VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin die Reste Rl, R2 und R3 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG Betamimetika (ß-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Sie können in einer Vielzahl von therapeutischen Anwendungsgebieten sinnvoll eingesetzt werden.

Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, Arzneimittel mit einer längeren Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, dass die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im Übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei. Ein weiterer großer Vorteil von Arzneimitteln mit einer längeren Wirkungsdauer zeigt sich bei Krankheiten, deren Symptome sich erst in der 2. Nachthälfte zeigen. Hier würde eine einmalige Anwendung eines Arzneimittels mit einer längeren Wirkungsdauer vor dem Schlafen gehen eine deutliche Erleichterung des Patienten und eine Erhöhung der Lebensqualität bedeuten.

Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches therapeutisch sinnvoll durch einmalige Applikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal pro Tag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, dass der Patient sich relativ schnell

an die regelmäßige Einnahme des Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewöhnen kann.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die durch eine längere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln mit längerer Wirksamkeit Verwendung finden können. Es ist insbesondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines einmal täglich applizierbaren Arzneimittels eingesetzt werden können. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Betamimetika, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines einmal täglich applizierbaren Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen verwendet werden können.

Neben den vorstehend genannten Aufgaben ist es ferner Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Betamimetika bereitzustellen, die nicht nur außerordentlich potent sondern ferner durch ein hohes Maß an Selektivität gegenüber dem ß2-Adreno-Rezeptor gekennzeichnet sind.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG Überraschenderweise wurde gefunden, dass die vorstehend genannten Aufgaben durch Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst werden.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin Ri Ci-C4-Alkyl ; R2 Cl-C4-Alkyl ; R3 Cl-C4-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert sein kann, oder R2 und R3 gemeinsam eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus-CH2-CH2-und -CH2-CH2-CH2- bedeuten.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, worin Rl Cl-C4-Alkyl ; R2 Cl-C4-Alkyl ; R3 Cl-C4-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei-, drei-oder vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Cl-C3-Alkyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom,-OCF3,-CHF2,-NHCOCH3 und-NHSO2CH3, oder R2 und R3 gemeinsam eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus-CH2-CH2-und -CH2-CH2-CH2- bedeuten.

Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin Rl Cl-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl ; R2 Cl-C4-Alkyl ; R3 Cl-C4-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei-, drei-oder vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Methyl, Ethyl, CF3, Methoxy, Ethoxy und Hydroxy, oder * und R3 gemeinsam eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus-CH2-CH2-und -CH2-CH2-CH2- bedeuten.

Ferner bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R1 Cl-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl ; R2 Cl-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl ; R3 Cl-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Methyl, CF3, Methoxy und Hydroxy, oder R2 und R3 gemeinsam die zweibindige Gruppe-CH2-CH2- bedeuten.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin R'Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl ; R2 Methyl ;

kl Methyl, Ethyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei-, drei-oder vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Methyl, CF3, Methoxy und Hydroxy, oder R2 und R3 gemeinsam die zweibindige Gruppe-CH2-CH2- bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin R1 Methyl ; R2 Methyl ; R3 Methyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei-oder dreifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Methyl, Ethyl und Hydroxy, oder * und R3 gemeinsam die zweibindige Gruppe-CH2-CH2- bedeuten.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin Ri Methyl ; R2 Methyl ; R3 Methyl oder Phenyl, oder R2 und R3 gemeinsam die zweibindige Gruppe-CH2-CH2- bedeuten.

Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung sind beispielsweise die folgenden Verbindungen der Formel 1 : 4-[2-(1, 1-Dimethyl-propylamino)-l-hydroxy-ethyl]-3-methoxy-benzol-1, 2-diol ; 4- [1-Hydroxy-2- (1-methyl-cyclopentylamino)-ethyl]-3-methoxy-benzol-1, 2-diol ; '4- {2- [l, l-Dimethyl-2- (2, 4, 6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3- methoxy-benzol-1, 2-diol ; * 4- {2- [1, 1-Dimethyl-2-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3-methoxy- benzol-1, 2- diol ; 0 4-12- [1, 1-Dimethyl-2- (2, 3,5, 6-tetra-methyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3- methoxy-benzol-1, 2-diol ;

4- [2- (1, 1-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3-methoxy- benzol-l, 2- diol ; Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können gegebenenfalls in Form ihrer einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate vorliegen und mit Literatur bekannten Methoden in die reinen Formen aufgetrennt werden. Werden die Verbindungen in enantiomerenreiner Form eingesetzt, sind hierbei die R-Enantiomere bevorzugt.

Unter Säureadditionssalzen versteht man Salze die gebildet werden mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure ; Oxalsäure, Succinsäure und p-Toluolsulfonsäure, bevorzugt Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure und Methansulfonsäure.

Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt : Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Pr oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n- Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl, sec. Butyl und tert-Butyl etc.

Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Methansulfonsäure, der Benzoesäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisen erfolgen. Geeignete Herstellverfahren sind

beispielsweise aus der US 3657244 bekannt, auf die an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen wird.

Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.

BEISPIEL 1 4- [2- (1, 1-Dimethyl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3-methoxy-benzol-1, 2-diol a) 2- (1, 1-Dimethyl-propylamino)-1- (4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo [1, 3] dioxol-5-yl)- ethanon : 42,5 g oc Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenon (erhältlich gemäß US 3657244) werden mit 30 g 1, 1-Dimethylpropylamin in 150 mL Ethanol 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diethylether versetzt und zweimal mit Wasser extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der verbleibende Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und mit etherischer Salzsäure angesäuert. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Essig- säureethylester und Diethylether gewaschen. Ausbeute : 26 g (56 %, Hydrochlorid) ; Schmp. = 174-176 °C. b) 1- (3, 4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2- (1, 1-dimethyl-propylamino)-ethanon : 25 g 2- (1, 1-Dimethyl-propylamino)-1- (4-methoxy-2, 2-diphenyl-benzo [1, 3] diol-5- yl) -ethanon werden mit 50 mL 15% iger methanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mit Ethylacetat versetzt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Acetonitril und Diethylether gewaschen. Ausbeute : 15 g (92%) der Verbindung als Hydrochlorid. Zur weiteren Reinigung kann aus dem Hydrochlorid nach üblichen Bedingungen die freie Base freigesetzt werden, die in

Methanol aufgeschlämmt, mit der äquimolaren Menge Benzoesäure versetzt und erwärmt wird. Die so erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Schmp. = 151-154 °C (Benzoat). c) 4- [2- (1, 1-Dimethyl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3-methoxy-benzol-1, 2-diol : 6,5 g 1- (3, 4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2- (1, 1-dimethyl-propylamino)-ethanon werden mit 0,1 g Platinoxid als Katalysator in 125 mL Methanol hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen.

Ausbeute : 5,5 g (85 % ; Benzoat) ; Schmp. = 172-174 °C.

BEISPIEL 2 4- [1-Hydroxy-2- (1-methyl-cyclopentylamino)-ethyl]-3-methoxy-benzol-1, 2-diol a) 1-Methyl-cyclopentylamin : 66.5 g Natriumcyanid werden in 150 mL Eisessig gelöst. Eine Lösung aus 300 mL Schwefelsäure und 150 mL Eisessig wird bei 5-10 °C tropfenweise zu der Natriumcyanidlösung gegeben. 126 g 1-Methyl-cyclopentanol werden zu dieser Mischung gegeben. Die erhaltene Mischung wird über Nacht stehengelassen.

Anschließend werden 210 mL Wasser und unter Eiskühlung 770 g Natronlauge in 1.5 L Wasser zugesetzt. Es wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt und das Amin mit Wasserdampfdestillation isoliert. Das Destillat wird mit konz. Salzsäure angesäuert, mit Diethylether extrahiert und anschließend mit 50% iger Natronlauge alkalisch gestellt. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert (Kp 760 mm= 114-115 °C).

Ausbeute : 45 g (36 %). b) 1- (4-Methoxy-2, 2-diphenyl-benzo [1, 3] dioxol-5-yl)-2- (1-methyl-cyclopentylamino)- ethanon : 35 g cc-Brom-2-methoxy-3, 4-diphenylmethylendioxyacetophenon werden mit 45 g 1- Methyl-cyclopentylamin in 150 mL Ethanol 1 Stunde refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Diethylether gelöst, mit

Wasser extrahiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in Acetonitril gelöst, mit Salzsäure angesäuert und die erhaltenen Kristalle isoliert.

Ausbeute : 19 g (48% ; Hydrochlorid) ; Schmp. = 173 °C (Zersetzung). c) 1- (3, 4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2- (1-methyl-cyclopentyl-amino)-ethanon : 19 g 1- (4-Methoxy-2, 2-diphenyl-benzo [1, 3] dioxol-5-yl)-2- (1-methyl-cyclopentyl- amino) -ethanon werden in 190 mL 15% methanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Acetonitril gelöst. Die ausfallenden Kristalle werden mit Diethylether gewaschen. Ausbeute : lug (88% ; Hydrochlorid) ; Schmp. = 187-189 °C (Zersetzung). d) 4- [1-Hydroxy-2- (1-methyl-cyclopentylamino)-ethyl]-3-methoxy-benzol-1, 2-diol : 5 g 1- (3, 4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2- (1-methyl-cyclopentyl-amino)-ethanon- hydrochlorid werden mit 0.2 g Put02 in 200 mL Methanol hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in Ethanol gelöst und mit 5 g Natriumbenzoat versetzt.

Die Titelverbindung wird in Form ihres Benzoat isoliert.

Ausbeute : 4,5 g (70.5% ; Benzoat) ; Schmp. = 179-180 °C.

BEISPIEL 3 4-12- [1, 1-Dimethyl-2- (2, 4, 6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3- methoxy-benzol-1, 2-diol a) 2-Chloromethyl-1, 3,5-trimethyl-benzol : 400 g Mesitylen werden mit 130 g Paraformaldehyd zusammengegeben und bei 60-70 °C werden innerhalb von 7 Stunden 2 L Salzsäure eingeleitet. Dann wird mit Benzol extrahiert und die org. Phase anschließend mit 2N Natronlauge gewaschen. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert.

Ausbeute : 204 g (36 %) ; Kp 15 = 130-140 °C.

b) (2,4, 6-Trimethyl-phenyl)-acetonitril : 66 g Natriumcyanid werden in 100 mL Wasser und 140 mL Ethanol unter Rückfluss gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Zu dieser Lösung werden langsam 136 g 2- Chloromethyl-1, 3, 5-trimethyl-benzol zugetropft und man lässt 3 Stunden unter Rückfluss rühren. Es wird mit 1 L Wasser verdünnt und dreimal mit je 200 m : L Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert. Ausbeute : 92 g (72%) ; Kp 15 = 145-153 OC. c) (2,4, 6-Trimethyl-phenyl) -essigsäure : Zu einer auf 50 °C erwärmten Lösung von 1,1 L Wasser und 915 mL konz.

Schwefelsäure werden 155 g (2,4, 6-Trimethyl-phenyl)-acetonitril gegeben. Es wird 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 3 kg Eis gegeben. Der Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute : 131 g (86%) ; Schmp. = 163-166 °C. d) (2,4, 6-Trimethyl-phenyl)-essigsäuremethylester : 173 g (2,4, 6-Trimethyl-phenyl) -essigsäure werden in 131 mL konz. Salzsäure und 1,1 L Methanol 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert.

Ausbeute : 116 g (57 %) ; Kp 15 = 140 °C. e) 2-Methyl-1-(2, 4,6-trimethyl-phenyl)-propan-2-ol : Aus 38 g Magnesium und 222 g Methyliodid in 1,2 L Diethylether und 116 g (2,4, 6- Trimethyl-phenyl)-essigsäuremethylester werden unter Standardbedingungen in einer Grignard Reaktion 97 g (79 %) der Titelverbindung hergestellt. Kp 15 = 140 °C. f) N-[l, l-Dimethyl-2-(2, 4, 6-trimethyl-phenyl)-ethyl]-formamid : 90 mL Eisessig und 33 g Kaliumcyanid werden unter Eiskühlung zusammengegeben.

90 mL Schwefelsäure und 90 mL Eisessig werden anschließend bei 20°C zugetropft.

65 g 2-Methyl-1- (2, 4,6-trimethyl-phenyl)-propan-2-ol werden langsam, bei konstanter Temperatur zu der Lösung gegeben. Nach beendeter Zugabe wird eine weitere Stunde gerührt. Der Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand fraktioniert destilliert.

Ausbeute : 55 g (74 %) ; Kp 0, 1 = 155 °C. g) 1, 1-Dimethyl-2- (2, 4, 6-trimethyl-phenyl)-ethylamin : 61 g N- [1, 1-Dimethyl-2- (2, 4,6-trimethyl-phenyl)-ethyl]-formamid werden mit 35 g Kaliumhydroxid in 155 mL Ethylenglycol 9 Stunden unter Rückfluss gerührt und nach beendeter Reaktion auf 1 kg Eis gegeben. Die wässrige Phase wird dreimal mit Diethylether extrahiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.

Der Rückstand wird fraktioniert destilliert. Ausbeute : 48 g (89 %) ; Kp 15 = 135-140 °C. h) 2- [l, l-Dimethyl-2- (2, 4, 6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-1- (4-methoxy-2, 2-diphenyl- benzo [1, 3] dioxol-5-yl) -ethanon : 42,5 g a-Brom-2-methoxy-3, 4-diphenylmethylendioxyacetophenon werden mit 22 g 1, 1-Dimethyl-2- (2, 4, 6-trimethyl-phenyl)-ethylamin und 17 g Kaliumcarbonat in 150 mL Ethanol und 50 mL Acetonitril 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig Acetonitril gelöst und mit etherischer Salzsäure versetzt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Acetonitril und Ethylacetat gewaschen.

Ausbeute : 25 g (44 % ; Hydrochlorid) ; Schmp. = 240-250°C. i) 1- (3, 4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2- [1, 1-dimethyl-2- (2, 4,6-trimethyl-phenyl)- ethylamino] -ethanon : 17 g 2- [l, l-Dimethyl-2- (2, 4, 6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-1- (4-methoxy-2, 2- diphenyl-benzo [1, 3] dioxol-5-yl) -ethanon-hydrochlorid werden mit 170 mL 15% iger methanolischer Salzsäure 90 min unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck größtenteils abdestilliert. Der verbleibende Rückstand kristallisiert aus. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Diethylether gewaschen.

Ausbeute : 10 g (80% ; Hydrochlorid) Schmp. = 199-201 °C.

j) 4- {2- [1, 1-Dimethyl-2- (2, 4, 6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3- methoxy-benzol-1,2-diol : 9gel- (3, 4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl) -2- [1, 1-dimethyl-2- (2, 4,6-trimethyl-phenyl)- ethylamino]-ethanon-hydrochlorid werden mit 0,4 g Platin (IV) oxid in 125 mL Methanol hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 mL Ethylacetat gelöst und die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Diethylether und Ethylacetat gewaschen.

Ausbeute : 6 g (67 %, Hydrochlorid) ; Schmp. = 98-105 °C.

BEISPIEL 4 <BR> <BR> 4- [2- (1, 1-Dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3-methoxy-b enzol-1, 2-diol a) 2- (1, 1-Dimethyl-phenylethylamino)-1- (4-methoxy-2, 2-diphenyl-benzo [1, 3] diol-5- yl) -ethanon : 45 g a-Brom-2-methoxy-3, 4-diphenylmethylendioxyacetophenon werden mit 39 g 1, 1-Dimethyl-2-phenylethylamin in 200 mL Ethanol 3 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Wasser versetzt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und nacheinander mit Wasser, Toluol und Essigester gewaschen. Ausbeute : 34 g (61%, Hydrochlorid) ; Schmp. = 167-170°C. b) 1- (3, 4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2- (1, 1-dimethyl-2-phenylethylamino)-ethanon : 34 g des HCl-Salzes von 2- (1, 1-Dimethyl-2-phenylethylamino)-1- (4-methoxy-2, 2- diphenyl-benzo [1, 3] dioxol-5-yl)-ethanon werden in 340 mL 15% iger methanolischer Salzsäure 2 Stunden refluxiert. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduzierten Druck abdestilliert und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen.

Ausbeute : 18 g (77%, Hydrochlorid) ; Schmp. 192-196°C. c) 4- {2- [l, l-Dimethyl-2-phenyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3-methoxy-b enzol-1, 2- diol :

10 g 1- (3, 4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2- (l, l-dimethyl-2-phenylethylamino)- ethanon hydrochlorid werden mit 0.5 g PtOz in 200 mL Methanol hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel unter reduzierten Druck abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in 200 mL Acetonitril gelöst, mit 5 g Natriumbenzoat versetzt und 15 min refluxiert. Nach dem Abfiltrieren des überschüssigen Natriumbenzoats wird das aus dem Filtrat auskristallisierte Produkt abfiltriert und mit Acetonitril und Diethylether gewaschen. Ausbeute : 64.5% (Benzoat) ; Schmp. 149-150°C.

BEISPIEL 5 4-12- [1, 1-Dimethyl-2- (2, 3,5, 6-tetra-methyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3- methoxy-benzol-1, 2-diol a) 2-[1, 1-Dimethyl-2-(2, 3,5, 6-tetramethyl-phenyl)-ethylamin]-1- (4-methoxy-2, 2- diphenyl-benzo [1, 3] dioxol-5-yl) -ethanon : 28.5 g oc-Brom-2-methoxy-3, 4-diphenylmethylendioxyacetophenon, 11 g 1, 1- Dimethyl-2- (2, 3,5, 6-tetramethyl-phenyl)-ethylamin, und 8 g Natriumcarbonat werden 3 Stunden in einer Lösung aus 100 mL Ethanol und 10 mL Acetonitril refluxiert.

Anschließend werden die anorganischen Salze abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit etherischer Salzsäure angesäuert und mit Diethylether versetzt. Der dabei ausfallende Feststoff wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und dann in Wasser aufgekocht. Das Produkt wird nach Filtration und Trocknung erhalten.

Ausbeute 11 g (Hydrochlorid) ; Schmp. 194-198°C. b) Darstellung von 1- (3, 4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2- [1, 1-dimethyl-2- (2, 3, 5, 6- tetramethyl-phenyl)-ethylamin]-ethanon : 11 g 2-[l, l-Dimethyl-2-(2, 3,5, 6-tetramethyl-phenyl)-ethylamin]-1- (4-methoxy-2, 2- diphenyl-benzo [1, 3] dioxol-5-yl) -ethanon-hydrochlorid lässt man in 110 mL 15% iger methanolischer Salzsäure 1.5 Stunden refluxieren. Das Rohprodukt wird abgesaugt, mit

Acetonitril gewaschen und dann aus Methanol/Diethylether ausgefällt.

Ausbeute : 7 g (Hydrochlorid) ; Schmp. 213-215° (Zersetzung). c) Darstellung von 4- {2- [1, 1-Dimethyl-2- (2, 3,5, 6-tetra-methyl-phenyl)-ethylamino]-1- hydroxy-ethyl}-3-methoxy-benzol-1, 2-diol : 7 g 1- (3, 4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl) -2- [1, 1-dimethyl-2- (2, 3,5, 6-tetramethyl-<BR> phenyl) -ethylamin] -ethanon-hydrochlorid werden mit 0.2 g Platin (IV) oxid in 100 mL Methanol hydriert. Anschließend wird der Katalysator mittels Filtration entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 mL Wasser gelöst und mit 1 N Salzsäure versetzt. Die beim Abkühlen ausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und nach dem Trocknen in Ethylacetat umkristallisiert.

Ausbeute : 5 g ; Schmp. 165-168°C.

BEISPIEL 6 4- [2- (1, 1-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3-methoxy- benzol-1, 2-diol a) Darstellung von 2- (l, l-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamin)-1- (4-methoxy-2, 2-diphenyl- benzo [1, 3] dioxol-5-yl) -ethanon : 26 g a-Brom-2-methoxy-3, 4-diphenylmethylendioxyacetophenon, 10 g 1,1-Dimethyl- 2-o-tolyl-ethylamin und 9,5 g Natriumcarbonat lässt man 3 Stunden in Acetonitril refluxieren. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit etherischer Salzsäure angesäuert, wobei das Ausgangsamin ausfiel und abgesaugt wird. Nach Zugabe von Diethylether zum Filtrat kristallisiert das Produkt aus.

Ausbeute 10 g (30% ; Hydrochlorid) ; Schmp. 180-184°C. b) Darstellung von 1- (3, 4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2- (1, 1-dimethyl-2-o-tolyl- ethylamin) -ethanon : 10 g 2- (1, 1-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamin)-1- (4-methoxy-2, 2-diphenyl- benzo [1, 3] dioxol-5-yl)-ethanon-hydrochlorid werden in 100 mL 15% iger methanolischer Salzsäure 1.5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die

Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat umkristallisiert.

Der nach Filtration vorliegende Feststoff wird mit Diethylether gewaschen.

Ausbeute 6 g (85% ; Hydrochlorid) ; Schmp. 198-201° (Zersetzung). c) Darstellung von 4- [2- (1, 1-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3- methoxy-benzol-1,2-diol : 4 g 1- (3, 4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2- (1, 1-dimethyl-2-o-tolyl-ethylamin)- ethanon-hydrochlorid werden mit 0.2 g Platin (IV) oxid in 50 mL Methanol unter Normalbedingungen hydriert. Anschließend wird der Katalysator mittels Filtration entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Acetonitril und 3 g Natriumbenzoat versetzt. Man lässt 20 Minuten unter Rückfluss rühren und filtrierte den anorganischen Bestandteil ab. Das aus dem Filtrat auskristallisierende Produkt wird abgesaugt und in Acetonitril umkristallisiert.

Ausbeute 2.4 g (Benzoat) ; Schmp. 114°C.

Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikum bevorzugt zur Anwendung gelangen können.

Dies sind beispielsweise die Therapie des Asthmas, der COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung), die Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), die Wiederherstellung des Sinusthythmus im Herzen bei atrio-ventrikulärem Block, sowie die Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), die Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie die Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1 zur Anwendung gelangen.

Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden.

Es handelt sich hierbei insbesondere um Anticholinergika, Antiallergika, PAF- Antagonisten, PDE IV-Inhibitoren, Leukotrien-Antagonisten, p38 Kinase-Inhibitoren, EGFR-Kinase-Hemmer und Corticosteroiden, sowie Wirkstoffkombinationen davon.

Als Beispiele für bevorzugte Anticholinergika, die in Kombinationen mit den Verbindungen der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, sind zu nennen Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe der Tiotropiumsalze, Ipratropiumsalze, Oxitropiumsalze, Salze der aus der WO 02/32899 bekannten Verbindungen N-Methyl-2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester, N-Methyl-2,2-Diphenylpropionsäurescopinester, N-Methyl-2-Fluor-2, 2-Diphenylessigsäurescopinester und N-Methyl-2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester sowie Salze der aus der WO 02/32899 bekannten Verbindungen N-Methyl-3,3', 4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester, N-Methyl-3,3', 4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester ; N-Methyl-4,4'-Dichlorbenzilsäurescopinester, N-Methyl-4, 4'-Difluorbenzilsäurescopinester, N-Methyl-3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester, N-Methyl-3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester und N-Ethyl-4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und Solvate. Unter Salzen sind dabei diejenigen Verbindungen zu verstehen, die neben den vorstehend genannten Kationen als Gegenion ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid, Bromid und Methansulfonat enthalten.

Besonders bevorzugt kommen als Wirkstoffe im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Bromide oder Methansulfonate der vorstehend genannten Strukturen in Betracht.

Von herausragendem Interesse sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung beispielsweise die Anticholinergika Tiotropiumbromid, Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, 2,2- Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäure- scopinester-methobromid, 2-Fluor-2, 2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid, 3,3', 4, 4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-methobromid, 3,3', 4,4'-Tetra- fluorbenzilsäurescopinester-methobromid ; 4,4'-Dichlorbenzilsäurescopinester- methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäure- tropenolester-methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-methobromid und 4,4'- Difluorbenzilsäuretropenolester-ethylbromid woebi der Tiotropiumbromid, dem Ipratropiumbromid, dem 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid, dem 2,2- Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid, dem 2-Fluor-2, 2-Diphenylessigsäure- scopinester-methobromid sowie dem 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-metho- bromid besondere Bedeutung zukommen.

Arzneimittelkombinationen die neben den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 das Tiotropiumbromid als weiteren Wirkstoff enthalten sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Diese Kombination ist von besonderer Bedeutung bei der Behandlung von Asthma oder COPD, insbesondere von COPD. Von herausragender Bedeutung sind hierbei insbesondere solche Kombinationen, die das Tiotropiumbromid in Form seines aus der WO 02/30928 bekannten kristallinen Monohydrats oder in Form seines aus der WO 03/000265 bekannten kristallinen Anhydrats enthalten : Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Corticosteroiden, die gegebenenfalls in Kombination mit den Verbindungen der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide, Rofleponide, GW 215864, KSR 592, ST-126 und Dexametasone. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Corticosteroide ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide und Dexametasone, wobei hier dem Budesonid, Fluticasone, Mometasone und Ciclesonide, insbesondere dem Budesonid und dem Fluticason eine besondere Bedeutung zukommt. Gegebenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung statt der Bezeichnung Corticosteroide auch nur die Bezeichnung Steroide verwendet. Eine Bezugnahme auf Steroide schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf Salze oder Derivate, die von den Steroiden gebildet werden können, mit ein. Als mögliche Salze oder Derivate werden beispielsweise genannt : Natriumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder Furoate. Gegebenenfalls können die Corticosteroide auch in Form ihrer Hydrate vorliegen.

Als Beispiel für PDE-IV-Inhibitoren, die erfindungsgemäß mit der Verbindung der Formel als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Bay- 198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A, Z-15370 und AWD-12- 281. Bevorzugte PDE-IV-Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Z15370 und AWD-12-281, wobei AWD-12-281 als Kombinationspartner mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel 1 besonders bevorzugt ist. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten PDE-IV-Inhibitoren schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren

gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten PDE-IV-Inhibitoren gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind in diesem Zusammenhang die Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Methansulfonat.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Dopamin-Agonisten, die gegebenenfalls in Kombination mit den Verbindungen der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan. Bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Dopamin-Agonisten als Kombinationspartner mit den Verbindungen der Formel 1 eingesetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Pramipexol, Talipexol und Viozan, wobei Pramipexol eine besondere Bedeutung zukommt. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Dopamin-Agonisten schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und gegebenenfalls deren Hydrate ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten Dopaminagonisten gebildet werden können, werden beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind.

Als Beispiel für Antiallergika, die erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin. Bevorzugte Antiallergika, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 zum Einsatz

gelangen können, sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Ebastin, Desloratidin und Mizolastin wobei Epinastin und Desloratidin besonders bevorzugt sind. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Antiallergika schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.

Als Beispiel für PAF-Antagonisten, die erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können seien genannt 4- (2-Chlorphenyl)-9-methyl-2- [3 (4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H- thieno- [3, 2-f] [1, 2, 4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepin, 6- (2-Chlorphenyl)-8, 9-dihydro-1-methyl-8- [ (4-morpholinyl) carbonyl] -4H, 7H-cyclo-penta- [4,5] thieno- [3, 2-f] [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepin.

Als Beispiel für EGFR-Kinase-Hemmer, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien als besonders bevorzugt genannt 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-7- [4- « R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6- [ (vinylcarbonyl) amino]-chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-7- [4-<BR> « S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butylöxy]-6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin, 4-<BR> [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-7-(2- {4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] -<BR> piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl) arnino]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl) amino]-7- [2- ( (S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6- [(vinylcarbonyl) arnino]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-[(4-{N-[2- (ethoxycarbonyl)-ethyl]-N- [ (ethoxycarbonyl) methyl] amino}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl) arnino]-6-{ [4-(morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolinund 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- [3- (morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy- chinazolin. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten EGFR-Kinase-Hemmer schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.

Unter den physiologischbzw. pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den EGFR-Kinase-Hemmern gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder

Maleinsäure sind. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der EGFR-Kinase-Hemmer ausgewählt aus den Salzen der Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Methansulfonsäure.

Als Beispiel für p38 Kinase-Hemmer, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien als besonders bevorzugt genannt 1- [5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3- [4- (2-morpholin-4-yl- ethoxy) naphthalin-1-yl]-harnstoff ; 1- [5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3- [4- (2- (1- oxothiomorpholin-4-yl) ethoxy) naphthalin-1-yl]-harnstoff ; 1- [5-tert-butyl-2- (2- methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3- [4- (2-pyridin-4-yl-ethoxy) naphthalin-1-yl]- harnstoff ; 1- [5-tert-butyl-2- (2-methoxypyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3- [4- (2-morpholin- 4-yl-ethoxy) naphthalin-1-yl]-harnstoff oder 1- [5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl]-harnstoff. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten p38-Kinase-Hemmer schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Unter den physiologisch bzw. pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den p38-Kinase-hemmern gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind.

Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt, ist von den vorstehend genannten Verbindungsklassen die Kombination mit Steroiden, PDE IV-inhibitoren oder Anticholinergika besonders bevorzugt. Der Kombination mit Anticholinergika kommt dabei eine besondere Bedeutung zu.

Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen etc.

Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist (insbesondere bei der Behandlung von Asthma oder COPD) die inhalative Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung (en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew. -%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew. -% der Gesamtzusammensetzung liegen.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie

Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Lösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw.

Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z. B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono-oder polyfunktionelle Alkohole (z. B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z. B.

Rohr-, Milch-und Traubenzucker) Emulgiermittel (z. B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.

Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z. B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Bei der erfindungsgemäß bevorzugten Applikation der Verbindungen der Formel 1 zur Therapie von Asthma oder COPD werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Darreichungsformen bzw. pharmazeutische Formulierungen eingesetzt. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.

Erindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver können 1 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten.

Sind die Wirkstoffe 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen : Monosaccharide (z. B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z. B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo-und Polysaccharide (z. B. Dextrane), Polyalkohole (z. B. Sorbit, Mannit,

Xylit), Salze (z. B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono-oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung.

Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 2501lm, bevorzugt zwischen 10 und 150, um, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80jum auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9 ; um beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver mikronisierter Wirkstoff 1, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10jus, besonders bevorzugt von 1 bis 5, um, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.

Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können.

Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.

Die treibgäshaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien,

Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.

Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.

Ferner kann die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffe 1 in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht.

Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind : Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure.

Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z. B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.

In diesen Formulierungen kann gegebenenfalls auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung (en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg/100 ml, bevorzugt unter 50 mg/100ml, besonders

bevorzugt unter 20 mg/100ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis lOmg/100m1 liegt.

Den treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole-insbesondere Isopropylalkohol, Glykole-insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen- Fettsäureester. Unter Hilfs-und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff (en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern.

Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs-und Zusatzstoffen zählen z. B. oberflächenaktive Stoffe, wie z. B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.

Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.

Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100m1 enthalten.

Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und dem Wirkstoff 1 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 bereits bei Dosen im, ug-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des it--Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel 1 sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Grammbereich liegen. Insbesondere bei nicht inhalativer Applikation können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit höherer Dosierung appliziert werden (beispielsweise, aber nicht limitierend im Bereich von 1 bis 1000mg).

Die nachfolgenden Formulierungsbeispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken : PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNGSBEISPIELE A) TABLETTEN pro Tablette Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mg 500 mg Der fein gemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feucht granuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst.

B) TABLETTEN pro Tablette Wirkstoff 80 mg Milchzucker 55 mg Maisstärke 190 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mg 400 mg Der fein gemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpresst das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.

C) AMPULLENLÖSUNG Wirkstoff 50 mg Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 ml Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zu geschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.

D) DOSIERAEROSOL Wirkstoff 0, 005 Sorbitantrioleat 0, 1 Monofluortrichlormethan und ad 100 TG134a : TG227 2 : 1 Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 yl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z. B. 0.02 Gew. -%).

E) LÖSUNGEN (in mg/100m1) Wirkstoff 333. 3 mg Tiotropiumbromid 333.3 mg Benzalkoniumchlorid 10.0 mg EDTA 50.0 mg HCl (ln) ad pH 3.4 Diese Lösung kann in üblicher Art und Weise hergestellt werden.

F) INHALATIONPULVER Wirkstoff 6, ug Tiotropiumbromid 6 jUg Lactose Monohydrat ad 25 mg Die Herstellung des Inhalationspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.