Una nueva composición estimulante de la actividad cerebral basada en alcaloides de núcleo de eburnamenina, y sus métodos de preparación.

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una nueva composición estimulante de la actividad cerebral basada en el descubrimiento de la potente acción que presentan ciertos alcaloides de núcleo de eburnamenina cuando se administran conjuntamente con compuestos de estructura de xantina.

ESTADO DE LA TÉCNICA En general, los alcaloides de esqueleto de eburnano son vasodilatadores periféricos suficientemente conocidos (pat. US 4,400,514, pat ES 549.105) que actúan como oxigenadores cerebrales [Drug. Res., 26, 10a, 1947-1989 (1976)] y como activadores de la memoria [Drug. Res., 26, 10a, 1947-1950 (1976); Eur. J.

Clin. Pharmacol., 28 567-571 (1985; Drug. Rev. Res., 14, 191-193 (1988); ínter. Clin. Psychopharmacology, 2, 325-331 (1987)]. Además, se conocen sales de adición de eburnanos que presentan propiedades análogas a ellos o ampliamente mejoradas y que además son solubles en soluciones acuosas a partir de las que se pueden preparar soluciones bebibles, baste citar a título de ejemplo, el citrato de la vinpocetina [pat. EP 0154756], oxigenador y vasodilatador cerebral que presenta una mejor biodisponibilidad y una menor toxicidad que la vinpocetina, su base de partida.

En relación a las bases xánticas, podemos citar, entre las más conocidas, la teobromina que actúa en otras, como cardiotónico [A. Lelo et al, Brit. J. Clin.

Pharmacol., 22, 177 (1986)]. Otra base xántica interesante es la propentofilina que actúa como vasodilatador periférico y cerebral [K. Nagata et al., Arzneimittel-

Forsch, 35, 1034 (1985)] y como inhibidor de la adenosina [B.B. Fredholm et al,

Acta Pharmacol. Toxicol. 58, 187 (1986)] y como activador cognoscitivo [I.

Hindmarch, Z. Subhan, ibid, 5, 379 (1985)], entre otros. La teofilina es un estimulante cardíaco y relajante muscular [J.L: Cohén, Analytical Profiles of Drug Substances, Vol. 4, K. Florey, Ed. Academic New Press New York, p. 466-493

(1975)]. Por último la cafeína es un estimulante general que se extrae del té y del café suficientemente conocido.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Se conoce desde hace tiempo que los extractos o cocciones de algunas plantas tales como el café, el té, el cacao y el ginseng, tanto el procedente de

Corea como el de Manchuria en sus diferentes especies, blanco o rojo, tal como el llamado ginseng siberiano (Eleoterococus senticosus), o incluso la administración oral de la propia planta tal como se encuentra en la naturaleza o molida con alguna elaboración tienen un efecto tónico y estimulante característico que se traduce en una vigorización general del estado físico y una acción paralela estimulante de la actividad mental, que dependiendo de la planta en cuestión es más o menos marcada en alguna de las sensaciones de bienestar físico y/o alerta mental que se producen con un mayor y más relevante acción dependiendo de la especie vegetal. La duración e intensidad del efecto estimulante sobre el sistema nervioso central (CNS) se puede conseguir bien a corto plazo o a un plazo más largo dependiendo de la concentración del extracto o de la especie de planta usada y, en definitiva, dependiendo de la cantidad y conjunto de principios activos que se encuentren en la planta. El uso popular y en algunos casos médicos de estos compuestos en sus diferentes formas es conocido desde hace muchos años, y también son conocidos los efectos laterales algunas veces indeseables que obtienen, tales como, el insomnio producido en algunos individuos por el café, o un cierto grado de nerviosismo en algunas personas muy sensibles al chocolate. En todo caso, estos efectos son tenidos en cuenta lo cual no impide el uso diario de estos productos, que tienen un indudable arraigo popular en todo el mundo en sus diferentes áreas.

En algunos países se usa más el café, en todas sus variedades como arábica o robusta, en otros el té, desde té verde en Japón y China hasta las innumerables variedades del té de La India o Europa o Países Árabes.

El chocolate y los derivados de cacao tienen una amplia implantación en el mundo occidental como estimulantes del vigor físico y psíquico.

Existe una amplia literatura científica tanto química como farmacológica y médica, así como tradicional, que puede ilustrar lo anteriormente expuesto, pero omitimos hacer referencia a la misma por la tremenda extensión que requeriría tal bibliografía.

Pensamos que existe una gran necesidad de una composición que se pudiera administrar como una bebida, que tuviera un efecto estimulante en el sistema nervioso central, y en particular estimulando la memoria y la actividad cognoscitiva pero que pudiera tener menos efectos indeseados que los que se

observan con las bebidas habituales que se consumen a diario. Es decir, que pudiéramos potenciar el efecto estimulante pero reduciendo el efecto indeseado.

Los ingredientes activos responsables de los efectos estimulantes han sido en general ampliamente identificados, de modo que se conoce que la cafeína es uno de los principales activadores de la alerta mental y bienestar producido por el café o el té y la teobromina, la responsable del efecto del cacao y derivados de chocolate.

Se ha atribuido a esta bases xánticas la acción encontrada e incluso, la teofilina que se relaciona muy estrechamente con la cafeína y la teobromina, es un miembro de esa estructura xántica básica que tiene propiedades muy relacionadas.

Además, se ha visto que los compuestos obtenidos por síntesis exhiben una gran parte de las propiedades de los extractos naturales siendo en algunos casos más fácil la dosificación de su administración. También se han identificado los ginsenósidos responsables de la vigorización provocada por la administración de ginseng en sus diferentes formas o presentaciones.

Incluso, se puede decir que existe un arsenal científico importante que explica y relaciona los principios activos que se producen por síntesis o se encuentran de un modo natural, así como su actividad farmacológica.

Por otra parte, son conocidas las propiedades de los alcaloides de estructura de eburnamenina por sus interesantes efectos sobre la circulación cerebral, la resistencia vascular cerebral en los vasos cerebrales y su actividad de aumento del metabolismo cerebral, que se puede cuantificar por el incremento del consumo de glucosa por parte de la célula nerviosa así como su mayor resistencia a la hipoxia cerebral. De entre los alcaloides usados en terapia y correspondientes a este grupo podemos mencionar la vinpocetina, la vincamina, la bromovincamina, la eburnamonina o vincamona, entre otros, que se usan con gran éxito en el tratamiento del deterioro de las funciones cognoscitivas en problemas cerebrovasculares, que se dan por lo general, en las personas de edad avanzada.

Los autores han encontrado recientemente un inesperado resultado tras la administración oral a voluntarios sanos de diferentes edades de estas bebidas tradicionales combinadas con los compuestos mencionados de núcleo eburnamenina. Este efecto ha sido conseguido y optimizado usando diferentes concentraciones relativas de los componentes, es decir haciendo una gradación

de las concentraciones de las bases xánticas utilizadas y los derivados de núcleo eburnamenina en el caso de café, cacao o té, o dosificando la teofilina en el caso de su uso como componente o bien, dosificando la concentración de los ginsenósidos naturales o la concentración de principios activos de eleteorococυs senticosus en el caso de los diferentes extractos de ginseng utilizados.

Este marcado e inesperado potente efecto sinérgico se obtiene en todo caso con las diferentes concentraciones o contenidos relativos empleados en cada caso, y de este modo se puede observar una posible adaptación de la concentración óptima a la necesidad individual medida como respuesta en la alerta menta o en el aumento de la capacidad cognoscitiva, o también, en la medida de la reducción o ausencia de los efectos indeseado.

También, mediante la presente invención se pueden obtener composiciones que dan lugar a efectos más a corto plazo o a largo plazo, pudiendo por tanto utilizar estas composiciones en forma de bebidas de un modo racional, estimulando la actividad y vigor tanto físico como cerebral a corto, medio o largo plazo eligiendo de acuerdo a la necesidad y sensibilidad particular a la composición, el efecto óptimo.

Para intentar explicar estos efectos que parece que se dan a corto plazo y tienen una duración también a plazos medio y largo, se han apuntado una serie de hipótesis centradas generalmente en los conocimientos básicos existentes de la bioquímica de las células nerviosas.

Vamos a exponer de un modo sucinto algunos hechos y explicaciones posibles, a este fenómeno sinergístico que aparece.

Así por ejemplo, se sabe que la vinpocetina baja o inhibe la formación de fosfodiesterasa PDE, como lo hace también la teofilina en menor medida. También otras xantinas lo pueden hacer como cafeína o teobromina.

La adenilciclasa actúa sobre el ácido adenosin monofostato (AMP) y se obtiene el adenosin monofosfato cíclico (C-AMP) que por la acción de la PDE, libera el AMP de nuevo (Ver PAT FR 80 17165, N ^e de Publicación 2469180). Por tanto, si la teofilina inhibe la acción de la fosfodiesterasa (PDE) y por tanto inhibe la formación del C-AMP, y la vinpocetina también lo hace, hay un interesante efecto sinergístico a considerar y utilizar para activar la actividad cerebral globalmente. Esto se puede medir muy bien por los métodos descritos en la literatura (Biochem. Biophys. Acta 302, 50/1973, etc.) sobre papillas de tejidos de animales, por ejemplo cerebros de rata y se puede tabular y medir perfectamente

el efecto inhibitorio de varias concentraciones de enzima (PDE) purificada frente al C-AMP del sustrato, determinable cuantitativamente. Si se añade vinpocetina a las diferentes soluciones de concentración variada de PDE se puede ver como actúa sorprendentemente evidenciándose una clara inhibición de la actividad enzimática de la PDE sobre el sustrato de referencia. En conclusión, se puede utilizar esta sinergia pues, a causa de ella, se ve aumentado el AMP a expensas del C-AMP pudiendo haber un mayor aporte energético procedente del ATP que se forma gracias a la mayor disponibilidad de AMP no cíclico, que permite un notable incremento de los procesos metabólicos intracelulares y en especial, los de la celular neuronal con el consiguiente aumento del consumo de glucosa y puesta en marcha de los procesos bioquímicos de movilización de grasas y utilización de la glucosa disponible al disponer de un mayor aporte de la energía necesaria para acelerar, activar o implementar estos procesos donde justamente, en el cerebro, los recursos energéticos se hayan muy limitados por ser limitada asimisma la fuente de energía proveniente de los poiisacáridos movilizables y en todo caso controlados por una muy precisa mecánica de obtención de los mismos.

El ATP producido de este modo es la fuente de energía utilizable para la bioquímica cerebral.

Entro otros eburnanos, la vinpocetina se demostró que también aumenta los niveles de noradrenalina y dopamina en el cerebro.

Justamente activamos los transmisores específicamente encargados de la bioquímica cerebral y asociando esto a la mayor obtención de oxígeno celular aportado por la demostrada acción antihipóxica de la vinpocetina, se pueden obtener datos mensurables por experimentación, como es la medida del aumento de la concentración cerebral de la serotonina (5HT) liberada así como también un claro aumento de su metabolito el ácido 5-hidroxi-indolacético (5HIAA). Este efecto es máximo entre las 2 y las 4 horas posteriores a la administración.

El uso de modo sinérgico de las bases xánticas descrito y un alcaloide del tipo del eburnano, por ejemplo, la vinpocetina citrato administrados oralmente provoca en definitiva un aumento de la concentración de neurotransmisores y un aumento de ATP, que da lugar a una eficaz alteración del metabolismo cerebral que es cuantificable subjetiva y objetivamente.

Recordemos que se ha demostrado que compuestos como vinpocetina, la teofilina y la papaverina inhiben la PDE mientras que la norepinefrina estimula la adenil ciclasa, con sus efectos consiguientes en las concentraciones de AMP.

Se puede decir que obtenemos fenómenos paralelos inhibiendo la PDE o estimulando la función de la adenilciclasa (ADC) en lo que respecta a la movilización o inmovilización del AMP según el esquema,

AMP -» C-AMP -» AMP, y paralelamente, AMP -> ATP -» ENERGÍA + AMP -» ATP etc.

Estos fenómenos permiten suponer que aumentan el consumo de glucosa en el cerebro y que activan el metabolismo cerebral, como se puede determinar gracias a las modernas técnicas de "scaning" cerebral cuando se aplican a personas realizando determinadas funciones cerebrales tras el consumo de las bebidas que se presentan, durante periodos adecuados, frente a los sujetos no tratados.

MODOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN Una mejor comprensión del procedimiento de la invención se obtendrá a partir de los ejemplos de obtención, no limitativos que se exponen a continuación. EJEMPL01

En un mezclador habilitado al efecto, se mezclan convenientemente 100 I de bebida refrescante de cola y 3,2 g de fosfato de vinpocetina. La mezcla se solubiliza y se homogeneiza adecuadamente. Posteriormente, se analiza el contenido y se ajusta de forma que cada 100 mi de bebida contengan 3,2 mg de vinpocetina y se envasa.

EJEMPLO 2

En un mezclador habilitado al efecto, se mezclan convenientemente 200 I de bebida refrescante de limón y 50 I de solución acuosa conteniendo 7,75 g de citrato de vinpocetina. La mezcla se homogeneiza adecuadamente, procediéndose a analizar su contenido y ajustándolo de forma que cada 125 mi de bebida contengan 3,85 mg de citrato de vinpocetina.

EJEMPLO 3

En un mezclador habilitado al efecto, se mezclan convenientemente 200 I de bebida de cacao y 3,2 g de sulfato de vinpocetina. La mezcla se solubiliza y homogeneiza adecuadamente. Posteriormente, se analiza el contenido y se ajusta de forma que cada 200 mi de bebida de cacao contengan 3,2 mg de sulfato de vinpocetina.

EJEMPLO 4 En un mezclador-homogeneizador habilitado al efecto se mezclan convenientemente 500 kg de extracto seco de café granulado o sin granular, con

250 g de vinpocetina citrato, obteniendo una buena homogeneización. Esta mezcla posteriormente se envasa en bolsitas herméticas o recipientes herméticos de plástico y/o aluminio monodosis, en ausencia de humedad, que contienen el peso adecuado para una dosis individual y se obtienen así unos envases con un peso neto aproximado de 5 g cada uno a las que se puede añadir aproximadamente de 150 a 200 mi de agua para obtener una bebida con sabor de café, y susceptible de admitir azúcar o edulcorantes o aditivos al gusto.

EJEMPLO 5 En un mezclador habilitado al efecto se mezclan y homogeneizan 200 kg de polvo de cacao desengrasado y soluble en agua con 35 g de sulfato de vinpocetina y se obtiene así un polvo homogéneo que se puede envasar de un modo similar a lo descrito en el ejemplo anterior. Al mezclar una monodosis de aproximadamente 20 g con 150 a 200 mi de agua caliente o fría se obtiene una bebida de sabor a chocolate a la que se puede añadir azúcar o edulcorante. EJEMPLO 6

En un mezclador habilitado al efecto se mezclan y homogeneizan 200 kg de extracto desengrasado de polvo de caco con 150 g de alfacetoglutarato de vincamina hasta que se obtiene una mezcla homogénea, que se envasa en bolsas herméticas en ausencia de humedad, con un contenido por cada bolsita de aproximadamente 20 g, pudiéndose usar estas bolsitas para preparar un vaso de bebida de cacao.

EJEMPLO 7 En un mezclador habilitado al efecto se mezclan convenientemente 100 kg de extracto de té, de cualquiera de sus variedades desde té verde del habitualmeπte usado en Japón, o té de Oolong de China o té negro de la India o cualquier té para infusiones de los habituales en el mercado, con 100 g de vinpocetina citrato y se procede a envasar y utilizar como se describe en los ejemplos anteriores, usando agua preferiblemente en la bebida final.

EJEMPLO 8 En un mezclador análogo a los utilizados en los ejemplos anteriores, se mezclan 300 kg de extracto desecado de ginseng con 350 g de vinpocetina citrato envasándose a continuación de un modo análogo a como se explica en los ejemplos 4, 5 y 6.

EJEMPLO 9

En un homogeneizador de emulsiones, del tipo de los empleados en la industria chocolatera para la preparación de cacao fundido, se colocan 20 kg de extracto concentrado de cola y 3 g de vinpocetina fosfato y se hace girar hasta que se obtiene una masa homogénea. La masa se envasa en recipientes de plástico y se puede almacenar durante un año sin que cambien sus propiedades organolépticas y químicas. Este extracto puede usarse para añadir agua diluyéndolo aproximadamente a 100 veces su volumen pudiendo ser también edulcorada o azucarada y preparar así una bebida de cola, que puede ser carbonatada en el momento de su envasado. EJEMPL0 10

En un homogeneizador se mezclan adecuadamente 50 kg de polvo de raíz de ginseng y 35 g de vinpocetina citrato. Se procede a su envase en recipientes hermáticos de modo que se pueda preparar una bebida con una cucharadita de esta mezcla añadida a una taza de agua caliente, y agitación para desleír el polvo adecuadamente. Se puede añadir edulcorante si se desea.

EJEMPLO 11 Análogamente como se describe en el ejemplo n ^s 4, pero empleando extracto de descafeinado de café.

EJEMPLO 12 En un mezclador habilitado al efecto se mezclan convenientemente 200 litros de bebida de agua tónica con 3,2 g de vinpocetina clorhidrato hasta su perfecta disolución. Se obtiene así una bebida tónica. Se puede añadir una pequeña dosis de teofilina o sus sales aceptables farmacológicamente para potenciar sus efectos. EJEMPL0 13

De un modo análogo al ejemplo anterior, pero empleando en este caso una bebida a base de extractos de plantas de las comúnmente denominadas en España BÍTER, de característico sabor amargo.

EJEMPLO 14 En un recipiente con agitación se depositan 200 I de extracto diluido de cola, a base de extractos de cola de los comúnmente encontrados en el mercado de bebidas refrescantes, y se añaden sobre ellos 2,5 litros de extracto concentrado y purificado de vinca minor o de extracto de deshidrogenado de Crioceras longifiorus (apocinaceas). Se agita y se añade agua posteriormente, hasta ajustar la concentración de alcaloides a 15 mg por 100 mi. Esta

determinación conviene hacerla por las técnicas habituales de determinación analítica de estos alcaloides (p.e. HPLC cuantitativa). La solución así obtenida, se puede carbonatar con anhídrido carbónico y embotellar de un modo análogo al usado comúnmente en la industria de bebidas refrescantes en envases de vidrio o de aluminio recubierto por una lámina de plástico interiormente, o en envase tipo tetrabrik, es decir de cartón laminado con plástico interiormente, o en envases de hoja de lata debidamente tratados tal como en emplean en la industria de zumos de frutas. Debe indicarse su caducidad en el envase tras las oportunas pruebas de estabilidad a temperatura ambiente y envejecimiento acelerado como es perceptivo en las industrias al efecto.

Todos los ejemplos anteriores son meramente ilustrativos de la invención pero en ningún modo son limitativos. Paralelamente, se ha realizado un estudio de estabilidad de las bebidas resultantes, comprobándose que tanto las propiedades organolépticas, como el producto, la sal de adición de vinpocetina, o el extracto de eburnanos se mantienen estables dentro de los márgenes de estabilidad definidos para cada tipo de bebida.