La présente invention a pour objet de nouveaux composés bi-aromatiqueε dérivés d'un motif salicylique, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique.

Ces nouveaux composés trouvent une application dans le traitement topique et systemique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composantes inflammatoires et/ou immunoallergiques et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, et présentent une activité anti-tumorale. En outre, ces composés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoxde.

Ils trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies.

Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante :

R-

dans laquelle

R, représente le radical - CH„, le radical - CH„0H, le

1 o radical - C0R_, ou le radical - CH OCOR ,

8 _ y

R représentant un atome d'hydrogène, OH, - OR 8 10'

/

-K ou un radical alkyle inférieur, \ _ιn représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkènyle ayant de 2 à 20 atomes de carbone, un radical arvle ou aralkyle,

-9-

r et r' , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aryle, un radical aralkyle, un reste d'«X-aminoacide, un reste de sucre ou un hétérocycle ou r et r' pris ensemble formant un hétérocycle,

R _q représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkènyle ayant de 2 à 20 atomes de carbone ou un reste de sucre,

R„ et R., représentent - OR, , ou - OCOR,

_ ._ 11 11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical fluoroalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de 3 .. 7 atomes de fluor, un radical aryle ou un radical aralkyle,

E pouvant représenter en outre un atome d'hydrogène,

R, représente un atome d'hydrogène, OE, un radical alkyle inférieur- un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un atome de fluor, de chlore ou le groupe - CF,,

R_ et R_ représentent un atome d'hydrogène, OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkyle oc -substitué ayant de 3 à 12 atomes de carbone ou un radical alkyle o-o-disubstitué ayant de U à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 atomes de carbone lié au noyau phényle par un carbone tertiaire, R_ et R_ ne pouvant représenter simultanément OH ou alcoxy, représente un atome d'hydrogène, OE, un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle, un radical polyhydroxyalkyle, un atome de fluor, un atome de chlore, un radical alkènyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical alkényloxy avant de 2 à 6 atomes de carbone, R, , R_, R. et R„ ne pouvant

« 5 6 7 représenter simultanément un atome d'hydrogène, et _^ ou R. et R_, pris ensemble peuvent former avec le 5 6 6 / cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes éthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre,

X est un radical d valent qui peut être lu de gauche à droite ou inversement choisi dans le groupe constitué par :

(i) - C( ₁₃ R ₁₄ ) - C ₁₆ .g) - V -

(±i) - C(R _j -R ₁₆ ) - V - C(R. _g R _lç ) -

(iii) - C(R ₁₃ R ₁₄ ) - C( , ₅ R ₁₆ ) - C(R ₁₈ R _2Q ) -

(iv) - CR._ = CR ₂ . - C(R ₁₃ R. _ώ ) - dans lesquels :

W représente un atome d'oxygène, le groupe -NR _? ou le groupe S(0)n, n étant 0, 1 ou 2,

R.„, R. ,. et R„ _n représentent un atome d'hydrogène, le r" radical - OR.. , - 0C0R ₁ . , - NHCOR.. , un radical - K , un radical _r »ι t aralkyle, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle ou un radical polyhydroxyalkyle, r" et r"' identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkènyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical alkynyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone,

R, , R,, _> R _. _, et R représentent un atome d'hydrogène, un 14 16 18 19 radical aralkyle, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle, lorsque X représente (i) , et peuvent former un groupe = N - OR ou un groupe ≈ N - OCOR , lorsque X représente (iii) ou (iv) , R, ,, R-, _fi et peuvent également représenter le radical - OR-,, ou le radical - OCOR , oxo, ou encore R,_, R, ou R. _c , R, , pris ensemble peuvent former un groupe 13 1« 15 16

= NOR ou un groupe = N - OCO . ,

R „ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle

J.._ inférieur, un radical aralkyle, un radical alkènyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical alkynyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical fluoroalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de 3 à 7 atomes de fluor,

R _ représentant un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone,

R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et les sels des composés de formule (I) lorsque R représente une fonction acide carboxylique ou lorsque R représente une fonction aminé et les isomères optiques des composés de formule (I) .

Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, dans le cas où K, représente une fonction carboxylique, il s'agit de

-ύ-

εels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une aminé organique, dans le cas où R » ou R ou R représente un groupe aminé il s'agit e sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables formés par addition d'un acide minéral ou organique choisi parmi l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique, fumarique, hémisuccinique, maléique ou mandélique,

Par radical alkyle inférieur, on entend un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.

Par radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on doit notamment entendre un radical méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou butoxy.

Par radical alkyle ot-substitué ayant de 3 à 12 atomes de carbone, on doit notamment entendre un radical isopropyle, 1-méthylpropyle ou 1-éthylpropyle.

Par radical alkyle θ(,o.-disubstitué ayant de h à 12 atomes de carbone, on doit notamment entendre un radical tert-butyle, 1,1-diméthyl propyle, 1-méthyl 1-éthyl propyle, 1-méthyl 1-éthyl hexyle ou 1,1-diméthyl décyle.

Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.

Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyleε tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3, -trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.

Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.

Par radical aralkyle, on doit entendre le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.

Par radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, on doit entendre notamment un radical cyclopentyle ou cyclohexyle.

Par radical cycloalkyle mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 atomes de carbone dont le carbone de liaison est trisubstitué, on doit entendre le radical 1-méthyl cyclohexyle ou 1-adamantyle.

Par radical alkényloxy ayant de 2 à 6 atomes de carbone on doit entendre des radicaux linéaires ou ramifiés notamment allyloxy et vinyloxy.

Par radical alkènyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, on doit entendre notamment les radicaux vinyle, allyle ou 2-butènyle.

Par radical alkynyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, on doit entendre notamment le radical prόpargyle.

Par radical fluoroalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de 3 à 7 atomes de fluor on entend en particulier les groupes CF et C-,F _ς .

Lorsque R représente un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical alkènyle ayant de 2 à 20 atomes de carbone on doit entendre des radicaux linéaires ou ramifiés éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes hydroxyles ou un ou plusieurs atomes de fluor.

Par reste d'aminoacide on doit entendre un reste dérivant par exemple de l'un des 20 aminoacides de configuration L ou D (ou leur mélange racémique) constitutifs de protéines de mammifères.

Par reste d'un sucre on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, galactose ou mannose.

Par hétérocycle, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou piperazino, éventuellement substitué en position par un radical alkyle en C -C ou mono ou polyhydroxyalkyle tels que

1 6 définis ci-dessus.

Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut notamment citer les suivants :

1) Acide 2-hydroxy- -j2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyjbenzoïque ;

2) 2-hydroxy- .-[2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyJbenzoate de méthyle ;

3) Acide 2-hydroxy- .- 2-hydroxyi__ino-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxy benzoïque ; k) Acide 2-acétyloxy- .-[j_-acétyloxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5 ,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyjbenzoïque ;

5) Acide 2-hydroxy-4-£2-acétyloxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxy benzoïque ;

6) Acide 2-acétyloxy-4-[2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-napthyl)éthoxyj benzoïque ;

7") Acide-2-hydroxy-_- j~2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraπéthvI

-2-naphtyl)éthoxyj benzoïque ;

8) 2-hydroxy-4-E 2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyj benzyl alcool ;

9) Acétate de 2-acétyloxy-4- ^2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyJ ^> benzyl alcool ;

10) Piperidinylamide de l'acide 2-hydroxy-ώ- 2-hydroxy-2- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) éthoxyj benzoïque ;

11) Morpholinyla ide de l'acide 2-hydroxy-.- ]_2-hydroxy-2- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxy j benzoïque.

12) 2-hydroxy-ώ- E2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyjbenzamide ;

13) N-éthyl amide de l'acide 2-hydroxy-ύ- j_2-hydroxy-2- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxy j benzoïque ;

1.) 2-hydroxy-ώ- £2-hydroxy-2-( . ,4-diméthylthiochroman-6-yl) éthox j benzoate de méthyle ;

15) Acide 2-hydroxy-4- |_2-hydroxy-2-(4,4-diméthylthiochroman-6-yl) éthoxyj benzoïque ;

16) Acide 2-hydroxy-4- [Vhydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)propylJ benzoïque ;

17) Acide 2-hydroxy-4- |^2-hydroxy-2-(3,5-di-tert-butyl-.- hydroxyphényl)éthoxyj benzoïque ;

18) 2-hydroxy-.- L2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyjtoluène ;

19) 2,6-dihydroxy-4- 2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméth 1-2-naphtyl)éthoxy] benzoate de méthyle

20) Acide 2-hydroxy-4- 2-hydroxy-2-(3-tert-butyl- .-méthoxyphényl) éthoxyj benzoïque ;

21) Acide 2-hydroxy-ώ- _2-hydroxy-2-(3-tert-butyl- ,-hydroxyphényl) éthoxyj benzoïque ;

22) Isomère (-) de l'acide 2-hydroxy-.- C2-hydroxy-2-(5,6,7,8- tétrahydro-5 _. 5,8-8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyJ benzoïque ;

23) Isomère (+) de l'acide 2-hydroxy-4- C2-hydroxy-2-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8-8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyj benzoïque ;

24) Acide 2-hydroxy-4- L.2-hydroxy-2(3-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyj benzoïque ;

25) Acide 2-méthoxy-ώ- π2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyj benzoïque ;

26) Acide 2-hydroxy-4- [ 2-hydroxy-2-(3-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxy_] benzoïque ;

27) Acide 2-hydroxy-4- [2-amino-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyj benzoïque ;

28) Acide 2-hydroxy-4- [2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)propyloxyJ benzoïque ;

29) Acide 2-hydroxy-4- [2-hydroxy-2-(5_6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)hexyloxyJ benzoïque ;

30) Acide 2-hydroxy-4- [2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthyla__ino|benzoïque ;

31) Acide 2-hydroxy-4-[ 2-hydroxy-2-[3-(l-adamantyl)-4- méthoxyphénylJ éthoxyjjbenzoïque ;

32) Acide 2-hydroxy-4- \_ _ 2- _ 3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphenylJ éthoxy J] benzoïque.

La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés des formules (la), (Ib), (le), (Id) et (le) selon les schémas réactionnels décrits ci-après :

La première étape de cette préparation consiste à faire réagir en milieu anhydre dans un solvant organique tel que le DMF une -halocétone (1) avec un parahydroxy, paraamino ou parathiosalicylate de benzyle (_2) en présence d'une aminé tertiaire (pyridine ou triéthylamine) ou d'un hydrure alcalin (hydrure de sodium) pour obtenir le composé de formule (3) .

L'étape principale consiste à hydrogéner le composé de formule (3) en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon dans un solvant organique tel que le dioxanne, le méthanol ou le THF.

_Q _

L'hydrogénation peut s'effectuer à une température entre 20 et 60°C sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 bar et 7 bars et permet à la fois d'obtenir l'acide libre et de réduire la fonction cétonique.

Par action de l'hydroxylamine sur le composé (3), on obtient un hydroxymino. La réduction de l'hydroximino permet d'obtenir le composé aminé correspondant.

Les composés de formule générale (I) où X = (i) peuvent aussi être préparés par action d'un chlorure d'acide (5) avec un dérivé arc -tique (4_) en présence d'un acide Lewis (par exemple A1C1_) dans un so2 ' .nt chloré tel le dichlorométhane, le dichloroéthane, ou nitré tel le n tro éthane, le nitrobenzène. La cétone (6) ainsi obtenue est réduite en alcool avec un hydrure alcalin tel NaBK dans un solvant organique tel que le THF, ou l'éthanol :

Les composés de formule générale (I) où X ≈ (ii) peuvent être préparés par action d'un bromure de benzyle substitué ) avec un alcool benzylique ou une aminé benzylique ou un mercaptan benzylique substitué(e) (8) en présence de pyridine ou d'une aminé tertiaire telle que la triethylamine dans un solvant organique tel le DMF ou le THF, ou en présence d'un carbonate alcalin, tel le carbonate de potassium dans un solvant tel l'acétone ou la méthyléthylcétone.

Les composés de formule générale (I) où X = (iv) peuvent être préparés par action d'une acètophénone substituée (9) avec un benzaldéhyde substitué (10) en présence d'une base telle la soude ou le méthylate de sodium dans un solvant alcoolique (éthanol) . La chalcone (11) ainsi obtenue est réduite en alcool allylique (Id) à l'aide d'un hydrure alcalin tel NaBE. dans un solvant alcoolique en présence d'un catalyseur (CeCl„).

^* ._

Par hydrogénation du composé (Id) en présence d'un catalyseur tel le palladium sur charbon dans un solvant tel le dioxanne ou le methanol on obtient des composés (le) de formule générale (I) où X = (iii).

R-

Par réaction de type Mitsunobu à partir des alcools (Ib) , (Id) ou (le) on obtient le dérivé azido que l'on peut transformer en dérivé a ino.

Far réaction d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide sur le dérivé amino, on obtient l'amide correspondant.

Dans le cas où le radical X est lu de manière inversée par rapport aux schémas précédents aboutissant aux composés (la), (Ib) , (Id) ou (le), les composés sont obtenus par les réactions décrites dans ces schémas en utilisant des produits de départ ayant des substituants appropriés.

Lorsque dans les composés selon l'invention X représente un radical di ou trihydroxylés ceux-ci sont obtenus par époxydation des composés éthyléniques correspondants et ouverture de la fonction époxy en- milieu alcalin ou en présence d'un hydrure.

La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus.

Les composés selon l'invention présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène.

Ces composés présentent une activité dans le test de différenciation des cellules (F9) de tératocarcinome embryonnaire de la souris (Cancer Research 43, p.5268, 1983) et/ou dans le test d'inhibition de l'ornithine dêcarboxylase après induction par le TPA chez la souris (Cancer Research 38, p.793-801, 1978) et/ou sur la différenciation des kératinocyteε chez l'homme (Models Der atol. Maibach HI, Lowe KJ Ed.Karger Bazel (1989) ou chez la rate (Pharmacol. Skin 1989 Vol.3 P. 141-143). Ces tests montrent les activités des composés dans les domaines de la différenciation et de la prolifération . Ces composés présentent en outre un bon index biologique.

Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitements suivants :

1) Pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse, professionnelle.

2) Pour traiter d'autres types de trouble de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen, cutané ou muqueux (buccal).

3) Pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation.

4) Pour traiter toutes les proliférations dermiques ou epidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant également être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaireε.

5) Pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses huileuses et les maladies du collagène.

6) Pour traiter certains troubles ophtalmologiqueε, notamment les cornéopathieε.

7) Pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou à réduire les pigmentations et les kératoses actiniques.

8) Pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdeε locaux ou systémiqueε, ou tout autre forme d'atrophie cutanée.

9) Pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou réparer les vergétures.

10) Pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple.

11) Dans le traitement d'états cancéreux en précancéreux en particulier au niveau cutané.

12) Dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite.

La présente invention a également pour objet des compoεitionε médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou un de ses sels.

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections

susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels.

Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg en poids corporel en 1 à 3 prises.

L'administration peut être effectuée par voie enterale, parenterale, topique ou oculaire. Par voie enterale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragéeε, de siropε, de εuspensions, de solutionε, de poudreε, de granuléε, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parenterale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspenεionε pour perfuεion ou pour injection.

Par voie topique, leε compoεitions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont destinées au traitement de la peau et des muqueuses et se présentent sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphèreε ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogelε permettant une libération contrôlée.

Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Ces compositions contiennent au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,001 et 5 % par rapport au poids total de la composition.

Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement deε peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, danε la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches.

La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmetiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses εelε, cette compoεition εe préεentant notamment εouε forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microεphèreε ou nanoεphèreε ou véεiculeε lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.

La concentration en composé de formule (I) , dans les compositions cosmétiques est comprise entre 0,001 et 3 % en poids.

Les compositionε médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmetiquement actifε ou deε combinaiεons de ceux-ci et notamment : des agents mouillants, des agentε dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaï ue, l'acide caféïque ou l'acide kojique, des émollients, deε agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone et seε dérivés ou l'urée ; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcyεtéine, la S-benzyl-cyεtéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle ; des antibiot ques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines, des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4 ,5 isothiazolinones-3 ; deε agents favoriεant la repouεεe deε cheveux, comme le "Minoxidil" (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine- 3-oxyde) et εeε dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïn (5,5-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdienε; deε caroténoïdes et, notamment le /3-carotène ; des agents anti-psoriatiqueε telε que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosa-5,8,11,14- tétraynoïque et eicosa-5,8,ll-trynoïque, leurs esters et les amides.

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agentε d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agentε régulateurs de pH, des agentε modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants deε filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants telε que l' c_-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.

On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation deε co poséε actifε

de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositionε les contenant.

A. EXEMPLES DE COMPOSES

EXEMPLE 1 tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyj benzoïque.

(a) 2,4-dihydroxybenzoate de benzyle :

A une solution de 3 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium (80 danε l'huile) et 50 ml de DMF, on ajoute goutte à goutte 15,4 g (0,1 mole) d'acide 2,4-dihydroxybenzoïque diεsous dans 50 ml de DMF et agite à température ambiante jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 13,1 ml (0,1 mole) de bromure de benzyle et agite à température ambiante jusqu'à solubilisation du milieu reactionnel. On verse le mélange reactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane. On recueille 19,7 g (81 %) de l'ester attendu, qui fond à 94-95°C.

(b) 2-(2'-bromoacétyl)-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthylnaphtalène :

Dans un ballon on introduit 3,5 g (15,2 mmoles) de 2-acétyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtalè ne, 25 ml d'éther ethylique et 25 ml de dioxanne. On ajoute goutte à goutte 810 μl (15,2 mmoles) de brome et agite à température ambiante pendant une heure. On verse le milieu reactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (30-70). Après évaporation des solvants, on recueille 3,5 g (74 %) de dérivé brome, sous forme de cristaux légèrement jaunes, fondant à 61-62°C.

(c) 2-hydroxy-4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- nanhtovlméthoxv) benzoate de benzyle :

Dans un ballon, on introduit 300 mg (10 mmoles) d'hydrure de sodium (80 % dans l'huile) et 25 ml de DMF. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,4 g (10 mmoles) de 2,4-dihydroxybenzoate de benzyle dans 75 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On introduit ensuite une εolution de 3,1 g (10 mmoleε) du dérivé brome préparé précédemment dans 50 ml de DMF et agite à température ambiante pendant 2 heureε. On verεe le milieu reactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phaεe organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec mélange de dichlorométhane et d'hexane (50-50). Après évaporation des solvants, on recueille 3,4 g (73 %) du produit attendu qui fond à 103-104 ^C C.

(d) Acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxy-2-(5,6,7,δ-tétrahydro-5,5,8,δ- tétraméthyl-J2-naphtyl)éthoxy benzoïque :

Dans un réacteur, on introduit 2,9 g (6,1 mmoleε) de l'eεter préparé précédemment, 1 g de palladium sur charbon (10 %) et 100 ml de dioxanne. On hydrogène à température ambiante et soυε une presεion de 7 bars pendant 4 heures, filtre le catalyεeur, lave avec 2 foiε 50 ml de THF, et évapore les filtrats. Le résidu obtenu eεt purifié par chromatographie εur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éther ethylique (95-5). Après évaporation des solvants, on recueille 2 g (87 %) d'acide 2-hydroxy-4- 2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- 2-naphtyl)éthoxy benzoïque qui fond à 206-207°C.

EXEMPLE 2

2-hydroxy-4-L ^" 2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl - 2-naphtyl)éthoxyj benzoate de méthyle.

(a) 2-hydroxy-4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- 2-naphtoylméthoxy)benzoate de méthyle :

Dans un ballon on introduit 990 mg (33 mmoleε) d'hydrure de εodium (80 _ dans l'huile) et 50 ml de DMF. Sous courant d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,6 g (33 mmoleε) de 2,4-dihydroxybenzoate de méthyle dans 50 ml de DMF et agite jusqu'à cessation de dégagement gazeux. On introduit ensuite goutte à goutte une solution de 9,4 g (33 mmoleε) de bromocétone préparée en l(b) dissous dans 75 ml de DMF et agite à température ambiante _ heures. On verse le milieu reactionnel dans l'eau,

extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (70-30). Après évaporation des solvants, on recueille 8,5 g (72 %) άe, l'ester attendu qui fond à 113-114°C.

(b) 2-hydroxy-4-[2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxy benzoate de méthyle :

Dans un ballon, on introduit 1,6 g (4 mmoleε) de la cétone préparée précédemment, 50 ml de THF et 50 ml de methanol. On ajoute par petites quantités 80 mg (2 mmoles) de borohydrure de εodium et agite à température ambiante 2 heures. On évapore à sec le milieu reactionnel, reprend par de l'eau et de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On triture le solide obtenu danε l'hexane, filtre, sèche sous vide. On recueille 1,6 g (100 %) du produit attendu qui fond à 133-134 ^C C.

EXEMPLE 3

Acide -hydro^r^L2 hy ro3g .mino-^-(5_,6,_7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyj.-j?-naphtyl)éthoxyj benzoïque

(a) 2-hydroxy-4-|_2-hydroxyimino-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxy benzoate de méthyle.

Dans un ballon, on introduit 6,6 g (16,6 mmoles) de 2-hydroxy-4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-nap htoylméthoxy) benzoate de méthyle, 200 ml d'ethanol et 4,6 g (66,6 mmoles) de chlorhydrate d*hydroxylamine. On ajoute goutte à goutte 66 ml d'hydroxyde de sodium (1 N) et chauffe à reflux pendant 2 heures. On évapore à sec, reprend le résidu par de l'eau et de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec du dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on obtient 4,4 g (64 %) de l'isomère syn qui fond à 138-9°C et 1,9 g (30 %) de l'isomère anti qui fond à 165-166°C.

(b) Acide 2-hydroxy-4-L2-hydroxyimino-2-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) éthoxyjbenzoïque :

Dans un ballon, on introduit 2,05 g (5 mmoles) de l'isomère syn précédent, 50 ml de THF et 50 ml de εoude méthanolique 2 N. On chauffe à reflux 8 heureε, évapore le milieu reactionnel, reprend le résidu par l'eau, neutraliεe avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de l'éther ethylique. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est trituré dans le dichlorométhane et filtré. On obtient 1,6 g (81 %) du produit attendu qui fond à 220-222°C en se décomposant.

EXEMPLE 4

Acide 2-acétyloxy-4-[2-acétyloxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- t^étraméth^l-2-naphtyl)éthoxy 3 benzoïque

(a) 2-hydroxy-4-[2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxy benzoate de benzyle.

Dans un ballon, on introduit 5 g (10,5 mmoles) de 2-hydroxy-4- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoylméthox y) benzoate de benzyle, 50 ml de THF et 50 ml de methanol. On ajoute par petites quantités 200 mg (5,3 mmoles) de borohydrure de εodiu et agite à température ambiante pendant 1 heure. On évapore à sec le milieu reactionnel, reprend par de l'eau et de l'éther ethylique, décante la phaεe organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille 5 g (100 %) du produit attendu sous forme d'une huile légèrement jaune.

(b) 2-acétyloxy-4-[2-acétyloxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyj benzoate de benzyle ;

Dans un ballon, on introduit 4,8 g (10 mmoles) du produit précédent, 50 ml de THF et 4,2 ml (30 mmoles) de triethylamine. On ajoute goutte à goutte 2,2 ml (30 mmoles) de chlorure d'acétyle et agite à température ambiante 8 heures. On verse le milieu reactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec du dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on recueille 3,8 g (76 %) du produit attendu, sous forme d'une huile.

(c) Acide 2-acétyloxy-4-[2-acétyloxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyJ benzoïque :

Dans un réacteur, on introduit 1,5 g (2,7 mmoles) du produit précédent, 200 ml de dioxanne et 300 mg de Pd/C (10 %) . On hydrogène à température ambiante et sous une pression de 7 bars pendant 2 heures. On filtre le catalyseur, lave avec 2 fois 50 ml de THF, évapore les filtrats. Le résidu obtenu est trituré dans un mélange d'hexane et d'éther ethylique (90-10), filtré, séché sous vide. On recueille 1,2 g (92 %) du produit attendu, qui fond à 88-89°C.

EXEMPLE 5

Acide 2-hydroxy-4-L2-acétyloxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraτnéthyl-2-naphtyl)éthoxyJ benzoïque

(a) 2-hydroxy-4- 2-acétyloxy-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyJ benzoate de benzyle

Dans un ballon, on introduit 2,2 g (4,6 mmoleε) de 2-hydroxy-4- £2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-n aphtyl)éthoxyj benzoate de benzyle, 50 ml de THF et 380 μl (4,6 mmoles) de pyridine. On ajoute goutte à goutte 330 μl (4,6 mmoleε) de chlorure d'acétyle et agite à température ambiante pendant 8 heureε. On verεe le milieu reactionnel danε l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phaεe organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec un mélange d'hexane et de dichlorométhane (90-10). Après évaporation des solvants, on recueille 1,8 g (77 %) du produit attendu sous forme d'une huile jaune.

(b) Acide 2-hydroxy-4-[2-acétyloxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyj benzoïque

De manière analogue à l'exemple 4(c) à partir de 1,5 g (2,9 mmoles) du produit précédent, on obtient 1,1 g (90 %) du produit attendu qui fond à 160-161°C.

EXEMPLE 6

^^?rSâ^_ ^r^r^r_ ^ι ^IP_^r_^r .' .'7j 8-tétrahydro-5 ,5,8,8- t_é_traméthyl-2-naphtyl) éthoxy 3 benzoïque

(a) 2-acétyloxy-4- (5,6,7, 8-tétrahydro-5 ,5 , 8 , 8-tétraméthyl-2- naphtoylméthoxy)benzoate de benzyle

De manière analogue à l'exemple 4(b) par réaction de 2,36 g ⁽ 5 mmoleε ⁾ de 2-hydroxy-4-(5 ,6 ,7 ,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtoyl éthoxy) benzoate de benzyle et 360 μl (5 mmoles) de chlorure d'acét le, on recueille 2 g (80 %) du produit attendu qui fond à 137-138°C.

⁽ b ⁾ Acide 2-acé tyloxy-4-[2-hydroxy-2-(5,6 ,7 ,8-tétrahydrc-5,5 , ,8- tétraméthyl-2-naphtyl) éthoxy benzoïque

De manière analogue à l'exemple l(d) è partir de 1,9 g (3,7 mmoles) du produit précédent, on obtient 1,4 g (89 %) du produi _t attendu qui fond à 119-120 ^C C.

EXEMPLE 7

Acide-2-hvdroxy-4-r2-(5,6 .8-tétrahvdro-5.5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyl benzoïque

Dans un réacteur, on introduit 2 g (3,89 mmoles) de 2-hydroxy-4-[2-acétyloxy-2-(5,6,7,8 -tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)éthoxy] benzoate de benzyle obtenu à l'exemple 5(a), 100 ml d'ethanol, 10 ml d'acide acétique et 1,2 g de palladium sur charbon (10% à 50% d'eau). On hydrogène à 70°C, sous une pression de 7 bars pendant 4 heures. On filtre le catalyseur, lave avec l'éthanol, évapore le filtrat. Le résidu obtenu est repris dans l'hexane, filtré et séché. On recueille 650 mg (46%) du produit attendu, de point de fusion 210-212 °C.

EXEMPLE 8

2-hvdroxy-4-r2-hvdroxy-2-(5.6,7.8-tétrahvdro-5,5,8,8-té traméthyl-2-naphtyl)ethoxy1 benzyl alcool

Dans un ballon, on introduit 1,27 g (2,68 mmoles) de 2-hydroxy-4-[2-hydroxy-2-(5,6,7,8- té_rahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxy] benzoate de benzyle, 15 ml de THF. On

ajoute par petites quantités 480 mg (12 mmoles) de LiAlH4 (96%). On agite à température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute par petites quantités Na2SO4 hydraté. On laisse agiter à température ambiante pendant une nuit. On filtre l'insoluble, lave par THF et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (60/40). Après évaporation des solvants, on recueille 260 mg (26%) du produit attendu, sous forme d'une huile qui cristallise lentement à température ambiante, de point de fusion 110-115°C.

EXEMPLE 9

Acétate de 2-acétyloxy-4-, 2-hvc_Oxy-2-(5.6 .8-tétrahydro- 5,5,8.8-tétraméthyl-2-naphtyl) éthoxy.benzyl alcool

Dans un ballon, on introduit 1,2 g (3,23 mmoles) de 2-hydroxy4-[2-hydroxy-2-(5,6,7,8- té_rahydro-5,5,8,8-tétraméthyI-2- naphtyl)éthoxy] benzyl alcool, 30 ml de pyridine et ajoute 345 ml (4,84 mmoles) de chlorure d'acétyle. On agite à 0°C pendant 4 heures. On verse le milieu reactionnel dans l'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de sodium et évapore, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (70/30). Après évaporation des solvants, on recueille 140 mg (10,4%) du produit attendu sous forme d'une huile jaune pâle.

EXEMPLE 10

Pipéridinylamide de l'acide 2-hvdroxy-4-.2-hy_ tOxy-2-(5.6 .8- tétrahydro-5.5,8.8-tétraméthv! -2-naphtyl.éthoχv. benzoïque

Dans un ballon, on introduit 3,43 g (7,6 mmoles) de pipéridinylamide de l'acide 2-hydroxy-4-(5,6,7,8-té_rahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoylméthoxy)benzoïque, 100 ml d'isopropanol et 50 ml de THF. On refroidit à 0°C, ajoute 144 mg (3,81 mmoles) de NaBH4. On agite à 0°C pendant 1 heure. On ajoute de l'acétone, évapore les solvants, reprend dans l'eau, ajuste à pH 6-7 avec de l'acide chlorhydrique (IN). On extrait par l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (35/65). Après évaporation des solvants, on cristallise l'huile otenu dans l'hexane, filtre et sèche, on recueille 4,25 g (86%) de produit attendu, de point de fusion 124°C.

EXEMPLE 11

Morpholinylamide de l'acide 2-hvdroxy-4-r2-hvdroxy-2-(5,6,7,8- tétrahvdro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxy1benzoïque

De manière analogue à l'exemple 10, à partir de 5,5 g (12 mmoles) de morpholinylamide de l'acide 2-hydroxy-4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-nap htoylméthoxy)benzo ^' ïque et par recristallisation dans 10 volumes d'ethanol. On recueille 4,24 g (77%) du produit attendu, de point de fusion 153°C.

EXEMPLE 12

2-hydroxy-4-r2-hvdroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-nahptyl)éthoxy. benzamide

De manière analogue à l'exemple 10, à partir de 4,4 g (11 mmoles) de 2-hydroxy-4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé_hyl-2-nap htoylméthoxy)ben__amide, on obtient une huile jaune qui cristallise dans un mélange éthanol/eau. Après filtration et séchage, on recueille 3,72 g (84%) du produit attendu , de point de fusion 85-90°C.

EXEMPLE 13

N-éthyl amide de l'acide 2-hvdroxy-4-.2-hydroxy-2-(5,6,7,8- tét-ahydro-5,5,8,8-tétraméthyl -2-nahptyl)éthoxyl benzoïque

De manière analogue à l'exemple 10, à partir de 2,4 g (5,87 mmoles) de N-éthyl amide de l'acide 2-hydroxy-4-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-nahptoylméthoxy)benzoï que, on obtient une huile jaune que l'on cristallise dans Fhexane. Après filtration et séchage, on recueille 2,24 g (93%) du produit attendu, de point de fusion 65-70°C.

EXEMPLE 14

2-hvd-Oxy-4-r2-hvdroxy-2-(4,4-diméthylthiochroman-6-yl)� �thoxy]benzoate de méthyle

a) 6-(2-bromoacétyl)-4,4-diméthylthiochromane

De manière analogue à l'exemple l(b), on réalise la synthèse à partir de 1 g (4,42 mmoles) de 6-acétyl-4,4-dimé_hylthichroman et 700 mg (4,42 mmoles) de brome. Après traitement et purification par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un

mélange dichlorométhane-hexane (40760), on obtient 700 mg (53%) de dérivé brome attendu, sous forme d'une huile marron.

b) 2-hydroxy-4-(4,4-diméthylthiochroman-6-oylméthoxy)benzoate de méthyle

Dans un tricol de 100 ml sous azote, on verse 5 ml de diméthylformamide et 80 mg (2,75 mmoles) d'hydrure de sodium à 80%. On introduit goutte-à-goutte et à température ambiante 430 mg (2,57 mmoles) de 2,4-dihydroxybenzoate de méthyle dissous dans 20 ml de diméthylformamide et agite jusqu'à cessation de dégagement d'hydrogène. On ajoute ensuite 770 mg (2,57 mmoles) de dérivé brome obtenu précédemment, issous dans 15 ml de diméthylformamide. On laisse agiter à température ambiante pendant 5 heures, verse dans l'eau, extrait à l'éther ethylique et sèche sur sulfate de sodium. Après filtration, on évapore les solvants et récupère 1 g de produit brut que l'on chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi 540 mg (53%) de produit attendu, de point de fusion 135-137°C.

c) 2-hyd-Oxy-4-[2-hydroxy-(4,4-diméthylthiochroman-6-yl)éthox y]benzoate de méthyle

Dans un tricol de 50 ml sous azote, on introduit 540 mg (1,4 mmole) du dérivé obtenu précédemment, dissous dans 15 ml de THF. On ajoute 50 mg (1,4 mmole) de borohydrure de sodium. Après 30 minutes de réaction à température ambiante, on verse le milieu reactionnel dans l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec la phase organique. On obtient 530 mg de produit attendu, cristallisant dans l'hexane, de point de fusion 113-115°C.

EXEMPLE 15

Acide 2-hvdroxy-4-r2-hv-_roxy-2-(4,4-_hmémylthioc_-roman-6-yl)ét hoxy1benzoïque

Dans un ballon de 100 ml, on introduit 450 mg (1,16 mmole) du dérivé précédent, 10 ml de methanol et ajoute 460 mg (11,6 mmoles) de soude en pastille. On chauffe à reflux durant 12 heures, évapore le solvant et reprend dans l'eau. On acidifie, extrait par l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec. On récupère 500 mg d'une huile marron qui est chromatographiée sur colonne de slice en éluant avec l'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant, le résidu est trituré dans l'hexane et filtré. On obtient ainsi 210 mg (49%) d'acide attendu, de point de fusion 166-167°C.

EXEMPLE 16

Acide 2-hvdroxy-4-r3-hvdroxy-3-(5.6 ,8,-té_rahvdro-5.5.8.8-tétraméthyl-2-naphtyl) propyl. benzoïque

a) Acide 2-hydroxy-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8,-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé thyl-2-naphtyl) 1 - propényl] benzoïque

Dans un ballon, on introduit 2,3 g (10 mmoles) de 2-acéto-5,6,7,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétramétylnaphtone, 1,8 g (10 mmoles) de 2-hydroxy-4-formylbenzoate de méthyle, 70 ml de methanol et 40 ml d'hydroxyde de sodium (IN). On agite à température ambiante pendant 24 heures, évapore à sec, reprend par eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu est recristallisé dans l'alcool ethylique, filtré, séché. On recueille 1,5 g (41%) du produit attendu, de point de fusion 260-261°C.

b) Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8,-tétrahydro-5,5,8,8-tétr améthyl-2-naphtyl) propyljbenzoïque

On hydrogène, à température ambiante et sous une pression de 7 bars 1,5 g (4 mmoles) de l'acide précédent dans 60 ml de dioxanne en présence de 550 mg de palladium sur charbon à 10% pendant 4 heures. Après filtration et évaporation du filtrat, on triture le résidu obtenu dans l'hexane et filtre. On recueille 870 mg (57%) du produit attendu, de point de fusion 144-145°C.

EXEMPLE 17

Acide 2-hvdroxy-4-r2-hvdroxy-2-(3,5-di-tert-butyl-4-hvd_Oxyphényl )éthoxy1benzoïque

a) 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-(2'-bromoacéto)phénone

De manière analogue à l'exemple l(b), à partir de 2,5 g (10 mmoles) de 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-acétophénone on recueille 1,6 g (48%) de dérivé brome sous forme d'une huile légèrement jaune.

b) 2-hydroxy-4-(3,5-di-teπ-butyl-4-hydroxybenzoylméthoxy)benz oate de benzyle

De manière analogue à l'exemple 19(a), par réaction de 1,6 g (4,9 mmoles) du dérivé brome précédent avec 1,2 g (4,9 mmoles) de 2,4-dihydroxybenzoate de benzyle, on

obtient 2 g (83%) de l'ester attendu, de point de fusion 122-123°C.

c) Acide 2-hydroxy-4-[(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoyl)méthoxy] benzoïque

Dans un réacteur, on introduit 1,5 g (3,06 mmoles) de l'ester précédent, 60 ml de dioxanne et 300 mg de palladium sur charbon à 10%. On hydrogène à température ambiante et sous une pression de 7 bars durant 1 heure, filtre le catalyseur, évapore le filtrant. Le résidu obtenu est trituré dans l'hexane, filtré, séché. On recueille 1 g (82%) du produit attendu, de point de fusion 164-165°C.

d) Acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxy-2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl )éthoxy] benzoïque

De manière analogue à l'exemple 2(b), à partir de 1 g (2,5 mmoles) de l'ester précédent, on obtient 710 mg (71%) du produit attendu, de point de fusion 132-133°C.

EXEMPLE 18

2-hydroxy-4-r2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-té traméthyl-2-naphtyl)éthoxy1 toluène

a) 2-hy__roxy-4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-na phtoylméthoxy) benzaldéhyde

De manière analogue à l'exemple 19(a), par réaction de 6,2 g (20 mmoles) de 2-(2'-bromoacéto)-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl naphtone avec 2,8 g (20 mmoles) de 2,4-dihydroxybenzaldéhyde, on obtient 6,9 g (94%) d'aldéhyde attendu, sous forme d'une huile incolore.

b) 2-hyc_roxy-4-[2-hydroxy-2-(5,6,7,8-té_rahydro-5,5,8,8-tétr améthyl-2-naphtyl) éthoxy]toluène

On hydrogène à température ambiante et sous une pression de 7 bars, 1 g (2,7 mmoles) de l'aldéhyde précédent, en présence de 200 mg de palladium sur charbon à 10%. Après filtration et évaporation du filtrat, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange éther éthylique-hexane (30 70). On recueille 600 mg (62%) du produit attendu, de point de fusion 120-121°C.

EXEMPLE 19

2.6-_Uhv_-roxy-4-r2-hv_- ^, oxy-2-(5,6,7.8-tétrahvdro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-nap htyl)éthoxyl benzoate de méthyle

a) 2,6-dihydroxy-4-(5,6 ₎ 7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoylmétho xy) benzoate de méthyle

Dans un ballon, on introduit 3,1 g (10 mmoles) de 2-(2'-bromoacéto)-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthylnaphtone, 1,8 g (10 mmoles) de 2,4,6-trihydroxybenzoate de méthyle, 1,4 g (10 mmoles) de carbonate de potassium et 100 ml de méthyléthylcétone. On chauffe à reflux durant 1 heure et évapore à sec. On reprend le résidu par eau et dichlorométhane, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane(50/50). Après évaporation des solvants, on recueille 2,2 g (53%) άv produit attendu, de point de fusion 169-170°C.

b) 2,6-dihydroxy-4-[2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-t� �traméthyl-2-naphtyl)éthoxy] benzoate de méthyle

De manière analogue à l'exemple 2(b), à partir de 2,7 g (6,5 mmoles) de l'ester précédent, on obtient 2,1 g (77%) du produit attendu, de point de fusion 127-128°C.

EXEMPLE 20

Acide 2-hvdroxy-4-r2-hvdroxy-2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)ét hoxy1benzoïque

a) 3-te_t-butyl-4-méthoxyacétophénone

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 22,6 g (0,1 mole) de chlorure de 3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyle, 30 ml de HMPA, 14 ml (0,1 mole) de tétraméthylétain et 43 mg de benzyl(chloro)bis(triphénylphosphine)palladium(II). On chauffe à 80°C durant 4 heures, verse dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magénsium, évapore. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de silice éluée, avec un mélange dichlorométhane-hexane (50/50). Après évaporation des solvants, on recueille 11,5 g (58%) de la cétone attendue, de point de fusion 68-69°C.

b) 3-tert-butyl-4-méthoxy-(2-bromo)acétophénone

De manière analogue à l'exemple l(b), à partir de 8,24 g (40 mmoles) de la cétone obtenue en 20(a), on obtient 8,7 g (76%) de dérivé brome, sous forme d'une huile légèrement jaune.

c) 2-hydrOxy-4-[(3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyl)méthoxy]benzoa te de benzyle

De manière analogue à l'exemple 19(a), par réaction de 8,7 g (30 mmoles) du dérivé brome précédent, avec 7,5 g (30 mmoles) de 2,4-dihydroxybenzoate de benzyle, on obtient 11 (80%) de l'ester attendu, de point de fusion 98-99°C.

d) Acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxy-2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)ét hoxy] benzoïque

De manière analogue à l'exemple l(d), à partir de 5 g (11,2 mmoles) de 2-hydroxy-4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzoylméthoxy)benzoate d'allyle, on obtier 4 g (99%) d'acide attendu, de point de fusion 149- 150° C.

EXEMPLE 21

Acide 2-hydroxy-4-r2-hvdroxy-2-(3-tert-butyl-4-h ydroxyphényDéthoxyl benzoïq ue

a) 3-tert-butyl-4-benzyloxybenzoate de méthyle

De manière analogue à l'exemple l(a), par réaction de 17 g (82 mmoles) de 3-tert-butyl-4-hy droxybenzoate de méthyle, avec 10,7 ml (82 mmoles) de bromure de benzyle, on obtient 24,4 g (100%) du produit attendu, sous forme d'une huile incolore.

b) Acide 3-tert-butyl-4-benzyloxybenzoïque

Dans un ballon, on introduit 24,4 g (82 mmoles) de l'ester précédent et 400 ml de soude methanolique IN. On chauffe à reflux 3 heures, évapore à sec, reprend par eau, acidifié à pH=l, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est trituré dans l'hexane, filtré, séché. On recueille 21 g (85%) d'acide attendu, de point de fusion 213-214°C.

c) 3-tert-butyl-4-benzyloxyacétophénone

De manière analogue à l'exemple 20(a), par réaction de 10 g (35 mmoles) de l'acide précédent, avec 5 ml (35 mmoles) de tétraméthylétain en présence de benzyl(chloro)bis (triphénylphosphine)paIladium(II), on obtient 5,8 g (58%) de la cétone attendue sous forme d'une huile incolore.

d) 3-tert-butyl-4-méthoxy-(2'-bromo)acétophénone

De manière analogue à l'exemple l(b), à partir de 5,8 g (20 mmoles) de là cétone obtenue en 21(c), on obtient 4,6 g (62%) du dérivé brome attendu, sous forme d'une huile légèrement jaune.

e) 2-hydroxy-4-[(3-tert-butyl-4-benzyloxybenzoyl)méthoxy]benzo ate de benzyle

De manière analogue à l'exemple 19(a), par réaction de 4,6 g (13 mmoles) du dérivé brome précédent, avec 3,1 g (13 mmoles) de 2,4-dihydroxybenzoate de benzyle, on obtient 5,4 g (81%) de l'ester attendu, de point de fusion 91-93°C.

f) Acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxy-2-(3-tert-butyl-4-hydroxyphényl)éth oxy]benzoïque

De manière analogue à l'exemple l(d), par hydrogénation de 2 g (3,8 mmoles) de l ^' ester précédent, en présence de 1,5 g de palladium sur charbon à 10%, on obtient 1,9 g (90%) de l'acide attendu, de point de fusion 96-97°C.

EXEMPLE 22

Isomère (-) de l'acide 2-hvdroxy-4-r2-hvdroxy-2-(5,6,7,8-tétrahvc_ro-5,5,8,8-tétr améthyl -2-naphtyl)éthoxy.benzo_que

a) 2-(2-méthoxyéthoxyméthoxy)-4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8 -tétraméthyl-2- naphtoylméthoxy)benzoate de benzyle

Dans un ballon, on introduit 1,65 g (55 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 50 ml de DMF. On introduit goutte-à-goutte une solution de 23,6 g (50 mmoles) de 2- hydroxy-4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht oyl méthoxy)benzoate d'allyle dans 200 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite goutte-à-goutte 6,3 ml (55 mmoles) de chlorure de 2-méthoxy éthoxyméthyle et agite 2 heures. On verse le milieu reactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée avec un mélange dichlorométhane-éther ethylique (98/2). Après évaporation des solvants, on recueille 19,2g (69%) de l'ester attendu, sous forme d'une huile légèrement jaune.

b) 2-(2-méthoxyéthoxyméthoxy)-4-(2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétra hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyI)éthoxy]benzoate de benzyle

De manière analogue à l'exemple 2(b), à partir de 10,3 g (18,3 mmoles) de l'ester précédent, on obtient 8,7 g (85%) du produit attendu, sous forme d'une huile jaune.

c) 2-(2-méthoxyéthoxyméthoxy)-4-[2-(R)-a-méthoxyphénylacé tyloxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxy]benzoate de benzyle

Dans un ballon, on introduit 10,5 g (18,6 mmoles) de 2-(2- méthoxyéthoxy méthoxy)-4-(2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxy] benzoate d'allyle, 3,1 g (18,6 mmoles) d'acide (R)-(-)-a-méthoxyphénylacétique et 100 ml de dichlorométhane. On ajoute successivement 3,8 g (18,6 mmoles) de dicyclohexylcarbodϋmide et 2,3 g (18,6 mmoles) de 4-diméthylaminopyridine et agite à température ambiante durant 4 heures. On verse le milieu reactionnel dans l'eau, extrait ave. de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Les deux diastéréoisomères formés sont séparés par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange hexane-éther ethylique (55/45). Après évaporation des solvants, on recueille :

- 5 g (38%) du diastéréoisomère (-) sous forme d'une huile légèrement jaune : α22D=-43°l(c=l,CH2C12)

- 4,8 g (36%) du diastéréoisomère (+) sous forme d'une huile légèrement jaune : α22D=+10°8(c=l,CH2C12)

d) Diastéréoisomère (-) de 2-hydroxy-4-[2-(R)-a-méthoxyphénylacétyloxy-2-(5, 6,7,8- téπ^_hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxy]benzoat e de benzyle

Dans un ballon, on introduit 2,5 g (3,5 mmoles) du diastéréoisomère (-) préparé à l'exemple 22(c) et 100 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte-à-goutte 270 ml (3,5 mmoles) d'acide trifluoroacétique et agite 15 min. On verse dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu est purifié par filtration sur silice, dans un mélange dichlorométhane-hexane (90/10). Après évaporation dessolvants, on recueille 2,1 g (97%) de l'ester attendu, sous forme d'une huile jaune: c22D=-45°l(c=l,CH2C12)

e) Isomère (-) de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra méthyl -2-naphty l)éthoxy] benzoïque

De manière analogue à l'exemple 3(c), à partir de 2 g (3,2 mmoles) de l'ester précédent, on obtient 1,1 g (92%) de l'acide (-) attendu, de point de fusion 199-200°C a20D=-7°6(c=l,DMF)

EXEMPLE 23

Isomère (+) de l'acide 2-hvdroxy-4-r2-hvdroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra méthyl -2-naphtyl)éthoxylbenzoïque

a) Diastéréoisomère (+) de 2-hydroxy-4-[2-(R)-a-méthoxyphénylacétyloxy-2-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxy]benzoate de benzyle

De manière analogue à l'exemple 22(d), à partir de 4,4 g (6,3 mmoles) du diastéréoisomère (+ ) obtenu à l'exemple 22(c), on recueille 3,7 g (95%) de l'ester attendu, sous forme d'une huile jaune : α22D=+19°5(c=l,CH2C12)

b) Isomère (+) de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétta méthyl -2-naphtyl)éthoxy] benzoïque

De manière analogue à l'exemple 22(e), à partir de 3,5 g (5,6 mmoles) de l'ester précédent. on obtient 1,8 g (86%) de l'acide (+) attendu, de point de fusion 199-200°C : α20D=+7°5(c=l,DMF)

EXEMPLE 24

Acide 2-hvdroxy-4-r2-hydroxy-2(3-méthoxy-5,6,7,8-tétrahvdro-5,5, 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl éthoxy.benzoïque

a) 3-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- acétonaphtone

Dans un ballon, on introduit 990 mg (33 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile, et 20 ml de DMF. Sous courant d'azote, on ajoute goutte-à-goutte une solution de 6,8 g (27,6 mmoles) de 3-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-té_raméthyl-2- acétonaphtone dans 75 ml dε DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite en refroidissant, 2.1 ml (33 mmoles) de lodométhane et agite à température ambiante 2 heures. On verse dan.

l'eau, extrait avec l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colorme de silice, éluée avec un mélange dichlorométhane- hexane (40-60). Après évaporation des solvants, on recueille 6 g (84%) du produit attendu, de point de fusion 104-105°C.

b) 2-(2'-bromoacéto)-3-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-t� �traméthylnaphtone

De manière analogue à l'exemple l(b), à partir de 5,7 g (21,9 mmoles) de la cétone précédente, on obtient 7,4 g (100%) de dérivé brome attendu, de point de fusion 99-100°C.

c) 2-hydroxy-4-[3-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétram� �thyl-2-naphtoylméthoxy) benzoate de benzyle

De manière analogue à l'exemple 19(a), par réaction de 7,4 g (21,9 mmoles) du dérivé brome précédent, avec 5,4 g (22 mmoles) de 2,4-dihydroxybenzoate de benzyle, on obtient 8,1 g (74%) de l'ester attendu, de point de fusion 118-119°C.

d) Acide 2-hydroxy-4-(3-mémoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé thyl-2- naphtoyIméthoxy)benzoïque

De manière analogue à l'exemple 17(c), à partir de 1 g (2 mmoles) de l'ester benzylique précédent, on obtient 640 mg (78%) de l'acide attendu, de point de fusion 200-201°C.

e) Acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxy-2(3-mémoxy-5,6,7,8-tétrahyc_ro-5,5, 8,8-tétι__méthyl -2-naphtyl)éthoxy] benzoïque

De manière analogue à l'exemple 2(a), à partir de 1 g (2 mmoles) de l'acide précédent, on obtient 580 mg (70%) du produit attendu, de point de fusion 178-179°C.

EXEMPLE 25

Acide 2-méthoxy-4-r2-hvdroxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétr améthyl-2-naphtyl) éthoxy, benzoïque

a) 2-méthoxy-4-(5,6,7,8-tét_ahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtylméthoxy)benzoate de benzyle

De manière analogue à l'exemple l(a), par réaction de 1,9 g (4 mmoles) de 2-hydroxy-4-(5,6,7,8-tétr_hydro-5^,8,8-tétraméthyl-2-naph toylméthoxy)benzoate de benz\_e.

avec 280 ml (4,4 mmoles) de iodométhane, on obtient 1,8 g (93%) du produit attendu, de point de fusion 112-113°C.

b) Acide 2-méthoxy-4-[2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tétrahvdro-5,5,8,8-té_r améthyl-2-naphtyl) éthoxy] benzoïque

De manière analogue à l'exe τiple l(d), à partir de 1,7 g (3,5 mmoles) de l'ester benzylique précédent, on obtient 1,1 g (79%) de l'acide attendu, de point de fusion 150-151°C.

EXEMPLE 26

Acide 2-hvdroxy-4- [ ^" 2-hydroxy 2-(3-hydroxy-5 ,6,7 ,8-tétrahydro-5 ,5 , 8,8-tétraméthyl -2-naphtyl)éthoxyl benzoïque

a) 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé thyl-2-naphtoylméthoxy; benzoate de benzyle

Dans un ballon, on introduit 4 g (8 mmoles) de 2-hydroxy- 4-(3-méthoxy-5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoylméthoxy)benzoat e de benzyle et 20 ml de dichlorométhane. A -78°C et sous courant d'azote, on ajoute goutte-à-goutte 24 ml (24 mmoles) d'une solution de trichlorure de bore dans le THF (1M) et laisse remonter la température à -20°C, puis verse le milieu reactionnel dans l'eau glacée. On extrait à l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée avec un mélange dichlorométhane-hexane (50/50). On obtient 3,1 g (80%) de l'ester attendu, de point de fusion 127-128°C.

b) Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé thyl-2- naphtoylméthoxy)benzoïque

De manière analogue à l'exemple 17(c), à partir de 2,8 g (5,7 mmoles) de l'ester benzylique précédent, on obtient 2 g (88%) de l'acide attendu qui fond à 194-195°C.

c) Acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxy]benzoïque

De manière analogue à l'exemple 2(b), à partir de 1 g (2,5 mmoles) de l'acide obtenu en 26(b), on obtient 270 mg (27%) d'acide attendu, de point de fusion 110-111°C.

EXEMPLE 27

Acide 2-hvdroxy-4-r2-amino-2-(5,6,7,8-tétrahvdro-5,5,8,8-tétram� �thyl-2-naρhtyl) éthoxyl benzoïque

a) 2-hydroxy-4-[2-hyc_roxy-2-(5,6,7,8-té_rahydro-5,5,8,8-tétr améthyl-2-naphtyl)éthoxy] benzoate de benzyle

De manière analogue à l'exemple 2(b), à partir de 9,44 g (20 mmoles) de 2-hydrOxy-4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtoylméthoxy)benzoate de benzyle, on obtient 9,4 g (100%) de l'ester attendu, sous forme d'une huile légèrement jaune.

b) 2-hydroxy-4-[2-mé_hanesu_fonyloxy-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5, 5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) éthoxyjbenzoate de benzyle

Dans un ballon, on introduit 1,8 g (3,8 mmoles) de l'ester précédent, 920 ml (11,4 mmoles) de pyridine et 100 ml de dichlorométhane. A 0°C, on ajoute goutte-à-goutte une solution de 350 ml (4,6 mmoles) de chlorure de méthane sulfonyl dans 50 ml de dichlorométhane et agite à température ambiante 4 heures. On évapore à sec, reprend par éther ethylique, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 2,1 g (100%) du produit attendu, sous forme d'une huile.

c) 2-hyc_roxy-4-[2-a_ddo-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétram éthyl-2-naphtyl)éthoxy]benzoate de benzyle

Dans un ballon, on introduit 2,1 g (3,8 mmoles) de l'ester obtenu en 27 (b), 50 ml de DMF et 750 mg (11,4 mmoles) d'azoture de sodium. On agite à température ambiante 12 heures, verse le milieu reactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée avec un mélange dichlorométhane-hexane (40/60). Après évaporation des solvants, on recueille 1,2 g (67%) du produit attendu, sous forme d'une huile incolore.

d) 2-hydroxy-4-[2-__mino-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétram éthyI-2-naphtyl)éthoxy] benzoate de benzyle

Dans un ballon, on introduit 2,2 g (4,4 mmoles) de l'ester précédent, 1,2 g (4,4 mmoles) de triphénylphosphinε, 120 ml (6.6 mmoles) d'eau et 100 ml de THF. On agite à température

ambiante 24 heures, évapore à sec et chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange hexane-éther ethylique (40/60). Après évaporation des solvants, on recueille 1 g

(48%) du produit attendu, sous forme d'une huile légèrement jaune.

e) Acide 2-hydroxy-4-[2-amino-2-(5,6,7,8-té_rahydro-5,5,8,8-tétram� �thyl-2-naphtyl) éthoxy] benzoïque

Dans un ballon, on introduit 800 mg (1,7 mmole) de l'ester précédent et 30 ml d'une solution de soude methanolique 2N. On chauffe à reflux durant 4 heures, évapore le milieu reactionnel, reprend par eau, neutralise à pH=5 avec acide chlorhydrique IN, extrait avec de l'éther ethylique. On décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On triture le résidu dans le minimum d'éther ethylique, filtre, sèche. On recueille 110 mg (17%) du produit attendu, de point de fusion 241-242°C.

EXEMPLE 28

Acide 2-hvdroxy-4-r2-hvQ_Oxy-2-(5,6.7,8-tétrahvdro-5,5,8,8-tétra méthyl-2-naphtyl) propyloxylbenzoïque

Dans un tricol, sous courant d'azote, on introduit 1 g (2,6 mmoles) d'acide 2-hydroxy-4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- té_raméthyl-2-naphtoylméthoxy)benzoïque et 50 ml de THF. A - 78°C, on ajoute goutte-à-goutte 5,3 ml (8,3 mmoles) d'une solution de méthyllithium dans le THF (1,6M) et agite 12 heures à température ambiante. On verse le milieu reactionnel dans l'eau glacée, acidifiée à pH=l, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans le cyclohexane, on recueille 900 mg (86%) du produit attendu, de point de fusion 170-171°C.

EXEMPLE 29

Acide 2-hvdroxy-4-r2-hvdroxy-2-(5,6,7,8-té_rahvdro-5,5,8,8-tétra méthyl-2-naphtyl hexyloxy] benzoïque

De manière analogue à l'exemple 28, par réaction de 1,1 g (2,9 mmoles) d'acide 2-hydroxy-4-(5,6,7,8,-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtylméthoxy)benzoïque, avec 5,4 ml (8,6 mmoles) d'une solution de n-butyllithium (1,6M) dans l'hexane, on obtient 140 mg (11%) d'acide attendu, de point de fusion 142-143°C.

EXEMPLE 30

Acide 2-hvdroxy-4-r2-hvdroxy-2-(5,6,7,8-tétrahvdro-5,5,8,8-tétra méthyl-2-naρhtyl) éthylaminolbenzoïque

Dans un ballon, on introduit 2,05 g (5 mmoles) de 2-hydroxy-4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtoylcarboxamido)benzoate de méthyle et 50 ml de dioxane. On ajoute par petites quantités, 1,9 g (50 mmoles) de borohydrure de sodium et agite 30 min à température ambiante. On refroidit à 0°C et ajoute goutte-à-goutte 2,9 ml (50 mmoles) d'acide acétique et agite 4 heures à température ambiante. On verse dans l'eau glacée, extrait avec de l'éther ethylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est trituré dans un mélange hexane-éther ethylique (50-50), filtré, sèche. On recueille 1,7 g (89%) d'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxy-2- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)éthylamino]benzoïque, de point de fusion 165-166°C.

EXEMPLE 31

Acide 2-hvdrox v-4-, .2-hvdroxy-2-, 3-( 1 -adamantyl)-4-méthoxyphénvnéthoxy] 1 benzoïque

Dans un réacteur, on introduit 1,3 g (2,98 mmoles) d'acide 2-hydroxy-4-[[3-(l-adamantyl)-4- méthoxybenzoyl]méthoxy]benzo ^" _que, 200 mg de palladium sur charbon à 10% et 50 ml de dioxanne. On hydrogène à température ambiante et sous une pression de 7 bars pendant 4 heures, filtre le catalyseur, lave avec 50 ml de THF, évapore les filtrats. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2). Après évaporation des solvants, on recueille 1 g (77%) de l'acide attendu, de point de fusion 178-179°C.

EXEMPLE 32

Acide 2-hydrOxy-4-rr2-r3-(l-adam_uιtyl)-4-méthoxyphenvnéthoxy1] benzoïque

Dans un réacteur, on introduit 1,3 g (2,98 mmoles) d'acide 2-hydroxy-4-[[3-(l-adamantyl)-4- méthoxybenzoyle]méthoxy]benzoïque, 800 mg de palladiumm sur charbon à 10% et 100 ml de dioxanne. On hydrogène à température ambiante, sous une pression de 7 bars pendant 4 heures, filtre le catalyseur, lave avec 50 ml de THF, évapore les filtrats. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2). Après évaporation des solvants, on recueille 790 mg (60%) de l'acide attendu, de point de fusion 210-211°C.

B. EXEMPLES DE FORMULATION

1) VOIE ORALE

(a) Comprimé de 0,8 g

Composé de l'exemple 1 0,500 g

Amidon prégélatinisé 0,100 g

Cellulose microcristalline 0,115 g

Lactose .075 g

Stéarate de magnésium ^; ,010 g

Dans cet exemple, le composé de l'exemple 1 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 23.

(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml

Composé de l'exemple 2 0,500 g

Glycérine 0,500 g

Sorbitol à 70 % 0,500 g

Saccharinate de sodium 0,010 g

Parahydroxybenzoate de méthyle.. 0,040 g

Arδme q.s.

Eau purifiée q.ε.p 5 ml

Dans cet exemple, le composé de l'exemple 2 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 28.

(c) Comprimé de 0,2 g

Composé de l'exemple 3 0,001 g

Amidon 0,114 g

Phosphate bicalcique 0,020 g

Silice 0,020 g

Lactose 0,030 g

Talc 0,010 g

Stéarate de magnésium 0,005 g

Dans cet exemple, le composé de l'exemple 3 peut être

remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 15.

(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml

Composé de l'exemple 4 0,200 g

Glycérine 1,000 g

Sorbitol à 70 _ , 1,000 g

Saccharinate de sodium , 0,010 g

Parahydroxybenzoate de méthyle . , 080 g

Arôme qs

Eau purifiée qsp 10 ml

(e) Comprimé non soluble de 0,5 g

Composé de l'exemple 5 0, 050 g

Lactose 0 , 082 g

Acide stéarique 0 , 003 g

Talc purifié , 0 ,015 g

Edulcorant qs

Colorant qs

Amidon de riz qsp 0, 500 g

(f) Comprimé non soluble de 0,8 g

Composé de l'exemple 6 0,010 g

Lactose qsp 0,800 g

Gomme arabique à 20 % dans l'eau . 0,080 g

Paraffine liquide 0,004 g

Talc purifié 0,016 g

Amidon qsp 0,800 g

(g) Capsules de 1 g contenant 0,5 g

Contenu de la capsule : Suspension huileuse

Composé de l'exemple 7 0 , 005 g

Huile de paraffine qsp 0 , 500 g

L' enveloppe de la capsule est fabriquée par moulage puis

séchage d'un mélange approprié composé de : gélatine, glycérine, eau et conservateur.

(h) Gélule contenant 0,3 g de poudre

Composition de la poudre :

Composé de l'exemple 14 0,100 g

Amidon du maïs 0,060 g

Lactose qsp 0,300 g

La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine, de Ti0_ et d'un conservateur.

(i) Gélule de 0,30 ml

Enveloppe standard calibre M°3 opaque Contenu poudre à 0,1% en poids d'actif :

Composé de l'exemple 17

Stéarate de magnésium

Silice vendue par la Société DEGUSSA sous la dénomination

Aerosil 200

Lactose qsp

2 - VOIE TOPIQUE

(a) Crème Eau-dans-1'Huile non ionique

Composé de l'exemple 1 0,100 g

Mélange d'alcools de lanoline emulsifs, de cires et d'huiles raffinés, vendu par la Société BDF sous la dénomination

"Eucérine anhydre" 39,900 g

Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g

Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g

Eau déminéralisée stérile q.s.p 100 g

Danε cet exemple, le composé de l'exemple 1 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 8.

(b) Crème Huile-dans-1'Eau non ionique

Composé de 1'exemple 2 1,000 g

Alcool cétylique ,000 g

Monostéarate de glycérol 2,500 g

Stéarate de PEG 50 2,500 g

Beurre de Karité 9,200 g

Propylène glycol 2,000 g

Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g

Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g

Eau déminéralisée stérile q.s.p 100 g

Dans cet exemple, le composé de l'exemple 2 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 10.

(c) Lotion

Composé de l'exemple 19 0,100 g

Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g

Ethanol 95 % 30,000 g

Dans cet exemple, le composé de l'exemple 19 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 21.

(d) Onguent

Composé de l'exemple 20 0,020 g

Myristate d'isopropyle 81,700 g

Huile de vaseline fluide 9,100 g

Silice vendue par la Société DEGUSSA sous la dénomination

"Aérosïl 200" 9,180 g

Dans cet exemple, le composé de l'exemple 20 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 11.

(e) Onguent

Composé de 1'exemple 24 0,300

Vaseline blanche codex qsp 100

Dans cet exemple, le. composé de l'exemple 24 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 31.

(f) Onguen_t_ hydrophobe

Composé de l'exemple 25 0,300 g

Myristate d'isopropyle 36,400 g

Huile de silicone vendue par la Société RHONE POULENC sous la dénomination "Rhodorsil 47 V 300" 36,400 g

Cire d'abeille 13,600 g

Huile de silicone vendue par la Société GOLDSCHMIDT sous la dénomination "Abil 300.000 est" ... qsp 100 g

Dans cet exemple, le composé de l'exemple 25 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 32.

(g) Onguent hydrophile

Composé de l'exemple 2 ./. 0,005 g

Eucerine anhydre 60,000 g

Cire microcristalline 15,000 g

Huile de vaseline qsp 100,000 g

(h) Onguent

Composé de l'exemple 2 ._. 0,050 g

Alcool stéarylique 3,000 g

Lanoline 5,000 g

Vaseline 15,000 g

Eau distillée qsp 100,000 g

(i) Onguent hydrophobe

Composé de l'exemple 26 1,000 g

Huile de vaseline fluide 9,100 g

Silice vendue par la Société DEGUSSA sous la dénomination

Aérosil 200 9,180 g

Myristate d'isopropyle qsp 100,000 g

(j) Crème K/E Anionique

Composé de l'exemple 30 0,050 g

Dodecyl sulfate de sodium 0,800 g

Gl cérol 2,00û g

Alcool stéarylique 20,000 g

Triglycérides d'acides caprique/caprilique vendus par la Société DYNAMIT NOBEL sous le nom Miglyol 812 20,000 g

Conservateurs qs

Eau déminéralisée qsp 100,000 g

(k) Onguent hydroéliminable

Composé de l'exemple 29 0,500 g

PEG 400 5 ,500 g

PEG 4000 25,000 g

Huile de vaseline 15,000 g