【명세서】

【발명의 명칭】 신규한바이사이클 릭 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도

【기술분야】 본발명은 S0S1 억제 활성을나타내는바이사이클릭 헤테로사이클릴 화합물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 우수한 S0S1 억제 활성으로 인해 다양한 암종에 대한 예방, 개선 또는치료활성을 나타내는신규한 바이사이클릭 헤테로사이클릴 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

【배경기술】

RAS(Renin angiotensin system) 패밀리 단백질은 KRAS, NRAS 및 HRAS를 포함 하며, 이들의 돌연변이는 GTP-결합 또는 GDP-결합 상태로 세포에 존재하는 소형 GTPase이다. RAS패밀리 단백질은 약한본질적인 GTPase 활성 및 느린 뉴클레오티드 교환 속도를 가지고 있다. S0S1 (Son of Seven less 1)과 같은 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF)의 결합은 RAS단백질로부터 GDP방출을 촉진하고, GTP 결합을 가능 하게 한다. RAS패밀리 단백질은 GTP-결합상태일 때, 활성적이고, C-RAF, PI3K와같 은 이펙터 단백질들과 연관이 있다. 이들경로는증식 , 생존, 대사, 운동성 , 혈관 형 성, 면역 및 성장과 같은 다양한 세포 과정에 영향을 미친다. RAS 패밀리 단백질에 서 암관련 돌연변이는 GTP 결합/활성 RAS패밀리 단백질을 증가시키기 위해 GAP유 발 GTPase 활성을 억제시킨다. 이는 RAS패밀리 단백질의 하위에 이펙터 경로 (예를 들어, MEK/ERK, PI3K/AKT/mT0R, RalGDS 경로)의 지속적인 활성화로 이어진다. KRAS 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 G12, G13, Q61, A146)는 폐암, 결장직장암 및 췌장 암을 포함한 비롯한다양한 인간 암에서 발견된다.

S0S1 (Son of Seven less 1)은 최초 발견된 초파리 단백질 SOS (Son of Sevenless)의 인간 상동체이다. S0S1은 RAS 패밀리 단백질과 결합하는 사이트 2 곳 을 가지고 있다; GDP 결합 RAS 패밀리 단백질과 결합하는 촉매 사이트 및 GTP 결합

RAS패밀리 단백질과 결합하는 알로스테릭 사이트를 가진다. S0S1 소실은 KRAS돌연 변이를 갖는 종양세포의 증식 속도 및 생존을 감소시키고, KRAS 야생형 세포주에는 효과가 관찰되지 않았다. 추가적으로, S0S1 변형이 암과 연루되어 있다. S0S1 돌연 변이는 배아횡문근육종, 세르톨니 세포고환 종양, 피부의 과립 세포종양 및 폐 선 암종에서 발견된다. 한편, S0S1의 과발현은 방광암 및 전립선암에서 발견된다. 암뿐 만 아니라 유전성 S0S1돌연변이는누난 증후군 (NS) , CFC ( car d i o-f ac i o-cut aneous ) 증후군 및 유전성 치은섬유종증 1 형과 같은 RAS 질환 (RASopathy)의 발병기전과 연 관된다.

S0S1 억제 관련하여 오늘날까지 RAS의 이펙터 결합부위 또는 S0S1의 촉매 결 합 부위를 표적으로 하는 결합체를 발견하고 최적화하기 위한 여러 노력이 있었으나 (Lu et al., ChemMedChem. 2016, 11(8):814—21), 기대에 미치지 못하였다. 한편, 최근에, RAS 결합 부위에 근접하여 S0S1의 친유성 포켓에 결합하는 작 은 활성화 분자를 발견하였다 (Burns et al . , Proc. Nat 1. Acad. Sci . 2014, 111(9):3401-6). 그러나, 이들 분자의 결합은 뉴클레오티드 교환을 증가시켜 RAS를 불활성화 시키는 대신 활성화시키는 것으로보인다.

RAS패밀리 단백질과 S0S1의 단백질-단백질 상호작용을 안정화시키고, GTP결 합 RAS 패밀리 단백질의 재로딩을 방지하기 위한 노력으로 다수의 조각 분자들을 발 견했다 (Winter et al., J. Med. Chem. 2015, 58(5):2265-74). 그러나 S0S1에 조각 분자들의 가역적 결합은 뉴클레오티드 교환에서 측정 가능한 효과로 해석되지 않았 고, RAS에 공유 결합된 작은 분자들에 의한 약한 효과만 확인되었다. 또한 최근에는 S0S1 소분자 억제제를 개발하기 위하여 합리적인 디자인과 스 크리닝 플랫폼을 결합하여 연구가 진행되었다 (Evelyn et al., Chem. Biol. 2014, 21(12):1618-28； Evelyn et al., J. Biol. Chem. 2015, 290(20):12879-98； Zheng et al., WO 2016/077793). 비록 S0S1에 대해 약간의 억제 효과만을 갖는 화합물이 확인 되었지만, 구아닌 뉴클레오티드 교환 및 세포 신호전달 조절 (예들 들어 , ERK 인산 화)에 대한 효과는 약하다. 이에, 효과적으로 S0S1을 억제할 수 있는 새로운 S0S1 억제제가 요구되고 있 다.

【선행기술문헌】

【특허문헌】 （특허문헌 1） 국제공개특허 W0 2016/077793

【비특허문헌】

（비특허문헌 1) Lu et al., ChemMedChem. 2016, 11(8):814—21

（비특허문헌 2) Burns et al . , Proc. Nat 1. Acad. Sci . 2014, 111(9)：3401-6

（비특허문헌 3) Winter et al., J. Med. Chem. 2015, 58(5):2265—74

（비특허문헌 4) Evelyn et al., Chem. Biol. 2014, 21(12):1618—28

（비특허문헌 5) Evelyn et al., J. Biol. Chem. 2015, 290(20):12879-98

【발명의 상세한 설명】

【기술적 과제】 본 발명의 목적은 우수한 S0S1 저해 활성을 갖는 바이사이클릭 헤테로사이클 릴 기반의 신규 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소 변형체, 이의 호변 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 상기 바이사이클릭 헤테로사이클릴 기반의 화합물, 이의 광 학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소 변형체, 이의 호 변 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제 학적 조성물을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다. 본 발명의 다른목적은 상기 바이사이클릭 헤테로사이클릴 기반의 화합물, 이 의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소 변형체, 이 의 호변 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 S0S1 활성에 의하여 유발되는 각종 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 약학적 조 성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 S0S1 활성에 의하여 유발되는 각종 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 상기 바이사이클릭 헤테로사이클릴 기반의 화합물, 이의 광 학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소 변형체, 이의 호 변 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 S0S1 활성에 의하여 유발되는 각종 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 바이사이클릭 헤테로사이클릴 기반의 화 합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소 변 형체, 이의 호변 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하 는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 바이사이클릭 헤테로사이클릴 기반의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소 변형체, 이 의 호변 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 적 조성물을 투여하여 S0S1 활성에 의하여 유발되는 각종 질환의 예방, 개선 또는 치 료하는 방법을 제공하는 것이다.

【기술적 해결방법】 이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 본 발명에서 개시된 다양한 요 소들의 모든 조합은 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기의 구체적인 서술에 의하 여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다. 본 발명에 대한 연구는 대한민국 과학기술정보통신부, 산업통상자원부, 보건 복지부의 재원으로 국가신약개발사업단의 국가신약개발사업 지원에 의하여 이루어진 것이다（과제고유번호 : RS-2023-00217674） （This research was supported by Korea

Drug Development Fund funded by Ministry of Science and ICT, Ministry of Trade, Industry, and Energy, and Ministry of Health and Welfare (RS— 2023— 00217674, Republic of Korea)). 상기 과제고유번호는 '1711198230’ 로 병용될 수 있다. 화학식 1로표시되는화합물

(1) 본 발명은 하기 화학식 1로표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변 이성질체, 또는 이 의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

A는 C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알케닐, N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 8원 의 헤테로사이클로알킬, N, 0및 S로이루어진 군으로부터 독립적으로선택되는 1내 지 3개의 혜테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알케닐,

C6-12아릴, N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 해 테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴,

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 日은 Ci-6알킬, C6-12아릴, -CF ₂ H, -CF ₃ , -CN, -OH, -NH ₂ 또는 할로겐이고 (이때, n이 2이상인 경우, n개의 Ri은 각각서로독립적임), 상기 Ri의 Ci-6알킬, C6-12아릴, - CF2H 및 -0H중 하나 이상의 H는 각각독립적 으로 C1-6알킬 (이때, C1-6알킬의 하나 이상의 보는 각각 독립적으로 -0H, - 0- C1-6알킬, 또는 - NR _a Rb로치환될 수 있음), 또는 할로겐으로치환될 수 있으며 ;

Xi은 CH또는시이고, X2는 CR2이고, X3은이이고；

R2는 H, C1-6알킬, - CF3, - 0- C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, -0-C3-6사이클로알킬, -OH, -OCFs, -NRcRd또는 할로겐이고;

Li은 단결합, - (C=0)- , - (C=0)0- , -0-, - (C=O)NR _e - , - NR _e - , - NR _e (C=O)- , - NR _e S0 ₂ -또는 - NR _e (C=O)NRf-이고;

R3은 H, -OH, Ci-6알킬 , C3-8사이클로알킬 , C6-12아릴 , N, 0 및 S로 이루어진 군 으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알케닐, N, 0 및 S로 이루어진 군으로 부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지

8원의 헤테로사이클로알케닐, N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되 는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴, （이때, m은 0 또는 1이고, Yi은 CH2, NRj 또는 0이며,

Rj _a , R _jb , Rjc, 및 Rjd는각각독립적으로 H또는 Ci-5알킬이되 , Rja, R _jb , Rjc, 및 R _jd 중 선택된 2개는 연결되어 CH ₂ 또는 CH2- CH2를 형성할 수 있음） 또는 o 및 p는 각각 독립적으로 1 또는 2이고, q 및 r은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며, Y ₂ 및 Y3은 각각 독립적으로 CH ₂ , NR _k 또 는 0임)이고, 상기 R3의 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로선택되는 1 내지 3개 의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 -〔血 -는 - (C=0)- , -SO- 또는 - S02 -로 치환될 수 있으며 , 상기 R3의 Cs-8사이클로알킬의 하나 이상의 - CH2 -는 - S02 -로치환될 수 있고, 상기 R3의 하나 이상의 보는 각각 독립적으로 C1-6알킬, -0H, 할로겐, 또는 - L2- R4로치환될 수 있으며 ; 고;

R4는 H, C1-6알킬, - 0- C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, N, 0 및 S로 이루어진 군으 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내 지 8원의 헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적 으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 해 테로아릴, - NRhR,, -CF ₃ , -CF ₂ H, -OH또는 할로겐이고, 상기 R4의 하나 이상의 보는 각각 독립적으로 C1-6알킬, -0H, - 0- C1-6알킬, - NR _m Rn또는 할로겐으로치환될 수 있으며 ;

R _a , Rb, R _c , Rd, Re, Rf, R _g , Rh, R>, Rj, Rk, Rm및 Rn은 각각독립적으로 H또는 Cl-6알킬이다 . 본 발명에서 , 화학식 1로나타내는화합물과 같은공명 (resonance) 구조는하 기 화학식 la, 화학식 lb로표현되는 구조와동일한 것으로볼 수 있다.

[화학식 la]

상기에서는 화학식 1에서 정의한 공명 구조를 예시적으로 설명하였을 뿐이고 , 이에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에서 , 상기 화학식 1에서 n은 0, 1, 2, 3, 또는 4일 수 있고, 바람 직하게는 1, 2, 또는 3일 수 있다. 일 실시예에서 , 상기 n이 2 이상인 경우 n개의 Ri은 각각 독립적일 수 있다. 즉, n개의 Ri은 서로 동일한 치환기일 수 있고, 또는 서로 동일하지 않은 치환기일 수 있다. 예를 들어 , n이 2인 경우, 하나의 Ri은 Ci-6알킬, C6-12아릴, -CF ₂ H, -CF ₃ , - CN, -OH 및 할로겐 중 선택된 하나일 수 있고, 다른하나의 Ri도 Ci-6알킬, C6-12아릴, -CF ₂ H, -CF ₃ , -CN, -OH 및 할로겐 중 선택된 하나일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 A가아릴인 경우 상기 n은 2 이상, 바람직하게는 2일 수 있고, 상기 A가 헤테로아릴인 경우 상기 n은 1 이상, 바람직하게는 1일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에서 , 상기 Li은 링커로서 Li이 단결합인 경우

상기 R3이 모핵 구조와 직접 연결된 구조 를 의미할 수 있다. 즉 , 본 발명에서 Li이 단결합이라 함은 실질적으로 - Li- R3가 -Rs 임을 의미할 수 있다. 본 명세서에서는 Li이 단결합이라 함은 Li을 absent 또는 nul l 로 나타낼 수 있다. 일 실시 예에서 , 상기 R3의 하나 이상의 보는 각각 독립적으로 L『 R4로 치환될 수 있고 , 이때 , L2는 링커로서 L2가 단결합인 경우 R4는 R3의 하나 이상의 보와 치환 되어 R3과 직접 연결된 구조를 의미할 수 있다. 일 실시 예에서 , 상기 화학식 1에서 A가 아릴인 경우 n은 2일 수 있고 , R3은 N 을 포함하는 헤테로사이클로알킬 , 또는 시을 포함하는 헤테로사이클로알케닐일 수 있 다. 이때, 상기 시을 포함하는 헤테로사이클로알킬, 또는시을 포함하는 헤테로사이클 로알케닐은 1종 이상의 이종원자를 더 포함할수 있고, 더 포함하지 않을수 있다. 일 실시예에서 , 상기 화학식 1에서 A가 헤테로아릴인 경우 n은 1일 수 있고, R3은니을 포함하는 헤테로사이클로알킬 , 또는니을 포함하는 헤테로사이클로알케닐일 수 있다. 이때, 상기 시을 포함하는 헤테로사이클로알킬, 또는 시을 포함하는 헤테로 사이클로알케닐은 1종 이상의 이종원자를 더 포함할 수 있고, 더 포함하지 않을 수 있다.

이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기

C1-6알킬일 수 있다 . 일 실시예에서, 예를 들어,

것은 아니다. 이때, Rk는 H또는 Ci-6알킬일 수 있다. 일 실시예에서 , 상기 R3의 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택 되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클 로알킬 의 하나 이상의 -〔血 -는 - (C=0)- , -S0-, 또는 - S02 -로 치환될 수 있고, 상기 하나 이상의 -〔血 -는 - (c=o)-로 치환된 구조는

있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 하나 이상의 -〔血 -가 -SO- 또는 - S02 -로 치환된 구조는 이에 제한되는 것은 아니다. 일 실시 예에서 , 상기 R3의 C ₃ -8 사이클로알킬의 하나 이상의 - CH2 -는 - S02 -로 치환될 수 있고 , 상기 R3의 C ₃ -8 사이클로알킬의 하나 이상의 - CH2 -는 - S02 -로 치환되 어 이종원자를 포함하는 사이클릭 화합물이 형성된다. 예를 들어 , 상기 R3의 C ₃ -8 사 이클로알킬의 하나 이상의 - CH2 -가 - S02 -로 치환된 구조는 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

(2) 일 실시예에서, 상기 (1)에 있어서, 상기 화학식 1에서,

A는 C6-12아릴, N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지

3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴, n은 1, 2또는 3이고; 日은 Ci-6알킬, C6-12아릴, - CF2H, -CFs, -CN또는 할로겐이고 (이때, n이 2이상 인 경우, n개의 Ri은 각각서로독립적임), 상기 R1의 C1-6알킬, C6-12아릴 및 - CF2H중 하나 이상의 보는 각각 독립적으로 Ci-6알킬 (이때, Ci-6알킬의 하나 이상의 H는 각각독립적으로 -0H, - 0- C1-6알킬 또는 -

NR _a Rb로치환될 수 있음) 또는 할로겐으로치환될 수 있으며 ;

X1 및 X3은 각각이이고；

X2는 CR2 ⁰ ]며； 여기서 R2, Rs, R4, Li, L2, Yi, Y2, Y3, m, 0, p, q, r , Rj _a , Rjb, Rjc, Rjd, Ra, R _b , R _c , Rd, Re, Rf, R _g , Rh, R>, Rj, Rk, Rm및 Rn은 각각 상기 (1)에서 정의한 것과 동 일하다.

(3) 일 실시예에서, 상기 (1) 또는 (2)에 있,어서, 상기 화학식 1에서,

A는 C6- 12아릴이고; n은 1 또는 2 이고; 日은 각각독립적으로 Ci-6알킬, -CF ₂ H, -CF ₃ , -CN또는 할로겐이고;

Xi, X2 및 X3은 각각이이고；

Li은 단결합또는 - NR _e -이고;

R3은 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로선택되는 1 내지 3개의 해 테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로 알케닐, N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 해테 로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알케닐 또는 N, 0 및 S 로 이루어진 군으로부터 독립적으로선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은

0이며, 상기 R3의 하나 이상의 보는 각각 독립적으로 Ci-6알킬, -0H, 할로겐, 또는 - L2- R4로치환될 수 있으며 ;

L2는 단결합, C1-6알킬렌, -0-, - (C=o)- , - (C=O)NRg- 또는 - NRg(C=O)-이고;

R4는 H, -OH, Ci-6알킬, - 0- Ci-6알킬, C3-8사이클로알킬, N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3 원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, - NRhR, 또는 할로겐이고, 상기 R4의 하나 이상의 H는 각각독립적으로 - 0H로치환될 수 있으며 ; 여기서 Re, R _g , Rh, R> 및 Rk는 각각 상기 (1)에서 정의한 것과 동일하다.

(4) 일 실시예에 있어서 , 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나 있어서 , 상기 화학 식 1에서,

A는 C6- 12아릴이고; n은 2이고;

Ri은 각각독립적으로 Ci-6알킬, -CF ₂ H, -CF _3I -CN, 또는 할로겐이고;

Xi, X ₂ , 및 X3은 각각이이고；

Li은 단결합또는 - NR _e -이고; R3은 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로선택되는 1 내지 3개의 해 테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내 에 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알케닐이고, 여기서 상기 헤테로사이클

Y3은 각각독립적으로 CH2이며 , 상기 R3의 하나 이상의 보는 각각 독립적으로 Ci-6알킬, -0H 또는 - L『 R4로 치 환될 수 있으며;

L2는 단결합, 이고;

R4는 H, -OH, Ci-6알킬, C3-8사이클로알킬, N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 8원 의 헤테로사이클로알킬 또는 - NRhR,이고 , 상기 R4의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 - 0H로 치환될 수 있으며 ; 여기서 Re , R _g , Rh 및 R＞는 각각 상기 (1)에서 정의한 것과 동일하다. 일 실시 예에 있어서 , 상기 (1) 내지 (4)에 있어서 , 상기 R3에서 헤테로사이클 로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐은 시을 포함할 수 있다. 이때 , 상기 헤테로사이클 로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐은 모핵 구조와 연결되는 원자가 시인 헤테로사이 클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐일 수 있고 , 또는 고리 내에 시을 포함하는 헤테 로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐일 수 있다. 이때 , 상기 헤테로사이클로 알킬 또는 헤테로사이클로알케닐은 고리 내에 1개 이상의 시을 포함할 수 있고 , 고리 내에 시 외에 다른 이종원자 (S 또는 0)를 0 내지 2개를 포함하는 헤테로사이클로알 킬 또는 헤테로사이클로알케닐일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 "Cm- Cn" (여기서 m, n은 각각 독립적으로 1 이상의 정수)는 탄소 의 개수를 의미하며 , 예를 들면, 'Cl- C5알킬'은 탄소수가 1 내지 5 인 알킬을 나타 낸다. 본 발명에서 "알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형인 포화탄화수소기를 의미한다. 본 발명에서 알킬은 1 내지 5의 탄소수를 가질 수 있다. 일 실시예에서, 알킬은 1 내지 3의 탄소수를 가질 수 있다. 알킬의 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소 프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 아이소뷰틸, n-펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 아이소펜틸, sec-아이소펜틸, neo-펜틸 등을 들 수 있다. 본 발명에서 알킬은 비치 환된 것을 의미할 수 있고, 또는 알킬의 하나 이상의 보가 임의로 치환된 것을 의미 할 수도 있다. 알킬의 하나 이상의 보가 치환될 수 있는 치환기는 상기 알킬의 하나 이상의 보를 치환가능한작용기이면 제한 없이 포함할수 있다. 예를 들어, 상기 치 환기는 본 발명의 화학식 1로 나타내는 화합물에서 정의된 것일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 "사이클로알킬"은 3 이상의 탄소원자를 갖는 포화탄화수소 고리 를 의미하고, 포화탄화수소 고리는 일환 및 다환 고리 구조를 모두 포함한다. 다환 고리 구조는 스파이로 (spiro), 다리 (bridged) 및 융합 (fused) 고리 구조와 같은 다 중 고리 구조를 포함할 수 있다. 사이클로알킬은 3 내지 12의 탄소수를 갖는 포화탄 화수소 고리일 수 있다. 사이클로알킬의 예로서는 , 사이클로부틸 , 사이클로펜틸 , 사 이클로헥실 , 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 등으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있 으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 사이클로알킬은 비치환된 것을 의미할 수 있고 , 또는 사이클로알킬의 하나 이상의 보가 임의로 치환된 것을 의미할 수도 있다. 사이클로알킬의 하나 이상의 보가 치환될 수 있는 치환기는 상기 사이클로알킬의 하 나 이상의 보를 치환 가능한 작용기이면 제한없이 포함할 수 있다. 예를 들어 , 상기 치환기는 본 발명의 화학식 1로 나타내는 화합물에서 정의된 것일 수 있으나, 반드 시 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 "사이클로알케닐 (cycloalkenyl )"은 하나 이상의 이중결합을 포 함하는 3 이상의 탄소원자를 갖는 불포화탄화수소 고리를 의미하고 , 탄화수소 고리 는 일환 및 다환 고리 구조를 모두 포함한다. 즉 , 본 발명에서 사이클로알케닐은 사 이클로알킬 고리 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 고리 구조를 의 미할 수 있다. 본 발명에서 , 사이클로알케닐은 3 내지 12의 탄소수를 갖는 불포화 탄 화수소 고리일 수 있다. 사이클로알케닐의 예로서는 , 사이클로프로페닐 (cyclopropenyl ) , 사이클로부테닐 (cyclobutenyl) , 사이클로펜테닐 (cyclopentenyl) , 사이클로헥세닐 (cyclohexenyl) 등으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한 정하지 않는다. 본 발명에서 사이클로알케닐은 비치환된 것을 의미할 수 있고, 또는 사이클로알케닐의 하나 이상의 보가 임의로 치환된 것을 의미할 수도 있다. 사이클로 알케닐의 하나 이상의 보가 치환될 수 있는 치환기는 상기 사이클로알케닐의 하나 이 상의 보를 치환 가능한 작용기이면 제한없이 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 치환 기는 본 발명의 화학식 1로 나타내는 화합물에서 정의된 것일 수 있으나, 반드시 이 에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 "헤테로사이클로알킬"은 고리를 이루는 적어도 1개 이상의 탄소 원자가 이종원자로치환된 고리형 작용기를 의미한다 . 상기 이종원자의 예로서는 , 질 소 (N), 산소 (0) 또는 황 (S)일 수 있다. 이때, 헤테로사이클로알킬의 고리에 포함되 는 이종원자는 1종 또는 2종 이상일 수 있고, 1종의 이종원자가 1개 또는 2개 이상 포함될 수 있으며 , 2종 이상의 이종원자들이 각각 적어도 1개 이상 포함될 수도 있 다. 본 발명에서 헤테로사이클로알킬은 모핵 구조와 연결되는 원자가 탄소 원자이고 고리 내에 이종원자를 포함할 수 있고, 또는 모핵 구조와 연결되는 원자가 이종원자 일 수 있다 (이때, 이종원자가 2개 이상인 경우 고리 내에도 이종원자를 포함한다). 헤테로사이클로알킬은 3원 내지 12원 고리일 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 일환 및 다환 고리 구조를 모두 포함한다. 헤테로사이클로알킬의 예로서는, 옥시란일, 옥세 탄일 , 모포린일 , 피롤리딘일 , 피페리딘일 , 피페라진일 , 테트라하이드로퓨란일 , 테트 라하이드로티오펜일 , 테트라하이드로피란일 , 테트라하이드로티오피란일 , 아제판일 등을 들 수 있고, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 헤테로사이클로알킬은 비치환 된 것을 의미할 수 있고, 또는 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 보가 임의로 치환 된 것을 의미할 수도 있다. 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 보가 치환될 수 있는 치환기는 상기 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 보를 치환 가능한 작용기이면 제한 없이 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 치환기는 본 발명의 화학식 1로 나타내는 화 합물에서 정의된 것일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서, 다환 고리 구조는 스파이로 (spiro), 다리 결합 (bridged) 및 융 합 (fused) 고리 구조와 같은 다중 고리 구조를 포함할 수 있다. 스파이로 (spiro) 고리 구조는 두고리가 하나의 공통원자로 이루어진 고리 구 조를 의미한다. 본 발명의 화합물에서 스파이로 헤테로사이클로알킬 고리 구조는 예 를 들어, （이때, o 및 p는 각각 독립적으로 1 또는 2 이고, q 및 r은 각각독립적으로 0, 1 또는 2이며 , Y ₂ 및 Y3은 각각독립적으로 CH ₂ ,

NR _k 또는 0임）일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 스파이로 헤테로사

있으나, 이에 제한되지 않 는다. 다리 결합 (bridged) 고리 구조는 2개 이상의 고리가 한쌍 이상의 탄소원자를 공유하고 있는 탄화수소 고리 구조를 의미한다. 본 발명의 화합물에서 다리 결합 해 테로사이클로알킬 고리 구조는 예를 들어, (이때, m은 0 또는 1이고, 斗은 NRj 또는 0이며 , R _ja , R" R _JC 및 Rjd는 각각독립적으로 H 또는 Ci-

5알킬이되, Rja, Rjb, Rjc 및 Rjd중 선택된 2개는 연결되어 CH ₂ 또는 CH『 CH2를 형성할 수 있음)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 본 발명에서 다리 결합

등과 같은 구조일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 ''헤테로사이클로알케닐 (heterocycloalkenyl)’’은 사이클로알케닐 고리를 이루는 적어도 1개 이상의 탄소원자가 이종원자로 치환된 고리형 작용기를 의 미한다. 상기 이종원자의 예로서는 , 질소 (N) , 산소 (0) 또는 황 (S)일 수 있다. 이때 , 헤테로사이클로알케닐의 고리에 포함되는 이종원자는 1종 또는 2종 이상일 수 있고 ,

1종의 이종원자가 1개 또는 2개 이상 포함될 수 있으며 , 2종 이상의 이종원자들이 각 각 적어도 1개 이상 포함될 수도 있다. 본 발명에서 헤테로사이클로알케닐은 모핵 구 조와 연결되는 원자가 탄소 원자이고 고리 내에 이종원자를 포함할 수 있고 , 또는 모 핵 구조와 연결되는 원자가 이종원자일 수 있다 (이때 , 이종원자가 2개 이상인 경우 고리 내에도 이종원자를 포함한다) . 헤테로사이클로알케닐은 3원 내지 12원 고리일 수 있다. 헤테로사이클로알케닐의 예로서는 , 있으나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 헤테로사이클로알케닐은 비치환된 것을 의미할 수 있 고 , 또는 헤테로사이클로알케닐의 하나 이상의 보가 임의로 치환된 것을 의미할 수도 있다. 헤테로사이클로알케닐의 하나 이상의 보가 치환될 수 있는 치환기는 상기 헤테 로사이클로알케닐의 하나 이상의 H> 치환 가능한 작용기이면 제한없이 포함할 수 있 다. 예를 들어 , 상기 치환기는 본 발명의 화학식 1로 나타내는 화합물에서 정의된 것 일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 "아릴"은 일환 방향족 또는 다환 방향족을 포함하는 것으로, 탄 소수 6 이상의 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴은 탄소수 6 내지 20을 가질 수 있 다. 예를 들어 , 아릴은 페닐 , 바이페닐 , 나프탈렌일 등일 수 있다. 본 발명에서 아 릴은 비치환된 것을 의미할 수 있고 , 또는 아릴의 하나 이상의 보가 임의로 치환된 것 을 의미할 수도 있다. 아릴의 하나 이상의 보가 치환될 수 있는 치환기는 상기 아릴 의 하나 이상의 보를 치환 가능한 작용기이면 제한없이 포함할 수 있다. 예를 들어 , 상기 치환기는 본 발명의 화학식 1로 나타내는 화합물에서 정의된 것일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 "헤테로아릴"은 상기 아릴에서 적어도 1 개 이상의 탄소원자가 헤테로원자인 질소 (N) , 산소 (0) 또는 황 (S)으로 치환된 일환 또는 다환의 헤테로 고 리를 의미한다. 일례로, 본 발명에서 헤테로아릴은 5원 내지 12원일 수 있으나, 이 에 제한되지 않는다. 헤테로아릴에 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 경우 , 헤테로원 자의 종류는 서로 동일하거나 다를 수 있다. 예를 들어 , 헤테로아릴이 질소 , 산소 및 황으로부터 선택된 이종원자를 2 이상 포함하는 경우는, 2개의 질소를 포함하는 경 우, 1개의 질소와 1개의 산소를 포함하는 경우, 2개의 산소와 1개의 질소를 포함하 는 경우 등의 다양한 조합을 의미하는 것이다. 또한, 본 발명에서 헤테로아릴은 모 핵 구조와 연결되는 원자가 탄소 원자이고 고리 내에 이종원자를 포함할수 있고, 또 는 모핵 구조와 연결되는 원자가 이종원자일 수 있다 (이때, 이종원자가 2개 이상인 경우 고리 내에도 이종원자를 포함한다). 예를 들어, 헤테로아릴은, 피리딘일, 티오 펜일, 트리아졸일, 테트라졸일, 벤조티아졸일, 벤조티오펜일, 퀴놀린일, 인돌일, 아 이소인돌일 , 벤조퓨란일 , 벤조피롤일 , 퓨란일 , 피롤일 , 티아졸일 , 아이소티아졸일 , 이미다졸일 , 피라졸일 , 옥사졸일 , 아이소옥사졸일 , 피라진일 , 피리다진일 , 피리미딘 일 , 아이소퀴놀린일 , 벤조옥사졸일 , 벤조이미다졸일 , 디하이드로벤조티오펜일 , 퓨린 일 , 인돌리진일 , 크로멘일 , 피롤로피리딘일 , 피라졸로피리딘일 , 티아다이아졸로피리 딘일 , 트리아진일 , 트리아졸로피리미딘일 , 트리아졸로피리딘일 , 트리아졸로피리다진 일 , 인다졸일 , 이미다조피리딘일 , 이미다조피리다진일 , 옥사다이아졸로피리딘일 , 벤 조티아다이아졸일 , 벤조트리아졸일 , 벤조옥사다이아졸 및 이들의 이성질체 (isomer) 등을 포함할 수 있다. 본 발명에서 헤테로아릴은 비치환된 것을 의미할 수 있고, 또 는 헤테로아릴의 하나 이상의 보가 임의로 치환된 것을 의미할 수도 있다. 헤테로아 릴의 하나 이상의 보가 치환될 수 있는 치환기는 상기 헤테로아릴의 하나 이상의 보를 치환 가능한 작용기이면 제한없이 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 치환기는 본 발 명의 화학식 1로 나타내는 화합물에서 정의된 것일 수 있으나, 반드시 이에 제한되 는 것은 아니다. 본 발명에서 , 알킬 , 아릴 , 헤테로아릴 , 사이클로알킬 , 사이클로알케닐 , 헤테 로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐은 각각의 정의에 따른 화학 구조의 1가 치환 기 또는 2가 이상의 다가 치환기를 모두 의미하는 것이다. 예를 들어, "알킬"은 1가 알킬 또는 2가 알킬（알킬렌）을 포함할 수 있고, "아릴"은 1가 아릴 또는 2가 아릴 （아릴렌）을 포함할 수 있다. 본 발명에서 , 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테 로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 각각의 정의에서, "치환될 수 있"음은 상기 알킬 , 아릴 , 헤테로아릴 , 사이클로알킬 , 사이클로알케닐 , 헤테로사이클로알킬 , 헤테 로사이클로알케닐, 각각이 비치환 또는 치환된 것일 수 있음을 모두 의미한다. 구체 적으로 , 알킬 , 아릴 , 헤테로아릴 , 사이클로알킬 , 사이클로알케닐 , 헤테로사이클로알 킬 , 헤테로사이클로알케닐이 치환될 수 있음은 알킬 , 아릴 , 헤테로아릴 , 사이클로알 킬 , 사이클로알케닐 , 헤테로사이클로알킬 , 헤테로사이클로알케닐이 비치환되거나 또 는 알킬 , 아릴 , 헤테로아릴 , 사이클로알킬 , 사이클로알케닐 , 헤테로사이클로알킬 , 헤 테로사이클로알케닐의 하나 이상의 보가 각각 독립적으로 치환기로 치환될 수 있고 , 상기 치환기는 하나 이상의 보를 치환 가능한 작용기 이면 제한없이 가능할 수 있다. 예를 들어 , 본 발명의 알킬 , 아릴 , 헤테로아릴 , 사이클로알킬 , 사이클로알케닐 , 헤 테로사이클로알킬 , 헤테로사이클로알케닐 각각에서 상기 치환기는 본 발명의 화학식 1로 나타내는 화합물의 알킬 , 아릴 , 헤테로아릴 , 사이클로알킬 , 사이클로알케닐 , 헤 테로사이클로알킬 , 헤테로사이클로알케닐의 정의에서 정의된 치환기 일 수 있으나 , 반 드시 이에 제한되는 것은 아니다 . 본 발명에서 "할로겐"은 F, Cl , Br 또는 I일 수 있다 . 본 발명에 따른 화합물 , 이의 광학 이성질체 , 이의 입체 이성질체 , 이의 용 매화물 , 이의 동위원소 변형체 , 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능 한 염은 하기 표 1에 기재된 화합물일 수 있다 . 【표 11

또한, 본 발명에 따른 화합물 , 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허 용가능한 염은 하기 표 2 또는 표 3에 기재된 화합물일 수 있다.

【표 이

【표 3]

본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 염''은 의약업계에서 통상적으로 사용되 는 염을 의미하며, 당업계 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에서 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 또 는 마그네슘 등으로제조된 무기이온염 ; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염 소산, 또는 황산등으로제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트 르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피 온산 , 젖산 , 글리콜산 , 글루콘산 , 갈락투론산 , 글루탐산 , 글루타르산 , 글루쿠론산 , 아스파르트산 , 아스코르브산 , 카본산 , 바닐릭산 , 하이드로 아이오딕산 등으로 제조 된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌 설폰산 등으로 제조된 설폰산염 , 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로제조된 아미노산 염; 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로제조된 아 민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 제한 되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시예에 있어서 , 상기 염은 염산염일 수 있다. 본 발명에서 "입체 이성질체 (stereoisomer)"는 부분 입체 이성질체 (diastereomer) 및 광학 이성질체 (enantiomer)를 포함하는 것으로, 광학 이성질체는 거울상 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체의 혼합물 및 라세미체까지 모두 포함 한다. 이러한이성질체는종래기술, 예를들어 관크로마토그래피 또는 HPLC등의 분 할에 의해 분리가가능하다. 또는, 화학식 1로표시되는 화합물 각각의 입체 이성질 체는 공지된 배열의 광학적으로순수한출발 물질 및/또는 시약을사용하여 입체 특 이적으로 합성할수 있다. 본 발명에서 "예방"은 본 발명의 화학식 1로표시되는 화합물, 이의 입체 이 성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여에 의해 질환의 발병을 억제시키 거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에서 "치료"는 본 발명의 화학식 1로표시되는 화합물, 이의 입체 이 성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여에 의해 질환의 의심 및 발병 개 체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다. 본발명에서 "S0S1"은핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 센스 및 안티센스 폴리뉴클레오티드 가닥, 상보성 서열, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 상동 성 및/또는 이종상동성 S0S1분자, 이소형, 전구체, 돌연변이체, 변이체, 유도체, 스 플라이스 변이체, 대립형질, 다른종 및 이들의 활성 단편을 포함함을 의미한다. 본 발명의 화학식 1로표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염은 S0S1 활성에 의하여 유발되는 각종 S0S1 활성 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염은 S0S1를 억제/저해할 수 있고 , RAS 경로를 무력화시켜 S0S1 활성에 의하여 유발되는 각종 질환, 특히 암（종양）에서 세포의 성장 및 증식을 저해 할 수 있다. 따라서 , S0S1 활성에 의하여 유발되는 각종 질환, 특히 암（종양）에 있 어 우수한 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다. 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염은 종래에 알려져 있는 S0S1 활성 관련 질환의 예방, 개선 또 는 치료를 위한 약물과 유사하거나 실질적으로 동일한 수준 또는 보다 우수한 수준 으로 S0S1 활성 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다. 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체 , 이의 입 체 이성질체 , 이의 용매화물 , 이의 동위원소 변형체 , 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로포함하는 약학적 조성물을 제공한다 . 또한 본 발명은, 상기 화학식 1로표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이 의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소 변형체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로허용가능한염을 유효성분으로 포함하는, S0S1활성 관련 질환의 예 방, 개선 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명의 화학식 1로표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소 변형체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약 학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 S0S1 활성 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 상기 S0S1 활성 관련 질환은, S0S1 돌연변이나 S0S1 과발현, S0S1 활성에 의 하여 유발되는 각종 질환을 포함하며 , 예를 들어 , 암 (종양)을 포함할수 있다. 암은, 폐암, 췌장암, 위암, 골수이형성 증후군, 혈액암, 급성 림프구성 백혈 병 (acute lymphocytic leukaemia： ALL) 및 급성 골수성 백혈병 (acute mye 1 o i d leukaemia： AML)을 포함하는 백혈병, 부신암, 항문암, 기저 편평세포 피부암, 담관 암, 방광암, 골암, 뇌척수종양, 유방암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만 성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구백혈병 (CMML), 결장직장암, 자궁내막암, 식 도암, 유잉 계열 종양, 눈암, 담낭암, 위장 유암종, 위장관 기질 종양 (gastrointestinal stromal tumour : GIST) , 임신융모질환, 신경교종, 호지킨 림프 종, 카포시 육종, 신장암, 하인두암, 간암, 폐유암종, 피부 T세포 림프종을 포함하 는 림프종, 악성 중피종, 흑색종피부암, 머켈세포피부암, 다발성 골수종, 비강 및 부비강암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강 및 구인 두암, 골육종, 난소암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근육 종, 침샘암, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 위암, 고환암, 흉선암, 미 분화 갑상선암을 포함하는 갑상선암, 자궁육종, 질암, 외음부암, 발텐스트롬 마크로 글로불린혈증, 윌름스 종양, 배아 횡문근육종, 세르톨니 세포 고환종양, 피부 과립 세포 종양, 폐 선암종 등을 포함할수 있다. 또한, 상기 S0S1 활성 관련 질환은, 신경섬유종증 1 형 (NF1), 누난 증후군 (NS), 다발성 흑자 (NSML)을가진 누난증후군 (레오파드 (LEOPARD) 증후군이라고도 함), 모세관 기형-뇌동정맥 기형 증후군 (CM-AVM), 코스텔로 증후군 (CS),

CFC(cardio-facio-cutaneous) 증후군, 레기우스 증후군 (NF1-유사 증후군이라고도 함） 및 유전성 치은 섬유종증 1 형과 같은 RAS 질환을 포함할수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로표시되는 화합물, 이의 광학 이 성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소 변형체, 이의 호변 이 성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담 체를 1종 이상포함할수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에서 통상적으 로 이용되는 것으로, 구체적으로락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전 분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로 오스, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸 히드록시벤 조네이트, 프로필 히드록시벤조네이트, 활석 , 스테아르산마그네슘, 미네랄또는오 일일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분 들 외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제, 분산제, 안정화 제 등을추가로 포함할수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 이용하여 정제, 산제, 과립제, 환제, 캡슐제, 현탁액, 에 멀젼, 내용액제, 유제, 시럽 등의 경구용 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제제화하여 단위 용량형태로제조되거나 또는다용량 용기 내에 내입시켜 제 조될 수 있다. 제제는 당업계에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's

Pharmaceutical Science(19th ed. , 1995)에 개시되어 있는 방법으로제조될 수 있으 며 , 각 질환또는 성분에 따라다양한 제제로 제제화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 이용한 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분 말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있 다. 본 발명의 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사 카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스또는젤라틴등과 같은결 합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분또는 고구마 전분 등과 같 은 붕해제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스 등과 같은 윤활유등을사용할 수 있으며 , 감미제, 방향제, 시럽제 등도사용할수 있다. 나아가캡슐제의 경우에는상기 언급한물질 외에도지 방유와 같은 액체 담체 등을추가로사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 이용한 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주 사액 , 좌제 , 호흡기 흡입용분말, 스프레이용 에어로졸제 , 연고, 도포용 파우더 , 오 일, 크림 등을 들수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 비경구투여용으로제제화하 기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등 을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글 리콜, 올리브오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입 체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소 변형체, 이의 호변 이성질체, 또는 이 의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이를 포함하는 조성물을 （이를 필요로 하는） 개 체에 투여하는 단계를 포함하는 S0S1 활성 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료 방법 을 제공한다. 본 발명에서 "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것 을 의미한다. 본 발명에서 "개체"는 S0S1 활성 관련 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐 , 생쥐 , 가축 등의 모든 동물을 의미하며, 구체적으로 인간을 포함 하는 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 S0S1 활성 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료 방법은 상기 화학식

1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이 의 동위원소 변형체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또 는 이를포함하는 약학적 조성물을치료학적으로 유효한 양으로투여하는 것일 수 있 다. 본 발명에서 "치료학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리 적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 이는 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약 물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 배출 비율, 치 료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 특정 환자에 대한 구체적인 치 료학적으로 유효한 양은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라다른제 제가 사용되는지의 여부를 비롯한구체적 조성물, 환자의 연령 , 체중, 일반 건강 상 태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조 성물과 함께 사용되거나동시 사용되는 약물을비롯한다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라다르게 적용하는 것이 바람직하다. 본 발명은 S0S1 활성 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이 의 동위원소 변형체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또 는 이를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 S0S1 활성 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약제의 제조를 위 한, 상기 화학식 1로표시되는화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이 의 용매화물, 이의 동위원소 변형체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허 용가능한 염, 또는 이를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.

S0S1 활성 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 또는 이를 위한 약제 의 제조를 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입 체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소 변형체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제, 담체 등을 혼 합할 수 있으며 , 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 상승 작용을 가질 수 도 있다. 본 발명의 화합물, 약학적 조성물, 치료 방법 및 용도에서 언급된 사항은 서 로 모순되지 않는 한동일하게 적용된다.

【발명의 효과】 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이 성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소 변형체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염; 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 S0S1 활성 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

【발명의 실시를 위한 형태】 이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본발명을 예시하기 위한것으로서, 본발명의 범위가이들실시예에 의 해 제한되는것으로해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을가진 자에게 있 어서 자명할 것이다. 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 기술된 방법을 통하여 제조될 수 있다. 달리 서술되지 않는 한, 출발 물질은 구매가능하거나 공지된 방법으로 제 조될 수 있다. 본원에서 제공된 일체의 예 또는 예시적인 언어의 사용은 단지 본 발 명을 더 잘 예시하고자 하는 것으로서 , 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아 니다.

<중간체 > 중간체 I— A

1-（3-（벤질옥시）- 5-（디플루오로메틸）페닐）에탄온 디옥산 （11 nil） 중에 벤젠 , 1-브로모- 3-（디플루오로메틸）-5-（페닐메톡시）- (1.17 mg, 3.74 mmol) 의 용액이 있는 압력 플라스크에 실온에서 트리부틸 (1- 에톡시비닐)주석 (1.3 ml, 3.9 mmol), PdCl ₂ (PPh ₃ )2 (262 mg, 0.37 mmol) 을첨가하고

80 °C로가열하면서 16시간동안교반하였다. 실온으로냉각시킨후, IN HC1수용액을 첨가하고 1시간동안교반한 후, 아세트산에틸로추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산소듐상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1- (3-(벤질옥시)- 5-(디플루오로메틸)페닐)에탄온 (1.03 g, 100 %) 을 황색 고체로 수득하였다.

(R,E)- N- (1-(3- (벤질옥시 )- 5-(디플루오로메틸)페닐)에틸리덴)- 2 -메틸프로판- 2 -술핀아미드 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 1- (3-(벤질옥시)- 5-

(디플루오로메틸)페닐)에탄온 (1 g, 3.62 mmol)이 용해된 용액에 실온에서 (R)- (+)- 2 -메틸- 2 -프로판술핀아미드 (658 mg, 5.43 mmol), Ti(0Et) ₄ (1.5 ml, 7.24 mmol) 을 첨가하고 80 °C로가열하면서 16시간동안교반하였다. 실온으로냉각시킨후, 냉수를 첨가했을 때 석출된 고체를 필터하여 걸러낸 후 아세트산에틸에 녹인 후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 컬럼 정제 없이 진공 농축하여 (R,E)- N- (1- (3- (벤질옥시 )- 5-(디플루오로메틸)페닐)에틸리덴)- 2 -메틸프로판- 2 -술핀아미드 (1 g, 98 % ) 를 황색 액체로서 수득하였다.

MS (ESI+) m/z 380 (M+H) ⁺ 단계 3

N- ( (R)- 1- (3- (벤질옥시 )-5-(디플루오로메틸 )페닐 )에틸 )-2 -메틸프로판- 2- 술핀아미드 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 (R,E)- N- (1- (3- (벤질옥시)- 5-

(디플루오로메틸)페닐)에틸리덴)- 2 -메틸프로판- 2 -술핀아미드 (1 g, 3.60 mmol) 용해된 용액에 0 °C 에서 NaBH4 (164 mg, 4.34 mmol)을 첨가한 후 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응종결을 확인하고 H ₂ 0를첨가하여 아세트산에틸로추출하였다. 합쳐진 유기 주줄물을 황산 소듐 상에서 건조시키고 농죽시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)- N- ((R)- 1- (3- (벤질옥시 )-5 -

(디플루오로메틸)페닐)에틸)- 2 -메틸프로판- 2 -술핀아미드 (830 mg, 58 %) 을 흰색 고체로서 수득하였다.

MS (ESI+) m/z 382 (M+H) ⁺ 단계 4

(R)- 1-(3- (벤질옥시)- 5-(디플루오로메틸)페닐)에탄아민 염산염 디옥산 (7 ml) 중에 N-((R)- 1-(3- (벤질옥시)- 5-(디플루오로메틸)페닐)에틸)-

2 -메틸프로판- 2 -술핀아미드 (873 mg, 2.28 mmol)이 용해된 용액에 디옥산 중 4 M

HC1용액 (1.71 ml, 6.84 mmol)을 첨가한후 상온에서 1 시간동안교반하였다. 반응 종결 후, 농축시켜 (R)- 1-(3- (벤질옥시)- 5-(디플루오로메틸)페닐)에탄아민 염산염

(682 mg, 100 %) 을 흰색 고체로서 수득하였다.

MS (ESI+) m/z 278 (M+H) ⁺

＜합성법 및 실시예＞ 합성법 A

Com mer ally available reagent 화합물 A- 3의 일반적인 합성은 합성법 A에 예시되어 있다. A- 1을 다이이소프로필에틸아민을 이용하여 아민이 도입된 A- 2를 합성하고 스즈키 커플링 반응을 통해 최종 화합물 A- 3을수득한다. 실시예 1

(R)- 1-(4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6- 일)- 5, 6 -디하이드로피리딘- 1(2H)-일)에탄온 단계 1

(R)- 6 -브로모- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸)신놀린- 4 -아민

6 -브로모- 4 -클로로신놀린 (중간체 A-1) (150 mg, 0.62 mmol)에 (R)- 1- (3-

(디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에탄아민 (0.15 ml, 0.92 mmol), 다이이소프로필에틸아민 (0.15 ml, 1.83 mmol)을 적가하여 혼합물을 130 ° 仁에서

4시간 교반하였다. 반응이 종결되면 농축후 콤비 플래시로 정제하여 (R)- 6 -브로모-

N- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸)신놀린- 4 -아민 (220 mg, 90 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.

MS (ESI+) m/z 396, 398 (M+H) ⁺ 단계 2

(R)- 1-(4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6- 일)- 5, 6 -디하이드로피리딘- 1(2H)-일)에탄온 디옥산 (4 ml) 중 (R)- 6 -브로모- N- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에틸)신놀린- 4 -아민 (80 mg, 0.20 mmol)이 용해된 용액에 1-아세틸- 5, 6 -디히드로- 2H-피리딘- 4 -보론산, 피나콜 에스테르 (120 mg, 0.30 mmol), Pd(dppf )2(己2 • DCM (40 mg, 0.02 mmo 1 ) , K2CO3 (160 mg, 0.60 mmo 1 ) , H2O (4 ml)을 추가하고 90。 으에서 6시간교반후상온에서 12시간동안교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한후, 증류수로 희석한후 DCM으로추출하였다. 합쳐진 유기추출물은 황산 소듐으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축한 잔류물은 콤비 플레쉬로 정제하여 (R)- 1-(4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6 -일)-

5, 6 -디하이드로피리딘- 1(2H)-일)에탄온 (18 mg, 14 %)을황색 고체로서 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.8 Hz, IH), 7.96 (t, J= 6.8 Hz, IH), 7.80-7.76 (m, IH), 7.64 (t, J= 7.2 Hz, IH), 7.55 (t, J= 7.2 Hz, IH), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.49 (d, J= 3.6 Hz, IH), 5.29 (t, J= 6.8 Hz, IH), 4.21 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 2.10 (d, J= 16.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 441 (M+H) ⁺ 실시예 2

(R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸)- 6- (1,2, 3,6- 테트라히드로피리딘- 4 -일)신놀린- 4 -아민 실시예 1 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 3, 6 -디히드로- 4- (4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보롤란- 2 -일)- 1-1-디메틸에틸 에스테르- 1-(2H)- 피리딘카르복산 을 사용하여 실시예 1의 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법으로, (R)- tert-부틸- 4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6- 일)- 5,6 -디하이드로피리딘- 1(2H)-카르복실레이트 (50 mg, 67 %)을수득하였다. 디클로로메탄 (1 ml) 중 (R)- tert-부틸- 4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐 )에틸아미노)신놀린- 6 -일 )-5 , 6 -디하이드로피리딘- 1(2H)- 카르복실레이트 (50 mg, 0.10 mmol)이 용해된 용액에 1,4 -디옥산 중 4 N 염산 용액 (0.40 ml , 1.0 mmol)을 0 ° 仁에서 첨가한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 혼합물을 농축한 후 탄산수소나트륨 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 합쳐진 유기추출물은 황산 소듐으로 건조시킨 후 농축하여 (R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-6-(1, 2, 3, 6 - 테트라히드로피리딘- 4 -일)신놀린- 4 -아민 (6 mg, 15 %)을황색 고체로서 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, IH), 7.95 (dd, J = 2.0 Hz, 7.2 Hz, IH), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, IH), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.41(s, 0.5H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.14 (s, 0.5H), 6.53 (s, IH), 5.28 (t, J = 6.8 Hz, IH), 3.56 (d, H = 2.4 Hz,

2H), 3.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H) MS (ESI+) m/z 399 (M+H) ⁺ 실시예 3

（R）- N-（1-（3-（디플루오로메틸）-2 -플루오로페닐）에틸）- 6-（1-메틸- 1 , 2 , 3 , 6- 테트라히드로피리딘- 4 -일）신놀린- 4 -아민 실시 예 1 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 （R）- 1-（3-（디플루오로메틸）- 2- 플루오로페닐）에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후 , 1-메틸- 1 ,2, 3 ,6- 테트라히드로피리딘- 4 -보론산 피나콜에스테르 를 사용하여 실시 예 1의 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법으로, 표제 화합물 (26 mg, 31 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, IH), 7.95 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, IH), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.42-7.12 (m, 2H), 6.53 (s, IH), 5.28 (quint, J = 6.8 Hz, IH), 3.23-3.11 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 413 (M+H) ⁺ 실시예 4

(R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-6- (3 , 6 -디히드로- 2H- 피란- 4 -일 )신놀린- 4 -아민 실시예 1 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 1,2, 3, 6 - 테트라히드로피란- 4 -보론산 피나콜에스테르 를 사용하여 실시예 1의 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법으로, 표제 화합물 (28 mg, 35 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, IH), 7.98 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, IH), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.14 (m, 2H), 6.59 (s, 1H),

5.29 (quint, J= 6.8 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 3.92 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.72-

2.63 (m, 2H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 400 (M+H) ⁺ 합성법 B 화합물 B- 1의 일반적인 합성은합성법 으에 예시되어있다. 중간체 A- 2의 브롬을 벅왈드 반응을 사용해 아민으로 치환하여 최종 화합물 B- 1을 수득한다. 실시예 5

(R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-6- (4 -메틸피페라진- 1- 일)신놀린- 4 -아민 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 (R)- 6 -브로모- N- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에틸)신놀린- 4 -아민 (중간체 A-2) (230 mg, 0.58 mmol)을 용해한 용액에 N-메틸피페라진 (0.23 ml , 1.16 mmo 1 ) , Pd2(dba)s (160 mg, 0.058 mmo 1 ) , Xphos (160 mg, 0.116 mmol)을녹인 용액에 1 N Li HMDS THF용액 (2 ml, 2.9 mmol)을 추가하고 100 °C에서 1시간 동안 가열 교반하였다. 반응이 종결되면 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 증류수로 희석한 후 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물은 황산 소듐 상에서 건조시킨 후 농축하였다. 잔류물을 콤비 플레쉬로 정제하여 (R)-N- (1-(3- (디플루오로메틸 )- 2 -플루오로페닐 )에틸 )- 6- (4 -메틸피페라진- 1-일)신놀린- 4 -아민 (100 mg, 42 %) 을 황색 고체로서 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.4 Hz, 6.8 Hz, IH), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.47(d, J= 2.4 Hz, IH), 7.41 (s, 0.5H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.14 (s, 0.5H), 3.44 (s, 4H), 2.53 (s, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 416 (M+H) ⁺ 실시예 6

(R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-6- (4 -

(디메틸아미노)피페리딘-！-일)신놀린- 4 -아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을사용하여 화합물 A-2를 합성 후, N,N-디메틸피페리딘- 4- 아민 을사용한 것을 제외하고는실시예 5에 기재된 합성 방법과실질적으로동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (8 mg, 16 %) 을수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 8.01 (s, 1H), 7.93(d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.64— 7.59 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 4.0 Hz, 1H),

5.25-5.18 (m, 1H), 4.07 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.91-2.90 (m, 2H), 2.50-2.50 (m,

2H), 2.23 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.55-1.52 (m, 2H)

MS (ESI+) m/z 444 (M+H) ⁺ 실시예 7

(R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-6- (6 -메틸- 2 , 6 - 디아자스피로 [3.3]헵탄- 2 -일)신놀린- 4 -아민 실시예 1 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 2 -메틸- 2,6- 디아자스피로［3.3］헵탄 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을수행하여 , 표제 화합물 (33 mg, 38 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.05 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.41-7.14 (m, 3H), 7.07-7.04 (m, 2H), 5.19 (q, J = 7.2 Hz, IH), 4.13-4.08 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 428 (M+H) ⁺ 실시예 8

(R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-6- (4- (옥세탄- 3- 일)피페라진 -1-일)신놀린- 4 -아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 1- (옥세탄- 3- 일)피페라진 을사용한 것을 제외하고는실시예 5에 기재된 합성 방법과실질적으로 동일한 방법을수행하여 , 표제 화합물 (33 mg, 36 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.10 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41-

7.14 (m, 3H), 5.21 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55-3.46 (m, 5H), 3.40-3.30 (m, 4H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 458 (M+H) ⁺ 실시예 9

N-((R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸)- 6- ((S)- 헥사히드로피라지노 [2,1- c] [1,4]옥사진- 8(1H)-일)신놀린- 4 -아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, (S)- 옥타히드로피라지노 [2,1- c] [1,4]옥사진 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과실질적으로동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (17 mg, 25 %) 을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 8.10 (s, 1H), 7.96 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.72

(dd, J = 2.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz,

1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 0.25H), 7.34 (s, 0.25H), 7.31 (d, J =

3.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 0.25H), 7.14 (s, 0.25 H), 5.25- 5.18 (m, 1H), 4.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.85-3.79 (m, 3H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.25 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.41-

2.24 (m, 3H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H) MS (ESI+) m/z 458 (M+H) ⁺ 실시예 10

(R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐 )에틸 )-6 -모르폴리노신놀린- 4 - 아민 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐 )에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후 , 모르폴린 을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (50 mg, 62 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.4 Hz, 7.2 Hz, IH), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.54 (t, J = 6.8 Hz, IH), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.41 (s, 0.5H), 7.35-7.19 (m, 3H), 7.14 (s, 0.5H), 5.22 (t, J = 6.8 Hz, IH), 3.82 (s, 4H), 3.41 (s, 4H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 403 (M+H) ⁺ 실시예 11

(R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-6- (2 -옥사- 6- 아자스피로 [3.3]헵탄- 6 -일)신놀린- 4 -아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 2 -옥사- 6- 아자스피로 [3.3]헵탄 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을수행하여 , 표제 화합물 (16 mg, 20 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 58.06 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.59- 7.52 (m, 2H), 7.41 (s, 0.5H), 7.30-7.26 (m, IH), 7.21 (d, J= 6.8 Hz, IH), 7.14 (s, 0.5H), 7.09-7.06 (m, 2H), 5.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 4H), 4.22 (s,

4H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 415 (M+H) ⁺ 실시예 12

6-（6 -옥사- 3 -아자비시클로 [3.1.1]헵탄- 3 -일）- N-（（R）- 1-（3-（디플루오로메틸）-

2 -플루오로페닐）에틸）신놀린- 4 -아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 6 -옥사- 3- 아자비시클로［3.1.1］헵탄염산염 을사용한것을제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물 (913 mg, 50 %) 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, IH), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.51 (d, J = 9.6 Hz, IH), 7.42— 7.15 (m, 4H), 5.23 (t, J = 6.8 Hz, IH), 4.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.23-3.18 (m, IH), 1.99 (d, J = 8.8 Hz, IH), 1.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 415 (M+H) ⁺ 실시예 13

6- ( (1R, 4R)- 2 -옥사- 5 -아자비시클로 [2.2.1]헵탄- 5 -일 )- N- ( (R)- 1- (3-

(디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐 )에틸 )신놀린- 4 -아민 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐 )에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후 , (1R,4R)- 2 -옥사- 5- 아자비시클로［2.2.1］헵탄 염산염 을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (32 mg, 39 %) 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.56

(dd, J = 8.0 Hz, 15.9 Hz, 2H), 7.41-7.10 (m, 5H), 5.19 (t, J = 6.8 Hz, IH), 4.90 (s, IH), 4.75 (s, IH), 3.88 (d, J= 6.0 Hz, IH), 3.74 (d, J= 7.2 Hz, IH), 3.65 (d, J = 8.4 Hz, IH), 3.32-3.25 (m, IH), 1.99 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 415 (M+H) ⁺ 실시예 14

6-((lS, 4S )-2 -옥사- 5 -아자비시클로［2.2.1］헵탄- 5 -일 )- N- ( (R)- 1- (3-

(디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐 )에틸 )신놀린- 4 -아민 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐 )에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후 , (1S,4S)- 2 -옥사- 5- 아자비시클로［2.2.1］헵탄 염산염 을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (30 mg, 36 %) 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.59

(t, J= 7.4 Hz, IH), 7.54 (t, J= 6.2 Hz, IH), 7.41-7.27 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 2H), 5.20 (t, J= 6.8 Hz, IH), 4.92 (s, IH), 4.76 (s, IH), 3.87 (d, J= 6.4 Hz, IH), 3.71 (d, J = 7.2 Hz, IH), 3.64 (d, J = 9.6 Hz, IH), 3.32-3.25 (m, IH), 1.97 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 415 (M+H) ⁺ 실시예 15

6- (3 -옥사- 8 -아자비시클로 [3.2.1]옥탄- 8 -일 )- N- ( (R)- 1- (3- (디플루오로메틸 )-

2 -플루오로페닐)에틸)신놀린- 4 -아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 3 -옥사- 8- 아자비시클로 [3.2.1]옥탄염산염 을사용한것을 제외하고는실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물 (45 mg, 45 %) 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H),52 (m, 3H), 7.42-7.14 (m, 4H), 5.20 (t, J = 6.8 Hz, IH), 4.52 (s, 2H), , J = 7.6 Hz, IH), 3.76 (d, J = 7.6 Hz, IH), 3.58 (d, J = 10.8 Hz, 2H),01 (m, 4H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 429 (M+H) ⁺ 실시예 16 6- (8 -옥사- 3 -아자비시클로 [3.2.1]옥탄- 3 -일 )- N- ( (R)- 1- (3- (디플루오로메틸 )-

2 -플루오로페닐)에틸)신놀린- 4 -아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 8 -옥사- 3- 아자비시클로 [3.2.1]옥탄염산염 을사용한것을 제외하고는실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물 (27 mg, 25 %) 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.42-7.14 (m, 4H), 5.21 (t, J = 6.8 Hz, IH), 4.54 (s, 2H), 3.73 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H), 1.89 (s, 4H), 1.68 (d, J = 6.8

Hz, 3H) MS (ESI+) m/z 429 (M+H) ⁺ 실시예 17

(R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐 )에틸 )-6 -티오모폴리노신놀린- 4 -아민 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐 )에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 티오모폴린 을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (24 mg, 40 %) 을수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) 6 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 0.25H), 7.34 (s, 0.25H), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 0.25H), 7.15 (s, 0.25 H), 5.23-5.19 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 4H), 2.77- 2.75 (m, 4H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 419 (M+H) ⁺ 실시예 18

(R)- 1-(4- ((1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸)아미노)신놀린- 6- 일)피페리딘- 4 -올 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2 - 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 4 -하이드록시피페리딘 을 사용한것을 제외하고는 실시예 5에 기재된합성 방법과실질적으로 동일한방법을 수행하여 , 표제 화합물 (30 mg, 36 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.6 Hz, IH), 올자-모. w = F W l w =加 b ™ ™))) )K )加 ((( Q어어^川z川sT)T너〔 90〔一『 — — '—————' b ^ l-재b 61Y

+)/)( (HW sIS3 SW++ zs

§ )))) x X X ogT o gT== = 00s」 0、丄= C웅丄응丄= C응心gpgs N n)日日MM———o0 ‘.. )))( X x xHT들을= C잉心들 s = 2s」은허 s =으소日日 N n) NM—— ‘ • )))) x x(『心『==己、드、 s =하心s」늘== S、느平、 =느日 N n)日— • • • . • 일 )-4 -메틸피페리딘- 4 -올 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을사용하여 화합물 A-2를합성 후, 4 -메틸- 4 -피페리디놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (29 mg, 33 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65-7.52 (m, 3H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.41-7.14 (m, 3H), 5.21 (q, J = 7.2 Hz, IH), 4.41 (s, IH), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H) , 1.70 (d, J =

6.8 Hz, 3H), 1.65-1.63 (m, 4H), 1.20 (s, 3H)

MS (ESI+) m/z 431 (M+H) ⁺ 실시예 20

(R)- 1-(4- (((R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸)아미노)신놀린-

6 -일)피페리딘- 3 -올 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, (R)~3 - 하이드록시피페리딘 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을수행하여 , 표제 화합물 (40 mg, 48 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H),

7.62-7.52 (m, 3H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.43-7.14 (m, 3H), 5.21 (q, J = 7.2 Hz, IH), 4.90 (d, J = 4.8 Hz, IH), 3.95-3.91 (m, IH), 3.81-3.78 (m, IH), 3.70-3.63 (m, IH), 2.99-2.92 (m, IH), 2.83-2.78 (m, IH), 1.97-1.94 (m, IH) , 1.88-1.83 (m, IH), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.64-1.54 (m, IH), 1.44-1.36 (m, IH)

MS (ESI+) m/z 417 (M+H) ⁺ 실시예 21

(S)- 1-(4- (((R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸)아미노)신놀민-

6 -일)피페리딘- 3 -올 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, (S)-3- 하이드록시피페리딘 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을수행하여 , 표제 화합물 (13 mg, 15 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H),

7.62-7.52 (m, 3H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.43-7.14 (m, 2H), 5.21 (q, J = 7.2 Hz, IH), 5.00 (d, J = 4.8 Hz, IH), 3.94-3.90 (m, IH), 3.83-3.80 (m, IH), 3.68-3.63 (m, IH), 2.98-2.91 (m, IH), 2.84-2.79 (m, IH), 1.98-1.94 (m, IH), 1.88-1.83 (m, IH), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.64-1.55 (m, IH), 1.45-1.36 (m, IH)

MS (ESI+) m/z 417 (M+H) ⁺ 실시예 22 (R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-6- (4 -메톡시피페리딘-

1-일)신놀린- 4 -아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 4 -메톡시피페리딘 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (13 mg, 15 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.65-7.52 (m, 3H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.41-7.14 (m, 3H), 5.22 (q, J = 7.2 Hz, IH), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, IH), 3.33 (s, 3H), 3.22-3.14 (m,

2H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.65-1.56 (m, 2H)

MS (ESI+) m/z 431 (M+H) ⁺ 실시예 23

N- ( (R)- 1- (3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐 )에틸 )-6-((R)-3 - 메톡시피페리딘- 1-일 )신놀린- 4 -아민 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐 )에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후 , (R)- 3 -메톡시피페리딘 을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (22 mg, 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H),

7.65-7.52 (m, 3H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.41-7.14 (m, 3H), 5.21 (q, J = 7.2 Hz, IH), 3.92-3.88 (m, IH), 3.71-3.67 (m, IH), 3.43-3.37 (m, IH), 3.33 (s, 3H), 3.17-3.02 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, IH), 1.91-1.85 (m, IH), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.65-1.43 (m, 2H)

MS (ESI+) m/z 431 (M+H) ⁺ 실시예 24

N- ( (R)- 1- (3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐 )에틸 )-6-((S)-3 - 메톡시피페리딘- 1-일 )신놀린- 4 -아민 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐 )에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후 , (S)- 3 -메톡시피페리딘 을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (6 mg, 7 %) 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.65-7.52 (m, 3H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.41-7.14 (m, 3H), 5.20 (q, J = 7.2 Hz, IH), 3.91-3.88 (m, IH), 3.73-3.70 (m, IH), 3.43-3.37 (m, IH), 3.33 (s, 3H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, IH), 1.91-1.85 (m, IH), 1.69 (d, J = 6.8

Hz, 3H), 1.65-1.45 (m, 2H)

MS (ESI+) m/z 431 (M+H) ⁺ 실시예 25 N- ( (R)- 1- (3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-6-((R)-3 - 플루오로피롤리딘- 1-일)신놀린- 4 -아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을사용하여 화합물 A-2를합성 후, (R)- 3 -플르우로피롤리딘 염산염 을사용한것을 제외하고는실시 예 5에 기재된합성 방법과실질적으로동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (11 mg, 14 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.41-7.10 (m, 5H), 5.63-5.50 (m, IH), 5.21 (q, J = 7.2 Hz, IH), 3.79-3.54 (m, 4H), 2.39-2.23 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 405 (M+H) ⁺ 실시예 26

N- ( (R)- 1- (3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐 )에틸 )-6-((S)-3 - 플루오로피롤리딘- 1-일 )신놀린- 4 -아민 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐 )에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후 , (S)- 3 -플루오로피롤리딘 염산염 을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (21 mg, 27 %) 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H),

7.60-7.52 (m, 2H), 7.41-7.10 (m, 5H), 5.64-5.50 (m, IH), 5.21 (q, J = 7.2 Hz,

IH), 3.79-3.67 (m, 3H), 3.57-3.50 (m, IH), 2.38-2.19 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.8

Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 405 (M+H) ⁺ 실시예 27 (R)- 1-(4- (((R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸)아미노)신놀린-

6 -일)피롤리딘- 3 -올 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, (R)-피롤리딘- 3 -올 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (5 mg, 6 %) 을수득하였다 iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.41-7.05 (m, 6H), 5.24 (q, J = 7.2 Hz, IH), 5.11 (d, J = 3.6 Hz, IH), 4.49 (s, IH), 3.64-3.42 (m, 4H), 2.17-

2.08 (m, IH), 2.02-1.95 (m, IH), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 403 (M+H) ⁺ 실시예 28

(S)- 1-(4- (((R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸)아미노)신놀린- 6 -일)피롤리딘- 3 -올 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2를 합성 후, (S)-피롤리딘- 3 -올 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (9 mg, 11 %) 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.41-7.14 (m, 5H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, IH), 5.23 (q, J = 7.2 Hz, IH), 5.09 (d, J = 3.6 Hz, IH), 4.50 (s, IH), 3.61-3.53 (m, 3H), 3.39-3.36 (m, IH), 2.16-2.10 (m, IH), 2.01-1.95 (m, IH) , 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 403 (M+H) ⁺ 실시예 29

N- ((R)- 1- (3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸)- 6- ((3aR,6aS)- 테트라히드로- 1H-푸로 [3 , 4- c]피롤- 5(3H)-일)신놀린- 4 -아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, (3aS,6aS)- 헥사하이드로 -1H-푸로 [3, 4. -이피롤 염산염 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과실질적으로동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (70 mg, 32 %) 을 수득하였다.

일）아제티딘- 3 -올 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 아제티딘- 3 -올 염산염 을 사용한것을 제외하고는 실시예 5에 기재된합성 방법과실질적으로 동일한방법을 수행하여 , 표제 화합물 (3 mg, 3 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, MeOD) 5 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.21-6.93 (m, 3H), 5.27 (q, J = 6.9 Hz, IH), 4.83-4.79 (m, IH), 4.42-4.38 (m, 2H), 3.92 (x, J= 4.1 Hz, 8.3 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 389 (M+H) ⁺ 실시예 31

(R)- N- (1- (3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐 )에틸 )-6- (3 -메톡시아제티딘-

1-일 )신놀린- 4 -아민 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐 )에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후 , 3 -메톡시아제티딘 염산염 을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (3 mg, 3 %) 을 수득하였다. 올자-모. w = F W l w =加 b ™ ™))) )K )加 ((( Q어어^川z川sT)T너〔 90〔一『 — — '—————' b ^

+)/s( (HW S으-g gs++ zs )) ( xHg」 o、丄== C하心)서Mo )))O X x XK =아 0 = 2s을= C주T O 2 s느느02 S N N n心日日M—6O ‘ . )))) x x( H 9V『幻『==응?들 s = 0心s올== C S心 N =느日 N n日M0 • • ‘ i)))( X a丄的 LHT오 S :」늘 S 80 o s =S 0으 1 H c)서 C No6D • ‘ 일）- 3 -메틸아제티딘- 3 -올 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 3 -메틸아제티딘- 3 -올 염산염 을사용한것을 제외하고는실시 예 5에 기재된합성 방법과실질적으로동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (40 mg, 40 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.6 Hz, 16.1 Hz, 2H), 7.41-7.07 (m, 5H), 5.68 (s, IH), 5.19 (t, J = 6.8 Hz, IH), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H)

MS (ESI+) m/z 403 (M+H) ⁺ 실시예 33

(R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐 )에틸 )-6- (3 -메톡시 - 3- 메틸아제티딘- 1-일 )신놀린- 4 -아민 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐 )에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후 , 3 -메톡시- 3- 메틸아제티딘 염산염 을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (24 mg, 29 %) 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.59

(t, J = 7.0 Hz, IH), 7.53 (t, J = 6.4 Hz, IH), 7.41-7.09 (m, 5H), 5.19 (t, J =

6.8 Hz, IH), 3.98 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.68

(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H)

MS (ESI+) m/z 417 (M+H) ⁺ 실시예 34 (R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-6- (6 -메톡시 - 2- 아자스피로 [3.3]헵탄- 2 -일)신놀린- 4 -아민 실시예 1 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 6 -메톡시- 2- 아자스피로 [3.3]헵탄 염산염 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물 (32 mg, 36 %) 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H),

7.60-7.52 (m, 2H), 7.41-7.14 (m, 3H), 7.07-7.04 (m, 2H), 5.21 (q, J = 7.2 Hz,

1H), 4.11-3.95 (m, 4H), 3.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.57-2.52 (m,

2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H) MS (ESI+) m/z 443 (M+H) ⁺ 실시예 35

N4- ( (R)- 1- (3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐 )에틸 )-N6-((R)- 테트라히드로푸란- 3 -일 )신놀린- 4, 6 -디아민 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐 )에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후 , (3R)-테트라히드로- 3- 푸라나민을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (10 mg, 17 %) 을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) 6 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 0.25H), 7.31 (s, 0.25H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 0.25H), 7.06 (s, 0.25H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 1H), 2.83-2.33 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 403 (M+H) ⁺ 실시예 36

N4- ( (R)- 1- (3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-N6-((S)- 테트라히드로푸란- 3 -일)신놀린- 4, 6 -디아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, (3S)-테트라히드로- 3- 푸라나민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을수행하여 , 표제 화합물 (24 mg, 40 %) 을수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 0.25H), 7.31 (s, 0.25H),

7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 0.25H), 7.06 (s, 0.25H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.83-2.33 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 403 (M+H) ⁺ 실시예 37 （R）- N4-（1-（3-（디플루오로메틸）-2 -플루오로페닐）에틸）- N6-（테트라히드로- 2H- 피란- 4 -일)신놀린- 4, 6 -디아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 4 - 아미노테트라히드로피란을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을수행하여 , 표제 화합물 (27 mg, 43 %) 을수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2 H), 7.41 (s, 0.25H), 7.30-7.26 (m, 2.50H), 7.23 (dd, J = 2.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 0.25 H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.83- 3.80 (m, 1H), 3.87-3.49 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H),

1.51-1.48 (m, 1H) MS (ESI+) m/z 417 (M+H) ⁺ 실시예 38

N4- ( (R)- 1- (3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-N6-((R)-l- 메틸피롤리딘- 3 -일)신놀린- 4, 6 -디아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2 - 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, (3R)- 1-메틸- 3- 피롤리딘아민을 사용한 것을 제외하고는실시예 5에 기재된 합성 방법과실질적으로 동일한 방법을수행하여 , 표제 화합물 (6 mg, 10 %) 을수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.42 (s, 0.25H), 7.31 (s, 0.25H), 7.29-7.28 (m, 2.50H), 7.21 (dd, J = 2.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 0.25H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.23-4.22 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.63-2.31 (m, 4H), 2.31 (s, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.58-1.49 (m, 1H)

MS (ESI+) m/z 416 (M+H) ⁺ 실시예 39

N4- ( (R)- 1- (3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )- N6- ( (R)-피롤리딘- 3- 일)신놀린- 4, 6 -디아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, (R)- tert-부틸 3- 아미노피롤리딘- 1-카르복실레이트 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, (R)- tert-부틸 3-(4- ((R)- 1-(3-

(디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6 -일아미노)피롤리딘- 1- 카르복실레이트 (57 mg, 57 %) 을수득하였다. 디클로로메탄 (3 ml) 중 (R)- tert-부틸 3-(4- ((R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐）에틸아미노）신놀린- 6 -일아미노）피롤리딘- 1-카르복실레이트 （57 mg,

0.11 mmol)이 용해된 용액에 1,4 -디옥산 중 4 N 염산 용액 (0.40 ml , 1.0 mmol)을 0 ° 으에서 첨가한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 혼합물을 농축한 후 탄산수소나트륨수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 합쳐진 유기추출물은 황산소듐으로 건조시킨 후 농축하여 N4- ((R)- 1- (3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸) -N6-((R)-피롤리딘- 3 -일)신놀린- 4, 6 -디아민 (6 mg, 13 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.42 (s, 0.25H), 7.31 (s, 0.25H), 7.29-7.28 (m, 1.25H), 7.54— 7.02 (m, 3.25H), 6.78-6.62 (m, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 1H), 3.78- 2.70 (m, 1H), 2.99-2.83 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.68 (d,

J = 6.8 Hz, 3H) MS (ESI+) m/z 402 (M+H) ⁺ 실시예 40

N4- ( (R)- 1- (3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐 )에틸 )- N6- ( (S)-피롤리딘- 3- 일 )신놀린- 4, 6 -디아민 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸 )- 2 - 플루오로페닐 )에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후 , (S)- tert-부틸 3- 아미노피롤리딘- 1-카르복실레이트 을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, (S)- tert-부틸 3-(4- ((R)- 1-(3-

(디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6 -일아미노)피롤리딘- 1- 카르복실레이트 (40 mg, 40 %) 을수득하였다. 디클로로메탄 (3 ml) 중 (S)- tert-부틸 3-(4- ((R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6 -일아미노)피롤리딘- 1-카르복실레이트 (40 mg, 0.11 mmol)이 용해된 용액에 1,4 -디옥산 중 4 N 염산 용액 (0.40 ml , 1.0 mmol)을 0 ° 으에서 첨가한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 혼합물을 농축한 후 탄산수소나트륨수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 합쳐진 유기추출물은 황산소듐으로 건조시킨 후 농축하여 N4- ((R)- 1- (3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸) -N6-((S)-피롤리딘- 3 -일)신놀린- 4, 6 -디아민 (17 mg, 60 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.59

(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7..2 Hz, 1H), 7.42 (s, 0.25H), 7.31-7.27 (m, 1.50H), 7.20-7.02 (m, 3.25H), 6.78-6.62 (m, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 3.75-2.72 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 1H), 1.98-1.89(m, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 402 (M+H) ⁺ 실시예 41

（R）-（4-（4-（1-（3-（디플루오로메틸）- 2 -플루오로페닐）에틸아미노）신놀린- 6 -일） 피페라진- 1-일）（옥세탄- 3 -일）메탄온 단계 1

(R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-6-(피페라진- 1- 일)신놀린- 4 -아민 염산염 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2 - 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, tert- 부톡시카르보닐피페라진 을사용한 것을 제외하고는실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, (R)- tert-부틸 4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸)-

2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6 -일)피페라진 -1-카르복실레이트 (60 mg, 60 %)을수득하였다. 디클로로메탄 (3 ml) 중 (R)- tert-부틸 4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6 -일)피페라진 -1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol ) 이 용해된 용액에 1,4 -디옥산 중 4 N 염산 용액 (0.40 ml , 1.0 mmol)을 0 ° 으에서 첨가한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결 후, 농축시켜 (R)-N- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸)- 6-(피페라진 -1-일)신놀린- 4- 아민 염산염 (40 mg, 90 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.

MS (ESI+) m/z 402 (M+H) ⁺ 단계 2

(R)- (4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6- 일)피페라진- 1-일 ) (옥세탄- 3 -일 )메탄온 디메틸설폭사이드 (1.5 ml) 중에 (R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐)에틸)- 6-(피페라진 -1-일)신놀린- 4 -아민 염산염 (40 mg, 0.09 mmol), 옥세탄- 3 -카복실산 (11 mg, 0.11 mmo 1 ) , HATU (60 mg, 0.27 mmo 1 ) , N,N- 디이소프로필에틸아민 (0.06 ml, 0.54 mmol) 을 첨가한 후, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 물을 첨가한 뒤, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 시킨 뒤, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)- (4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐）에틸아미노）신놀린- 6 -일）피페라진 -1-일）（옥세탄- 3 -일）메탄온 （7 mg,

16 %) 을 노란색 고체로수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69-7.55 (m, 3H), 7.42-7.12 (m, 2H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.76-4.68 (m, 4H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H) , 3.50-3.49 (m, 2H), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 486 (M+H) ⁺ 실시예 42

6- (6 -옥사- 3 -아자비시클로 [3.1.1]헵탄- 3 -일 )-N-((R)-l-(3 -

（디플루오로메틸）페닐）에틸）신놀린- 4 -아민 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간 체 A- 1과 （R）- 1-（3 -

（디플루오로메틸）페닐）에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2a 를 합성 후 , 6 -옥사- 3- 아자비시클로［3.1.1.］헵탄 염산염 을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 （3 mg, 4 %） 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.15 (s, IH), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, IH),

7.68-7.65 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.02 (t, J= 55.8 Hz,

IH), 5.02 (t , J = 6.8 Hz, IH), 4.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.80 (t, J= 13.4 Hz,

2H), 3.64 (t , J = 14.0 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 7.3 Hz, IH), 2.00 (d, J = 8.8 Hz,

IH), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 397 (M+H) ⁺ 실시예 43 (R)- 1-(4- ((1-(3- (디플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)신놀린- 6 -일)- 4- 메틸피페리딘- 4 -올 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간 체 A- 1과 (R)- 1- (3- (디플루오로메틸)페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2a 를 합성 후, 4 -메틸- 4- 피페리디놀 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을수행하여 , 표제 화합물 (56 mg, 54 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H),

7.68-7.60 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.02 (t, J =

55.8 Hz, 1H), 5.02 (t, J= 6.8 Hz 1H), 4.43 (s, 1H), 4.68-3.64 (m, 2H), 3.35-

3.24 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 7H), 1.20 (s, 3H)

MS (ESI+) m/z 413 (M+H) ⁺ 실시예 44

6- ( (1R, 4R)- 2 -옥사- 5 -아자비시클로 [2.2.1]헵탄- 5 -일 )- N- ( (R)- 1- (3-

（디플루오로메틸）페닐）에틸）신놀린- 4 -아민 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간 체 A- 1과 (R)-l-(3 -

（디플루오로메틸）페닐）에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2a 를 합성 후 , (lR,4R)-2- 옥사- 5 -아자비시클로［2.2.1］헵탄 염산염 을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 （60 mg, 58 %） 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H),

7.67-7.63 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.16-6.88 (m,

3H), 5.01 (t, J= 6.8 Hz, IH), 4.90 (s, IH), 4.75 (s, IH), 3.88 (d, J = 6.0 Hz,

IH), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, IH), 3.65 (d, J = 8.4 Hz, IH), 3.25 (d, J = 10.0 Hz,

1H), 1.99 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 397 (M+H) ⁺ 실시예 45

（R）- 1-（4-（（1-（3-（디플루오로메틸）페닐）에� ��）아미노）신놀린- 6 -일）- 3- 메틸아제티딘- 3 -올 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간 체 A- 1과 (R)-l-(3 -

（디플루오로메틸）페닐）에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2a 를 합성 후 , 3 - 메틸아제티딘- 3 -올 을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 （45 mg, 45 %） 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz , DMSO—沙소) 5 8.13 (s , 1H) , 7.92 (d, J = 10.0 Hz , 1H) , 63 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.18-6.88 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 5.00 (t, Hz, 1H), 3.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.63 (d, Hz, 3H), 1.51 (s, 3H)

MS (ESI+) m/z 385 (M+H) ⁺ 실시예 46

N4- ( (R)- 1- (3- (디플루오로메틸)페닐)에틸 )- N6- ( (R)-테트라히드로푸란- 3 - 일)신놀린- 4, 6 -디아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간 체 A- 1과 (R)- 1- (3- (디플루오로메틸)페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2a 를 합성 후 (3R)- 테트라히드로- 3 -푸라나민을사용한것을 제외하고는실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을수행하여 , 표제 화합물 (25 mg, 33 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.09 (s, IH), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, IH),

7.67-7.63 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.19- 6.88 (m, 3H), 6.78 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.00 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 4.31-4.29 (m,

1H), 4.11 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.58 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 2.36-2.34 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 385 (M+H) ⁺ 실시예 47

6- (6 -옥사- 3 -아자비시클로 [3.1.1]헵탄- 3 -일 )-N-((R)-l-(3 -

(트리플루오로메틸)페닐)에틸)신놀린- 4 -아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간 체 A- 1과 (R)- 1- (3- (트리플루오로메틸)페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2b 를 합성 후 6 -옥사- 3- 아자비시클로 [3.1.1]헵탄염산염 을사용한것을 제외하고는실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물 (278 mg, 40 %) 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.87 (s, IH), 7.80 (d, J= 6.8 Hz, IH), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.49 (dd, J= 2.8 Hz, 9.2 Hz, IH), 7.33-7.21 (m, 2H), 5.10 (quint, J= 6.8 Hz, IH), 4.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 12.4 Hz, 2H) , 3.26-3.18 (m, IH), 2.07-1.98 (m, IH), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 415 (M+H) ⁺ 실시예 48

6- (6 -옥사- 3 -아자비시클로 [3.1.1]헵탄- 3 -일 )- N- ( (R)- 1- (2 -메틸- 3- (트리플루오로메틸)페닐)에틸)신놀린- 4 -아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(2 -메틸- 3- (트리플루오로메틸)페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A- 2c 를 합성 후 6 -옥사- 3- 아자비시클로 [3.1.1]헵탄염산염 을사용한것을 제외하고는실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물 (45 mg, 54 %) 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.02 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64

(d, 7= 8 Hz, IH), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.34-7.29 (m, 3H), 5.20 (q, J = 7.2 Hz, IH), 4.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 15.6 Hz, IH), 3.79 (d, J = 15.6 Hz, IH), 3.66 (d, J = 16.4 Hz, IH), 3.63 (d, J = 16.4 Hz, IH), 3.23-3.18 (m, IH), 2.61 (s, 3H), 1.99 (d, J = 8.8 Hz, IH), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 429 (M+H) ⁺ 실시예 49

(R)- N- (1- (2 -메틸- 3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 )-6- (6 -메틸- 2 , 6 - 디아자스피로 [3.3]헵탄- 2 -일)신놀린- 4 -아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(2 -메틸- 3 -

(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민을 사용하여 화합물 A-2c를합성 후, 2 -메틸- 2,6- 디아자스피로 [3.3]헵탄 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을수행하여 , 표제 화합물 (46 mg, 54 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 7.97 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 에而자째눙祀』「포소丄「 j)) T) )加』 Q」而허 s〔〔 S川S 99 T Ts V/ 9〉 I————————' : •. *으재 OS<

+)/s( (HW 2고-g gs++ zs ) (Hg = 00『」 N n)0 )))) x x X X x 99T==들==울므 0?으心므으702 s =서서日日 N0.. ))) X( x으.s Tzg S go、智、 s =허心s」匕心 s = 00s =느日 N n) N n—0. • • ‘ ))) )(( (P울HT = =、s을 s = =、sp s、s = 0s」心 N n N n N n)0 ‘ ‘• ‘• ‘. ‘ 일)아미노)에틸)- 2 -메틸벤조니트릴 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 3 -［ (1R)- 1-아미노에틸］- 2- 메틸벤조니트릴 을 사용하여 화합물 A-2d 를 합성 후 6 -옥사- 3- 아자비시클로［3.1.1］헵탄염산염 을사용한것을제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물 (13 mg, 21 %) 을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H),

7.69-7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 2.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 5.15-

5.12 (m, 1H), 4.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 2H),

3.23-3.18 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz,

3H) MS (ESI+) m/z 386 (M+H) ⁺ 실시예 51

(R)- 3- (1-((6- (4 -하이드록시- 4 -메틸피페리딘- 1-일)신놀린- 4- 일)아미노)에틸)- 2 -메틸벤조니트릴 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 3 - [ (1R)- 1-아미노에틸]- 2- 메틸벤조니트릴 을사용하여 화합물 A-2d를합성 후, 4 -메틸- 4 -피페리디놀을사용한 것을 제외하고는실시예 5에 기재된합성 방법과실질적으로동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (17 mg, 27 %) 을수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) 6 7.92-7.89 (m, 2H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.70-3.65 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.64-1.59 (m, 5H), 1.20-1.19 (m, 5H)

MS (ESI+) m/z 402 (M+H) ⁺ 실시예 52

(R)- 2 -메틸- 3-(1- (6-(1-메틸- 1 ,2,3, 6 -테트라히드로피리딘- 4 -일 )신놀린- 4- 일아미노)에틸)벤조니트릴 실시예 1 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 3 - [ (1R)- 1-아미노에틸]- 2- 메틸벤조니트릴 을 사용하여 화합물 A-2d 를 합성 후, 1-메틸- 1,2, 3,6- 테트라히드로피리딘- 4 -보론산 피나콜에스테르 을 사용하여, 표제 화합물 (16 mg,

17 %) 을수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 8.43 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-7.95 (m, H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H),.49-6.48 (m, 1H), 5.19-5.17 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 7H) ,.33 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 384 (M+H) ⁺ 실시예 53

(R)- 3-(1- (6-(1-메틸- 1,2, 3, 6 -테트라히드로피리딘- 4 -일)신놀린- 4 - 일아미노）에틸）벤조니트릴 실시예 1에 기재된바와같이 중간체 A- 1과 3 - [(1R)- 1-아미노에틸]벤조니트릴 을 사용하여 화합물 A-2e 를 합성 후, 1-메틸- 1,2, 3, 6 -테트라히드로피리딘- 4 -보론산 피나콜에스테르 을 사용하여 , 표제 화합물 (16 mg, 17 %) 을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 8.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05-7.94 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 370 (M+H) ⁺ 실시예 54

3- ((R)- 1-(6- ((R)-피롤리딘- 3 -일아미노)신놀린- 4 -일아미노)에틸 )벤조니트릴 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 3 - [ (1R)- 1-아미노에틸 ]벤조니트릴 을 사용하여 화합물 A-2e 를 합성 후 , (R)- tert-부틸 3 -아미노피롤리딘- 1- 카르복실레이트 을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , (R)- tert-부틸 3-(4-((R)-l-(3 - 시아노페닐 )에틸아미노)신놀린- 6 -일아미노)피롤리딘- 1-카르복실레이트 (50 mg, 64 %) 을 수득하였다. 디클로로메탄 (3 ml ) 중 (R)- tert-부틸 3- (4- ((R)- 1-(3- 시아노페닐）에틸아미노）신놀린- 6 -일아미노）피롤리딘- 1-카르복실레이트 （50 mg, 0.11 mmol ) 이 용해된 용액에 1,4 -디옥산 중 4 N 염산 용액 (0.40 ml , 1.0 mmol ) 을 0 ° 으에서 첨가한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 혼합물을 농축한 후 탄산수소나트륨수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 합쳐진 유기추출물은 황산 소듐으로 건조시킨 후 농축하여 3- ((R)- 1-(6- ((R)-피롤리딘- 3- 일아미노)신놀린- 4 -일아미노)에틸)벤조니트릴 (13 mg, 33 %) 을 노란색 고체로서 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.04 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H) , 6.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.32-4. ll(m, 2H), 3.24- 3.18(m, 1H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H),

2.19-2.12 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H) MS (ESI+) m/z 359 (M+H) ⁺ 실시 예 55

3-（（1R）- 1-（（6-（6 -옥사- 3 -아자비시클로 [3 . 1 . 1]헵탄- 3 -일）신놀린- 4- 일）아미노）에틸）- 5-（디플루오로메틸）페놀 단계 1

N-（（R）- 1-（3-（벤질옥시）-5-（디플루오로메틸）페� �）에틸）-6-（6 -옥사- 3- 아자비시클로 [3.1.1]헵탄- 3 -일）신놀린- 4 -아민 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 중간체 I- A을 사용하여 화합물 A- 2f 를 합성 후 , 6 -옥사- 3 -아자비시클로 [3.1.1]헵탄 염산염 을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , N-（（R）-l-（3 - （벤질옥시）- 5-（디플루오로메틸）페닐）에틸）- 6-（6 -옥사- 3 -아자비시클로 [3.1.1]헵탄- 3 -일）신놀린- 4 -아민 （40 mg, 32 %） 을 수득하였다.

MS （ESI+） m/z 503 （M+H） ⁺ 단계 2

3- ( (1R)- 1-( (6- (6 -옥사- 3 -아자비시클로 [3 . 1 . 1]헵탄- 3 -일 )신놀린- 4- 일）아미노）에틸）- 5-（디플루오로메틸）페놀 메탄올 （1 ml） 중 N-（（R）- 1-（3-（벤질옥시）- 5-（디플루오로메틸）페닐）에틸）- 6-

（6 -옥사- 3 -아자비시클로［3. 1.1］헵탄- 3 -일）신놀린- 4 -아민 （20 mg, 0.04 mmol） 이 용해된 용액에 10 % Pd/C （4 mg, 20 % wt） 을 첨가한 후 반응용기에 수소가스를 충전하여 1기압에서 교반하였다. 반응혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과한 후 농축시켜 3- ( (1R)- 1-( (6- (6 -옥사- 3 -아자비시클로 [3.1.1]헵탄- 3 -일)신놀린- 4- 일)아미노)에틸)- 5-(디플루오로메틸)페놀 (8 mg, 51 %) 을 노란색 고체로서 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 9.83 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J= 9.6 Hz, IH), 7.49 (dd, J= 9.6, 2.4 Hz, IH), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.10 (s, IH), 7.06- 6.78 (m, 3H), 4.92 (q, J= 7.2 Hz, IH), 4.82 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, IH), 1.98 (d, J = 8.8 Hz, IH), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 413 (M+H) ⁺ 실시예 56

6- (6 -옥사- 3 -아자비시클로 [3.1.1]헵탄- 3 -일 )-N-((R)-l-(2, 3 - 디플루오로페닐 )에틸 )신놀린- 4 -아민 실시 예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (aR)- 2, 3 -디플루오로- a- 메틸벤젠메탄아민 을 사용하여 화합물 A-2g 를 합성 후 , 6 -옥사- 3- 아자비시클로 [3.1.1]헵탄 염산염 을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (15 mg, 20 %) 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H),49 (m, IH), 7.36-7.12 (m, 5H), 5.21 (q, J = 7.2 Hz, IH), 4.82 (d, J = 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, IH), 1.97 (d, Hz, IH), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 383 (M+H) ⁺ 실시예 57 N- ( (R)- 1- (3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-6-( (R)-2 - 메틸모르폴리노)신놀린- 4 -아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을사용하여 화합물 A-2를 합성 후, (R)- 2 -메틸모르폴린 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (20 mg, 24 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.01 (s, 1H), 7.98 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.4 Hz, 9.6 Hz, IH), 7.62-7.7.53 (m, 2H), 7.48 (s, IH), 7.42-7.15 (m, 3H), 5.22 (t, J= 6.6 Hz, IH), 4.03 (d, J= 11.6 Hz, IH), 3.90 (q, J= 11.7 Hz, 2H), 3.74-3.69 (m, 2H), 2.87 (t, J= 12.0 Hz, IH), 2.59-2.56 (m, IH), 1.70 (d,

J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H) MS (ESI+) m/z 417 (M+H) ⁺ 실시예 58

(R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-6-(푸란- 3 -일)신놀린-

4 -아민 실시예 1 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 3 - 푸란보론산피나콜에스테르 을 사용하여 , 표제 화합물 (40 mg, 42 %) 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.67 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11-8.10 (m, 2H), 7.89 (s, IH), 7.72 (d, J= 7.2 Hz, IH), 7.66 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.42-7.15 (m, 3H), 5.30 (t, J = 6.8 Hz, IH), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 484 (M+H) ⁺ 실시예 59

N- ( (R)- 1- (3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-6-((S)-2 - 메틸모르폴리노)신놀린- 4 -아민 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을사용하여 화합물 A-2를 합성 후, (S)- 2 -메틸모르폴린 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 , 표제 화합물 (41 mg, 49 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.4 Hz, 15.8 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H),

7.42-7.14 (m, 3H), 5.22 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 2.2 Hz, 11.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.74-3.67 (m, 2H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 417 (M+H) ⁺ 실시예 60 (R)_ (4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6- 일 )-5 , 6 -디히드로피리딘- 1(2H)-일 ) (옥세탄- 3 -일 )메탄온 단계 1

(R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸)- 6- (1,2, 3,6- 테트라히드로피리딘- 4 -일)신놀린- 4 -아민 염산염 실시예 1 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 3, 6 -디히드로- 4 - (4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보롤란- 2 -일)- 1-1-디메틸에틸 에스테르- 1-(2H)- 피리딘카르복산 을 사용하여, (R)- tert-부틸- 4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐 )에틸아미노)신놀린- 6 -일 )-5 , 6 -디하이드로피리딘- 1(2H)- 카르복실레이트 (1.33 g, 67 %)을수득하였다. 디클로로메탄 (10 ml) 중 (R)- tert-부틸- 4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐 )에틸아미노)신놀린- 6 -일 )-5 , 6 -디하이드로피리딘- 1(2H)- 카르복실레이트 (1.33 g, 2.67 mmol) 이 용해된 용액에 1,4 -디옥산중 4 N염산용액 (10 ml , 40 mmol)을 0 ° 仁에서 첨가한후 상온에서 2 시간동안교반하였다. 반응이 종결 후, 농축시켜 (R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸)- 6- (1,2, 3, 6 -테트라히드로피리딘- 4 -일)신놀린- 4 -아민 염산염 (1.15 g, 99 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.

MS (ESI+) m/z 399 (M+H) ⁺ 단계 2

(R)- (4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6- 일 )-5 , 6 -디히드로피리딘- 1(2H)-일 ) (옥세탄- 3 -일 )메탄온 디메틸설폭사이드 (1 ml) 중에 (R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐)에틸)- 6- (1,2, 3, 6 -테트라히드로피리딘- 4 -일)신놀린- 4 -아민 염산염 (50 mg, 0.12 mmol), 옥세탄- 3 -카복실산 (23 mg, 0.23 mmol), HATU (153 mg, 0.40 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 ml, 0.58 mmol) 을첨가한후, 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 물을 첨가한 뒤, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 시킨 뒤, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)_ (4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐 )에틸아미노)신놀린- 6 -일 )-5 , 6 -디히드로피리딘- 1(2H)-일 ) (옥세탄- 3- 일)메탄온 (16 mg, 29 %) 을 노란색 고체로 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, IH), 7.99-7.92 (m, IH), 7.88-7.81 (m, IH), 7.66-7.59 (m, IH), 7.58-7.53 (m, IH), 7.43-7.12 (m, 2H), 6.54-6.42 (m, IH), 5.31 (q, J = 6.8 Hz, IH), 4.82-4.61 (m, 4H), 4.33-4.21 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, IH), 3.83-3.79 (m, IH), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 483 (M+H) ⁺ 실시예 61

(R)-사이클로프로필 (4- (4- (1-(3- (다이플루오로메틸 )-2 - 플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6 -일)- 5, 6 -다이하이드로피리딘- 1(2H)-일)메탄온 실시예 60 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2 - 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 (R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에틸)- 6- (1,2, 3, 6 -테트라히드로피리딘- 4 -일)신놀린- 4 -아민 염산염 을 합성 후 , 사이클로프로페인카르복실산 을 사용하여 실시예 60의 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법으로, 표제 화합물 (26 mg, 48 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.04-7.94 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.63 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.55

(t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.43-7.13 (m, 2H), 6.54-6.48 (m, 1H), 5.29 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.84-3.68 (m, 1H), 2.24- 1.98 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83-0.71 (m, 4H)

MS (ESI+) m/z 467 (M+H) ⁺ 실시예 62

(R)-사이클로프로필 (4- (4- (1-(3- (다이플루오로메틸 )-2 - 플루오로페닐）에틸아미노）신놀린- 6 -일）피페라진 -1-일）메탄온 실시예 41 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 (R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에틸)- 6-(피페라진 -1-일)신놀린- 4 -아민 염산염 을 합성 후, 사이클로프로페인카르복실산 을 사용하여 실시예 41의 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법으로, 표제 화합물 (26 mg, 23 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, MeOD) 5 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 2.6 Hz, 9.4 Hz, IH), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, IH), 7.08 (t, J = 54.8 Hz, IH), 5.30 (q, J = 7.6 Hz, IH), 4.04 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, IH), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98-

0.88 (m, 4H) MS (ESI+) m/z 470 (M+H) ⁺ 실시예 63

（R）-（4-（4-（1-（3-（디플루오로메틸）- 2 -플루오로페닐）에틸아미노）신놀린- 6- 일）피페라진 - 1-일）（테트라히드로— 2H-피란- 4 -일）메탄온 실시 예 41 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 （R）- 1-（3-（디플루오로메틸）- 2- 플루오로페닐）에탄아민 을 사용하여 （R）- N-（1-（3-（디플루오로메틸）- 2- 플루오로페닐）에틸）- 6-（피페라진 -1-일）신놀린- 4 -아민 염산염 을 합성 후 , 테트라히드로- 2H-피란- 4 -카르복실산 을 사용하여 실시 예 41의 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법으로, 표제 화합물 (60 mg, 56 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, MeOD) 5 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 2.6 Hz, 9.4 Hz, IH), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.27 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.08 (t, J = 54.8 Hz, IH), 5.30 (q, J = 7.6 Hz, IH), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 6H), 3.12-3.04 (m, 4H), 1.92-1.69 (m, 4H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 514 (M+H) ⁺ 실시예 64

(4- (4- ((R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6- 일)피페라진 -1-일) ( (R)-테트라히드로푸란— 3 -일 )메탄온 실시예 41 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 (R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에틸)- 6-(피페라진 -1-일)신놀린- 4 -아민 염산염 을 합성 후, (3R)- 테트라히드로- 3 -푸란카르복실산 을 사용하여 실시예 41의 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법으로, 표제 화합물 (55 mg, 52 %) 을수득하였다.

일)피페라진- 1-일 ) ( (S)-테트라히드로푸란- 3 -일 )메탄온 실시예 41 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 (R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에틸)- 6-(피페라진 -1-일)신놀린- 4 -아민 염산염 을 합성 후, (3S)- 테트라히드로- 3 -푸란카르복실산 을 사용하여 실시예 41의 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법으로, 표제 화합물 (15 mg, 14 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, MeOD) 5 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 2.8 Hz, 9.6 Hz, IH), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, IH), 7.08 (t, J= 54.8 Hz, IH), 5.30 (q, J= 6.7 Hz, IH), 4.04 (t, J= 8.0 Hz, IH), 3.97— 3.93 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 5H), 3.59-3.53 (m, 5H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.80 (d,

J = 6.8 Hz, 3H) MS (ESI+) m/z 500 (M+H) ⁺ 실시예 66

(R)- 1-(4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6- 일)피페라진- 1-일 )-2 -히드록시에탄온 실시예 41 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 (R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에틸)- 6-(피페라진 -1-일)신놀린- 4 -아민 염산염 을 합성 후, 글리콜산 을 사용하여 실시예 41의 합성 방법과실질적으로동일한방법으로, 표제 화합물 (20 mg, 21 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, MeOD) 5 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 2.6 Hz, 9.4 Hz, IH), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.27 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.08 (t, J = 54.8 Hz, IH), 5.29 (q, J = 6.8 Hz, IH), 4.35 (s, 2H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 5.6 Hz, 4H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 460 (M+H) ⁺ 실시예 67

(R)- 1-(4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6- 일)피페라진 -1-일)에탄온 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, 1-아세틸피페라진 을 사용한 것을 제외하고실시예 5의 합성 방법과실질적으로 동일한 방법을수행하여 , 표제 화합물 (24 mg, 22 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, MeOD) 5 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 2.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08

(t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.80

(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.21

(s, 3H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 444 (M+H) ⁺ 실시 예 68

(R)- N- (1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐)에틸 )-6-(이속사졸- 4- 일)신놀린- 4 -아민 실시예 1 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐 )에탄아민을사용하여 화합물 A-2를합성 후 , 4 -이속사졸보론산피나콜 에스테르 을 사용하여 실시예 1의 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법으로, 표제 화합물 (29 mg, 29 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 9.64 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.79 (s, IH),

8.39 (s, IH), 8.16 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (t, J

= 7.2 Hz, IH), 7.31 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.28 (t, J = 54.2 Hz, IH), 5.32 (t, J

= 6.8 Hz, IH), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 385 (M+H) ⁺ 실시예 69

（R）-N-（l-（4-（1-（3-（디플루오로메틸） - 2 -플루오로페닐）에틸아미노）신놀린- 6- 일）피페리딘- 4 -일）옥세탄- 3 -카르복스아미드 단계 1

N-（피페리딘- 4 -일）옥세탄- 3 -카르복스아미드 디메틸설폭사이드 (20 ml) 중에 1-벤질옥시카르보닐 -4 -아미노피페리딘 (1.9 g, 8.5 mmol), 옥세탄- 3 -카복실산 (790 mg, 7.7 mmol), HATU (3.8 g, 10 mmol), N,N- 디이소프로필에틸아민 (2.7 ml, 15.4 mmol) 을 첨가한 후, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 물을 첨가한 뒤, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 시킨 뒤, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 4-(옥세탄- 3 -카르복스아미도)피페리딘- 1- 카르복실레이트 (120 mg, 6 %) 을 투명한 액체로수득하였다. 에틸아세테이트/메탄올 (3：1, 4 ml) 중 벤질 4- (옥세탄- 3- 카르복스아미도)피페리딘- 1-카르복실레이트 (140 mg, 0.44 mmol) 이 용해된 용액에 10 % Pd/C (30 mg, 20 % wt)을첨가한후반응용기에 수소가스를충전하여 1기압에서 교반하였다. 반응혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과한 후 농축시켜 N- (피페리딘- 4 -일)옥세탄- 3 -카르복스아미드 (38 mg, 21 %) 을 노란색 액체로서 수득하였다. 단계 2

(R)- N- (1-(4- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6- 일)피페리딘- 4 -일 )옥세탄- 3 -카르복스아미드 실시예 1에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을 사용하여 화합물 A-2 를 합성 후, N- (피페리딘- 4- 일)옥세탄- 3 -카르복스아미드 를 사용한 것을 제외하고 실시예 5의 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법을수행하여 , 표제 화합물 (15 mg, 18 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, MeOD— W) 5 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.57

(dd, J= 9.6 Hz, 2.4 Hz, IH), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.09 - 6.81 (t, J= 54.8 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.74—7.64 (m, 4H), 4.05—

3.95 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 2H), 1.97-

1.92 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.60-1.49 (m, 2H)

MS (ESI+) m/z 500 (M+H) ⁺ 실시예 70

(R)_ 4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6- 일)- 1-메틸피페리딘- 4 -올 이소프로필 알코올과 디클로로메탄 (4 ml/0.5 ml ) 중에 (R)- N- (1- (3-

(디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐 )에틸 )- 6- (1-메틸- 1 ,2,3, 6 -테트라히드로피리딘- 4- 일 )신놀린- 4 -아민 (100 mg, 0.24 mmol ) , 트리스 (2, 2, 6, 6 -테트라메틸- 3,5- 헵탄디오네이토)망간 (III) (7 mg, 0.23 mmol ) 이 용해된 용액에 5분 동안 공기 버블링 하에서 교반하였다. 이후 페닐 실란 (50 mg, 0.47 mmol ) 을 첨가하고 공기 버블링 하에서 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후 포화 싸이오황산 나트륨 용액을 첨가 후 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1 N 염산을 첨가 한 후 디클로로메탄으로 씻어주었다. 얻어진 물 층을 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH 14 까지 염기화 하고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층은 황산나트륨 상에서 건조 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 시킨 뒤 , 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)- 4- (4- (1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐 )에틸아미노)신놀린- 6 -일 )- 1-메틸피페리딘- 4 -올 (11 mg, 11 %) 을 갈색 고체로 수득하였다. 而자-』. w = F =加 W = l w W =보 ^ ™ )) ) )) ^ ((( Q어어^川2川sT『『너〔 90버一白『 ——— I ————' b

+)/s( (HW T으-g gs++ z s )))) ( X X X XHg艾丄= C잉丄令丄= C C sgs므아心匕心 S서日日日MMM——— ))))) X x X X X、이9 S으『== S、으、 S S、式、 S心、= C S서日日서M—— • • • • • • 1)))) X X ( 66VZU8 S心 0 S乞 0앙 og s Q HS 0으 1 = c s서서 No——66 6 -일）시클로헥스- 3 -엔카르복실레이트 실시예 1 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을사용하여 화합물 A-2를합성 후, 1,3, 2 -디옥사보롤란, 3 - 시클로헥센- 1-카르복실산 을 사용하여 실시예 1의 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법으로, 표제 화합물 (332 mg, 60 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05-8.03 (m, IH), 7.96-7.92 (m, IH), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, IH), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.55 (t, J = 6.8 Hz, IH), 7.42 (s, 0.25H), 7.32-7.28 (m, 1.50H), 7.15 (s, 0.5H), 6.50-6.49 (m, IH), 5.30-5.26 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, IH), 1.86-1.80 (m, IH), 1.70 (d, J =

6.8 Hz, 3H) MS (ESI+) m/z 456 (M+H) ⁺ 실시 예 72

4- (4-( (R)- 1-(3- (디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐 )에틸아미노)신놀린- 6- 일 )사이클로헥스- 3 -엔카르복실산 테트라히드로푸란과 H20 (3 ml/0.6 ml ) 중에 메틸 4- (4- ((R)- 1-(3-

(디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐 )에틸아미노)신놀린- 6 -일 )시클로헥스- 3- 엔카르복실레이트 (250 mg, 0.65 mmol ) 이 용해된 용액에 LiOH (125 mg, 6.5 mmol ) 을 첨가하여 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 IN HC1 을 첨가하여 pH4〜 5을 맞춘 뒤, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축하여 4- (4- ((R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6 -일)사이클로헥스- 3 -엔카르복실산 (190 mg, 66 %) 을 노란색 고체로수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 12.35 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.27-8.24) (m, IH), 7.96 (d, J= 9.2 Hz, IH), 7.81 (t, J= 7.2 Hz, IH), 7.64 (t, J = 6.8 Hz, IH), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, IH), 7.26-7.12 (m, IH), 6.57 (s, IH), 5.80-5.77 (m, IH), 2.67-2.60 (m, 4H), 2.16-2.13 (m, IH), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 4H)

MS (ESI+) m/z 442 (M+H) ⁺ 실시예 73

4- (4- ((R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6 -일)-

N- (옥세탄- 3 -일 )사이클로헥스- 3 -엔카르복사미드 디메틸설폭사이드 (1 ml) 중에 4- (4- ((R)- 1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6 -일)사이클로헥스- 3 -엔카르복실산 (60 mg, 0.13 mmo 1 ) , 옥세탄- 3 -카복실산 (21 mg, 0.15 mmo 1 ) , HATU (100 mg, 0.40 mmo 1 ) , N,N- 디이소프로필에틸아민 (0.20 ml, 0.40 mmol) 을 첨가한 후, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 물을 첨가한 뒤, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 시킨 뒤, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4- (4- ((R)- 1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐 )에틸아미노)신놀린- 6 -일 )- N- (옥세탄- 3 -일 )사이클로헥스- 3- 엔카르복사미드 (24 mg, 37 %) 을 노란색 고체로수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.70 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.05-8.03 (m, IH), 7.96-7.93 (m, IH), 7.84 (t, J= 6.8 Hz, IH), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.42-7.15 (m, 2H), 6.51 (s, IH), 5.30-5.26 (m, IH), 4.85-4.81 (m, IH), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 (t, 7= 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.67 (m, IH), 2.49-2.42 (m, 3H), 2.08-2.04 (m, IH), 1.80-1.79 (m, IH), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 497 (M+H) ⁺ 실시예 74

6 -옥사- 3 -아자비사이클로 [3 . 1 . 1]헵탄- 3 -일 (4-(4- ( (R)- 1-(3-

(디플루오로메틸 )-2 -플루오로페닐 )에틸아미노)신놀린- 6 -일 )사이클로헥스 - 3- 에닐 )메탄온 실시 예 73 에 기재된 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 6 -옥사- 3- 아자비시클로 [3. 1.1]헵탄 염산염 을 사용하여 , 표제 화합물 (45 mg, 66 %) 을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.43-8.42 (m, 1H), 8.33 (d, J= 4.8 Hz, 1H),

8.06-8.03 (m, IH), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.56 (t, J =

6.8 Hz, IH), 7.42-7.14 (m, 2H), 6.55 (s, IH), 5.32-5.29 (m, IH) , 4.62 (d, J =

6.4 Hz, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, IH), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, IH), 2.91-2.67 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, IH), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.70 (d, J =

6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 523 (M+H) ⁺ 실시예 75

((R)- 3-(4- ((R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2 -플루오로페닐)에틸아미노)신놀린- 6 -일아미노)피롤리딘- 1-일 ) (옥세탄- 3 -일 )메탄온 디메틸설폭사이드 (1 ml) 중에 N4- ((R)- 1-(3- (디플루오로메틸 )- 2- 플루오로페닐)에틸) -N6-((R)-피롤리딘- 3 -일)신놀린- 4, 6 -디아민 (150 mg, 0.37 mmol), 옥세탄- 3 -카복실산 (50 mg, 0.44 mmo 1 ) , HATU (200 mg, 0.44 mmo 1 ) , N,N- 디이소프로필에틸아민 (0.50 ml, 1.11 mmol) 을 첨가한 후, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 물을 첨가한 뒤, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 시킨 뒤, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ((R)- 3-(4- ((R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐 )에틸아미노)신놀린- 6 -일아미노)피롤리딘- 1-일 ) (옥세탄- 3 -일 )메탄온 (90 mg, 50 %) 을 노란색 고체로 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO—沙소) 5 8.05 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 2.0 Hz, 7.2 Hz, IH), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.42-7.7.07 (m, 5H), 6.87 (d, J = 6.4 Hz, IH), 5.25-5.20 (m, IH), 4.75-4.63 (m, 4H), 4.34-4.26 (m, IH), 4.11-4.04 (m, IH), 3.81-3.73 (m, IH), 3.53-3.36 (m, 4H), 2.33-2.23 (m, IH), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

MS (ESI+) m/z 486 (M+H) ⁺ 실시예 76

6- (3 -옥사비시클로 [4.1.이헵탄- 6 -일 )- N- ( (R)- 1- (3- (디플루오로메틸 )-2 - 플루오로페닐)에틸)신놀린- 4 -아민 실시예 1 에 기재된 바와 같이 중간체 A- 1과 (R)- 1-(3- (디플루오로메틸)- 2- 플루오로페닐)에탄아민 을사용하여 화합물 A-2를 합성 후, 4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 2- [3 -옥사비시클로 [4.1.이헵탄- 6 -일] 1,3, 2 -디옥사보롤란 을사용하여 실시예 1의 합성 방법과 실질적으로 동일한 방법으로, 표제 화합물 (4 mg, 4 %) 을수득하였다. iH NMR (400 MHz, MeOD) 5 8.24 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J= 7.4 Hz, 7.4 Hz, 15.2

Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.21 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 4.4 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.59- 3.54 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.54-1.47 (m, 1H), 0.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H)

MS (ESI+) m/z 414 (M+H) ⁺

<실험예 > 실험예 1. 생화학적 시험

1-1. KRAS： : S0S1 HTRF결합분석 본 발명의 실시예들에 따른 화합물들의 S0S1과 KRAS G12C 사이의 단백질- 단백질 상호작용을 억제하는 효능을 확인하여, 본 발명의 실시예 화합물들의 S0S1 억제능을 확인하였다. 구체적으로, KRAS G12C / S0S1 결합 키트 (64KRASG12PEG, Cisbio, France) 를 구입하여 사용하였다. Tagl-KRAS G12C 2 M 및 GTP 2 M 를 미리 혼합시켜 384 웰 플레이트 (6007290, PerkinElmer, USA) 에 각웰당 4 M씩 분주하였다. 화합물을 Tag2-S0Sl 4 以 를 넣어 준 후 10 M 의 미리 혼합된 Anti-Tagl XL665 항체 및 Anti- Tag2 Tb 크립테이트 항체를 각 웰에 분주하였다. 플레이트를 밀봉하고 1 시간 40 분 동안 실온에서 반응시킨 후 HTRF® 호환 판독기 (Synergy H4, BioTeK,

USA) 를 이용하여 665 nm파장과 620 nm파장을 측정하였고 각 웰에 대한수용체 및 공여자 방출 신호의 비율을 665 nm / 620 nm X10 ⁴ 으로 계산하였다. 상기 방법은 화합물들의 분자 작용 방식을 입증하며 , 상기 분석 환경에서의 높은 저해율은 S0S1 억제제 화합물의 높은 효능을 나타낸다 계산 결과를 아래 표 4에 나타내었다.

(+++： 70 초과 내지 100 % 저해, ++： 40 초과 내지 70 % 저해, +： 0 내지

40 %저해)

【표 4] 상기 표 4에서 확인되는 것과 같이 , 본 발명의 실시 예들에 따른 화합물들은

0.1 uM 농도에서 S0S1를 저해할 수 있음을 확인할 수 있고 , 본 발명의 화합물들 대다수가 매우 높은 S0S1 저해율을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 즉 , 본 발명에 따른 화합물들은 높은 S0S1 억제 효능을 나타낼 수 있음을 확인할 수 있다.

1-2. EGFR kinase 저해 분석 본 발명의 실시 예들에 따른 화합물들의 EGFR kinase 저해 효능을 확인하였다. 구체적으로, ADP-Glo™ 효소 분석 시스템 （V3831 , Pr omega Corporat ion , USA）을 구입하여 사용하였다. 5x Kinase react ion buf fer （인산화효소 반응 버퍼） 를 1 .5x 로 희석시켜 준비한 후 EGFR （Epidermal growth factor receptor , 표피성장인자수용체） kinase （인산화효소） 와 ATP 에 1.5x Kinase react ion buf fer 를 이용하여 EGFR 은 6 ng, ATP 는 25 M 로 준비한 후 , 384 웰 플레이트 （REF4513 ,

Corning, USA) 에 화합물 1 /成 에 EGFR kinase 2 [jJl Substrate / ATP mix 2 /成 를 섞어 실온에서 60 분간 반응시켰다. ADP-Glo™ 시약을 각 웰 당 5 M 씩 추가하여 실온에서 40 분간 반응시켜 EGFR Kinase 반응 중지 및 사용되지 않은 ATP 를 소거하였다. Kinase Detection Reagent (인산화효소 검출 시약) 를 10 ⑭ 첨가하고 실온에서 30분동안 반응시켜 ADP를 ATP로 전환시키고 luciferase (루시퍼라아제) 와 luciferin (루시퍼린) 을 이용하여 ATP 를 나타나게 하였다. ELISA 리더기 (Synergy H4, BioTek, USA) 의 발광 (Luminescence) 을 이용하여 검출하였다. 상기 방법은 화합물들의 EGFR kinase 선택적인 분자 작용 방식을 입증하며, 상기 분석 환경에서 높은 IC50 값은 EGFR kinase 저해 효능이 없음을 나타낸다. 분석 결과를 아래 표 5에 나타내었다.

【표 5] 상기 표 5에서 확인되는것과같이 , 대조물질 EGFR kinase억제제 (Gefitinib) 대비하여 본 발명의 화합물들의 EGFR kinase 저해 효능이 없음이 확인되므로 S0S1 에 대한 높은 선택성을 가짐을 확인할 수 있다. 즉 , 본 발명의 화합물들은 S0S1에 대한 높은 선택성을 나타낼 수 있고 , 높은 S0S1 억제 효능을 나타낼 수 있으며 , 따라서 , 본 발명의 화합물들은 S0S1 활성 관련 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 이상, 본 발명을 상세히 기술 하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 , 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 예 일 뿐이며 , 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 , 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.