Ries, Uwe (Tannenstr. 31, Biberach, 88400, DE)
Nar, Herbert (Hexenweg 19, Ochsenhausen, 88416, DE)
Gerlach, Kai (Sammlungsgasse 2, Ulm, 89073, DE)
Pfau, Roland (Pfluggasse 15, Biberach, 88400, DE)
Dahmann, Georg (Bahnhofstrasse 14, Attenweiler, 88448, DE)
Wienen, Wolfgang (Kirschenweg 27, Biberach, 88400, DE)
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG (Binger Strasse 173, Ingelheim, 55216, DE)
Priepke, Henning (Birkenharderstr. 11, Warthausen, 88447, DE)
Ries, Uwe (Tannenstr. 31, Biberach, 88400, DE)
Nar, Herbert (Hexenweg 19, Ochsenhausen, 88416, DE)
Gerlach, Kai (Sammlungsgasse 2, Ulm, 89073, DE)
Pfau, Roland (Pfluggasse 15, Biberach, 88400, DE)
Dahmann, Georg (Bahnhofstrasse 14, Attenweiler, 88448, DE)
Wienen, Wolfgang (Kirschenweg 27, Biberach, 88400, DE)
| 1. | Verbindungen der allgemeinen Formel in der X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, Y eine gegebenenfalls durch eine Ci3Alkyloder Aminogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom, Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, R1 eine Amino, C15Alkylamino, C37Cycloalkylaminooder PhenylC13alkyl aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyloder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carb oxygruppe, eine invivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino, C13Alkylamino oder Di(C13alkyl)aminogruppe substituierte C13Alkyloder Ci3Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, eine Di(C15alkyl) aminooder N(C37Cycloalkyl)C15alkylaminogruppe, wobei der C15Alkylteil mit Ausnahme der 1Position jeweils durch eine Hydroxy, C13Àlkoxy, Amino, C13Alkylaminooder Di 3alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, eine 4bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei eine Methylengruppe, die der Iminogruppe nicht direkt benachbart ist, durch eine Hydroxy, C13Alkoxy, Amino, C13alkylamino oder Di(C13alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> eine 4bis 7gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyloder Cycloalkyleniminosulfonyl gruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil durch eine C13Alkyl, AminoC13alkyl, C13Alkyl aminoC13alkyl, Di (C13alkyl)aminoC13alkyl, Aminocarbonyl, Ci3Alkyl aminocarbonyl, N(C37Cycloalkyl)C15alkylaminocarbonyl, N(PhenylC13 alkyl)C, _5alkylaminocarbonyl oder Di (C1 _3alkyl)aminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy, Benzyloxy, Amino, C13Alkylamino oder Di(C13alkyl)aminogruppe substi tuiert sein kann und/oder eine Methylengruppe in 3Position einer 5, 6oder 7gliedrigen Cycloalkylen iminogruppe durch ein Schwefelatom oder durch eine Sulfinyloder Sulfonyl gruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4Position einer 6oder 7gliedrigen Cycloalkylen iminogruppe durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder durch eineNH, N (C23Alkanoyl), Sulfinyloder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder eineCH2CH2Gruppe in einer 5bis 7gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eineNHCOGruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Ci3Alkyl, AminoC13alkyl, C13Alkylamino <BR> <BR> <BR> C13alkyl, Di(C13alkyl)aminoCl 3alkyl, Aminocarbonyl, C13Alkylamino <BR> <BR> <BR> <BR> carbonyl, N(C37Cycloalkyl)C15alkylaminocarbonyl, N(PhenylC13alkyl)Cl 5 alkylaminocarbonyloder Di (C13alkyl)aminocarbonylgruppe substituierte 2,5 Dihydropyrrol1ylcarbonyloder 1,2, 5, 6Tetrahydropyridinlylcarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci3Alkyl, PhenylC13alkyloder C37 Cycloalkylgruppen substituierte Aminosulfonyloder Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte C15Alkylcarbonylgruppe, eine C37Cycloalkylcarbonylgruppe, wobei die Methylengruppe in 3oder 4Stellung in einer C5_7Cycloalkylcarbonyl gruppe durch eineNHGruppe ersetzt sein kann, in der das Wasserstoffatom derNHGruppe durch eine C13Alkyl, C13Alkyl carbonyl, Phenylcarbonyloder Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann, eine Phenylcarbonyloder Heteroarylcarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Amino, C13Alkylamino, Di(C13alkyl)amino, Hydroxy, Phenyloder eine 4bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C13Alkylgruppe, wobei die Phenylsubstituenten durch ein Fluor, Chloroder Bromatom, durch eine Trifluormethyl, C13Alkyloder C, 3Alkoxygruppe substituiert sein können, R2 ein Wasserstoff, Fluor, Chloroder Bromatom, eine C, 3Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C23Alkenyl, C23Alkinyl, Hydroxy, C13Alkoxyoder Trifluormethoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C16Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy, C, : 3Alkyloxy, Carboxy, Ci3Alkoxycarbonyl, Amino, Cr 3Alkylamino, Di (C13alkyl)amino, C13Alkylcarbonylamino, C15Alkoxycarbonylamino oder PhenylC13alkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist, eine Methyloder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Phenyloder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls jeweils durch eine Hydroxy, C14Alkyloxy, Benzyloxy, HydroxycarbonylC13alkoxy, C13 AlkyloxycarbonylC13alkyloxy, AminocarbonylC13alkyloxy, C13Alkyl aminocarbonylC13alkyloxy, Di (C13alkyl)aminocarbonylC13alkyloxy, Carboxy, Ci3Alkyloxycarbonylgruppe substituiert sind, durch eine 1HPyridonyloder 1(C13Alkyl)pyridonylgruppe, durch eine 4bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe oder durch eine 4bis 7gliedrige Cycloalkylgruppe, in der eine oder zwei min destens durch eine Methylengruppe voneinander getrennte Methylengruppen jeweils durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder durch eineNHoder N (C13Alkyl) Gruppe ersetzt sind und in der, falls die Cycloalkylgruppe eine NHoder eineN (C13Alkyl) Gruppe enthält, eine dem Stickstoffatom be nachbarte Methylengruppe und, falls die Cycloalkylgruppe insgesamt zwei NH oder N(C13Alkyl) Gruppen enthält, eine beiden Stickstoffatomen benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, substituiert sind, oder eine Phenyloder Heteroarylgruppe, die jeweils durch eine Hydroxy, C14Alkyloxy, Benzyloxy, HydroxycarbonylC13alkoxy, C13AlkyloxycarbonylC13alkyloxy, <BR> <BR> <BR> AminocarbonylC13alkyloxy, Cl3AlkylaminocarbonylC13alkyloxy, Di (C13alkyl) aminocarbonylC13alkyloxy, Carboxy, C 3Alkyloxycarbonylgruppe substituiert sein können, und Ar eine durch die Reste R4, R5 und R6 substituierte Phenylgruppe, wobei R4 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxy, C13Alkyl, C18Alkyl carbonyl, C18Alkoxycarbonyl oder Benzoylgruppen substituierte Amidino gruppe, eine AminoC13alkyl, C13AlkylaminoC13alkyl oder Di(C13alkyl) amino C13alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine C13Alkylgruppe und AB eine C13Alkylgruppe bedeuten, R5 ein Wasserstoff, Fluor, Chloroder Bromatom oder eine Trifluormethyl, C13 Alkyl, Hydroxy, HydroxyC13alkyl, C13Alkoxy, Benzyloxy, C13AlkoxyC13 alkyl, Amino, C13Alkylaminooder Di(C13alkyl) aminogruppe und R6 ein Wasserstoff, Fluor, Chloroder Bromatom oder eine C13Alkylgruppe darstellt, oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch die Gruppen R4 und R5 substi tuierte Thienylen, Thiazolylen, Pyridinylen, Pyrimidinylen, Pyrazinylenoder Pyridazinylengruppe, wobei R4 und R5 wie oben erwähnt definiert sind, bedeuten, wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine"Heteroaryl gruppe"eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C13Alkyl, Carboxy, C13Alkoxycarbonyloder C13Alkoxycarbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5oder 6gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C13Alkyl oder PhenylC13alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C13Alkyl, AminoC13alkyl, C13Alkylamino Cl3alkyl, Di (C13alkyl)aminoC13alkyl oder PhenylC13alkylgruppe substi tuierte Iminogruppe oder ein Sauerstoffoder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C13Alkyl oder PhenylC13alkylgruppe substi tuierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroaryl gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkylund Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyloder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze. |
| 2. | Verbindungen der allgemeinen Formell gemäß Anspruch 1, in der X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, Y eine gegebenenfalls durch eine C13Alkylgruppe substituierte Methingruppe, Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, R1 eine Amino, C15Alkylamino oder C37Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine invivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino, C13Alkyl aminooder Di(C13alkyl)aminogruppe substituierte C13Alkyloder C13Alkyl carbonylgruppe substituiert sein kann, eine 4bis 7gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyloder Cycloalkyleniminosulfonyl gruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil durch eine C13Alkyl, AminoC13alkyl, C13Alkyl aminoC13alkyl, Di(C13alkyl)aminoCl 3alkyl, Aminocarbonyl, C13Alkyl aminocarbonyl, N(C37Cycloalkyl)C15alkylaminocarbonyloder Di(C13 alkyl)aminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy, Benzyloxy, Amino, C13Alkylaminooder Di(C13alkyl)aminogruppe substi tuiert sein kann und/oder eine Methylengruppe in 3Position einer 5, 6oder 7gliedrigen Cycloalkylen iminogruppe durch ein Schwefelatom oder durch Sulfinyloder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4Position einer 6oder 7gliedrigen Cycloalkylen iminogruppe durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder durch eineNH, N(C23Alkanoyl), Sulfinyl oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder eineCH2CH2Gruppe in einer 5bis 7gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eineNHCOGruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine C13Alkyl, AminoC13alkyl, C13Alkylamino C13alkyl, Di(C13alkyl)aminoC13alkyl, Aminocarbonyl, C13Alkylamino carbonyl, N(C37Cycloalkyl)C15alkylaminocarbonyl, N(PhenylC13alkyl)C15 alkylaminocarbonyloder Di(C13alkyl)aminocarbonylgruppe substituierte 2,5 Dihydropyrrol1ylcarbonyloder 1,2, 5, 6Tetrahydropyridinlylcarbonylgruppe,. eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C13Alkyl, PhenylC13alkyl oder C37 Cycloalkylgruppen substituierte Aminosulfonyloder Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte C15Alkylcarbonyigruppe oder eine C3_7Cycloalkylcarbonylgruppe, R2 ein Wasserstoff, Fluor, Chloroder Bromatom, eine C13Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C23Alkenyl, C23Alkinyl, Hydroxy, C13Alkoxy oder Trifluormethoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C16Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy, C13Alkyloxy, Carboxy, C13Alkoxycarbonyl, Amino, C13Alkylamino, Di (C13alkyl)amino, C13Alkylcarbonylamino, C15Alkoxycarbonylamino oder PhenylC13alkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist, oder eine Methylgruppe, die durch eine Phenyloder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls jeweils durch eine Hydroxy, C14Alkyloxy, Benzyloxy, HydroxycarbonylC13alkoxy, C13 <BR> <BR> <BR> <BR> AlkyloxycarbonylC13alkyloxy, AminocarbonylC13alkyloxy, C13Alkyl <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aminocarbonylC13alkyloxy, Di (C13alkyl)aminocarbonylC13alkyloxy, Carboxy, C13Alkyloxycarbonylgruppe substituiert sind, substituiert ist, und Ar eine durch die Reste R4, R5 und R6 substituierte Phenylgruppe, wobei R4 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxy, C13Alkyl, C18Alkyl carbonyl, C18Alkoxycarbonyloder Benzoylgruppen substituierte Amidino gruppe, eine AminoC13alkyl, C13AlkylaminoC13alkyl oder Di(C13alkyl) amino Ci3alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine C13Alkylgruppe und R8 eine C13Alkylgruppe bedeuten, R5 ein Wasserstoff, Fluor, Chloroder Bromatom oder eine Trifluormethyl, Cis Alkyl, Hydroxy, Benzyloxy, Aminooder C, _3Alkylaminogruppe und R6 ein Wasserstoff, Chloroder Bromatom oder eine C13Alkylgruppe darstellt, oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch die Gruppen R4 und R5 substi tuierte Thienylen, Thiazolylen, Pyridinylen, Pyrimidinylen,Pyrazinylenoder Pyridazinylengruppe, wobei R4 und R5 wie oben erwähnt definiert sind, bedeuten, wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine"Heteroaryl gruppe"eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C13Alkyl, Carboxy, C13Alkoxycarbonyloder C13Alkoxycarbonylaminogruppe substituierte mono cyclische 5oder 6gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C1_3Alkyl oder PhenylC13alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C13Alkyl, AminoC13alkyl, C13Àlkylamino C13alkyl, Di(C13alkyl)aminoC13alkyloder PhenylC13alkylgruppe substi tuierte Iminogruppe oder ein Sauerstoffoder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Ci3Alkyloder PhenylC13alkylgruppe substi tuierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroaryl gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkylund Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyloder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze. |
| 3. | Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in der X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, Y eine Methingruppe und Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe bedeuten, R1 eine Amino, C15Alkylaminooder C37Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine invivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino, Cl3Alkyl aminooder Di (C13alkyl)aminogruppe substituierte C13Alkyl oder C13Alkyl carbonylgruppe substituiert sein kann, eine 4bis 7gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil durch eine Cl3Alkyl, AminoCisalkyl, Cl3Alkyl aminoC13alkyl, Di(C13alkyl)aminoCl 3alkyl, Aminocarbonyl, C13Alkyl aminocarbonyloder Di (C13alkyl)aminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy, Benzyloxy, Amino, C13Alkylaminooder Di(C13alkyl)aminogruppe substi tuiert sein kann und/oder eine Methylengruppe in 3Position einer 5, 6oder 7gliedrigen Cycloalkylen iminogruppe durch ein Schwefelatom oder durch Sulfinyloder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4Position einer 6oder 7gliedrigen Cycloalkylen iminogruppe durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder durch eineNH, N (C23Alkanoyl), Sulfinyloder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder eineCH2CH2Gruppe in einer 5bis 7gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eineNHCOGruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine C13Alkyl, AminoC13alkyl, C13Alkylamino C13alkyl, Di (C13alkyl)aminoC13alkyl, Aminocarbonyl, C13Alkylamino carbonyl, N(C37Cycloalkyl)C15alkylaminocarbonyl, N(PhenylC13alkyl)C15 alkylaminocarbonyloder Di (C13alkyl)aminocarbonylgruppe substituierte 2,5 Dihydropyrrol1ylcarbonyloder 1,2, 5, 6Tetrahydropyridinlylcarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C, 3Alkyloder C37Cycloalkylgruppen substituierte Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte C15Alkylcarbonylgruppe oder eine C37Cycloalkylcarbonylgruppe, R2 ein Wasserstoff, Fluor, Chloroder Bromatom, eine C13Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C,3Alkoxyoder Trifluormethoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C16Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy, C13Alkyloxy, Carboxyoder C13Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder eine Methylgruppe, die durch eine Phenylgruppe, substituiert ist, und Ar eine durch die Reste R4 und R5 substituierte Phenylgruppe, wobei R4 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxy, C18Alkylcarbonyl, C18 Alkoxycarbonyloder Benzoylgruppen substituierte Amidinogruppe, eine AminoC13alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine C13Alkylgruppe und R8 eine C13Alkylgruppe bedeuten, und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch die Gruppe ? 4 substituierte Thienylengruppe, wobei R4 wie oben erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkylund Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyloder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. |
| 4. | Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in denen X, Y, Z, R2, R3 und Ar wie in Anspruch 3 definiert sind und R1 eine C37Cycloalkylaminogruppe, die am Aminstickstoffatom durch eine Ci3Alkylcarbonylgruppe substituiert ist, eine gegebenenfalls in Position 3 durch eine Dimethylaminogruppe substitu ierte Azetidin1ylcarbonylgruppe, eine gegebenenfalls in Position 2 durch eine Aminomethyloder in Position 3 durch eine Amino, Aminomethyl, Hydroxyoder Benzyloxygruppe substituierte Pyrrolidin1ylcarbonyloder Piperidinlylcarbonylgruppe, eine 2, 5Dihydropyrrol1ylcarbonyloder Thiazolidin3ylcarbonylgruppe oder eine Di(C13alkyl)aminocarbonyloder NCyclohexylN(C13alkyl)amino carbonylgruppe bedeutet, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. |
| 5. | Verbindungen der allgemeinen Formel in denen X, Y, Z, R1, R2, R3 und Ar wie in Anspruch 3 oder 4 erwähnt definiert sind, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. |
| 6. | Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 : (1) 3{[7(2,5Dihydropyrrol1ylcarbonyl)chinazolin4yl]aminomethyl}4hydroxy benzamidin (2) 3{2Phenyl1[7(pyrrolidin1ylcarbonyl)chinolin4ylamino]ethyl}benzamidin (3) 4Hydroxy3{[7methoxy6(pyrrolidin1ylcarbonyl)isochinolin1yl] amino methyl}benzamidin (4) 4Hydroxy3 {2phenyl1 [7 (pyrrolidin1ylcarbonyl)chinazolin4ylamino]ethyl} benzamidin (5) 4Hydroxy3{[6methyl7(pyrrolidin1ylcarbonyl)chinazolin4yl]aminomethyl} benzamidin (6) 3 (3Amidinophenyl)3 { [6chlor7 (pyrrolidin1ylcarbonyl)chinazolin4 yl] amino}propionsäureethylester (7) 3 { [6 (NAcetylNcyclopentylamino)7methylisochinolin1yl] aminomethyl}4 hydroxybenzamidin (8) NAcetoxymethoxycarbonyl4hydroxy3{[6methyl7(pyrrolidin1ylcarbonyl) chinazolin4yl] aminomethyl}benzamidin (9) 4Hydroxy3{[6chlor7(pyrrolidin1ylcarbonyl)chinazolin4yl] aminomethyl} benzamidin sowie deren Tautomere und deren Salze. |
| 7. | Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in denen R4 keine Cyanogruppe darstellt. |
| 8. | Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R4 keine Cyanogruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. |
| 9. | Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R4 keine Cyanogruppe darstellt, oder eines Salzes gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen. |
| 10. | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch ge kennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R4 keine Cyanogruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungs mittel eingearbeitet wird. |
| 11. | Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß den An sprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R', R2, X, Y und Z wie den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind und L eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Sulfonyloxyoder Aryloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ar und R3 wie den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind, umgesetzt wird und, sofern Ar durch eine Cyanogruppe substituiert ist, gegebenenfalls anschließend die so erhaltenen Cyanoverbindung in eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten gegebenenfalls substituierten Amidinooder Aminoalkylverbindungen übergeführt wird und gewünschtenfalls anschließend ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird. |
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1, in denen Ar durch eine Cyano- gruppe substituiert ist, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übri- gen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1, die keine Cyanogruppe enthalten, sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbe- sondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbe- sondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
-Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeuten X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe,
Y eine gegebenenfalls durch eine C : 3-Alkyl-oder Aminogruppe substituierte Methin- gruppe oder ein Stickstoffatom, Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, R1 eine Amino-, C1_5-Alkylamino-, Cs-7-Cycloalkylamino-oder Phenyl-C1-3-alkyl- aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl-oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carb- oxygruppe, eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cy-3-Alkylamino-oder Di- (C1_3-alkyl)-aminogruppe substituierte C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkyl-carbonylgruppe substituiert sein kann, eine Di- (C1-5-alkyl) amino- oder N-(C3-7-Cycloalkyl)-C1-5-alkylaminogruppe, wobei der C1 5-Alkylteil mit Ausnahme der 1-Position jeweils durch eine Hydroxy-, C1 3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkyl-amino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei eine Methylengruppe, die der Iminogruppe nicht direkt benachbart ist, durch eine Hydroxy-, C1 3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkyl-amino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-oder Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil durch eine C1 3-Alkyl-, Amino-C1 3-alkyl-, C1 3-Alkyl- amino-C1-3-alkyl-, Di- (C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl- amino-carbonyl-, N- (C3-7-Cycloalkyl)-C1-5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C1-3- alkyl)-C1-5-alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substi- tuiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-, 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch ein Schwefelatom oder durch eine Sulfinyl-oder Sulfonyl- gruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Pos-, tion einer 6-oder 7-gliedrigen Cyclßalkylen- iminogruppe durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch eine-NH-, -N (C2-3-Alkanoyl)-, Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder eine-CH2-CH2-Gruppe in einer 5-bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine-NH-CO-Gruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino- C1 3-alkyl-, Di-(C1 3-alkyl)-amino-C1 3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1 3-Alkylamino- carbonyl-, N- (C3-7-Cycloalkyl)-C1-5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-C1-5- alkylaminocarbonyl-oder Di- (Ci-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 2,5- Dihydropyrrol-1-yl-carbönyl-oder 1,2, 5, 6-Tetrahydropyridinl-yl-carbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 3-Alkyl-, Phenyl-C1 3-alkyl-oder C37- Cycloalkylgruppen substituierte Aminosulfonyl-oder Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte C1-5-Alkylcarbonylgruppe, eine Cs-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, wobei die Methylengruppe in 3-oder 4-Stellung in einer C5 7-Cycloalkyl-carbonyl- gruppe durch eine-NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der das Wasserstoffatom der-NH-Gruppe durch eine C1 3-Alkyl-, C1 3-Alkyl- carbonyl-, Phenylcarbonyl-oder Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann, eine Phenylcarbonyl-oder Heteroarylcarbonylgruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine Amino-, Cl-3-Alkylamino-, Di- (C1-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl-oder eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C1 3-Alkylgruppe, wobei die Phenylsubstituenten durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein können, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine C1 3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy-, Ci-s-Aikoxy-oder Trifiuormethoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C1 6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Ci-3-Ä ! ky) oxy-, Carboxy-, C1 3-Alkoxy-carbonyl-, Amino-, C1 3-Alkylamino-, Di- (C1-3-alkyl)-amino-, C1-3-Alkyl-carbonylamino-, C1-5-Alkoxy-carbonylamino- oder Phenyl-C1 3-alkoxy-carbonylaminogruppe substituiert ist, eine Methyl-oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Phenyl-oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls jeweils durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-C1-3-alkoxy-, C1-3- Alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkyl- aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Di- (C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Carboxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert sind, durch eine 1-H-Pyridonyl-oder 1- (C1-3-Alkyl)-pyridonylgruppe, durch eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe oder
durch eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe, in der eine oder zwei min- destens durch eine Methylengruppe voneinander getrennte Methylengruppen jeweils durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch eine-NH-oder -N(C1-3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sind und in der, falls die Cycloalkylgruppe eine - NH-oder eine-N (C1-3-Alkyl)-Gruppe enthält, eine dem Stickstoffatom be- nachbarte Methylengruppe und, falls die Cycloalkylgruppe insgesamt zwei - NH-oder-N (C1-3-Alkyl)- Gruppen enthält, eine beiden Stickstoffatomen benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, substituiert sind, oder eine Phenyl-oder Heteroarylgruppe, die jeweils durch eine Hydroxy-, C1 4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-C1-3-alkoxy-, Ci-3-Alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Di- (C1-3-alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Carboxy-, C1 3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert sein können, und Ar eine durch die Reste R4, R5 und R6 substituierte Phenylgruppe, wobei R4 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxy-, C1-3-Alkyl-, C1-8-Alkyl- carbonyl-, C1 8-Alkoxy-carbonyl-oder Benzoylgruppen substituierte Amidino- gruppe, eine amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-alkyl) amino- C1 3-alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1 3-Alkylgruppe und
R3 eine C1 3-Alkylgruppe bedeuten, R5 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Ci-s- Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, C1-3-Alkoxy-C1-3- alkyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl) aminogruppe und R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom oder eine C, 3-Alkylgruppe darstellt, oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch die Gruppen R4 und R5 substi- tuierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-oder Pyridazinylengruppe, wobei R4 und R5 wie oben erwähnt definiert sind, wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine"Heteroaryl- gruppe"eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C1 3-Alkyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl- oder C1-3-alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte mono- cyclische 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C1 3-Alkyl- oder Phenyl-C1 3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino- C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substi- tuierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1 3-Alkyl-oder Phenyl-C1 3-alkylgruppe substi- tuierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroaryl- gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein-Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl-und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl-oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1 6-Alkanol, ein Phenyl-C1 3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5 8-Cycloalkanol zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5 8-Cycloalkanol, in dem eine Methylen- gruppe in 3-oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen- falls durch eine C1 3-Alkyl-, Phenyl-C1 3-alkyl-, Phenyl-C1 3-alkoxycarbonyl-oder C2 6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch eine oder zwei C1 3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3 5-Alkinol oder Phenyl-C3 5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel-oder Dreifachbindung trägt, ein C3 8-Cycloalkyl-C1 3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlen- stoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1, 3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel Ra-CO-O- (RbCRc)-OH, in dem
Ra eine C-s-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-oder Phenyl-C _3-alkylgruppe, Rb ein Wasserstoffatom, eine C1 3-Alkyl-, C5 7-Cycloalkyl-oder Phenylgruppe und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine in vivo abspaltbare Gruppe enthalten, sowie diejenigen, in denen X, Y und Z sowie R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Ar mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert ist, dass Ar eine am Stickstoffatom durch eine oder zwei Hydroxy-, C1-3-Alkyl-, C1-8-Alkyl-carbonyl-, C1-8-Alkoxy-carbonyl- oder Benzoylgruppen oder durch eine Gruppe der Formel II substituierte Amidinogruppe oder eine C1 3-Alkyl- amino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, in denen Ar eine Amidino-oder Aminoalkylgruppe enthält.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, Y eine gegebenenfalls durch eine C1 3-Alkylgruppe substituierte Methingruppe, Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, R1 eine Amino-, C_5-Alkylamino-oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, C1 3-Älkyl- amino-oder Di- (C1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkyl- carbonylgruppe substituiert sein kann, eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-oder Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil durch eine C1 3-Alkyl-, Amino-C1 3-alkyl-, C1 3-Alkyl- amino-C1-3-alkyl-, Di- (C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl- amino-carbonyl-, N- (C3-7-Cycloalkyl)-C1-5-alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3- alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-, 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch ein Schwefelatom oder durch Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch eine-NH-, - N (C2-3-Alkanoyl)-, Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder eine-CH2-CH2-Gruppe in einer 5--bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine-NH-CO-Gruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino- C1-3-alkyl-, Di- (C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino- carbonyl-, N- (C3-7-Cycloalkyl)-C1-5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-C1-5- alkylaminocarbonyl-oder Di- (C1 3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 2,5- Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl-oder 1,2, 5, 6-Tetrahydropyridinl-yl-carbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 3-Alkyl-, Phenyl-C1 3-alkyl-oder C37- Cycloalkylgruppen substituierte Aminosulfonyl-oder Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte C1 5-Alkylcarbonylgruppe oder eine C3-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine C1 3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkoxy-oder Trifluormethoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Amino-, C1 3-Alkylamino-, Di- (Ci_3-alkyl)-amino-, C1-3-Alkyl-carbonylamino-, Ci-5-Alkoxy-carbonylamino-oder Phenyl-C1 3-alkoxy-carbonylaminogruppe substituiert ist, oder eine Methylgruppe, die durch eine Phenyl-oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls jeweils durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-C1-3-alkoxy-, C1-3- Alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C1 3-alkyloxy-, C1-3-Alkyl- aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Di- (C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Carboxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert sind, substituiert ist, und Ar eine durch die Reste R4, R5 und R6 substituierte Phenylgruppe, wobei R4 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Hyd roxy-, Cl-3-Älkyl-, Ci-8-Alkyl- carbonyl-, C1-s-Alkoxy-carbonyl-oder Benzoylgruppen substituierte Amidin- gruppe, eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-alkyl) amino- C1-3-alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel
in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1 3-Alkylgruppe und R eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten, R5 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, C1-3- Alkyl-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Amino-oder C1-3-Alkylaminogruppe und R6 ein Wasserstoff-, Chlor-oder Bromatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellt, oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch die Gruppen R4 und R5 substi- tuierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-oder Pyridazinylengruppe, wobei R4 und R5 wie oben erwähnt definiert sind, bedeuten, wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine"Heteroaryl- gruppe"eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl- oder C1-3-alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte mono- cyclische 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci. 3-Alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino- C1 3-alkyl-, Di-(C1 3-alkyl)-amino-C1 3-alkyl-oder Phenyl-C1 3-alkylgruppe substi- tuierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1 3-Alkyl-oder Phenyl-C1 3-alkylgruppe substi- tuierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroaryl- gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl-und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl-oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, Y eine Methingruppe und Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe bedeuten, R1 eine Amino-, C1_5-Alkylamino-oder Cs-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, C1 3-Alkyl- amino-oder Di- 3-alkyl)-aminogruppe substituierte C1 3-Alkyl : oder C1 3-Alkyl- carbonylgruppe substituiert sein kann,
eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil durch eine C1-3-Alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyl- amino-C1-3-alkyl-, Di- (C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl- amino-carbonyl-oder Di- 3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Amino-, C1 3-Alkylamino-oder Di-(C1 3-alkyl)-aminogruppe substi- tuiert sein kann und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-, 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch ein Schwefelatom oder durch Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6-oder 7-gliedrigeri Cycloalkylen- iminogruppe durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch eine-NH-, -N(C2-3-Alkoanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder eine-CH2-CH2-Gruppe in einer 5-bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine-NH-CO-Gruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino- C1-3-alkyl-, Di- (C1-3-alkyl)-amino-Cy-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cy-3-Alkylamino- carbonyl-, N- 7-Cycloalkyl)-C1 5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C1 3-alkyl)-C1 5- alkylaminocarbonyl-oder Di- (C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 2,5- Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl-oder 1,2, 5, 6-Tetrahydropyridinl-yl-carbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen substituierte Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte C1 5-Alkylcarbonylgruppe oder
eine C3-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine C1 3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C1 3-Alkoxy-oder Trifluormethoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C1 6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert ist, oder eine Methylgruppe, die durch eine Phenylgruppe substituiert ist, und Ar eine durch die Reste R4 und R5 substituierte Phenylgruppe, wobei R4 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxy-, C1-8-Alkyl-carbonyl-, Ci-8- Alkoxy-carbonyl-oder Benzoylgruppen substituierte Amidinogruppe, eine Amino-C1 3-alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1 3-Alkylgruppe und
R8 eine C1 3-Alkylgruppe bedeuten, und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch die Gruppe R4 substituierte Thienylengruppe, wobei R4 wie oben erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl-und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl-oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X, Y, Z, R2, R3 und Ar wie oben erwähnt definiert sind und R'eine Cs-7-Cycloalkylaminogruppe, die am Aminstickstoffatom durch eine C 3-Alkyl-carbonylgruppe substituiert ist, eine gegebenenfalls in Position 3 durch eine Dimethylaminogruppe substitu- ierte A-zetidin-1-ylcarbonylgruppe, eine gegebenenfalls in Position 2 durch eine Aminomethyl-oder in Position 3 durch eine Amino-, Aminomethyl-. Hydroxy-oder Benzyloxygruppe substitu- ierte Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-oder Piperidinl-ylcarbonylgruppe,
eine 2, 5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl-oder Thiazolidin-3-yl-carbonylgruppe oder eine Di- 3-alkyl)-aminocarbonyl-oder N-Cyclohexyl-N-(C1 3-alkyl)-amino- carbonylgruppe bedeutet, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen mit der in Formel (la) gezeigten absoluten Konfiguration :
in denen X, Y, Z, R1, R2, R3 und Ar wie oben erwähnt definiert sind, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I erwähnt : (1) 3- { [7- (2, 5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl] aminomethyl}-4-hydroxy- ~benzamidin
(2) 3-{2-Phenyl-1-[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin-4-ylami no]-ethyl}-benzamidin
(3) 4-Hydroxy-3-{[7-methoxy-6-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-isochin olin-1-yl] amino- methyl}-benzamidin (4) 4-Hydroxy-3- {2-phenyl-1- [7- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-ylamino]-ethyl}- benzamidin
(5) 4-Hydroxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazol in-4-yl] aminomethyl}- benzamidin (6) 3-(3-Amidino-phenyl)-3-{[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl )-chinazolin-4- yl] amino}-propionsäureethylester
(7) 3- { [6- (N-Acetyl-N-cyclopentylamino)-7-methyl-isochinolin-1-yl] aminomethyl}-4- hydroxy-benzamidin (8) N-Acetoxymethoxycarbonyl-4-hydroxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidi n-1-yl-carbonyl)- chinazolin-4-yl] aminomethyl}-benzamidin (9) 4-Hydroxy-3-{[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazoli n-4-yl]aminomethyl}- benzamidin sowie deren Tautomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren : (a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der Ar, X, Y, Z und Rl bis R3 Wie eingangs erwähnt definiert sind : Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2, X, Y und Z wie eingangs erwähnt definiert sind und L eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom,. eine Sulfonyloxy-oder Aryloxygruppe darstellt, z. B. ein Chlor-, Brom-oder lodatom, eine Trifluormethylsulfonyloxy-, Phenyloxy-oder p-Nitrophenyl- oxygruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ar und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und und, sofern Ar durch eine Cyanogruppe substituiert ist, gegebenenfalls an- schließende Überführung der so erhaltenen Cyanoverbindung in eine der eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Amidino-oder Aminoalkylverbindungen.
Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Toluol, Dioxan, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natrium-tert.-butylat, Bis- (trimethylsilyl)- lithiumamid, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Ethyldiisopropylamin (Hünig-Base) oder Triethylamin bei einer Temperatur zwischen 0°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 150°C, gegebenenfalls unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium-(ll)-chlorid, Tris- (dibenzylidenaceton)-dipalladium (0)/Tris-o-tolylphosphin, Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium (0)/Tris-(2-furyl) phosphan, Tris- (dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) /2, 2'- Bis- (diphenylphosphino)-1, 1'-binaphthyl, Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium (0), 1, 1'-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen-palladium-dichlorid oder Palladium-ll-acetat/ 1, 3-Bis- (triphenylphosphino)-propan, durchgeführt.
Die Kupplungsreaktion kann aber auch ohne Zusatz von Lösungsmittel in Substanz durch Schmelzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln 111 und IV bei Tempe- raturen zwischen Raumtemperatur und 250°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer der voranstehend genannten Basen und/oder gegebenenfalls unter Verwendung eines der voranstehend genannten Katalysatoren, durchgeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln 111 und, IV, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Ver- fahren. Desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Die Herstellung einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (III), in der R'und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, Y eine Methingruppe, X und Z jeweils ein Stickstoffatom und L eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-oder Brom- atom, darstellen, kann beispielsweise nach folgendem Verfahren durchgeführt werden : Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R'eine der für R'eingangs erwähnten Bedeutungen hat oder eine gegebenenfalls geschützte Carboxygruppe darstellt, die anschließend in die eingangs für R' definierten Reste überführt werden kann, R2 wie eingangs erwähnt definiert ist und X'eine Hydroxy-oder C1 4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit Formamid und anschließende Umsetzung der daraus resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie oben erwähnt definiert sind, mit einem Halogenierungsmittel, beis-pielsweise-mit Thionylchlorid, Thionylbromid-oder Oxalylchlorid.- Die Cyclisierung wird beispielsweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Chlorbenzol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan oder auch ohne weiteres Lösungsmittel in Gegenwart von überschüssigem Formamid bei Tempera- turen zwischen 100 und 200°C, vorzugsweise zwischen 130 und 170°C, durchge- führt.
Die anschließende Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise mit Thionylchlorid, Thionylbromid oder Oxalylchlorid, wird zweckmäßigerweise entweder ohne Lösungsmittel in Substanz in Gegenwart von Dimethylformamid als Katalysator oder durch Zugabe eines Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Pyridin, 4-(N, N-Di- methylamino)-pyridin, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, 1, 2-Dichlorethan oder Chloro- form bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C durchgeführt.
Die Herstellung einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (III), in der R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, X und Y jeweils eine Methingruppe, Z ein Stickstoffatom und L eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-oder Brom- atom, darstellen, kann beispielsweise nach folgendem Verfahren durchgeführt werden : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der - wie eingangs erwähnt definiert ist oder ein Bromatom darstellt, R2 wie eingangs erwähnt definiert ist und X2 eine Hydroxy-, Ci-6-Alkoxycarbonyloxy-oderC1-4-Alkoxygruppe oder ein Halogen- atom darstellt, mit Natriumazid, anschließende Cyclisierung der daraus resultierenden Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist oder ein Bromatom darstellt und R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, und anschließende Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise mit Thionylchlorid, Thionylbromid oder Oxalylchlorid.
Sofern Ri,, ein Bromatom darstellt kann es anschließend durch Behandlung mit n- Butyllithium und Abfangen des Zwischenprodukts mit Kohlendioxid in die entspre- chende Carbonsäure überführt werden.
Die Umsetzung mit Natriumazid wird beispielsweise in Aceton in Gegenwart von Triethylamin und Chlorameisensäureethylester bei Temperaturen zwischen 0 °C und Raumtemperatur durchgeführt.
Die Umlagerung-Cyclisierungssequenz wird beispielsweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Diphenylether, Chlorbenzol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethyl- sulfoxid, Sulfolan oder auch ohne weiteres Lösungsmittel in Gegenwart von Tributyl- amin bei Temperaturen zwischen 100 und 250°C, vorzugsweise zwischen 200 und 250°C, durchgeführt.
Die anschließende Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel kann beispielsweise wie oben beschrieben durchgeführt werden.
Die wie oben definierte Gruppe R1 kann aber auch erst nach der Cyclisierung zum Isochinolin durch Substitution eines Halogenatoms und weiteren-wie oben beschriebenen Modifikationen-eingeführt werden (s. Schema 1) : Schema 1 :
a) s. Synthese von VII (für X = Azid) ; b) s. Synthese von VIII ; c) Umsetzung zum 1- Halogenisochinolin wie oben beschrieben ; d) nBuLi,-70°C, THF, C02 ; e) R2NH, N- Methylmorpholin, TBTU, DMF, oder durch andere Amidkupplungsverfahren ; Die Synthese von Stickstoff-verknüpften Resten Rl kann beispielsweise auch durch Palladium-katalysierte Buchwald-Kupplungen (J. P. Wolfe et. al. Acc. Chem. Res.
1998,31, 805 und J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 1998,37, 2046) nach folgen- dem Schema hergestellt werden (Schema 2) : Schema 2 :
f) (Ph3P) 4Pd, Cs2COs, CH3CN ; c) SOCl2 oder SOBr2 oder Cl (CO) (CO) CI
Die Herstellung einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (III), in der R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, X ein Stickstoffatom Y und Z jeweils eine Methingruppe, L eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-oder Brom- atom, darstellen, kann beispielsweise nach folgendem Schema 3 hergestellt werden : Schema 3 : a) konz. H2S04, 550 Watt Mikrowelle ; b) HNR2, N-Methylmorpholin, Propanphosphonsäureanhydrid Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P. D. Bailey, I. D. Collier, K. M.
Morgan in"Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 beschrieben.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhan- dene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-oder Imino- gruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, weiche nach der Umsetzung-wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.-Butyl-, Trityl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-
Butyl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluor- acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-oder 2, 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Synthesis", Wiley, 1991 beschrieben.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegen- wart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoff- druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxida- tionsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs- weise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bor- tribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen-35 und-25°C.
Die Abspaltung eines 2, 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt vorzugsweise in Trifluor- essigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines teri.-Butyl-oder tert.-Butyloxycarbonylresies erfoigt vorzugs- weise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium (0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)- rhodium (I) chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1, 4-Diazabicyclo [2.2. 2] octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit min- destens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromato- graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die,
falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)-oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträg- lichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- säure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch- säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom- men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf,
insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor Xii.
Die als Beispiele aufgeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht : Methodik : Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p-Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz- Konzentrationen ermittelt und hieraus die tCso berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material : Tris (hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität : 217 IU/mg, Endkonzentration : 7 IU/ml pro Reaktionsansatz Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration : 0. 3 mM/I (1 KM) pro Reaktions- ansatz Testsubstanz : Endkonzentration 100,30, 10,3, 1,0. 3,0. 1,0. 03,0. 01,0. 003,0. 001 gm01/1 Durchführung : 10 ! 11 einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 µl TRIS/HSA-Puffer und 25 Al Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert.
Nach Zugabe von 25 pI S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung : 1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD//iinuten) über 21 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Alle getesteten Verbindungen zeigten C5o-Werte, die kleiner als 100 ilmol/L sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT (C) A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts.
Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur ahtithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT (C) A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfälle in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z. B. bei der Behandlung der pulmonalen
Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet.
Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Piättchen- Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z. B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z. B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z. B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z. B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z. B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1. 0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I,- gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, MagnesiumstearatS Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/- Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken :
Die HPLC-MS-Daten wurden auf dem folgenden System erzeugt : Waters ZMD, Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampler, Waters 996 Diodenarraydetektor Als mobile Phase wurde eingesetzt : A : Wasser mit 0, 1% Trifluoressigsäure ; B : Acetonitril mit 0, 1% Trifluoressigsäure Der folgende Gradient wurde verwendet : Zeit in min % A % B Flussrate in ml/min 0, 0 95 5 1,00 0,1 95 5 1, 00 5,1 2 98 1,00 6,5 2 98 1,00 7,0 95 5 1, 00 Als stationäre Phase diente eine Säule Waters X-TerraT"'MS C1s 3, 5, um, 4,6mm x 50mm (Säulentemperatur : konstant bei 25°C) Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-500 nm Beispiel 1 3- {[7-(2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminom ethyl}-4-hydroxy- benzamidin-hvdrochlorid 50-mg (97 NMoI) 4=Benzyloxy-3- { [7- (2, 5-dihydro-pyrrol-1-ylcarbonyl)-chinazolin-4- yl] aminomethyl}-benzamidin-hydrochlorid [hergestellt durch Kupplung von 4-Chlor- 7 (2, 5-dihydropyrrolidin-1-yl-carbonyl) chinazolin (Synthese analog 8c) und 3-Amino- methyl-4-benyloxy-benzonitril (= Bsp. 2d) analog Beispiel 8h und anschließende Pinnerreaktion analog Beispiel 2h] werden in 5 ml Trifluoressigsäure und 0.6 ml Thioanisol gelöst und vier Tage bei 50°C gerührt. Man destilliert das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in Methanol. Bei Zugabe von etherischer Salzsäure
scheidet sich ein brauner Feststoff ab, der zweimalig in Methanol gelöst und mit Diethylether ausgefällt wird.
Ausbeute : 33.5 mg (81 % der Theorie) Rf-Wert : 0.69 (Kieselgel ; Acetonitril/Chloroform/Wasser/Ameisensäure 75 : 20 : 10 : 15) C21H20N602 x HCI (388.43/424. 89) Massenspektrum : (M+H) + = 389 Beispiel 2 4-Hydroxy-3- {[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin-4-yl]aminomethyl}-be nzamidin a. 2-Benzyioxv-5-brom-benzaldehvd 10. 2 g (50 mmol) 5-Brom-2-hydroxy-benzaldehyd werden in 230 ml N, N-Dimethyl- formamid gelöst und nach Zugabe von 6.9 g (50 mmol) Kaliumcarbonat 15 Minuten gerührt. Anschließend werden 5.9 ml (50 mmol) Benzylbromid zugetropft und 5 Stun- den bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute : 12.7 g (87 % der Theorie) Rf-Wert : 0.59 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 4: 1) C14H11BrO2 (291. 14) Massenspektrum : (M+H) + = 291/93 (Bromisotopet- b. 4-Benzvloxv-3-formvl-benzonitril 5.0 g (17.1 mmol) 2-Benzyloxy-5-brom-benzaldehyd werden in 115 ml Dimethylform- amid gelöst und nach Zugabe von 3.0 g (34.3 mmol) Kupfer' (1)-cyanid und 491 mg (0.42 mmol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium- (0) 24 Stunden bei 145°C gerührt.
Nach Stehen über Nacht wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand in Essigester
suspendiert und abgesaugt. Das Filtrat wird mit 10% iger Ammoniaklösung ge- waschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rück- stand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (4 : 1 und 7 : 3) eluiert wird.
Ausbeute : 2.4 g (59 % der Theorie) Rf-Wert : 0.77 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester= 19 : 1) C15H11NO2 (237.26) Massenspektrum : (M+H) + = 238 c. 4-Benzvloxv-3-tert.-butoxycarbonylaminomethvl-benzonitril 15.0 g (63.2 mmol) 4-Benzyloxy-3-formyl-benzonitril werden in 300 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 21.6 g (117 mmol) tert.-Butylcarbamat, 29.7 ml (116 mmol) Triethylsilan und 9.4 ml (114 mmol) Trifluoressigsäure 2 Stunden bei Raum- temperatur gerührt. Anschließend wird mit Diethylether versetzt und mit Natrium- hydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute : 40.00 g (quantitativ) Rf-Wert : 0.32 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 4 : 1 + 0.5 % Ammoniaklösung) C20H22N203 (338.41) Massenspektrum : (M+H) + = 339 d. 3-Aminomethyl-4-benzvloxv-benzonitril 5.3 g (15.6 mmol) 4-Benzyloxy-3-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-benzonitril werden in 50 ml 1,4-Dioxan gelöst und nach Zugabe von 35 ml konz. Salzsäure über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf Eiswasser gegossen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatogra- phiert, wobei mit Essigester/1 % Ammoniak eluiert wird.
Ausbeute : 2.0 g (54 % der Theorie) Rf-Wert : 0.10 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 1:1 + 1 % Ammoniaklösung) Ci5Hi4N20 (238. 29) Massenspektrum : (M+H) + = 239 e. 4-Chlor-chinolin-7-carbonsäure
10.0 g (43.2 mmol) 4-Chlor-7-trifluormethyl-chinolin werden in 200 ml konz.
Schwefelsäure 2 Stunden bei 550 Watt in der Mikrowelle bestrahlt. Die Reaktions- lösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Natronlauge auf pH 3-4 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 8. 9 g (99 % der Theorie) Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Toluol/Ethanol = 4 : 1) C10H6ClNO2 (207.62) Massenspektrum : (M+H)+ = 208/10 (Chlorisotope) f. 4-Chlor-7-(pvrrolidin-1-vicarbonvl)-chinolin 5.2 g (25 mmol) 4-Chlor-chinolin-7-carbonsäure und 2.1 ml (25 mmol) Pyrrolidin werden in 125 ml Essigester suspendiert, 14.0 mi (128 mmol) N-Methylmorpholin wird zugesetzt und anschließend wird mit 29.2 ml (50.8 mmol) Propanphosphon- säureanhydrid tropfenweise versetzt. Nach 40 Stunden wird mit 20 ml Natrium- hydrogencarbonat-lösung gewaschen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei man mit Toluol/Ethanol 95 : 5 eluiert.
Ausbeute : 4.7 g (72 % der Theorie) Rf-Wert : 0.18 (Kieselgel ; Toluol/Ethanol = 9 : 1) Ci4HisCiN20 (260.72) Massenspektrum : (M+H)+ = 261/63 (Chlorisotope) g. 4-Benzyloxy-3- {[7-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-chinolin-4-yl]aminomethyl}-ben zonitril 395 mg (1.51 mmol) 4-Chlor-7- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-chinolin und 360 mg (1.51 mmol) 3-Aminomethyl-4-benzyloxy-benzonitril werden 16 Stunden auf 100 °C erhitzt.
Der Rückstand wird abgekühlt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Toluol/ Ethanol 4 : 1 eluiert wird.
Ausbeute : 600 mg (86 % der Theorie) C29H26N402 (462.55) Massenspektrum : (M+H) + = 463 h 4-Benzyloxy-3-{[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin-4-yl]a minomethyl}-benz- amidin-hvdrochlorid
200 mg (0.43 mmol) 4-Benzyloxy-3- { [7- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-chinolin-4-yl] amino- methyl}-benzonitril werden in 5.5 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rück- stand in 10 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 418 mg (4.36 mmol) Ammonium- carbonat versetzt. Nach 16 Stunden wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Gradient : Dichlormethan/Ethanol/konzentrierte Ammoniak- lösung 7 : 3 : 0.05-> Methanol/konzentrierte Ammoniaklösung 10 : 1).
Ausbeute : 102 mg (46 % der Theorie) C29H29N502 x HCI (479.58/516. 05) Massenspektrum : (M+H)+ = 480 i. 4-Hydroxy-3-{[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin-4-yl]ami nomethyl}-benzamidin- hydrochlorid 100 mg (0.194 mmol) 4-Benzyloxy-3- { [7- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin-4-yl] amino- methyl}-benzamidin-hydrochlorid werden in 25 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 70 mg Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert.
Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rück- stand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens : Dichlormethan/ Methanol/konzentrierte Ammoniaklösung 50 : 50 : 0.04).
Ausbeute : 53 mg (64 % der Theorie).
Rf-Wert : 0. 21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 1 : 1 + 0.1 % Ammoniaklösung) C22H24N502 x HCI (389.47/427. 92) Massenspektrum : (M+H)+ = 390 (M-H)-= 388 Beispiel 3 3- {[7-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin-4-yl]aminomethyl}-be nzamidin
Hergestellt analog Beispiel 2h aus 3-{[7-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin-4-yl] amino- methyl}-benzonitril und ethanolischer Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute : 34 % der Theorie Rf-Wert : 0. 14 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanöl = 1 : 1 + 0.1 % Ammoniaklösung) C22H23N50 (373.45) Massenspektrum : (M+H) + = 374 (M-H)-= 372 Beispiel 4 3- {2-Phenyl-1-[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin-4-ylamino ]-ethyl}-benzamidin a. 3-Phenvlmethylcarbonvl-benzonitril 10.0 g (60.4 mmol) 3-Cyanobenzoylchlorid, 7.7 ml (64.7 mmol) Benzylbromid und 2.0 g (2.85 mmol) Bis-(triphenylphosphin)-palladium-(ll)-chlorid werden in 300 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und unter Eiskühlung mit 7.5 g (114.7 mmol) Zink portionsweise versetzt. Anschließend wird 30 Minuten unter Eiskühlung und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Zink wird abgesaugt und die Lösung ein- gedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Toluol/ Aceton 100 : 1 eluiert wird.
Ausbeute : 6.8 g (41 % der Theorie) Rf-Wert : 0.91 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 99 : 1) C15H1iN0 (221. 26) Massenspektrum : (M-H)- = 220 b. 3-(1-Amino-2-phenvl-ethyl)-benzonitril
6.8 g (24.6 mmol) 3-Phenylmethylcarbonyl-benzonitril werden in 160 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 19.3 g (245.9 mmol) Ammoniumacetat, 1.6 g (24.6 mmol) Natrium-cyanborhydrid und 15.8 g Molekularsieb 4Å 15 Minuten bei Raum- temperatur 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol 95 : 5 eluiert wird.
Ausbeute : 2.2 g (40 % der Theorie) Rf-Wert : 0.10 (Kieselgel ; Toluol/Aceton = 19 : 1) C15H14N2 (222.29) Massenspektrum : (M+H)+ = 223 c. 3-{2-Phenyl-1-[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin-4-yl]am ino-ethyl}-benzonitril Hergestellt analog Beispiel 2g aus 4-Chlor-7- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-chinolin und 3- (1-Amino-2-phenyl-ethyl)-benzonitril bei 1 00°C.
Ausbeute : 85 % der Theorie Rf-Wert : 0. 43 (Kieselgel ; Toluol/Ethanol = 4 : 1) C29H26N40 (446. 55) Massenspektrum : (M+H) + = 447 d. 3- {2-Phenvl-1-f7- (pvrrolidin-1-vl-carbonyl)-chinolin-4-vllamino-ethyl -benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2h aus 3- {2-Phenyl-1- [7- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin- 4-yl] amino-ethyl}-benzonitril und ethanolischer Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute : 58 % der Theorie Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 1 : 1 + 0.1 % Ammoniaklösung) C29H29N50 (463.58) Massenspektrum : (M+H) + = 464 Beispiel 5 3- {2-Methoxycarbonyl-1-[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin- 4-ylamino]-ethyl}- benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2h aus 3- {2-Methoxycarbonyl-1- [7- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-chinolin-4-ylamino]-ethyl}-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute : 2. 5 % der Theorie Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Dichlormethan / Methanol = 1 : 1 + 0.1 % Ammoniaklösung) C25H27N503 x HCI (445. 52/481. 98) Massenspektrum : (M+H) +. = 446 (M-H)-= 444 Beispiel 6 3-2-Hvdroxvcarbonvl-1-f7- (pvrrolidin-1-vl-carbonvl)-chinolin-4-vlaminol-ethhvl- benzamidin-hydrochlorid ~35 mg (0.066 mmol) 3- {2-Methoxycarbonyl-1- [7- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin-4- ylamino]-ethyl}-benzamidin-hydrochlorid werden in 5 ml 6 molarer Salzsäure 16 Stun- den bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens abdestilliert, mit Toluol versetzt und eingedampft.
Ausbeute : 32 mg (96 % der Theorie) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak= 8 : 2 : 0. 01) C24H25N503 x 2 HCI (431. 49/504. 42) Massenspektrum : (M+H) + = 432 (M-H)-= 430 Beispiel 7 4-Hydroxy-3- {[7-methoxy-6-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-isochinolin-1-yl]am inomethyl}- benzamidin-hvdrochlorid
a. (E)-3-(3-Brom-4-methoxy-phenyl)-acrylsäure 25.0 g (0.116 Mol) 3-Bromanisaldehyd werden unter leichtem Erwärmen in 120 ml Pyridin gelöst ; anschließend werden 15.6 g (0.150 Mol) Malonsäure und 5.75 ml (0.058 Mol) Piperidin zugesetzt. Danach wird 2 Stunden bei 100°C (Gasentwicklung) und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit 500 mi Eiswasser versetzt und mit Eisessig auf pH 4-5 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 29.7 g (99 % der Theorie) CyoHgBr03 (257.09) Massenspektrum: (M-H)+ = 255/57 (Bromisotope) b. (E)-3-(3-Brom-4-methoxy-phenyl)-acrylsäureazid 14.9 g (58 mmol) (E)-3- (3-Brom-4-methoxy-phenyl)-acrylsäure werden in 285 ml Aceton suspendiert, mit 8.1 ml (58 mmol) Triethylamin versetzt, bei-2-+ 2°C werden 8.4 ml (77 mmol) Chlorameisensäureethylester zugetropft und 90 Minuten bei dieser Temperatur-nachgerührt. Anschließend wird-eine Lösung-aus 5. 6 g (87 mmol) Natriumazid in 15 ml Wasser zugetropft und 1 Stunde ohne Kühlung nachge- rührt. Das Reaktionsprodukt wird in 800 ml Wasser eingerührt und abgesaugt.
Ausbeute : 15.6 g (86 % der Theorie) CloH8BrN302 (282.09) Massenspektrum : (M) + = 281/83 (Bromisotope)
c. 6-Brom-7-methoxv-2-isochinolin-1-on Zu einer Lösung von 13.1 ml- (55 mmol) Tributylamin in 250 ml Diphenylether werden bei 235°C eine Suspension von 15.5 g (55 mmol) (E)-3- (3-Brom-4-methoxy-phenyl)- acrylsäureazid in 50 ml Diphenylether zugegeben und anschließend noch 2.5 Stun- den bei 235°C gehalten. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in 800 mi n- Hexan eingerührt und der Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wird in 400 ml Ethanol aufgekocht, abgekühlt, abgesaugt und mit Ethanol/Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 7.5 g (54 % der Theorie) C10H8BrNO2 (254.08) Massenspektrum : (M+H) + = 254/56 (Bromisotope) d. 6-Brom-1-chlor-7-methoxv-isochinolin 4.6 g (18 mmol) 6-Brom-7-methoxy-2-isochinolin-1-on werden in 20 ml Phosphor- oxychlorid 1.5 Stunden bei 110°C gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rück- stand mit Eis/Dichlormethan versetzt und mit 10 % iger Natronlauge auf pH 8 ge- stellt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rück- stand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.
Ausbeute : 2.6 g (53 % der Theorie) C10H7BrCINO (272.53) Massenspektrum : (M+H) + = 272/74/76 (Brom-Chlor-isotope) e. 1-Chlor-7-methoxy-isochinolin-6-carbonsäure Eine Lösung aus 2.3 g (8.4 mmol) 6-Brom-1-chlor-7-methoxy-isochinolin in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei-70°C unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 5.8 ml (9. 3 mmol) n-Butyllithium (1.6 molar in Tetrahydrofuran) versetzt. Anschließend wird 40 Minuten lang getrocknetes Kohlendioxid bei-65--68°C eingeleitet. Danach läßt man die Reaktion auf Raumtemperatur kommen und versetzt mit Eiswasser. Nun wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die wässri- ge Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/ (Methanol/Eisessig 19 : 1) 0-5 % eluiert wird.
Ausbeute : 950 mg (47 % der Theorie)
f. 1-Chlor-7-methoxv-6- (pyrrolidin-1-vl-carbonyl)-isochinolin Eine Lösung von 0.94 g (4.0 mmol) 1-Chlor-7-methoxy-isochinolin-6-carbonsäure in 5 ml N, N-Dimethylformamid mit 0.67 ml (6.0 mmol) N-Methylmorpholin und 0.42 ml (6.0 mmol) Pyrrolidin wird wird unter Stickstoff-Atmosphäre und Rühren bei Raumtempe- ratur mit 1,3 g (4,0 mmol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetra- fluorborat versetzt. Nach 2.5 Stunden wird die Mischung in Eiswasser gegossen, der entstehende Niederschlag abfiltriert und mit wenig kaltem Wasser gewaschen.
Ausbeute : 1,15 g (35 % der Theorie).
C15H15ClN2O2 (290.75) Massenspektrum : (M+H) + = 291/93 (Chlorisotope) ci. 7-Methoxy-1-phenoxy-6-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-isochinolin Ein Gemisch aus 0.34 g (1. 17 mmol) 1-Chlor-7-methoxy-6- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- isochinolin, 2.2 g (23.4 mmol) Phenol und 0.14 g (2.5 mmol) pulverisiertem Kalium- hydroxid werden unter Stickstoffatmosphäre 22 Stunden bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Eiswasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 molarer Natronlauge gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrührt und abgesaugt.
Ausbeute : 0.2 g (49 % der Theorie) C21H20N203 (348.405) Massenspektrum : (M+H)+ = 349 h. 4-Benzyloxy-3-{[7-methoxy-6-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-isoch inolin-1-yl]amino- methvlT-benzonitril 170 mg (0.49 mmol) 7-Methoxy-1-phenoxy-6-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-isochinolin und 607 mg (2.5 mmol) 3-Aminomethyl-4-benzyloxy-benzonitril werden 8 Stunden auf 168°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand an Kieselgel chromato- graphiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 19 : 1 : 0.1-4 : 1 : 0.1 eluiert wird.
Ausbeute : 120 mg (50 % der Theorie) C30H28N403 (492.58) Massenspektrum : (M+H)+ = 493
i. 4-Hvdroxv-3-f 7-methoxy-6- (pvrrolidin-1-vl-carbonvl)-isochinolin-1-vilamino- methyl} -benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2h aus 4-Benzyloxy-3-{[7-methoxy-6-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-isochinolin-1-yi] amino-methyl}-benzonitril und Salzsäure / Ammonium- carbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 2i mit Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute : 52 % der Theorie Rf-Wert : 0.63 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 3 : 1 + 1 % Essigsäure) C23H25N503 x HCI (419.48/455. 94) Massenspektrum : (M+H) + = 420 (M+CI)'= 454/56 (Chlorisortope) Beispiel 8 4-Hydroxy-3- {2-phenyl-1-[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-ylami no]-ethyl}- benzamidin-hvdrochlorid a. 4-Oxo-3,4-dihydro-chinazolin-7-carbonsäure 25.0 g (0.13 Mol) Aminoterephthalsäure werden in 55 ml (1.3 Mol) Formamid einge- tragen und danach 4.5 Stunden bei 155 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird ab-, gekühlt und in Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Trockenschrank bei 70°C getrocknet Ausbeute : 22.6 g (86 % der Theorie) C9H6N203 (190. 16) Massenspektrum : (M+H)+ = 191 (M-H)-= 189 b. 4-Chlor-chinazolin-7-carbonsäurechlorid
1.10 g (5.8 mmol) 4-Oxo-3, 4-dihydro-chinazolin-7-carbonsäure werden in 15 ml Thionylchlorid und 1 ml Dimethylformamid 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. An- schließend wird vom Unlöslichen abfiltriert und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute : 1.3 g (quantitativ) CgH4CI 2N20 (227. 05) Massenspektrum : (M) + = 226/28 (Chlorisotope) c. 4-Chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin 0.37 ml (4.4 mmol) Pyrrolidin werden in 10 ml Dichlormethan gelöst, bei-50°C tropfenweise mit einer Suspension aus 1. 0 g (4.4 mmol) 4-Chlor-chinazolin-7- carbonsäurechlorid in 35 ml Dichlormethan versetzt und 5 Minuten gerührt. An- schließend werden bei-65°C 0.53 ml (5.2 mmol) 10 molare Natronlauge zugetropft und danach noch 2 Stunden ohne Kühlung gerührt. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester = 1 : 1 eluiert wird.
Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Essigester + 1 % Ammoniak) Ausbeute : 0.44 g (38 % der Theorie) d. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-3-phenyl-propionsäuremethyle ster 4.6 g (16.3 mmol) 4-Benzyloxy-3-methoxycarbonylmethyl-benzonitril werden in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 1.9 g (17 mmol) Kalium-tert. butylat versetzt und an- schließend werden 2.0 mi (16. 8 mmol) Benzylbromid zugetropft. Nach 2 Stunden wird mit Eiswasser verrührt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organi- schen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diiso- propylether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute : 3.7 g (61 % der Theorie) Rf-Wert : 0.43 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 4 : 1) e. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-3-phenyl-propionsäure 3.7 g (9.9 mmol) 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-3-phenyl-propionsäuremethylest er werden in 40 ml Methanol suspendiert und nach Zugabe von 20 ml 1 molarer Natron- lauge 1.5 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eisessig auf pH 6 gebracht und das ausgefallene Produkt abgesaugt.
Ausbeute : 3.3 g (93 % der Theorie) Schmelzpunkt : 169-171 °C Rf-Wert : 0.2 (Reversed Phase RP8 ; 5% ige Natriumchloridlösung/Methanol = 1 : 3) f. 1- (2-Benz loxv-5-cvano-phenvl)-N-tert.-butoxvcarbonphenvl-ethvlamin Eine Suspension von 3.5 g (9.7 mmol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-3-phenyl- propionsäure in 35 mi tert. Butanol wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmos- phäre mit 1.4 ml (9.8 mmol) Triethylamin und 2.2 mi (9.8 mmol) Phosphorsäuredi- phenylesterazid versetzt und 2.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, portionsweise mit 0.88 g (7.8 mmol) Kalium-tert. butylat versetzt und eine Stunde nachgerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlor- methan/Methanoi + 1 % Ammoniak (0-5%) eluiert wird.
Ausbeute : 2.2 g (52 % der Theorie) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan) g. 1-(2-Benzvloxv-5-cyano-phenil)-2-phenyl-ethylamin Hergestellt analog Beispiel 2d aus 1-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-tert.-butoxy- carbonyl-2-phenyl-ethylamin und Salzsäure in Dioxan.
Ausbeute : 77 % der Theorie Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester/Ammoniak = 1 : 1 : 0.1) h. 4-Benzyloxy-3-{2-phenyl-1-[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chin azolin-4-ylamino]- ethyll-benzonitril Eine Lösung von 439 mg (1.3 mmol) 1- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-2-phenyl-ethyl- amin in 5 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 350 mg (1.3 mmol) 4-Chlor-7- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin in 5 ml Acetonitril versetzt und nach Zugabe von 0.35 ml (2 mmol) N, N-Diisopropyl-ethylamin 8 Stun- den bei 75°C gerührt. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester + 1 % Ammoniak (1 : 1 und 0 : 1) eluiert wird.
Ausbeute : 0.46 g (62 % der Theorie) Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Essigester + 1 % Ammoniak)
i. 4-Hydroxy-3-{2-phen yl-1-[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-ylamino]-eth yl}- benzamidin-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2h aus 4-Benzyloxy-3- {2-phenyl-1- [7- (pyrrolidin-1-yl-car- bonyl)-chinazolin-4-ylamino]-ethyl}-benzonitril und Salzsäure/Ammonium-carbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 2i mit Palladium auf Aktiv- kohle und Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute : 78 % der Theorie (über 2 Stufen) Rf-Wert : 0.65 (Reversed Phase RP8 ; 5% ige Natriumchloridlösung/Methanol = 1 : 3) C28H28N602 x HCI (480.56/517. 03) Massenspektrum : (M+H) + = 481 Beispiel 9 4-Hydroxv-3 {r6-methyl-7 pvrrolidin-1-yl-carbonvl)-chinazolin-4-vllaminomethvll-<B R> benzamidin-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2i aus 4-Benzyloxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-chinazolin-4-yl] aminomethyl}-benzamidin-hydrochlorid, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute : 87 % der Theorie Rf-Wert : 0.45 (Reversed Phase RP8 ; 5% ige Natriumchloridlösung/Methanol = 1 : 2) C22H24N602 x HCI (404. 47/440.93) Massenspektrum : (M+H)+ = 405 (M-H)-= 403 Beispiel 10 4-Hydroxy-3- {[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}- benzamidin- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2i aus 4-Benzyloxy-3- { (7- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-china- zolin-4-yl] aminomethyl}-benzamidin-hydrochlorid, Palladium auf Aktivkohle und Was- serstoff in Methanol.
Ausbeute : 83 % der Theorie Rf-Wert : 0.73 (Reversed Phase RP8 ; 5% ige Natriumchloridlösung/Methanol = 1 : 3) C21 H22N602 x HCI (390.44/426. 90) Massenspektrum : (M+H)+ = 391 (M-H)-= 389 Beispiel 11 3- (3-Amidino-phenyl)-3-{[6-chloro-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -chinazolin-4-yl]amino}- propionsäureethvlester-acetat a. 6-Chlor-chinazolin-4-on-7-carbonsäure-hydrochlorid In 40 ml (1.0 mol) Formamid werden 16.0 g (74.2 mmol) 2-Amino-5-chlor-terephthal- säure eingetragen und die Mischung für 6 Stunden unter Rühren auf 155°C erhitzt.
Anschließend wird die Mischung im Vakuum konzentriert und bei 40°C mit 100 mi Isopropanol versetzt. Nach 30 Minuten wird der ausgefallene Kristallbrei abfiltriert, mit einer Mischung Ethylacetat/Diethylether 1 : 1 gewaschen und getrocknet. 3.25 g der angefallenen 11.85 g des Feststoffs werden daraufhin in 250 ml destilliertem Wasser gelöst und anschließend mit 25 ml 2n Salzsäurelösung versetzt. Die Mischung wird mit weiteren 200 ml destilliertem Wasser verdünnt und 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Niederschlag abfiltriert, mit wenig destil- liertem Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute : 3.78 g (48%) Rf-Wert : 0.10 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol/Eisessig = 4 : 1 : 0.1) CgH5CIN203 x HCI (224.60/261. 07) Massenspektrum : (M+H) + = 225/227 (Chlorisotope) b. 4, 6-Dichlor-7-(nvrrolidin-1-vl-carbonvl)-chinazolin Hergestellt mittels einer Synthesesequenz analog den Beispielen 8b aus 6-Chlor- chinazolin-4-on, Thionylchlorid und N, N-Dimethylformamid und 8c aus 4, 6-Dichlor- chinazolin-7-carbonsäurechlorid, Pyrrolidin und 10n Natronlauge in Dichlormethan.
Ausbeute : 37% über 2 Stufen Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Dichlormethan) C13H, 1CI2N3O (296.16) Massenspektrum : (M+H) + = 296/298/300 (Chlorisotope) c. 3-{[6-Chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]ami no}-3-(3-cyano-phenyl)- Dropionsäureethvfester 592 mg (2.00 mmol) 4, 6-Dichlor-7- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin werden zu- sammen mit 459 mg (2.00 mmol) 3-Amino-3- (3-cyano-phenyl)-propionsäure-ethyl- ester in 3 ml N, N-Dimethylformamid unter Stickstoff-Atmosphäre gelöst und 0.61 ml (2.20 mmol) Triethylamin zugefügt. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtempera- tur gerührt. Anschließend wird in Eiswasser eingegossen, der kristalline Niederschlag abfiltriert, mit wenig destilliertem Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet. Der Feststoff wird mit Petrolether/Diethylether 1 : 1 behandelt und getrocknet.
Ausbeute : 430 mg (45% der Theorie) Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol 9 : 1) C25H24CIN503 (477.96) Massenspektrum : (M-H) + = 476/478 (Chlorisotope) d. 3-(3-Amidino-phenyl)-3-{[6-chloro-7-(pyrrolidin-1-yl-carbony l)-chinazolin-4-yl]- amino}-propionsäureethvlester-acetat
Hergestellt analog Beispiel 2h aus 3-{[6-Chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin- 4-yl] amino}-3- (3-cyano-phenyl)-propionsäureethylester und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol.
Ausbeute : 25 % der Theorie Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanoi/Eisessig = 4 : 1 : 0.1) C25H27CIN603 x C2H402 (494.98/555. 03) Massenspektrum : (M+H)+ = 495/97 (Chlorisotope) (M-H)-= 493/95 (Chlorisotope) Beispiel 12 3- (3-Amidino-phenyl)-3-{[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin-4-yl]amino]- Pronionsäure-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 6 aus 3- (3-Amidino-phenyl)-3- [6-chlor-7- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-chinazolin-4-yl] amino-propionsäureethylester-acetat und 6 molarer Salz- säure.
Ausbeute : 74 % der Theorie Rf-Wert : 0.41 (Reversed Phase RP8 ; 5% ige Natriumchloridlösung/Methanol = 3 : 2) C23H23CIN603 x HCI (466.92/503. 39) Massenspektrum : (M+H)+ = 467/69 (Chlorisotope) (M-H)--= 465/67 (Chlorisotope) Beispiel 13 3- (3-Amidino-phenyl)-3-{[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazol in-4-yl]amino}-propion- säure-hydrochlorid
130 mg (0.25 mmol) 3- (3-Amidino-phenyl)-3- { [7- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin- 4-yl] amino}-propionsäureethylester werden in 2 ml Wasser suspendiert und mit 0.65 mi 1 N Natronlauge 4.5 h gerührt. Anschließend wird mit 1 N HCI auf pH 3 eingestellt, das Lösungsmittel wird abdestilliert, mit Methanol versetzt und filtriert. Zum Filtrat wird Diethylether gegeben, der ausgefallenen Niederschlag wird abgesaugt und in der Trockenpistole getrocknet.
Ausbeute : 77 % der Theorie Rf-Wert : 0.5 (Reversed Phase RP8 ; 5% ige Natriumchloridlösung/Methanol = 2 : 3) C23H24Ne03 x HCt (432. 48/468. 95) Massenspektrum : (M+H) + = 433 Beispiel 14 3- (3-Amidino-phenyl)-3-{[7-(thiazolidin-3-yl-carbonyl)-chinazo lin-4-yl]amino}- propionsäureethvlester-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2h aus 3- (3-Cyano-phenyl)-3- { [7- (thiazolidin-3-yl-car- bonyl)-chinazolin-4-yl] aminö}-propionsäureethylester und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol.
Ausbeute : 29 % der Theorie Rf-Wert : 0.17 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C24H26N603S x HCI (478. 57/551.49)
Massenspektrum : (M+H)+ = 479 (M-H)-= 477 Beispiel 15 3- (3-Amidino-phenyl)-3-{[7-(thiazolidin-3-yl-carbonyl)-chinazo lin-4-yl]amino}- propionsäure-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 6 aus 3- (3-Amidino-phenyl)-3- { [7- (thiazolidin-3-yl- carbonyl)-chinazolin-4-yl]amino}-propionsäureethylester und 6 molarer Salzsäure.
Ausbeute : 66 % der Theorie Rf-Wert : 0.53 (Reversed Phase RP8 ; 5% ige Natriumchloridlösung/Methanol = 2 : 3) C22H22N603S x HCI (450.52/486. 98) Massenspektrum : (M+H)+ = 451 (M-H)-= 449 Beispiel 16 3- (3-Amidino-phenyl)-3-{[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazol in-4-yl]amino}-propion- säureethvlester-acetat Hergestellt analog Beispiel 2h aus 3- (3-Cyano-phenyl)-3- [7- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin-4-ylamino]-propionsäureethylester und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in
Ethanol und anschließender chromatoghraphischer Aufreinigung an Kieselgel, wobei mit Methylenchlorid : (Methanol/Essigsäure 19/1) 9 : 1 eluiert wird.
Ausbeute : 76 % der Theorie Rf-Wert : 0.43 (Reversed Phase RP8 ; 5% ige Natriumchloridlösung/Methanol = 2 : 3) C25H28N603 x C2H402 (460.53/520. 59) Massenspektrum : (M+H) + = 461 Beispiel 17 und 18 Rac-3- {[7-(3-Benzyloxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]a minomethyl]-4- hvdroxv-benzamidin-acetat (17) Rac-3- {[7-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]ami nomethyl}-4- hvdroxv-benzamidin-acetat (18) Hergestellt analog Beispiel 2i aus 3- { [7- (3-Benzyloxy- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- <BR> <BR> <BR> chinazolin-4-yl] aminomethyl}-4-benzyloxy-benzamidin-dihydrochlorid, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol und anschließender chromatographischer Reinigung an Kieselgel, wobei mit Methylenchlorid : (Methanol/Essigsäure 19/1) 9 : 1- > 6 : 1 eluiert wird.
Ausbeute 17 : 51 % der Theorie
Rf-Wert 17 : 0.51 (Reversed Phase RP8 ; 5% ige Natriumchloridlösung/Methanol = 1 : 3) 17 : C28H28N6O3 x C2H402 (496.57/557. 61) Massenspektrum : (M+H) + = 497 (M-H)-= 495 Ausbeute 18 : 9 % der Theorie Rf-Wert 18 : 0.66 (Reversed Phase RP8 ; 5% ige Natriumchloridlösung/Methanol = 1 : 3) 18 : C21H22N603 (406.45) Massenspektrum : (M+H) + = 407 (M-H)-= 405 Beispiel 19 3- {[6-(N_Acetyl-N-cyclopentylamino)-7-methyl-isochinolin-1-yl] aminomethyl}-4- hvdroxv-benzamidin-hvdrochlorid a. (E)-3-(3-Acetylamino-4-methyl-phenyl)-acrylsäureazid Hergestellt analog Beispiel 7b aus (E)-3- (3-Acetyl-amino-4-methyl-phenyl)-acryl- säure, Chlorameisensäureethylester, Natriumazid und Triethylamin in Aceton/Was- ser.
Ausbeute : 80 % der Theorie Ci2Hi2N402 (244. 25) Massenspektrum : (M+H)+ = 245 (M-H)-= 243 b. N- (7-Methvl-1-oxo-1. 2-dihvdro-isochinolin-6-vl)-acetamid Hergestellt analog Beispiel 7c aus (E)-3- (3-Acetylamino-4-methyl-phenyl)-acrylsäure- azid und Tributylamin in Diphenylether.
Ausbeute : 26 % der Theorie
C12H12N202 (216.24) Massenspektrum : (M+H)+ =217 (M-H)-= 215 c. 6-Amino-7-methyl-2H-isochinolin-1-on 3.5 g (16.2 mmol) N- (7-Methyl-1-oxo-1, 2-dihydro-isochinolin-6-yl)-acetamid werden in 20 ml Ethanol suspendiert und nach Zugabe von 4.8 ml konz. Salzsäure 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, mit konz. Ammoniak auf pH 10 gestellt und der ausgefallene Niederschlag abge- saugt.
Ausbeute : 2.4 g (85 % der Theorie) CioHioN20 (174.20) Massenspektrum : (M+H) + = 175 d. 6-Cyclopentylamino-7-methyl-2H-isochinolin-1-on 2.4 ml (27.6 mmol) Cyclopentanon und 2.4 g (13.8 mmol) 6-Amino-7-methyl-2H-iso- chinolin-1-on werden in 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert und nach Zugabe von 0.95 ml (16.6 mmol) Eisessig und 7.0 g (33.2 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Stehen über Nacht wird das Solvens abdestil- liert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinig- ten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und ein- gedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrol- ether/Essigester (3 : 2 und 0 : 1) eluiert wird.
Ausbeute : 1. 2 g (36 % der Theorie) C, 5H, 8N20 (242.32) Massenspektrum : (M+Na)+ =265 e. N- (1-Chlor-7-methvl-isochinolin-6-vlLyclopentvlamin Hergestellt analog Beispiel 7d aus 6-Cyclopentylamino-7-methyl-2H-isochinolin-1-on und Phosphoroxychlorid.
Ausbeute : 85 % der Theorie C15H17CIN2 (260.77) Massenspektrum : (M+H)+ =261/63 (Chlorisotope)
f. N- (1-Chlor-7-methvl-isochinolin-6-vl)-N-cvclopentvl-acetamid 0.95 g (3.6 mmol) N- (1-Chlor-7-methyl-isochinolin-6-yl)-cyclopentylamin werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 3.2 g (65.6 mmol) Natriumhydrid (50 % ige Lösung in Öl) 30 Minuten bei 40 °C gerührt. Anschließend werden 7 mi (98.3 mmol) Acetylchlorid zugesetzt und 2.5 Stunden bei 70°C gerührt. Danach wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essig- ester (7 : 3 und 3 : 2) eluiert wird.
Ausbeute : 0.8 g (72 % der Theorie) C17H19CIN20 (302.91) Massenspektrum : (M+H) + = 303/05 (Chlorisotope) g. N-Cvclopentvl-N- (7-methvl-1-phenoxv-isochinolin-6-vll-acetamid Hergestellt analog Beispiel 7g aus N- (1-Chlor-7-methyl-isochinolin-6-yl)-N-cyclo- pentyl-acetamid und Kaliumhydroxid in Phenol.
Ausbeute : 99 % der Theorie C23H24N202 (360.46) Massenspektrum : (M+H) + = 361 h. 3-{[6-(N-Acetyl-cyclopentylamino)-7-methyl-isochinolin-1-yl] aminomethyl}-4- benzytoxv-benzonitrit Hergestellt analog Beispiel 7h aus N-Cyclopentyl-N- (7-methyl-1-phenoxy-isochinolin- 6-yl)-acetamid und 3-Aminomethyl-4-benzyloxy-benzonitril.
Ausbeute : 59 % der Theorie C32H32N402 (504.63) Massenspektrum : (M+H) + = 505 (M-H)-= 503 i. 3-{[6-(N-Acetyl-cyclopentyl-amino)-7-methyl-isochinolin-1-yl ]aminomethyl}-4- hvdroxy-benzamidin-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2h aus 4-Benzyloxy-3-{[6-(N-acetyl-cyclopentylamino)-7- methyl-isochinolin-1-yl] aminomethyl}-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat
in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 2i mit Palladium auf Aktiv- kohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute : 77 % der Theorie über 2 Stufen Rf-Wert : 0.47 (Reversed Phase RP8 ; 5 % ige Natriumchloridlösung/Methanol = 1 : 3) C25H29N502 x HCi (431.54/468. 00) Massenspektrum : (M+H) + = 432 (M-H)-= 430 Beispiel 20 N-Benzoyl-4-hydroxy-3- {[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}- benzamidin 853 mg (2.00 mmol) 4-Hydroxy-3- { [7- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl] amino- methyl}-benzamidin-hydrochlorid werden in 2.5 ml N, N-Dimethylformamid suspen- diert, mit 0. 84 ml (6.0 mmol) Triethylamin versetzt und 5 Minuten gerührt. An- schließend wird eine Lösung von 486 mg (2.00 mmol) 4-Nitrophenylbenzoesäure in 7.5 ml N, N-Dimethylformamid bei 10 °C zugetropft und 30 Minuten bei Raumtempe- ratur gerührt. Danach wird auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rück- stand-wird an Kieselgel chromatographiert,-wobei mit-Essigester/Ethanol 9 :1 plus 7. 5 % Ammoniak (5 - 10%) eluiert wird.
Ausbeute : 70 mg (7 % der Theorie) Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol = 9 : 1 + wenige Tropfen Ammoniak) C28H26N603 (494.55) Massenspektrum : (M+H) + = 495 (M-H)-= 493
Beispiel 21 <BR> <BR> N, N'-Dibenzovl-4-hvdroxv-3-ff7(pvrrolidin-1-vI-carbonvl)-china zolin-4-yilamino- methyl} -benzamidin-hydrochlorid
426 mg (1.00 mmol) 4-Hydroxy-3- { [7- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl] amino- methyl}-benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml Wasser und 15 ml Aceton suspen- diert, mit 0.38 ml (3.3 mmol) Benzoylchlorid versetzt und 1 Stunde bei Raumtempera- tur gerührt. Anschließend werden 0.54 g (4.0 mmol) Kaliumcarbonat zugesetzt und 16 Stunden gerührt. Das Aceton wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser ver- rieben und abgesaugt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Ethanol 9 : 1 plus 7.5 % Ammoniak (2-20%) eluiert wird.
Ausbeute : 90 mg (15 % der Theorie) Rf-Wert : 0.59 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol = 9 : 1 + wenige Tropfen Ammoniak) C35H30N604 (598.66) Massenspektrum : (M+H) + = 599 Beispiel 22 N-Hydroxy-4-hydroxy-3- {[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]amin o- methvl}-benzamidin
a. N-Hvdroxv-4-benzvloxv-3-f6-methvl-7- (pvrrolidin-1-vl-carbonvl)-chinazolin-4- vllaminomethvli-benzamidin 0.300 g (0.628 mmol) 4-Benzyloxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-china- zolin-4-yl] aminomethyl}-benzonitril werden in 15 ml Methanol gelöst und sukzessiv mit 0.125 g (1.52 mmol) Natriumacetat in 0.25 ml Wasser und 0.106 g (1.52 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in 0.25 mi Wasser versetzt und zum Sieden erhitzt. Nach 2 Stunden wird nochmals mit 0.2 g Natriumacetat und 0.18 g Hydroxylaminhydro- chlorid versetzt und weitere 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand durch zweimaliges Chromatographieren an Kieselgel gereinigt (1. Säule : Methylenchlorid : (Methanol/Ammoniak 19/1) 100 : 0-> 70 : 30 ; 2.
Säule : Methylenchlorid/Methanol 98 : 2-> 94 : 6).
Ausbeute : 50 mg (16 % der Theorie) Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) C29H30N603 (510.60) Massenspektrum : (M+H) + = 511 (M-H)-= 509 (M+HCOO)-= 555 b. N-Hydroxy-4-hydroxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl )-chinazolin-4- vllaminomethyll-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2i aus N-Hydroxy-4-benzyloxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl] aminomethyl}-benzamidin, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute : 97 % der Theorie Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) C22H24N603 (420.48) Massenspektrum : (M+H)'= 421 (M-H)'= 419 Beispiel 23 N-Acetoxymethoxycarbonyl-4-hydroxy-3- {[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin-4-vilaminomethvli-benzamidin
a. N-Acetoxymethoxycarbonyl-4-benzyloxy-3-{[6-methyl-7-(pyrroli din-1-yl-carbonyl)- chinazolin-4-yl] aminomethyl}-benzamidin 0.495 g (1.00 mmol) 4-BenzylOxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinaz olin- 4-yl] aminomethyl}-benzamidin werden in 25 ml Methylenchlorid suspendiert, mit 0.42 ml (3.0 mmol) Triethylamin und 0.306 g (1.20 mmol) 4-Acetoxymethoxycarbonyloxy- nitrobenzol versetzt und 2.5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf ca. 3 ml konzentriert und durch Chromatographie mit Kieselgel gereinigt (Methylenchlorid/Methanol 19 : 1).
Ausbeute : 300 mg (49 % der Theorie) Rf-Wert : 0.69 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol = 9 : 1 + einige Tropfen Ammoniak) C33H34N606 (610.66) Massenspektrum : (M+H)+ = 611 (M+HCOO)-= 655 b. N-Acetoxymethoxycarbonyl-4-hydroxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidi n-1-yl-carbonyl)- chinazolin-4-vilaminomethvli-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2i aus N-Acetoxymethoxycarbonyl-4-benzyloxy-3-{[6- <BR> <BR> <BR> <BR> methyl-7- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl] aminomethyl}-benzamidin, Palla- dium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute : 30 % der Theorie Rf-Wert : 0. 65 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol = 9 : 1 + einige Tropfen Ammoniak) C26H28N606 (520.55) Massenspektrum : (M+H) + = 521 Beispiel 24 N- (n-Hexyloxycarbonyl)-4-hydroxy-3-{[7-(pyrrolidin-1-yl-carbon yl)-chinazolin-4-y aminomethy)}-benzamidin
0.390 g (1.00 mmol) 4-Hydroxy-3- { [7- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl] amino- methyl}-benzamidin werden in 15 ml Methylenchlorid suspendiert, mit 0.289 g (1.08 mmol) 4-n-Hexyloxycarbonyloxy-nitrobenzol und 0.70 ml (5.0 mmol) Triethylamin versetzt und 2.5 h zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Nach chromatographischer Reinigung erhält man die Titelverbindung (Kieselgel, Essigester/Methanol 100 : 0-> 80 : 20).
Ausbeute : 20 mg (4 % der Theorie) Rf-Wert : 0.63 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol = 9 : 1) C28H34N604 (518.621) Massenspektrum : (M+H) + = 519 Beispiel 25 3- {[7-(N-Ethyl-N-methyl-aminocarbonyl)-chinazolin-4-yl]aminome thyl}-4-hydroxy- benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2i aus 4-Benzyloxy-3-{[3-(thiazolidin-3-yl-carbonyl)- chinazolin-4-yl] aminomethyl}-benzamidin-dihydrochlorid, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol und anschließender chromatographischer Reinigung.
Ausbeute : 17 % der Theorie Rf-Wert : 0.50 (Reversed Phase RP8 ; 5% ige Natriumchloridlösung/Methanol = 4 : 6) C20H22N602 x 2 HCI (378.44/451. 36) Massenspektrum : (M+H)+ = 379 Beispiel 26 4-Hydroxy-3- {[7-(thiazolidin-3-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl} -benzamidin- dihydrochlorid 0. 210 g (0.367 mmol) 4-Benzyloxy-3-{[7-(thiazolidin-3-yl-carbonyl)-chinazolin-4-y l]- aminomethyl}-benzamidin-dihydrochlorid und 0.435 g (2.94 mmol) Pentamethyl- benzol werden in 5 ml Trifluoressigsäure 18 h bei 60°C und nach erneutem Zusatz von 80 mg Pentamethylbenzol noch 3 h bei 70°C erhitzt. Anschließend wird einge- engt und über eine Kieselgelsäule gereinigt (Methylenchlorid/Methanol 90 : 10-> 80 : 20).
Ausbeute : 91 % der Theorie Rf-Wert : 0.55 (Reversed Phase RP8 ; 5% ige Natriumchloridlösung/Methanol = 4 : 6) C2oH2oN602S x 2 HCI (408.49/481. 41) Massenspektrum : (M+H)+ = 409 (M+H)- = 407 Beispiel 27 4-Benzyloxy-3- {[2-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]amin omethyl}- benzamidin-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2h aus 4-Benzyloxy-3-{[2-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl)-chinazolin-4-yl] aminomethyl}-benzonitril und Salzsäure/Ammonium-carbonat in Ethanol.
Ausbeute : 25 % der Theorie Rf-Wert : 0.11 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C29H3oN602 x HCI (494.60/531. 06) Massenspektrum : (M+H) + = 495 Beispiel 28 4-Hydroxy-3- {[2-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]amin omethyl}- benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2i aus 4-Benzyloxy-3-{[2-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl)-chinazolin-4-yl] aminomethyl}-benzamidin-hydrochlorid, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute : 96 % der Theorie Rf-Wert : 0. 57 (Reversed Phase RP8 ; 5% ige Natriumchloridlösung/Methanol = 4 : 6) C22H24N602 x HCI (404.48/440. 94) Massenspektrum : (M+H)+ = 405 (M-H)-= 403
Beispiel 29 4-Hydroxy-3- {[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]amino methyl}- benzamidin-acetat a. 2-Amino-5-chlor-terephthalsäuredimethvlester 104 g (0.50 mol) Aminoterephthalsäuredimethylester werden in 750 ml-Methylen- chlorid gelöst und bei 0°C mit 77 ml (0.96 mol) Sulfurylchlorid versetzt. Anschließend wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt, mit 200 ml Diethylether versetzt, und der ausge- fallene Niederschlag wird abfiltriert.
Ausbeute : 23 % der Theorie Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 6 : 4) C10H10CINO4 (243.65) Massenspektrum : (M+H)+ = 244/246 (Chlorisotope) b. 4-Hydroxy-3-{[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazoli n-4-yl]aminomethyl}- benzamidin-acetat Die Titelverbindung wird aus 2-Amino-5-chlor-terephthalsäuredimethylester nach Verseifung mit Natronlauge analog Bsp. 13 und der Synthesesequenz analog Bsp. : 8a, 8b, 8c, 8h, 2h und abschließender Debenzylierung mit Palladium/Kohle in Methanol analog Bsp. 2i und chromatographischer Reinigung (Kieselgel : Methylen- chlorid/Ethanol 9 : 1 7 : 3 + 1 % Eisessig) hergestellt.
Ausbeute : 13 % der Theorie (letzte Stufe) Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol 7 : 3 + 1 % Eisessig) C21H21CIN6O2 x C2H4O2 (424.90/484. 95) Massenspektrum : (M+H)+ = 425/427 (Chlorisotope) (M-H)-= 423/425 (Chlorisotope) Beispiel 30 5- [[6-Methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]amin omethyl}-thiophen-2- amidin-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2h aus 5-{[6-Methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazo- lin-4-yl] aminomethyl}-thiophen-2-nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Etha- nol.
Ausbeute : 56 % der Theorie C20H22N6OS x HCI (394.50/430. 96) Massenspektrum : (M+H) + = 395 (M+Cl)- = 429/431 (Chlorisotope) (M-H)'= 393 Beispiel 31 4-Hydroxy-3- {2-phenyl-1-[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin-4-ylamino ]-ethyl}- benzamidin-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2i aus 4-Benzyloxy-3- {2-phenyl-1- [7- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-chinolin-4-ylamino]-ethyl}-benzamidin-hydrochlorid , Palladium auf Aktiv- kohle und Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute : 75 % der Theorie
Rf-Wert : 0.69 (Kieselgel ; Acetonitril/Chloroform/Wasser/Ameisensäure 75 : 20 : 10 : 15) C29H29N502 x HCI (479.58/516. 05) Massenspektrum : (M+H)+ = 480 Beispiel 32 N-Benzoyl-4-hydroxy-3- {[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4- vlzaminomethvlT-benzamidin a. N-Benzoyl-4-benzyloxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbon yl)-chinazolin-4- yl] aminomethyl}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 20 aus 4-Benzyloxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-chinazolin-4-yl] aminomethyl}-benzamidin, 4-Nitrophenyl-benzoat und Triethylamin in N, N-Dimethylformamid.
Ausbeute : 7.1 % Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Ethylacetat/Ethanol 9 : 1 + 0,5% Ammoniak-Lösung) C28H26N603 (494.56). b. N-Benzoyl-4-hydroxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl )-chinazolin-4- ylamino] -methyl]-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2i aus N-Benzoyl-4-benzyloxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin 1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl] aminomethyl}-benzamidin, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute : 34 % der Theorie Rf-Wert : 0.36 (Kieselgel ; Ethylacetat/Ethanol 9 : 1 + 0.5% Ammoniak-Lösung) C29H28N603 (508.56)
Massenspektrum : (M+H) + = 509 Beispiel 33 N-Benzoyl-3- {[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]amino methyl}-4- hvdroxv-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 24 aus 4-Benzyloxy-3-{[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}-benzamidin, 4-Nitrophenyl-benzoat und Triethyl- amin in Dichlormethan und anschließender Umsetzung analog Beispiel 2i mit Palla- dium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute : 26 % der Theorie über 2 Stufen Rf-Wert : 0.71 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol 9 : 1) C28H25CIN603 (529.00) Massenspektrum : (M+H) + = 529/531 (Chlorisotope) Beispiel 34 3- {[6-Chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]amino methyl}-N-(n- hexvloxvcarboyl)-4-hydroxv-benzamidin
a. 4-Benzyloxy-3-{[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazo lin-4-yl]aminomethyl}- N- (n-hexyloxvcarbonvl)-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 24 aus 4-Benzyloxy-3-{[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl)-chinazolin-4-yl] aminomethyl}-benzamidin, O-(n-Hexyl)-O'-(p-nitrophenyl)-carbo- nat und Triethylamin in Dichlormethan.
Ausbeute : 67 % Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol 9 : 1) Massenspektrum : (M+H)+ = 643/645 (Chlorisotope) C35H39CIN604 (643,19). b. 3-ff6-Chlor-7- (pyrrolidin-1-vl-carbonv)-chinazolin-4yllaminometh ll-N- (n- hexyloxycarbonyl)-4-hvdroxy-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2i aus 4-Benzyloxy-3-{[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin-4-yl] aminomethyll-N- (n-hoxyloxycarbonyl)-benzamidin, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute : 51 % der Theorie Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Ethylacetat/Ethanol 9 : 1) C28H33CIN604 (553.07) Massenspektrum : (M+H) + = 553/555 (Chlorisotope) Beispiel 35 2-Amidino-5- {[7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminom ethyl}- thiophen-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2h aus 2-Cyano-5- { [7- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin-4-yl] aminomethyl}-thiophen und Chlorwasserstoff/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute : 38 % der Theorie
Rf-Wert : 0.1 (Kieselgel ; Ethylacetat / Ethanol 8 : 2) CigHisNeOS * HCI (414.92/378. 46) Massenspektrum : (M+H) + = 379 Beispiel 36 3f7 (2, 5-Dihvdropyrrol-1-vl-carbonyl)-chinazolin-4-vllaminomethvl}- benzamidin- <BR> hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2h aus 3-{[7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin- 4-yl] aminomethyl}-benzonitril und Chlorwasserstoff/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute : 91 % der Theorie Rf-Wert : 0.07 (Kieselgel ; Dichlormethan / Ethanol 8 : 2) C21H20N6O * HCI (408. 89/372. 43) Massenspektrum : (M+H) + = 373 Beispiel 37 3- {[7-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}- benzamidin-hydrochlorid
150 mg (0.37 mmol) 3- { [7- (2, 5-Dihydropyrroi-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl] amino- methyl}-benzamidin-hydrochlorid werden in 5.0 ml Methanol gelöst, mit 15 mg Platin- dioxid versetzt und für 2.5 Stunden bei 3 bar unter Wasserstoff-Atmosphäre hydriert.
Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethanol
aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungs- mittel befreit.
Ausbeute : 50 mg gelbe Kristalle (33 % der Theorie) Rf-Wert : 0.21 (Reversed Phase RP8 ; 5 % ige Natriumchloridlösung/Methanol 3 : 2) C21H22N6O * HCI (374.45/410. 91) Massenspektrum : (M+H) + = 375 Beispiel 38 4-Hydroxy-3- {2-phenyl-1-[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin-4-ylamino ]-ethyl}- benzylamin
Hergestellt analog Beispiel 2i aus 4-Benzyloxy-3- {2-phenyl-1- [7- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-chinolin-4-ylamino]-ethyl}-benzonitril, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute : 91 % der Theorie Rf-Wert : 0.42 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol 8 : 2 + 0, 1 % Ammoniak-Lösung) C29H30N402 (466.59) Massenspektrum : (M+H) + = 467 Beispiel 39 3- {[7-(3-Amino-piperidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminom ethyl}-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7- (3-tert.-butoxycarbonylamino-piperidin- 1-yl-carbonyl)-chinazolin, 3-Aminomethyl-benzamidin und N, N-Diisopropylethylamin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur. Anschließend wird zur Boc-Abspaltung nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum der Rückstand mit einer Mischung aus Dichlormethan/Trifluoressigsäure/destilliertem Wasser 30 : 63 : 7 über 2 Tage behandelt. Flüchtige Bestandteile werden danach im Vakuum entfernt.
HPLC-MS Ergebnisse : Retentionszeit : 2.31 min C22H25N70 (403.49) Massenspektrum : (M+H) + = 404 Beispiel 40 3- {[7-(2-Aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl] aminomethyl}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7- (2-tert.-butoxycarbonylaminomethyl- piperidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, 3-Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethyl- amin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur und anschließender Boc-Abspaltung mit Trifluoressigsäure analog Beispiel 39.
HPLC-MS Ergebnisse : Retentionszeit : 2.46 min C23H27N7O (417.51) Massenspektrum : (M+H) + = 418 Beispiel 41 3- j (Azetidin-1-vl-carbonvl)-chinazolin-4-vllaminomethvl -benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7- (azetidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, 3- Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse : Retentionszeit : 2.52 min C2oH2oN60 (360.42) Massenspektrum : (M+H) + = 361 Beispiel 42 3- {[7-(3-Aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl] aminomethyl}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7- (3-tert.-butoxycarbonylaminomethyl- piperidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, 3-Aminomethyl-benzamidin und Diisopropyl- ethylamin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur und anschließender Boc- Abspaltung mit Trifluoressigsäure analog Beispiel 39.
HPLC-MS Ergebnisse : Retentionszeit : 2.41 min C23H27N70 (417.51) Massenspektrum : (M+H)+ = 418 Beispiel 43 3- {[7-(2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminom ethyl}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, 3-Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamin in Dimethyl- formamid bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse : Retentionszeit : 2.64 min C21H20N6O (372.43) Massenspektrum : (M+H)+ = 373 Beispiel 44 3- {[7-(Piperidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}-b enzamidin
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7-(piperidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, 3- Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse : Retentionszeit : 2.77 min C22H24N60 (388.47) Massenspektrum : (M+H) + = 389 Beispiel 45 3-f (7-Diethylaminocarbonyl-chinazolin-4-yl)aminomethyl}-benzami din
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7-diethylaminocarbonyl-chinazolin, 3- Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse : Retentionszeit : 2.70 min C21H24N60 (376.46) Massenspektrum : (M+H) + = 377 BeisPiel 46 3- {[7-(3-Dimethylaminoazetidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl] aminomethyl}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7- (3-dimethylaminoazetidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin, 3-Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamin in Dimethylform- amid bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse : Retentionszeit : 2.32 min C22H25N70 (403.49) Massenspektrum : (M+H)+ = 404 Beispiel 47 3- [[7-(N-Cyclohexyl-N-methyl-aminocarbonyl)-chinazolin-4-yl]am inomethyl}- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7- (N-cyclohexyl-N-methyl-aminocarbonyl)- chinazolin, 3-Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamin in Dimethylform- amid bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse : Retentionszeit : 3.15 min C24H28N60 (416.53) Massenspektrum : (M+H) + = 417 Beispiel 48 3- {[7-(N-Benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-chinazolin-4-yl]aminom ethyl}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7- (N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)- chinazolin, 3-Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamin in Dimethylform- amid bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse : Retentionszeit : 3.11 min C25H24N60 (424.51) Massenspektrum : (M+H) + = 425 Beispiel 49 3- {[7-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]amino methyl}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7- (3-tert.-butoxycarbonylamino-pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-chinazolin, 3-Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur und anschließender Boc-Abspaltung mit Trifluoressigsäure analog Beispiel 39.
HPLC-MS Ergebnisse : Retentionszeit : 2.31 min C21H23N7O (389.46) Massenspektrum : (M+H)+ = 390 Beispiel 50 3- {[7-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-6-chlor-chinazolin-4-yl]amino methyl}-4-hydroxy- benzylamin
a. 3- j(Pvrrolidin-1-vl-carbonvl)-6-chlor-chinazolin-4-vlläminome thvl -4-benzvloxv- benzvlamin 496 mg (1.00 mmol) 3- { [7- (2, 5-Dihydropyrroi-1-yl-carbonyl)-6-chlor-chinazolin-4-yl]- aminomethyl}-4-benzyloxy-benzonitril werden in 75 ml methanolischer Ammoniak- Lösung mit 500 mg Raney-Nickel versetzt und bei 5 atm Druck über 7. 5 Stunden mit Wasserstoff behandelt. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 20 rhl Dichlormethan/Diethylether 1:1 behandelt und der kristalline Feststoff abfiltriert.
Ausbeute : 210 mg (42 % der Theorie) Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol 9 : 1 + 1 % Essigsäure) C28H28CIN502 (502.02) Massenspektrum : (M+H) + = 502/504 (Chlorisotope) b. 3-{[7-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-6-chlor-chinazolin-4-yl]ami nomethyl}-4-hydroxy- benzylamin-hydrochlorid 75 mg (0.15 mmol) 3- { [7- (Pyrrol-1-yl-carbonyl)-6-chlor-chinazolin-4-yl] aminomethyl}- 4-benzyloxy-benzylamin werden in 3 mi Trifluoressigsäure mit 180 mg Pentamethyl- benzol versetzt und unter Stickstoff-Atmosphäre für 6 Stunden auf 60°C erhitzt. An- schließend wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, flüchtige Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml Eiswasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zweimal in Toluol und einmal in Diethylether aufgenommen und jeweils im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in 2 ml absolutem Ethanol gelöst und mit etherischer Salzsäure-behandelt. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit 30 ml Lösungsmittelgemisch Petrolether/Diethylether/Ethylacetat 1 : 10 : 1 behandelt und der kristalline Feststoff abfiltriert.
Ausbeute : 24 mg (36 % der Theorie) Rf-Wert : 0.15 (Reversed Phase RP8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol 3 : 2) C21H22CIN502 x HCI (448.36/411. 89) Massenspektrum : (M+H) + = 412/414 (Chlorisotope) Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten : Beispiel I Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung : Wirkstoff 75.0 mg Mannitol 50.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml Herstellung : Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel II Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 mi Zusammensetzung : Wirkstoff 35.0 mg Mannitol 100. 0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml Herstellung : Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 111 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50. 0 mg (2) Milchzucker 98.0 mg (3) Maisstärke 50.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15. 0 mg (5) Magnesiumstearat 2. 0 ma 215. 0 mg
Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert.
Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, bilan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten : 9 mm.
Beispiel IV Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 350. 0 mg (2) Milchzucker 136. 0 mg (3) Maisstärke 80.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg (5) Magnesiumstearat 4. 0 mg 600.0 mg Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert.
Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten : 12 mm.
Beispiel V Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50. 0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg (4) Magnesiumstearat 2.0 mg 160.0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel VI Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 350. 0 mg (2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg (4) Magnesiumstearat 4.0 ma 430. 0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel Vil Suppositorien mit 100 ma Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält : Wirkstoff 100.0 mg Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600. 0 mg Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460.0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840. 0 mq 2000.0 mg Herstellung : Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorien- formen ausgegossen.
Next Patent: PIRAZOLE MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS