NOVEL BIARYL DERIVATIVE - PHARMA IP LTD LIABILITY INTERM

Title:

NOVEL BIARYL DERIVATIVE

Document Type and Number:

WIPO Patent Application WO/2009/096198

Kind Code:

Abstract:

Disclosed is a novel biaryl derivative useful as an anti-cancer drug. A biaryl derivative represented by formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof. [In formula (I), X represents an amino group substituted, for example, with carbamoyl, thiocarbamoyl or sulfamoyl, a sulfamoyl group or a cyanoguanidino group or the like, W1 and W2 represent >C= or >N-, Z1 to Z10 represent =N-, =CH- or any two of Z1 to Z10 which are adjacent to one another together represent -N(R1)-, -O- or -S- or the like, RA and RB represent alkyl, aryl, halogen or the like, m is from 0 to 4 and n is from 0 to 5.]

Inventors:

ASAI AKIRA (JP)
SAWADA JUNICHI (JP)
MATSUNO KENJI (JP)
OGO NAOHISA (JP)
NISHIGAKI JUNJI (JP)
KOJIMA MASAYOSHI (JP)

Application Number:

PCT/JP2009/000395

Publication Date:

August 06, 2009

Filing Date:

February 02, 2009

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Assignee:

PHARMA IP LTD LIABILITY INTERM (JP)
ASAI AKIRA (JP)
SAWADA JUNICHI (JP)
MATSUNO KENJI (JP)
OGO NAOHISA (JP)
NISHIGAKI JUNJI (JP)
KOJIMA MASAYOSHI (JP)

International Classes:

C07C311/16; A61K31/381; A61K31/4155; A61K31/426; A61K31/44; A61K31/445; A61K31/50; A61K31/505; A61P35/00; C07C311/17; C07C311/18; C07C311/29; C07C311/37; C07D211/58; C07D213/28; C07D213/40; C07D213/42; C07D213/61; C07D213/71; C07D213/73; C07D213/75; C07D213/76; C07D239/47; C07D241/14; C07D277/20; C07D277/26; C07D277/28; C07D277/46; C07D277/52; C07D333/20; C07D333/34; C07D405/04; C07F7/10

Domestic Patent References:

WO2005123089A2	2005-12-29
WO2006053791A2	2006-05-26
WO2005118528A2	2005-12-15
WO2007109456A2	2007-09-27
WO2007034035A1	2007-03-29
WO2006084017A2	2006-08-10
WO2007049158A2	2007-05-03
WO2006010637A2	2006-02-02
WO2004110418A2	2004-12-23
WO2003029241A1	2003-04-10
WO2007100295A1	2007-09-07
WO2000040576A2	2000-07-13
WO2005035510A1	2005-04-21

Foreign References:

US20020016461A1	2002-02-07
JP2002275168A	2002-09-25
JP2003528079A	2003-09-24
JP2003509409A	2003-03-11
JP2004517811A	2004-06-17
JP2001163862A	2001-06-19
JP2005526753A	2005-09-08
JP2007513093A	2007-05-24
JP2006519232A	2006-08-24
JP2005513065A	2005-05-12
JP2007517843A	2007-07-05
JP2007502308A	2007-02-08
JP2006516273A	2006-06-29
JP2006509715A	2006-03-23
JP2006515355A	2006-05-25
JP2004521072A	2004-07-15

Attorney, Agent or Firm:

HIROTA, Masanori (8-5 Akasaka 2-chome, Minato-k, Tokyo 52, JP)

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Claims:

式(I)
{式中、
W ¹ およびW ² は、同一または異なって、>C=または>N-を表し、
Z ¹ 、Z ² 、Z ³ 、Z ⁴ 、Z ⁵ 、Z ⁶ 、Z ⁷ 、Z ⁸ 、Z ⁹ およびZ ¹⁰ が、その少なくとも一つが=N-を表し、その他が=CH-を表すか、または、Z ¹ ~Z ¹⁰ のうち任意の隣接する二つが一緒になって、-N(R ¹ )-(式中、R ¹ は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す)、-O-、-S-もしくは-Se-を表し、その他が、同一または異なって、=N-または=CH-を表すとき、
Xは、
  -V-N(R ² )-C(=Q ¹ )-Y ¹ [式中、Vは、結合または置換もしくは非置換アルキレン基を表し、Q ¹ は、酸素原子、硫黄原子、NR ³ (式中、R ³ は、前記R ¹ と同義である)、NCN、CHNO ₂ またはC(CN) ₂ を表し、Y ¹ は、NR ⁴ R ⁵ {式中、R ⁴ およびR ⁵ は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、COR ⁶ (式中、R ⁶ は、前記R ¹ と同義である)、COOR ⁷ (式中、R ⁷ は、前記R ¹ と同義である)、SO ₂ R ⁸ (式中、R ⁸ は、前記R ¹ と同義である)、またはR ⁴ とR ⁵ が一緒になって、置換もしくは非置換含窒素複素環基を表す}、OR ⁹ (式中、R ⁹ は、前記R ¹ と同義である)またはSR ¹⁰ (式中、R ¹⁰ は、前記R ¹ と同義である)を表し、R ² は、前記R ¹ と同義である]、
  -V-N(R ² )-S(O)p-Y ² [式中、Y ² は、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基またはNR ⁴ R ⁵ (式中、R ⁴ およびR ⁵ は、前記と同義である)を表し、pは、1または2の整数を表し、VおよびR ² は、前記と同義である]、または、
  -V-S(O)p-NR ⁴ R ⁵ (式中、V、R ⁴ 、R ⁵ およびpは、前記と同義である)を表し、
mは、0~4の整数を表し、
nは、0~5の整数を表し、また、
Z ¹ 、Z ² 、Z ³ 、Z ⁴ 、Z ⁵ 、Z ⁶ 、Z ⁷ 、Z ⁸ 、Z ⁹ およびZ ¹⁰ が、全て=CH-を表すとき、
Xは、
  -V-S(O)p-NR ⁴ R ⁵ (式中、V、R ⁴ 、R ⁵ およびpは、前記と同義である)を表し、
mは、0~4の整数を表し、
nは、1~5の整数を表し、
ここで、R ⁴ およびR ⁵ が水素原子を表し、Z ⁸ の炭素上の置換基(R ^B )がトリフルオロメチル基である場合、m+n≧2であり、
R ^A およびR ^B は、同一または異なって、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、OR ¹¹ (式中、R ¹¹ は、前記R ¹ と同義である)、NR ¹² R ¹³ (式中、R ¹² およびR ¹³ は、それぞれ前記R ⁴ およびR ⁵ と同義である)、N(R ¹⁴ )C(=Q ² )NR ¹⁵ R ¹⁶ (式中、R ¹⁴ は、前記R ¹ と同義であり、Q ² は、前記Q ¹ と同義であり、R ¹⁵ およびR ¹⁶ は、それぞれ前記R ⁴ およびR ⁵ と同義である)、N(R ¹⁷ )SO ₂ NR ¹⁸ R ¹⁹ (式中、R ¹⁷ は、前記R ¹ と同義であり、R ¹⁸ およびR ¹⁹ は、それぞれ前記R ⁴ およびR ⁵ と同義である)、COR ²⁰ (式中、R ²⁰ は、前記R ¹ と同義である)、C(=NR ²¹ )NR ²² R ²³ (式中、R ²¹ は、前記R ¹ と同義であり、R ²² およびR ²³ は、それぞれ前記R ⁴ およびR ⁵ と同義である)、COOR ²⁴ (式中、R ²⁴ は、前記R ¹ と同義である)、OCOR ²⁵ (式中、R ²⁵ は、前記R ¹ と同義である)、CONR ²⁶ R ²⁷ (式中、R ²⁶ およびR ²⁷ は、それぞれ前記R ⁴ およびR ⁵ と同義である)、S(O)qR ²⁸ (式中、qは、0、1または2を表し、R ²⁸ は、前記R ¹ と同義である)、SO ₂ NR ²⁹ R ³⁰ (式中、R ²⁹ およびR ³⁰ は、それぞれ前記R ⁴ およびR ⁵ と同義である)、SiR ³¹ R ³² R ³³ (式中、R ³¹ 、R ³² およびR ³³ は、同一または異なって、前記R ¹ と同義である)、SF ₅ 、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ここで、R ^A またはR ^B は、それぞれ同時に複数存在する場合、それぞれ同一または異なっていてもよく、また、任意の隣接する二つのR ^A またはR ^B は、一緒になって、置換もしくは非置換の脂環式炭化水素環、置換もしくは非置換の脂環式複素環、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環を形成してもよく、置換基Xは、これら形成される多環性縮合環の何れの環に存在していてもよい}
で表されるビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

式(I)で表される化合物が、下記式(Ia)
(式中、X、Z ¹ ~Z ⁵ 、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表されることを特徴とする請求項1記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

式(Ia)で表される化合物が、下記式(Iaa)
(式中、X、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表されることを特徴とする請求項2記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

mが0を示し、nが1または2であることを特徴とする請求項3記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

nが1を示すとき、R ^B は、置換もしくは非置換アルキル基またはトリメチルシリル基であることを特徴とする請求項3または4のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

非置換アルキル基が、tert-ブチル基を表し、置換アルキル基が、トリフルオロメチル基であることを特徴とする請求項5記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

nが2を示すとき、請求項5記載の置換基R ^B に隣接して更に置換基R ^B として、ハロゲン原子を有することを特徴とする請求項5または6のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

ハロゲン原子が、フッ素原子または塩素原子であることを特徴とする請求項7記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

Xが、-NHCONH ₂ であることを特徴とする請求項2~8のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

Xが、-N(R ² )-SO ₂ -Y ² (式中、R ² およびY ² は、前記と同義である)であることを特徴とする請求項2~8のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

R ² が水素原子を、Y ² がアミノ基、tert-ブトキシカルボニルアミノ基、メチル基またはトリフルオロメチル基であることを特徴とする請求項10記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

Xが、-NHSO ₂ NH ₂ であることを特徴とする請求項10または11のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

式(Ia)で表される化合物が、下記式(Iab)
(式中、X、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表されることを特徴とする請求項2記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

mが0を示し、nが1または2であることを特徴とする請求項13記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

nが1を示すとき、R ^B は、置換もしくは非置換アルキル基、OR ^11a (式中、R ^11a は、R ¹¹ の定義中の置換もしくは非置換アルキル基を表す)またはトリメチルシリル基であることを特徴とする請求項13または14のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

非置換アルキル基およびR ^11a の定義中の非置換アルキル基が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはtert-ブチル基を表し、置換アルキル基およびR ^11a の定義中の置換アルキル基が、トリフルオロメチル基であることを特徴とする請求項15記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

nが2を示すとき、請求項15記載の置換基R ^B に隣接して更に置換基R ^B として、アルキル基、ハロゲン原子またはニトロ基を有することを特徴とする請求項15または16のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

ハロゲン原子が、フッ素原子または塩素原子であることを特徴とする請求項17記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

Xが、-SO ₂ NH ₂ であることを特徴とする請求項13~18のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

式(I)で表される化合物が、下記式(Ib)
(式中、X、Z ⁶ ~Z ¹⁰ 、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表されることを特徴とする請求項1記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

式(Ib)で表される化合物が、下記式(Iba)
(式中、Zは、=N-または=CH-を表し、X、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表されることを特徴とする請求項20記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

mが0または1を示し、nが1であることを特徴とする請求項21記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

mが1を示すとき、R ^A は、置換基Xに隣接した置換基として、フッ素原子であることを特徴とする請求項21または22のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

R ^B は、置換もしくは非置換アルキル基、ハロゲン原子またはトリメチルシリル基であることを特徴とする請求項21~23のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

非置換アルキル基が、tert-ブチル基を表し、置換アルキル基が、トリフルオロメチル基を表し、ハロゲン原子が、臭素原子であることを特徴とする請求項24記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

Xが、-NHCONH ₂ または-NHCSNH ₂ であることを特徴とする請求項21~25のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

Xが、-N(R ² )-SO ₂ -Y ² (式中、R ² およびY ² は、前記と同義である)であることを特徴とする請求項21~25のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

R ² が水素原子を、Y ² がアミノ基またはメチル基であることを特徴とする請求項27記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

Xが、-NHSO ₂ NH ₂ であることを特徴とする請求項27または28のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

Xが、-SO ₂ NH ₂ であることを特徴とする請求項21~25のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

式(Ib)で表される化合物が、下記式(Ibb)
(式中、X、Z、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表されることを特徴とする請求項20記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

mが0を示し、nが1であることを特徴とする請求項31記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

R ^B は、置換もしくは非置換アルキル基であることを特徴とする請求項31または32のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

非置換アルキル基が、メチル基、イソプロピル基またはtert-ブチル基を表し、置換アルキル基が、トリフルオロメチル基またはヒドロキシ置換プロピル基であることを特徴とする請求項33記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

Xが、-NHCONH ₂ 、-NHCSNH ₂ 、-NHSO ₂ NH ₂ または-SO ₂ NH ₂ であることを特徴とする請求項31~34のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

式(I)で表される化合物が、下記式(Ic)
(式中、X、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表されることを特徴とする請求項1記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

mが0または1を示し、nが1または2であることを特徴とする請求項36記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

mが1を示すとき、R ^A は、フッ素原子であることを特徴とする請求項36または37のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

nが1を示すとき、R ^B が、置換もしくは非置換アルキル基、シクロアルキル基、OR ^11a (式中、R ^11a は、前記と同義である)、スルファモイル基、SO ₂ R ^28a (式中、R ^28a は、R ²⁸ の定義中の置換もしくは非置換アルキル基を表す)、SF ₅ 、ニトロ基またはトリメチルシリル基であることを特徴とする請求項36~38のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

非置換アルキル基並びにR ^11a およびR ^28a の定義中の非置換アルキル基が、イソプロピル基またはtert-ブチル基を表し、置換アルキル基並びにR ^11a およびR ^28a の定義中の置換アルキル基が、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基または1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル基を表し、シクロアルキル基が、シクロプロピル基であることを特徴とする請求項39記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

nが2を示すとき、請求項39記載の置換基R ^B に隣接して更に置換基R ^B として、フッ素原子、塩素原子、アミノ基またはニトロ基を有することを特徴とする請求項39または40のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

Xが、-SO ₂ NR ⁴ R ⁵ (式中、R ⁴ およびR ⁵ は、前記と同義である)であることを特徴とする請求項36~41のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

R ⁴ が水素原子又はメチル基であり、R ⁵ が水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基またはピリジル基であることを特徴とする請求項42記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

非置換アルキル基が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基またはtert-ブチル基を表し、置換アルキル基が、メトキシエチル基、ヒドロキシエチル基又はジメチルアミノエチル基を表し、シクロアルキル基が、シクロプロピル基またはシクロペンチル基であることを特徴とする請求項43記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

Xが、SO ₂ NH ₂ であることを特徴とする請求項42または43のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。

請求項1~45記載のいずれか記載の式(I)で表されるビアリール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤。

Description:

新規ビアリール誘導体

本発明は、抗癌剤として有用な新規ビア� ��ール誘導体に関する。

従来、ビフェニル環に各種置換基を有する� ��フェニル誘導体が、KSP阻害活性を有し抗癌� ��等として有用であることが知られている。� ��えば、下記式で示されるビフェニル誘導体� ��おいて、R ₁ およびR ₂ の少なくとも一つのアミノ基が、アルキルスルホニル基等で置換されたアルキルスルホニルアミノ基等を有する化合物(例えば、特許� �献1参照)が、また、スルファモイル基で置換されたスルファモイルアミノ基等を有する化合物(例えば、特許文献2参照)が、さらに、カルバモイル基で置換されたウレイド基等を有する化合物(例えば、特許文献3参照)が開示されている。

(式中、R ₃ ~R ₉ は、水素原子、ハロゲン、アミノスルホニル、アミノカルボニル等を、Yは、ハロゲンで� �換されていてもよい低級アルキル基、ハロ� �ン、トリフルオロメトキシ、SO ₂ CF ₃ 、COCF ₃ 等を表す)

また、KSP阻害活性を有する下記式で示され� ��ビフェニル誘導体において、R ₂ が、スルファモイル基、スルファモイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基およびウレイド基等を有する化合物(例えば、非特許� �献1参照)が記載されている。

(式中、R ₁ 、R ₃ 、R ₄ は、水素原子、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン等を表す)

また、下記式で示されるA、B環の少なく� �も一つの環が芳香族複素環基からなるビア� �ール誘導体が、抗真菌活性を有する化合物� �して知られている(例えば、特許文献4参照)� �

(式中、R ¹ ~R ¹⁰ は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ等を表し、V、W、X、Y、Z、V’、W’、X’� ��Y’およびZ’の少なくとも一つは、N、OまたはSを表す)

しかしながら、これら芳香族複素環基を� ��するビアリール誘導体の何れの化合物も本� ��明化合物(I)とは構造を異にするものであり� ��抗癌剤としては知られていない。

WO2005/060692号公報

WO2005/062847号公報

WO2006/020358号公報

WO2005/005382号公報 J.Med.Chem.,50,4939-4952(2007)

本発明の課題は、抗癌剤として有用な新� ��ビアリール誘導体を提供することにある。

本発明者らは、スルファモイル基を置換� ��として有する新規ビフェニル誘導体あるい� ��置換基としてカルバモイル、チオカルバモ� ��ルもしくはスルファモイル等で置換された� ��ミノ基、あるいはシアノグアニジノ基等を� ��する少なくとも一つの含窒素芳香族複素環� ��含む新規ビアリール誘導体が抗癌活性を有� ��ていることを見出し、本発明を完成するに� ��った。

すなわち、本発明は、
(1) 式(I)
{式中、
W ¹ およびW ² は、同一または異なって、>C=または>N-を表し、
Z ¹ 、Z ² 、Z ³ 、Z ⁴ 、Z ⁵ 、Z ⁶ 、Z ⁷ 、Z ⁸ 、Z ⁹ およびZ ¹⁰ が、その少なくとも一つが=N-を表し、その他が=CH-を表すか、または、Z ¹ ~Z ¹⁰ のうち任意の隣接する二つが一緒になって、 -N(R ¹ )-(式中、R ¹ は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す)、-O-、-S-もしくは-Se-を表し、その他が� ��同一または異なって、=N-または=CH-を表すとき、
Xは、
  -V-N(R ² )-C(=Q ¹ )-Y ¹ [式中、Vは、結合または置換もしくは非置換� ��ルキレン基を表し、Q ¹ は、酸素原子、硫黄原子、NR ³ (式中、R ³ は、前記R ¹ と同義である)、NCN、CHNO ₂ またはC(CN) ₂ を表し、Y ¹ は、NR ⁴ R ⁵ {式中、R ⁴ およびR ⁵ は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、COR ⁶ (式中、R ⁶ は、前記R ¹ と同義である)、COOR ⁷ (式中、R ⁷ は、前記R ¹ と同義である)、SO ₂ R ⁸ (式中、R ⁸ は、前記R ¹ と同義である)、またはR ⁴ とR ⁵ が一緒になって、置換もしくは非置換含窒素複素環基を表す}、OR ⁹ (式中、R ⁹ は、前記R ¹ と同義である)またはSR ¹⁰ (式中、R ¹⁰ は、前記R ¹ と同義である)を表し、R ² は、前記R ¹ と同義である]、
  -V-N(R ² )-S(O)p-Y ² [式中、Y ² は、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基またはNR ⁴ R ⁵ (式中、R ⁴ およびR ⁵ は、前記と同義である)を表し、pは、1または 2の整数を表し、VおよびR ² は、前記と同義である]、または、
  -V-S(O)p-NR ⁴ R ⁵ (式中、V、R ⁴ 、R ⁵ およびpは、前記と同義である)を表し、
mは、0~4の整数を表し、
nは、0~5の整数を表し、また、
Z ¹ 、Z ² 、Z ³ 、Z ⁴ 、Z ⁵ 、Z ⁶ 、Z ⁷ 、Z ⁸ 、Z ⁹ およびZ ¹⁰ が、全て=CH-を表すとき、
Xは、
  -V-S(O)p-NR ⁴ R ⁵ (式中、V、R ⁴ 、R ⁵ およびpは、前記と同義である)を表し、
mは、0~4の整数を表し、
nは、1~5の整数を表し、
ここで、R ⁴ およびR ⁵ が水素原子を表し、Z ⁸ の炭素上の置換基(R ^B )がトリフルオロメチル基である場合、m+n≧2� ��あり、
R ^A およびR ^B は、同一または異なって、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、OR ¹¹ (式中、R ¹¹ は、前記R ¹ と同義である)、NR ¹² R ¹³ (式中、R ¹² およびR ¹³ は、それぞれ前記R ⁴ およびR ⁵ と同義である)、N(R ¹⁴ )C(=Q ² )NR ¹⁵ R ¹⁶ (式中、R ¹⁴ は、前記R ¹ と同義であり、Q ² は、前記Q ¹ と同義であり、R ¹⁵ およびR ¹⁶ は、それぞれ前記R ⁴ およびR ⁵ と同義である)、N(R ¹⁷ )SO ₂ NR ¹⁸ R ¹⁹ (式中、R ¹⁷ は、前記R ¹ と同義であり、R ¹⁸ およびR ¹⁹ は、それぞれ前記R ⁴ およびR ⁵ と同義である)、COR ²⁰ (式中、R ²⁰ は、前記R ¹ と同義である)、C(=NR ²¹ )NR ²² R ²³ (式中、R ²¹ は、前記R ¹ と同義であり、R ²² およびR ²³ は、それぞれ前記R ⁴ およびR ⁵ と同義である)、COOR ²⁴ (式中、R ²⁴ は、前記R ¹ と同義である)、OCOR ²⁵ (式中、R ²⁵ は、前記R ¹ と同義である)、CONR ²⁶ R ²⁷ (式中、R ²⁶ およびR ²⁷ は、それぞれ前記R ⁴ およびR ⁵ と同義である)、S(O)qR ²⁸ (式中、qは、0、1または2を表し、R ²⁸ は、前記R ¹ と同義である)、SO ₂ NR ²⁹ R ³⁰ (式中、R ²⁹ およびR ³⁰ は、それぞれ前記R ⁴ およびR ⁵ と同義である)、SiR ³¹ R ³² R ³³ (式中、R ³¹ 、R ³² およびR ³³ は、同一または異なって、前記R ¹ と同義である)、SF ₅ 、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ここで、R ^A またはR ^B は、それぞれ同時に複数存在する場合、それぞれ同一または異なっていてもよく、また、任意の隣接する二つのR ^A またはR ^B は、一緒になって、置換もしくは非置換の脂環式炭化水素環、置換もしくは非置換の脂環式複素環、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環を形成してもよく、置換基Xは、これら� �成される多環性縮合環の何れの環に存在し� �いてもよい}
で表されるビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、
(2) 式(I)で表される化合物が、下記式(Ia)
(式中、X、Z ¹ ~Z ⁵ 、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表されることを特徴とする上記(1)記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(3) 式(Ia)で表される化合物が、下記式(Iaa)
(式中、X、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表されることを特徴とする上記(2)記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(4) mが0を示し、nが1または2であることを特� �とする上記(3)記載のビアリール誘導体また� �それらの薬理学的に許容される塩や、
(5) nが1を示すとき、R ^B は、置換もしくは非置換アルキル基またはトリメチルシリル基であることを特徴とする上記(3)または(4)のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(6) 非置換アルキル基が、tert-ブチル基を表� �、置換アルキル基が、トリフルオロメチル� �であることを特徴とする上記(5)記載のビア� �ール誘導体またはそれらの薬理学的に許容� �れる塩や、
(7) nが2を示すとき、上記(5)記載の置換基R ^B に隣接して更に置換基R ^B として、ハロゲン原子を有することを特徴とする上記(5)または(6)のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(8) ハロゲン原子が、フッ素原子または塩素� ��子であることを特徴とする上記(7)記載のビ� ��リール誘導体またはそれらの薬理学的に許� ��される塩や、
(9) Xが、-NHCONH ₂ であることを特徴とする上記(2)~(8)のいずれ� �記載のビアリール誘導体またはそれらの薬� �学的に許容される塩や、
(10) Xが、-N(R ² )-SO ₂ -Y ² (式中、R ² およびY ² は、前記と同義である)であることを特徴と� �る上記(2)~(8)のいずれか記載のビアリール誘� ��体またはそれらの薬理学的に許容される塩� ��、
(11) R ² が水素原子を、Y ² がアミノ基、tert-ブトキシカルボニルアミノ� ��、メチル基またはトリフルオロメチル基で� ��ることを特徴とする上記(10)記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(12) Xが、-NHSO ₂ NH ₂ であることを特徴とする上記(10)または(11)の� ��ずれか記載のビアリール誘導体またはそれ� ��の薬理学的に許容される塩や、
(13) 式(Ia)で表される化合物が、下記式(Iab)
(式中、X、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表されることを特徴とする上記(2)記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(14) mが0を示し、nが1または2であることを特� ��とする上記(13)記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(15) nが1を示すとき、R ^B は、置換もしくは非置換アルキル基、OR ^11a (式中、R ^11a は、R ¹¹ の定義中の置換もしくは非置換アルキル基を表す)またはトリメチルシリル基であること� �特徴とする上記(13)または(14)のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(16) 非置換アルキル基およびR ^11a の定義中の非置換アルキル基が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはtert-ブチル基を表し、置換� ��ルキル基およびR ^11a の定義中の置換アルキル基が、トリフルオロメチル基であることを特徴とする上記(15)記� �のビアリール誘導体またはそれらの薬理学� �に許容される塩や、
(17) nが2を示すとき、上記(15)記載の置換基R ^B に隣接して更に置換基R ^B として、アルキル基、ハロゲン原子またはニトロ基を有することを特徴とする上記(15)ま� �は(16)のいずれか記載のビアリール誘導体ま� ��はそれらの薬理学的に許容される塩や、
(18) ハロゲン原子が、フッ素原子または塩素原子であることを特徴とする上記(17)記載の� �アリール誘導体またはそれらの薬理学的に� �容される塩や、
(19) Xが、-SO ₂ NH ₂ であることを特徴とする上記(13)~(18)のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(20) 式(I)で表される化合物が、下記式(Ib)
(式中、X、Z ⁶ ~Z ¹⁰ 、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表されることを特徴とする上記(1)記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(21) 式(Ib)で表される化合物が、下記式(Iba)
(式中、Zは、=N-または=CH-を表し、X、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表されることを特徴とする上記(20)記載の� �アリール誘導体またはそれらの薬理学的に� �容される塩や、
(22) mが0または1を示し、nが1であることを特� ��とする上記(21)記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(23) mが1を示すとき、R ^A は、置換基Xに隣接した置換基として、フッ� �原子であることを特徴とする上記(21)または( 22)のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(24) R ^B は、置換もしくは非置換アルキル基、ハロゲン原子またはトリメチルシリル基であることを特徴とする上記(21)~(23)のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(25) 非置換アルキル基が、tert-ブチル基を表� ��、置換アルキル基が、トリフルオロメチル� ��を表し、ハロゲン原子が、臭素原子である� ��とを特徴とする上記(24)記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(26) Xが、-NHCONH ₂ または-NHCSNH ₂ であることを特徴とする上記(21)~(25)のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(27) Xが、-N(R ² )-SO ₂ -Y ² (式中、R ² およびY ² は、前記と同義である)であることを特徴と� �る上記(21)~(25)のいずれか記載のビアリール� �導体またはそれらの薬理学的に許容される� �や、
(28) R ² が水素原子を、Y ² がアミノ基またはメチル基であることを特徴とする上記(27)記載のビアリール誘導体また� �それらの薬理学的に許容される塩や、
(29) Xが、-NHSO ₂ NH ₂ であることを特徴とする上記(27)または(28)の� ��ずれか記載のビアリール誘導体またはそれ� ��の薬理学的に許容される塩や、
(30) Xが、-SO ₂ NH ₂ であることを特徴とする上記(21)~(25)のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(31) 式(Ib)で表される化合物が、下記式(Ibb)
(式中、X、Z、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表されることを特徴とする上記(20)記載の� �アリール誘導体またはそれらの薬理学的に� �容される塩や、
(32) mが0を示し、nが1であることを特徴とす� �上記(31)記載のビアリール誘導体またはそれ� ��の薬理学的に許容される塩や、
(33) R ^B が、置換もしくは非置換アルキル基であることを特徴とする上記(31)または(32)のいずれか� ��載のビアリール誘導体またはそれらの薬理� ��的に許容される塩や、
(34) 非置換アルキル基が、メチル基、イソプロピル基またはtert-ブチル基を表し、置換ア� ��キル基が、トリフルオロメチル基またはヒ� ��ロキシ置換プロピル基であることを特徴と� ��る上記(33)記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(35) Xが、-NHCONH ₂ 、-NHCSNH ₂ 、-NHSO ₂ NH ₂ または-SO ₂ NH ₂ であることを特徴とする上記(31)~(34)のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(36) 式(I)で表される化合物が、下記式(Ic)
(式中、X、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表されることを特徴とする上記(1)記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(37) mが0または1を示し、nが1または2であることを特徴とする上記(36)記載のビアリール誘� �体またはそれらの薬理学的に許容される塩� �、
(38) mが1を示すとき、R ^A は、フッ素原子であることを特徴とする上記 (36)または(37)のいずれか記載のビアリール誘� ��体またはそれらの薬理学的に許容される塩� ��、
(39) nが1を示すとき、R ^B が、置換もしくは非置換アルキル基、シクロアルキル基、OR ^11a (式中、R ^11a は、前記と同義である)、スルファモイル基� �SO ₂ R ^28a (式中、R ^28a は、R ²⁸ の定義中の置換もしくは非置換アルキル基を表す)、SF ₅ 、ニトロ基またはトリメチルシリル基であることを特徴とする上記(36)~(38)のいずれか記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(40) 非置換アルキル基並びにR ^11a およびR ^28a の定義中の非置換アルキル基が、イソプロピル基またはtert-ブチル基を表し、置換アルキ� ��基並びにR ^11a およびR ^28a の定義中の置換アルキル基が、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基または1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2- ヒドロキシ-2-プロピル基を表し、シクロアルキル基が、シクロプロピル基であることを特徴とする上記(39)記載のビアリール誘導体ま� �はそれらの薬理学的に許容される塩や、
(41) nが2を示すとき、上記(39)記載の置換基R ^B に隣接して更に置換基R ^B として、フッ素原子、塩素原子、アミノ基またはニトロ基を有することを特徴とする上記 (39)または(40)のいずれか記載のビアリール誘� ��体またはそれらの薬理学的に許容される塩� ��、
(42) Xが、-SO ₂ NR ⁴ R ⁵ (式中、R ⁴ およびR ⁵ は、前記と同義である)であることを特徴と� �る上記(36)~(41)のいずれか記載のビアリール� �導体またはそれらの薬理学的に許容される� �や、
(43) R ⁴ が水素原子又はメチル基であり、R ⁵ が水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基またはピリジル基であることを特徴とする上記(42)記載のビアリール誘導体またはそれ� �の薬理学的に許容される塩や、
(44) 非置換アルキル基が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基またはtert-ブチル基を表し、置換アルキル基� ��、メトキシエチル基、ヒドロキシエチル基� ��はジメチルアミノエチル基を表し、シクロ� ��ルキル基が、シクロプロピル基またはシク� ��ペンチル基であることを特徴とする上記(43) 記載のビアリール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(45) Xが、SO ₂ NH ₂ であることを特徴とする上記(42)または(43)の� ��ずれか記載のビアリール誘導体またはそれ� ��の薬理学的に許容される塩に関する。
さらに、本発明は、
(46) 上記(1)~(45)のいずれか記載の式(I)で表さ� ��るビアリール誘導体またはその薬理学的に� ��容される塩を有効成分として含有する抗癌� ��に関する。

以下に、本発明化合物(I)における各基の� ��義に用いられる置換基の具体例を示すが、� ��れらは本発明の好ましい例を示すものであ� ��て、勿論これらによって限定されるもので� ��ない。

アルキレン基は、例えば、直鎖または分� ��状の炭素数1~12のアルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデカメチレン等が挙げられる。

アルキル基は、例えば、直鎖または分岐� ��の炭素数1~12のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-� ��ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、� ��ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が� ��げられる。

アルケニル基は、例えば、直鎖または分� ��状の炭素数2~12のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペ� ��ル、メタクリル、ブテニル、1,3-ブタジエニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、デセニル、ドデセニル等が挙げられる。

アルキニル基は、例えば、直鎖または分� ��状の炭素数2~12のアルキニル、具体的には、エチニル、プロパルギル、1-プロピニル、イ� ��プロピニル、2-ブチニル、ペンチニル、2-ペンテン-4-イニル、ヘキシニル、ヘプチニル、デシニル、ドデシニル等が挙げられる。

シクロアルキル基は、飽和または一部不� ��和結合が存在してもよい3~12員のシクロアルキル基であり、単環性あるいは該単環性のシクロアルキル基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合シクロアルキル基であってもよく、単環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数 3~8の単環性シクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、1-シクロヘキ� ��ニル等が挙げられ、多環性のシクロアルキ� ��基としては、例えば、炭素数5~12の多環性シクロアルキル、具体的には、ピナニル、アダマンチル、ビシクロ[3.3.1]オクチル、ビシク� �[3.1.1]ヘプチル等が挙げられる。

脂環式複素環基は、同一または異なって� ��少なくとも1以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい3~8員の脂環式複素環基であり、単環性あるいは該単環性の複素環基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。単環性の脂環式複素環基として、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジ� �キソラニル、チオラニル、オキサゾリジル� �チアゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル� �ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホ� �ノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピ� �ニル、オキサチアニル、オキサジアジニル� �チアジアジニル、ジチアジニル、アゼピニ� �、ジヒドロアゾシニル等が例示され、多環� �の縮合脂環式複素環基として、具体的には� �インドリニル、イソインドリニル、クロマ� �ル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を� �げることができる。

アリール基は、例えば、炭素数6~14のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。

アラルキル基は、そのアリール部分は前� ��アリール基と同義であり、アルキル部分は� ��記アルキル基と同義であり、例えば、炭素� ��7~15のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フェニルシクロプロピル等を挙げることができる。

芳香族複素環基は、同一または異なって� ��少なくとも1以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む5員または6員の芳香族� ��素環基からなり、該複素環基は、単環性ま� ��は該単環性複素環基が複数またはアリール� ��と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、� ��えば、二環性もしくは三環性複素環基であ� ��てもよい。単環性の芳香族複素環基の具体� ��としては、フリル、チエニル、ピロリル、� ��ミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、� ��トラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾ� ��ル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チア� ��アゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピ� ��ミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ト� ��アジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香� ��複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾ� ��エニル、インドリル、イソインドリル、イ� ��ダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾト� ��アゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチ� ��ゾリル、カルバゾリル、プリニル、キノリ� ��、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジ� ��ル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフ� ��リジニル、ピリドピリミジニル、ピリミド� ��リミジニル、プテリジニル、アクリジニル� ��チアントレニル、フェノキサチニル、フェ� ��キサジニル、フェノチアジニル、フェナジ� ��ル等を挙げることができる。

芳香族複素環アルキル基は、その芳香族� ��素環部分は前記芳香族複素環基と同義であ� ��、アルキル部分は前記アルキル基と同義で� ��り、例えば、少なくとも1以上の異項原子を含む芳香族複素環アルキル、具体的にはピリジルメチル、ピリジルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル等を挙げることができる。

含窒素複素環基としては、前記脂環式複� ��環基または芳香族複素環基のうち、異項原� ��として少なくとも一つの窒素原子を含む複� ��環基であり、具体的には、アジリジニル、� ��ロリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジニ� ��、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モル� ��リノ、チオモルホリニル、ピロリル、イミ� ��ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テト� ��ゾリル、インドリル、インダゾリル、ベン� ��イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル等を挙� ��ることができる。

ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨ� ��素の各原子を意味する。
脂環式炭化水素環は、例えば、炭素数5~8の� ��記シクロアルキル基に対応する脂環式炭化� ��素環が、具体的には、シクロペンタン、シ� ��ロヘキサン、シクロオクタン等が挙げられ� ��。

脂環式複素環は、例えば、前記脂環式複� ��環基に対応する5~8員脂環式複素環が、具体� ��には、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリ� ��、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリ� ��ン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフ� ��ン、ジオキソラン、チオラン、ピペリジン� ��ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン� ��ピラン、オキサチアン、オキサジアジン、� ��アジアジン、ジチアジン等を挙げることが� ��きる。

芳香族炭化水素環は、例えば、炭素数6~14 の前記アリール基に対応する芳香族炭化水素環が、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン等を挙げることができる。

芳香族複素環は、例えば、前記芳香族複� ��環基に対応する5~6員芳香族複素環が、具体� ��には、単環性芳香族複素環として、フラン� ��チオフェン、ピロール、オキサゾール、イ� ��オキサゾール、チアゾール、チアジアゾー� ��、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾ� ��ル、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、� ��リミジン、ピリダジン等が、また、縮合芳� ��族複素環としては、ベンゾフラン、ベンゾ� ��オフェン、インドール、イソインドール、� ��ンドリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾ� ��リアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾ� ��アゾール、カルバゾール、プリン、キノリ� ��、イソキノリン、キナゾリン、フタラジン� ��シンノリン、キノキサリン等を挙げること� ��できる。

また、これらの各基において位置異性体� ��存在する基は、すべての可能な位置異性体� ��表す。

アルキレン基、アルキル基、アルケニル基� ��アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式� ��素環基、アリール基、アラルキル基、芳香� ��複素環基、芳香族複素環アルキル基、含窒� ��複素環基、脂環式炭化水素環、脂環式複素� ��、芳香族炭化水素環および芳香族複素環に� ��ける置換基としては、アルキル基、アルケ� ��ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、� ��環式複素環基、アリール基、アラルキル基� ��芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基� ��OR ^a 、NR ^b R ^c 、S(O)qR ^d (式中、qは、0、1または2を表す)、COR ^e 、COOR ^f 、OCOR ^g 、CONR ^h R ⁱ 、NR ^j COR ^k 、NR ^l COOR ^m 、NR ⁿ SO ₂ R ^o 、C(=NR ^p )NR ^q R ^r 、NR ^s SO ₂ NR ^t R ^u 、SO ₂ NR ^v R ^w 、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン原子等から適宜選択される。ここで、R ^a ~R ^w は、同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式複素環基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基等を表し、R ^b およびR ^c 、R ^h およびR ⁱ 、R ^q およびR ^r 、R ^t およびR ^u 並びにR ^v およびR ^w は、一緒になって含窒素複素環基を形成してもよい。

アルキル基、アルケニル基、アルキニル� ��、シクロアルキル基、脂環式複素環基、ア� ��ール基、アラルキル基、芳香族複素環基、� ��香族複素環基およびは含窒素複素環基は、� ��記と同義である。

また、置換基としてのアルキル基、アル� ��ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基� ��脂環式複素環基、アリール基、アラルキル� ��、芳香族複素環基、芳香族複素環基および� ��含窒素複素環基は、さらに置換基を有して� ��てもよく、該置換基としては、前記した置� ��基と同様のものが挙げられる。

これら置換基の置換数としては、同一ま� ��は異なって、最大各基に存在する水素原子� ��数まで可能であるが、好ましくは1~10、より好ましくは1~5である。

式(I)で表される本発明化合物(以下、化合物 (I)という。他の式番号の化合物についても同様である)は、抗癌剤として有用であり、抗� �剤として使用できる化合物(I)としては、化� �物(I)であれば特に制限されないが、化合物(I )において、片方の環がフェニル基を表し、� �方の環が芳香族複素環基を表す化合物や、� �方の環がフェニル基であるビフェニル化合� �が好ましい。
例えば、下記式(Ia)

(式中、X、Z ¹ ~Z ⁵ 、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)

で表される化合物が好ましく、ここで、Z ¹ ~Z ⁵ を含んで形成される芳香環基としては、複素環基であることが好ましく、具体的には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等の含窒素6員環芳香� �複素環基や、フリル、チエニル、ピロリル� �イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル� �テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサ� �リル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チ� �ジアゾリル、イソチアゾリル等の5員環芳香� ��複素環基が挙げられ、より好ましくは、ピ� ��ジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニ� ��、チアゾリル等が例示される。さらに、化� ��物(Ia)において、該複素環基が、ピリジル基またはチエニル基である、下記式(Iaa)

(式中、X、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
や、下記式(Iab)

(式中、X、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表される化合物がより好ましい。

化合物(Iaa)において、mが0であることが好ましく、R ^B が、置換もしくは非置換アルキル基またはトリメチルシリル基等であることが好ましい。アルキル基としては、tert-ブチル基等が、置� ��アルキル基としては、トリフルオロメチル� ��等がそれぞれ好ましい基として例示される� ��さらに、R ^B がトリフルオロメチル基である場合、該置換基に隣接して更に置換基R ^B として、ハロゲン原子を有していることがより好ましく、ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子等が例示される。さらに、置換もしくは非置換アルキル基またはトリメチルシリル基等は、フェニル環の4位置換� �であることが好ましく、ハロゲン原子は、3� ��または5位置換基であることが好ましい。ここで、Xは、-NHCONH ₂ 、-NHSO ₂ NH ₂ 、-NHSO ₂ NHBoc、-NHSO ₂ Me、-NHSO ₂ CF ₃ 、-NHSO ₂ NH ₂ 等であることが好ましい。
また、(Iab)において、mが0であることが好ましく、R ^B が、置換もしくは非置換アルキル基、OR ^11a (式中、R ^11a は、R ¹¹ の定義中の置換もしくは非置換アルキル基を表す)またはトリメチルシリル基等であるこ� �が好ましい。アルキル基およびR ^11a の定義中のアルキル基としては、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基等が、置換アルキ� ��基としては、トリフルオロメチル基等がそ� ��ぞれ好ましい基として例示される。さらに� ��置換基R ^B に隣接して更に置換基R ^B として、アルキル基、ハロゲン原子またはニトロ基等を有していることがより好ましく、ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子等が例示される。さらに、置換基R ^B は、フェニル環の4位置換基であることが好� �しい。ここで、Xは、-SO ₂ NH ₂ であることが好ましく、チエニル基の2位置� �基であることが好ましい。

また、化合物(I)で表される化合物が、下� ��式(Ib)

(式中、X、Z ⁶ ~Z ¹⁰ 、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)

で表される化合物が好ましく、ここで、Z ⁶ ~Z ¹⁰ を含んで形成される芳香環基としては、複素環基であることが好ましく、具体的には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等の含窒素6員環芳香� �複素環基や、フリル、チエニル、ピロリル� �イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル� �テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサ� �リル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チ� �ジアゾリル、イソチアゾリル等の5員環芳香� ��複素環基が挙げられ、より好ましくは、ピ� ��ジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、� ��ラゾリル、チアゾリル等が例示される。さ� ��に、化合物(Ib)において、該複素環基が、ピリジル基またはピリミジニル基である、下記式(Iba)

(式中、Zは、=N-または=CH-を表し、X、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
や、該複素環基が、チエニル基またはチアゾリル基である、下記式(Ibb)

(式中、X、Z、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表される化合物がより好ましい。

化合物(Iba)において、mが0または1であるこ� �が好ましく、mが1を示すとき、R ^A は、置換基Xに隣接した置換基として、フッ� �原子であることが好ましく、R ^B は、置換もしくは非置換アルキル基、ハロゲン原子またはトリメチルシリル基等であることが好ましい。アルキル基としては、tert-ブ� ��ル基等が、置換アルキル基としては、トリ� ��ルオロメチル基等が、ハロゲン原子として� ��臭素原子等がそれぞれ好ましい基として例� ��される。ここで、Xは、-NHCONH ₂ 、-NHCSNH ₂ 、-NHSO ₂ NH ₂ 、-NHSO ₂ Me、-NHSO ₂ NH ₂ 、-SO ₂ NH ₂ 等であることが好ましく、フェニル環の4位� �換基であることが好ましい。
また、化合物(Ibb)において、mが0であることが好ましく、R ^B は、置換もしくは非置換アルキル基等であることが好ましい。アルキル基としては、メチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基等が、� ��換アルキル基としては、トリフルオロメチ� ��基、ヒドロキシ置換プロピル基等がそれぞ� ��好ましい基として例示される。ここで、Xは、-NHCONH ₂ 、-NHCSNH ₂ 、-NHSO ₂ NH ₂ 、-SO ₂ NH ₂ 等であることが好ましく、フェニル環の4位� �換基であることが好ましい。

さらに、式(I)で表される化合物が、下記� ��(Ic)

(式中、X、R ^A 、R ^B 、mおよびnは、前記と同義である)
で表される化合物が好ましい。

化合物(Ic)において、mが0または1であることが好ましく、mが1を示すとき、R ^A は、フッ素原子であることが好ましく、R ^B は、置換もしくは非置換アルキル基、シクロアルキル基、OR ^11a (式中、R ^11a は、前記と同義である)、スルファモイル基� �SO ₂ R ^28a (式中、R ^28a は、R ²⁸ の定義中の置換もしくは非置換アルキル基を表す)、SF ₅ 、ニトロ基またはトリメチルシリル基等であることが好ましい。アルキル基並びにR ^11a およびR ^28a の定義中のアルキル基としては、イソプロピル基またはtert-ブチル基等が、置換アルキル� ��並びにR ^11a およびR ^28a の定義中の置換アルキル基としては、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基または1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル基等が、シクロアルキル基としては、シクロプロピル基等が、それぞれ好ましい基として例示される。さらに、置換基R ^B に隣接して更に置換基R ^B として、ハロゲン原子、アミノ基またはニトロ基等を有していることがより好ましく、ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子等が例示される。さらに、置換基R ^B は、フェニル環の4位置換基であることが好� �しい。ここで、Xは、-SO ₂ NH ₂ または-SO ₂ NR ^4a R ^5a (式中、R ^4a は、水素原子またはメチル基を表し、R ^5a は、置換もしくは非置換アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基またはピリジル基を表す)等であることが好ましく� �アルキル基としては、メチル基、エチル基� �プロピル基、イソプロピル基、ブチル基ま� �はtert-ブチル基が、置換アルキル基としては、メトキシエチル基、ヒドロキシエチル基又はジメチルアミノエチル基等が、シクロアルキル基としては、シクロプロピル基またはシクロペンチル基等が例示され、フェニル環の 4位置換基であることが好ましい。

化合物(I)の薬理学的に許容される塩とし� ��は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属� ��、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、ア� ��ノ酸付加塩等が挙げられる。薬理学的に許� ��される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素� ��、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機� ��塩、および、有機酸としてのギ酸、酢酸、� ��ロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク� ��、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香� ��等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、p-� �ルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グル� �ミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が� �げられる。薬理学的に許容される金属塩と� �ては、リチウム、ナトリウム、カリウム等� �各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシ� �ム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウ� �、亜鉛等の各金属塩が、薬理学的に許容さ� �るアンモニウム塩としては、アンモニウム� �テトラメチルアンモニウム等の各塩が、薬� �学的に許容される有機アミン塩としては、� �リエチルアミン、ピペリジン、モルホリン� �トルイジン等の各塩が、薬理学的に許容さ� �るアミノ酸付加塩としては、リジン、グリ� �ン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げら� �る。

次に、化合物(I)の製造法について説明す� ��が、該化合物は、文献(例えば、Jie Jack Li� � 「Palladium in Heterocyclic chemistry」 Pergamon出版、2000年6月 p6-18およびp183-232等)記載の方法に準じて、種々のクロスカップリング反応を用いることで製造可能である。

製造法1
化合物(I)は、次の反応工程に従い製造する� ��とができる。

(式中、Lは脱離基を表し、Mはクロスカップリング反応に適した含金属脱離基を表し、W ¹ 、W ² 、X、Z ¹ ~Z ¹⁰ 、R ^A 、R ^B 、mおよびnは前記と同義である)

Lの定義における脱離基としては、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ基、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子は前記と同義である。アルキルスルホニルオキシ基は、そのアルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数 1~12のアルキルスルホニルオキシ基が、また� �アリールスルホニルオキシ基は、そのアリ� �ル部分は前記アリール基と同義であり、例� �ば、炭素数6~12のアリールスルホニルオキシ� ��が挙げられ、置換基としては、ハロゲン原� ��、アルキル基、ニトロ基等が挙げられ、ハ� ��ゲン原子およびアルキル基は前記と同義で� ��る。具体的には、メタンスルホニルオキシ� ��トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の� ��ルキルスルホニルオキシ基や、ベンゼンス� ��ホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ� ��のアリールスルホニルオキシ基を例示する� ��とができる。

Mの定義におけるクロスカップリング反応に適した含金属脱離基の金属としては、リチウム、ホウ素、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素、亜鉛、スズ等が挙げられ、含金属脱離基の具体例としては、-B(OH) ₂ 、-B(-OC(CH ₃ ) ₂ C(CH ₃ ) ₂ O-) ₂ 、-MgCl、-MgBr、-ZnBr、-ZnI、-Sn(nBu) ₃ 、-SiCl ₂ (C ₂ H ₅ )等が挙げられる。

化合物(I)は、化合物(1a)と化合物(2a)また� �化合物(1b)と化合物(2b)とを、遷移金属触媒および塩基存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、N,N-ジメチルホル� �アミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジメ� �ルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性極性� �媒、水もしくはこれらの混合溶媒中、-78℃~� ��いた溶媒の沸点の間の温度で、5分~48時間反応させることにより得ることができる。

遷移金属触媒の遷移金属としては、パラ� ��ウム、ニッケル、銅、鉄等が挙げられ、遷� ��金属触媒の具体例としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、テト� �キス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)等が挙げられる。これらの遷移金属触媒は、配位子存在下、対応する遷移金属塩等からin si tuで調製してもよく、配位子としてはトリフ� ��ニルホスフィン、トリブチルホスフィン、1 ,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン� ��2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-� ��リイソプロピルビフェニル、2-ジシクロヘ� �シルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-� ��ナフチル等が挙げられ、遷移金属塩等とし� ��は塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラ� ��ウム-炭素、塩化ニッケル、塩化銅(I)、酸化銅(I)、塩化鉄(II)、塩化鉄(III)等が挙げられる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン� ��ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭� ��水素カリウム、リン酸三カリウム、水酸化� ��トリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基� ��ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブト� �シド等の金属アルコキシド等が挙げられる� �

なお、化合物(1a)、(1b)および化合物(2a)、( 2b)は、市販品として入手可能であるか、上記文献等に記載されている方法あるいはそれらに準じて得ることもできる。

製造法2
化合物(Ie)~化合物(Ij)は、Xがアミノ基である化合物(II)から、下記反応工程に示される方� �(a)~(h)等によっても製造することができる。� ��合物(II)は、上記文献等に記載されている方法、製造法1、参考例に記載されている方法� �るいはそれらに準じて合成することができ� �。

(式中、Arは、式(II)で表されるビアリール化� �物からアミノ基を除いたビアリール基を表� �、L ^a およびL ^b は、同一または異なって、脱離基を表し、Y ^1a は、OR ⁹ またはSR ¹⁰ を表し、Q ¹ 、Q ^1a 、R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁹ 、R ¹⁰ 、R ^A 、R ^B 、W ¹ 、W ² 、Z ¹ ~Z ¹⁰ 、mおよびnは、前記と同義である)

L ^a およびL ^b の定義における脱離基としては、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、置換もしくは非置換のアルキルチオ基等が挙げられる。ハロゲン原子は、前記と同義である。アルコキシ基は、そのアルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数1~12� �アルコキシ基が、アリールオキシ基は、そ� �アリール部分は前記アリール基と同義であ� �、例えば、炭素数6~12のアリールオキシ基が� ��アルキルチオ基は、そのアルキル部分は前� ��アルキル基と同義であり、例えば、炭素数1 ~12のアルキルチオ基が挙げられ、置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基等が挙げられ、ハロゲン原子およびアルキル基は、前記と同義である。具体的には、メトキシ、エトキシ等のアルコキシ基や、フェノキシ、4-ニトロフェノキシ等のアリールオキ� ��基、およびメチルチオ、エチルチオ等のア� ��キルチオ基を例示することができる。

方法(a):
化合物(Ie)は、常法により、化合物(II)を(チ� ��)カルバモイル化することにより得ることができる。すなわち、化合物(Ie)は、化合物(II)� ��シアン酸カリウムやチオシアン酸カリウム� ��とを、酸存在下、適当な不活性溶媒、例え� ��クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲ� ��化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香� ��炭化水素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、DMF、NMP、DMSO等の非プロトン性極性溶� �、酢酸、塩酸、水等のプロトン性極性溶媒� �しくはこれらの混合溶媒中、-78℃~用いた溶� ��の沸点の間の温度で、5分~48時間反応させることにより得ることができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、ピバル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-� ��ルエンスルホン酸等の有機酸、四塩化チタ� ��、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等の� ��イス酸等が挙げられる。

方法(b):
化合物(If)は、化合物(II)と市販もしくは常� �(例えば、WO98/014431号公報)により合成できる� ��ソ(チオ)シアネートとを、適当な不活性溶� �、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等� �ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン� �の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、THF� �1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP� ��DMSO等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、-78℃~用いた溶媒の沸点の� �の温度で、5分~48時間反応させることにより� ��ることができる。

方法(c):
化合物(Ig)は、化合物(II)を常法(例えば、ホ� ��ゲン、トリホスゲン、N,N’-カルボニルジイミダゾール、チオホスゲン、N,N’-チオカル� �ニルジイミダゾール等)により対応するイソ( チオ)シアネートへ誘導した後に、適当な不� �性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメ� �ン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、ト� �エン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテ� �、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、D MF、NMP、DMSO等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、-78℃~用いた溶媒の� �点の間の温度で、市販のR ⁴ R ⁵ NHと5分~48時間反応させることにより得ることができる。

方法(d):
化合物(Ih)は、化合物(II)と市販もしくは常� �(例えば、WO98/014431号公報)により合成できる( チオ)カルバミン酸誘導体(3)等とを、適当な� �活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロ� �タン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、� �ルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエー� �ル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒� ��DMF、NMP、DMSO等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、-78℃~用いた溶媒� �沸点の間の温度で、5分~48時間反応させるこ� ��により得ることができる。本反応は、場合� ��よっては塩基を必要とし、その場合の塩基� ��しては、例えばトリエチルアミン、ピリジ� ��等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カ� ��ウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウ� ��、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリ� ��ムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド等� �金属アルコキシド等が挙げられる。

方法(e):
化合物(Ih)は、化合物(II)と市販の化合物(4)� �反応させ、次いで市販のR ⁴ R ⁵ NHと縮合することにより得ることもできる。� ��応は、適当な不活性溶媒、例えばクロロホ� ��ム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水� ��、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素� ��ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、DMSO等の非プロト� �性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、-7 8℃~用いた溶媒の沸点の間の温度で、5分~48時間反応させればよい。

方法(f):
化合物(Ii)は、化合物(II)を市販もしくは常� �(例えば、WO98/014431号公報)により合成できる� ��合物(5)と反応させることにより得ることが� ��きる。反応は、適当な不活性溶媒、例えば� ��ロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン� ��炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族� ��化水素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、DMSO等の� �プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合� �媒中、-78℃~用いた溶媒の沸点の間の温度で� ��5分~48時間反応させることで目的とする化合物を得ることができる。本反応は、場合によっては塩基を必要とし、その場合の塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金� ��アルコキシド等が挙げられる。

方法(g):
また、化合物(Ii)は、方法(e)の方法に準じて、市販のR ⁴ R ⁵ NHと反応することにより、化合物(Ih)を得ることができる。

方法(h):
化合物(Ij)は、化合物(II)をスルファモイル� �することにより得ることができる。すなわ� �、化合物(Ij)は、化合物(II)と市販もしくは常法(例えば、Bioorg.Med.Chem.、2002、10、1509-1523)により合成できるスルファモイルハライド(6)やスルファミド誘導体等とを、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、THF 、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NM P、DMSO等の非プロトン性極性溶媒もしくはこ� ��らの混合溶媒中、-78℃~用いた溶媒の沸点の間の温度で、5分~48時間反応させることによ� �得ることができる。本反応は、場合によっ� �は塩基を必要とし、その場合の塩基として� �、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の� �機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム� �リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水� �化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメ� �キシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。

製造法3
化合物(Ik)は、化合物(I)において、Xがカル� �キシ基である化合物(III)から、クルティウス転位反応[例えば、コンプリヘンシブ・オー� �ニック・シンセシス(Comprehensive Organic Synthes is) 、塩入ら著(1991年、6巻、795-828頁)、パー� �モン(Pergamon)出版]等の転移反応の常法によりイソシアネートへ誘導した後に、市販のR ⁴ R ⁵ NHと反応させることにより製造することがで� ��る。化合物(III)は、上記文献等に記載され� �いる方法、製造法1、参考例に記載されてい� ��方法あるいはそれらに準じて合成すること� ��できる。

(式中、R ⁴ 、R ⁵ 、R ^A 、R ^B 、W ¹ 、W ² 、Z ¹ ~Z ¹⁰ 、mおよびnは、前記と同義である)

上記各製造法において、定義した基が実� ��方法の条件下で変化するかまたは方法を実� ��するのに不適切な場合、有機合成化学で常� ��される保護基の導入および脱離方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organ ic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)参照] 等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法[� �えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・� �ランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations) 、R.C.ラロック(Larock)著(1989年)� ��]によっても行うことができ、化合物(I)の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体(I)へ導くことができるものもある。

上記各製造法における中間体および目的� ��合物は、有機合成化学で常用される精製法� ��例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃� ��、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付� ��て単離精製することができる。また、中間� ��においては、特に精製することなく次の反� ��に供することも可能である。

化合物(I)の中には、異性体が存在し得る� ��のがあるが、本発明は、全ての可能な異性� ��およびそれらの混合物を抗癌剤として使用� ��ることができる。

化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物( I)が塩の形で得られる場合には、そのまま精� ��すればよく、また、遊離の形で得られる場� ��には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁� ��せ、酸または塩基を加えて通常の方法によ� ��塩を形成させればよい。

また、化合物(I)およびその薬理学的に許� ��される塩は、水あるいは各種溶媒との付加� ��の形で存在することもあるが、これら付加� ��も本発明の抗癌剤として使用することがで� ��る。

上記製造法によって得られる化合物(I)の� ��体例を下記に示す。

次に、本発明化合物の薬理作用について� ��験例で具体的に説明する。

[試験例1]
細胞増殖阻害試験
ヒト子宮頸がん由来HeLa細胞を、10%のウシ胎児血清(FBS; ハイクロン(Hyclone)社)を含有した� ��ルベッコ変法イーグル培地(DMEM;インビトロ� ��ェン‐ギブコBRL(Invitrogen-Gibco BRL)社)を培養� ��地として、96穴プレートで5000細胞/ウエル(ce lls/well)の密度で、5%CO ₂ で満たされた37℃の恒温室で8時間培養した。各ウエルに、各種濃度となるように調製した試験サンプル(DMSO溶液より調製)の10%FBS含有DME M溶液を添加し、培養を継続した。2日間培養� ��の生細胞数を、MTS法による細胞増殖試験キ� ��ト(プロメガ(Promega)社;CellTiter96(R) AQ _ueous One Solution Cell Proliferation Assay)を用いて測� ��し、細胞増殖スコアを次式に従って算出し� ��。

細胞増殖スコア(%)=100×M _S /M _D
M _S :サンプルを添加した場合のMTS試薬による吸� �度
M _D :サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合� �MTS試薬による吸光度

試験結果は、各濃度における細胞増殖阻� ��率で表した。結果を表1~3に示す。

化合物(I)またはそれらの薬理学的に許容さ� ��る塩は、そのまま単独で投与することも可� ��であるが、通常各種の医薬製剤とすること� ��望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理� ��的に許容される一種もしくは二種以上の担� ��と混合し、製剤学の常法により製造するこ� ��ができる。
投与経路としては、経口投与または吸入投� ��、静脈内投与などの非経口投与が挙げられ� ��。

投与形態としては、錠剤、注射剤などが� ��げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、� ��テアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロ� ��ルセルロース、ポリビニルアルコール、界� ��活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混� ��し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は� ��例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造す� ��ばよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物� ��、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従� ��製造すればよい。

化合物(I)またはそれらの薬理学的に許容� ��れる塩の有効量および投与回数は、投与形� ��、患者の年齢、体重、症状等により異なる� ��、通常成人一人当たり、0.001mg~5g、好ましくは0.1mg~1g、より好ましくは1mg~500mgを、一日一� ��ないし数回に分けて投与する。

以下、本発明の実施例および製剤例によ� ��具体的に説明するが、本発明の技術的範囲� ��これらの例示に限定されるものではない。

N’-tert-ブトキシカルボニル-N-[5-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ピリジル]スルファミド(化合物Ia- 1)
イソシアン酸クロロスルホニル(188μL,2.16mmol )の塩化メチレン(10mL)溶液に、氷冷下でtert-ブタノール(247.3μL,2.59mmol)を加え、同温度で1.5� �間攪拌した。反応液に参考例9記載の2-アミ� �-5-(4-tert-ブチルフェニル)ピリジン(142mg,0.63mmo l)およびトリエチルアミン(438μL,3.14mmol)を加� �、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、� �渣に塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナト� �ウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、� �水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後� �残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ� �で精製することにより、標記化合物(153mg,0.38 mmol)を淡黄色結晶として得た(収率60%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ )δ:8.39(1H,s),8.05(1H,dd,J=9.1Hz,2.4Hz),7.51-7.43(5H,m),1.4 1(9H,s),1.36(9H,s).
ES-Mass(m/z):406(M+H) ⁺ .

N-[5-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ピリジル]スルファミド(化合物Ia-2)
化合物Ia-1(115mg,0.28mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(1mL)を加え� ��室温で40分間攪拌した。反応液を濃縮後、� �渣に塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナト� �ウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、� �水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後� �残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ� �で精製することにより、標記化合物(25mg,0.08m mol)を淡黄色結晶として得た(収率29%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ +DMSO-d ₆ )δ:10.15(1H,br),8.48(1H,d,J=2.4Hz),7.80(1H,dd,J=8.5Hz,2.4Hz ),7.48(4H,s),7.04(1H,d,J=8.5Hz),6.33(2H,brs),1.36(9H,s).
ES-Mass(m/z):306(M+H) ⁺ .

N’-tert-ブトキシカルボニル-N-[2-(4-tert-ブチルフェニル)-4-ピリジル]スルファミド(化合物Ia- 3)
実施例1に記載の方法に準じ、参考例4記載� �4-アミノ-2-(4-tert-ブチルフェニル)ピリジンから標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):306(M-Boc+H) ⁺ .

N-[2-(4-tert-ブチルフェニル)-4-ピリジル]スルファミド(化合物Ia-4)
実施例2に記載の方法に準じ、化合物Ia-3か� �標記化合物を得た(収率50%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ +DMSO-d ₆ )δ:8.40(1H,d,J=5.5Hz),7.88(2H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,d,J=1.8Hz) ,7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.46(1H,s),7.07(1H,dd,J=5.5Hz,1.8Hz),6.5 2(1H,brs),1.35(9H,s).
ES-Mass(m/z):306(M+H) ⁺ .

N’-tert-ブトキシカルボニル-N-[5-(4-tert-ブチルフェニル)-3-ピリジル]スルファミド(化合物Ia- 5)
実施例1に記載の方法に準じ、参考例3記載� �3-アミノ-5-(4-tert-ブチルフェニル)ピリジンから標記化合物を得た(収率:定量的)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ +DMSO-d ₆ )δ:10.15(1H,br),8.57(1H,d,J=1.8Hz),8,47(1H,d,J=2.4Hz),7.87( 1H,dd,J=2.4Hz,1.8Hz),7.56-7.48(4H,m),1.42(9H,s),1.36(9H,s).
ES-Mass(m/z):306(M-Boc+H) ⁺ .

N-[5-(4-tert-ブチルフェニル)-3-ピリジル]スルファミド(化合物Ia-6)
実施例2に記載の方法に準じ、化合物Ia-5か� �標記化合物を得た(収率19%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ +DMSO-d ₆ )δ:9.34(1H,br),8.51(1H,s),8.47(1H,s),7.87(1H,s),7.55(2H,d,J =7.9Hz),7.49(2H,d,J=7.9Hz),6.39(2H,brs),1.36(9H,s).
ES-Mass(m/z):306(M+H) ⁺ .

N-[5-(4-tert-ブチルフェニル)-3-ピリジル]ウレア (化合物Ia-7)
参考例3記載の3-アミノ-5-(4-tert-ブチルフェ� �ル)ピリジン(100mg,0.44mmol)の酢酸(5mL)溶液に、� ��アン酸カリウム(90mg,1.1mmol)を加え、室温で� �夜攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水� �ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を� �取、水洗、乾燥した。粗結晶をシリカゲル� �ラムクロマトグラフィーで精製し、標記化� �物(9mg,0.03mmol)を得た(収率7%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ +DMSO-d ₆ )δ:8.53(1H,brs),8.44(1H,d,J=1.2Hz),8.41(1H,d,J=1.8Hz),8.30( 1H,brs),7,55(2H,d,J=8.5Hz),7.48(2H,d,J=8.5Hz),5.31(2H,brs),1 .36(9H,s).
ES-Mass(m/z):270(M+H) ⁺ .

N’-tert-ブトキシカルボニル-N-[6-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ピリジル]スルファミド(化合物Ia- 8)
実施例1に記載の方法に準じ、参考例5記載� �2-アミノ-6-(4-tert-ブチルフェニル)ピリジンから標記化合物を得た(収率100%)。
ES-Mass(m/z):306(M-Boc+H) ⁺ .

N-[6-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ピリジル]スルファミド(化合物Ia-9)
実施例2に記載の方法に準じ、化合物Ia-8か� �標記化合物を得た(収率4%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ )δ:7.79(2H,d,J=8.5Hz),7.71(1H,t,J=7.9Hz),7.48(2H,d,J=8.5Hz) ,7.34(1H,d,J=7.9Hz),6.89(1H,d,J=7.9Hz),5.30(2H,brs),1.35(9H, s).
ES-Mass(m/z):306(M+H) ⁺ .

N-[6-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ピリジル]ウレア (化合物Ia-10)
実施例7に記載の方法に準じ、参考例5記載� �2-アミノ-6-(4-tert-ブチルフェニル)ピリジンから標記化合物を得た(収率40%)。
ES-Mass(m/z):270(M+H) ⁺ .

5-(3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-3- ピリジンスルホンアミド(化合物Ia-11)
市販の5-ブロモピリジン-3-スルホンアミド(5 2.8mg,0.22mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム・塩化メ� ��レン複合体(18.2mg,0.02mmol)およびリン酸三カ� �ウム(142mg,0.67mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)懸濁液� ��、市販の3-クロロ-4-トリフルオロメチルフ� �ニルボロン酸(75mg,0.33mmol)のDMF(1mL)溶液を加え、85℃で終夜加熱攪拌した。反応液を放冷後� ��濃縮した残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液� ��加え、塩化メチレンで抽出した。溶媒留去� ��の残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラ� ��ィーで精製することにより、標記化合物(3.8 mg,0.01mmol)を得た(収率5%)。
ES-Mass(m/z):339( ³⁷ ClM+H) ⁺ ,337( ³⁵ ClM+H) ⁺ .

N’-tert-ブトキシカルボニル-N-[5-(3-フルオロ-4 -トリフルオロメチルフェニル)-2-ピリジル]スルファミド(化合物Ia-12)
実施例1に記載の方法に準じ、参考例6記載� �2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジンから標記化合物を得た(収� ��17%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ )δ:10.84(1H,br),8.43(1H,s),7.87(1H,dd,J=9.1Hz,2.4Hz),7.69(1 H,t,J=7.9Hz),7.43-7.36(3H,m),1.48(9H,s).
ES-Mass(m/z):436(M+H) ⁺ .

N-[5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニ� ��)-2-ピリジル]スルファミド(化合物Ia-13)
実施例2に記載の方法に準じ、化合物Ia-12か� ��標記化合物を得た(収率19%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ +DMSO-d ₆ )δ:10.40(1H,br),8.52(1H,d,J=1.8Hz),7.81(1H,dd,J=8.5Hz,2.4Hz ),7.68(1H,t,J=7.9Hz),7.44-7.37(2H,m),7.09(1H,d,J=8.5Hz),6.40 (2H,brs).
ES-Mass(m/z):336(M+H) ⁺ .

N’-エチル-N-[5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメ� ��ルフェニル)-2-ピリジル]ウレア(化合物Ia-14)
参考例6記載の2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-トリ� ��ルオロメチルフェニル)ピリジン(75mg,0.29mmol) の塩化メチレン(1mL)溶液に、イソシアン酸エ� ��ル(28μL,0.35mmol)を加え、室温で1時間攪拌し� �。反応液にDMF(0.5mL)を加え、室温で終夜攪拌� ��た後、60℃で5時間加熱攪拌した。反応液に� ��ソシアン酸エチル(306μL,3.9mmol)を3回に分割� �て加え、同温度で終夜加熱攪拌した。反応� �にメタノールを加え、濃縮後の残渣に塩化� �チレンおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を� �え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリ� �ムで乾燥した。溶媒留去後の残渣を分取シ� �カゲル薄層クロマトグラフィーで精製する� �とにより、標記化合物(12mg,0.04mmol)を淡黄色� �体として得た(収率14%)。
ES-Mass(m/z):328(M+H) ⁺ .

N-[5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニ� ��)-2-ピリジル]-N’-メチルチオウレア(化合物I a-15)
実施例14に記載の方法に準じ、参考例6記載� ��2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチ� �フェニル)ピリジンとイソチオシアン酸メチ� ��とを反応させることにより標記化合物を得� ��(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):330(M+H) ⁺ .

5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル) -2-メタンスルホニルアミノピリジン(化合物Ia -16)
参考例6記載の2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-トリ� ��ルオロメチルフェニル)ピリジン(50.0mg,0.20mmo l)の塩化メチレン(2mL)溶液に、塩化メタンス� �ホニル(22.6μL,0.29mmol)およびトリエチルアミ� �(81.5μL,0.58mmol)を加え、室温で終夜攪拌した� �反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を� �え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリ� �ムで乾燥した。溶媒留去後の残渣をTHF(2mL)に溶解させ、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液(975μ L,3.9mmol)および水(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後の残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(30.1mg,0.09mmol)を� ��黄色結晶として得た(収率46%)。
ES-Mass(m/z):335(M+H) ⁺ .

5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル) -2-トリフルオロメタンスルホニルアミノピリジン(化合物Ia-17)
実施例16に記載の方法に準じ、参考例6記載� ��2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチ� �フェニル)ピリジンおよびトリフルオロメタ� ��スルホン酸無水物から標記化合物を得た(収率49%)。
ES-Mass(m/z):389(M+H) ⁺ .

N’-tert-ブトキシカルボニル-N-[5-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ピラジニル]スルファミド(化合物 Ia-18)
実施例1に記載の方法に準じ、参考例7記載� �2-アミノ-5-(4-tert-ブチルフェニル)ピラジンから標記化合物を得た(収率72%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ )δ:8.73(1H,s),7.92(1H,s),7.90(2H,d,J=8.5Hz),7.52(2H,d,J=8.5 Hz),1.50(9H,s),1.37(9H,s).
ES-Mass(m/z):407(M+H) ⁺ .

N-[5-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ピラジニル]スルファミド(化合物Ia-19)
実施例2に記載の方法に準じ、化合物Ia-18か� ��標記化合物を得た(収率11%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ )δ:10.60(1H,br),8.64(1H,d,J=1.8Hz),8.43(1H,d,J=1.8Hz),7.85( 2H,d,J=8.5Hz),7.50(2H,d,J=8.5Hz),6.53(2H,brs),1.36(9H,s).
ES-Mass(m/z):307(M+H) ⁺ .

N’-tert-ブトキシカルボニル-N-[5-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ピリミジニル]スルファミド(化合物Ia-20)
実施例1に記載の方法に準じ、参考例8記載� �2-アミノ-5-(4-tert-ブチルフェニル)ピリミジンから標記化合物を得た(収率12%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ )δ:8.89(2H,s),7.53(2H,d,J=8.5Hz),7.50(2H,d,J=8.5Hz),1.50(9H ,s),1.37(9H,s).
ES-Mass(m/z):407(M+H) ⁺ .

N-[5-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ピリミジニル]スルファミド(化合物Ia-21)
実施例2に記載の方法に準じ、化合物Ia-20か� ��標記化合物を得た(収率12%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ )δ:8.70(2H,brs),7.43(4H,brs),1.35(9H,s).
ES-Mass(m/z):307(M+H) ⁺ .

N-(4-フェニル-2-チアゾリル)スルファミド(化� �物Ia-22)
後述の実施例33に記載の方法に準じ、市販� �2-アミノ-4-フェニルチアゾールから標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):256(M+H) ⁺ .

N-(4-フェニル-2-チアゾリル)ウレア(化合物Ia-23 )
実施例7に記載の方法に準じ、市販の2-アミ� ��-4-フェニルチアゾールから標記化合物を得� ��(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):177(M+H) ⁺ .

N-(5-フェニル-2-ピラジニル)ウレア(化合物Ia-24 )
実施例7に記載の方法に準じ、市販の2-アミ� ��-5-フェニルピラジンから標記化合物を得た( 収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):172(M+H) ⁺ .

5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-25)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸および5-ブ� ��モチオフェン-2-スルホンアミドから標記化� ��物を得た(収率59%)。
ES-Mass(m/z):306(M-H) ^- .

5-(3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-2- チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-26)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸および5-ブロモチオフェン-2-スルホンアミドか� ��標記化合物を得た(収率8%)。
ES-Mass(m/z):342( ³⁷ ClM-H) ^- ,340( ³⁵ ClM-H) ^- .

5-(4-tert-ブチルフェニル)-2-チオフェンスルホ� ��アミド(化合物Ia-27)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-tert-� ��チルフェニルボロン酸および5-ブロモチオ� �ェン-2-スルホンアミドから標記化合物を得� �(収率40%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ )δ:7.71(2H,d,J=9.1Hz),7.69(2H,d,J=9.1Hz),7.66(1H,d,J=3.7Hz) ,7.31(1H,d,J=3.7Hz),4.98(2H,brs).
ES-Mass(m/z):294(M-H) ^- .

N’-tert-ブトキシカルボニル-N-[3-(2-トリフル� �ロメチル-5-ピリジル)フェニル]スルファミド (化合物Ib-1)
実施例1に記載の方法に準じ、参考例1記載� �5-(3-アミノフェニル)-2-トリフルオロメチル� �リジンから標記化合物を得た(収率:定量的)� �
ES-Mass(m/z):318(M-Boc+H) ⁺ .

N-[3-(2-トリフルオロメチル-5-ピリジル)フェニル]スルファミド(化合物Ib-2)
実施例2に記載の方法に準じ、化合物Ib-1か� �標記化合物を得た(収率13%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ +DMSO-d ₆ )δ:9.23(1H,s),8.96(1H,s),8.11(1H,d,J=7.9Hz),7.77(1H,d,J=8.5 Hz),7.58(1H,s),7.42(1H,t,J=7.9Hz),7.35-7.28(2H,m),6.32(2H,br s).
ES-Mass(m/z):318(M+H) ⁺ .

N-[3-(2-トリフルオロメチル-5-ピリジル)フェニル]ウレア(化合物Ib-3)
実施例7に記載の方法に準じ、参考例1記載� �5-(3-アミノフェニル)-2-トリフルオロメチル� �リジンから標記化合物を得た(収率28%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ +DMSO-d ₆ )δ:8.92(1H,d,J=1.8Hz),8.54(1H,s),8.10(1H,dd,J=8.5Hz,1.8Hz), 7.87(1H,s),7.77(1H,d,J=7.9Hz),7.42-7.36(2H,m),7.21(1H,d,J=7. 3Hz),5.43(2H,brs).
ES-Mass(m/z):282(M+H) ⁺ .

N-[3-(3-ピリジル)フェニル]スルファミド(化合� ��Ib-4)
後述の実施例33に記載の方法に準じ、市販� �3-(3-アミノフェニル)ピリジンから標記化合� �を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):250(M+H) ⁺ .

N-[3-(3-ピリジル)フェニル]ウレア(化合物Ib-5)
実施例7に記載の方法に準じ、市販の3-(3-ア� ��ノフェニル)ピリジンから標記化合物を得た (収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):171(M+H) ⁺ .

N-[4-(2-トリフルオロメチル-5-ピリジル)フェニル]スルファミド(化合物Ib-6)
参考例11記載の5-(4-アミノフェニル)-2-トリ� �ルオロメチルピリジン(50mg,0.21mmol)の1,4-ジオ� ��サン(5mL)溶液に、スルファミド(161mg,1.68mmol)� ��加え、終夜で加熱還流した。反応液を濃縮� ��、残渣に塩化メチレンおよび飽和塩化ナト� ��ウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、� ��水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後� ��残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ� ��で精製することにより、標記化合物(50mg,0.16 mmol)を白色固体として得た(収率76%)。
ES-Mass(m/z):318(M+H) ⁺ .

4-(2-トリフルオロメチル-5-ピリジル)ベンゼンスルホンアミド(化合物Ib-7)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび5-ブロモ-2-トリフルオロメチルピ� ��ジンから標記化合物を得た(収率9%)。
ES-Mass(m/z):303(M+H) ⁺ .

N-[3-(5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)フェニル]スルファミド(化合物Ib-8)
実施例33に記載の方法に準じ、参考例2記載� ��2-(3-アミノフェニル)-5-トリフルオロメチル� ��リジンから標記化合物を得た(収率80%)。
ES-Mass(m/z):318(M+H) ⁺ .

N-[3-(5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)フェニル]ウレア(化合物Ib-9)
実施例7に記載の方法に準じ、参考例2記載� �2-(3-アミノフェニル)-5-トリフルオロメチル� �リジンから標記化合物を得た(収率53%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ +DMSO-d ₆ )δ:8.90(1H,s),8.50(1H,s),8.15(1H,t,J=1.8Hz),7.99(1H,dd,J=7. 9Hz,1.8Hz),7.89(1H,d,J=7.9Hz),7.63(1H,d,J=7.9Hz),7.59(1H,dd, J=7.9Hz,1.8Hz),7.38(1H,t,J=7.9Hz),5.31(2H,brs).
ES-Mass(m/z):282(M+H) ⁺ .

N’-tert-ブトキシカルボニル-N-[4-(5―トリフルオロメチル-2-ピリジル)フェニル]スルファミ� ��(化合物Ib-10)
実施例1に記載の方法に準じ、参考例10記載� ��2-(4-アミノフェニル)-5-トリフルオロメチル� ��リジンから標記化合物を得た(収率:定量的)� ��
ES-Mass(m/z):418(M+H) ⁺ .

N-[4-(5―トリフルオロメチル-2-ピリジル)フェ� ��ル]スルファミド(化合物Ib-11)
実施例2に記載の方法に準じ、化合物Ib-10か� ��標記化合物を得た(収率22%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ +DMSO-d ₆ )δ:9.39(1H,brs),8.88(1H,s),8.00-7.96(3H,m),7.84(1H,d,J=7.9H z),7.38(2H,d,J=9.1Hz),6.41(2H,brs).
ES-Mass(m/z):318(M+H) ⁺ .

2-(4-メタンスルホニルアミノフェニル)-5-トリフルオロメチルピリジン(化合物Ib-12)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸および 2-ブロモ-5-トリフルオロメチルピリジンから� ��記化合物を得た(収率35%)。
ES-Mass(m/z):317(M+H) ⁺ .

4-(5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)ベンゼンスルホンアミド(化合物Ib-13)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび2-ブロモ-5-トリフルオロメチルピ� ��ジンから標記化合物を得た(収率37%)。
ES-Mass(m/z):303(M+H) ⁺ .

N’-tert-ブトキシカルボニル-N-[3-(4-ピリジル)� ��ェニル]スルファミド(化合物Ib-14)
実施例1に記載の方法に準じ、市販の4-(3-ア� ��ノフェニル)ピリジンから標記化合物を得た (収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):350(M+H) ⁺ .

N-[3-(4-ピリジル)フェニル]スルファミド(化合� ��Ib-15)
実施例33に記載の方法に準じ、市販の4-(3-アミノフェニル)ピリジンから標記化合物を得� �(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):250(M+H) ⁺ .

N-[3-(4-ピリジル)フェニル]ウレア(化合物Ib-16)
実施例7に記載の方法に準じ、市販の4-(3-ア� ��ノフェニル)ピリジンから標記化合物を得た (収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):171(M+H) ⁺ .

N-[3-(2-メチル-4-チアゾリル)フェニル]スルフ� �ミド(化合物Ib-17)
実施例33に記載の方法に準じ、市販の4-(3-アミノフェニル)-2-メチルチアゾールから標記� �合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):270(M+H) ⁺ .

N-[3-(2-メチル-4-チアゾリル)フェニル]ウレア(� ��合物Ib-18)
実施例7に記載の方法に準じ、市販の4-(3-ア� ��ノフェニル)-2-メチルチアゾールから標記化合物を得た(収率69%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ +DMSO-d ₆ )δ:8.47(1H,brs),7.91(1H,s),7.67(2H,brs),7.45(2H,m),7.26(1H, t,J=7.9Hz),5.41(2H,brs),2.59(3H,s).
ES-Mass(m/z):234(M+H) ⁺ .

N-[4-(2-チエニル)フェニル]スルファミド(化合� ��Ib-19)
実施例33に記載の方法に準じ、市販の2-(4-アミノフェニル)チオフェンから標記化合物を� �た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):253(M-H) ^- .

N-[4-(3-チエニル)フェニル]スルファミド(化合� ��Ib-20)
実施例33に記載の方法に準じ、市販の3-(4-アミノフェニル)チオフェンから標記化合物を� �た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):253(M-H) ^- .

4-(2-トリフルオロメチル-5-チエニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物Ib-21)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび2-ブロモ-5-トリフルオロメチルチ� ��フェンから標記化合物を得た(収率11%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ )δ:7.98(2H,d,J=8.5Hz),7.74(2H,d,J=8.5Hz),7.45(1H,d,J=3.7Hz) ,7.35(1H,d,J=3.7Hz),4.85(2H,brs).
ES-Mass(m/z):306(M-H) ^- .

4-(2-tert-ブチル-5-ピリミジニル)ベンゼンスル� ��ンアミド(化合物Ib-22)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび5-ブロモ-2-tert-ブチルピリミジン� �ら標記化合物を得た(収率:定量的)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ )δ:8.91(2H,s),8.07(2H,d,J=8.5Hz),7.72(2H,d,J=8.5Hz),4.83(2H ,brs),1.47(9H,s).
ES-Mass(m/z):292(M+H) ⁺ .

N-シクロプロピル-4-(2-トリフルオロメチル-5-� ��リジル)フェニルスルホンアミド(化合物Ib-23 )
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-(N-シクロプロピルスルファモイル)フェニルボロ� �酸および5-ブロモ-2-トリフルオロメチルピリジンから標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):343(M+H) ⁺ .

N-シクロプロピル-4-(5-トリフルオロメチル-2-� ��リジル)フェニルスルホンアミド(化合物Ib-24 )
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-(N-シクロプロピルスルファモイル)フェニルボロ� �酸および2-ブロモ-5-トリフルオロメチルピリジンから標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):343(M+H) ⁺ .

(3’-フルオロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-1)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび4-ブロモ-2-フルオロベンゾトリフ� ��オリドから標記化合物を得た(収率31%)。
ES-Mass(m/z):318(M-H) ^- .

(3’-フルオロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N-メチルスルホンアミド(化合物Ic-2 )
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-(N-メチルスルファモイル)フェニルボロン酸およ� �4-ブロモ-2-フルオロベンゾトリフルオリドから標記化合物を得た(収率40%)。
ES-Mass(m/z):332(M-H) ^- .

(3’-フルオロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N,N-ジメチルスルホンアミド(化合� �Ic-3)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-(N,N-� ��メチルスルファモイル)フェニルボロン酸および4-ブロモ-2-フルオロベンゾトリフルオリ� ��から標記化合物を得た(収率68%)。
ES-Mass(m/z):348(M+H) ⁺ .

N-シクロプロピル-(3’-フルオロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(� ��合物Ic-4)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-(N-シクロプロピルスルファモイル)フェニルボロ� �酸および4-ブロモ-2-フルオロベンゾトリフルオリドから標記化合物を得た(収率17%)。
ES-Mass(m/z):358(M-H) ^- .

(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-5)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸および4-ブロモベンゼンスルホンアミドから標� ��化合物を得た(収率36%)。
ES-Mass(m/z):336( ³⁷ ClM-H) ^- ,334( ³⁵ ClM-H) ^- .

(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N-メチルスルホンアミド(化合物Ic-6)
後述の実施例85に記載の方法に準じ、シク� �ヘキシルアミンのかわりに40%メチルアミン� �溶液を用いることで標記化合物を得た(収率4 6%)。
ES-Mass(m/z):350( ³⁷ ClM-H) ^- ,348( ³⁵ ClM-H) ^- .

(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N-エチルスルホンアミド(化合物Ic-7)
後述の実施例85に記載の方法に準じ、シク� �ヘキシルアミンのかわりにエチルアミンを� �いることで標記化合物を得た(収率72%)。
ES-Mass(m/z):364( ³⁷ ClM-H) ^- ,362( ³⁵ ClM-H) ^- .

(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N-プロピルスルホンアミド(化合物Ic-8 )
後述の実施例85に記載の方法に準じ、シク� �ヘキシルアミンのかわりにプロピルアミン� �用いることで標記化合物を得た(収率:定量的 )。
ES-Mass(m/z):378( ³⁷ ClM-H) ^- ,376( ³⁵ ClM-H) ^- .

(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N-イソプロピルスルホンアミド(化合� ��Ic-9)
後述の実施例85に記載の方法に準じ、シク� �ヘキシルアミンのかわりにイソプロピルア� �ンを用いることで標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):378( ³⁷ ClM-H) ^- ,376( ³⁵ ClM-H) ^- .

N-ブチル-(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル -4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-10)
後述の実施例85に記載の方法に準じ、シク� �ヘキシルアミンのかわりにブチルアミンを� �いることで標記化合物を得た(収率:定量的)� �
ES-Mass(m/z):392( ³⁷ ClM-H) ^- ,390( ³⁵ ClM-H) ^- .

N-tert-ブチル-(3’-クロロ-4’-トリフルオロメ� ��ル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic -11)
後述の実施例85に記載の方法に準じ、シク� �ヘキシルアミンのかわりにtert-ブチルアミンを用いることで標記化合物を得た(収率82%)。
ES-Mass(m/z):392( ³⁷ ClM-H) ^- ,390( ³⁵ ClM-H) ^- .

(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N-(2-ヒドロキシエチル)スルホンアミ� ��(化合物Ic-12)
後述の実施例85に記載の方法に準じ、シク� �ヘキシルアミンのかわりに2-アミノエタノールを用いることで標記化合物を得た(収率61%)� ��
ES-Mass(m/z):380( ³⁷ ClM-H) ^- ,378( ³⁵ ClM-H) ^- .

(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N-(2-メトキシエチル)スルホンアミド( 化合物Ic-13)
後述の実施例85に記載の方法に準じ、シク� �ヘキシルアミンのかわりに2-メトキシエチルアミンを用いることで標記化合物を得た(収� �:定量的)。
ES-Mass(m/z):394( ³⁷ ClM-H) ^- ,392( ³⁵ ClM-H) ^- .

(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N-(2-ジメチルアミノエチル)スルホン� ��ミド(化合物Ic-14)
後述の実施例85に記載の方法に準じ、シク� �ヘキシルアミンのかわりに2-ジメチルアミノエチルアミンを用いることで標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):409( ³⁷ ClM+H) ⁺ ,407( ³⁵ ClM+H) ⁺ .

(3’-クロロ-3-フルオロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-1 5)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸および4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホンア� ��ドから標記化合物を得た(収率26%)。
ES-Mass(m/z):354( ³⁷ ClM-H) ^- ,352( ³⁵ ClM-H) ^- .

(3’-クロロ-2-フルオロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-1 6)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸および4-ブロモ-3-フルオロベンゼンスルホンア� ��ドから標記化合物を得た(収率22%)。
ES-Mass(m/z):354( ³⁷ ClM-H) ^- ,352( ³⁵ ClM-H) ^- .

(3-フルオロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-17)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸および4-ブ� ��モ-2-フルオロベンゼンスルホンアミドから� ��記化合物を得た(収率23%)。
ES-Mass(m/z):318(M-H) ^- .

[4’-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-ビフェニ� ��ル]スルホンアミド(化合物Ic-18)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび4-ブロモ-(2,2,2-トリフルオロエト� �シ)ベンゼンから標記化合物を得た(収率:定� �的)。
ES-Mass(m/z):330(M-H) ^- .

(4’-tert-ブチル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-19)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-tert-� ��チルフェニルボロン酸および4-ブロモベン� �ンスルホンアミドから標記化合物を得た(収� ��25%)。
ES-Mass(m/z):288(M-H) ^- .

(4’-tert-ブチル-4-ビフェニリル)-N-シクロプロピルスルホンアミド(化合物Ic-20)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-(N-シクロプロピルスルファモイル)フェニルボロ� �酸および4-tert-ブチルヨードベンゼンから標� ��化合物を得た(収率3%)。
ES-Mass(m/z):330(M+H) ⁺ .

(3’-tert-ブチル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-21)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび3-tert-ブチルヨードベンゼンから� �記化合物を得た(収率50%)。
ES-Mass(m/z):288(M-H) ^- .

(3’-tert-ブチル-4-ビフェニリル)-N-シクロプロピルスルホンアミド(化合物Ic-22)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-(N-シクロプロピルスルファモイル)フェニルボロ� �酸および3-tert-ブチルヨードベンゼンから標� ��化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):330(M+H) ⁺ .

(4’-トリメチルシリル-4-ビフェニリル)スル� �ンアミド(化合物Ic-23)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-トリメチルシリルフェニルボロン酸および4-ブロ� ��ベンゼンスルホンアミドから標記化合物を� ��た(収率40%)。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ )δ:7.99(2H,d,J=7.9Hz),7.73(2H,d,J=7.9Hz),7.64(2H,d,J=7.9Hz) ,7.59(2H,d,J=7.9Hz),4.77(2H,brs),0.31(9H,s).
ES-Mass(m/z):304((M-H) ^- .

(4’-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-24)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-tert-� ��チルフェニルボロン酸および4-ブロモ-2-フ� �オロベンゼンスルホンアミドから標記化合� �を得た(収率36%)。
ES-Mass(m/z):306(M-H) ^- .

N-シクロプロピル-(4’-トリフルオロメチル-4- ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-25)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-(N-シクロプロピルスルファモイル)フェニルボロ� �酸および4-ヨードベンズトリフルオリドから標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):340(M-H) ^- .

(4’-イソプロピルスルホニル-4-ビフェニリル )スルホンアミド(化合物Ic-26)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-(イ� �プロピルスルホニル)フェニルボロン酸およ� ��4-ブロモベンゼンスルホンアミドから標記� �合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):338(M-H) ^- .

N,N-ジメチル-ビ(4-ベンゼンスルホンアミド)(� �合物Ic-27)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-(N,N-� ��メチルスルファモイル)フェニルボロン酸および4-ブロモベンゼンスルホンアミドから標� ��化合物を得た(収率13%)。
ES-Mass(m/z):341(M+H) ⁺ .

(4’-シアノ-3’-メチル-4-ビフェニリル)-N,N-ジメチルスルホンアミド(化合物Ic-28)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-(N,N-� ��メチルスルファモイル)フェニルボロン酸および4-ブロモ-2-メチルベンゾニトリルから標� ��化合物を得た(収率77%)。
ES-Mass(m/z):301(M+H) ⁺ .

(4’-アミノ-3’-フルオロ-4-ビフェニリル)-N,N- ジメチルスルホンアミド(化合物Ic-29)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-(N,N-� ��メチルスルファモイル)フェニルボロン酸および2-フルオロ-4-ヨードアニリンから標記化� ��物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):295(M+H) ⁺ .

N-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-(3� ��-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-30)
後述の実施例85に記載の方法に準じ、シク� �ヘキシルアミンのかわりにN-Boc-エチレンジ� �ミンを用いることで標記化合物を得た(収率: 定量的)。
ES-Mass(m/z):481( ³⁷ ClM+H) ⁺ ,479( ³⁵ ClM+H) ⁺ .

(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N-シクロプロピルスルホンアミド(化� ��物Ic-31)
後述の実施例85に記載の方法に準じ、シク� �ヘキシルアミンのかわりにシクロプロピル� �ミンを用いることで標記化合物を得た(収率: 定量的)。
ES-Mass(m/z):376( ³⁷ ClM-H) ^- ,374( ³⁵ ClM-H) ^- .

(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N-シクロブチルスルホンアミド(化合� ��Ic-32)
後述の実施例85に記載の方法に準じ、シク� �ヘキシルアミンのかわりにシクロブチルア� �ンを用いることで標記化合物を得た(収率66%) 。
ES-Mass(m/z):390( ³⁷ ClM-H) ^- ,388( ³⁵ ClM-H) ^- .

(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N-シクロペンチルスルホンアミド(化� ��物Ic-33)
後述の実施例85に記載の方法に準じ、シク� �ヘキシルアミンのかわりにシクロペンチル� �ミンを用いることで標記化合物を得た(収率: 定量的)。
ES-Mass(m/z):404( ³⁷ ClM-H) ^- ,402( ³⁵ ClM-H) ^- .

(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N-シクロヘキシルスルホンアミド(化� ��物Ic-34)
シクロヘキシルアミン(142μL,1.24mmol)の塩化� �チレン(1mL)溶液に、4-ヨードベンゼンスルホ� ��ルクロリド(75mg,0.25mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。ポリマー結合イソシアネート(1.32g ,0.70mmol)(1.88mmol/g,Aldrich製)を加え、室温で30分� ��攪拌した後に、反応液を濾過した。濾液を� ��縮して得られた残渣に1,4-ジオキサン(900μL)� ��DMF(300μL)、パラジウムエンキャットTOTP30(R)(3 6mg,0.02mmol)、リン酸三カリウム(108mg,0.51mmol)お� ��び3-クロロ-4-トリフルオロメチルボロン酸(5 7mg,0.25mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃で1.5時間加熱攪拌した。触媒を濾別した後、反応液を濃縮し、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。溶媒留去後の残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(56 mg、0.13mmol)を得た(収率52%)。
ES-Mass(m/z):418( ³⁷ ClM-H) ^- ,416( ³⁵ ClM-H) ^- .

(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N-シクロプロピルメチルスルホンア� �ド(化合物Ic-35)
実施例85に記載の方法に準じ、シクロヘキ� �ルアミンのかわりにシクロプロピルメチル� �ミンを用いることで標記化合物を得た(収率5 8%)。
ES-Mass(m/z):390( ³⁷ ClM-H) ^- ,388( ³⁵ ClM-H) ^- .

(dl)-(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビ� ��ェニリル)-N-(1-シクロプロピルエチル)スル� �ンアミド(化合物Ic-36)
実施例85に記載の方法に準じ、シクロヘキ� �ルアミンのかわりに(dl)-1-シクロプロピルエ� ��ルアミンを用いることで標記化合物を得た( 収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):404( ³⁷ ClM-H) ^- ,402( ³⁵ ClM-H) ^- .

(dl)-(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビ� ��ェニリル)-N-(trans-2-フェニルシクロプロピル )スルホンアミド(化合物Ic-37)
実施例85に記載の方法に準じ、シクロヘキ� �ルアミンのかわりに(dl)-trans-2-フェニルシク� ��プロピルアミンを用いることで標記化合物� ��得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):452( ³⁷ ClM-H) ^- ,450( ³⁵ ClM-H) ^- .

N-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジニル)- (3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-38)
実施例85に記載の方法に準じ、シクロヘキ� �ルアミンのかわりに4-アミノ-1-Boc-ピペリジ� �を用いることで標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):521( ³⁷ ClM+H) ⁺ ,519( ³⁵ ClM+H) ⁺ .

(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N-フェニルスルホンアミド(化合物Ic-3 9)
実施例85に記載の方法に準じ、シクロヘキ� �ルアミンのかわりにアニリンを用いること� �標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):412( ³⁷ ClM-H) ^- ,410( ³⁵ ClM-H) ^- .

(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N-(3-ピリジル)スルホンアミド(化合物 Ic-40)
実施例85に記載の方法に準じ、シクロヘキ� �ルアミンのかわりに3-アミノピリジンを用いることで標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):415( ³⁷ ClM+H) ⁺ ,413( ³⁵ ClM+H) ⁺ .

N-ベンジル-(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-4 1)
実施例85に記載の方法に準じ、シクロヘキ� �ルアミンのかわりにベンジルアミンを用い� �ことで標記化合物を得た(収率49%)。
ES-Mass(m/z):426( ³⁷ ClM-H) ^- ,424( ³⁵ ClM-H) ^- .

(3’-クロロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)-N-[2-(4-ピリジル)エチル]スルホンアミド(化合物Ic-42)
実施例85に記載の方法に準じ、シクロヘキ� �ルアミンのかわりに2-(4-ピリジル)エチルア� �ンを用いることで標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):443( ³⁷ ClM+H) ⁺ ,441( ³⁵ ClM+H) ⁺ .

N-[5-(2-フリル)-3-ピラゾリル]スルファミド(化� ��物Id-1)
実施例33に記載の方法に準じ、市販の3-アミノ-5-(2-フリル)ピラゾールから標記化合物を� �た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):229(M+H) ⁺ .

N-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ピリジル]スルファミド(化合物Ia-28)
イソシアン酸クロロスルホニル(48μL,0.56mmol) のTHF(2mL)溶液を-15℃に冷却し、濃塩酸(26μL,0.8 2mmol)を加えた。同温度で15分間攪拌した後、� ��考例12記載の2-アミノ-4-(4-tert-ブチルフェニ� ��)ピリジン(25mg,0.11mmol)およびトリエチルアミン(1mL)を加え、0℃で1時間、さらに室温で2時� ��攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩� ��ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで� ��出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒� ��去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグ� ��フィーで精製することにより、標記化合物( 6mg,0.02mmol)を無色固体として得た(収率18%)。
ES-Mass(m/z):306(M+H) ⁺ .

N-[5-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メトキシカルボ� ��ル-3-チエニル]スルファミド(化合物Ia-29)
実施例95に記載の方法に準じ、市販の3-アミノ-5-(4-tert-ブチルフェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチルエステルから標記化合物を得た (収率19%)。
ES-Mass(m/z):369(M+H) ⁺ .

5-(4-エチルフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-30)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-エチルフェニルボロン酸および5-ブロモ-2-チオフ� ��ンスルホンアミドから標記化合物を得た(収率21%)。
ES-Mass(m/z):266(M-H) ^- .

5-(4-プロピルフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-31)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-プロピルフェニルボロン酸および5-ブロモ-2-チオ� ��ェンスルホンアミドから標記化合物を得た( 収率17%)。
ES-Mass(m/z):280(M-H) ^- .

5-(4-イソプロピルフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-32)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-イソプロピルフェニルボロン酸および5-ブロモ-2-� ��オフェンスルホンアミドから標記化合物を� ��た(収率26%)。
ES-Mass(m/z):280(M-H) ^- .

5-(4-ブチルフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-33)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-ブチルフェニルボロン酸および5-ブロモ-2-チオフ� ��ンスルホンアミドから標記化合物を得た(収率17%)。
ES-Mass(m/z):294(M-H) ^- .

5-(4-イソブチルフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-34)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-イソブチルフェニルボロン酸および5-ブロモ-2-チ� ��フェンスルホンアミドから標記化合物を得� ��(収率11%)。
ES-Mass(m/z):294(M-H) ^- .

5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-35)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸および5-� ��ロモ-2-チオフェンスルホンアミドから標記� ��合物を得た(収率19%)。
ES-Mass(m/z):322(M-H) ^- .

5-(4-トリメチルシリルフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-36)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-トリメチルシリルフェニルボロン酸および5-ブロ� ��-2-チオフェンスルホンアミドから標記化合� ��を得た(収率11%)。
ES-Mass(m/z):310(M-H) ^- .

5-(4-アセチルフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-37)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-アセチルフェニルボロン酸および5-ブロモ-2-チオ� ��ェンスルホンアミドから標記化合物を得た( 収率24%)。
ES-Mass(m/z):280(M-H) ^- .

5-(3-メトキシカルボニルフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-38)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸および5-ブ� ��モ-2-チオフェンスルホンアミドから標記化� ��物を得た(収率54%)。
ES-Mass(m/z):298(M+H) ⁺ .

5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-39)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の3-フルオロ-4-メチルフェニルボロン酸および5-ブロ� ��-2-チオフェンスルホンアミドから標記化合� ��を得た(収率18%)。
ES-Mass(m/z):270(M-H) ^- .

5-(4-tert-ブチル-3-ニトロフェニル)-2-チオフェ� ��スルホンアミド(化合物Ia-40)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-tert-� ��チル-3-ニトロフェニルボロン酸および5-ブ� �モ-2-チオフェンスルホンアミドから標記化� �物を得た(収率19%)。
ES-Mass(m/z):339(M-H) ^- .

5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル) -2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-41)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび5-ブロモ-2-チオフ� ��ンスルホンアミドから標記化合物を得た(収率17%)。
ES-Mass(m/z):324(M-H) ^- .

5-(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-42)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の3-フルオロ-4-ホルミルフェニルボロン酸および5-ブ� ��モ-2-チオフェンスルホンアミドから標記化� ��物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):284(M-H) ^- .

5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル) -2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-43)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸および5-ブロモ-2-チオフェンスルホンアミド� ��ら標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):324(M-H) ^- .

5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-44)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸および5-ブロ� ��-2-チオフェンスルホンアミドから標記化合� ��を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):292( ³⁷ ClM-H) ^- ,290( ³⁵ ClM-H) ^- .

5-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-45)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-エトキシ-3-フルオロフェニルボロン酸および5-ブ� ��モ-2-チオフェンスルホンアミドから標記化� ��物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):300(M-H) ^- .

5-(3-フルオロ-4-プロポキシフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-46)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の3-フルオロ-4-プロポキシフェニルボロン酸および5-� ��ロモ-2-チオフェンスルホンアミドから標記� ��合物を得た(収率9%)。
ES-Mass(m/z):314(M-H) ^- .

5-(4-ブトキシ-3-フルオロフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-47)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-ブトキシ-3-フルオロフェニルボロン酸および5-ブ� ��モ-2-チオフェンスルホンアミドから標記化� ��物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):328(M-H) ^- .

5-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-48)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルボロン酸および5-ブロモ-2-チオフェンスルホンアミドから� ��記化合物を得た(収率20%)。
ES-Mass(m/z):314(M-H) ^- .

5-(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-49)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-イソプロポキシ-3-メチルフェニルボロン酸および 5-ブロモ-2-チオフェンスルホンアミドから標� ��化合物を得た(収率15%)。
ES-Mass(m/z):310(M-H) ^- .

5-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-2-チオフェンスルホンアミド(化合物Ia-50)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-アミノ-3-ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび5-ブロモ-2-チオフェンスルホンア� ��ドから標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):298(M-H) ^- .

5-(4-イソプロポキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2-� ��オフェンスルホンアミド(化合物Ia-51)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-イソプロポキシ-3,5-ジメチルフェニルボロン酸お� ��び5-ブロモ-2-チオフェンスルホンアミドか� �標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):324(M-H) ^- .

N-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-チアゾリル]スルファミド(化合物Ia-52)
実施例95に記載の方法に準じ、市販の2-アミノ-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾ� �ルから標記化合物を得た(収率3%)。
ES-Mass(m/z):324(M+H) ⁺ .

N-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-チアゾリル]スルファミド(化合物Ia-53)
実施例95に記載の方法に準じ、市販の2-アミノ-(4-tert-ブチルフェニル)チアゾールから標� �化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):312(M+H) ⁺ .

N-[4-(2-トリフルオロメチル-5-ピリジル)フェニル]ウレア(化合物Ib-25)
実施例7に記載の方法に準じ、参考例11記載� ��5-(4-アミノフェニル)-2-トリフルオロメチル� ��リジンから標記化合物を得た(収率16%)。
ES-Mass(m/z):282(M+H) ⁺ .

N-[4-(5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)フェニル]ウレア(化合物Ib-26)
実施例7に記載の方法に準じ、参考例10記載� ��2-(4-アミノフェニル)-5-トリフルオロメチル� ��リジンから標記化合物を得た(収率26%)。
ES-Mass(m/z):282(M+H) ⁺ .

N-[4-(5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)フェニル]チオウレア(化合物Ib-27)
実施例7に記載の方法に準じ、イソシアン酸カリウムのかわりにイソチオシアン酸カリウムを用い、参考例10記載の2-(4-アミノフェニ� �)-5-トリフルオロメチルピリジンから標記化� ��物を得た(収率43%)。
ES-Mass(m/z):298(M+H) ⁺ .

4-(3-チエニル)ベンゼンスルホンアミド(化合� �Ib-28)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の3-チオフェンボロン酸および4-ブロモベンゼンスル� ��ンアミドから標記化合物を得た(収率:定量� �)。
ES-Mass(m/z):238(M-H) ^- .

N-[4-(5-トリフルオロメチル-2-チエニル)フェニル]ウレア(化合物Ib-29)
実施例7に記載の方法に準じ、参考例13記載� ��2-(4-アミノフェニル)-5-トリフルオロメチル� ��オフェンから標記化合物を得た(収率54%)。
ES-Mass(m/z):287(M+H) ⁺ .

N-[4-(5-トリフルオロメチル-2-チエニル)フェニル]チオウレア(化合物Ib-30)
後述の実施例130に記載の方法に準じ、参考� ��13記載の2-(4-アミノフェニル)-5-トリフルオ� �メチルチオフェンから標記化合物を得た(収� ��:定量的)。
ES-Mass(m/z):303(M+H) ⁺ .

N-[4-(5-トリフルオロメチル-2-チエニル)フェニル]スルファミド(化合物Ib-31)
実施例33に記載の方法に準じ、参考例13記載の2-(4-アミノフェニル)-5-トリフルオロメチルチオフェンから標記化合物を得た(収率58%)。
ES-Mass(m/z):323(M+H) ⁺ .

N-[3-フルオロ-4-(5-トリフルオロメチル-2-ピリ� ��ル)フェニル]スルファミド(化合物Ib-32)
実施例33に記載の方法に準じ、参考例14記載の2-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-5-トリフルオロメチルピリジンから標記化合物を得た(� �率53%)。
ES-Mass(m/z):334(M-H) ^- .

N-[3-フルオロ-4-(5-トリフルオロメチル-2-ピリ� ��ル)フェニル]ウレア(化合物Ib-33)
実施例7に記載の方法に準じ、酢酸のかわりにピバル酸の1,4-ジオキサン溶液を用い、参� �例14記載の2-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-5- トリフルオロメチルピリジンから標記化合物を得た(収率38%)
ES-Mass(m/z):298(M-H) ^- .

N-[3-フルオロ-4-(5-トリフルオロメチル-2-ピリ� ��ル)フェニル]チオウレア(化合物Ib-34)
参考例14記載の2-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-5-トリフルオロメチルピリジン(40mg,0.16mmol )の塩化メチレン(2mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(65μL,0.47mmol)およびチオホスゲン(1 2μL,0.16mmol)を加え、同温度で2時間攪拌した。反応液に、0.5mol/Lアンモニア-1,4-ジオキサン� �液(10mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応� �にメタノールを加えた後に濃縮し、残渣に� �和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メ� �レンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し� �。溶媒留去後の残渣を分取シリカゲル薄層� �ロマトグラフィーで精製することにより、� �記化合物(13mg,0.04mmol)を無色固体として得た(� ��率25%)。
ES-Mass(m/z):314(M-H) ^- .

N-[3-フルオロ-4-(2-トリフルオロメチル-5-ピリ� ��ル)フェニル]スルファミド(化合物Ib-35)
実施例33に記載の方法に準じ、参考例15記載の5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-2-トリフルオロメチルピリジンから標記化合物を得た(� �率43%)。
ES-Mass(m/z):334(M-H) ^- .

N-[3-フルオロ-4-(2-トリフルオロメチル-5-ピリ� ��ル)フェニル]ウレア(化合物Ib-36)
実施例129に記載の方法に準じ、参考例15記� �の5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-2-トリフ� �オロメチルピリジンから標記化合物を得た(� ��率28%)。
ES-Mass(m/z):298(M-H) ^- .

N-[3-フルオロ-4-(2-トリフルオロメチル-5-ピリ� ��ル)フェニル]チオウレア(化合物Ib-37)
実施例130に記載の方法に準じ、参考例15記� �の5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-2-トリフ� �オロメチルピリジンから標記化合物を得た(� ��率20%)。
ES-Mass(m/z):314(M-H) ^- .

N-[4-(2-ブロモ-5-ピリジル)-3-フルオロフェニル ]スルファミド(化合物Ib-38)
実施例33に記載の方法に準じ、参考例16記載の5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-2-ブロモピリジンから標記化合物を得た(収率52%)。
ES-Mass(m/z):344(M-H) ^- .

N-[4-(2-トリメチルシリル-4-ピリジル)フェニル ]ウレア(化合物Ib-39)
実施例11に記載の方法に準じ、[1,1’-ビス(� �フェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム・塩化メチレン複合体のかわりに酢酸パラジウムおよび2-ジシクロヘキシルホス� ��ィノ-2’、4’、6’-トリイソプロピルビフ� �ニル(モル比1:2)を用い、1,4-ジオキサンおよ� �DMFのかわりに1-ブタノールを用い、市販の4-� ��レイドフェニルボロン酸ピナコールエステ� ��および4-クロロ-2-トリメチルシリルピリジ� �から標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):286(M+H) ⁺ .

4-(2-アミノ-5-ピリジル)ベンゼンスルホンアミド(化合物Ib-40)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の5-アミノ-2-ピリジンボロン酸ピナコールエステル� ��よび4-ブロモベンゼンスルホンアミドから� �記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):250(M+H) ⁺ .

N-[4-(6-tert-ブチル-2-ピリジル)フェニル]スルファミド(化合物Ib-41)
実施例33に記載の方法に準じ、参考例17記載の2-(4-アミノフェニル)-6-tert-ブチルピリジン� ��ら標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):306(M+H) ⁺ .

N-[4-(2-tert-ブチル-5-ピリミジニル)フェニル]スルファミド(化合物Ib-42)
実施例33に記載の方法に準じ、参考例18記載の5-(4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルピリミジ� ��から標記化合物を得た(収率70%)。
ES-Mass(m/z):307(M+H) ⁺ .

N-[4-(2-tert-ブチル-5-ピリミジニル)フェニル]ウレア(化合物Ib-43)
実施例129に記載の方法に準じ、参考例18記� �の5-(4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルピリミジンから標記化合物を得た(収率30%)。
ES-Mass(m/z):271(M+H) ⁺ .

N-[4-(2-tert-ブチル-5-ピリミジニル)フェニル]チオウレア(化合物Ib-44)
実施例130に記載の方法に準じ、参考例18記� �の5-(4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルピリミジンから標記化合物を得た(収率26%)。
ES-Mass(m/z):287(M+H) ⁺ .

N-[4-(2-フリル)フェニル]ウレア(化合物Ib-45)
実施例135に記載の方法に準じ、市販の2-フ� �ンボロン酸および4-ブロモフェニルウレアから標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):203(M+H) ⁺ .

4-(2-フリル)ベンゼンスルホンアミド(化合物Ib -46)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の2-フランボロン酸および4-ブロモベンゼンスルホン� ��ミドから標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):222(M-H) ^- .

N-[4-(3-フリル)フェニル]ウレア(化合物Ib-47)
実施例135に記載の方法に準じ、市販の3-フ� �ンボロン酸および4-ブロモフェニルウレアから標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):203(M+H) ⁺ .

4-(3-フリル)ベンゼンスルホンアミド(化合物Ib -48)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の3-フランボロン酸および4-ブロモベンゼンスルホン� ��ミドから標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):222(M-H) ^- .

N-[4-(5-メチル-2-チエニル)フェニル]ウレア(化� ��物Ib-49)
実施例135に記載の方法に準じ、市販の5-メ� �ル-2-チオフェンボロン酸および4-ブロモフェニルウレアから標記化合物を得た(収率51%)。
ES-Mass(m/z):233(M+H) ⁺ .

N-[4-(5-ホルミル-2-チエニル)フェニル]ウレア(� ��合物Ib-50)
実施例135に記載の方法に準じ、市販の5-ホ� �ミル-2-チオフェンボロン酸および4-ブロモフェニルウレアから標記化合物を得た(収率:定� ��的)。
ES-Mass(m/z):247(M+H) ⁺ .

N-[4-(5-アセチル-2-チエニル)フェニル]ウレア(� ��合物Ib-51)
実施例135に記載の方法に準じ、市販の5-ア� �チル-2-チオフェンボロン酸および4-ブロモフェニルウレアから標記化合物を得た(収率25%)� ��
ES-Mass(m/z):261(M+H) ⁺ .

N-[4-(5-トリフルオロアセチル-2-チエニル)フェニル]ウレア(化合物Ib-52)
実施例135に記載の方法に準じ、市販の4-ウ� �イドフェニルボロン酸ピナコールエステル� �よび2-ブロモ-5-トリフルオロアセチルチオフェンから標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):315(M+H) ⁺ .

N-[4-(5-tert-ブチル-2-チエニル)フェニル]ウレア (化合物Ib-53)
実施例135に記載の方法に準じ、市販の5-tert- ブチル-2-チオフェンボロン酸および4-ブロモ� ��ェニルウレアから標記化合物を得た(収率5%) 。
ES-Mass(m/z):273(M-H) ^- .

4-(5-メチル-2-チエニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物Ib-54)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の5-メチル-2-チオフェンボロン酸および4-ブロモベン� ��ンスルホンアミドから標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):252(M-H) ^- .

4-(5-アセチル-2-チエニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物Ib-55)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の5-アセチル-2-チオフェンボロン酸および4-ブロモベ� ��ゼンスルホンアミドから標記化合物を得た( 収率25%)。
ES-Mass(m/z):280(M-H) ^- .

N-[4-(4-メチル-2-チエニル)フェニル]ウレア(化� ��物Ib-56)
実施例135に記載の方法に準じ、市販の4-メ� �ル-2-チオフェンボロン酸および4-ブロモフェニルウレアから標記化合物を得た(収率27%)。
ES-Mass(m/z):233(M+H) ⁺ .

4-(4-メチル-2-チエニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物Ib-57)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-メチル-2-チオフェンボロン酸および4-ブロモベン� ��ンスルホンアミドから標記化合物を得た(収率8%)。
ES-Mass(m/z):252(M-H) ^- .

N-[4-(5-tert-ブチル-2-チエニル)フェニル]スルファミド(化合物Ib-58)
実施例33に記載の方法に準じ、参考例19記載の2-(4-アミノフェニル)-5-tert-ブチルチオフェ� ��から標記化合物を得た(収率35%)。
ES-Mass(m/z):311(M+H) ⁺ .

N-[4-(2-イソプロピル-4-チアゾリル)フェニル]� �レア(化合物Ib-59)
実施例135に記載の方法に準じ、市販の4-ウ� �イドフェニルボロン酸ピナコールエステル� �よび4-ブロモ-2-イソプロピルチアゾールから標記化合物を得た(収率28%)。
ES-Mass(m/z):262(M+H) ⁺ .

4-(2-イソプロピル-4-チアゾリル)ベンゼンスルホンアミド(化合物Ib-60)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび4-ブロモ-2-イソプロピルチアゾー� ��から標記化合物を得た(収率11%)。
ES-Mass(m/z):283(M+H) ⁺ .

N-{4-[2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)-4-チアゾリル ]フェニル}ウレア(化合物Ib-61)
実施例135に記載の方法に準じ、市販の4-ウ� �イドフェニルボロン酸ピナコールエステル� �よび4-ブロモ-2-イソプロピルチアゾールから標記化合物を得た(収率17%)。
ES-Mass(m/z):278(M+H) ⁺ .

4-[2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)-4-チアゾリル]� �ンゼンスルホンアミド(化合物Ib-62)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび4-ブロモ-2-(2-ヒドロキシ-2-プロピ� ��)チアゾールから標記化合物を得た(収率11%)� ��
ES-Mass(m/z):299(M+H) ⁺ .

N-[4-(1-イソプロピル-4-ピラゾリル)フェニル]� �レア(化合物Ib-63)
実施例135に記載の方法に準じ、市販の4-ウ� �イドフェニルボロン酸ピナコールエステル� �よび4-ブロモ-1-イソプロピルピラゾールから標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):245(M+H) ⁺ .

4-(1-イソプロピル-4-ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド(化合物Ib-64)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび4-ブロモ-1-イソプロピルピラゾー� ��から標記化合物を得た(収率11%)。
ES-Mass(m/z):266(M+H) ⁺ .

4-[5-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)-2-チエニル]ベ� �ゼンスルホンアミド(化合物Ib-65)
化合物Ib-55(48mg,0.17mmol)のTHF(3mL)溶液を-78℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で3mol/LのCH ₃ MgBr-ジエチルエーテル溶液(69μL,0.21mmol)を加えた。同温度で1時間攪拌した後、さらに3mol/L� �CH ₃ MgBr-ジエチルエーテル溶液(69μL,0.21mmol)を加え、室温まで徐々に昇温させながら2時間攪拌� �た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液� �加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナト� �ウムで乾燥した。溶媒留去後の残渣を分取� �リカゲル薄層クロマトグラフィーで精製す� �ことにより、標記化合物(27mg,0.09mmol)を無色� �体として得た(収率53%)。
ES-Mass(m/z):296(M-H) ^- .

(4’-tert-ブチルスルファニル-4-ビフェニリル) スルホンアミド(化合物Ic-43)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび1-ブロモ-4-tert-ブチルスルファニ� �ベンゼンから標記化合物を得た(収率20%)。
ES-Mass(m/z):322((M+H) ⁺ .

(4’-ペンタフルオロチオ-4-ビフェニリル)ス� �ホンアミド(化合物Ic-44)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび4-ヨードフェニルサルファーペ� �タフルオリドから標記化合物を得た(収率41%) 。
ES-Mass(m/z):360(M+H) ⁺ .

(4’-ニトロ-4-ビフェニリル)スルホンアミド(� ��合物Ic-45)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-ニトロフェニルボロン酸および4-ブロモベンゼン� ��ルホンアミドから標記化合物を得た(収率4%) 。
ES-Mass(m/z):277(M-H) ^- .

(4’-トリフルオロメタンスルホニル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-46)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび参考例20記載の1-ブロモ-4-トリフ� �オロメタンスルホニルベンゼンから標記化� �物を得た(収率7%)。
ES-Mass(m/z):364(M-H) ^- .

(4’-tert-ブチルスルホニル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-47)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび参考例21記載の1-ブロモ-4-tert-ブチルスルホニルベンゼンから標記化合物を得た (収率12%)。
ES-Mass(m/z):352(M-H) ^- .

(4’-トリフルオロメトキシ-4-ビフェニリル)� �ルホンアミド(化合物Ic-48)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸および4-� ��ロモベンゼンスルホンアミドから標記化合� ��を得た(収率12%)。
ES-Mass(m/z):316(M-H) ^- .

(4’-ジフルオロメトキシ-4-ビフェニリル)ス� �ホンアミド(化合物Ic-49)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび1-ブロモ-4-ジフルオロメトキシベ� ��ゼンから標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):298(M-H) ^- .

(4’-シクロプロピル-4-ビフェニリル)スルホ� �アミド(化合物Ic-50)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび1-ブロモ-4-シクロプロピルベンゼ� ��から標記化合物を得た(収率19%)。
ES-Mass(m/z):272(M-H) ^- .

(4’-tert-ペンチル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-51)
(1)4-tert-ペンチルフェノール(75mg,0.46mmol)のピリジン(2mL)溶液に、トリフルオロメタンスル� ��ン酸無水物(115μL,0.68mmol)を加え、室温で終� �攪拌した後、濃縮した。反応液に飽和炭酸� �素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン� �抽出し、4-tert-ペンチルフェニルトリフル� �ロメタンスルホネートを淡黄色油状物質と� �て得た。
(2)実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび上記で得られた4-tert-ペンチル� �ェニルトリフルオロメタンスルホネートから標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):302(M-H) ^- .

[4’-(2,4,4-トリメチル-2-ペンチル)-4-ビフェニ� ��ル]スルホンアミド(化合物Ic-52)
実施例170に記載の方法に準じ、4-tert-ペンチルフェノールのかわりに4-(2,4,4-トリメチル-2- ペンチル)フェノールを用い、標記化合物を� �た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):344(M-H) ^- .

(4’-シクロペンチル-4-ビフェニリル)スルホ� �アミド(化合物Ic-53)
実施例170に記載の方法に準じ、4’-(2,4,4-ト� ��メチル-2-ペンチル)のかわりに4-シクロペン� ��ルフェノールを用い、標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):300(M-H) ^- .

[4’-(2-フェニル-2-プロピル)-4-ビフェニリル]� ��ルホンアミド(化合物Ic-54)
実施例170に記載の方法に準じ、4’-(2,4,4-ト� ��メチル-2-ペンチル)のかわりに4-(2-フェニル- 2-プロピル)フェノールを用い、標記化合物を得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):350(M-H) ^- .

[4’-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシ-2 -プロピル)-4-ビフェニリル]スルホンアミド(� �合物Ic-55)
実施例11に記載の方法に準じ、4’-(2,4,4-ト� �メチル-2-ペンチル)のかわりに1-クロロ-4-(1,1, 1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピ� ��)ベンゼンを用い、標記化合物を得た(収率:� ��量的)。
ES-Mass(m/z):398(M-H) ^- .

(3’-メトキシカルボニル-3-ビフェニリル)ス� �ホンアミド(化合物Ic-56)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸および4-ブ� ��モベンゼンスルホンアミドから標記化合物� ��得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):290(M-H) ^- .

(2’-フルオロ-4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-57)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび4-ブロモ-3-フルオロベンゾトリフ� ��オリドから標記化合物を得た(収率:定量的)� ��
ES-Mass(m/z):318(M-H) ^- .

(4’-ジフルオロメチル-3’-フルオロ-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-58)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび1-ブロモ-3-フルオロ-4-ジフルオロ� ��チルベンゼンから標記化合物を得た(収率25% )。
ES-Mass(m/z):300(M-H) ^- .

(3’-フルオロ-4’-トリフルオロメトキシ-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-59)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび1-ブロモ-3-フルオロ-4-トリフルオ� ��メトキシベンゼンから標記化合物を得た(収率13%)。
ES-Mass(m/z):334(M-H) ^- .

(4’-tert-ブチル-3’-ニトロ-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-60)
実施例11に記載の方法に準じ、市販の4-tert-� ��チル-3-ニトロフェニルボロン酸および4-ブ� �モベンゼンスルホンアミドから標記化合物� �得た(収率19%)。
ES-Mass(m/z):333(M-H) ^- .

(3’-アミノ-4’-tert-ブチル-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-61)
化合物Ic-60(617mg,1.85mmol)のエタノール(15mL)溶� ��に、50%含水10%パラジウム-炭素(120mg)のエタ� �ール(5mL)および水(1mL)の混合懸濁液を加え、� ��素雰囲気下、室温で8時間攪拌した。触媒をセライトで濾別した後、溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(327mg,1.08mmol)を� �色固体として得た(収率58%)。
ES-Mass(m/z):305(M-H) ^- .

(4’-イソプロピル-3’-メチル-4-ビフェニリル )スルホンアミド(化合物Ic-62)
実施例170に記載の方法に準じ、4’-(2,4,4-ト� ��メチル-2-ペンチル)のかわりに4-イソプロピ� ��-3-メチルフェノールを用い、標記化合物を� ��た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):288(M-H) ^- .

(4’-tert-ブチル-3’-クロロ-4-ビフェニリル)スルホンアミド(化合物Ic-63)
化合物Ic-61(50mg,0.16mmol)の酢酸(1mL)および濃塩酸(1mL)の混合懸濁液に、氷冷下で亜硝酸ナト� ��ウム(25mg,0.36mmol)を加え、同温度で2時間攪拌した。反応液に42%テトラフルオロホウ酸水溶液(25μL,0.16mmol)を加え、同温度で2時間攪拌し� ��後、80℃で4.5時間加熱攪拌した。反応液を� �和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、析出� �た結晶を濾取、水洗、乾燥後、分取シリカ� �ル薄層クロマトグラフィーで精製すること� �より、標記化合物(9mg,0.03mmol)を淡黄色固体として得た(収率19%)。
ES-Mass(m/z):324( ³⁷ ClM-H) ^- ,322( ³⁵ ClM-H) ^- .

[製剤例1]
化合物(Ia-13)10mg、乳糖70mg、デンプン15mg、ポリビニルアルコール4mgおよびステアリン酸マグネシウム1mg(計100mg)からなる組成を用い、� �法により、錠剤を調製する。

[製剤例2]
常法により、化合物(Ib-11)70mg、精製大豆油50 mg、卵黄レシチン10mgおよびグリセリン25mgか� �なる組成に、全容量100mLとなるよう注射用蒸留水を添加し、バイアルに充填後、加熱滅菌して注射剤を調製する。

[参考例1]
5-(3-アミノフェニル)-2-トリフルオロメチルピリジンの合成
5-ブロモ-2-トリフルオロメチルピリジン塩� �塩(Aldrich製)(412mg,1.82mmol)、[1,1’-ビス(ジフェ� ��ルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジ� �ム・塩化メチレン複合体(149mg,0.18mmol)および� ��ン酸三カリウム(1.16g,5.46mmol)の1,4-ジオキサ� �(15mL)懸濁液に、3-ニトロフェニルボロン酸(� �光純薬工業製)(602mg,3.61mmol)を加え、80℃で8.5� ��間加熱攪拌した。反応液を放冷後、濃縮し� ��残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、� ��化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで� ��燥した。溶媒留去後の残渣をシリカゲルカ� ��ムクロマトグラフィーで精製することによ� ��、5-(3-ニトロフェニル)-2-トリフルオロメチ� ��ピリジン(650mg,2.43mmol)を淡黄色固体として得た(収率:定量的)。
ES-Mass(m/z):269(M+H) ⁺ .

上記で得られた5-(3-ニトロフェニル)-2-トリ� ��ルオロメチルピリジン(500mg,1.87mmol)を、酢酸 (5mL)に懸濁させ、亜鉛(621mg,9.49mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に塩化メチレンおよびメタノールを加え、セライトを用いて濾過した濾液を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(204mg ,0.86mmol)を褐色固体として得た(収率46%)。
ES-Mass(m/z):239(M+H) ⁺ .

[参考例2]
2-(3-アミノフェニル)-5-トリフルオロメチルピリジンの合成
参考例1に記載の方法に準じて、2-(3-ニトロ� ��ェニル)-5-トリフルオロメチルピリジンを得た。
ES-Mass(m/z):269(M+H) ⁺ .

上記で得られた2-(3-ニトロフェニル)-5-トリ� ��ルオロメチルピリジンから、参考例1に記載の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-Mass(m/z):239(M+H) ⁺ .

[参考例3]
3-アミノ-5-(4-tert-ブチルフェニル)ピリジンの� ��成
参考例1に記載の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-Mass(m/z):227(M+H) ⁺ .

[参考例4]
4-アミノ-2-(4-tert-ブチルフェニル)ピリジンの� ��成
参考例1に記載の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-Mass(m/z):227(M+H) ⁺ .

[参考例5]
2-アミノ-6-(4-tert-ブチルフェニル)ピリジンの� ��成
参考例1に記載の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-Mass(m/z):227(M+H) ⁺ .

[参考例6]
2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル� ��ェニル)ピリジンの合成
参考例1に記載の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-Mass(m/z):257(M+H) ⁺ .

[参考例7]
2-アミノ-5-(4-tert-ブチルフェニル)ピラジンの� ��成
参考例1に記載の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-Mass(m/z):228(M+H) ⁺ .

[参考例8]
2-アミノ-5-(4-tert-ブチルフェニル)ピリミジン� ��合成
参考例1に記載の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-Mass(m/z):228(M+H) ⁺ .

[参考例9]
2-アミノ-5-(4-tert-ブチルフェニル)ピリジンの� ��成
参考例1に記載の方法に準じ、4-(tert-ブトキ� ��カルボニルアミノ)-2-(4-tert-ブチルフェニル) ピリジンを得た。
ES-Mass(m/z):327(M+H) ⁺ .

上記で得られた4-(tert-ブトキシカルボニル� �ミノ)-2-(4-tert-ブチルフェニル)ピリジンを、� ��化メチレン中、トリフルオロ酢酸で処理す� ��ことにより標記化合物を得た。
ES-Mass(m/z):227(M+H) ⁺ .

[参考例10]
2-(4-アミノフェニル)-5-トリフルオロメチルピリジンの合成
参考例1に記載の方法に準じて、2-(4-ニトロ� ��ェニル)-5-トリフルオロメチルピリジンを得た。
ES-Mass(m/z):269(M+H) ⁺ .

上記で得られた2-(4-ニトロフェニル)-5-トリ� ��ルオロメチルピリジンから、参考例1に記載の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-Mass(m/z):239(M+H) ⁺ .

[参考例11]
5-(4-アミノフェニル)-2-トリフルオロメチルピリジン
参考例1に記載の方法に準じて、5-(4-ニトロ� ��ェニル)-2-トリフルオロメチルピリジンを得た。
ES-Mass(m/z):269(M+H) ⁺ .

上記で得られた5-(4-ニトロフェニル)-2-トリ� ��ルオロメチルピリジンから、参考例1に記載の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-Mass(m/z):239(M+H) ⁺ .

[参考例12]
2-アミノ-4-(4-tert-ブチルフェニル)ピリジン
参考例1に記載の方法に準じ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパ� ��ジウム・塩化メチレン複合体のかわりに酢� ��パラジウムおよび2-ジシクロヘキシルホス� �ィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(モル比1: 2)を用い、標記化合物を得た。
ES-Mass(m/z):227(M+H) ⁺ .

[参考例13]
2-(4-アミノフェニル)-5-トリフルオロメチルチオフェン
参考例1に記載の方法に準じて、2-(4-ニトロ� ��ェニル)-5-トリフルオロメチルチオフェンを得た。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ )δ:8.29(2H,d,J=8.5Hz),7.76(2H,d,J=8.5Hz),7.48(1H,d,J=4.9Hz) ,7.40(1H,d,J=4.9Hz).
上記で得られた2-(4-ニトロフェニル)-5-トリフルオロメチルチオフェンから参考例1に記載� �方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-Mass(m/z):244(M+H) ⁺ .

[参考例14]
2-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-5-トリフルオロメチルピリジン
参考例1に記載の方法に準じ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパ� ��ジウム・塩化メチレン複合体のかわりに酢� ��パラジウムおよび2-ジシクロヘキシルホス� �ィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニ� ��(モル比1:2)を用い、1,4-ジオキサンおよびDMF� ��かわりに1-ブタノールを用い、標記化合物� �得た。
ES-Mass(m/z):257(M+H) ⁺ .

[参考例15]
5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-2-トリフルオロメチルピリジン
参考例14に記載の方法に準じ、標記化合物� �得た。
ES-Mass(m/z):257(M+H) ⁺ .

[参考例16]
5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-2-ブロモピリジン
参考例1に記載の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-Mass(m/z):269( ⁸¹ BrM+H) ⁺ ,267( ⁷⁹ BrM+H) ⁺

[参考例17]
2-(4-アミノフェニル)-6-tert-ブチルピリジン
参考例1に記載の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-Mass(m/z):227(M+H) ⁺ .

[参考例18]
5-(4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルピリミジン
参考例1に記載の方法に準じて、5-(4-ニトロ� ��ェニル)-2-tert-ブチルピリミジンを得た。
ES-Mass(m/z):258(M+H) ⁺ .
上記で得られた5-(4-ニトロフェニル)-2-tert-� �チルピリミジンから、参考例1に記載の方法� ��準じ、標記化合物を得た。
ES-Mass(m/z):228(M+H) ⁺ .

[参考例19]
2-(4-アミノフェニル)-5-tert-ブチルチオフェン
市販の2-ブロモチオフェン(180μL,1.8mmol)の塩� ��メチレン溶液を-78℃に冷却し、塩化アルミ� ��ウム(735mg,5.5mmol)を加え、窒素雰囲気下、同� ��度で5分間攪拌した後、tert-ブチルクロリド( 600μL,5.5mmol)の塩化メチレン(4mL)溶液を加えた� ��同温度で10分間攪拌した後、反応液に飽和� �化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン� �抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶� �留去後の残渣をシリカゲルカラムクロマト� �ラフィーで精製することにより、2-ブロモ-5- tert-ブチルチオフェン(310mg,1.4mmol)を得た。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ )δ:6.83(1H,d,J=3.4Hz),6.57(1H,d,J=3.4Hz),1.47(9H,s).

上記で得られた2-ブロモ-5-tert-ブチルチオフェンから、参考例1に記載の方法に準じ、2-(4- ニトロフェニル)-5-tert-ブチルチオフェンを得た。
¹ H-NMR(500MHz,CDCl ₃ )δ:8.20(2H,d,J=9.1Hz),7.68(2H,d,J=8.5Hz),7.30(1H,d,J=3.4Hz) ,6.87(1H,d,J=3.4Hz),1.43(9H,s).
上記で得られた2-(4-ニトロフェニル)-5-tert-� �チルチオフェンから参考例1に記載の方法に� ��じ、標記化合物を得た。
ES-Mass(m/z):232(M+H) ⁺ .

[参考例20]
1-ブロモ-4-トリフルオロメタンスルホニルベ� ��ゼン
後述の参考例21に記載の方法に準じ、標記� �合物を得た。

[参考例21]
1-ブロモ-4-tert-ブチルスルホニルベンゼン
市販の1-ブロモ-4-(tert-ブチルスルファニル)� ��ンゼン(293mg,1.19mmol)の塩化メチレン(6mL)溶液� ��、氷冷下で85%メタクロロ過安息香酸(727mg,3.5 8mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(350mg,1.26mmol)を得た。

本発明のビアリール誘導体またはそれら� ��薬理学的に許容される塩は、優れた抗癌活� ��を有し、各種の癌に対して抗癌剤として使� ��することができる。

Previous Patent: WO/2009/096196

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