설폰아미드의 제조

P-톨루이딘을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응시 켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 400 (MH+) 422 (MNa+) 398 (MH— )

<실시예 1— 65> N-C2 , 2-디메틸프로필) -4-(4ᅳ이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5—옥소—피 라졸 -1ᅳ일)벤젠설폰아미드의 제조

2 , 2-디메틸프로판 -1-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 380 (MH+) 402 (MNa+) 378 (MHᅳ)

<실시예 1-66> 4ᅳ(4-이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5-옥소-피라졸ᅳ1_일 ) -N-(2—피리 딜메틸)벤젠설폰아미드의 제조

피리딘—2—일메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1ᅳ 1과 같은 방법으 로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 401 (MH+) 423 (顧 a+) 399 (MH— )

<실시예 1-67> 4ᅳ(4-이소프로필 -2 ,3-디메틸-5-옥소—피라졸-1-일)— (2-피리 딜)벤젠설폰아미드의 제조

피리딘 -2-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반 웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. ESI (m/z) 387 (MH+) 409 (MNa+) 385 (MH-)

<실시예 l-68> N-(3-브로모페닐 )-4-(4-이소프로필 -2， 3ᅳ디메틸 -5ᅳ옥소-피라졸 —1-일)벤젠설폰아미드의 제조

3-브로모아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반 웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。

ESI (m/z) 464 (M+) 466 (M+2)

<실시예 1-69> N-(2-브로모페닐 )-4-(4—이소프로필 -2， 3-디메틸 -5—옥소—피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

2-브로모아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반 웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 464 (M+) 466 (M+2)

<실시예 1-70> Ν-(2 , 4-디브로모페닐 ) -4— (4-이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5-옥소ᅳ피 라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

2.4-디브로모아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으 로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 544 (MH+) 546 (M+2) 542 (MH— )

<실시예 1-71> Nᅳ (2 , 5-디브로모페닐)ᅳ 4ᅳ(4-이소프로필 -2 , 3—디메틸 -5—옥소—피 라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

2.5—디브로모아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으 로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 544 (MH+) 546 (M+2) 542 (MH— )

<실시예 1ᅳ72> (3-에틸페닐)-4-(4-이소프로필—2，3-디메틸-5-� �소-피라졸- 1-일)벤젠설폰아미드의 제조

3-에틸아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응 시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 414 (MH+) 436 (MNa+) 412 (MH— ) <실시예 l-73> N-( 1， 1ᅳ디메틸프로필 ) -4-(4-이소프로필 -2， 3_디메틸ᅳ5_옥소 -피 라졸— 1-일)벤젠설폰아미드의 제조

2-메틸부탄ᅳ 2—아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 380 (MH+)

<실시예 1-74> N-(3， 5ᅳ디메록시페닐 ) -4- (4-이소프로필 -2， 3-디메틸— 5-옥소-피 라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

3 , 5—디메록시아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으 로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。

ESI (m/z) 446 (MH+) 468 (丽 a+) 444 (丽― )

<실시예 1-75> N-시클로펜틸 -4-(4-이소프로필— 2， 3-디메틸 -5-옥소-피라졸— 1— 일)벤젠설폰아미드의 제조

시클로펜탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반 웅시켜 목적 화합물을 수득하였다,

ESI (m/z) 378 (MH+) 376 (MH-)

<실시예 1-76> 4-이소프로필 -2- [4— [4-(4—메특시페닐)피페라진— 1-일 ]설포닐페 닐 ] -1， 5—디메틸―피라졸 -3—은의 제조

1_(4-메특시페닐)피페라진을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。

ESI (m/z) 485 (MH+) 507 (MNa+)

<실시예 1-77> 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸— 5-옥소ᅳ피라졸 -1-일) -N-(4 sec- 부틸페닐)벤젠설폰아미드의 제조

4-( sec-부틸)아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으 로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (ra/z) 442 (MH+) 464 (MNa+) 440 (MH-)

<실시예 1-78>에틸 4- [ [4— (4-이소프로필— 2 , 3ᅳ디메틸 -5-옥소-피라졸 -1—일)페 닐 ]설포닐아미노]피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조 에틸 4-아미노피페리딘— 1—카르복실레이트를 출발물질로 사용하여 상기 실시 예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 465 (MH+) 487 (MNa+) 463 (MH— )

<실시예 1-79> N-인단 -5-일 -4-(4—이소프로필 -2， 3_디메틸ᅳ 5ᅳ옥소ᅳ피라졸 -1- 일)벤젠설폰아미드의 제조

2 , 3-디히드로 -1H—인덴 -5-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같 은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 426 (MH+) 448 (MNa+) 424 (MH— )

<실시예 1-80> N—인단 -2-일 -4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸-5-옥소—피라졸-1一 일)벤젠설폰아미드의 제조

2 , 3ᅳ디히드로 -1H—인덴— 2-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같 은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 426 (MH+) 424 (MH-)

<실시예 1-81> N-시클로헵틸 -4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸-5—옥소-피라졸-1— 일)벤젠설폰아미드의 제조

시클로헵탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반 응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 406 (MH+) 404(MH— )

<실시예 1-82> 4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소—피라졸 -1-일 ) -N [3— (트리 플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드의 제조

3- (트리플루오로메틸)아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。

ESI (m/z) 454 (MH+) 476 (MNa+) 452 (MH-)

<실시예 1-83> N— (4-아세틸페닐) -4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5—옥소-피라졸 -1—일)벤젠설폰아미드의 제조

1-(4-아미노페닐)에타논을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. ESI (iii/z) 428 (MH+) 450 (MNa+) 426 (MH-)

<실시예 l-84>메틸 4-[ [4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸ᅳ5—옥소-피라졸ᅳ1-일)페 닐]설포닐아미노]벤조에이트의 제조

메틸 4-아미노벤조에이트을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방 법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 444 (丽 +) 466 (丽 a+) 442 (MH-)

<실시예 1-85> 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소-피라졸ᅳ 1-일 )— N—피리미딘 -2ᅳ일 -벤젠설폰아미드의 제조

피리미딘 -2-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 388 (MH+) 386 (MH一)

<실시예 1-86> N-[ (2 , 4-디메록시페닐)메틸] -4-(4—이소프로필 -2，3-디메틸-5— 옥소-피라졸_l-일)벤젠설폰아미드의 제조

(2，4-디메록시페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。

ESI (m/z) 460 (MH+)

<실시예 1ᅳ87> (2-클로로-4-피리딜)-4-(4-이소프로필ᅳ2，3-디� �틸-5ᅳ옥소— 피라졸—1—일)벤젠설폰아미드의 제조

2-클로로피리딘 -4-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1ᅳ 1과 같은 방법 으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 421 (MH+) 443 (MNa+) 419 (MH— )

<실시예 1-88> 2- [4-(4-에틸피페라진 -1-일)설포닐페닐] -4-이소프로필 -1 , 5-디 메틸-피라졸 -3-온의 제조

1-에틸피페라진을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 κ과 같은 방법으로 반 웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 407 (MH+) <실시예 1-89> Ν-[3 , 5-비스 (트리플루오로메틸)페닐] -4-(4-이소프로필ᅳ 2 ' 3—디 메틸— 5—옥소-피라졸 -1—일)벤젠설폰아미드의 제조

3,5-비스 (트리플루오로메틸)아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1一1 과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다,

ESI (m/z) 522 (MH+) 520 (MH-)

<실시예 1-90> 4-(4ᅳ이소프로필 -2， 3-디메틸—5-옥소—피라졸 -1-일) -N— (4-피리 딜메틸)벤젠설폰아미드의 제조

피리딘ᅳ 4—일메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으 로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 420 (MH+) 423 (丽 a+) 399 (MH-)

<실시예 1-91> N-(9-에틸카르바졸 -3-일 ) -4- (4-이소프로필— 2 , 3-디메털 -5ᅳ옥소 -피라졸 -1ᅳ일)벤젠설폰아미드의 제조

9-에틸— 9H—카르바졸ᅳ3-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 503 (MH+) 525 (MNa+) 501 (MH— )

<실시예 1-92> N-(4ᅳ브로모 -1-나프털 )-4-(4-이소프로필— 2,3—디메틸— 5—옥소— 피라졸 -1—일)벤젠설폰아미드의 제조

4一브로모나프텔렌—1-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。

ESI (m/z) 514 (M+) 516 (M+2)

<실시예 1-93> 4-(4-이소프로필— 2,3-디메틸-5ᅳ옥소-피라졸-1-일>ᅦ-(2-페닐 페닐)벤젠설폰아미드의 제조

비페닐 ]— 2—아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법 으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 462 (MH+) 460 (腿 -); 1H NMR (400 腿 z, DMSO— d6) δ 8,27 (s, 1H), 8.04 (t, 1H, J = 2.0 Hz) 8.02—7.99 (m, 3H), 그 96 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 7.94 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.80 (td, 1H, Ja = 6.0 Hz, Jb = 1.6 Hz), 7。77 一 7.23 (in, 3H), 7.68 (td, 1H, Ja = 8.0 Hz, Jb = 1.2 Hz), 7.60 (dd, 1H, Ja = 8.0 Hz, Jb = 1.6 Hz), 3.45 (s, 3H) , 2.69 (s, 3H), 2.49 - 2,46 (m, 1H) , 1.67 (d,

6H, J = 6ᅳ 8 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO— d6) δ 205.6， 165.7, 155.9, 140.4,

138,4, 137.0, 136.1, 134.1, 131.0, 129.4, 128.9, 128.6， 128.1, 127.8, 126.2, 124.9, 121.7, 115,9, 37.2, 24.5， 20.7， 10.7

<실시예 1ᅳ 94> 4-(4-이소프로필— 2 ,3-디메틸ᅳ 5-옥소-피라졸 -1-일 ) -N-(2-메틸- 1-나프틸)벤젠설폰아미드의 제조

2-메틸나프탈렌—1-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법 으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 450 (MH+) 448 (MH-); 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 9.10 (s, 1Η), 8.25-8.20 (m, 3H) , 8.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.77 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.41 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 1H) , 2.75 (s, 3H), 2.68 (s, 3H) , 1.67 (d, 6H, J = 6.8 Hz)

<실시예 l-95> N— [2-(4-브로모페닐)에틸] -4-(4-이소프로필 -2，3-디메틸 -5-옥 소-피라졸ᅳ 1—일)벤젠설폰아미드의 제조

2ᅳ(4-브로모페닐)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 492 (M+) 494 (M+2); 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 8.30 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.82 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.03 (t, 1H, J - 5.8 Hz), 3.63-3.57 Cm, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 3.28-3.18 (m, 3H), 2.69 (s, 3H) , 1,67 (d, 6H, J = 7.2 Hz)

<실시예 l-96> 4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일) -Ν-[2ᅳ (5ᅳ메 톡시— 1H-인돌ᅳ 3-일)에틸]벤젠설폰아미드의 제조

2-(5—메록시— 1H-인돌 -3—일)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1一 1 과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 483 (MH+) 481 (MH-)； 1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ 10.26 (s, 1Η), 8.27 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.00 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7.43-7.41 (m, 2H)， 7.14 (dd, 1H, Ja = 8.0 Hz, Jb = 2.4 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.19 (s, 3H), 3.70 - 3.65 (m, 2H) , 3.33 (t, 2H, J = 7.4 Hz) 3.27-3.19 (m, 1H), 2.69 (m, 3H) , 1.67 (d, 6H, J = 6.8 Hz)

<실시예 l-97> 4- (4-이소프로필ᅳ 2， 3-디메틸— 5-옥소-피라졸 -1-일 ) -N_(2-메틸- 1H-인돌— 5-일)벤젠설폰아미드의 제조

2ᅳ메틸 -1Hᅳ인돌—5-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법 으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 439 (MH+) 437 (MH-); 1H 匪 R (400 丽 z, DMS0-d6) δ 10.40 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8.18 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, 8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, Ja = 12,0 Hz, Jb = 1,6 Hz), 6.48 (s, 1H)ᅳ 3.37 (s, 3H), 3.24—3.15 (m, 1H) , 2.78 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H) , 1.63 (d, 6H, J = 7.2 Hz); 13C 匿 (100 MHz, DMS0-d6) δ 165.6, 155.7, 139.9, 137.1, 136.9, 136.3, 134.9， 129.7, 129.4, 128.4, 121.4, 117.3, 115.9, 114.5, 110.8, 100.0, 37.1, 24.4-， 20.7, 13.0， 10.7

<실시예 1ᅳ98> Ν-(1Η-인돌— 5—일메틸) -4-(4—이소프로필 -2， 3—디메틸 -5ᅳ옥소—피 라졸— 1-일)벤젠설폰아미드의 제조

(1H-인돌— 5-일)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다ᅳ

ESI (m/z) 439 (MH+)

<실시예 1-99> 4-(4-이소프로필— 2,3-디메틸—5—옥소-피라졸—1ᅳ일) -(6—메록 시 -1， 3-벤조티아졸 -2-일 )벤젠설폰아미드의 제조

6-메특시벤조 [d]티아졸 -2—아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같 은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 473 (MH+) 495 (MNa+) 471 (MH一)

<실시예 1-100〉 N- 2-( 1H-인돌 -3-일 )에틸 ] -4- (4ᅳ이소프로필ᅳ 2 ' 3-디메틸 -5一옥 소-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

2-(1Η-인돌 -3—일)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 453 (MH+) 475 (MNa+) 451 (MH-) <실시예 1ᅳ101> 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일)— N-(2-메틸 -8-퀴놀릴)벤젠설폰아미드의 제조

2-메틸 -8-퀴놀릴아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으 로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 451 (MH+) 473 (MNa+)

<실시예 1-102> N-(4-에톡시 -2-니트로-페닐 )-4-(4-이소프로필— 2， 3—디메틸 -5— 옥소-피라졸 -1ᅳ일)벤젠설폰아미드의 제조

4ᅳ에특시 -2-니트로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 475 (MH+) 497 (丽 a+) 473 (MH一)

<실시예 1-103> N-(3 ,4-디클로로페닐 )-4-(4-이소프로필 -2 ,3-디메틸-5—옥소ᅳ 피라졸-l-일)벤젠설폰아미드의 제조

3 , 4-디클로로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으 로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다,

ESI (m/z) 454 (M+) 456 (M+2)

<실시예 1-104> N-[2ᅳ (2-클로로페닐 )에틸] -4- (4-이소프로필 -2 , 3一디메틸 -5-옥 소-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드

2-(2-클로로페닐)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。

ESI (m/z) 448 (MH+) 446 (MH— )

<실시예 1-10δ> Νᅳ [ (4ᅳ클로로페닐)메틸] -4- (4-이소프로필 -2， 3—디메틸 -5-옥소 -피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

(4—클로로페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였디- .

ESI (m/z) 434 (MH+) 456 (MNa+) 432 (MH-)

<실시예 1-106> N-(3 , 5-디클로로페닐)ᅳ 4-(4-이소프로필 -2，3-디메틸-5-옥소- 피라졸-l—일)벤젠설폰아미드의 제조 3, 5-디클로로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으 로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 454 (M+) 456 (M+2)

<실시예 1—107> N-(l， 2-디메특시프로필 )-4-(4-이소프로필— 2， 3-디메틸 -5ᅳ옥소 -피라졸 -1—일)벤젠설폰아미드의 제조

1,2-디메록시프로판— 1-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 412 (MH+)

<실시예 1-108> N-(5-클로로 -2-플루오로-페닐)ᅳ 4— (4-이소프로필— 2 , 3-디메틸— 5—옥소-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

5-클로로 -2-플루오로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다,

ESI (m/z) 438 (MH+) 436 (MH-)

<실시예 1-109〉 N— (4-에티닐페닐 )-4-(4—이소프로필 -2，3-디메틸 -5-옥소-피라 졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

4一에티닐아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반 웅시켜 목적 화합물을 수득하였다, (수율 79„4¾)

ESI (m/z) 410 (MH+) 408 (MH-)； 1H NMR (400 MHz, DMS0—d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8。4 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.04 (s, 1H), 2.88(s, 3H) , 2.74 ᅳ 2.63 (m, IH), 2.14 (s,3H), 1.12 (d, 6H, J = 7.2 Hz) ； 13C NMR (100 MHz, DMS0 ^~ d6) δ peak 165.1, 155.8, 139.6, 138.7, 135.5, 133.2, 128.1, 122.1, 119.6, 117.2, 114.6, 83.4, 80.7, 37.2, 23.9, 21.2, 11.2

<실시예 l-llO N-[ (4-플루오로페닐)메틸] -4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥 소-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

(4-플루오로페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다, (수율 67.9W

ESI (m/z) 418 (MH+) 416 (丽一) <실시예 1-111> N-C2, 4-디메틸— 6—니트로-페닐 )— 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸- 5-옥소-피라졸 -1ᅳ일)벤젠설폰아미드의 제조

2ᅳ 4—디메틸—6-니트로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 38.0%)

ESI (m/z) 459 (MH+) 457 (MH-)； 1H NMR (400 MHz, DMS0—d6) δ 10.02 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.50-7.47 (m, 3H) , 7.29 (s, 1H)， 2.91 (s, 3H) , 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.28 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.77 (s,3H), 1,15 (d, 6H, J = 그 2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6) δ peak 165.0, 155.7, 149.4, 139.57, 139.52, 138.7, 136.8, 135.8, 127.8, 124.4, 123.4, 122.3, 114.7, 37.2, 12.9, 21.3, 20.5, 17.6, 11.3

<실시예 1-112> ^(2,5-디클로로ᅳ4-니트로-페닐)-4-(4-이소프로� �-2,3—디메 털 -5—옥소ᅳ피라졸 -1—일)벤젠설폰아미드의 제조

2,5—디클로로— 4—니트로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같 은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 42„6¾

ESI (m/z) 499 (M)

<실시예 1_113> N— (4-클로로—3—니트로—페닐) -4— (4-이소프로필— 2 , 3ᅳ디메틸ᅳ 5ᅳ 옥소-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

4-클로로—3—니트로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 86,0%)

1H 丽 R (400 MHz, DMSO— d6) δ 11.01 (s, 1H)， 7.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.38 (dd, 1H, Ja = 12.0 Hz, Jb = 2.4 Hz), 2.89 (s, 3H) , 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.12 (d, 6H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6) δ peak 165.1, 156.0, 147.9， 140.0， 138.2, 134.8, 133.1， 128.2, 124.4, 122.2, 120,0, 116.0, 114.6, 37.3, 23.9, 21.2, 11.3

<실시예 1— 114> N-(2 , 3—디메틸— 6-니트로-페닐) -4-(4—이소프로필ᅳ 2， 3—디메틸- 5-옥소-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

2，3—디메틸 6-니트로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1ᅳ1과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 35„9%)

ESI (m/z) 459 (MH+) 457 (MH-)； 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 10.16 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.96 (s, 3H) , 2.97 ― 2.72 (m, 1H) , 2.22 (d, 6H, J = 8.4 Hz), 1.79 (s, 3H), 1.19 (d, 6H, J = 7.2 Hz); 13C 丽 R (100 MHz, DMS0-d6) δ peak 165.0， 155.7， 147.8， 143.9, 139.4, 138.9, 136.5, 129.5, 127.8, 126.8, 122.4, 122.3， 114.7, 37.1, 23.9, 21.3, 20.8, 14,7, 11.3

<실시예 1-115> 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일) -Nᅳ (1—나프 틸메틸)벤젠설폰아미드의 제조

나프탈렌— 1ᅳ일메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1ᅳ 1과 같은 방법 으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 9.21 %)

ESI (m/z) 450 (MH+) 472 (MNa+) 448 (MH— )

<실시예 1_116> N-[ (3-브로모페닐 )메틸] -4-(4-이소프로필 -2， 3—디메틸ᅳ 5-옥소 —피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

(3-브로모페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 76.7 )

ESI (m/z) 478 (M+) 480 (M+2)

<실시예 1-117> Nᅳ [2-(3ᅳ브로모페닐)에틸] -4- (4-이소프로필 -2 , 3—디메틸ᅳ 5-옥 소-피라졸 -1—일)벤젠설폰아미드의 제조

2— (3—브로모페닐)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 61,8 %)

ESI (m/z) 492 (M+) 494 (M+2)

<실시예 1-118> N- [ (2-브로모페닐 )메틸] -4-(4-이소프로필 -2， 3 디메틸 -5-옥소 -피라졸— 1-일)벤젠설폰아미드의 제조

(2-브로모페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 95.8 )

ESI (m/z) 478 (M+) 480 (M+2) <실시예 1-119> N- [2-(3-클로로페닐 )에틸] -4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5ᅳ옥 소-피라졸 L-일)벤젠설폰아미드의 제조

2ᅳ (3—클로로페닐)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 73.1 )

ESI (m/z) 448 (丽+) 470 (爾 a+) 446 (腿― )

<실시예 1-120> 4-(4—이소프로필 -2 ,3-디메틸 -5-옥소—피라졸— 1-일) _N-[ [3- (트 리플루오로메틸)페닐]메틸]벤젠설폰아미드의 제조

(3一 (트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1一 1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 78.9 %)

ESI (m/z) 468 (MH+) 490 (MNa+) 466 (MH-)

<실시예 1-121> 4- (4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소—피라졸— 1—일) -N-[ [2— (트 리플루오로메틸)페닐]메틸]벤젠설폰아미드의 제조

(2一 (트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1— 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 77.3 )

ESI (m/z) 468 (MH+) 490 (MNa+) 466 (腿ᅳ)

<실시예 1ᅳ122> 4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5-옥소ᅳ피라졸 -1-일 )— N— [ [4- (트 리플루오로메틸)페닐]메틸]벤젠설폰아미드의 제조

(4— (트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1一 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 74.6 %)

ESI (m/z) 468 (MH+) 490 (MNa+) 466 (MH-)

<실시예 1-123> 4— (4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일)— N-(o-를릴 메틸)벤젠설폰아미드의 제조

0一를릴메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1— 과 같은 방법으로 반 옹시켜 목적 화합물을 수득하였다, (수율 84.2 %)

ESI (m/z) 414 (MH+) 436 (丽 a+) 412 (MH-)

<실시예 1-124> ^(3-클로로페닐)-4-(4-이소프로필-2，3-디메틸-5- 옥소-피라 졸 -1—일)벤젠설폰아미드의 제조 3一클로로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반 응시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 88.8 %)

ESI (m/z) 420 (MH+) 418 (MH-)

<실시예 1-125> N-(2-클로로페닐) -4-(4-이소프로필 -2， 3_디메틸— 5-옥소-피라 졸 -1—일)벤젠설폰아미드의 제조

2-클로로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반 응시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 80.6 )

ESI (m/z) 420 (MH+) 418 (MH-)

<실시예 1-126> N— [ (3-클로로페닐 )메틸] -4- (4-이소프로필— 2 , 3—디메틸 -5-옥소 ᅳ피라졸—1-일)벤젠설폰아미드의 제조

₃ 一클로로페닐메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법 으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 96.4 %)

ESI (m/z) 434 (MH+) 456 (MNa+) 432 (MH-)

<실시예 1-127> 4- (4-브로모 -2 , 3-디메틸 -5—옥소-피라졸 -1-일 ) _N-(2—페녹시에 틸)벤젠설폰아미드의 제조

1. 4ᅳ(4-브로모—2， 3-디메틸 -5-옥소—피라졸—1일)벤젠설포닐 클로라이드의 제 조 ,

4-이소프로필 -1， 5-디메틸 -2—페닐피라졸론을 출발물질로 사용하여 상기 실시 예 1—1의 1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 연한 노란색 고체로 수득하였 다。

2. 4— (4—브로모 -2， 3—디메틸 -5—옥소-피라졸— 1ᅳ일)— N— (2-페녹시에틸)밴젠설폰 아미드의 제조

2-페녹시에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1의 2와 같은 방법 으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다ᅳ (수율 80.6%)

ESI (m/z) 466 (M+) 468 (M+2)； 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 8,03 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.25 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.91 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.19 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.13 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H)； 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6) δ peak 161.9， 158.4, 157.3, 138.4, 138.3, 129.87, 129.84, 28.0， 123.6 , 121. 1， 114.79 , 114.77， 88.4 , 66 , 6， 42.4 , 37. 1 , 12.7

<실시예 1-128> N- [2-(2—플루오로페닐 )에틸] -4-(4ᅳ이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5- 옥소-피라졸 -1—일)벤젠설폰아미드의 제조

2— (2—풀루오로페닐)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다,

ESI (m/z) 432 (MH+) 454 (MNa+) 430 (MH— )

<실시예 1-129> Nᅳ [ (4-브로모페닐 )메틸] -4-(4-이소프로필ᅳ 2 , 3-디메틸— 5—옥소 —피라졸— 1—일)벤젠설폰아미드의 제조

(4ᅳ브로모페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 478 (M+) 480 (M+2)

<실시예 1-130> Ν-[2-(2-브로모페닐)에틸] -4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥 소-피라졸 -1—일)벤젠설폰아미드의 제조

2一 (2-브로모페닐)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 492 (M+) 494 (M+2)

<실시예 1— 131> 4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 5-옥소-피라졸-1-일) -[2-(으 를릴)에털]벤젠설폰아미드의 제조

2一 (으를릴)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으 로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 428 (MH+) 450 (MNa+)

<실시예 1-132> 4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸-5-옥소-피라졸-l-일)-N-[2-(3- 메톡시페닐)에틸]벤젠설폰아미드의 제조

2-(3—메록시페닐)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 444 (MH+) 466 (MNa+) <실시예 1— 133> 4- (4-이소프로필— 2， 3-디메틸 -5-옥소-피라졸— 1-일)ᅳ N_[2ᅳ [2-( 트리플루오로메틸)페닐]에틸]벤젠설폰아미드 의 제조

2-[2ᅳ (트리플루오로메틸)페닐]에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1ᅳ 1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。

ESI (m/z) 482 (MH+) 504 (MNa+) 480 (MH-)

<실시예 1-134> 4- (4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일 ) -N— [ 2- [ 3- ( 트리플루오로메틸)페닐]에틸]벤젠설폰아미드 의 제조

2— [3- (트리플루오로메틸)페닐]에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 工—丄과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다。

ESI (m/z) 482 (MH+) 504 (MNa+) 480 (MH-)

<실시예 1-135> 4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸— 1-일 ) -N-[2- [4-( 트리플루오로메틸)페닐]에틸]벤젠설폰아미드 의 제조

2一 [4ᅳ (트리플루오로메틸)페닐]에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。

ESI (m/z) 482 (MH+) 504 (MNa+) 480 (MH-)

<실시예 1-136> 4-(4—이소프로필ᅳ 2, 3-디메틸 -5-옥소ᅳ피라졸 -1—일)— N— [4— (트 리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드의 제조

4一 (트리플루오로메틸)아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다,

ESI (m/z) 454 (MH+) 476 (丽 a+) 452 (MH-)

<실시예 1_137> N-(2，3-디히드로 -1 ,4-벤조디옥신 -6-일메털 )-4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸ᅳ 1-일 )벤젠설폰아미드의 제조

(2 , 3-디히드로벤조 [b] [ l , 4]디옥신 -6-일)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상 기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 458 (MH+) 480 (MNa+) 456 (MH-)

<실시예 1-138> 4-(4ᅳ클로로-2 , 3-디메틸 -5-옥소—피라졸 -1-일) -Nᅳ (2—페녹시에 틸)벤젠설폰아미드의 제조 1, 4— (4ᅳ클로로 -2 ,3—디메틸—5—옥소-피라졸 -i일)벤젠설포닐 클로라이드의 제 조

4—클로로—1， 5-디메틸—2—페닐피라졸론을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1- 1의 1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 연한 노란색 고체로 수득하였다, ( 수율 40.5%)

2. 4— (4-클로로 2，3-디메틸 -5-옥소—피라졸 -1-일) -N-(2-페녹시에틸)벤젠설폰 아미드의 제조

2-페녹시에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1의 2와 같은 방법 으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 51,94%)

ESI (m/z) 422 (MH+) 444 (丽 a+) 420 (MH— ); 1H NMR (400MHz, DMS0-d6) 8.04 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.25 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 6.91 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.19 (q, 2H, J = 5.6 Hz), 3.11 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, DMSO— d6) δ 161.1， 158.4， 155.3, 138.5, 138.1, 129.8, 128.0, 123.6, 121.1, 114.7, 100.6, 66.6, 42.4, 37.0, 11.5

<실시예 -139> 4-(4-클로로 2,3ᅳ디메틸 -5—옥소-피라졸 -1ᅳ일) -N-[(2-플루오 로페닐)메틸]벤젠설폰아미드의 제조

(2一플루오로페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—138과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。 (수율 50。8«

ESI (m/z) 410 (MH+) 432 (MNa+) 408 (MH-) ； 1H NMR (400MHz, DMS0-d6) 8.29 (t, 1H, J 二 6.2 Hz), 7.90 (d, 2Hᅳ J - 8.4 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.30 ― 7.25 (m, 1H) , 7.13 - 그 07 (m, 2H) , 4,09 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.13 (s, 3H)， 2.33 (s, 3H)

<실시예 1-140> 4-(4ᅳ클로로 -2， 3-디메틸— 5-옥소—피리-졸ᅳ1_일 )— N— [ (3—플루오 로페닐)메틸]벤젠설폰아미드의 제조

(3-플루오로페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—138과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 17.3%)

ESI (m/z) 410 (MH+) 432 (MNa+) 408 (MH-)； 1H NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 8.34 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.31 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 7.10 ― 7,01 (m, 3H)， 4.08 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)

<실시예 1-1 1> 4— (4-클로로 -2, 3-디메틸—5—옥소-피라졸 -1ᅳ일) -N-[(4-플루오 로페닐)메틸]벤젠설폰아미드의 제조

(4-플루오로페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—138과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 40.9«

ESI (m/z) 410 (MH+) 432 (MNa+) 408 (MH— ); IH NMR (400MHz, DMS0-d6) 8.29 (t, IH, J = 6.4 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.28 ― 7.25 (m, 2H), 7.08 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 4.04 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, DMS0-d6) δ 162.9, 161.1, 160.5, 155.3, 138.7, 138.1, 134.2, 134.1， 130.1, 130.0, 128.1， 123.6， 115.5, 115.2, 100.6, 45.8, 37.0, 11.5,

<실시예 1-142> 4-(4-클로로ᅳ 2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸ᅳ 1—일 )-Ν— (3 , 4—디클로 로페닐)벤젠설폰아미드의 제조

3,4—디클로로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-138과 같은 방법 으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 91.4 %)

ESI (m/z) 447 (MH+) 489 (顧 a+) 445 (MH— ); 1H匪 R (400MHz, DMSO— d6) 7.85 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.45 (d, IH, J = 8.8Hz), 7.24 (d, IH, J = 2.4Hz)， 7.06 (dd, IH, J = 2.6Hz), 3.03 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, DMSO— d6) δ 161.1, 155.8， 138.9, 138.2, 136.4, 131.9, 131.7, 128.3, 126.5, 123.5, 121.3, 120.0， 100.7, 37.2， 11.5

<실시예 1-143> 4— (4-클로로 -2, 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일)— N— (5-클로로— 2—플루오로-페닐)벤젠설폰아미드의 제조

5-클로로 -2ᅳ플루오로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—138과 같 은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 88.2 )

ESI (m/z) 431 (MH+) 453 (MNa+) 429 (MH-); IH NMR (400MHz, DMS0-d6) 7.82 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.25 - 7.15 (m, 3H) , 3.04 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); ^'

<실시예 1-144> 4-(4-클로로ᅳ2,3-디메틸-5-옥소ᅳ피라졸ᅳ1-일) -[4-(디메틸 아미노)페닐]벤젠설폰아미드의 제조

Ν,Ν-디메틸벤젠— 1,4—디아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—138과 같 은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 13,7 )

ESI (m/z) 421 (MH+) 443 (MNa+) 419 (MH-); IH NMR (400MHz, DMS0-d6) 9.69 (s, IH), 7.74 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6.54 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 2.26 (s, 3H)； 13C NMR (100MHz, DMS0-d6) δ 161.0, 155.4, 148.6, 138.2, 137.5, 128.3, 126.1, 124.5, 123.3, 113, 100.6, 37.1, 11.4

<실시예 1-145> 4- (4—클로로 -2， 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일)— N—(2—피리딜메 틸)벤젠설폰아미드의 제조

피리딘 2—일메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—138과 같은 방법 으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 64.9 %)

ESI (m/z) 393 (MH+) 415 (丽 a+) 491 (MH-)； IH NMR (400MHz, DMS0-cl6) 8.35 (d, IH, J = 4.4 Hz), 8,31 (t, IH, J = 6.4 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.64 (t, IH, J - 7.8 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.27 (d, IH, J = 8.9 Hz), 7.15 (q, IH, J = 4.8 Hz), 4.07 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.07 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) ； 13C NMR (100MHz, DMS0— d6) 161.0, 157.3, 155.3, 149.1, 138.4, 138.1, 137.0, 128.1, 123.6, 122.8, 122.0, 100.6, 48.3, 37.0， 11.5

<실시예 1-146>메틸 3-[[4-(4-클로로 -2，3-디메틸-5-옥소-피라졸—1-일)페닐] 설포닐아미노]벤조에이트의 제조

메틸— 3-아미노벤조에이트를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—138과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다, (수율 27„2 )

ESI (m/z) 436 (MH+) 458 (MNa+) 434 (丽― ); IH NMR (400MHz, DMS0— d6) 10.58 (s, IH), 7.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.66 一 7.62 (m, IH), 7.57 - 7.55 (m, IH), 7.48 (d, 2H, J - 8.4 Hz), 7.34 (d, 2H, J - 4.4 Hz), 3.74 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H), 2.22 (s, 3H);

<실시예 1-147> 4-(4-클로로 2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1—일) N-( 1H-인돌 -5- 일메틸)벤젠설폰아미드의 제조

1H—인돌 -5ᅳ일메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—138과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 15.2 %)

ESI (m/z) 431 (MH+) 453 (MNa+) 429 (MH— ); 1H NMR (400MHz, DMSO— d6) 10,95 (s, 1H), 8.07 (t, 3H, J = 4,4 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.29 (s, 1H)， 7.21 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.28 (s, 1H), 4.00 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.01 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H)； 13C NMR (100MHz, DMS0-d6) 161.0, 155.2, 138.8, 137.9, 135.5, 128.0, 127.9, 127.8, 126.0, 123.6, 121.6, 119.7, 111.5, 101.3, 100.5, 47.3, 36.9, 11.4

<실시예 1ᅳ 148>4-(4-클로로 -2,3-디메틸-5—옥소-피라졸-1-일) —(1-나프틸메 틸)벤젠설폰아미드의 제조

나프탈렌 -1—일메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1ᅳ 138과 같은 방 법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다。 (수율 5,6 %)

ESI (m/z) 442 (MH+) 464 (MNa+) 440 (MH一)

<실시예 1-149> 4-(4-클로로 -2,3ᅳ디메틸 -5-옥소-피라졸 -1ᅳ일)— N-[(3,4-디메 록시페닐)메틸]벤젠설폰아미드의 제조

(3,4—디메록시페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—138과 같 은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다。 (수율 5,4 %)

ESI (m/z) 452 (MH+) 474 (MNa+) 450 (MH— )

<실시예 1-1504— (4-클로로 -2, 3-디메틸 -5-옥소-피라졸ᅳ1—일)— N-(5ᅳ퀴놀릴) 벤젠설폰아미드의 제조

퀴놀린—5—아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—138과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 38.5 %)

ESI (m/z) 429 (MH+) 451 (MNa+) 427 (MH— ); 1H NMR (400MHz, DMS0-d6) 10.42 (s, 1H), 8.79 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, DMSO— d6) 161.0, 155.6， 151.1, 148.6, 138.5, 137.0, 132.8， 131.9, 129.4, 128.3, 128.3, 125.1, 124.1, 123.4, 121.6, 100.7, 37.0, 11.4 <실시예 1-151> 4-(4-클로로 -2， 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일)—N— (5-퀴놀릴 ) 벤젠설폰아미드의 제조

퀴놀린—5—아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—138과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 7.3 %)

ESI (m/z) 452 (MH+) 474 (MNa+) 450 (MH-)

<실시예 1-152> 4-(4-브로모 -2 , 3ᅳ디메틸 -5-옥소-피라졸ᅳ 1—일) -N— [ (3 , 4ᅳ디메 록시페닐)메틸]벤젠설폰아미드의 제조

(3 , 4-디메록시페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-138과 같 은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 496 (M+) 498 (M+2)

<실시예 1-153> 4-(4-브로모 -2， 3-디메틸— 5-옥소-피라졸 -1—일 )— N— ( 5-퀴놀릴 ) 벤젠설폰아미드의 제조

퀴놀린 -5-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—127과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 473 (M+) 475 (M+2)

<실시예 1-154> 4— (4—브로모 -2 , 3—디메틸ᅳ 5-옥소-피라졸—1-일)— N— [4- (디메틸 아미노)페닐]벤젠설폰아미드의 제조

Ν, Ν-디메틸벤젠 -1 , 4ᅳ디아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—127과 같 은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다,

ESI (m/z) 465 (M+) 467 (M+2)

<실시예 1-155>메틸 3—[ [4-(4-브로모 -2 , 3-디메틸—5-옥소ᅳ피라졸-1-일)페닐] 설포닐아미노]벤조에이트의 제조

메틸 - ₃ -아미노벤조에이트를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—127과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

<실시예 1-156> 4-(4-브로모 -2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1-일 )_N- 1； (3—플루오 로페닐)메틸]벤젠설폰아미드의 제조

(3—플루오로페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—127과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

<실시예 1-157> 4ᅳ (4-브로모 -2 ,3-디메틸—5-옥소—피라졸 -1-일)— N-[ (2-플루오 로페닐)메틸]벤젠설폰아미드의 제조

(2-플루오로페닐)메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—127과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다,

<실시예 1-158> 4-(4-브로모ᅳ2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸— 1—일) -N-(2-피리딜메 틸)벤젠설폰아미드의 제조

피리딘—2-일메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-127과 같은 방법 으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 437 (M+) 439 (M+2); 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 8.38 (d, 1Η, J = 4.4 Hz), 8.34 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.10 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3,1。 (d, 3H, J = 9.2 Hz), 2.29 (s, 3H)

<실시예 1— 159> 4ᅳ(4-브로모 -2 , 3-디메틸 -5-옥소ᅳ피라졸 -1—일) -Ν_(2 , 3—디히드 로ᅳ , 4-벤조디옥신 -6-일)벤젠설폰아미드의 제조

2,3—디히드로— 1,4-벤조디옥신 -6-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1- 127과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다ᅳ

ESI (m/z) 480 (M+) 482 (M+2)； 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 10.05 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55-7.53 (m, 2H)， 6.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.56-6.54 (m, 1H), 4.16 (s, 4H) , 3.12 (d, 3H, J = 8.8 Hz), 2.31 (s, 3H)

<실시예 1-160> N— [3, 5-비스 (트리풀루오로메틸)페닐] -4— (4-브로모 -2,3—디메 틸 -5-옥소-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

3， 5-비스 (트리플루오로메틸)아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1一 127과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 558 (M+) 560 (M+2)； 1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ 11,03 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.61 (dd, 2H, Ja = 8.0 Hz, Jb = 2.0 Hz), 3.11 (d, 3H, J = 8.8 Hz), 2.32 (s, 3H) <실시예 1-161> 4-(4—브로모 -2 , 3—디메틸 -5-옥소ᅳ피라졸—1—일 ) -N— (3， 4—디클로 로페닐)벤젠설폰아미드의 제조

3.4-디클로로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-127과 같은 방법 으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 492 (MH+) 514 (丽 a+) 490 (MH— ); 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 10.79 (s, 1Η), 7.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.58 (d, 2H, 8.8 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.13 (dd, 1H, Ja = 8.0 Hz, Jb = 2.4 Hz),

3.12 (d, 3H, J = 9.2 Hz), 2.31 (s, 3H)

〈실시예 1-162〉 4-(4-브로모 -2,3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1ᅳ일)— N-(5-클로로- 2—플루오로-페닐)벤젠설폰아미드의 제조

5-클로로—2-플루오로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-127과 같 은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 474 (M+) 476 (M+2); 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 10.56 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.32-7.26 (m, 3H)，

3.13 (d, 3H, J - 9.2 Hz), 2.32 (s, 3H)

<실시예 1-163> N-[3,5—비스 (트리플루오로메틸)페닐] _4-(4-클로로 -2,3—디메 틸ᅳ 5-옥소-피라졸 -1_일)벤젠설폰아미드의 제조

3.5—비스 (트리플루오로메틸)아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1- 138과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다ᅳ (수율 82ᅳ 4 %)

ESI (m/z) 514 (MH+) 536 (MNa+) 512 (MH-)； 1H NMR (400MHz, DMSO— d6) δ 11.30 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J - 8.8 Hz), 7.79 (s, 1H)， 7.70 (s, 2H) , 7.62 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.11 (s, 3H)， 2.32 (s, 3H)； 13C NMR (lOOfflz, DMSO— d6) 161.096, 155.964, 140.214, 139.225, 136.019, 131.914, 131.586, 128.378, 124.605, 123.636, 121.893, 119.325, 117.498, 100.842, 37.156, 31.077, 11.509

<실시예 1-164> 4- (4-클로로 -2 , 3-디메틸 -5-옥소 _피라졸 -1—일 ) -Ν-(2ᅳ 3—디히드 로 -1,4-벤조디옥신 -6-일)벤젠설폰아미드의 제조

2,3—디히드로ᅳ 1,4—벤조디옥신 -6-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1一 138과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 10.3 %) ESI (m/z) 436 (MH+) 458 (丽 a+) 434 (MH-)

<실시예 1-165> 4- (4-브로모 -2 , 3-디메틸 -5-옥소-피라졸 -1ᅳ일 )-Ν_시클로펜틸- 벤젠설폰아미드의 제조

시클로펜탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-127과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 4.9 %) .

ESI (m/z) 414 (M+) 416 (M+2); 1H NMR (400MHz, DMSO— d6) δ 7.92 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.57 (q, 2H, J = 2.4 Hz), 3.15 (d, 3H, J = 9.2 Hz), 2.33 (s, 3H) , 1.66 ― 1.60 (m, 2H), 1.52 ― 1.36 (m, 8H), 1.25 一 1.21 (m, 2H)

<실시예 1-166> 4— (4-브로모 -2， 3-디메틸— 5-옥소—피라졸 -1-일 ) N—시클로헵틸- 벤젠설폰아미드의 제조

시클로협탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—127과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 3,7 )

ESI (m/z) 442 (M+) 444 (M+2); 1H 丽 R (400MHz , DMSO— d6) δ 10.39 (s, 1H), 7.91 一 7.89 (m, 2H) , 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.26 (t, 2H, J = 9.2 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 3.12 (d, 3H, J = 8.8 Hz), 2.316 (s, 3H)

<실시예 1-167> 4-(4-브로모 -2， 3-디메틸—5-옥소-피라졸— 1—일) -N-페닐-벤젠설 폰아미드의 제조

아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-127과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다. (수율 4.4 %)

ESI (m/z) 422 (M+) 424 (M+2)

<실시예 1-168> 4-(2，3-디메틸—5-옥소 -4—페닐-피라졸 -1-일) -N— (2 페녹시에 틸)벤젠설폰아미드의 제조

2-5 ml 마이크로웨이브 반웅기 튜브에 1,2-디메록시에탄과 물의 흔합 용액 (1:1) 하에 상기 실시예 1-127의 결과물 4— (4-브로모— 2,3—디메틸 -5—옥소-피라졸 -1- 일) -N-(2—페녹시에틸)벤젠설폰아미드 (150 mg, 0.322 匪 ol)과 페닐보로닉산 (39.22 mg, 0.322 隱 ol), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (11.29 mg, 0.016 隱 ol), 탄산나트룹 (68.18 mg, 0.643 腿 ol)을 첨가하여 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 120 ^° C, 40 분간 반웅시킨다. 반웅 확인 후， 물을 첨가하여 반웅을 종결하 고, 디클로로메탄을 이용하여 추출한다. 추출 용액은 진공펌프를 이용해 용매를 제 거하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트:핵산 = 1:3 ~ 1:1)으로 정 제한다。 추가적으로 디클로로메탄과 핵산을 사용하여 재결정하여 10.5 %의 수율로 하얀색 고체인 4— (2 , 3-디메틸 -5—옥소 -4-페닐—피라졸— 1-일) -N-(2-페녹시에틸 )벤젠설 폰아미드를 수득하였다.

ESI (m/z) 464 (MH+) 462 (MH-)； 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 8.01 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7。95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7,51 (d, 1H, J 二 8.0 Hz), 7.42 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.31-7.23 (m, 3H) , 6.91 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.95 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.21-3.15 (m, 5H), 2.40 (s, 3H)

<실시예 1-169> 4- [4- (4-클로로페닐 ) -2, 3—디메틸 -5ᅳ옥소-피라졸 -1ᅳ일 ] -N— ( 2- 페녹시에틸)벤젠설폰아미드의 제조

(4一클로로페닐)보로닉산을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-168과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 498 (MH+) 497 (MH-)

<실시예 1-170> 2-[3ᅳ [[4-(4-이소프로필 -2,3-디메틸ᅳ5-옥소 피라졸-1-일)페 닐]설포닐아미노]페닐]아세트산의 제조

2-(3-아미노페닐)아세트산을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-127과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 444 (MH+) 466 (MNa+) 442 (MH一)

<실시예 1-171> N-(2-히드록시페닐) -4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸ᅳ 5-옥소—피 라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

2一아미노페놀을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-127과 같은 방법으로 반 웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 402 (MH+) 424 (MNa+) 400 (MH

<실시예 1-172> N-(4-히드록시페닐) -4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸ᅳ 5-옥소—피 라졸 -i-일)벤젠설폰아미드의 제조

4-아미노페놀을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—127과 같은 방법으로 반 응시켜 목적 화합물을 수득하였다 _,

ESI (m/z) 402 (MH+) 424 (MNa+) 400 (MH-)

<실시예 1-173> 4-[2, 3-디메틸 -5-옥소— 4-[4- (트리플루오로메틸)페닐]피라졸- 1ᅳ일] -N-(2-페녹시에틸)벤젠설폰아미드의 제조

(4— (트리플루오로메틸)페닐)보로닉산을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1- 168과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

1H 丽 R (400MHz, DMSO— d6) δ 7.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.67-7.58 (m, 6H), 7,24—7,21(m, 2H) ' 6.92 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.25 (t, 1H, J = 6ᅳ 2 Hz), 3.96 (t, 2H, J - 5.2 Hz), 3.35 (q, 2H, J = 5.6 Hz), 3.16 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)

<실시예 1-174> N-[3— (히드록시메틸)페닐] -4-(4-이소프로필—2， 3ᅳ디메틸 -5—옥 소-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

(3—아미노페닐)메탄올을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-127과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다,

1H NMR (400MHz, DMS0-d6) d 10.30 (s, 1H) , 7.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.19 - 7.12 (m, 2H) , 7.01 - 6.94 (m, 2H) , 5.17 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.39 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 2.93 (s, 3H) , 2.78 - 2.68 (m, II— I) , 2.19 (s, 3H), 1.16 (d, 6H, J = 6.8 Hz)

<실시예 1ᅳ175> (6-히드특시-1-나프틸)-4-(4-이소프로필-2,3-디메 틸-5-옥 소-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

5-아미노나프탈렌 -2-올을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—127과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 452 (MH+) 450 (MH-); 1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8。4 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 1H, 1 = 2. Hz), 6.97 (dd, 1H, Ja = 12,0 Hz, Jb = 2.4 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 7.6)， 2.90 (s, 3H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)， 1.18 (d, 6H, J - 7.2) <실시예 1-176〉 4- (4—이소프로필ᅳ 2， 3—디메틸— 5-옥소ᅳ피라졸 -1-일)— Nᅳ (2—페녹 시프로필)벤젠설폰아미드의 제조

2-페녹시프로판 -1-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—127과 같은 방 법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 444 (MH+) 466 (MNa+) 442 (MH-)

<실시예 1-177> N-[2-(2-플루오로페녹시 )에틸 ] -4-(4-이소프로필ᅳ2， 3-디메틸— 5-옥소-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

2— (2—플루오로페녹시)에탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-127과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다,

ESI (m/z) 448 (MH+) 446 (MH-)； 1H NMR (400 MHz, DMS0—d6) δ 8.01 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.56 (d, 2H, 8.8 Hz), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H) , 6.96-6.89 (m, 1H) , 4.05 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3.18 (q, 2H, J = ^: 5.6 Hz), 2.96 (s, 3H) , 2.79-2.72 (m, 1H), 2.22 (s, 3H) , 1.19 (d, 6H, J = 6.8 Hz)

<실시예 1-178> N-[4-[2- (디메틸아미노)에록시]페닐]—4— (4-이소프로필 -2,3- 디메틸 -5-옥소-피라졸 -1ᅳ일)벤젠설폰아미드의 제조

4一 (2- (디메틸아미노)에록시)아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1— 127과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 473 (MH+) 471 (MH— ); 1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ 10.05 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.93 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J = 9,2 Hz), 2.79-2.68 (ra, 1H), 2.42 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.17 (d, 6H, J = 6.8 Hz)

<실시예 1-179> 메틸 3-[[4-(4-이소프로필 -2，3-디메틸_5-옥소-피라졸-1-일) 페닐]설포닐아미노]프로파노에이트의 제조

메틸 3—아미노프로파노에이트를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—127과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 396 (MH+) 418 (MNa+)； 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 7.87 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 7.77 (t, 1H, J - 5.8 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.57 (s, 3H), 3.02-2.97 (m, 5H) , 2.81-2.72 (m, 1H), 2.47 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.22 (s, 3H), 1.19 (d, 6H, J = 6.8 Hz)

<실시예 1-180> N— (4-히드록시 -3-메틸-페닐 )— 4- (4-이소프로필 -2 , 3一디메틸 -5- 옥소-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

4-아미노—2-메틸페놀을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1ᅳ 127과 같은 방법 으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400MHz, DMS0-d6) d 9.70 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.78 - 6.60 (m, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 2,79 ᅳ 2.69 (in, 1H), 2.19 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H), 1.17 (d, 6H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (400MHz, DMS0-d6) d 165.13, 155.59, 153.35, 139.17, 136ᅳ 02， 128.60, 128.11 (2), 125.55, 124.76, 121.99 (2)， 121.43, 115.14, 114.59, 37.19, 23.92， 21.30 (2), 16.44， 11.29

<실시예 1-217> N-(4-히드록시 - [ 1 , 1 ' -바이페닐] -3-일 ) -4ᅳ (4-이소프로필— 2， 3- 디메틸ᅳ 5—옥소 -2， 5-디히드로 -1Η-피라졸 -1-일 )벤젠설폰아미드의 제조

3-아미노 -[1，1、-바이페닐] -4-을을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 81.45%의 수율로 수득하였다.

ESI (m/z) 478 (MH+); 1H NMR (400MHz, DMS0-d6) d 8.07 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.8), 7.52 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.42 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7.4), 7.02 - 6.99 (m, 2H) , 6.78 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 5.24 (s, 1H), 2.97 (s, 3H) , 2.79 ― 2.73 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 1.19 (d, 6H, J = 8.0 Hz); 13C NMR (100MHz, DMSCK16) d 206.9, 165.2, 156.5, 141.6, 141.1, 140.0 (2)， 135.4, 130.7， 130.0, 129.2 (2), 127,8, 126.8 (2)， 123.6, 123.0, 121.7， 114.8， 73.9, 37.4, 31.1， 23.9, 21.2 (2), 11.3

<실시예 1-218> N-(2-히드록시페닐 )-4-(4-이소프로필— 2，3-디메틸-5-옥소- 2， 5-디히드로 -1H-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

2一아미노페놀을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅 시켜 목적 화합물을 55.04 ^< ¾의 수율로 수득하였다,

ESI (m/z) 402 (MH+); 1H NMR (400MHz, DMS0-d6) d 8,02 (d, 2H, J = 8ᅳ 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H, J = 8.0， 1,6 Hz), 6.51 ᅳ 6.47 (m, 1H) , 5.03 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 ᅳ 2.71 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.19 (d, 6H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100MHz, DMS0-d6) d 165.2, 156.4, 141.3, 141.0, 135.7, 130.7, 129.9 (2), 128.1, 122.6， 121.7 (2), 116.8, 116.1, 114.8, 37.4, 23.9, 21.2 (2), 11.3

<실시예 1-219> N-(5-히드록시나프탈렌 -2—일) -4-(4-이소프로필 -2，3ᅳ디메틸— 5-옥소ᅳ 2， 5-디히드로 -1H—피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

6-아미노나프탈렌 -1—올을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법 으로 반웅시켜 목적 화합물을 5, 03%의 수율로 수득하였다.

ESI (m/z) 452 (MH+) 450 (MH-)； 1H NMR (400MHz, DMS0-d6) d 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.81 ― 6.78 (ni, 2H), 5.58 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.79 - 2.72 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H), 1.19 (d, 6H, J = 6,8 Hz); 13C NMR (100MHz, DMS0-d6) d 165.1, 156.4, 147.9, 145.8, 141.0, 137.1, 130.5, 129.7 (2), 125.8, 124.9, 122.3， 122.0 (2)， 119.5, 119,5' 114.8, 113.44, 105.8, 37.4, 23.9, 21.2 (2)， 11.3

<실시예 l-220> 4— (4-브로모 -2， 3—디메틸 -5—옥소— 2, 5ᅳ디히드로 -1H—피라졸—1— 일) -N-(2, 4-디메틸페닐)벤젠설폰아미드의 제조

2, 4ᅳ디메틸아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—127과 같은 방법으 로 반웅시켜 목적 화합물을 29.13%의 수율로 수득하였다。

ESI (m/z) 451 (MH+) 449 (MH— ); 1H 丽 R (400MHz, DMS0-cl6) cl 9.54 (s, 1H), 7.76 (dd, 2H, J = 8.6， 1.4 Hz), 7.54 (dd, 2H, J = 8.8， 2.4 Hz), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.13 (d, 3H, J = 8.8 Hz), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)； 13C NMR (100MHz, DMS0— d6) d 161.8， 161.1， 157.4, 155.5, 138.5， 136.3, 134.7, 132.3， 131.7, 128.1, 127.2, 123.5, 100.7, 88.5, 37.1, 20.8, 17,9， 12.7, 11.5

<실시예 1-221> 4-(4—이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소 -2， 5—디히드로 -1H—피라졸 -1-일 )-Ν-(4-(2-몰포리노에특시 )페닐 )벤젠설폰아미드의 제조

4-(2—몰포리노에록시)아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

<실시예 1-222> N-C2， 4-디히드록시페닐 ) -4-(4-이소프로필ᅳ 2 , 3-디메틸 -5-옥소 —2, 5ᅳ디히드로ᅳ 1H—피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

4-아미노벤젠— 1,3-디을을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법 으로 반웅시켜 목적 화합물을 17.01%의 수율로 수득하였다ᅳ

ESI (m/z) 418 (MH+) 416 (MH-)； 1H NMR (400MHz, DMS0-d6) d 7.74 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6,18 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.12 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 2.94 (s, 3H) , 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.19 (d, 6H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100MHz, DMSO— d6) d 165.1, 157.0， 155.4, 153,2， 138.9, 137.3, 128.6, 128.1 (2), 121.6 (2)， 115.1, 114.6, 106.4， 103.0, 37.2, 23.9, 21.3 (2), 11.2

<실시예 l-223> 4-(4-브로모 -2， 3-디메틸 -5—옥소 -2， 5-디히드로 - 1.H—피라졸 -1— 일)— N-(4— (트리플루오로메틸)페닐)벤젠설폰아미드의 제조

3- (트리플루오로메틸)아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-127과 같 은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 32, 9%의 수율로 수득하였다.

ESI (m/z) 490 (M)； 13C 丽 R (100MHz, DMS0-d6) d 161.9， 161.2, 158.5, 156.5, 140.4, 140.3, 135.1, 135.0, 132.8, 129.9 (2)， 123.2 (2), 101,0, 88.8, 37.5, 12.8, 11.6

<실시예 1-22 > N-(3-플루오로 -4-히드록시페닐 ) -4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소 -2， 5—디히드로 -1H-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

4-아미노ᅳ2ᅳ플루오로페놀을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방 법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

<실시예 1-225> 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5—옥소 -2 , 5-디히드로 -1H—피라졸 -1—일) -N— (2-메록시 -4-니트로페닐)벤젠설폰아미드의 제조

2一메록시 -4-니트로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방 법으로 반응시켜 목적 화합물을 92.68%의 수율로 수득하였다.

ESI (m/z) 461 (MH+) 459 (MH-)； 1H NMR (400MHz, DMSO— d6) d 10.34 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7.59 - 7.53 (m, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.21 (3H), 1.17 (d, 6H, J = 7,2 Hz); 13C NMR (100MHz, DMSO— d6) d 165.1, 155.8, 150.3, 144.1, 139.7, 135.9, 133.3, 128.2 (2)， 122.0 (2)， 120.1， 117.1, 114,5, 106.9， 56.8, 37.2, 23.9, 21.2 (2), 11.3

<실시예 1-226〉 3-(4ᅳ(4-이소프로필 -2,3-디메틸—5-옥소-2ᅳ5-디히드로- -피 라졸 -1-일)페닐설폰아미도)벤조산의 제조

3ᅳ아미노벤조산을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반 응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

<실시예 1-227> 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소 -2， 5-디히드로—1H-피라졸 — 1-일 )-N-(2-메특시—5-니트로페닐)벤젠설폰아미드� � 제조

2—메톡시ᅳ 5—니트로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 32, 04%의 수율로 수득하였다.

ESI (m/z) 461 (MH+) 459 (MH— ); 1H NMR (400MHz, DMS0-d6) d 10.14 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.12 ᅳ 8.05 (m, 2H) , 7.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.71 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H), 2,78 - 2.71 (m, 1H), 2.21 (s, 3H) , 1.17 (d, 6H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100MHz, DMSO— d6) d 165. a, 157.5, 155.7, 140.7, 139.5, 136.1, 128.1 (2), 126.5, 122.9, 122.0 (2)， 119.3, 114.5, 112.2， 56.9, 37.1, 23.9, 21.2 (2)， 11.2

<실시예 l-228> 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5—옥소 -2， 5-디히드로— 1Hᅳ피라졸 -1ᅳ일) -N-(2-메틸벤조퓨란 -5-일)벤젠설폰아미드의 제조

2一메록시벤조퓨란— 5-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방 법으로 반옹시켜 목적 화합물을 수득하였다.

<실시예 1-229> N- 벤조 [b]티오펜 -5-일)— 4-(4-이소프로필ᅳ 2， 3-디메틸ᅳ 5-옥소 -2 , 5—디히드로 -1H-피라졸 1ᅳ일)벤젠설폰아미드의 제조

벤조 [b]티오펜—5—아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법 으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 442 (MH+) 440 (MH-) <실시예 1— 230 N- (벤조퓨란— 5-일) -4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소— 2 , 5- 디히드로 -1H-피라졸 -1-일 )벤젠설폰아미드의 제조

벤조퓨란ᅳ 5-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 426 (MH+) 424 (MH— )

<실시예 1-231> N- (벤조퓨란 -5-일메틸 ) -4- ( 4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소- 2 , 5-디히드로 -1H-피라졸 -1—일)벤젠설폰아미드의 제조

벤조퓨란 -5-일메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법 으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 440 (MH+) 438 (MH-)

<실시예 1-232> 메틸 5-(4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소 -2， 5-디히드로- 1H-피라졸— 1-일)페닐설폰아미도)벤조 [ b ]티오펜 -2-카르복실레이트의 제조

메틸 5-아미노벤조 [b]티오펜 -2-카볼실레이트을 출발물질로 사용하여 상기 실 시예 1-1과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 500 (MH+) 498 (MH-)

<실시예 1-233>메틸 4ᅳ ((4-(4ᅳ이소프로필— 2， 3-디메틸—5-옥소 -2 ,5—디히드로— 1Hᅳ피라졸 -1-일)페닐설폰아미도)메틸)벤조에이트의 제조

메틸 4— (아미노메틸)벤조에이트을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 27.25«>의 수율로 수득하였다。

ESI (m/z) 458 (MH+) 480 (顧 a+) 456 (MH— ); 1H NMR (400MHz , DMS0-d6) d 8.33 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.11 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.83 (s, 3H), 2.95 (s, 3H) , 2.79 ᅳ 2.72 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H), 1.19 (d, 6H, J = 6.8 Hz); 13C NMR ( XMHz, DMS으 d6) d 166.39, 165.18, 155.58, 143.72, 139.11, 136.96, 129.49 (2), 128.78, 128.18 (2)， 127.92 (2)， 122.15 (2), 114.56, 52.49, 46.15， 37.12, 23.95, 21.30, 11.29

<실시예 1— 234> 메틸 6-(4—(4-이소프로필-2，3-디메틸-5-옥소—2，5-� ��히드로- 1H-피라졸 -1-일)페닐설폰아미도) -2-나프토에이트의 제조

메틸 6—아미노 -2-나프토에이트을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같 은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 20, 03%의 수율로 수득하였다,

ESI (m/z) 494 (MH+) 492 (MH-)； 1H NMR (400MHz, DMS0-d6) d 10.86 (s, 1Η)' 8.51 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.91 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.43 (d, 1H, J - 8.4 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H), 1.14 (d, 6H, J = 7.2 Hz); 13C 丽 R (100MHz, DMS0-d6) d 166.62, 165.14, 155.84, 139.69， 138.31, 136.03, 135.55, 131.31, 130.73, 129.14, 128.23 (2)， 128.10， 126.12, 125.95, 122.09 (2)， 120.91， 114.76， 114.59, 52ᅳ 57， 37.25, 23.88， 21.23 (2)， 11.26

<실시예 l-235> 4-(4-이소프로필— 2 , 3-디메틸 -5-옥소— 2 , 5-디히드로 -1Hᅳ피라졸 ᅳ 1-일) -Ν-메시틸벤젠설폰아미드의 제조

2,4,6—트리메틸아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법 으로 반웅시켜 목적 화합물을 60, 81%로 수득하였다.

ESI (m/z) 428 (MH+) 426 (顧ᅳ); 1H NMR (400MHz, DMS0-d6) d 9.24 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.82 (s, 2H)， 2.95 (s, 3H), 2.95 - 2.73 (m, 1H) , 2.20 (d, 6H' J = 11.6 Hz), 1.92 (s, 6H) , 1.20 (d, 6H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100MHz, DMSO— d6) d 165.08, 155.57, 139.13, 138.29， 137.73 (2), 136.74, 131.04, 129.43 (2), 127.86 (2), 122.28 (2)， 114.71, 37.17, 23.94， 21.33 (2), 20,83, 18.74 (2), 11.30

〈실시예 1-236>N-(9,10-디옥소 -9，10-디히드로안트라센-2—일)—4-(4-이소프� � 필 -2， 3-디메틸 -5—옥소 -2， 5—디히드로 -1H-피라졸 -1-일 )벤젠설폰아미드의 제조

6-아미노 -4a, 9a—디히드로안트라센 -9,1으디온을 출발물질로 사용하여 상기 실 시예 1—1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 516 (MH+) 514 (MH-)

<실시예 1-237> 4- (4—이소프로필 -2 , 3-디메틸 -5-옥소 -2 , 5-디히드로 -1H—피라졸 —1-일) -N- (이소퀴놀린 -5-일)벤젠설폰아미드의 제조

이소퀴놀린— 5-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다,

ESI (m/z) 437 (MH+) 435 (MH— )

<실시예 1-238> N-(벤조 [d] [ 1， 3]디옥실— 5-일 )— 4— (4—이소프로필— 2， 3-디메틸- 5-옥소 -2， 5-디히드로 -1H-피라졸 -1-일 )벤젠설폰아미드의 제조

벤조 [d] [ 1 , 3]디옥실ᅳ 5—아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반옹시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 430 (MH+) 428 (MH-)

<실시예 1-239> N- (벤조 [ d ] [ 1， 3 ]디옥실 -5-일메틸 ) -4ᅳ ( 4-이소프로필 -2， 3-디메 틸 -5-옥소 -2 , 5-디히드로 -1H-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

벤조 [d] [ 1 , 3]디옥실—5—일메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1-1과 같은 방법으로 반웅시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 443 (MH+) 442 (MH-)

<실시예 1-240> 4- (4ᅳ이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소ᅳ 2， 5-디히드로— 1H—피라졸 -1-일)— N-(2-옥소인돌린—5-일)벤젠설폰아미드의 제조

5-아미노인돌린—2-온을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으 로 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.

ESI (m/z) 441 (MH+) 439 (MHᅳ)

<실시예 1-241> 4-(4—브로모 -2，3-디메틸-5-옥소-2，5-디히드로-lH-피라졸— l- 일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤젠설폰아� �드의 제조

4-트리플루오로아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—127과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 49.27%의 수율로 수득하였다.

ESI (m/z) 491 (MH+) 489 (MH— ) ; 1H NMR (400MHz , DMSO— d6) d 10.96 (s , 1H) , 7.96 (d, 2H , J = 7.6 Hz) , 7.63 - 7.56 (m , 4H) , 7.32 (d, 2H , J = 8.0 Hz) , 3.10 (d, 3H , J = 9.2 Hz) , 2.29 (s , 3H)；

<실시예 l-242> 4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸 -5-옥소—2， 5ᅳ디히드로—1H-피라졸 — 1—일)— N-(2- (티오 ¾-2-일)에틸)벤젠설폰아미드의 제조

2- (티오펜 -2—일)에탄 -1-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 25.13%의 수율로 수득하였다.

ESI (m/z) 420 (MH+) 418 (MH— ); 1H丽 R (400MHz, DMS0-d6) d 7.88 - 7.81 (m, 3H), 7.57 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.93 ― 6.87 (m, 2H), 3.01 ― 2.93 (m, 7H), 2.79 ― 2.72 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.19 (d, 6H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100MHz, DMSO— d6) d 165.2, 155,5， 141.0, 139,1, 136.6, 127.9 (2)， 127.3, 125.9, 124.5, 122.2 (2), 114.5, 44.5. 37.2, 30.0, 23.9， 21.3 (2), 11.2

<실시예 1— 243> 4-(4-이소프로필 -2 , 3-디메틸— 5_옥소 -2 , 5-디히드로 -1H—피라졸 —1-일) -Ν— (3,4,5—트리메록시페닐)벤젠설폰아미드의 제조

3, 4, 5-트리메록시아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 51.17%의 수율로 수득하였다ᅳ

ESI (m/z) 476 (MH+) 498 (MNa+) 474 (MH-)； 1H NMR (400MHz, DMS0 ^~ d6) d 10.13 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6.40 (s, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.56 (s, 3H), 2.93 (s, 3H) , 2,77 - 2.70 (m, IH) , 2.19 (s, 3H), 1.17 (d, 6H, J = 6.4 Hz); 13C NMR (100MHz, DMSO— d6) d 165.1, 155.7, 153.3 (2)， 139.5, 135.6, 134.6, 133.9, 128.3 (2)， 122.1 (2), 114,6， 98.4 (2), 60.4, 56.1 (2), 37.2, 23.9, 21,2 (2)， 11.2

<실시예 l-244> N- (시클로핵실메틸) -4-(4-이소프로필ᅳ 2，3—디메털—5-옥소- 2， 5-디히드로 -1H-피라졸 -1-일 )벤젠설폰아미드의 제조

시클로핵실메탄아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으 로 반웅시켜 목적 화합물을 45.59%의 수율로 수득하였다.

ESI (m/z) 406 (MH+) 404 (MH-)； IH NMR (400MHz, DMS0-d6) d 7.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.60 - 7.56 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.79 ― 2.74 (m, IH) , 2.58 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.22 (s, 3H) , 1.66 - 1.59 (m, 5H) , 1.33 (br s, IH) , 1.19 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.14 - 1.06 (m, 3H), 0.85 - 0.79 (m, 2H)； 13C NMR (100MHz, DMS0-d6) d 165.2, 155.4, 138.9, 137.1, 127.8 (2), 122.2 (2)， 114.5, 49,1, 37.7, 37.1, 30.5 (2)， 26.3, 25.6 (2), 23.9, 21.3 (2)， 11.2

<실시예 1-245〉 N- (시클로헵틸메틸) -4-(4-이소프로필— 2，3-디메틸 -5-옥소- 2， 5—디히드로 -1H—피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조 시클로헵틸메틸을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1—1과 같은 방법으로 반 응시켜 목적 화합물을 53.50%의 수율로 수득하였다.

ESI (m/z) 420 (MH+) 418 (MHᅳ); 1H NMR (400MHz, DMS0-d6) d 7,86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 2.96 (s, 3H), 2,79 - 2.72 (m, 1H), 2.57 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.22 (s, 3H)， 1.66 ― 1.61 (m, 2Η)' 1.54 - 1.36 (m, 7H) , 1.34 ᅳ 1.26 (m, 2H)， 1.19 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.11 - 1.03 (m, 2H); 13C NMR (100MHz, DMSO— d6) d 162.2, 155.4, 138.9， 137.2, 127.8 (2), 122.2 (2)， 114.5， 49.3, 39.1， 37.1， 31.6 (2), 28.3 (2)， 26.1 (2), 23.9, 21.3 (2), 11.2

<실시예 l-246> N-(2—시클로핵실에틸) -4-(4-이소프로필 -2， 3-디메틸— 5—옥소一 2 ' 5-디히드로ᅳ 1H-피라졸 -1ᅳ일)벤젠설폰아미드의 제조

2-시클로핵실에탄 -1-아민을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1ᅳ 1과 같은 방 법으로 반웅시켜 목적 화합물을 50.31?¾의 수율로 수득하였다.

ESI (m/z) 420 (腿 +) 418 (MH-)； 1H NMR (400MHz, DMS0 ^~ d6) d 7.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.58 - 7.52 (m, 3H), 2.97 (s, 3H) , 2.78 - 2.75 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.57 (t, 5H, J = 11.8 Hz), 1.25 ― 1.24 (m, 3H) , 1.19 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.14 - 1.04 (m, 3H) , 0.81 ― 0.76 (m, 2H)； 13C NMR (100MHz, DMS0-d6) d 165.2, 155.5, 139.0， 136.9, 127.8 (2)， 122.2 (2), 114.5, 40.6, 37,1， 36.8, 34,4, 32.8 (2)， 26.4, 26.0 (2), 23,9, 21,2 (2), 11.2

<실시예 1ᅳ247> N-(3， 4-디메록시페닐 )-4ᅳ (4—이소프로필 -2, 3-디메틸—5—옥소- 2， 5ᅳ디히드로 -1H-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드의 제조

3,4—메록시아닐린을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1ᅳ 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 18.06%의 수율로 수득하였다.

ESI (m/z) 446 (MH+) 468 (丽 a+) 444 (MH-); 1H NMR (400MHz , DMS0-d6) d 9.92 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.64 (d, 6H, J = 14.0 Hz), 2.93 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 1.17 (d, 6H, J = 6.8 Hz)

<실시예 2> 벤젠설폰아미드 유도체의 mTORCl 억제 활성평가

<2-1> 벤젠설폰아미드 유도체의 mTORCl 활성 억제효과 평가

본 발명에 따른 벤젠설폰아미드 유도체의 mTORCl에 대한 활성 억제효과를 평 가하기 위하여 하기와 같은 방법으로 실험을 수행하였다. 대장암 세포주인 SW620은 Amer i can Type Cul ture Col lect ion (ATCC)에서 구 입하였다. 세포주를 24 웰 플레이트에 분주하여 24시간 배양 후, 류신 아미노산이 포함되어 있지 않은 배지에서 1시간 30분 처리하고 나서 다시 류신이 함유된 배지 에서 15분 배양하였다. 벤젠설폰아미드 유도체는 최종 농도 20uM로 류신이 함유된 배지에서 배양 시 첨가하였다. Cel l lysate 20ug을 전기영동하여 분리하고 mTORCl 활성을 보기 위하여 phospho-p70 S6 Kinase (Thr380) 항체 (#9206 , Cel l Signal ing Techno logy사)를 사용하여 웨스턴 블롯방법으로 분석하였다. 각 웰의 DMS0만 처리 한 음성대조군과 화합물을 처리한 군을 비교하여 mTORCl 활성 억제효과를 평가하였 다.

[표 1]

mTORlCl 억제효과 ( 1) (%, 20 uM)

실시예 억제효과 ( ) 실시예 억제효과 (%) 실시예 억제효과 (%) 실시예 1-1 66.15±12 실시예 1-63 55.01±0.64 실시예 1-125 13,91±8,66 실시예 1-2 42.67±17,1 실시예 1一 64 38.32±0.44 실시예 1-126 10.88±21.93 실시예 1-3 63.54±11.31 실시예 1-65 40.17±0.31 실시예 1—127 35.23±15.58 실시예 1-5 16·2±3·42 실시예 1-66 67.71±8.33 실시예 1-128 43.71±2.44 실시예 1-6 42.42±4.44 실시예 1-67 27.94±2.38 실시예 1-129 40.19±1.75 실시예 1-7 48.67±4.43 실시예 1-70 그 87±12.45 실시예 1-130 72 ,16±3,95 실시예 1—8 68.53±4.6 실시예 1-71 4.33±0.05 실시예 1-131 85.3±2.66 실시예 1一 9 39.68±4,56 실시예 1—73 2.85±3,25 실시예 1-132 69.83±1,49 실시예 1-10 33.18±2.42 실시예 1-74 22.7±2.72 실시예 1ᅳ 133 82.81±2.05 실시예 1-11 37土 7.07 실시예 1-79 37.78 실시예 1-134 70,67±3,21 ^' 실시예 1一 16 10.12±2.98 실시예 1-83 3,87±0.98 실시예 1ᅳ 135 34,21±3.8 실시예 1-17 21.28±4.13 실시예 1-84 13.33±22.61 실시예 1-136 79,65±1,06 실시예 1-18 19,2±3.35 실시예 1ᅳ85 71.36士그 08 실시예 1ᅳ 137 80.38±1ᅳ 92 실시예 1—19 30.88±4.6 실시예 1-86 77,52±12.94 실시예 1ᅳ 138 89, 84± 12/77 실시예 1一 20 49.91±14.53 실시예 1—87 49.72±1.03 실시예 1-140 28.05±8.06 실시예 1-21 52.4±4.04 실시예 1ᅳ 88 64.85±11.63 실시예 1ᅳ 141138,95±12.55 실시예 1-22 64,57±12.67 실시예 1-89 79.89±11.32 실시예 1-142 19.27±7.93 실시예 1-24 63.55±3.96 실시예 1-90 45。3±22.87 실시예 1ᅳ 143 14,93±18.67 실시예 1-25 45.3±4.11 실시예 1-92 3.66±25.13 실시예 1一 146 45.64±5.64 실시예 1-26 23.43±12.06 실시예 1-93 44.28±4.74 실시예 1ᅳ 147 34.68±1,69 실시예 1-27 25.87土 11,42 실시예 1—94 45.13±6.44 실시예 1-148 35。71±1.79 실시예 1-28 61.52±13 실시예 1一 95 40,41±6.02 실시예 1ᅳ 149 17,98±그47 실시예 1-29 38.35±3.57 실시예 1-96 69ᅳ71±3,51 실시예 1-150 32.63土 3.34 실시예 1一 30 41.67±11.21 실시예 1-97 74.97±4,7 실시예 1-151 39 ,1±3。98 실시예 1一 31 48.37±10,19 실시예 1-98 70.31士 3.94 실시예 1-152 50,25±7。83 실시예 1-32 59.88±3.51 실시예 1-99 56.79士 4, 44 실시예 1-153 29.94±4,99 실시예 1-33 45.32±0.92 실시예 1-100 4-4.34±2.29 실시예 1ᅳ 154 37.11±5 실시예 1-34 60.37±0,72 실시예 1-101 59.73±0,65 실시예 1-155 52.15±4.24 실시예 1-35 78.06±1.35 실시예 1-102 14.33±6,63 실시예 1ᅳ156 63.84±3.52 실시예 1-36 78.59±3,49 실시예 1-103 85.54±4.67 실시예 1-157 63.67±2.64 실시예 1-37 77.08±3.26 실시예 1-104 56.93±9.67 실시예 1ᅳ158 89.52±6.14 실시예 1-38 76.97±0.37 실시예 1-105 21.5±7.22 실시예 1—159 79.39 ± ^' 6.54 실시예 1-39 43.9±14.96 실시예 1-106 43.6±17.9 실시예 1-160 76,43±3.9 ^' 7 실시예 1-40 20.05±2.55 실시예 1—107 67.83±14.84 실시예 1—161 74.83±7,22 실시예 1-41 60.01±2,89 실시예 1—108 88.83±13.38 실시예 1—162 62.9土 2.4 실시예 1-42 33.24±5.93 실시예 1-109 60.49±0.3 실시예 1—163 59.29±6,2 _; 9 실시예 1-43 13.53±0.35 실시예 1-110 49.46±0.36 실시예 1—164 82.82±0,69 실시예 1-44 10.24±6.14 실시예 1-111 35.54±0.24 실시예 1—165 52.12±4ᅳ43 실시예 1一 45 21.62±12.57 실시예 1-112 11.53±0.1 실시예 1-166 88.65±1.42 실시예 1—46 68.27±0.51 실시예 1-113 38,93±0.4 실시예 1-167 70.83土 1.96 실시예 1-49 26,93±2,78 실시예 1-114 21, 86土으 32 실시예 1-168 57,66±5.60 실시예 1-50 26.37±4.39 실시예 1-115 82„67±0,58 실시예 1-169 63,50±3,36 실시예 1一 52 35ᅳ 91±10.8 실시예 1—116 62.72±4.91 실시예 1— 170 66.31±2.09 실시예 1-54 67±3.94 실시예 1—117 51.9±5.7 실시예 1-171 14.67±10.20 실시예 1-55 25.11±7.03 실시예 1—118 26.28±10.7 실시예 1-172 33.62±10.11 실시예 1-56 33.86±8.99 실시예 1ᅳ 119 42±10.22 실시예 1-174 56.46±2.77 실시예 1一 58 32.08士그 76 실시예 1—120 47,78±4.06 실시예 1—175 49.13土 6, 17 실시예 1—59 55,36±8.67 실시예 1ᅳ 121 59ᅳ 15±8.4 실시예 1-176 62.50士그 37 실시예 1-60 65.58±0,87 실시예 1-122 62.34士 4.75 실시예 1-177 6으 29±2,10 실시예 1ᅳ 61 59, 76土 1.44 실시예 1—123 9,49±14ᅳ 28 실시예 1-178 2。15±8.38. 실시예 1-62 94.18±3.81 실시예 1-124 20.24±12.83 실시예 1—179 60.43±12.00

[표. 2]

mTORlCl 억제효과 (2) (%, 20 uM)

표 3]

mTORlCl 억제효과 (¾， 100 uM)

실시예 억제효과 ( ) 실시예 억제효과 (%) 실시예 억제효과 (%) 실시예 1-181 99.98 실시예 1-191 0.69 실시예 1—211 11.19 실시예 1—182 100 실시예 1—192 79.23 실시예 1-212 98.7 실시예 1-185 79.91 실시예 1-193 84.3 실시예 1-213 100 실시예 1-186 87.68 실시예 1—200 20.55 실시예 1—214 74.91±1.61.. 실시예 1—188 14.58 실시예 1—201 44.43 실시예 1-215 99.87 실시예 1-189 89.98 실시예 1-204 100 실시예 1—216 99.98 실시예 1-190 84.25 실시예 1-210 21.92 상기 표 1 및 표 2 에 나타낸 바와 같이， 본 발명에 따른 벤젠설폰아미드 유 도체는 20uM에서 유의적으로 mTORCl의 활성을 억제하는 것을 알 수 있다, 실시예 1-35-38, 1-62, 1—85， 1—86， 1—89， 1-97, 1-98, 1-103, 1-108, 1—115, 1-130, 1- 131, 1-133, 1-134, 1-136-1-138, 1-158~1-161, 1-164, 1—166， 1-167, 1—220, 1— 229, 1-230, 1-239, 1—240의 화합물들은 70% 이상의 우수한 억제 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 벤젠설폰아미드 유도체는, 암세포에서 활성이 높은 것으로 알려져 있는 mTORCl의 활성을 억제하므로， 암의 치료에 유용하 게 사용될 수 있다.

<2-2> 벤젠설폰아미드 유도체의 mTORCl 활성 억제효과 (IC50) 평가

본 발명에 따른 벤젠설폰아미드 유도체의 mTORCl에 대한 활성 억제효과 (IC50)를 평가하기 위하여 하기와 같은 방법으로 실험을 수행하였다. 대장암 세포주인 SW620은 American Type Culture Collection (ATCC)에서 구 입하였다. 세포주를 24 웰 플레이트에 분주하여 24시간 배양 후， 벤젠설폰아미드 유도체는 (최종 농도 0,1, 0.5, 1, 2, 5, 10, 20uM) 10% FBS가 포함된 배지에서 6 시간 동안 배양 시 첨가하였다, Cell lysate 20ug을 전기영동하여 분리하고 mTORCl 활성을 보기 위하여 phospho-p70 S6 Kinase (Thr380) 항체 (#9206, Cell Signaling Technology사)를 사용하여 웨스턴 블롯방법으로 분석하였다. 각 웰의 DMS0만 처리 한 음성대조군과 화합물을 처리한 군을 비교하여 mTORCl 활성 억제효과를 평가하였 다,

[표 4]

mTORCl 활성 억제효과 (IC50) 평가

이상의 mTORCl 저해활성이 평가된 화합물 가운테, 우수한 저해활성 (저해활 성 이상)을 보였던 화합물을 선별하여 추가적으로 mTORCl의 저해활성을 평가하 였다. 싱-기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 벤젠설폰아미드 유도체는 1 uM 이하에서 유의적으로 mTORCl의 활성을 억제하는 것을 알 수 있다. 특히， 실시예 1-62, 1ᅳ 166의 화합물들은 IC50 ΙΟΟηΜ 이하의 농도에서 우수한 효과를 나타내는 것 을 알 수 있었다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1의 벤젠설폰아미드 유도체는， 암세포에서 활성이 높은 것으로 알려져 있는 mTORCl의 활성을 억제하므로， 암의 치료에 유용하 게 사용될 수 있음을 알 수 있다.

<실시예 3>

벤젠설폰아미드 유도체의 대장암 세포 (SW620)에 대한 성장 억제 효과 평가 <3-1> RFP 발현 세포주 제작

본 발명의 벤젠설폰아미드 유도체가 대장암 세포 SW620의 성장을 억제하는 효과를 평가하기 위하여 RFP 형광표지된 세포주를 제작하였다。 대장암 세포주인 SW620은 American Type Culture Collection (ATCC)에서 구입하였다. RFP 형광 표지 된 SW620 세포주 제작을 위해서 NucLight Red Lent i virus Reagent (EFla, Puro) (#4476, Essen Bioscience사)를 구입하였다。 24시간 동안 SW620 세포주에 NucLight Red Lent i virus Reagent를 첨가하여 세포 내로 형질 주입시키고 10% FBS와 1% 페니 실린 /스트렙토마이신을 포함하는 RPMI 1640 배지에서 37 ^° C, 5% C02 조건 하에 배양 하였다. 이후에 푸로마이신을 0,5 ug/ml의 농도로 배지에 첨가한 후 4일간 37 ^° C, 5% C02 조건 하에 배양하였다.

<3-2> 화합물에 의한 SW620 세포 성장 억제 효과

RFP 형광 표지된 SW620 세포주를 96 웰 플레이트에 분주하여 24시간 배양 후 , 10% FBS를 함유하는 배지에서 본 방명에 의한 벤젠설폰아미드 유도체를 24시간 동안 처리하였다 (최종농도 0.000282, 0.000847, 0.00254, 0.0076, 0.0229. 0.0686, 0.206, 0.617， 1.85， 5.56, 16.67, 50uM) . 화합물 처리 후 2시간 간격으로 세포 위상차 이미지 및 적색형광이미지를 Incucyte Zoom (Essen Bioscience사) 장 시간 세포관찰 분석 시스템을 이용하여 얻고 RFP 형광의 정량 분석은 Incucyte Zoom basic analyzer (Essen Bioscience사) 프로그램을 이용하여 실시하였다, 화합 물의 각 농도별 RFP 형광 수치를 GraphPad Prism tool 프로그램을 이용하여 GI50 (50% growth inhibition) 값을 계산하였다. 각 웰의 RFP 형광을 DMS0만 처리한 음 성대조군과 화합물을 처리한 군을 비교하여 SW620 세포 성장 억제효과를 평가하였 다.

[표 5]

SW620 세포 성장 억제효과 GI50 (i M)

상기 표 5에 나타낸 바와 같이， 본 발명에 따른 벤젠설폰아미드 유도체 의적으로 SW620 세포의 성장을 억제하는 것을 알 수 있다. 실시예 1-35, 1-62， 1-

89, 1-103, 1-108， 1-115， 1—131， 1-133, 1-136-1-138, 1—158， 1-159, 1-164, 1—

166, 1-174-1-177, 1-179, 1-204, 1—214， 1-220, 1-222, 1-229, 1-230, 1-231, 1—

239, 1—240, 1-243, 1—247의 화합물들은 GI50 100 nM이하의 우수한 억제 효과를 나 타내는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 벤젠설폰아미드 유도체는， 암 세포의 성 장을 억제하는 효과가 우수하므로, 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

<3-3> 벤젠설폰아미드 유도체의 대장암 세포 (SW620)에 대한 세포 독성평가 본 발명에 따른 벤젠설폰아미드 유도체의 대장암 세포에 대한 세포 독성 효 과를 평가하기 위하여 하기와 같은 방법으로 실험을 수행하였다.

RFP 형광 표지된 SW620 세포주를 96 웰 플레이트에 분주하여 24시간 배양 후 , 10% FBS를 함유하는 배지에서 본 방명에 의한 벤젠설폰아미드 유도체를 24시간 동안 처리하였다 (최종농도 으 000282, 0.000847, 0.00254, 0.0076， 0.0229. 0.0686, 0.206， 0.617, 1.85, 5.56, 16.67, 50uM) . 화합물 처리시에 세포 독성을 실시간 관찰하기 위하여 세포 사멸 시에 녹색형광을 띄는 CellTox Green (#G8741, Pr omega사)를 첨가하였다. 화합물 처리 후 2시간 간격으로 녹색형광이미지를 Incucyte Zoom (Essen Bioscience사) 장시간 세포관찰 분석 시스템을 이용하여 얻 고 녹색형광의 정량 분석은 Incucyte Zoom basic analyzer (Essen Bioscience사) 프로그램을 이용하여 실시하였다. 화합물의 각 농도별 녹색형광 수치를 GraphPacl Prism tool 프로그램을 이용하여 EC50 (50% cell death) 값을 계산하였다. 각 웰의 녹색형광을 DMS0만 처리한 음성대조군과 화합물을 처리한 군을 비교하여 SW620 세 포 성장 억제효과를 평가하였다.

[표 6]

대장암 세포 (SW620)에 대한 세포 독성 EC50 (nM) •실시예 EC50(nM) 실시예 EC50(nM)

실시예 1 8 688.6±10.60 심시예 1—214 62. ±3.48

심시예 1-35 358,7±9,74 심시예 1—215 10198 ±2.18

실시예 1-36 525.3±21.39 ᅳ실시예 1-216 13108 ±2.29

실시예 1-37 423.1±6.59 심시예 1-217 159.80土 13.34

실시예 1-38 358ᅳ8±2.77 심시예 1-218 820.47±45.61

실시예 1-54 444.8±4.98 실시예 1-219 523.30±18.91

실시예 1-62 204.4±6.22 심시예 1—220 76.58士 5.26

심시예 1-66 614.9±10.31 ^• 실시예 1-221 303.41±19.23

실시예 1-85 576.2±9.51 심시예 1-222 106.29±5.84

심시예 1-86 912.6±5.49 실시예 1—223 588.40 ±59ᅳ 43

실시예 1-89 321.9±3.39 실시예 1-224 287.45±17,82

실시예 1—103 103,99±5.67 심시예 1—225 303.32±17.09

심시예 1-108 141.91±7,99 ᅳ실시예 1-226 676.06±62.14

심시예 1—115 120.23±11.06 심시예 1—227 222.02士 12.26

실시예 1-131 108.64±15.24 심시예 1—228 460.57 ±46.26

실시예 1-133 103.75±4.98 실시예 1—229 103.63±1.59

실시예 1—136 158.85±4.16 심시예 1—230 78.98±2.32

실시예 1-137 13그 2±3.39 실시예 1-231 112,85±6.78

실시예 1—138 44.74土 1.75 심시예 1—232 404.82±21.35

실시예 1-158 68.6±1.14 심시예 1-233 333,64±37.69

심시예 1—159 161.43±7.38 심시예 1-234 717.71±62.72

실시예 1-164 80.15±3.74 실시예 1-235 798.31±35.26

실시예 1—166 70.79±2.17 실시예 1—236 2415.98 ±385.33

실시예 1-168 723.34±24.57 실시예 1-237 220.30土 15.46

심시예 1-169 540.53±8.72 심시예 1—238 252.44±16.43

심시예 1— 170 257.50±19.03 심시예 1—239 126.17±8.38

심시예 1-174 106.1士 11.06 실시예 1-240 73,81±3.68

실시예 1—175 205.0±18.35 ^• 실시예 1—241 701.63±41.27

실시예 1-176 198.8±12.8 실시예 1-242 331.89±22.64

심시예 1—177 150.8±11.91 실시예 1-243 123.10±6.56

실시예 1— Γ78 1443.4± 80.51 실시예 1-244 245.47±5,82

^시예 1-179 94.0±4/78 실시예 1—245 701.63土 41.27

섣시예 1—180 1526.5 ±132.75 실시예 1—246 331.89±22.64

실시예 1-190 3789土 2.15 실시예 1-247 123.10±6.56

실시예 1-193 940.8±2.13

실시예 1-204 355.5± 1.24

실시예 1-212 8692±1.16

심시예 1-213 8992 ±2.01 상기 표 6에 나타낸 바와 같이， 본 발명에 따른 벤젠설폰아미드 유도체는 유 의적으로 SW620 세포의 사멸을 유도하는 것을 알 수 있었다, 실시예 1-62, 1-103, 1—108， 1-115, 1-131, 1-133, 1—136， 1-137, 1—138， 1-158, 1-159, 1-164, 1-166, 1-174, 1-176, 1-177, 1-179, 1-214, 1-220, 1—229, 1-230, 1—231, 1—239, 1-240, 1—243, 1—247의 화합물들은 EC50 200 nM이하의 우수한 억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 벤젠설폰아미드 유도체는， 암 세포 사멸 을 유도하는 효과가 우수하므로, 암의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

<3-4>본 발명에 따른 벤젠설폰아미드 유도체의 정상세포주에 대한 세포독성 평가

본 발명에 따른 밴젠설폰아미드 유도체의 정상세포주에 대한 영향을 평가하 기 위하여 상기와 같은 방법으로 세포독성 실험을 수행하였다. 본 발명에 따른 벤 젠설폰아미드 유도체는 실시예 1-214의 화합물을 대표로 하여 실험하였다.

정상 세포주는 FHC (colon normal epithelial cell)을 American Type Culture Collection (ATCC)에서 구입하여 사용하였다, 이에 대한 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 벤젠설폰아미드 유도체는 정상 대장세포주에 대한 세포독성이 lOOuM에서도 나 타나지 않았다. 즉， 본 발명에 따른 화합물은 대장암세포주에만 선택적으로 세포독 성을 나타내어 항암작용이 있음을 시사한다 할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1의 벤젠설폰아미드 유도체는 정상세포에는 독성 이 없고 암 세포에만 선택적으로 작용하므로, 암의 예방 및 치료에 안전하게 사용 될 수 있다.

<3-5>본 발명에 따른 벤젠설폰아미드 유도체의 6가지 암세포주에 대한세포 독성 평가

본 발명에 따른 벤젠설폰아미드 유도체의 6가지 암세포주에 대한 영향을 평 가하기 위하여 상기 실시예 3— 3과 동일한 방법으로 세포독성 실험을 수행하였다. 본 발명에 따른 벤젠설폰아미드 유도체는 실시예 1-214의 화합물을 대표로 하여 실 험하였다.

대장암 세포주는 COL0201, WiDr, HCT— 15， SW620, S 480, DLD-l, HCT-116, HT-29, LS1034, LoVo, NCIᅳ H508, C0L0205, LS174T의 13개의 세포주를 사용하였다。

폐암세포주는 NCI-H1975, A549, NCI-H226, NCI— H1793, NCI-H1650, NCI-H596, NCI-H460, NCI-H1299, NCI-H358, HCC— 44， HCC— 2108의 11개의 페포주를 사용하였다, 췌장암세포주는 Paneᅳ 1, MIA-Paca-2, BxPCᅳ 3， AsPCᅳ 1, Pane 10.05 의 5개의 페포주를 사용하였다.

유방암세포주는 MDM— MB-231, HCC1569, HCC70, HCC1937, HCC1395 의 5개의 페포주를 사용하였다.

난소암세포주는 NIH:0VCAR-3, SK-OV-3, Caov— 3， SNU119, UWB1.289의 5개의 페포주를 사용하였다.

뇌종양세포주는 U343, T98G, SNB-19, A-172, U87의 5개의 페포주를 사용하 였다.

상기 암세포주는 모두 American Type Culture Collection (ATCC)에서 구입하 여 사용하였다. 이에 대한 결과를 도 2에 나타내었다。 도 2에 나타낸 바와 같이 , 본 발명에 따른 벤젠설폰아미드 유도체는 6가지의 고형 암종에 대한 세포독성을 나타내고 있 으므로, 다양한 암종에 대해 항암작용이 있음을 알 수 있었다.

<실시예 4>

간질 개선 효과

<4-1> RagD GTP 가수분해 및 LRS의 lysosomal translocat ion의 저해활성 mTOR 야생형 또는 L2427P 돌연변이를 보유하는 NIH3T3 세포를 48 시간 홍안 si- 대조군 또는 si— LRS로 형질 감염시키고， 90 분 동안 류신을 결핍시킨 다음, 15 분 동안 류신으로 재자극 하였다, 세포 용해물을 GTP-아가로오스 비드와 함께 배양 하여 GTP 결합 단백질을 pull— do皿 시켰다. 침전물을 각각 항 -RagD 또는 ARF1 항체 로 면역 블로팅 하였다. ARF1은 음성 대조군으로 사용되었다。 리소좀 분획은 리소 좀 농축 키트 (Thermo Fisher Scientific, # 89839)를 사용하여 수득 하였다. S6K 인산화에 대한 실시예 1-214의 효과를 항-포스포 S6K항체 (Cell Signaling Technology, # 9205)로 면역 블로팅하여 분석 하였다, 이에 대한 결과를 도 3A에 나타내었다.

도 3A에 나타낸 바와 같이 , mTOR L2427P 돌연변이를 보유하는 NIH3T3 세포에 siᅳ LRS로 형질 감염시킨 경우, 류신 처리에 의한 RagD의 GTP 분해가 억제되고 mTORCl의 성분 중 하나인 Rapt or의 리소좀 이동이 막혀 S6K 인산화가 저해됨을 알 수 있다. 또한, mTOR 야생형 또는 L2427P 돌연변이를 보유하는 NIH3T3 세포를 6 시간 동안 20 mi croM의 실시예 1—214 화합물로 처리하고， 90 분 동안 류신을 결핍시킨 후, 15 분 동안 류신으로 재자극 하였다. 세포용 해물을 GTP—아가로오스 비드와 함 께 배양하여 GTP 결합 단백질을 pul l-do皿 시켰다, 침전물을 각각 항 -RagD 또는 ARF1 항체로 면역 블로팅 하였다. ARF1은 음성 대조군으로 사용되었다. 리소좀 분 획은 리소좀 농축 키트 (Thermo Fi sher Sci ent i f i c , # 89839)를 사용하여 수득 하였 다. S6K 인산화에 대한 실시예 1—186 화합물의 효과를 항-포스포 S6K항체 (Cel l Signal ing Technology, # 9205)로 면역 블로팅하여 분석하였다. 이에 대한 결과를 도 3B에 나타내었다.

도 3B에 나타낸 바와 같이 , mTOR L2427P 돌연변이를 보유하는 NIH3T3 세포에 실시예 1-214 화합물로 처리하게 되면， 류신 처리에 의한 RagD의 GTP 분해가 억제 되고 mTORCl의 성분 중 하나인 Rapt or의 리소좀 이동이 막혀 S6K 인산화가 저해됨 을 알 수 있다.

<4ᅳ 2>간질과 연관된 mTOR돌연변이 (L2427P)를 발현하는 세포에서 mTORCl활 성 저해효과

L2427P 돌연변이를 발현하고 있는 NIH3T3 세포를 실시예 1-214 화합물의 해 당 농도로 6 시간 동안 처리하였다, S6K 인산화에 대한 화합물의 효과를 항—포스 포 S6K 항체 (Cel l Signal ing Technology, # 9205)로 면역 블로팅하여 분석하였다, 이에 대한 결과를 도 4에 나타내었다.

도 4에 나타낸 바와 같이 , mTOR L2427P 돌연변이를 보유하는 NIH3T3 세포에 실시예 1-214 화합물을 농도별로 처리하게 되면 S6K의 인산화가 농도가 증가하면서 감소되는 패턴을 볼 수 있다. S6K의 인산화 정도를 정량화하여 그래프를 그리게 되 면 S6K 인산화 저해 효과에 대한 실시예 1—186 화합물의 IC50 값은 54.99nM 정도로 분석이 된다.

<4-3> 간질 동물모델에서 간질성 발작의 저해효과

C57BL/6 mice (주.중앙실험동물)를 구입하여, 동물 사육실 환경을 항온 23°C 로 유지하였고, 광주기 및 암주기를 12시간 간격으로 조절하였다. 동물은 시험물질 각 군당 3마리로 3군， 총 9마리를 사용하였고， 각 군은 실시예 1—214 화합물, 라파 마이신 (양성대조군)， vehi cle (대조물질군)이다. 간질 동물모델을 확립하기 위해, 시간을 두고 임신한 마우스 (embryonic day 14)를 isoflurane( oxygen and Isof lurane vaporizer gauge 3, 0,4L/min)으로 마취시켰다. 자궁 경부를 노출시키 고, 2-3 mg의 mTOR 돌연변이 플라스미드와 결합된 2 ug/ml Fast Green (F7252, Sigma, USA)을 가진 유리 모세관을 사용하여 각 배아의 측심실에 주입하였다, 이후 마우스가 태어나면 GFP 선별을 하고， 생후 30일이 되면 간질 발작 상태를 확인하여 간질 동물모델을 선별하였다. 상기 본 발명의 간질 동물모델은 Nature Medicine, 21 (4) ： 395-400 (2015)에 기재된 방법으로 수행되었다. 실시예 1-214 화합물 (TID, 10 mg/kg, IP 주사), 라파마이신 (QD, 10 rag/kg, IP 주사) 또는 대조물질 (4¾ DMAC, 5% PEG, 5% Tween-80)을 L2427P mTOR 돌연변이를 가진 마우스에 2주간 투여한 후， 행동 발작 빈도를 측정하였다. 이에 대한 결과를 도 5에 나타내었디-,

도 5에 나타낸 바와 같이， mTOR L2427P 돌연변이를 갖는 간질 동물모델에서 대조물질의 경우 24시간 동안 평균적으로 18회의 행동발작 빈도를 나타내는 반면， 실시예 1—214 화합물을 투여한 경우 24시간 평균 3.3회 정도의 행동발작 빈도를 보 임으로서 간질성 발작 저해 효과를 관찰할수 있었다.

<4 ^~ 4> 혈액-뇌 장벽 (blood— brain barrier, BBB) 투과성

Pi on BBB-PAMPA 분석 키트를 수동적, 세포간 투과성의 in vitro 모델로 사용 로 하였다. 필터에 고정화 된 인공막을 공여체와 수용체 구획 사이에 두었다, 각 약물은 기증자 구획에 도입된 다음 기증자 및 수용체 구획내의 약물 농도를 측정 하였다, 이에 대한 결과를 도 6에 나타내었다。

도 6에 나타낸 바와 같이, 실시예 1-214 화합물은 기존에 뇌질환 치료제로 사용이 되는 hydroxychloroquine, progesterone, cort i coster one, rivastigmine, carbamazepine과 비교해도 우수한 인공막 투과도 결과를 보이고 있고， mTOR 저해제 (rapamycin, temsirol imus , INK1 ² 8)와의 비교에서도 가장 우수한 투과도를 보이고 있다. 한편， in vivo BBB 투과성 실험은 다음과 같은 방법에 따라 수행하였다. Test compound를 dimethyl acet ami de/Tween 80/20% 2-hydroxypropylᅳ cyclodextrin (10/10/80 v/v%)°H 녹인 후 male ICR mouse (9주령)에 5mg/kg으로 정 맥주사 (iv, 5ml/kgᅳ)한 다음 0， 30, 60 그리고 90 분에 C02 chamber 에서 안락사 시 킨 후 심장채혈을 통해 혈액을 채취하고 절두하여 뇌를 적출하였다 (n=3/each time point) . 획득한 혈액은 BD microtainer tube (with Lithium Heparin additive) 에 가하여 4 ^° C에서 12000 rpm으로 5분간 원심분리 한 다음 plasma를 분리하고 뇌는 무 게를 잰 후 3배 volume 의 물을 넣어 분쇄시켜 homogenate로 만들었다, 혈액 및 뇌 의 homogenate에 3배 volume 의 internal standard를 포함한 acetonitr i le을 가하 여 protein precipitation 한 다음 상등액을 물과 1:1로 희석시킨 후 LC— MS/MS method를 이용하여 정량분석을 수행하였다.

이에 대한 결과를 표 7에 나타내었다.

[표 7]

In vivo BBB 투과성

상기 표 7에서 나타낸 바와 같이， brain과 plasma에서 존재하는 화합물의 양 을 비교 하여 BBB를 투과한 양을 측정하는 실험으로 실시예 1—214 화합물 brain/plasma 비율을 측정하였을 시， 평균적으로 약 10 내지 20% 정도의 비율로 화 합물이 brain으로 이동한 것을 관찰할 수 있었다. 이상과 같이, 본 발명의 화합물은 간질 -연관 돌연변이를 발현하고 있는 세포 에서 mTORCl의 활성을 효과적으로 억제하고, 간질 동물모델에서 간질성 발작의 발 현 흿수를 현저하게 감소하는 효과가 있을 뿐만 아니라, 혈액—뇌 장벽 투과성도 매 우 높아 간질 치료제로 개발될 가능성이 매우 높다는 것을 알 수 있었다.

【산업싱- 이용가능성】

본 발명에 따른 화학식 1의 벤젠설폰아미드 유도체는 LRS와 RagD 간의 결합 을 저해하여 mTORCl의 활성화를 억제하는 효과가 매우 우수하므로， _m T0R를 저해함 으로써 치료효과가 달성될 수 있는 암, 간질, 염증질환， 면역질환, 당뇨， 비만, 호 흡기계 폐쇄성 질환, 섬유증, 품페병, 리소좀 축적질환 ( lysosomal storage di sease) , 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 및 헌팅턴 질환과 같은 신경퇴행성 질환, 심혈관계질환 및 기생충 감염증으로 이루어진 군에서 선택된 어느 한 질환의 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있어 산업상 이용가능성이 매우 우수 하디- .