【명세서】

【발명의 명칭】

RIPK1 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 {NOVEL COMPOUNDS AS RIPK1 INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}

【기술분야】 본 발명은 RIPK1 저해제로서의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물 및 이를 포함하는 약학적 조성물, 그리고 상기 화합물을 이용한 RIPK1 활성 관련 질환의 예방또는 치료를 위한방법 및 이의 용도에 관한 것이다.

【배경기술】 단백질 키나아제는 ATP의 감마-인산기를 단백질의 타이로신, 세린 및 트레오닌의 하이드록시 그룹에 전달하는 인산화 반응을 촉매하는 효소이다. 단백질 키나아제는 세포의 대사, 유전자 발현, 세포 성장, 분화 및 세포 분열 작용을 담당하고, 세포 신호 전달에 중요한 역할을 한다 (Thomas A. Kami Iton, in Encyclopedia of Immunology (Second Edition) , 1998, 2028-2033) . 단백질 키나아제는 타이로신 단백질 키나아제오} 세린/트레오닌 키나아제로 분류되는데, 그 중 약 90종 이상은 타이로신 키나아제이다. 단백질 키나아제는 분자 스위치로 세포 내에서 활성과 비활성 상태 사이의 전이가 원활하게 조절되어야 한다. 만약, 상기 활성과 비활성 상태 사이의 전이가 비정상적으로 조절되면 세포 내 신호 전달을 과도하게 활성화시켜 통제불능의 세포 분열 및 증식을 유도하게 된다. 또한, 단백질 키나아제의 유전자 변이 , 증폭 및 과발현에 의한 비정상적인 활성화는 다양한 종양의 발생 및 진행과 관련이 있어 염증성 질환, 퇴행성 뇌질환, 자가면역 질환, 암 등 다양한 질병의 발병에 결정적인 역할을 하게 된다. 키나아제 중 , RIP1 kinase (Receptor-interact ing ser ine/ threonine- protein kinase 1 , RIPK1)는 수용체-상호작용 세린/트레오닌 키나아제 패밀리 (receptor- interact ing Ser/Thr kinase fami ly)에 속하고 , TNFR1 신호 경로 (Tumor necrosis factor receptor 1 s i gna 1 i ng pathway)에서 중요한 상위 효소 (upstream kinase)이다. RIPK1은 염증 , 아폽토시스 및 네크롭토시스의 핵심 조절제이다. 활성화된 RIPK1는 염증을 유발하여 프로그램된 괴사를 직접 조절하고 , RIPK1은 TNF에 제한되는 것보다 더 광범위한 염증 유발 활동에 참여한다. RIPK1은 종양괴사인자와 관련한 염증성 신호전달에서 핵심적인 역할을 하는 세포괴사의 중요한 조절인자이므로, 이를 억제할 경우 TNF- a 에 의한 염증을 차단할 수 있다 (Front . Cel l Dev. Biol . , 13 August 2019) . 최근의 연구는 , RIPK1의 활성이 전통적으로 수동 및 비조절적이라고 생각되었고 독특한 형태학을 특징으로 하는 네크롭토시스 , 괴저성 세포 사멸 형태를 제어한다고 입증하였다. 추가로, RIPK1는 아폽토시스 조절에 있어서 그 활성을 나타내는 프로-아폽토시스 복합체의 일부이다.

RIPK1는 유비퀴틴화, 탈-유비퀴틴화 및 인산화를 포함하는 복잡하고 난해한 조절 메커니즘의 지배를 받는다. 이들 조절의 경우는 세포가 생존하고 염증성 반응을 활성화하고 또는 아폽토시스 또는 네크롭토시스를 통해 죽을지 여부를 종합적으로 결정한다. RIPK1의 신호전달 조절 장애는 과도한 염증 또는 세포 사멸을 유도할 수 있고, 반대로, RIPK1의 저해는 염증 또는 세포 사멸을 수반하는 질환에 대한유효한치료가 될 수 있다고 연구결과 밝혀졌다.

RIPK1에 의해 매개되는 세포괴사는 염증성 질환, 퇴행성 뇌질환, 자가면역 질환, 암 등 다양한 질병과 관련이 있음이 보고되어 왔다. RIPK1-매개 프로그램화된 괴사가 완전히 차단되도록 설계된 RIP3 녹아웃 마우스는 염증성 장 질환 (궤양성 결장염 및 크론병 포함), 건선 (Psoriasis), 망막-박리-유도된 광수용체 괴사, 색소성 망막염 (Retinitis pigmentosa) , 세룰레인-유도된 급성 췌장염 및 패혈증/전신 염증 반응 증후군 (SIRS)에서 보호성인 것으로 확인된 바 있다. 또한, RIPK1은 알츠하이머병 (Alzheimer ' s disease)에서 소교 반응 (microglial response)을 매개하는 것으로보고된 바도 있다. 최근에는, 류마티스 관절염 환자의 활막 조직 샘플에서 인산화된 RIPK1이 증가하는 것이 확인되었다 (Cell Death & Differentiation (2020) 27： 161- 175). RIPK1 Knock-In 류마티스 관절염 동물모델에서 RIPK1 신호 경로 저해로 인해 염증이 완화되고, Genent ech 사에서 비임상 개발 중에 있는 RIPK1 저해제 GNE684가 TNFR2- Fc를 이용해 TNF에 의한 신호전달을 차단하는 것과 비슷한 수준으로 관절염을 완화시키는 것이 확인되었다.

RIPK1의 약리학적 억제 또는 유전적 비활성화는 급성 허혈성 상태 , 만성 염증 및 신경변성에 이르는 질병의 동물 모델에서 가능성을 보여주고 있다. 이처럼, RIPK1가 염증, 세포사멸 등에 있어서 매우 중요한 역할을 수행하고, 류마티스 관절염 (RA), 건선 (Psoriasis), 염증성 장질환 (IBD)과 같은 자가면역 관련 질환은 물론 신경 퇴행성 질환 및 항암 치료제 표적물질로도 많은 관심을 받고 있으므로, 신규한 구조의 단백질 키나아제 억제제에 대한 개발이 요구되고 있다.

［선행기술문헌］

［특허문헌］

（특허문헌 1） 한국공개특허 제 2018- 0114910호

（특허문헌 2） 한국공개특허 제 2020- 0088945호

（특허문헌 3） W0 2020/056074

（특허문헌 4） 한국공개특허 제 2018- 0023988호

［비특허문헌］

（비특허문헌 1） Thomas A. Kami Iton, in Encyclopedia of Immunology （Second Edition）, 1998, 2028-2033

（비특허문헌 2） Front . Cel 1 Dev. Biol . , 13 August 2019

（비특허문헌 3） Cell Death & Differentiation （2020） 27： 161-175

【발명의 상세한설명】

【기술적 과제】 본 발명은 RIPK1 저해제로서의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 또 다른 목적은, RIPK1 저해제로서의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로서 포함하는 약학적 조성물 또는 키트를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, RIPK1 저해제로서의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로서 포함하는, RIPK1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, RIPK1 저해제로서의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 RIPK1 활성 관련 질환의 예방또는 치료를 위한방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, RIPK1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 RIPK1 저해제로서의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물의 용도를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, RIPK1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, RIPK1 저해제로서의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물의 용도를 제공하는 것이다.

【기술적 해결방법】 이하, 본 발명을 보다구체적으로 설명한다. 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합은 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기의 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가제한된다고 볼수 없다. 화합물 본 발명은 하기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화을 제공한다.

(1) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물;

<화학식 1> 화학식 I에서,

Zi은 CH또는시이고,

Z ₂ 및 Z3은 각각독립적으로 N, CR1또는 CR2이되 , Z2 및 Z3중 어느 하나는 반드시 CRi이고,

Ri은 “CRi” 에서의 C와 직접 연결된 N을 포함하는 고리형 또는 비고리형 작용기이고,

R2는 H, 할로겐, CN또는 - 0- (Cl- C5알킬)이고,

R3은 H또는 CH3이고, Wi은 CH2, S, 0, 8(=0) 또는 S(=0)2이고,

W2는 0또는으이고,

A는 아릴 또는 헤테로아릴이고,

L은 CH2, CH(CHs), CD ₂ 또는 0이고,

B는 아릴, 헤테로아릴 이고,

R4는 H, 할로겐, NH ₂ , Cl- C5알킬, NHC（=O）O-（Cl- C5알킬） 또는 0-（Cl- C5알킬）이고,

R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, Cl- C5알킬, CN, 할로겐, -（Cl- C5알킬）- 0- （Cl- C5알킬） 또는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴의 적어도 1 이상의 보는 각각 독립적으로 Cl- C5알킬로치환될 수 있고,

Zi 내지 Z3가 N을 포함하지 않고 Wi이 0일 때, R2는 할로겐, CN 또는 - 0- （Cl- C5알킬）이다.

（2） 상기 （1）에 있어서, 상기 화학식 I의 Ri에서, 니을 포함하는 고리형 작용기는 적어도 1개 이상의 시을 포함하되, 고리는 단일결합만으로 이루어지거나 적어도 1 이상의 이중결합을 포함할 수 있고, 고리를 형성하는 탄소는 C（=0） 구조를 가질 수 있으며 , 단환또는 이중환일 수 있다. 예를 들어, 니을 포함하는 고리형 작용기는 포함할 수 있다. 여기서 , Z4는 CRcRd, 0, S또는 NR _e 이고,

Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각독립적으로 H, Cl- C5알킬, 할로겐, CF ₃ , CH ₂ F, (Cl- C5알킬)- OH 또는 - 0- (Cl- C5알킬)이고,

Z ₅ 및 Z6은 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, Z5 및 Z6 중 적어도 어느 하나는 시이고, n, m, a, b, c 및 거는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이되, n과 m은 동시에 0일 수 없고, a와으는 동시에 0일 수 없다.

(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 상기 화학식 I의 Ri에서 , 니을 포함하는 비고리형 작용기는 아미노기 (- NH2) 또는 아미노기의 2개의 H 중 적어도 하나 이상이 보가 아닌 치환기로 치환된 구조를 가질 수 있다. 예를 들어, 니을 포함하는 비고리형 작용기는 NR ₇ R ₈ , NH(CH ₂ ) _e -C(=O)-R ₉ 또는 NHS(=O)『 Rio 일 수 있다. 여기서, e는 0 내지 2의 정수이고,

R7은 H또는 C1-C5알킬이고,

R8은 H, Cl- C5알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 Cl- C5알킬의 적어도 1 이상의 보는 각각 독립적으로 CF ₃ , 할로겐, N(C1- C5알킬) 2, 0- (Cl- C5알킬), 0H, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있으며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 1 이상의 보는 각각 독립적으로 （Cl- C5알킬） 또는 - 0-（Cl- C5알킬）로치환될 수 있고,

R9는 Cl- C5알킬, 0-（Cl- C5알킬）, OH, CF ₃ 또는 （C1-C5알킬）- CF3이고,

Rio은 Cl- C5알킬 또는사이클로알킬일 수 있다.

（4） 상기 （1） 내지 （3） 중 어느하나에서 , 화학식 I에서 ,

Zi은 CH또는시이고,

Z ₂ 및 Z3은 각각독립적으로 N, CR1또는 CR2이되 , Z2 및 Z3중 어느 하나는 반드시 CRi이고, , _e 고,

Z4는 CRcRd, 0, S 또는 NR _e 이고,

R _a , Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각독립적으로 H, Cl- C5알킬, 할로겐, CF ₃ , CH ₂ F, （Cl- C5알킬）- OH 또는 - 0-（Cl- C5알킬）이고,

Z ₅ 및 Z6은 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, Z5 및 Z6 중 적어도 어느 하나는 시이고, n, m, a, b, c 및 거는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이되, n과 m은 동시에 0일 수 없고, a와으는 동시에 0일 수 없으며 , e는 0 내지 2의 정수이고,

R2는 H, 할로겐, CN또는 - 0-（Cl- C5알킬）이고, R3은 H또는 CH3이고,

Wi은 CH2, S, 0, 8（=0） 또는 S（=0）2이고,

W2는 0또는으이고,

A는 아릴 또는 헤테로아릴이고,

L은 CH2, CH（CHs）, CD ₂ 또는 0이고,

0 자

B는 아릴 , 헤테로아릴 또는 A 이고,

R4는 H, 할로겐, NH2, Cl- C5알킬, NHC（=O）O-（Cl- C5알킬） 또는 0-（C1-

C5알킬）이고,

R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, Cl- C5알킬, CN, 할로겐, -（Cl- C5알킬）- 0-

（Cl- C5알킬） 또는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴의 적어도 1 이상의 보는 각각 독립적으로 Cl- C5알킬로치환될 수 있고,

R7은 H또는 C1-C5알킬이고,

R8은 H, Cl- C5알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 Cl- C5알킬의 적어도 1 이상의 보는 각각 독립적으로 CF ₃ , 할로겐, N（C1- C5알킬） 2, 0-（Cl- C5알킬）, 0H, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있으며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 1 이상의 보는 각각 독립적으로 （Cl- C5알킬） 또는 - 0-（Cl- C5알킬）로치환될 수 있고,

R9는 Cl- C5알킬, 0-（Cl- C5알킬）, OH, CF ₃ 또는 （C1-C5알킬）- CF3이고,

Rio은 Cl- C5알킬 또는사이클로알킬이고,

Zi 내지 Z3가 니을 포함하지 않고 Wi이 0일 때, R2는 할로겐, CN 또는 - 0-

（Cl- C5알킬）일 수 있다. (5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 II로 표시될 수 있다.

<화학식 11> 상기 화학식 II의 Z2, Z3, W1, W2, Rs, A, B, L, R ₄ , RS 및 R ₆ 각각은, 상기 화학식 I에서 정의한 것과 동일하다.

(6) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에서 , 상기 화학식 I에서 ,

Zi은 이이고,

Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 N, CR1 또는 CR2이되 , Z2 및 Z3 중 어느 하나는 반드시 CRi이고, , _e ,

Z4는 CRcRd, 0, S 또는 NR _e 이고, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각독립적으로 H, Cl- C5알킬, 할로겐, CF ₃ , CH ₂ F, （Cl- C5알킬）- OH 또는 - 0-（Cl- C5알킬）이고,

Z ₅ 및 Z6은 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, Z5 및 Z6 중 적어도 어느 하나는 시이고, n, m, a, b, c 및 거는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이되, n과 m은 동시에 0일 수 없고, a와으는 동시에 0일 수 없으며 , e는 0 내지 2의 정수이고,

R2는 H, 할로겐, CN 또는 - 0-（Cl- C5알킬）이고,

R3은 H또는 CH3이고,

Wi은 CH2, S, 0, 8（=0） 또는 S（=0）2이고,

W2는 0또는으이고,

A는 페닐 또는 0 및 N 중에서 선택된 적어도 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,

L은 CH2, CH（CHs）, CD ₂ 또는 0이고,

B는 페닐, 1 또는 2개의 시을 포함하는 6원의 헤테로아릴 또는

R4는 H, 할로겐, NH ₂ , Cl- C5알킬, NHC（=O）O-（Cl- C5알킬） 또는 0-（Cl- C5알킬）이고,

R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, Cl- C5알킬, CN, 할로겐, -（Cl- C5알킬）- 0- （Cl- C5알킬） 또는 1 또는 2개의 N을 갖는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴의 적어도 1 이상의 보는 각각 독립적으로 Cl- C5알킬로 치환될 수 있고,

R7은 H또는 C1-C5알킬이고,

R8은 H, Cl- C5알킬, 탄소수 3 내지 6을 갖는 사이클로알킬 또는 0 및 N 중에서 선택된 적어도 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 Cl- C5알킬의 적어도 1 이상의 보는 각각 독립적으로 CF ₃ , 할로겐, N（C1- C5알킬） 2, 0-（Cl- C5알킬）, 0H, 0 및 N 중에서 선택된 적어도 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 0 및 N 중에서 선택된 적어도 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴로 치환될 수 있으며, 상기 페닐 또는 헤테로아릴의 적어도 1 이상의 보는 각각 독립적으로 （Cl- C5알킬） 또는 - 0-（Cl- C5알킬）로치환될 수 있고,

R9는 Cl- C5알킬, 0-（Cl- C5알킬）, OH, CF ₃ 또는 （C1-C5알킬）- CF3이고,

Z ₂ 및 Z3가 N을 포함하지 않고 Wi이 0일 때 , R2는 할로겐일 수 있다. 일 실시예에서 , 상기 화학식 II에서 , Z4는 CRcRd, 0, S 또는 NR _e 이고,

Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각독립적으로 H, Cl- C5알킬, 할로겐, CF ₃ , CH ₂ F, （Cl- C5알킬）- OH 또는 - 0-（Cl- C5알킬）이고,

Z ₅ 및 Z6은 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, Z5 및 Z6 중 적어도 어느 하나는 시이고, n, m, a, b, c 및 거는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이되, n과 m은 동시에 0일 수 없고, a와으는 동시에 0일 수 없으며 , e는 0 내지 2의 정수이고,

R2는 H, 할로겐, CN 또는 - 0-（Cl- C5알킬）이고,

R3은 H또는 CH3이고,

Wi은 CH2, S, 0, 8（=0） 또는 S（=0）2이고,

W2는 0또는으이고,

A는 페닐 또는 0 및 N 중에서 선택된 적어도 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,

L은 CH2, CH（CHs）, CD ₂ 또는 0이고,

B는 페닐, 1 또는 2개의 시을 포함하는 6원의 헤테로아릴 또는

R4는 H, 할로겐, NH ₂ , Cl- C5알킬, NHC（=O）O-（Cl- C5알킬） 또는 0-（Cl- C5알킬）이고,

R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, Cl- C5알킬, CN, 할로겐, -（Cl- C5알킬）- 0- （Cl- C5알킬） 또는 1 또는 2개의 시을 갖는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴의 적어도 1 이상의 보는 각각 독립적으로 Cl- C5알킬로 치환될 수 있고,

R7은 H또는 C1-C5알킬이고,

R8은 H, Cl- C5알킬, 탄소수 3 내지 6을 갖는 사이클로알킬 또는 0 및 N 중에서 선택된 적어도 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 Cl- C5알킬의 적어도 1 이상의 보는 각각 독립적으로 CF ₃ , 할로겐, N(C1- C5알킬) 2, 0- (Cl- C5알킬), 0H, 0 및 N 중에서 선택된 적어도 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 0 및 N 중에서 선택된 적어도 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴로 치환될 수 있으며, 상기 페닐 또는 헤테로아릴의 적어도 1 이상의 보는 각각 독립적으로 (Cl- C5알킬) 또는 - 0- (Cl- C5알킬)로치환될 수 있고,

R9는 Cl- C5알킬, 0- (Cl- C5알킬), OH, CF ₃ 또는 (C1-C5알킬)- CF3이고,

Z ₂ 및 Z3가 N을 포함하지 않고 Wi이 0일 때 , R2는 할로겐일 수 있다.

(7) 상기 (1) 내지 (4) 및 (6) 중 어느하나에서 , 상기 화학식 I에서 , 어은이이고, Z2 및 Z3중 어느 하나는 CRi이고 다른 하나는 N일 수 있다.

(8) 상기 (1) 내지 (4) 및 (6) 중 어느 하나에서, 상기 화학식 I에서,

Z1은 이이고, Z2 및 Z3 중 어느 하나는 CR1이고, 다른 하나는 CR2일 수 있다. (9) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 II la으로 나타낼 수 있다.

<화학식 IIIa> 상기 화학식 II la의 RI, Wi, W ₂ , Rs, A, B, L, R ₄ , RS 및 R ₆ 각각은, 상기 화학식 I에서 정의한 것과 동일하다. 일 실시예에서, 상기 화학식 Illa에서,

Z4는 CRcRd 또는 0이고,

Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, Cl- C5알킬, 할로겐, CH ₂ F, (C1-

C5알킬)- 0H 또는 - 0- (Cl- C5알킬)이고, n, m 및 c는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이되, n과 m은 동시에 0일 수 없고,

R3는 H또는 CH3이고, A는 1 내지 4의 시을 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,

B는 페닐이고,

L은 CH ₂ 또는 CD2이고,

R4는 H, 할로겐, Cl- C5알킬 또는 0- (Cl- C5알킬)이고,

Rs 및 R6은 각각독립적으로 H또는 할로겐일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 화학식 Illa에서,

Wi, W2, Rs, A, B, L, R ₄ , RS 및 R6 각각은 화학식 I에서 정의한 것과 동일하고,

Ri은 NR7R8이고,

R ₇ 및 R ₈ 각각은 화학식 I에서 정의한 것과 동일하다.

(10) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 IV로 나타낼 수 있다.

<화학식 IV> 상기 화학식 IV에서 , Ri, W1, W2, Rs, A, B, L, R ₄ , R5 및 R ₆ 각각은 화학식

I에서 정의한 것과 동일하다. 일 실시예에서 , 상기 화학식 IV에서 , , NR ₇ R ₈ , NHC(=O)-R ₉ 또는 NHS(=0)2-

Rio°l고 ,

Z4는 CRcRd, 0 또는 NRe이고,

Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, Cl- C5알킬, 할로겐, 또는 - 0-（C1- C5알킬）이고,

Z ₅ 및 Z6은 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, Z ₅ 및 Z6 중 적어도 어느 하나는 시이고, n, m, a 및 으는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이되, n과 m은 동시에 0일 수 없고, a와으는 동시에 0일 수 없으며 ,

R7은 H또는 C1-C5알킬이고,

R8은 H, Cl- C5알킬, （Cl- C5알킬）- CF3 또는 0를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클로알킬이고,

R9는 Cl- C5알킬, CF ₃ 또는 （C1-C5알킬）- CF3이고,

Rio은 Cl- C5알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고,

R3은 CH3이고,

Wi은으이고

W2는 0이고,

A는 N을 2 내지 4개 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,

R4는보이고, L은 CH2이고,

B는 페닐이고,

Rs 및 R6은 각각독립적으로 H또는 할로겐일 수 있다. 일 실시예에서 , 상기 화학식 IV로 나타내는 화합물은 하기 화학식 IVa로 나타낼 수 있다.

<화학식 IVa>

R _c , Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, Cl- C5알킬, 할로겐, 또는 - 0-（C1- C5알킬）이고,

Z ₅ 및 Z6은 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, Z5 및 Z6 중 적어도 어느 하나는 시이고, n, m, a 및 으는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이되, n과 m은 동시에 0일 수 없고, a와으는 동시에 0일 수 없으며 , A는 N을 2 내지 4개 포함하는 5원 헤테로아릴일 수 있다.

(11) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느하나에 있어서 , 상기 화학식 I에서 ,

Zi은이이고,

Z2 및 Z3중 어느 하나는 CR1이고, 다른하나는 CR2이고,

Z4는 CRcRd, 0, S 또는 NR _e 이고,

Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, Cl- C5알킬, 할로겐, CF ₃ 또는 - 0- (Cl- C5알킬)이고,

Z ₅ 및 Z6은 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, Z5 및 Z6 중 적어도 어느 하나는 시이고, n, m, a, b, c 및 거는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이되, n과 m은 동시에 0일 수 없고, a와으는 동시에 0일 수 없으며 ,

R2는 H, 할로겐, CN 또는 - 0- (Cl- C5알킬)이고,

R3은 CH3이고,

Wi은 CH2, S, 0, 8(=0) 또는 S(=0)2이고,

W2는 0이고,

A는 페닐 또는 N 또는 0를 1 내지 4개 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고, 으는 페닐, 니을 1 또는 2개 포함하는 6원의 헤테로아릴 또는

L은 CH ₂ , CH(CHS), 또는 0이고,

R4는 H, 할로겐, NH ₂ , Cl- C5알킬 또는 NHC（=O）O-（Cl- C5알킬）이고,

R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, Cl- C5알킬, CN, 할로겐, -（Cl- C5알킬）- 0- （Cl- C5알킬） 또는 적어도 1 이상의 N을 갖는 5원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5원의 헤테로아릴의 적어도 1 이상의 보는 각각 독립적으로 Cl- C5알킬로 치환될 수 있고,

Wi이 0일 때 R2는 할로겐, CN 또는 - 0-（Cl- C5알킬）일 수 있다. 이때, 상기 화학식 I는 하기 화학식 Va또는 Vb로 나타낼 수 있다.

<화학식 Va>

<화학식 Vb>

(12) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느하나에 있어서 , 상기 화학식 I에서 ,

W1는 S, 8(=0) 또는 S(=0)2이고,

W2, Z1, Z2, Z3, R1, Rs, L 및 R4는 각각 상기 화학식 I에서 정의한 것과 동일하고,

A는 페닐, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸 일, 테트라졸일, 아이소옥사졸일 또는 피리진일이고, 이 으는 페닐, 피라진일, 피리딘일 또는 으이고,

R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, Cl- C5알킬, CN, 할로겐, - (Cl- C5알킬)- 0- (Cl- C5알킬) 또는 피라졸일이고, 여기서 피라졸의 적어도 1 이상의 보는 각각 독립적으로 Cl- C5알킬로치환될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 화학식 I에서,

V1는 S(=0)이고,

W2는 0이고,

Z1은이이고, Z2 및 Z3중 어느 하나는 CRi이고, 다른하나는 CR2이고,

Ri은 이고,

Z4는 CRcRd 또는 0이고,

Rc 및 Rd는 각각독립적으로보이고, n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이되, n과 m은 동시에 0일 수 없고,

R2는 H 또는 할로겐이고,

R3은 CH3이고,

A는 페닐 또는 트리아졸일이고,

B는 페닐이고,

L은 CH ₂ 또는 0이고

R ₄ , RS 및 R6은 각각독립적으로보일 수 있다.

(13) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느하나에 있어서 , 상기 화학식 I에서 ,

Wi는 S(=0)2이고,

W2는 0이고,

Zi은 이이고,

Z2 및 Z3중 어느 하나는 CR1이고, 다른하나는 CR2이고,

Ri은 Z4는 CRcRd, 0 또는 NR _e 이고,

R _c , Rd 및 Re는 각각독립적으로 H또는 C1-C5알킬이고, n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이되, n과 m은 동시에 0일 수 없고,

R2는 H또는 할로겐이고,

R3은 CH3이고,

A는 페닐 또는 트리아졸일이고,

B는 페닐이고,

L은 CH ₂ 또는 0이고,

Rs 및 R6은 각각독립적으로보일 수 있다.

(14) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느하나에 있어서 , 화학식 I에서 ,

Wi는 0이고,

W2는 0이고,

Z1은 이이고,

Z2는 CR1 또는 CR2이고, Z3은 N, CR1 또는 CR2이되, Z』 및 Z3 중 어느 하나는 반드시 CRi이고,

Z4는 CRcRd, S 또는 NR _e 이고,

R _a , R _b , R _c , Rd 및 Re는 각각독립적으로 H, Cl- C5알킬, 할로겐, CF ₃ , CH ₂ F,

（Cl- C5알킬）- OH또는 - 0-（Cl- C5알킬）이고, Z5 및 Z6은 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, Z5 및 Z6 중 적어도 어느 하나는 시이고, n, m, a 및 으는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이되, n과 m은 동시에

0일 수 없고, a와으는 동시에 0일 수 없으며 ,

R2는 H또는 할로겐이고,

R3은 CH3이고,

R7은 H또는 C1-C5알킬이고,

R8은 Cl- C5알킬 또는 (Cl- C5알킬)- CF3이고,

A는 페닐, 테트라졸일 또는 트리아졸일이고,

L은 CH2, CD ₂ 또는 0이고,

B는 페닐이고,

R4는 H, 할로겐 또는 C1-C5알킬이고,

Rs 및 R6은 각각독립적으로 H 또는 할로겐이며 ,

Z3이 N이 아닌 경우, R2는 할로겐 또는 - 0- (Cl- C5알킬)일 수 있다.

(15) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느하나에 있어서 , 화학식 I에서 ,

Wi는 CH2이고,

W2는 0이고,

Zi은이이고,

Z2 및 Z3중 어느 하나는 CRi이고, 다른하나는 0여이고,

Ri은 Z4는 CRcRd이고,

R _c 및 Rd는 각각독립적으로 H, 할로겐 또는 - 0-（Cl- C5알킬）이고, n 및 m는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이되, n과 m은 동시에 0일 수 없고,

R2는 H또는 할로겐이고,

R3은 CH3이고,

A는 테트라졸일이고,

L은 CH2이고,

B는 페닐이고,

R4, Rs 및 R6은 각각독립적으로보일 수 있다. 본 발명에서 “Cm- Cn” （여기서 m, n은 각각 독립적으로 1 이상의 정수）는 탄소의 개수를 의미하며, 예를 들면, ‘Cl- C5알킬’ 은 탄소수가 1 내지 5 인 알킬을 나타낸다. 본 발명에서 “알킬” 은 직쇄형 또는 분지쇄형인 포화탄화수소기를 의미한다. 본 발명에서 알킬은 1 내지 5의 탄소수를 가질 수 있다. 일 실시예에서 , 알킬은 1 내지 3의 탄소수를 가질 수 있다. 알킬의 예로서는, 메틸 , 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 아이소뷰틸, n- 펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 아이소펜틸, sec-아이소펜틸, neo-펜틸 등을 들 수 있다. 본 발명에서 “아릴” 은 일환 방향족 또는 다환 방향족을 포함하는 것으로, 탄소수 6 이상의 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴은 탄소수 6 내지 20을 가질 수 있다. 예를 들어, 아릴은 페닐, 바이페닐, 나프탈렌일 등일 수 있다. 본 발명에서 “헤테로아릴” 은 상기 아릴에서 적어도 1 개 이상의 탄소원자가 헤테로원자인 질소 (N), 산소 (0) 또는 황 (S)으로 치환된 일환 또는 다환의 헤테로 고리를 의미한다. 헤테로아릴은 5원 내지 12원일 수 있고, 일례로, 5원 또는 6원일 수 있다. 헤테로아릴에 2 이상의 헤테로원자가 포함하는 경우, 헤테로원자의 종류는 서로 동일하거나 다를 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 이종원자를 2 이상 포함하는 경우는, 2개의 질소를 포함하는 경우, 1개의 질소와 1개의 산소를 포함하는 경우, 2개의 산소와 1개의 질소를 포함하는 경우 등의 다양한 조합을 의미하는 것이다. 예를 들어, 헤테로아릴은, 피리딘일 , 티오펜일 , 트리아졸일 , 테트라졸일 , 벤조티아졸일 , 벤조티오펜일 , 퀴놀린일 , 인돌일 , 아이소인돌일 , 벤조퓨란일 , 벤조피롤일 , 퓨란일, 피롤일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 아이소옥사졸일 , 피라진일 , 피리다진일 , 피리미딘일 , 아이소퀴놀린일 , 벤조옥사졸일 , 벤조이미다졸일 , 디하이드로벤조티오펜일 , 퓨린일 , 인돌리진일 , 크로멘일 등을 포함할수 있다. 본 발명에서 “시클로알킬” 은 3 이상의 탄소원자를 갖는 포화탄화수소 고리를 의미하고, 포화탄화수소 고리는 일환 및 다환고리 구조를 모두 포함한다. 시클로알킬은 3 내지 12의 탄소수를 갖는 포화탄화수소 고리일 수 있다. 시클로알킬의 예로서는 , 사이클로펜틸 , 사이클로헥실 , 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 등으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 본 발명에서 “헤테로시클로알킬” 은 상기 시클로알킬의 고리를 이루는 적어도 1개 이상의 탄소원자가 이종원자로 치환된 고리형 작용기를 의미한다. 상기 이종원자의 예로서는, 질소 (N), 산소 (0) 또는 황 (S)일 수 있다. 이때, 헤테로시클로알킬의 고리에 포함되는 이종원자는 1종 또는 2종 이상일 수 있고, 1종의 이종원자가 1개 또는 1개 이상 포함될 수 있으며, 2종 이상의 이종원자들이 각각 적어도 1개 이상 포함될 수도 있다. 헤테로시클로알킬은 3원 내지 12원 고리일 수 있다. 헤테로시클로알킬의 예로서는, 옥시란일 , 옥세탄일 , 모포린일 , 피롤리딘일 , 피페리딘일 , 피페라진일 , 테트라하이드로퓨란일 , 테트라하이드로티오펜일 , 테트라하이드로피란일 , 테트라하이드로티오피란일 등을 들 수 있다. 본 발명에서, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각의 정의에 따른 화학 구조의 1가의 치환기 또는 2가 이상의 다가 치환기를 모두 의미하는 것이다. 예를 들어, “알킬” 은 1가 알킬 또는 2가 알킬 (알킬렌)을 포함할 수 있고, “아릴” 은 1가 아릴 또는 2가 아릴 (아릴렌)을 포함할 수 있다. 본 발명에서 “할로겐” 은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다.

(16) 본 발명에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물은 하기 표 1에 기재된 화합물을 포함할 수 있다.

[표 1]

(17) 본 발명에 따른 화합물은 하기 표 2에 기재된 화합물일 수 있다.

[표 2] 본 발명에서 “약학적으로 허용 가능한 염” 은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며 , 당업계 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에서 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염 ; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 또는 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산 , 푸마르산 , 만데르산 , 프로피온산 , 젖산 , 글리콜산 , 글루콘산 , 갈락투론산 , 글루탐산 , 글루타르산 , 글루쿠론산 , 아스파르트산 , 아스코르브산 , 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시예에 있어서 , 상기 염은 염산염일 수 있다. 본 발명에서 “입체 이성질체 (stereoisomer)” 는 부분 입체 이성질체 (diastereomer ) , 광학 이성질체 (enantiomer) 및 위치 이성질체 (posit ion isomer)를 포함하는 것으로, 광학 이성질체는 거울상 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체의 혼합물 및 라세미체까지 모두 포함한다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할수 있다. 본 발명에서 “호변 이성질체 (tautomer , 토토머)” 는 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물 중 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환되는 구조 이성질체를 의미하는 것이다. 화합물이, 예를 들어 이미노, 케토, 또는 옥심기를 포함하거나 방향족 치환기를 포함하는 경우 화합물을 구성하는 원자가 토토머화의 형태일 수 있다. 특정 경우에 구조적으로 도시된 화합물을 본 발명의 화합물의 호변이성질체로서 명명할 수 있음을 통상의 기술자는 인지할 것이다. 명명된 화합물 또는 구조적으로 도시된 화합물에 대한 언급은 이러한 화합물의 모든 호변이성질체 및 그의 호변이성질체의 임의의 혼합물을 포괄하는 것으로 의도됨을 이해해야 한다. 본 발명에서 “수화물” 은 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물 , 이의 약학적으로 허용 가능한 염 , 이의 광학 이성질체 또는 이의 호변 이성질체 등과 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 화학양론적 또는 비화학양론적의 양의 물을 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어 , 상기 수화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있다. 본 발명에서 “용매화물” 은 상기 (1) 내지 (17)중 어느 하나에 따른 화합물 , 이의 약학적으로 허용 가능한 염 , 이의 광학 이성질체 또는 이의 호변 이성질체 등과 물이 아닌 용매가 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 용매를 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 포함할 수 있다. 구체적으로는 , 상기 용매화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 용매분자를 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있다. 염 , 입체 이성질체 , 호변 이성질체 , 수화물 또는 용매화물 이외에도 본 발명에서 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물은 다양한 형태 또는 유도체로 존재할 수 있고 , 상이한 결정형 또는 다결정형 , 및 활성 대사산물을 포함할 수 있다. 본 발명에서 “예방” 은 본 발명의 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물의 투여에 의해 질환의 발병을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에서 “치료” 는 본 발명의 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물의 투여에 의해 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다. 본 발명의 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물은 RIPK1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물은 RIPK1의 억제 또는 RIPK1 신호 경로를 억제할수 있다. 본 발명의 상기 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물은 종래에 알려져 있는 RIPK1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약물과 유사하거나 실질적으로 동일한 수준 또는 보다 우수한 수준으로 RIPK1 활성 관련 질환의 예방또는 치료효과를 나타낼 수 있다. 조성물 본 발명은 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은, 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 포함하는, RIPK1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다. 즉, 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 RIPK1 활성 관련 질환의 예방또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 상기 RIPK1 활성 관련 질환은, 염증, 자가면역 질환, 암, 감염, 중추신경계 질환, 대사 질환, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 간 질환, 신장 질환, 안구 질환, 피부 질환, 림프 병태, 심리 장애, 이식편대숙주 질환, 이질통, 창상, 반흔 등을 포함할수 있다. 염증은, 염증성 장애의 결과로서 일어나는 염증, 예컨대, 자가염증성 질환, 비-염증성 장애의 증상으로서 일어나는 염증, 감염의 결과로서 일어나는 염증, 또는 손상또는 자가면역에 부차적인 감염 또는 염증의 결과로서 일어나는 염증, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군 등을포함할수 있다. 자가면역 질환은, 급성 파종성 뇌염, 애디슨병, 강직성 척추염, 항인지질항체 증후군 (ant iphosphol ipid antibody syndrome： APS) , 항합성효소항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 부신염, 자가면역 감염, 자가면역 난소염 , 자가면역 뭇샘성 기능상실 , 자가면역 갑상선염 , 셀리악병 , 크론병, 궤양성 대장염, 궤양성 결장염 등을 포함하는 염증성 장질환, 제 1형 당뇨병 (type 1 diabetes： T1D), 굿파스처 증후군, 그레이브병 , 갈랑바레 중후군 (GBS), 하시모토병, 특발성 혈소판, 감소성 자색반증, 가와사키병, 전신 홍반 루푸스 (SLE)를 포함하는 홍반성 낭창, 1차 진행성 다발성 경화증 (primary progressive multiple sclerosis： PPMS) , 2차 진행성 다발성 경화증 (secondary progressive multiple sclerosis： SPMS) 및 재발 완화형 다발성 경화증 (relapsing remitting multiple sclerosis： RRMS)을 포함하는 다발성 경화증 (MS), 중증 근무력증, 안구간대경련 근간대경련 증후군 (opsoclonus myoclonus syndrome： OMS) , 시신경염 , 오드 갑상선염 , 천포창, 악성 빈혈 , 다발성 관절염, 원발성 담즙성 경변증, 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis： RA), 척추 관절염, 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염 또는 스틸병 , 골관절염, 난치성 통풍성 관절염, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증 전신 결합조직 장애, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 전신성 탈모증, 베체트병, 샤가스병, 자율신경실조증, 자궁내막증, 화농성 한선염 (hidradenitis suppur at iva： HS) , 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 건선, 사르코이드증, 피부경화증, 울혈성 결장염, 슈니츨러 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 블라우 증후군 (Blau syndrome) , 백반증 또는 외음부 통증 등을 포함할수 있다. 암은, 실질 기관 악성 종양으로서, 폐암, 췌장암, 위암, 골수이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병 (acute lymphocytic leukaemia： ALL) 및 급성 골수성 백혈병 (acute mye 1 o i d leukaemia： AML)을 포함하는 백혈병 , 부신암, 항문암, 기저 편평세포 피부암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌척수종양, 유방암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구 백혈병 (CMML), 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 계열 종양, 눈암, 담낭암, 위장 유암종, 위장관 기질 종양 (가스 trointestinal stromal tumour : GIST), 임신융모질환, 신경교종, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장 암, 하인두암, 간암, 폐유암종, 피부 T세포 림프종을 포함하는 림프종, 악성 중피종, 흑색종 피부암, 머켈 세포 피부 암, 다발성 골수종, 비강 및 부비강암, 비인두암, 신경모세포종, 비호 ■지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강 및 구인두암, 골육종, 난소암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 피부 암, 소세포 폐암, 소장 암, 연조직 육종, 위암, 고환암, 흉선암, 미분화 갑상선암을 포함하는 갑상선암, 자궁육종, 질 암, 외음부 암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 윌름스 종양등을 포함할수 있다. 감염은, 바이러스 감염 (예컨대 , 인플루엔자 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 알파바이러스 (예컨대, 치쿤구니야 및 로스 리버 바이러스 (Chikungunya and Ross River virus) ) , 플라비바이러스 (예컨대 , 댕기 바이러스 및 지카바이러스), 헤르페스 바이러스 (예컨대, 엡스타인 바 바이러스, 거대세포바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 및 KSHV) , 폭스바이러스 (예컨대 , 백시니아 바이러스 (변형된 백시니아 바이러스 안카라 (Ankara)) 및 점액종 바이러스), 아데노바이러스 (예컨대 , 아데노바이러스 5), 또는 유두종바이러스), 헬리오박터 파 ■알로리 (、Hel icobacter pylori') , 바실러스 안트라시스 (fec7//w ant hr ads') , 보르다텔라 퍼투八스 {Bordatel la pertussis) , 부르코홀데리아 슈도말레이 {Burkholder la pseudomallei) , 코리네박테륨 diptheriae) , 클로스트리듐 테타니 ( Clostridium tetani〉 , 클로스트리듐 보툴리눔 ( Clostridium botulinum) , 스트렙토코커스 pyogenes) , 리스테리아 모노사이토게네스 (Z/s*r/스 monocytogenes ) , 헤모필루스 인플루앤자 (Hemophi lus influenzae) , 파스퇴 렐라 멀티시주다 (Pasteurel la multicida) , 시 겔라 디 센테리 애 (5方/ v/比 dysenteriae) , 마이코박테륨 레프래 leprae) , 마이코플라즈마 뉴모니 애 (Mycoplasma pneumoniae) , 마이코플라즈마 호미니스 (Mycop 1 asma hominis) , 네 이세리아 메닌기티丁]스 (Neisseria meningi tidis) , 네이세리아 고노르호애 (Neisseria gonorrhoeae) , 리 케트시아 리 케트시 이 (Rickettsia rickettsii) , 레지오네라 뉴모필라 (Zem'a*/比 pneumophila) , 클레브시 엘라 뉴모니 애 (Klebsiella pneumoniae) , 슈도모나스 아에루기노사 ■{Pseudomonas aeruginosa) , 프로피오니박테륨 아크네스 (Propionibacteriiim acnes) , 트레포네마 팔리둠 ( Tr eponema pallidum) , 클라미디아 트라코마티스 (6方/ ⑦ gy(7北 trachomatis) , 비브리오 콜레라 살모넬라 티피무륨 (5% /WT*//日 typhi murium) , 살모넬라 리피 ( Sahnonel la typhi) , 보렐리아 부르그도르페리 (及 zrre/7日 burgdorferi) 또는 에르시니아 페스티스 ( Jfers/刀/刀 pest is) , 진균 감염 (예컨대 , 캔디다 (Candida)종 또는 아스퍼 질러스 (Aspergi 1 lus)종 유래 ) , 원생동물감염 (예컨대 , 말라리아원충 , 바베시아 (Babesia) , 기아르디아 (Giardia) , 엔타모에바 (Ent amoeba) , 리슈마니아 (Leishmania) 또는 트리파노소마 (Trypanosome) 유래 ) , 연충 감염 (예컨대 , 주혈흡충, 회충, 촌충 또는 흡충류 유래), 프리온 감염 등을 포함할수 있다. 중추신경계 질환은, 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 운동 뉴런 질환, 헌팅턴병, 뇌 말라리아, 폐렴 구균성 수막염으로부터의 뇌 손상, 뇌동맥류, 외상성 뇌손상 및 근위축성 축삭 경화증 등을 포함할수 있다. 대사 질환은, 제 2형 당뇨병 (type 2 diabetes： T2D) , 죽상경화증, 비만, 통풍, 가성 통풍 등을 포함할수 있다. 심혈관 질환은 고혈압, 허혈, MI후 허혈성 재관류 손상을 포함하는 재관류 손상, 허혈성 뇌졸중을 포함하는 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 재발성 심근경색증을 포함하는 심근경색증, 울혈성 심부전 및 심박출계수보존 심부전을 포함하는 신부전, 색전증, 복부 대동맥류를 포함하는 동맥류, 또는 드레슬러 증후군을 포함하는 심낭염 등을 포함할수 있다. 호흡기 질환은, 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식, 예컨대, 알러지 천식 및 스테로이드-내성 천식, 석면증, 규폐증, 나노입자 유도염증, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증 등을 포함할수 있다. 간 질환은, 진행성 섬유증 제 F3기 및 제 F4기를 포함하는 비알코올성 지방간 질환 (non- alcohol ic fatty 1 iver disease： NAFLD) 및 비알코올성 지방간염 (non- alcohol ic steatohepatitis： NASH) , 알코올성 지방간 질환 (alcoholic fatty 1 iver disease： AFLD) , 알코올성 지방간염 (alcohol ic steatohepatitis： ASH)을 포함할수 있다. 신장 질환은, 만성 신장 질환, 옥살레이트 신장병증, 신장석회증, 사구체신염 , 당뇨성 신장병증 등을 포함할수 있다. 안구 질환은, 안구 상피 , 연령-관련 황반 변성 (age- related macular degeneration： AMD) (건성 및 습성), 포도막염, 각막 감염, 당뇨성 망막병증, 시신경 손상, 안구 건조증, 녹내장등을 포함할수 있다. 피부 질환은, 피부염, 예컨대, 접촉성 피부염 및 아토피 피부염, 접촉 과민증, 일광화상, 피부 병변, 화농성 한선염 (HS), 기타 낭종-초래 피부 질환, 집족성 여드름 등을 포함할수 있다. 림프 병태는, 림프관염 , 캐슬만병 등을 포함할수 있다. 일 실시예에서 , 본 발명에서의 RIPK1 활성 관련 질환은 크론병 , 궤양성 대장염, 궤양성 결장염, 건선, 류마티스 관절염, 척추관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 실질 기관의 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군, 다발성 경화증, 또는 실질 기관 악성종양을 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물 외에 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에서 통상적으로 이용되는 것으로, 구체적으로 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸 히드록시벤조네이트, 프로필 히드록시벤조네이트, 활석 , 스테아르산 마그네슘, 미네랄, 또는 오일일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제 , 유화제 , 현탁제 , 보존제 , 분산제 , 안정화제 등을추가로 포함할수 있다 . 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 이용하여 정제, 산제, 과립제, 환제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 내용액제, 유제, 시럽 등의 경구용 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제제화하여 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 제제는 당업계에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(19th ed. , 1995)에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 , 각 질환또는 성분에 따라다양한 제제로 제제화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 이용한 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을추가로 사용할수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 이용한 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 비경구 투여용으로 제제화하기 위하여 , 멸균된 수용액 , 비수성용제 , 현탁제 , 유제 , 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있으나 , 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 RIPK1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에서 “투여” 는 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미한다. 본 발명에서 “개체” 는 RIPK1 활성 관련 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미하며, 구체적으로 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 RIPK1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것일 수 있다. 본 발명에서 “치료학적으로 유효한 양” 이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며 , 이는 환자의 성별, 연령 , 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다 특정 환자에 대한 구체적인 치료학적으로 유효한 양은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율 , 치료기간 , 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한다양한 인자와 의약분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다. 본 발명은 RIPK1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물 또는 이를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 RIPK1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 또는 이를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 약제의 제조를 위하여 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물에 약학적으로 허용 가능한보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며 , 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 상승 작용을 가질 수도 있다. 본 발명의 화합물 , 약학적 조성물 , 치료 방법 및 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.

【발명의 효과】 본 발명의 RIPK1 저해제로서의 화합물 , 이의 입체 이성질체 , 이의 호변 이성질체 , 이의 약학적으로 허용 가능한 염 , 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물 ; 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 RIPK1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

【발명의 실시를 위한 형태】 이하, 실시 예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 , 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다. 화합물의 제조 본 발명의 화합물은 하기 기술된 방법을 통하여 제조될 수 있다. 달리 서술되지 않는 한, 출발 물질은 구매가능하거나 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 본원에서 제공된 일체의 예 , 또는 예시적인 언어의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하고자 하는 것으로서 , 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니다. 이하, 실시 예 및 실험예에 기재된 약어들 및 그 의미는 다음과 같다.

[표 3] 실시예 1. （R）-l-벤질- N-（5 -메틸- 4 -옥소- 8-（피롤리딘- 1-일）- 2, 3, 4, 5 - 테트라하이드로피리도 [4,3~b] [1 ,4]싸이 °｝제핀一 3 —일 )~!!1~!,2,4~트리아졸一 3~ 카복사마이드의 제조 단계 1. 화합물 A1의 제조

2, 4 -다이클로로- 5 -나이트로피리딘 (5.0 g, 26.0 mmol)을 아세토나이트릴 (130 mL)에 첨가하여 녹인 후, 탄산칼륨 (4.3 g, 31.2 mmol)과 N- Boc- L-시스테인 (6.3 g mL, 28.6 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고 물에 희석시켰고, 1N HC1 수용액을 이용하여 혼합물의 농도를 pH 2- 3으로 맞춘 뒤, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 황색 고체의 목적 화합물 A1 (9.5 g, 97%)을수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 A2의 제조 화합물 A1 (9.5 g, 25.14 mmol)을 메탄올 (251 mL)에 첨가하여 녹인 후, 아연과 염화 암모늄을 첨가하였다. 혼합물은 75°C에서 30분 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과를 하였고, 감압 농축하여 보라색 고체의 목적 화합물 A2 (8.7 g, 99%)를수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 A3의 제조 화합물 A2 (8.7 g, 25.14 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (148 mL)에 첨가하여 녹인 후, 아이소프로필에틸아민 (8.76 mL, 50.3 mmol)과 T ₃ P

(50% 다이에틸아세테이트 용액; 29.9 mL, 50.3 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물 A3 (4.7 g, 57%)를 수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 A4의 제조 화합물 A3 (4.7 g, 14.25 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (71 mL)에 첨가하여 녹인 후, 탄산칼륨 (2.17 g, 15.68 mmol)과 메틸요오드 (0.98 mL, 15.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 노란색 고체의 목적 화합물 A4 (4.8 g, 98%)를 수득하였다. 단계 5. 목적 화합물 A5의 제조 화합물 A4 (1 g, 2.91 mmol)와 탄산칼륨 (1.61 g, 11.63 mmol)를 1,4- 다이옥세인 (5.8 mL)에 희석하고, 피롤리딘 (0.96 mL, 11.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 환류되는 온도하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 A5 (1.07 g, 97%)를수득하였다. 단계 6. 목적 화합물 A6의 제조과정 화합물 A5 (450 mg, 1.19 mmol)를 다이클로로메테인 (8 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4川 1,4 -다이옥세인 용액; 2.98 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 16시간 동안교반하였다. 반응 종결 후, 반응혼합물을 감압농축 하여 흰색 고체의 목적 화합물 A6 (400 mg, 96%)를수득하였다. 단계 7. 목적 화합물 A7의 제조 화합물 A6 (400 mg, 1.14 mmo 1 ) , EDC (210mg, 2.37 mmo 1 ) , HOAt (232 mg, 2.37 mmol), 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 (347 mg, 1.71 mmol)을 다이클로로메테인 (23 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (0.48 mL, 3.42 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 반응을 종결한 후, 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 다이클로로메테인을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=5：l)로 정제하여 실시예 1에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 A7 (376 mg, 71%)을수득하였다. 실시예 2내지 49 실시예 1의 단계 4의 피롤리딘에 대응하는 화합물로서 하기 표 4의 반응물 1을, 실시예 1의 단계 7의 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산에 대응하는 화합물로서 하기 표 4의 반응물 2를 이용한 것을 제외하고는 실시예

1의 화합물 A7을 제조하는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 2 내지 49에 따른 화합물들을 제조하였다. 각 실시 예에서 반응물 1 및 반응물 2 각각은 하기 표 4와 같다.

[표 4] 실시 예 1 내지 49에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR 분석 결과는 하기 표 5에 나타낸다.

[표 5] 실시예 50. (R)- 1-벤질- N- (5 -메틸- 4 -옥소- 8- (2 -옥소아제티딘- 1-일)-

2, 3, 4, 5 ■테트라하이드로피리도 [4,3- b] [1,4]싸이아제핀- 3 -일)- 1H- 1,2, 4 -트리아졸-

3 -카복사마이드의 제조

B3 단계 1. 목적 화합물 B1의 제조 화합물 A4 (400 mg, 1 . 16 mmo 1 ) , Cui (90 mg, 0.47 mmo 1 ) , 탄산칼륨 (482 mg, 3.49 mmo 1 ) , 아제티디논 (99 mg, 1.40 mmol )을 톨루엔 (5.8 mL)에 희석하고 , DMEDA (0.06 mL , 0.58 mmol )를 첨가하였다. 혼합물은 환류되는 조건하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 , 셀라이트를 이용하여 여과를 하였고 , 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：l)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 B1 (126 mg, 29%)을 수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 B2의 제조 화합물 B1 (126 mg, 0.38 mmol )을 다이클로로메테인 (1.7 mL)에 첨가하여 녹여주고 , 트리플루오로아세트산 (0.51 mL , 6.66 mmol )을 상온에서 첨가하였다. 반응물은 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 오렌지 고체의 목적 화합물 B2 (93.0 mg, 98%)를수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 B3의 제조 화합물 B2 (93 mg, 0.33 mmo 1 ) , EDC (122 mg, 1.00 mmo 1 ) , HOAt (131 mg, 1.00 mmol), 및 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 (101 mg, 0.50 mmol)을 다이클로로메테인 (6.7 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.00 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 반응을 종결한 후, 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 다이클로로메테인을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 실시예 50에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 B3 (22 mg, 14%)를수득하였다. 실시예 51. (R)-l-벤질- N- (5 -메틸- 4 -옥소- 8- (2 -옥소피롤리딘- 1-일 )- 2, 3, 4, 5 ■테트라하이드로피리도 [4,3- b] [1,4]싸이아제핀- 3 -일)- 1H- 1,2, 4 -트리아졸- 3 -카복사마이드의 제조 실시예 50의 단계 1에서 아제티디논 대신 피롤리딘- 2 -온을 이용한 것을 제외하고는 실시예 50의 화합물 B3을 제조하는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 51에 따른화합물을 제조하였다. 실시예 52. (R)- 1-(2 -플루오로벤질)- N- (5 -메틸- 4 -옥소- 8- (2 - 옥소아제티딘- 1-일 )-2 , 3 , 4, 5 -테트라하이드로피리도 [4, 3- b] [ 1 , 4]싸이아제핀- 3 - 일）- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸- 3 -카복사마이드의 제조 실시 예 50의 단계 3에서 1-벤질- 1우 1 , 2 , 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 대신

1-（2 -플루오로벤질）- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸 -3 -카르복실산을 이용한 것을 제외하고는 실시 예 50의 화합물 B3을 제조하는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 실시 예 52에 따른 화합물을 제조하였다. 실시예 53. （R）- 2 -벤질- N-（5 -메틸- 4 -옥소- 8-（2 -옥소아제티딘- 1-일）-

2 , 3 , 4 , 5 ■테트라하이드로피리도 [ 4 , 3- b ] [ 1 , 4 ]싸이아제핀- 3 -일） - 2H-테트라졸- 5- 카복사마이드의 제조 실시 예 50의 단계 3에서 1-벤질- 1우 1 , 2 , 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 대신

2 -벤질- 2우테트라졸- 5 -카르복실산을 이용한 것을 제외하고는 실시 예 50의 화합물 B3을 제조하는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 실시 예 52에 따른 화합물을 제조하였다. 실시 예 50 내지 53에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR 분석 결과는 하기 표 6에 나타낸다.

[표 6] 실시예 54. （R）- 1-벤질- N-（l-메틸- 2 -옥소- 8-（피롤리딘- 1-일）- 1,2, 3,4- 테트라하이드로피리도 [3,4- b] [1,4]싸이아제핀- 3 -일）- 1H- 1,2, 4 -트리아졸 -3- 카복사마이드의 제조

단계 1. 목적 화합물 C1의 제조 질소분위기 하에서 4 -아미노- 2 -클로로- 5 -아이오도피리딘 (1.0 g, 3.93 mmo 1 ) , Pd(dba)2 (56.4 mg, 0.10 mmo 1 ) , 잔트포스 (Xantphos , 113.6 mg, 1.96 mmo 1 ) ,

>Boc- L-시스테인 (870 mg, 3.93 mmol)을 톨루엔 (23 mL)에 희석하고, <形- 다이아이소프로필에틸아민 (1.37 mL, 7.86 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 100°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 셀라이트를 이용하여 여과를 하였고, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：MeOH=l：2)로 정제하여 보라색 고체의 목적 화합물 C1 (1.39 g, 98%)을수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 C2의 제조 화합물 C1 (1.39 g, 4.00 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (24 mL)에 첨가하여 녹여주고, 아이소프로필에틸아민 (1.5 mL, 7.99 mmol), T ₃ P (in

50% EtOAc, 4.8 mL)를 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피

(EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 C2 (570 mg, 43%)를 수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 C3의 제조 화합물 C2 (570 mg, 1.73 mmol)> 다이메틸포름아마이드 (8.6 mL)에 첨가하여 녹여주고, 탄산칼륨 (263 mg, 1.90 mmol), 메틸요오드 (0.12 mL, 1.90 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 노란색 고체의 목적 화합물 C3 (470 mg, 79%)를수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 C4의 제조 화합물 C3 (103 mg, 0.30 mmol), Pd(0Ac) ₂ (13.5 mg, 0.06 mmol), BI NAP (75 mg, 0.12 mmol), 탄산세슘 (293 mg, 0.90 mmol)을 톨루엔 (1.3 mL)에 희석하고, 피롤리딘 (0.04 mL, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 85°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물은 셀라이트를 이용하여 여과를 하였고, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：4)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 C4 (116 mg, 98%)를 수득하였다. 단계 5. 목적 화합물 C5의 제조 화합물 C4 (116 mg, 0.31 mmol)를 다이클로로메테인 (2 mL)에 첨가하여 녹여주고, 염산 (4> 1,4 -다이옥세인 용액; 0.77 mL, 3.07 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 C5 (51 mg, 47%)를수득하였다. 단계 6. 목적 화합물 C6의 제조 화합물 C5 (51 mg, 0.14 mmol), EDC (35.0 mg, 0.29 mmol), HOAt (39.0 mg, 0.29 mmo 1 ) , 1-벤질 -L¥~l, 2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 (44 mg, 0.22 mmol)을 다이클로로메테인 (2.9 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.43 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 반응을 종결한 후, 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 다이클로로메테인을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=5：l)로 실시예 54에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 C6 (22 mg, 33%)을수득하였다. 실시예 55 내지 74. 실시예 54의 단계 4의 피롤리딘에 대응하는 화합물로서 하기 표 7의 반응물 1을, 실시예 54의 단계 6의 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산에 대응하는 화합물로서 하기 표 7의 반응물 2를 이용한 것을 제외하고는 , 실시예 54의 화합물 C6을 제조하는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 55 내지 74에 따른화합물들을 제조하였다.

[표 7]

실시 예 54 내지 74에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR 분석 결과는 하기 표 8에 나타낸다.

[표 8] 실시예 75. (R)-l-벤질- N- (8 -아이소뷰틸아미도- 1-메틸- 2 -옥소- 1,2, 3, 4 - 테트라하이드로피리도 [3 ,4- b] [1 ,4]싸이아제핀- 3 -일 )-1오-1,2,4-트리아졸- 3- 카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 DI의 제조 질소 분위기 하에서 화합물 C3 (50 mg, 0.15 mmo 1 ) , Pd2(dba)s (1.3 mg , 0 .002 mmo 1 ) , 잔트포스 (1.7 mg, 0 .003 mmo 1 ) , 탄산세슘 (61.0 mg, 0 . 19 mmo 1 ) , 및 아이소뷰틸아마이드 (14.0 mg, 0.16 mmol )를 1.4 -다이옥세인 (0.73 mL)에 희석시켰다. 반응물은 환류되는 조건하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 , 반응 혼합물은 셀라이트로 여과를 하였고 , 감압 농축하였다. 반응 농축물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 D1 (38.0 mg, 66%)을 수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 D2의 제조 화합물 D1 (38.0 mg, 0.01 mmol )을 다이클로로메테인 (0.48 mL)에 첨가하여 녹인 후 , 트리플루오로아세트산 (0.08 mL , 0.1 mmol )을 상온에서 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결한 후 , 탄산칼륨 수용액으로 염기화를 하였고 , 다이클로로메테인을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후 , 감압 농축하여 갈색 고체의 목적 화합물 D2 (28.3 mg, 98%)를 수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 D3의 제조 화합물 D2 (28.3 mg, 0.10 nmol), EDC (23.5 mg, 0.20 mmol), HOAt (26.0 mg, 0.20 mmol), 및 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 (29.3 mg, 0.15 mmol)을 다이클로로메테인 (1.9 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.30 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 반응을 종결한 후, 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 다이클로로메테인을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=5：l)로 정제하여 실시예 75에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 D3 (16 mg, 35%)을수득하였다. 실시예 76및 77. 실시예 75의 단계 3의 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 대신 하기 표 9의 반응물을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 75의 화합물 D3을 제조하는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 76 및 77에 따른 화합물들을 제조하였다.

[표 9] 실시예 78및 79. 실시예 75의 단계 1의 아이소뷰틸아마이드 대신 하기 표 10의 반응물 1을, 실시예 75의 단계 3의 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 대신 하기 표 10의 반응물 2를 이용한 것을 제외하고는, 실시예 75의 화합물 D3을 제조하는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 78 및 79에 따른 화합물들을 제조하였다.

[표 1이 실시예 75 내지 79에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR분석 결과는 하기 표 11에 나타낸다.

[표 11] 실시예 80. （R）- 1-벤질- N-（5 -메틸- 6 -옥소- 2-（피롤리딘- 1-일）- 5, 6,7,8- 테트라하이드로피리미도 [4,5- b] [1,4]싸이아제핀- 7 -일）- 1H- 1,2, 4 -트리아졸 -3- 카복사마이드의 제조

단계 1. 목적 화합물 E1의 제조

2, 4 -다이클로로- 5 -나이트로피리미딘 (604.0 mg, 3.12 mmol)을 아세토나이트릴에 첨가하여 녹인 후, 탄산칼륨 (474.0 mg, 3.43 mmol)과 N- Boc-

L-시스테인 메틸 에스테르 (733.0 mg, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물은 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다 . 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 노란색 고체의 목적 화합물 E1 (1.22 g, 99%)을 수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 E2의 제조 화합물 E1 (1.22 g, 3.12 mmol)을 아세트산 (38.0 mL)에 첨가하여 녹인 후, 철 (1.74 g, 31.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 60°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과를 하였다. 반응 혼합물은 물로 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 노란색 고체의 목적 화합물 E2 (1.25 g, 99%)를 수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 E3의 제조 화합물 E2 (1.25 g, 3.12 mmol)를 다이클로로메테인 (31.0 mL)에 첨가하여 녹인 후, AlMes (2.0 M in toluene, 2.8 mL)을 0°C에서 첨가하여 15분 동안 교반하였다. 반응물은 상온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 45°C에서 3시간 동안 교반하였다. 염화 암모늄 수용액으로 반응을 종결한 뒤, 염화나트륨 수용액으로 세척하고 , 유기층을 다이클로로메테인을 이용하여 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 E3 (120 mg, 12%)을수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 E4의 제조 화합물 E3 (120 mg, 0.36 mmol)을 다이메틸포름아마이드에 첨가하여 녹인 후, 탄산칼륨 (55 mg, 0.40 mmol)과 메틸요오드 (0.03 mL, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응물은 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축 하여 흰색 고체의 목적 화합물 E4 (125 g, 98%)를수득하였다. 단계 5. 목적 화합물 E5의 제조 화합물 E4 (72 mg, 0.21 mmo 1 ) , Pd2(dba)s (12.0 mg, 0.013 mmo 1 ) , 엑스포스 (Xphos, 9.0 mg, 0.019 mmol), 및 탄산칼륨 (87.0 mg, 0.63 mmol)을 삼차 뷰틸 알코올 (2.5 mL)에 희석하고, 피롤리딘 (0.02 mL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 100°C에서 5분 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 셀라이트를 이용하여 여과를 하였고, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카켈 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물

E5 (36 mg, 45%)를수득하였다. 단계 6. 목적 화합물 E6의 제조 화합물 E5 (36.0 mg, 0.01 mmol)를 다이클로로메테인 (0.48 mL)에 첨가하여 녹인 후, 트리플루오로아세트산 (0.15 mL, 0.20 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응물은 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하여 노란색 고체의 목적 화합물 E6 (26.5 mg, 98%)을 수득하였다. 단계 7. 목적 화합물 E7의 제조 화합물 E6 (26.5 mg, 0.10 mmo 1 ) , EDC (23 mg, 0.20 mmo 1 ) , HOAt (26 mg, 0.20 mmol), 및 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 (23.2 mg, 0.12 mmol)을 다이클로로메테인 (1.9 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.30 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 반응을 종결한 후, 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 다이클로로메테인을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=5：l)로 정제하여 실시예 80에 따른 갈색 고체의 목적 화합물 E7 (1.3 mg, 3%)을수득하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform—沙) 5 8.01 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41— 7.33 (m, 6H), 5.65 (s, 2H), 4.51 (t, J = 4.6 Hz, IH), 3.83 (dd, J = 4.2, 14.2 Hz, IH), 3.54 (m, J = 5.6, 14.0 Hz, IH), 3.49 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 1.94 (m, 4H) : LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 465. 실시예 81. (R)-l-벤질- N- (7 -플루오로- 5 -메틸- 4 -옥소- 8-(피롤리딘- 1- 일)- 2, 3, 4, 5 -테트라하이드로벤조 [b] [1,4]싸이아제핀- 3 -일)- 1H- 1,2, 4 -트리아졸 -3- 카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 F1의 제조

4 -브로모- 2, 5 -다이플루오로나이트로벤젠 (1.5 g, 6.30 mmol)을 에탄올

(13.3 mL) 그리고 물 (12 mL)에 첨가하여 녹인 후, >Boc- L-시스테인 (1.39 g, 6.30 mmol)과 탄산수소나트륨 (1.59 g, 18.91 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 환류되는 조건하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하여 물에 희석시키고, IN HC1 수용액을 이용하여 혼합물의 농도를 pH 2〜 3으로 맞춘 후, 다이클로로메테인을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한후, 감압 농축하여 노란색 고체의 목적 화합물 F1 (2.6 g, 95%)을수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 F2의 제조 화합물 F1 (2.6 g, 5.96 mmol)을 메탄올 (251 mL)에 첨가하여 녹인 후, 아연 (4.0 g, 59.6 mmol)과 염화 암모늄 (640 mg, 11.92 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 75°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 셀라이트를 이용하여 여과를 하였고, 감압농축하여 회색 고체의 목적 화합물 F2 (1.9 g, 79%)를수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 F3의 제조 화합물 F2 (1.9 g, 4.39 mmol), EDC (1.3 g, 10.99 mmol), 및 HOAt (1.5 g, 10.99 mmol)를 다이클로로메테인 (88.0 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (2.1 mL, 15.38 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결한 후, 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고, 다이클로로메테인을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 F3 (1.4 g, 83%)를수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 F4의 제조 화합물 F3 (1.4 g, 3.65 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (21.5 mL)에 첨가하여 녹인 후, 탄산세슘 (1.4 g, 4.38 mmol)과 메틸요오드 (0.27 mL, 4.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물은 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 F4 (758 mg, 51%)를수득하였다. 단계 5. 목적 화합물 F5의 제조 화합물 F4 (300 mg, 0.74 mmol), Pd(0Ac) ₂ (33 mg, 0.15 mmol), BI NAP (184 mg, 0.30 mmo 1 ) , 및 탄산세슘 (482 mg, 1.48 mmol)을 톨루엔 (3 mL)에 희석하고, 피롤리딘 (0.12 mL, 1.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 85°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 셀라이트를 이용하여 여과를 하였고, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 F5 (175 mg, 60%) 를 수득하였다. 단계 6. 목적 화합물 F6의 제조 화합물 F5 (175 mg, 0.44 mmol)를 다이클로로메테인 (1 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4> 1,4 -다이옥세인 용액; 0.55 mL, 2.21 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 F6 (146 mg, 100%)를수득하였다. 단계 7. 목적 화합물 F7의 제조 화합물 F6 (175 mg, 0.53 mmol), EDC (129 mg, 1.05 mmol), HOAt (144 mg, 1.05 mmol), 및 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 (118 mg, 0.58 mmol)을 다이클로로메테인 (10 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.58 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결한 뒤, 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 다이클로로메테인을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=5：l)로 정제하여 실시예 81에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 F7 (160 mg, 63%)을수득하였다. 실시예 82 내지 107. 실시 예 81의 단계 5의 피롤리딘에 대응하는 화합물로서 표 12의 반응물 1을 , 실시 예 81의 단계 7의 1-벤질- 1우 1 , 2 , 4 -트리아졸 -3 -카르복실산에 대응하는 화합물로서 표 12의 반응물 2를 이용한 것을 제외하고는 실시 예 81의 화합물 F7을 제조하는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 실시 예 82 내지 107에 따른 화합물들을 제조하였다.

[표 12] 실시예 81 내지 107에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭, 그리고 NMR분석 결과는 하기 표 13에 나타낸다.

[표 13] 실시예 108. (R)-l-벤질- N- (8 -클로로- 5 -메틸- 4 -옥소- 7-(피롤리딘- 1-일)-

2,3,4, 5 -테트라하이드로벤조 [b] [ 1 , 4]싸이아제핀- 3 -일 )- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸- 3 - 카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 G1의 제조 실시 예 81의 단계 1에서 4 -브로모- 2, 5 -다이플루오로나이트로벤젠 대신

1-브로모- 2 -클로로- 4 -플루오로- 5 -나이트로벤젠을 출발물질로 한 것을 제외하고는 실시예 81의 단계 1 내지 단계 4에 따른 화합물 F4의 제조과정과 실질적으로 동일한 방법으로 목적 화합물이을 합성하였다. 단계 2. 목적 화합물 G2의 제조 화합물 G1 (630 mg, 1.49 mmol)을 톨루엔 (11 mL)에 첨가하여 녹인 후, Pd(0Ac) ₂ (34 mg, 0.15 mmol), 잔트포스 (172 mg, 0.30 mmol), 탄산칼륨 (413 mg, 2.99 mmol) 그리고 피롤리딘 (0.18 mL, 2.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용하여 여과를 하였고, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：hexane=l：3)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 G2 (170 mg, 28%)를 수득하였다. 단계 3 및 단계 4. 목적 화합물 G3 및 G4의 제조 화합물 F5 대신 화합물 G2를 이용한 것을 제외하고는 실시예 81의 단계 6에서 화합물 F6을 제조한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 목적 화합물 G3을 수득하였다. 이어서, 화합물 F6 대신 화합물 G3을 이용한 것을 제외하고는 실시예 81의 단계 7에서 화합물 F7을 제조한 것과 실질적으로 동일한 공정으로, 실시예 108에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 G4를수득하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform-d) 5 8.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.52 (s, IH), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.63 (s, IH), 5.38 (s, 2H), 4.87-4.81 (m, IH), 3.86-3.82 (m, IH), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.42-3.41 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.2 Hz, IH), 2.01-1.92 (m, 4H)； LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 497. 실시예 109. (R)- 1-벤질- N- (7 -브로모- 5 ■메틸- 4 -옥소- 8-(피롤리딘- 1-일)-

2,3,4, 5 -테트라하이드로벤조 [b] [ 1 , 4]싸이아제핀- 3 -일 )- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸- 3- 카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 Hl의 제조

1-브로모- 2, 4 -다이플루오로- 5 -나이트로벤젠 (3.0 g, 12.61 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (12.6 mL)에 첨가하여 녹인 후, 탄산칼륨 (2.6 g, 18.91 mmol)과 피롤리딘 (1.0 mL, 12.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac：hexane=l：10)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물 H1 (1.27 g, 35%)을수득하였다. 단계 2내지 단계 7. 목적 화합물 H2내지 H7의 제조 실시예 81의 단계 1에서 4 -브로모- 2, 5 -다이플루오로나이트로벤젠 대신 화합물 H1을 이용한 것을 제외하고는 실시예 81의 단계 1 내지 단계 4에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해 각 단계에서 목적 화합물 H2, H3, H4 및 H5를 얻었다. 실시예 81의 단계 6에서 화합물 F5 대신 화합물 H5를 이용하고, 단계 7에서 화합물 F6 대신 화합물 H5를 이용한 것을 제외하고는 실시예 81의 단계 6 및 7에서 화합물 F6 및 화합물 F7의 제조와 실질적으로 동일한 방법으로 목적 화합물 H6 및 실시예 109에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 H7을 얻었다. iH NMR (400 MHz, Chloroform-d) 5 8.16 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.39-7.38 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.12 (s, IH), 5.38 (s, 2H), 4.88-4.82 (m, IH), 3.92-3.88 (m, IH), 3.51-3.40 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.38 (s, 3H),

2.89 (t, J= 11.0 Hz, IH), 1.99 (m, 4H)； LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 541. 실시예 110. (R)-l-벤질- N- (7 -시아노- 5 -메틸- 4 -옥소- 8-(피롤리딘- 1-일)-

2,3,4, 5 -테트라하이드로벤조 [b] [ 1 , 4]싸이아제핀- 3 -일 )- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸- 3 - 카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 II의 제조 질소분위기 하에서 화합물 H5 (280 mg, 0.61 mmol )를 다이메틸포름아마이드 (1.9 mL)에 첨가하여 녹인 후, 시안화구리 (137 mg, 1.53 mmo 1 ) , L-프롤린 (106 mg, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 120°C에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 상온으로 온도를 낮추었다. 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：hexane=l：5) 로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 II (103 mg, 42%)을 수득하였다. 단계 2 및 단계 3. 목적 화합물 12 및 13의 제조 실시예 81의 단계 6에서 화합물 F5 대신 화합물 II을 이용하여 목적 화합물 12를 얻고, 실시예 81의 단계 7에서 화합물 F6 대신 화합물 12를 이용하여 실시예 110에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 13을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform—沙) 5 8.16 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.39-7.38 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, 3H), 6.96 (s, IH), 5.38 (s, 2H), 4.87- 4.81 (m, IH), 3.89-3.84 (m, IH), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.90 (t, J = 11.2 Hz, IH), 2.07 (m, 4H)； LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 488. 실시예 111. (R)- 2 -벤질- N- (7 -시아노- 5 -메틸- 4 -옥소- 8-(피롤리딘- 1-일)- 2, 3, 4, 5 -테트라하이드로벤조 [b] [1,4]싸이아제핀- 3 -일)- 2H-테트라졸- 5- 카복사마이드의 제조 실시예 110의 단계 3에서 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 대신 2 -벤질- 2우테트라졸- 5 -카르복실산을 이용한 것을 제외하고는 실시예 110의 단계 3과 실질적으로 동일한 공정을 통해 , 실시예 111에 따른 흰색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform—沙) 5 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-

7.32 (m, 5H), 7.31 (s, IH), 6.95 (s, IH), 5.80 s, 2H), 4.85-4.80 (m, 1H),

3.87-3.83 (m, IH), 3.68-3.62 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.90 (t, 7 = 11.0 Hz,

1H) , 2.07-2.04 (m, 4H) : LRMS (electrospray) m/z (M+H)+ 489. 실시예 112. (R)- 1-벤질- N- (8 -시아노- 5 -메틸- 4 -옥소- 7-(피롤리딘- 1-일)-

2,3,4, 5 ■테트라하이드로벤조 [b] [ 1 , 4]싸이아제핀- 3 -일 )- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸- 3 - 카복사마이드의 제조 질소분위기 하에서 화합물 G2 (100 mg, 0.248 mmol)를 1,4 -다이옥서]인

(0.25 mL)과 물 (0.25 mL)에 첨가하여 녹인 후, Pd(0Ac) ₂ (1.8 mg, 0.008 mmol), 잔트포스 (7.6 mg, 0.016 mmol), 탄산칼륨 (17.2 mg, 0.12 mmol), 및 K ₄ [Fe(CN) ₄ ]3 수화물 (5.2 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물은 120°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 상온으로 온도를 낮춘 후 다이에틸에테르를 첨가하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：hexane=l：2) 로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 J1 (46 mg, 46%)를수득하였다. 단계 2 및 단계 3. 목적 화합물 J2 및 J3의 제조 목적 화합물 J2~J3는 F6〜 F7의 제조과정과 동일한 방법으로 합성하였다. 실시예 81의 단계 6에서 화합물 F5 대신 화합물 J1을 이용하고, 단계 7에서 화합물 F6 대신 화합물 J2를 이용한 것을 제외하고는 실시예 81의 단계 6 및 7에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해 각 단계에서 목적 화합물 J2 및 실시예 112에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 J3을 얻었다. iH NMR (400 MHz, Chloroform-d) 5 8.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (s, IH), 7.37 (s, 3H), 7.26 (s, 2H), 6.46 (s, IH), 5.37 (s, 2H), 4.83 (q, J = 8.9 Hz, IH), 3.64-3.63 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.81 (t, J = 11.0 Hz, IH), 2.05-2.04 (m, 4H)； LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 488. 실시예 113. (R)- 1-벤질- N- (5 -메틸- 4 -옥소- 7-(피롤리딘- 1-일)- 2, 3,4,5- 테트라하이드로벤조 [b][ 1,4]싸이아제핀- 3 -일)- 1H- 1,2, 4 -트리아졸 -3- 카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 K1의 제조과정 실시예 81의 단계 4에서 화합물 F3 대신 4 -브로모- 1-플루오로- 2- 나이트로벤젠을 줄발물질로 한 것을 제외하고는 화합물 F4의 제조과정과 실질적으로 동일한 방법으로 목적 화합물 K1을 합성하였다. 단계 2 내지 단계 4. 목적 화합물 K2, K3 및 K4의 제조과정 화합물 F4 대신 화합물 K1를 이용하여 실시 예 81의 단계 5 , 6 및 7 각각에서 화합물 F5, F6 및 F7을 제조한 것과 실질적으로 동일한 방법으로 목적 화합물 K2 , K3 및 실시 예 113에 따른 목적 화합물 K4를 얻었다. 실시 예 114 내지 162. 실시 예 113의 단계 1에서 피롤리딘에 대응하는 화합물로서 하기 표 14의 반응물 1을 , 단계 3에서 1-벤질 - L¥~l , 2 , 4 -트리아졸 - 3 -카르복실산에 대응하는 화합물로 하기 표 14의 반응물 2를 이용한 것을 제외하고는 실시 예 113의 화합물 K4를 제조한 것과 실질적으로 동일한 방법으로 실시 예 114 내지 162에 따른 화합물들을 제조하였다.

[표 14] 제조예 : 실시예 125의 제조를위한반응물 2(화합물 P3)의 제조 단계 1. 목적 화합물 P1의 제조 메틸 4 -나이트로 -1오피라졸- 3 -카복시레이트 (2 g, 11.69 mmol)를 메탄올 (32 mL)에 첨가하여 녹인 후, Pd/C (208 mg, 0.002 mmol)를 첨가하였다. 수소 분위기 하에 반응물은 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 셀라이트를 이용하여 여과를 하였고, 감압 농축하여 보라색 고체의 목적 화합물 P1 (1.6 g, 98%)을수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 P2의 제조 팔콘 튜브에 화합물 P1 (100 g, 0.71 mmol)과 HF (피리딘 용액; 1.3 mL)을 첨가한 후, 아질산나트륨 (73.3 mg, 1.06 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응물은 0°C에서 1시간 동안 교반하고, 상온으로 온도를 올려주었다. 그리고, 반응물은 70°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음물을 이용하여 반응을 종결한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 이용하여 세척하였고, 다이클로로메테인을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후 , 감압 농축하여 갈색 고체의 목적 화합물 P2 (56 g, 55%)를 수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 P3의 제조 질소 분위기 하에 화합물 P2 (150 mg, 1.04 mmol )> 다이메틸포름아마이드 (4.3 mL)에 첨가하고 녹인 후 , 탄산세슘 (678 mg, 2.08 mmol )과 벤질 브로마이드 (0.14 mL , 1.14 mmol )를 첨가하였다. 반응물은 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후 , 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：5)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물 P3 (77 mg, 30%)을 수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 P4의 제조 화합물 P3 (77 mg, 0.32 mmol )을 테트라하이드로퓨란 (3.6 mL)과 메탄올 (1.8 mL)에 첨가하여 녹인 후 , 수산화 리튬 (134 mg, 3.2 mmol )을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 , 반응 혼합물은 감압 농축하였다. 반응 농축물은 물로 희석하고 , 1川 HC1 수용액을 이용하여 혼합물의 농도를 pH 2- 3으로 맞춰 고체 생성물을 침전시켰다. 침전된 고체 생성물은 여과하여 노란색 고체의 목적 화합물 P4 (67 mg, 93%)를 수득하였다. 제조예 2： 실시예 126의 제조를 위한 반응물 2(화합물 P8)의 제조 단계 1. 목적 화합물 P5의 제조 화합물 P2 대신 메틸 4 -나이트로 -1H-피라졸- 3 -카복실레이트를 이용한 것을 제외하고는 제조예 1의 단계 3에서 화합물 P3을 제조하는 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해 목적 화합물 P5를수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 P6의 제조 화합물 P5 (700 mg, 2.67 mmol)를 메탄올 (16 mL)과 물 (5 mL)에 첨가하여 녹인 후, 철 (447.4 mg, 8.01 mmol)과 염화 암모늄 (143 mL, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 반응물은 80°C에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용하여 여과를 하였고, 감압농축하여 갈색 고체의 목적 화합물 P6 (600 mg, 97%)을수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 P7의 제조 질소 분위기 하에 P6 (600 mg, 2.59 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (9.0 mL)에 첨가하여 녹인 후, 트리에틸아민 (0.72 mL, 5.18 mmol)과 다이-*北-뷰틸 다이카보네이트 (565 mg, 2.59 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 반응물은 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료후, 반응혼합물은 물을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：3)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 P7 (419 mg, 49%)을 수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 P8의 제조 화합물 P3 대신에 화합물 P7을 이용한 것을 제외하고는 제조예 1의 단계 4에서 화합물 P4를 제조하는 것과실질적으로 동일한공정으로 목적 화합물 P8을 합성하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO-d) 5 7.77-7.72 (m, 4H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.54-7.53 (m, 4H), 4.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H). 실시예 113 내지 162에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭, 그리고 NMR분석 결과는 하기 표 15에 나타낸다.

[표 15] 실시예 163. (R)-l-벤질- N- (8- ((3 -클로로프로필)아미노) -7 -플루오로- 5- 메틸- 4 -옥소- 2, 3, 4, 5 -테트라하이드로벤조 [b] [1,4]싸이아제핀- 3 -일)- 1H- 1,2,4- 트리아졸 -3 -카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 LI의 제조 피롤리딘 대신 아제티딘을 이용한 것을 제외하고는 실시예 81의 단계 5에서 화합물 F5를 제조하는 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해 목적 화합물 L1을 합성하였다. 단계 2. 목적 화합물 L2의 제조 화합물 L1 (135 mg, 0.35 mmol)을 다이클로로메테인 (2.4 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4> 1,4 -다이옥세인 용액; 0.89 mL, 3.50 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 L2 (148 mg, 98%)를 수득하였다. 수득한 화합물 L2는추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다. 단계 3. 목적 화합물 L3의 제조과정 화합물 F6 대신 화합물 L2를 이용한 것을 제외하고는 실시예 81의 단계 7에서 화합물 F7을 제조하는 것과 실질적으로 동일한 공정으로 실시예 163에 따른 목적 화합물 L3를 합성하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform-d) 5 8.17 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.48-

3.43 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.90 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 2.20-2.15 (m, 2H), ； LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 503. 실시예 164. (R)- 1-(2- (1-메틸- 1H-피라졸- 4 -일 )벤질 )- N- (5 -메틸- 4 -옥소- 7-(피롤리딘- 1-일)- 2, 3, 4, 5 -테트라하이드로벤조 [b][ 1,4]싸이아제핀- 3 -일)- 1H-

1,2, 4 -트리아졸 -3 -카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 Ml의 제조 실시예 113의 단계 4에서 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 대신 1-(2 -브로모벤질)- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산을 이용한 것을 제외하고는 화합물 K4를 제조한 과정과 실질적으로 동일한 방법으로 목적 화합물 Ml을 합성하였다. 단계 2. 목적 화합물 M2의 제조 화합물 Ml (23 mg, 0.04 mmol)을 에탄올 (0.09 mL)과 톨루엔 (0.09 mL)에 첨가하여 녹인 후, Pd(PPh ₃ ) ₄ (2.5 mg, 0.002 mmol), 탄산칼륨 (7.7 mg, 0.056 mmol)과 1-메틸- 1月“피라졸- 4 -보론산 (6.5 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축하였다. 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 실시예 164에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 M2 (3 mg, 13%)를수득하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform-d) 5 8.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, IH), 7.43-7.25 (m, 6H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.37 (s, IH), 5.42 (s, 2H), 4.86-4.80 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 7.0, 11.0 Hz, IH), 3.42 (s, 3H), 3.30 (m, 4H) , 2.80 (t, J= 11.2 Hz, IH), 2.05 (m, 4H)；

LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 543. 실시예 165. (R)- 4 -아미노- 1-벤질- N- (5 -메틸- 4 -옥소- 7-(피롤리딘- 1-일)-

2,3,4, 5 ■테트라하이드로벤조 [b] [ 1 , 4]싸이아제핀- 3 -일 )- 1H-피라졸- 3- 카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 N1의 제조 실시예 113의 단계 4에서 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 대신 1-벤질- 4- (tert-뷰톡시카르복실아미노)- 1오피라졸- 3 -카르복실산을 이용한 것을 제외하고는 화합물 K4의 제조와 실질적으로 동일한 방법으로 목적 화합물 N1을 합성하였다. 단계 2. 목적 화합물 N2의 제조 화합물 N1 (32.0 mg, 0.06 mmol)을 다이클로로메테인 (0.29 mL)에 첨가하여 녹인 후, 트리플루오로아세트산 (0.29 mL)를 상온에서 첨가하였다 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 탄산수소나트륨 수용액과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세적하고 , 다이클로로메테인으로 유기층을 추출한 후 , 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 실시예 165에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 N2 (7.7 mg, 29%)을 수득하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform—沙) 5 7.73(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.37-7.35(m, 3H), 7.24- 7.22(m, 2H), 8.87(s, IH), 6.44- 6.41(m, 2H), 5.19(s, 2H), 4.86(q, J = 8.5 Hz, IH), 4.09(br, 1.5H), 3.78(q, J = 8.8 Hz, IH), 3.47(s, 3H), 3.32(s, 4H), 2.88(t, J = 11.2 Hz, IH), 2.06(s, 4H)；

LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 477. 단계 1. 목적 화합물 01의 제조 실시예 81의 단계 5에서 피롤리딘 대신 몰포린을 이용하고, 단계 7에서

1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 대신 2 -플루오로- 5 -페녹시벤조산을 이용한 것을 제외하고는 실시예 81의 화합물 F7의 제조과정과 동일한 방법으로 목적 화합물 01을 합성하였다. 단계 2. 목적 화합물 02 및 03의 제조 화합물 01 (75 mg, 0.14 mmol)을 다이클로로메테인 (1 mL)에 첨가하여 녹인 후, /sCPBA (87 mg, 0.50 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 티오황산나트륨 수용액을 이용하여 반응 종결한 뒤, 탄산수소나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 다이클로로메테인으로 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피

(DCM：Me0H=20：l) 로 정제하여 실시예 166에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 02

(45.4 mg, 58%)와 실시예 167에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 03 (14.8 mg,

19%)을 수득하였다. 실시예 166 및 167에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR분석 결과는 하기 표 16에 나타낸다.

[표 16]

1,2, 4 -트리아졸 -3 —카복사마이드의 제조 실시예 166 및 167을 제조하는 단계 2에서 화합물 01 대신 실시예 83의 (R)- 1-벤질- N- (7 -플루오로- 5 -메틸- 8 -모폴리노- 4 -옥소- 2 ,3, 4, 5 - 아졸- 3- 카복사마이드를 이용한 것을 제외하고는 화합물 02를 제조한 것과 실질적으로 동일한 제조 방법으로실시예 168에 따른흰색 고체의 화합물을수득하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform—沙) 5 9.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, IH), 8.02 (s, IH) , 7.38-7.37 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.03-4.96 (m, IH), 4.71-4.73 (m, 2H), 4.35-4.20 (m, 3H), 3.95 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.26 (d, J= 11.2 Hz, IH), 3.15 (d, J = 10.4 Hz, IH)； LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 529. 실시예 169및 170. 실시예 166 및 167을 제조하는 단계 2에서 화합물 01 대신 실시예 84의 (R)- 2 -플루오로- N- (7 -플루오로- 5 -메틸- 4 -옥소- 8-(피롤리딘- 1-일 )-2, 3, 4, 5 - 테트라하이드로벤조 [b] [ 1 , 4]싸이아제핀- 3 -일 )-5 -페녹시벤즈아마이드를 이용한 것을 제외하고는 실시예 166 및 167의 화합물 01 및 02를 제조하는 것과 실질적으로 동일한 방법으로실시예 169 및 170의 화합물들을수득하였다. 실시 예 169 및 170에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR 분석 결과는 하기 표 17에 나타낸다.

[표 17] 실시예 171. (R)- 1-벤질- N- (5 -메틸- 7- (4 -메틸피페라진 -1-일 )- 1, 1- 다이옥시도- 4 -옥소- 2, 3, 4, 5 -테트라하이드로벤조 [b] [1,4]싸이아제핀- 3 -일)- 1H-

1,2, 4 -트리아졸 -3 -카복사마이드의 제조 실시 예 166 및 167을 제조하는 단계 2에서 화합물 01 대신 실시 예 124의

(R)- 1-벤질- N- (5 -메틸- 7- (4 -메틸피페라진- 1-일 )-4 -옥소- 2 ,3 , 4, 5 - 테트라하이드로벤조 [b] [ 1 , 4]싸이아제핀- 3 -일 , 2 , 4 -트리아졸- 3 -카복사마이드 를 이용한 것을 제외하고는 화합물 02를 제조한 것과 실질적으로 동일한 제조 방법으로 실시예 1기에 따른 아이보리색 고체의 화합물을수득하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform—沙) 5 8.33 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.40 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 6.86, d, J = 9.2 Hz, IH), 6.82 (s, IH), 5.40 (s, 2H), 5.04-5.01 (m, IH), 4.14-4.09 (m, 3H), 3.89-3.81 (m, IH), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.24 (dd, J= 14.4, 10.8 Hz, IH), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.28-2.27 (m, 2H)； LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 524. 실시예 173. (R)- 1-벤질- N- (7 -플루오로- 5 -메틸- 1,1 ■다이옥시도- 4 -옥소- 8-(피롤리딘- 1-일)- 2, 3, 4, 5 -테트라하이드로벤조 [b] [1,4]싸이아제핀- 3 -일)- 1H- 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카복사마이드의 제조 실시예 166 및 167를 제조하는 단계 2에서 화합물 01 대신 실시예 81의 화합물 F7을 이용한 것을 제외하고는 실시예 166 및 167의 화합물 02 및 03를 제조하는 것과 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 173에 따른 베이지색 고체의 화합물을 수득하였다. 피 NMR (400 MHz, Chloroform-沙) 5 9.47 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.17 (d, J = 6.8 Hz, IH), 8.03 (s, IH) , 7.39-7.37 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 5.04-4.97 (m, IH), 4.23 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, IH), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.59 (t, J = 12.0 Hz, IH), 3.47 (s, 3H), 2.80-2.78

(m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H)； LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 513. 실시예 172 및 174. 실시 예 166 및 167를 제조하는 단계 2에서 화합물 01 대신 실시 예 122의 (R)- 1-벤질- N- (5 -메틸- 4 -옥소- 7-(피페리딘- 1-일 )-2 , 3 , 4 , 5 - 아졸- 3- 카복사마이드를 이용한 것을 제외하고는 실시 예 166 및 167의 화합물 02 및 03를 제조하는 것과 실질적으로 동일한 방법으로 실시 예 172에 따른 베이지색 고체의 화합물과 , 실시 예 174에 따른 흰색 고체의 화합물을 각각 수득하였다. 실시 예 172 및 174에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR 분석 결과는 하기 표 18에 나타낸다.

[표 18] 실시예 175. (R)- 1-벤질- N- (8- ((2 -하이드록시에틸)아미노) -5 -메틸- 4- 옥소- 2, 3, 4, 5 ■테트라하이드로피리도 [4,3- b] [1,4]싸이아제핀- 3 -일)- 1H- 1,2, 4 - 트리아졸- 3 -카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 Q1의 제조 화합물 A4 (200 mg, 0.58 mmol)를 다이클로로메테인 (5 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4川 1,4 -다이옥세인 용액; 0.73 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 목적 화합물 Q1 (163 mg, 100%)를 수득하였다. 수득한 화합물 Q1은추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다. 단계 2. 목적 화합물 Q2의 제조 화합물 Q1 (163 mg, 0.58 mmol), 트리틸클로라이드 (195 mg, 0.70 mmol)를 다이클로로메테인 (5 mL)에 첨가하여 녹인 후, 트리에틸아민 (0.41 mL, 2.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 Q2 (160 mg, 58%)를 수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 Q3의 제조 화합물 Q2 (100 mg, 0.21 mmol)를 에탄올아민 (5 mL)에 첨가하여 녹인 후, 100°C에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l) 로 정제하여 흰색 거품 형태의 목적 화합물 Q3 (105 mg, 100%)를수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 Q4의 제조과정 화합물 Q3 (152 mg, 0.30 mmol)를 다이클로로메테인 (5 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4川 1,4 -다이옥세인 용액; 0.38 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 목적 화합물 Q4 (102 mg, 100%)를 수득하였다. 수득한 화합물 Q4는추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다. 단계 5. 목적 화합물 Q5의 제조 화합물 Q4 (102 mg, 0.30 mmol)와 EDC (74 mg, 0.60 mmo 1 ) , HOAt (82 mg, 0.60 mmol), 및 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 (73 mg, 0.36 mmol)을 다이클로로메테인 (5mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l) 로 정제하여 실시예 175에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 Q5 (57 mg, 42%)를 수득하였다. 실시예 176 내지 190. 실시 예 175의 단계 3에서 에탄올아민에 대응하는 화합물로서 하기 표 19의 반응물 1을 , 단계 5의 1-벤질- 1우 1 , 2 , 4 -트리아졸 -3 -카르복실산에 대응하는 화합물로서 하기 표 19의 반응물 2를 이용한 것을 제외하고는 실시 예 175의 화합물 Q5를 제조한 것과 실질적으로 동일한 방법으로 실시 예 176 내지 190에 따른 화합물들을 제조하였다.

［표 19］ 실시 예 175 내지 190에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR 분석 결과는 하기 표 20에 나타낸다.

［표 2이 실시예 191. （R）- 1-벤질- N-（5 -메틸- 8-（메틸（테트라하이드로 -2H-파이란-

4 -일）아미노）- 4 -옥소- 2 ,3 ,4,5 -테트라하이드로피리도［4,3- b］［1 ,4］싸이아제핀- 3- 일）- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸- 3 -카복사마이드의 제조

R4 단계 1. 목적 화합물 R1의 제조 실시 예 1의 단계 5에서 피롤리딘 대신 테트라하이드로 -2오피란- 4 -아민을 이용한 것을 제외하고는 화합물 A5를 제조하는 것과 실질적으로 동일한 방법으로 목적 화합물 R1을 합성하였다. 단계 2. 목적 화합물 R2의 제조 화합물 R1 (100 mg, 0.25 mmol )을 다이메틸포름아마이드 (5 mL)에 첨가하여 녹인 후 , 탄산세슘 (160 mg, 0.49 mmol )와 메틸요오드 (0.24 mL , 0.37 mmol )> 첨가한 후 , 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 , 물과 염화암모늄 수용액을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후 , 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 목적 화합물 목적 화합물 R2 (64 mg, 62%)를 수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 R3의 제조 화합물 R2 (64 mg, 0.15 mmol )를 다이클로로메테인 (5 mL)에 희석하고 염산 (4> 1 , 4 -다이옥세인 용액 ; 0.19 mL)을 첨가한다. 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 , 반응 혼합물을 감압 농축하여 노란색 고체의 목적 화합물 R3 (54 mg, 100%)을 수득하였다. 수득된 화합물 R3는 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다. 단계 4. 목적 화합물 R4의 제조 화합물 R3 (54 mg, 0.15 mmo 1 ) , EDC (37 mg, 0.30 mmo 1 ) , HOAT (41 mg, 0.30 mmol), 및 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 (37 mg, 0.18 mmol)를 다이클로로메테인 (5 mL)에 희석한후, 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l) 로 정제하여 실시예 191에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 R4 (32 mg, 42%)를 수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 8.83 (s, 1H), 8.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.26 (s, IH), 7.40-7.28 (m, 5H), 6.89 (s, IH), 5.48 (s, 2H), 4.75-4.60 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.50-3.41 (m, 4H), 3.29-3.25 (m, 7H), 2.96 (s, 3H)； LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 508. 실시예 194. (S)- 2 -벤질- N- (7 -플루오로- 1-메틸- 2 -옥소- 8-(피롤리딘- 1- 일)- 2 , 3 , 4 , 5 -테트라하이드로- 1H-벤조 [b ]아제핀- 3 -일 )- 2H-테트라졸- 5- 카복사마이드의 제조

T8 T9 단계 1. 목적 화합물 T1의 제조

7 -브로모- 6 -플루오로- 3, 4 -다이하이드로나프탈렌- 1(2아)-온 (3 g, 12.3 mmol), 및 아자이드화나트륨 (3.21 g, 49.4 mmol)을 톨루엔 (20 mL)에 0°C에서 희석한 후, 황산 (3.3 mL)을 적가하였다. 반응물은 0°C에서 30분 동안교반한후, 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 탄산수소나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다 . 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 노란색 고체의 목적 화합물 T1 (3.19 g, 100%)을 수득하였다. 수득한 화합물 T1은 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다. 단계 2. 목적 화합물 T2의 제조 화합물 T1 (3.19 g, 12.3 mmol), 및 테트라메틸에틸렌다이아민 (8.35 mL, 55.6 mmoL)을 다이클로로메테인 (50 mL)에 첨가하여 녹인 후, 0°C에서 TMSI (7.92 mL)를 20분동안 적가한다. 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반한 후, 아이오딘 (7.22 g, 28.4 mmol )을 0°C에서 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 5% 티오황산나트륨 수용액을 넣어 반응 종결 후 , 15분 동안 교반하였다. 반응물은 물과 염화암모늄 수용액을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후 , 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 목적 화합물 T2 (2.6 g, 55%)를 수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 T3의 제조 화합물 T2 (2.6 g, 6.77 mmol )를 다이메틸포름아마이드 (25 mL)에 첨가하여 녹인 후 , 아자이드화나트륨 (530 mg, 8.13 mmol )을 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 , 물과 염화암모늄 수용액을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다 . 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후 , 감압 농축하였다. 여기에 테트라하이드로퓨란 (25 mL)을 첨가하여 농축된 반응물을 녹인 후 , 물 (1 mL)과 트리페닐포스핀 수지 (2.5 g, 7.45 mmol , 3 mmo 1 / g loading)를 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 수지를 없앤 후 , 테트라하이드로퓨란을 이용하여 씻어내고 필터된 화합물을 감압 농축하였다. 고체 화합물을 다이클로로메테인/다이에틸에테르 (1/10)에 녹인 후 , 여과하고 건조하여 흰색 고체의 목적 화합물 T3 (841 mg, 45.4%)을 수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 T4의 제조 화합물 T3 (841 mg, 3.08 mmol )을 아이소프로판올 (10 mL)에 첨가하여 녹인 후 , L-피로글루탐산 (402 mg, 3.11 mmol )을 첨가하였다. 반응물은 70°C에서 30분 동안 교반한 후 , 아이소프로판올 (14 mL)와 2 -하이드록시- 5 - 나이트로벤잘데하이드 (16 mg, 0.092 mmol)를 순서대로 첨가하여 70°C에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식혀준 후, 고체를 여과하고 헥세인과 아이소프로판올로 씻어주었다. 고체를 건조하여 피로글루타메이트 염으로 수득 하였다 . 고체는 암모니아수를 이용하여 염기화하여 다이클로로메테인을 이용하여 추출하였다. 유기층을 감압 농축하여 다이에틸에테르로 씻어 준 후, 건조하여 목적 화합물 T4 (306 mg, 36%)를 수득하였다. 단계 5. 목적 화합물 T5의 제조 화합물 T4 (306 mg, 1.12 mmol)와 (Boc)20 ( 293 mg, 1.34 mmol)를 다이클로로메테인 (10 mL)에 첨가하여 녹여준 후, 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.68 mmol)을 첨가한다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l) 로 정제하여 목적 화합물 T5 (361 mg, 96%)를 수득하였다. 단계 6. 목적 화합물 T6의 제조 화합물 T5 (391 mg, 1.08 mmol)를 다이메틸포름아마이드 (5 mL)에 첨가하여 녹여준 후, 탄산칼륨 (180 mg, 1.29 mmol)과 메틸요오드 (0.067 mL, 1.08 mmol)을 넣어준 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 목적 화합물 T6 (402 mg, 97%)을 수득하였다. 단계 7. 목적 화합물 T7의 제조 화합물 T6 (201 mg, 0.52 mmol), Pd(0Ac) ₂ (12.0 mg, 0.052 mmol), BI NAP (65 mg, 0.11 mmol), 및 탄산세슘 (677 mg, 2.08 mmol)을 톨루엔 (5 mL)에 희석시킨 후, 피롤리딘 (0.047 mL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 90°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：MeOH =20：1)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물 T7 (196 mg, 100%)을수득하였다. 단계 8. 목적 화합물 T8의 제조 화합물 T7 (196 mg, 0.52 mmol)을 다이클로로메테인 (5 mL)에 첨가하여 녹여준 후, 염산 (4> 1,4 -다이옥세인 용액; 0.65 mL)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 T8 (163 mg, 100%)을 수득하였다. 수득한 화합물 T8은 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다. 단계 9. 목적 화합물 T9의 제조 화합물 T8 (163 mg, 0.52 mmol), EDC (127 mg, 1.04 mmol), HOAt (142 mg, 1.04 mmol), 및 2 -벤질- 2우 1,2, 3, 4 -테트라졸- 5 -카르복실산 (117 mg, 0.57 mmol)을 다이클로로메테인 (5 mL)에 희석한 후, 트리에틸아민 (0.29 mL, 2.08 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l) 로 정제하여 실시예 194에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 T9 (21 mg, 8.7%)를 수득하였다. 실시예 192, 193, 195 및 196 실시예 194의 단계 7에서 피롤리딘에 대응하는 화합물로서 하기 표 21의 반응물 1을 이용한 것을 제외하고는 , 실시 예 194의 화합물 T9를 제조하는 것과 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 192 , 195 및 196에 따른 화합물을 제조하였다. 실시 예 194의 단계 4에서 L-피로글루탐산 대신 D-피로글루탐산을 이용하고 단계 7에서 피롤리딘 대신 하기 표 21의 반응물 1을 이용한 것을 제외하고는 실시예 194의 화합물 T9를 제조하는 것과 실질적으로 동일한 방법으로 실시 예 193에 따른 화합물을 제조하였다.

[표 21] 실시 예 192 내지 196에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR 분석 결과는 하기 표 22에 나타낸다.

[표 22] 실시예 197. 1-벤질- N-((S)- 8 -플루오로- 7- ((S)- 3 -메톡시피롤리딘- L-일)- -메틸- 2 -옥소- 2, 3, 4, 5 -테트라하이드로- 1H-벤조 [b]아제핀- 3 -일)- 1H- 1,2, 4 - 트리아졸- 3 -카복사마이드의 제조 실시예 194의 단계 1에서 7 -브로모- 6 -플루오로- 3 , 4 - 다이하이드로나프탈렌- 1(2아)-온 대신 6 -브로모- 7 -플루오로- 3 , 4 - 다이하이드로나프탈렌- 1(2才)-온을 출발물질로 하고, 단계 7에서 피롤리딘 대신

(S)-메톡시피롤리딘을 이용하며, 단계 9에서 2 -벤질- 2우 1,2, 3, 4 -테트라졸- 5- 카르복실산 대신 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 194의 화합물 T9의 제조과정과 동일한 방법으로 실시예 197에 따른 흰색 고체의 화합물 U4를 합성하였다. 中 NMR (400 MHz, DMS0-d ₆ ) 5 8.81 (s, 1H), 8.20-8.19 (m, 1H), 7.39—

7.20 (m, 5H), 7.21 (d, J = 14.8 Hz, 0.5 H), 7.06 (d, J = 14.0 Hz, 0.5 H), 6.69 (t, 7= 8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.33 (s, 4H), 3.28-3.23 (m, 7H), 2.64-2.54 (m.

2H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 3H)； LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺

493. 실시예 198. 2 -벤질- N-((S)- 8 -플루오로- 7-( (S)- 3 -메톡시피롤리딘- L-일)-

1-메틸- 2 -옥소- 2 , 3 , 4, 5 -테트라하이드로- 1H-벤조 [b]아제핀- 3 -일 )- 2H-테트라졸- 5- 카복사마이드의 제조 실시예 194의 단계 1에서 7 -브로모- 6 -플루오로- 3 , 4 - 다이하이드로나프탈렌- 1（2아）-온 대신 6 -브로모- 7 -플루오로- 3 , 4- 다이하이드로나프탈렌- 1（2才）-온을 출발물질로 하고, 단계 7에서 피롤리딘 대신

（S）-메톡시피롤리딘을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 194의 화합물 T9를 제조한 것과 실질적으로 동일한 제조 방법으로 실시예 198에 따른 흰색 고체의 화합물을 합성하였다. iH NMR (400 MHz, DMS0-d ₆ ) 5 8.86-8.81 (m, 1H), 7.39 (s, 5H), 7.23

(d, J = 15.2 Hz, 0.5 H), 7.05 (d, J = 14 Hz, 0.5 H) , 7.72-6.59 (m, 1H), 6.02 s, 2H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.43-3.39 (m,

1H), 3.33 (m, 3H), 3.28-3.23 (m, 6H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H),

2.00 (s , 2H) : LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 494. 실시예 199. （S）-l-벤질- N-（l-메틸- 2 -옥소- 8-（피롤리딘- 1-일）- 2, 3, 4, 5 - 테트라하이드로- 1H-벤조 [b]아제핀- 3 -일）- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸- 3 -카복사마이드의 실시예 194의 단계 1에서 7 -브로모- 6 -플루오로- 3 , 4 - 다이하이드로나프탈렌- 1（2아）-온 대신 7 -브로모- 3, 4 -다이하이드로나프탈렌- 1（2이- 온을 이용하고, 단계 7에서 2 -벤질- 2우 1,2, 3, 4 -테트라졸- 5 -카르복실산 대신 1- 벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산을 이용한 것을 제외하고는 실시예 194의 화합물 T9를 제조하는 것과 실질적으로 동일한 방법으로 화합물 VI, V2, V3 및 실시예 199에 따른화합물 V4를 순차적으로 합성하였다. 실시예 200내지 202. 실시예 199의 화합물 V2를 제조하는 단계에서 피롤리딘에 대응하는 화합물로서 하기 표 23의 반응물 1을, 화합물 V4를 제조하는 단계에서 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산에 대응하는 화합물로서 하기 표 23의 반응물 2를 이용한 것을 제외하고는 실시예 199의 화합물 V4를 제조하는 것과 실질적으로 동일한 방법으로실시예 200 내지 202에 따른 화합물들을 제조하였다.

[표 23] 실시예 199 내지 202에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR분석 결과는 하기 표 24에 나타낸다.

[표 24] 실시예 203. (S)-l-벤질- N- (7 -플루오로- 5 -메틸- 4 -옥소- 8-(피롤리딘- 1- 일)- 2, 3, 4, 5 -테트라하이드로벤조 [b] [1,4]옥사제핀- 3 -일)- 1H- 1,2, 4 -트리아졸 -3 - 카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 XI의 제조

4 -브로모- 2 , 5 -다이플루오로아닐린 (5 g, 24.0 mmol ) , HATU (11 g, 28.8 mmo 1 ) , 및 AHBoc- 0- *八-뷰틸- L-세린 (6.6 g, 25.2 mmol )를 다이메틸설폭사이드 (70 mL)에 첨가하고 다이아이소프로필에틸아민 (8.4 mL , 48.1 mmol )을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 , 에틸아세테이트로 추출하고 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤 , 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：4)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 XI (7.04 g, 70%)을 수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 X2의 제조 화합물 XI (7.04 g, 15.6 mmol )을 다이메틸포름아마이드 (100 mL)에 녹인 후, 탄산세슘 (6.1 g, 18.7 mmol)과 메틸요오드 (0.981 mL, 15.8 mmol)을 첨가한 뒤, 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 추출하고 염화 암모늄 수용액과 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤 , 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액은 감압농축 하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：4)로 정제하여 목적 화합물 X2 (4.72 g, 65%)를수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 X3의 제조 화합물 X2 (4.72 g, 10.1 mmol)를 다이클로로메테인 (75 mL)에 첨가한 뒤, 염산 1,4 -다이옥세인 용액; 12.7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축을 통해 용매를 제거하여 연노란색 고체의 목적 화합물 X3 (3.51 g, 100%)을 얻었다. 수득한 화합물 X3은추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다. 단계 4. 목적 화합물 X4의 제조 화합물 X3 (3.51 g, 10.1 mmol), 트리틸클로라이드 (3.12 g, 11.2 mmol)> 클로로포름 (60 mL)에 첨가한 뒤 트리에틸아민 (4.25 mL, 30.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축을 통해 용매를 제거하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 목적 화합물 X4 (4.2 g, 75%)를수득하였다. 단계 5. 목적 화합물 X5의 제조 화합물 X4 (4.19 g, 7.60 mmol)를 다이메틸설폭사이드 (65 mL)에 첨가한 뒤 , 탄산세슘 (4.97 g, 15.2 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합액은 50°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용액을 상온으로 식힌 뒤, 에틸아세테이트로 추출하고 물과 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤, 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 목적 화합물 X5 (3.28 g, 81%)를 수득하였다. 단계 6. 목적 화합물 X6의 제조 화합물 X5 (300 mg, 0.56 mmo 1 ) , Pd(0Ac)2 (12 mg, 0.056 mmo 1 ) , BI NAP (70 mg, 0.112 mmo 1 ) , 및 탄산세슘 (364 mg, 1.12 mmol)를 톨루엔 (2 mL)에 첨가한 뒤 피롤리딘 (0.07 mL, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：4)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 X6 (250 mg, 86%)을수득하였다. 단계 7. 목적 화합물 X7의 제조 화합물 X6 (250 mg, 0.48 mmol)을 다이클로로메테인 (2 mL)에 첨가한 뒤 , 염산 1,4 -다이옥세인 용액; 0.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료후, 감압 농축을 통해 용매를 제거하여 흰색 고체의 목적 화합물 X7 (146 mg, 96%)을 수득하였다. 수득한 화합물 X7은 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다. 단계 8. 목적 화합물 X8의 제조 화합물 X7 (90 mg, 0.28 mmol), HATU (130 mg, 0.342 mmol), 및 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 (58 mg, 0.28 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (1 mL)에 첨가한 뒤 , 다이아이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트로 추출하고 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤 , 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l) 로 정제하여 실시 예 203에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 X8 (50 g, 40%)을 수득하였다. 실시예 204 내지 214. 실시 예 203의 단계 6의 피롤리딘에 대응하는 화합물로서 하기 표 25의 반응물 1을 , 실시 예 203의 단계 8의 1-벤질- 1우 1 , 2 , 4 -트리아졸 -3 -카르복실산에 대응하는 화합물로서 하기 표 25의 반응물 2를 이용한 것을 제외하고는 , 실시 예 203의 화합물 X8을 제조하는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 실시 예 204 내지 214에 따른 화합물들을 제조하였다.

[표 25] 실시 예 203 내지 214에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR 분석 결과는 하기 표 26에 나타낸다 .

[표 26] 실시예 215. （S）-l-벤질- N-（8 -플루오로- 5 -메틸- 4 -옥소- 7-（피롤리딘- 1- 일）- 2 , 3 , 4 , 5 -테트라하이드로벤조 [b] [ 1 , 4]옥사제핀- 3 -일）- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸- 3- 카복사마이드의 제조 실시 예 203의 단계 1에서 4 -브로모- 2 , 5 -다이플루오로아닐린 대신 5 - 브로모- 2 , 4 -다이플루오로아닐린을 이용한 것을 제외하고는 실시 예 203의 단계 1 내지 단계 5를 거쳐 화합물 Y1을 제조하고 , 실시 예 203의 단계 6에서 화합물 X5 대신 화합물 Y1을 이용하여 실시 예 203의 단계 6 , 단계 7 및 단계 8 과 실질적으로 동일한 방법으로 화합물 Y2, Y3 및 실시 예 215에 따른 목적 화합물 Y4를 순차적으로 합성하였다. 실시예 216 내지 228. 실시 예 215에서 화합물 Y2를 제조하는 단계에서 피롤리딘에 대응하는 화합물로서 하기 표 27의 반응물 1을 , 실시 예 215에서 화합물 Y4를 제조하는 단계에서 1-벤질 - L¥~l , 2 , 4 -트리아졸 - 3 -카르복실산에 대응하는 화합물로서 하기 표 27의 반응물 2를 이용한 것을 제외하고는 , 실시 예 215의 화합물 Y4> 제조하는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 실시 예 216 내지 228에 따른 화합물들을 제조하였다.

[표 27]

실시 예 215 내지 228에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR 분석 결과는 하기 표 28에 나타낸다 .

[표 28] 실시예 229. (S)- 1-벤질- N- (8- (3, 3 -다이플루오로피롤리딘- 1-일)- 7- 플루오로- 5 -메틸- 4 -옥소- 2, 3, 4, 5 -테트라하이드로벤조 [b] [1,4]옥사제핀- 3 -일)- 1H- 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카복사마이드의 제조 실시 예 203의 단계 6에서 피롤리딘 대신 3 , 3 -다이플루오로피롤리딘을 이용한 것을 제외하고는 실시 예 203의 화합물 X8을 제조한 것과 실질적으로 동일한 방법으로 화합물 Z1, 72, Z3 및 실시 예 229에 따른 목적 화합물 Z4를 순차적으로 합성하였다. 실시예 230 내지 232. 실시 예 229에서 화합물 12를 제조하는 단계에서 3 , 3 - 다이플루오로피롤리딘에 대응하는 화합물로서 하기 표 29의 반응물 1을 , 실시 예 229에서 화합물 Z4를 제조하는 단계에서 1-벤질- 1우 1 , 2 , 4 -트리아졸 -3- 카르복실산에 대응하는 화합물로서 하기 표 29의 반응물 2를 이용한 것을 제외하고는 , 실시 예 229의 화합물 Z4를 제조하는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 실시 예 230 내지 232에 따른 화합물들을 제조하였다.

[표 29] 실시 예 229 내지 232에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR 분석 결과는 하기 표 30에 나타낸다 .

[표 3이 실시예 233. (R)- 1-벤질- N- (8- ((2 ■메톡시에틸)아미노) -5 -메틸- 4 -옥소-

2, 3, 4, 5 -테트라하이드로피리도 [4,3- b] [1,4]싸이아제핀- 3 -일)- 1H- 1,2, 4 -트리아졸-

3 -카복사마이드의 제조 화합물 AA1 (50 mg, 0.12 mmol)을 피리딘 (0.09 mL)에 첨가한 뒤 2- 메톡시에틸아민 (0.01 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 100°C에서

16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물은 감압 농축하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=5：l)로 정제하여 실시예

233에 따른주황색 고체의 목적 화합물 AA2 (4.6 mg, 8%)를 얻었다. 실시예 234내지 238. 실시예 233에서 화합물 AA1을 제조하는 단계에서 1-벤질- 1우 1,2,4- 트리아졸 -3 -카르복실산에 대응하는 화합물로서 하기 표 31의 반응물 1을, 메톡시에틸아민에 대응하는 화합물로서 하기 표 31의 반응물 2를 이용한 것을 제외하고는, 실시예 233의 화합물 AA2를 제조하는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 234내지 238에 따른화합물들을 제조하였다.

[표 31] 실시 예 233 내지 238에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR 분석 결과는 하기 표 32에 나타낸다 .

[표 32] 실시예 239. 메틸 （R）- 3-（（3-（1-벤질- 1H- 1,2, 4 -트리아졸 -3- 카르복사미도）- 5 -메틸- 4 -옥소- 2, 3, 4, 5 -테트라하이드로피리도［4,3- b］［1,4］싸이아제핀- 8 -일）아미노）프로파노에이트의 제조 단계 1. 목적 화합물 AB1의 제조 화합물 Bl (268 mg, 0.71 mmol)을 다이클로로메테인 (2 mL)에 녹인 후 염산 1,4 -다이옥세인 용액; 0.9 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축을 통해 용매를 제거한 후, 여기에 메탄올 (1 mL)을 첨가한 뒤 상온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축을 통해 용매를 제거하여 흰색 고체의 목적 화합물 AB1 (246 mg, 99%)를 수득하였다. 수득한 화합물 AB1은 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다. 단계 2. 목적 화합물 AB2의 제조 화합물 AB1 (246 mg, 0.71 mmol)을 다이클로로메테인 (14 mL)에 녹인 후, EDC (173 mg, 1.42 mmol), HOAt (191 mg, 1.42 mmol), 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸- 3 -카르복실산 (159 mg, 0.78 mmol) 그리고 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.16 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 반응 용액은 다이클로로메테인으로추출하고, 탄산수소나트륨 수용액, 물 그리고 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 실시예 239에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 AB2 (80 mg, 23%)를 수득하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform-d) 5 8.17 (d, J= 7.6 Hz, IH), 8.01 (s, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 6.66 (s, IH), 5.38 (s, 2H)m 5.12(t, J = 6.4 Hz, IH), 4.93-4.87 (m, IH), 3.85-3.81 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.71- 3.64 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.71-2.67 (m, 2H). 실시예 240. (R)- 3- ((3-(1-벤질- IH- 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복사마이드)-

5 -메틸- 4 -옥소- 2 , 3 , 4 , 5 -테트라하이드로피리도 [4 , 3- b] [ 1 , 4]싸이아제핀- 8- 일)아미노)프로피온산의 제조 화합물 AB2 (50 mg, 0.1 mmol)를 메탄올 (0.2 mL)에 녹인 후 2N 수산화나트륨 수용액 (0.2 ml, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압 농축하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 수용액 층은 1川염산 수용액을 이용하여 pH 2- 3으로 맞춘 뒤 다이클로로메테인으로추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다 . 감압 농축을 통해 용매를 제거하여 실시예 240에 따른 베이지색 고체의 목적 화합물 AB3 (3 mg, 6%)을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 8.83 (s, 1H), 8.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, IH), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.96 (s, IH), 5.48 (s, 2H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 3H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.56-2.53 (m, 2H). 실시예 241. 메틸 (R)- 3- ((3- (5 -벤질- 1H- 1,2, 4 -트리아졸 -3- 카르복사미도)- 5 -메틸- 4 -옥소- 2 , 3 , 4 , 5 -테트라하이드로피리도 [4 , 3- b] [1,4]싸이아제핀- 8 -일)아미노)프로파노에이트의 제조 실시예 239의 단계 2에서 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 대신 5 -벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산을 이용한 것을 제외하고는 실시예 239에서 화합물 AB2를 제조하는 것과 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 241에 따른 흰색 고체의 화합물을 합성하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform-d) 5 8.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 5H), 6.66 (s, IH), 5.21 (s, IH), 4.85-4.84 (m, IH), 4.16 (s, 2H), 3.79-3.75 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, IH), 2.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H). 실시예 242. (R)- 5 -벤질- N-(l-메틸- 2 -옥소- 8- (3,3,3- 트리플루오로프로판아세트아미도)- 1,2, 3, 4 -테트라하이드로피리도 [3,4- b] [ 1 , 4]싸이아제핀- 3 -일 )- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸- 3 -카복사마이드의 제조

AQ11 단계 1. 목적 화합물人이의 제조

4 -아미노- 2 -플루오로피리딘 (15.0 g, 116.6 mmol )을 아세트산 (448 mL)에 녹인 후 칼륨 아세테이트 (22.8 g, 233.2 mmol ) 와 아이오딘화염소 (20.8 g, 128.3 mmol )를 첨가하였다. 반응 혼합물은 70°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 추출하고 물과 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤 , 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：3)로 정제하여 갈색 고체의 목적 화합물 AQ1 (7.1 g, 25%)을 수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 AQ2의 제조 화합물 AQ1 (7.1 g, 30 mmol )을 톨루엔 (200 mL)에 녹인 후 Pd(dba) ₂ (431 mg, 0.75 mmo 1 ) , 잔트포스 (867 mg, 1.5 mmo 1 ) , AHBoc- L-시스테인 (7261 mg, 33 mmol ) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (10.3 mL , 60 mmol )을 질소 분위기 하에 넣어주었다. 반응 혼합물은 100°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트를 이용하여 여과를 하고 , 감압 농축하였다. 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=l：10)로 정제하여 베이지색 오일의 목적 화합물 AQ2 (9.8 g, 98%)를 수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 AQ3의 제조 화합물 AQ2 (10.46 g, 31.56 mmol )를 다이클로로메테인 (310 mL)에 녹인 뒤 다이아이소프로필에틸아민 (11 mL , 63.12 mmol )과 T ₃ P (50% 에틸아세테이트 용액 ; 27.6 mL； 63.12 mmol )을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 추출하고 물과 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤 , 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물 AQ3 (1.2 g, 12%)을 수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 AQ4의 제조 화합물 AQ3 (1212 mg, 3.87 mmol )을 다이메틸포름아마이드 (30 mL)에 녹인 후 , 탄산칼륨 (1069 mg, 7.74 mmol )과 메틸요오드 (0.24 mL , 3.87 mmol )를 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 추출하고 물과 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤 , 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 감압 농축을 통해 용매를 제거하여 노란색 고체의 목적 화합물 AQ4 (800 mg, 63%)를 수득하였다. 단계 5. 목적 화합물 AQ5의 제조 화합물 AQ4 (800 mg, 2.44 mmol )을 다이클로로메테인 (2 mL)에 녹인 후 염산 (4> 1 , 4 -다이옥세인 용액 ; 3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축을 통해 용매를 제거하여 갈색 고체의 목적 화합물 AQ5 (733 mg, 99%)를 수득하였다. 수득한 화합물 AQ5는 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다. 단계 6. 목적 화합물 AQ6의 제조 화합물 AQ5 (733 mg, 2.44 mmol ) , 및 트리틸클로라이드 (816 mg, 2.928 mmol )를 다이클로로메테인 (3 mL)에 녹인 후 트리에틸아민 (1.7 mL , 12.2 mmol )을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축을 통해 용매를 제거하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 갈색 고체의 목적 화합물 AQ6 (438 mg, 38%)을 수득하였다. 단계 7. 목적 화합물 AQ7의 제조 화합물 AQ6 (438 mg, 0.94 mmol )을 4 -메톡시벤질아민 (2 mL)에 첨가한 후 60°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 추출하고 물과 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤 , 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다 . 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：3)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 AQ7 (493 mg, 89%)을 수득하였다. 단계 8. 목적 화합물 AQ8의 제조 화합물 AQ7 (493 mg, 0.84 mmol)을 다이클로로메테인 (2 mL)에 녹인 후 염산 (4> 1,4 -다이옥세인 용액; 1.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축을 통해 용매를 제거하여 흰색 고체의 목적 화합물 AQ8 (319 mg, 99%)를수득하였다. 수득된 화합물 AQ8은 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다. 단계 9. 목적 화합물 AQ9의 제조 화합물 AQ8 (319 mg, 0.84 mmol), 및 5 -벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3- 카르복실산 (257 mg, 1.26 mmol)을 다이클로로메테인 (2 mL)에 녹인 후 다이아이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.68 mmol)과 T ₃ P (50% 에틸아세테이트 용액 ; 1 mL, 1.68 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 추출하고 물과 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤, 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 베이지색 고체의 목적 화합물 AQ9 (430 mg, 96%)을수득하였다. 단계 10. 목적 화합물 AQ10의 제조 화합물 AQ9 (500 mg, 0.94 mmol)를 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 첨가한 뒤 80°C에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액을 에틸아세테이트로 주줄하고 탄산수소나트륨 수용액, 물 그리고 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤, 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac：Hexane=l：10)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 AQ10 (200 mg, 50%)을수득하였다. 단계 11. 목적 화합물 AQ11의 제조 화합물 AQ10 (20 mg, 0.049 mmol), 및 3, 3, 3 - 트리플루오로프로피오닐클로라이드 (5.5 uL, 0.053 mmol)을 다이클로로메테인 (2 mL)에 첨가한 뒤, 트리에틸아민 (13.0 uL, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축을 통해 용매를 제거하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 실시예 242에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 AQ11 (5 mg, 20 %)을 수득하였다. 실시예 243내지 246. 실시예 242의 단계 11에서 3, 3, 3 -트리플루오로프로피오닐클로라이드와 대응하는 화합물로서 하기 표 33의 반응물 1을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 242의 화합물 AQ11를 제조하는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 243 내지 246에 따른화합물들을제조하였다.

[표 33] 실시예 242 내지 246에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR분석 결과는 하기 표 34에 나타낸다.

[표 34] 실시예 247. (R)-l-벤질- N- (7 -플루오로- 5 -메틸- 4 -옥소- 8-(2- 옥소아제티딘- 1-일)- 2, 3, 4, 5 -테트라하이드로벤조 [b] [1,4]싸이아제핀- 3 -일)- 1H-

1,2, 4 -트리아졸 -3 -카복사마이드의 제조

AC3 단계 1. 목적 화합물 AC1의 제조 화합물 F4 (300 mg, 0.74 mmol )를 톨루엔 (3.7 mL)에 첨가한 뒤 , 아이오딘화구리 (28 mg, 0.15 mmo 1 ) , 탄산칼륨 (205 mg, 1.48 mmol ) , 아제티디논

(79 mg, 1 . 11 mmol ) 그리고 DMEDA (0.02 mL , 0.22 mmol )> 첨가하였다. 반응 혼합물은 16시간 동안 환류하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물은 셀라이트를 이용하여 여과하였고, 감압 농축하였다. 농축액은실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 AC1 (130 mg, 44%)을 수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 AC2의 제조 화합물 AC1 (149 mg, 0.38 mmol)를 다이클로로메테인 (1.9 mL)에 첨가한 뒤 트리플루오로아세트산 (0.04 mL, 0.57 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액을 다이클로로메테인으로 추출하고 탄산수소나트륨 수용액과 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤, 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 감압 농축을 통해 용매를 제거하여 노란색 고체의 목적 화합물 AC2 (41 mg, 37%)를 수득하였다. 수득된 화합물 AC2는추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다. 단계 3. 목적 화합물 AC3의 제조 화합물 AC2 (41 mg, 0.14 mmol)를 다이클로로메테인 (2.8 mL)에 첨가한 뒤, EDC (34 mg, 0.28 mmol), HOAt (34 mg, 0.28 mmol), 1-벤질- 1우 1,2,4- 트리아졸 -3 -카르복실산 (42 mg, 0.21 mmol) 그리고 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.42 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액을 다이클로로메테인으로 추출하고 탄산수소나트륨 수용액, 물 그리고 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=5：l)로 정제하여 실시예 247에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 AC3

(30 mg, 45%)을수득하였다. 실시예 248 내지 252. 실시 예 247의 단계 1에서 아제티디논과 대응하는 화합물로서 하기 표 35의 반응물 1을 , 단계 3에서 1-벤질- 1우 1 , 2 , 4 -트리아졸 -3 -카르복실산과 대응하는 화합물로서 하기 표 35의 반응물 2를 이용한 것을 제외하고는 실시예 247의 화합물 AC3을 제조하는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 실시 예 248 내지 252에 따른 화합물들을 제조하였다.

[표 35] 실시 예 247 내지 252에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR 분석 결과는 하기 표 36에 나타낸다.

[표 36] 실시예 253. (R)-l-벤질- N- (5 -메틸- 4 -옥소- 8-(피롤리딘- 1-일)- 2, 3, 4, 5 - 테트라하이드로벤조 [b] [ 1,4]싸이아제핀- 3 -일)- 1H- 1,2, 4 -트리아졸 -3 - 카복사마이드의 제조

AE7 단계 1. 목적 화합물 AE1의 제조

5 -브로모- 2 -플루오로나이트로벤젠 (3.7 mL, 33.58 mmol )을 에탄올 (71 mL)과 물 (59 mL)에 첨가한 뒤 AHk)c-L- cysteine (7.43 g, 33.58 mmol )과 탄산수소나트륨 (8.46 g, 100.74 mmol )을 첨가하였다. 반응 혼합물은 16시간 동안 환류하였다. 반응 종료 후 반응 용액은 감압농축 하였다. 반응 혼합물은 물로 희석한 후 에테르로 씻어주었다. 수용액 층을 1川염산 수용액을 이용하여 pH 2 - 3으로 맞춘 뒤 , 다이클로로메테인으로 추출하고 , 황산마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 감압 농축을 통해 용매를 제거하여 노란색 고체의 목적 화합물 AE1 (13.4 g, 95%)을 수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 AE2의 제조 화합물 AE1 (13.4 g, 31.8 mmol )을 메탄올에 첨가한 후 MeOH (318 mL) , 아연 (20.8 g, 318 mmol )과 염화암모늄 (3.4 g, 63.6 mmol )을 첨가하였다. 반응 혼합물은 75°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물은 셀라이트를 이용하여 여과하였다. 농축액을 감압 농축하여 베이지색의 목적 화합물 AE2 (12.4 g, 99%)를 수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 AE3의 제조 화합물 AE2 (12.4 g, 31.8 mmol ) , EDC (7.8 g, 63.6 mmol ) , 및 HOAt (8.7 g, 63.6 mmol )를 다이클로로메테인 (636 mL)에 첨가한 후 트리에틸아민 (8.9 mL , 63.6 mmol )을 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액을 다이클로로메테인으로 추출하고 탄산수소나트륨 수용액 , 물 그리고 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤 , 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 AE3

(3.8 g, 32 %)을 수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 AE4의 제조 화합물 AE3 (3.8 g, 10.11 mmol )를 다이메틸포름아마이드 (60 mL)에 녹인 후 , 탄산세슘 (4.9 g, 15.17 mmol )과 메틸요오드 (0.76 mL , 12.13 mmol )을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 추출하고 물과 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤 , 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 감압 농축을 통해 용매를 제거하여 흰색 고체의 목적 화합물 AE4 (2.4 g, 60%)를 수득하였다. 단계 5. 목적 화합물 AE5의 제조 화합물 AE4 (300 mg, 0.78 mmol )를 톨루엔 (3.2 mL)에 첨가한 뒤 , Pd(0Ac)2 (18 mg, 0.08 mmo 1 ) , BI NAP (97 mg, 0.16 mmo 1 ) , 탄산세슘 (504 mg, 1.55 mmol ) 그리고 피롤리딘 (0.01 mL , 1.16 mmol )을 첨가하였다. 반응 혼합물은 70°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물은 셀라이트를 이용하여 여과한 뒤 , 감압 농축하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 AE5 (262 mg, 90%)을 수득하였다. 단계 6. 목적 화합물 AE6의 제조 화합물 AE5 (262 mg, 0.69 mmol )를 다이클로로메테인 (4.6 mL)에 첨가한 뒤 염산 (4> 1 , 4 -다이옥세인 용액 ; 0.87 mL , 3.47 mmol )을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축을 통해 용매를 제거하여 흰색 고체의 목적 화합물 AE6 (67 mg, 31 %)을 수득하였다. 수득한 화합물 AE6은 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다. 단계 7. 목적 화합물 AE7의 제조 화합물 AE6 (67 mg, 0.21 mmol)을 다이클로로메테인 (3.8 mL)에 첨가한 뒤 EDC (46 mg, 0.38 mmol), HOAt (51 mg, 0.38 mmol), 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸- 3 -카르복실산 (38 mg, 0.19 mmol) 그리고 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.62 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액을 다이클로로메테인으로추출하고 탄산수소나트륨 수용액, 물 그리고 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：MeOH=5：l)로 정제하여 실시예 253에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 AE7 (66 mg, 69%)을수득하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform—沙) 5 8.18 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 5.36 (s, 2H) , 4.89-4.82 (m, IH), 3.93- 3.88 (m, IH), 3.35 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 4H), 2.86 (t, J = 11.0 Hz, IH), 2.06-2.03 (m, 4H) : LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 463. 실시예 254. (R)- 1-벤질- N- (5 -메틸- 8 -모폴리노- 4 -옥소- 2, 3,4,5- 테트라하이드로벤조 [b] [ 1 , 4]싸이아제핀- 3 -일 )- 1H-이미다졸- 4 -카복사마이드의 제조 실시예 253의 단계 5에서 피롤리딘 대신 몰포린을 이용한 것을 제외하고는 실시예 253에 따른 화합물 AE7을 제조하는 것과 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 254에 따른 흰색 고체의 화합물을수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMS0-d ₆ ) 5 7.992 (d, 7= 8 Hz, IH), 7.91 (s, IH),

7.75 (s, IH), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.38-7.28 (m, 6H), 7.08 (s, IH), 6.88 (dd, J = 6.4 Hz, 2 Hz, IH), 5.22 (s, 2H), 4.55-4.48 (m, IH), 3.83 (s,

4H), 3.30 (s, 3H), 3.22 (s, 4H)； LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 478. 실시예 255. (R)-l-벤질- N- (7 -메톡시- 5 -메틸- 4 -옥소- 8-(피롤리딘- 1-일)-

2,3,4, 5 -테트라하이드로벤조 [b] [ 1 , 4]싸이아제핀- 3 -일 )- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸- 3- 카복사마이드의 제조 실시예 253의 단계 1에서 5 -브로모- 2 -플루오로나이트로벤젠 대신 1- 브로모- 5 -플루오로- 2 -메톡시- 4 -나이트로벤젠을 이용한 것을 제외하고는 실시예 253의 화합물 AE7을 제조한 것과실질적으로 동일한제조 방법으로실시예 255에 따른 화합물 AF7을 합성하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform—沙) 5 8.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.89 (s, IH), 6.66 (s, IH), 5.36 (s, 2H), 4.88-4.82 (m, IH), 3.93-3.88 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 3.42-3.30 (m, 7H), 2.86 (t, J = 11.0 Hz, IH), 2.00-1.94 (m, 4H)； LRMS (electrospray) m/z

(M+H)+ 493. 실시예 256. (R)- 1-벤질- N- (4 -옥소- 8-(피롤리딘- 1-일)- 2, 3,4,5- 테트라하이드로피리도 [4,3- b] [1 ,4]싸이아제핀- 3 -일 )-1오-1,2,4-트리아졸- 3 -

AG5 단계 1. 목적 화합물 AG1의 제조 화합물 A3 (1 g, 3.03 mmol)을 다이클로로메테인 (10 mL)에 첨가하고 녹인 후, 염산 (4川 1,4 -다이옥세인 용액; 3.80 mL)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 AG1 (807 mg, 100%)을수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 AG2의 제조 화합물 AG1 (807 mg, 3.03 mmol)과 트리틸클로라이드 (1.02 g, 3.64 mmol)를 다이클로로메테인 (10 mL)에 첨가하고 녹인 후, 트리에틸아민 (2.12 mL,

15.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 목적 화합물 AG2 (1.43 g, 77%)를 수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 AG3의 제조 화합물 AG2 (100 mg, 0.21 mmol)를 피롤리딘 (1 mL)에 첨가하고, 90°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：l)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 AG3 (97 mg, 90.6%)>수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 AG4의 제조 화합물 AG3 (97 mg, 0.19 mmol)를 다이클로로메테인 (5 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4川 1,4 -다이옥세인 용액; 0.24 mL)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 농축물은 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 AG4 (57 mg, 100%)를수득하였다. 단계 5. 목적 화합물 AG5의 제조 화합물 AG4 (57 mg, 0.19 mmo 1 ) , EDC (47 mg, 0.38 mmo 1 ) , HOAt (53 mg, 0.38 mmol), 및 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 (47 mg, 0.23 mmol)을 다이클로로메테인 (5mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 실시예 256에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 AG5 (17 mg, 20%)를수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 9.94 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.89 (s, IH), 7.39-7.29 (m, 5H), 6.64 (s, IH), 5.48 (s, 2H), 4.62-4.55 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.39-3.39 (m, 4H), 3.31 (t, 7 = 12 Hz,

1H), 1.93 (t, 7= 6 Hz, 4H)； LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 450. 실시예 257. (R)- 1-벤질- N- (8-(사이클로펜틸 (메틸)아미노) -5-메틸- 4- 옥소- 2, 3, 4, 5 -테트라하이드로피리도 [4,3- b] [1,4]싸이아제핀- 3 -일)- 1H- 1,2,4- 트리아졸- 3 -카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 AH1의 제조 화합물 Q2 (100 mg, 0.21 mmol)를 사이클로펜틸아민 (1 mL)에 첨가하여 녹인 후, 100°C에서 16시간 동안교반하였다. 반응 종료후, 반응혼합물은 감압 농축하여 미황색 고체의 목적 화합물 AH1 (70 mg, 100 %)을수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 AH2의 제조 화합물 AH1 (70 mg, 0.21 mmol)을 다이클로로메테인 (5 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4> 1,4 -다이옥세인 용액; 250 uL, 0.0011 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하여 미황색 고체의 목적 화합물 AH2 (67 mg, 100%)를수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 AH3의 제조 화합물 AH2 (67 mg, 0.21 mmo 1 ) , EDC (51 mg, 0.41 mmo 1 ) , HOAt (56 mg, 0.41 mmol), 및 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 (51 mg, 0.25 mmol)을 다이클로로메테인 (5 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압하여 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 AH3 (41 mg, 42%)를 수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 AH4의 제조 화합물 AH4 (46 mg, 0.093 mmol)에 포름산 (45 甘 L, 1.17 mmol) 및 포름알데히드 수용액 (5 mL)를 첨가하고, 환류되는 조건하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 탄산수소나트륨 수용액으로 염기화 시켜주고, 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하였다. 유기층은 에틸아세티이트를 이용하여 추출하였다. 유기층은 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac：Hexane=l：10에서 EtOAc)로 정제하여 실시예 257에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 AH4 (27 mg, 57%)를수득하였다. 실시예 258내지 260. 실시예 257의 단계 1에서 사이클로펜틸아민에 대응하는 화합물로서 하기 표 37의 반응물 1을, 단계 3에서 1-벤질- 1H- 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산에 대응하는 화합물로서 하기 표 37의 반응물 2를 이용한 것을 제외하고는, 실시예 257의 화합물 AH4를 제조하는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 258 내지 260에 따른화합물들을 제조하였다. [표 37] 실시 예 257 내지 260에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR 분석 결과는 하기 표 38에 나타낸다 .

[표 38] 실시예 261. （R）- 5 -벤질- N-（l-메틸- 2 -옥소- 8-（（4,4,4- 트리플루오로뷰틸）아미노）- 1,2, 3, 4 -테트라하이드로피리도［3,4- b］［1,4］싸이아제핀- 3 -일）- 1H- 1,2, 4 -트리아졸 -3 —카복사마이드의 제조

AI2 AI3 단계 1. 목적 화합물 All의 제조 화합물 S2 （100 mg, 0.21 mmol）에 4, 4, 4 -트리플루오로뷰탄- 1-아민 （1 mL）을 첨가하고 , 100°C에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 , 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산 나트륨으로 건조한 후 , 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 （DCM：Me0H=20：l）로 정제하여 흰색 포말의 목적 화합물 AU (81 mg, 66%)을수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 AI2의 제조 화합물 All (81 mg, 0.14 mmol)을 다이클로로메테인 (5 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4川 1,4 -다이옥세인 용액; 0.17 mL)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 AI2 (51 mg, 100%)를수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 AI3의 제조 화합물 AI2 (51 mg, 0.14 mmo 1 ) , EDC (38 mg, 0.31 mmo 1 ) , HOAt (42 mg, 0.31 mmol), 및 5 -벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 (38 mg, 0.18 mmol)을 다이클로로메테인 (5 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (0.086 mL, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 실시예 261에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 AI3 (31 mg, 39%)를수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 5H), 6.83 (s, IH) , 4.57 (m, IH), 4.11 (s, 2H), 3.44-3.38 (m, 3H), 3.31- 3.25 (m, 4H), 2.39-2.35 (m, 2H), 1.79 (m, 2H)； LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 520. 실시예 262. (S)- 1-벤질- N- (5 -메틸- 4 -옥소- 8-(피롤리딘- 1-일)- 2, 3,4,5- 테트라하이드로피리도 [4 , 3- b] [ 1 , 4]옥사제핀- 3 -일 )- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸- 3- 카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 AK1의 제조

2, 4 -다이클로로- 5 -나이트로피리딘 (10 g, 51.8 mmol)과 18 -크라운- 6 (2.2 g, 8.3 mmol)을 ＞메틸피롤리돈 (41 mL)에 첨가하여 녹인 후, 플루오린화 칼륨 (9.0 g, 155.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 110°C에서 3시간동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고, 다이에틸에테르와 헥세인을 이용하여 유기층을 추출하였다 . 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac：Hexane=l：20)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물 AK1

(8.3 g, 98%)을수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 AK2의 제조 화합물 AK1 (8.3 g, 51.8 mmol)을 메탄올 (259 mL)에 첨가하여 녹인 후, Pd/C (1.3 g, 12.4 mmol)을 첨가하였다. 수소 분위기 하에 반응물은 40 프사이 (psi.)의 압력으로 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 셀라이트를 이용하여 여과를 하였고, 감압 농축하여 갈색 고체의 목적 화합물 AK2 (6.7 g, 99%)를수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 AK3의 제조 화합물 AK2 (6.7 g, 51.8 mmol), EDC (9.5 g, 77.7 mmol), HOAt (10.6 g, 77.7 mmo 1 ) , 및 AHBoc- 0- *八-뷰틸- L-세린 (AHBoc- 0-*八- butyl- L- serine, 16.2 g, 62.2 mmol)을 다이클로로메테인 (259 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (14.4 mL, 103.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결한 후, 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고, 다이클로로메테인을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 AK3 (12.2 g, 60%)을수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 AK4의 제조 화합물 AK3 (12.2 g, 32.7 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (252 mL)에 첨가하여 녹인 후, 탄산칼륨 (12.7 g, 39.2 mmol)과 메틸요오드 (2.26 mL, 36.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 노란색 고체의 목적 화합물 AK4 (12.6 g, 98%)를 수득하였다. 단계 5. 목적 화합물 AK5의 제조 화합물 AK4 (12.7 g, 32.7 mmol )를 다이클로로메테인 (164 mL)에 첨가하여 녹인 후 , 염산 (4> 1 , 4 -다이옥세인 용액 ; 61 mL)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 종료 후 , 반응 혼합물은 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 AK5 (9 g, 98%)를 수득하였다. 단계 6. 목적 화합물 AK6의 제조 화합물 AK5 (5 g, 21.6 mmol )와 트리틸클로라이드 (6.6 g, 23.8 mmol )를 클로로포름 (216 mL)에 첨가하여 녹인 후 , 트리에틸아민 (6.6 mL , 47.6 mmol )을 0°C에서 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결한 후 , 다이클로로메테인을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후 , 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 AK6 (1.8 g, 17%)을 수득하였다. 단계 7. 목적 화합물 AK7의 제조 화합물 AK6 (1.8 g, 3.7 mmol )을 다이메틸설폭사이드 (18.6 mL)에 첨가하여 녹인 후 , 탄산 세슘 (1.8 g, 5.6 mmol )을 첨가하였다. 반응물은 70°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 , 반응 혼합물은 물을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다 . 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후 , 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：5)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 AK7

(1.3 g, 76%)을 수득하였다. 단계 8. 목적 화합물 AK8의 제조 화합물 AK7 (1.3 g, 2.8 mmol)과 탄산칼륨 (1.5 g, 11.3 mmol)을 1,4 - 다이옥세인 (5.6 mL)에 첨가하여 희석하고, 피롤리딘 (0.92 mL, 11.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 환류되는 조건하에 16시간동안 교반하였다. 반응 종료후, 반응 혼합물은 물을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기증을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 AK8 (1.3 g, 91%)을수득하였다. 단계 9. 목적 화합물 AK9의 제조 화합물 AK8 (1.3 g, 2.6 mmol)을 다이클로로메테인 (12.8 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4川 1,4 -다이옥세인 용액; 6.4 mL)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 AK9 (900 mg, 98%)를수득하였다. 단계 10. 목적 화합물 AK10의 제조 화합물 AK9 (400 mg, 1.34 mmol), EDC (409 mg, 3.35 mmol), HOAt (456 mg, 3.35 mmol), 및 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 (544 mg, 2.68 mmol)을 다이클로로메테인 (6.7 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (0.56 mL, 4.02 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결한 후, 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 다이클로로메테인을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=5：l)로 정제하여 실시예 262에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 AK10 (410 mg, 68%)를 수득하였다. 실시예 263 내지 271. 실시 예 262의 단계 8에서 피롤리딘에 대응하는 화합물로서 하기 표 39의 반응물 1을 , 단계 10에서 1-벤질- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸 - 3 -카르복실산에 대응하는 화합물로서 하기 표 39의 반응물 2를 이용한 것을 제외하고는 , 실시 예 262의 화합물 AK10을 제조하는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 실시 예 263 내지 2기에 따른 화합물들을 제조하였다.

[표 39] 실시 예 262 내지 2기에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR 분석 결과는 하기 표 40에 나타낸다.

[표 4이 실시예 272. (S)- 1-벤질- N- (8-(다이메틸아미노)- 5 -메틸- 4 -옥소- 2, 3,4,5- 테트라하이드로피리도 [4 , 3- b] [ 1 , 4]옥사제핀- 3 -일 )- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸- 3 - 카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 AL1의 제조 화합물 AK7 (40 mg, 0.09 mmol )을 다이메틸포름아마이드 (0.3 mL)에 첨가하여 녹인 후 , 수산화나트륨 (7.0 mg, 0.18 mmol )을 첨가하였다. 반응물은 130°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 , 반응 혼합물은 물을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다 . 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후 , 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 AL1 (53 mg, 98 %)을 수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 AL2의 제조 화합물 AL1 (53 mg, 0.11 mmol)을 다이클로로메테인 (0.56 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4> 1,4 -다이옥세인 용액; 0.28 mL)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 AL2 (27 mg, 98%)를수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 AL3의 제조 화합물 AL2 (14 mg, 0.05 mmo 1 ) , EDC (11 mg, 0.09 mmo 1 ) , HOAt (12 mg, 0.09 mmol), 및 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 (14 mg, 0.07 mmol)을 다이클로로메테인 (0.9 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.14 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결한 후, 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 다이클로로메테인을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=5：l)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 AL3 (6 mg, 31%)을수득하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform-d) 5 8.10-8.07 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 6.29 (s, IH), 5.40 (s, 2H), 5.18-5.12 (m, IH), 4.74 (t, J = 8.2 Hz, IH), 4.27 (t, J =10.2 Hz, IH), 3.42 (s, 3H), 3.12 (s, 6H) : LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 422. 실시예 273. (S)- 5 -벤질- N- (8-(다이메틸아미노)- 5 -메틸- 4 -옥소- 2, 3,4,5- 테트라하이드로피리도 [4 , 3- b] [ 1 , 4]옥사제핀- 3 -일 )- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸- 3- 카복사마이드의 제조 실시예 272의 단계 3에서 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 대신 5 -벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산을 이용한 것을 제외하고는실시예 272의 화합물 AL3를 제조하는 것과 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 273에 따른 흰색 고체의 화합물을수득하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform-d) 5 8.12 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, IH), 7.31-7.28 (m, 5H), 6.28 (s, IH), 5.15-5.09 (m, IH), 4.66 (t, J = 8.2 Hz, IH), 4.28 (t, J =10.8 Hz, IH), 4.17 (s, 2H), 3.40 (s, 3H),

3.11 (s , 6H) : LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 422. 실시예 274. (R)- N- (8 -아미노- 5 -메틸- 4 -옥소- 2, 3,4,5- 테트라하이드로피리도 [4,3- b] [1,4]싸이아제핀- 3 -일)- 5 -벤질- 1H- 1,2, 4 -트리아졸-

3 -카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 AM1의 제조 화합물 Q2 (500 mg, 1.03 mmol)를 7메톡시벤질아민 (3 mL)에 첨가하고, 100°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac：Hexane=l：10에서 EtOAc)로 정제하여 흰색 포말의 목적 화합물 AM1 (347 mg, 57 %)을수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 AM2의 제조 화합물 AM1 (347 mg, 0.591 mmol)을 다이클로로메테인 (5 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4> 1,4 -다이옥세인 용액; 740 uL, 0.296 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하여 미황색 고체의 목적 화합물 AM2 (225 mg, 91 %)를수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 AM3의 제조 화합물 AM2 (225 mg, 0.591 mmol)와 5 -벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3- 카르복실산 (133 mg, 0.65 mmol)을 다이클로로메테인 (5 mL)에 희석하고, 다이아이소프로필아민 (0.21 mL, 1.2 mmol)과 T ₃ P (50% 에틸아세테이트 용액 ; 0.71 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 흰색 포말의 목적 화합물 AM3 (170 mg, 54%)을수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 AM4의 제조 화합물 AM3 (20 mg, 0.038 mmol)를 트리플루오로아세트산 (1 mL)에 첨가하여 녹인 후, 환류되는 조건 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결한 후, 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다 . 유기층은 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l： 10 今 100% EtOAc)로 정제하여 실시예 274에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 AM4 (14 mg, 87%)를수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 8.29 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 6.70 (s, IH) , 6.34 (s, 2H), 4.65-4.59 (m, IH), 4.13 (s, 2H), 3.47 (q, J= 4.4 Hz, 11.6 Hz, IH), 3.32 (s, IH), 3.23 (s, 3H)； LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 410. 실시예 275. (R)- 5 -벤질- N- (5 -메틸- 4 -옥소- 8- (3,3,3- 트리플루오로프로판아미도)- 2 , 3 , 4 , 5 -테트라하이드로피리도 [4 , 3- b] [ 1 , 4]싸이아제핀- 3 -일 )- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸- 3 -카복사마이드의 제조 화합물 AM4 (7 mg, 0.017 mmol)와 3, 3, 3 -트리플루오로프로피오닐 클로라이드 (2.12 uL, 0.0342 mmol)> 다이클로로메테인 (2 mL)에 첨가하여 녹인 후, 트리에틸아민 (4.77 uL, 0.0342 mmoL)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac：hexane=l：10에서 EtOAc)로 정제하여 실시예 275에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 AM5 (6 mg, 75%)를수득하였다. iH NMR (400 MHz, DMSO— d6) 5 11.20 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.48 (s, IH), 7.33-7.25 (s, 6H), 4.64-4.58 IH), 4.13 (s, 2H), 3.70-4.58 (m, 5H), 3.33 (s , 3H) : LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 520. 실시예 276. (R)- 5 -벤질- N- (8-(다이메틸아미노)- 5 -메틸- 4 -옥소- 2, 3,4,5- 테트라하이드로피리도 [4,3- b] [1 ,4]싸이아제핀- 3 -일 )-1오-1,2,4-트리아졸- 3- 카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 AN1의 제조 화합물 AG2 (300 mg, 0.62 mmol)를 다이메틸아민 용액 (2M 메탄올용액;

2 mL)에 첨가하고, 90°C에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다 . 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：5)로 정제하여 노란색 오일의 목적 화합물 AN1 (157 mg, 51%)을수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 AN2의 제조 화합물 AN1 (156 mg, 0.31 mmol)을 다이클로로메테인 (2 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4川 1,4 -다이옥세인 용액; 0.4 mL)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 AN2 (85 mg, 97%)를수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 AN3의 제조 화합물 AN2 (85 mg, 0.3 mmol)와 5 -벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산

(92 mg, 0.45 mmol)을 다이클로로메테인 (1.7 mL)에 희석하고, 다이아이소프로필아민 (0.12 mL, 0.6 mmol)과 T ₃ P (50% 에틸아세테이트 용액 ;

0.36 mL, 0.12 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다 . 유기층은 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 실시예 267에 따른 옅은 황갈색 고체의 목적 화합물 AN3 (9 mg, 5%)를수득하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform-d) 5 8.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 5H), 6.75 (s, IH), 4.90-4.86 (m, IH), 4.17 (s, 2H), 3.80- 3.76 (m, IH), 3.38 (s, 3H), 3.13 (s, 6H), 2.94 (t, 7 = 11 Hz, IH)； LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 438. 실시예 277. (R)- 5 -벤질- N- (8-(다이메틸아미노)- 1-메틸- 2 -옥소- 1,2, 3,4- 테트라하이드로피리도 [3 , 4- b] [ 1 , 4]싸이아제핀- 3 -일 )- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸- 3 - 카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물人이의 제조 화합물 S2 (200 mg, 0.41 mmol)를 다이메틸아민 용액 (2M 메탄올 용액, 2 mL)에 첨가하고, 110°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 물을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기증을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：5)로 정제하여 노란색 오일의 목적 화합물 A01 (100 mg, 49%)을수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 A02의 제조 화합물 A01 (100 mg, 0.202 mmol)을 다이클로로메테인 (2 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4川 1,4 -다이옥세인 용액; 0.25 mL)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 A02 (36 mg, 62%)를수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 A03의 제조 화합물 A02 (36 mg, 0.125 mmol)과 5 -벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3- 카르복실산 (38 mg, 0.187 mmol)을 다이클로로메테인 (0.7 mL)에 희석하고, 다이아이소프로필아민 (0.045 mL, 0.25 mmol)과 T ₃ P (50% 에틸아세테이트 용액 ; 0.15 mL, 0.25 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다 . 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 실시예 277에 따른 옅은 황갈색 고체의 목적 화합물 A03 (41 mg, 75%)를수득하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform-d) 5 8.32 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz,

1H), 7.34-7.26 (m, 5H), 6.30 (s, IH), 4.83-4.76 (m, IH), 4.15 (s, 2H), 3.72- 3.68 (m, IH), 3.42 (s, 3H), 3.13 (s, 6H), 2.84 (t, J = 11.2 Hz, IH)； LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 438. 실시예 278. (S)- 5 -벤질- N- (5 -메틸- 8-(피롤리딘- 1-일 )- 4 -싸이옥소- 2, 3, 4, 5 ■테트라하이드로피리도 [4,3- b] [1,4]싸이아제핀- 3 -일)- 1H- 1,2, 4 -트리아졸- 3 -카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 API의 제조 화합물 A4 (500 mg, 1.45 mmol)를 톨루엔 (27 mL)에 첨가하여 녹인 후, 라웨슨 시약 (883 mg, 2.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 110°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 물을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：5)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물 API (110 mg, 21 %)을 수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 AP2의 제조 화합물 API (110 mg, 0.31 mmol)과 탄산칼륨 (169 mg, 1.22 mmol)을 1,4- 다이옥세인 (0.6 mL)에 희석하고, 피롤리딘 (0.1 mL, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 환류되는 조건 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 물을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기증을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：5)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물 AP2 (22 mg, 18%)를수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 AP3의 제조 화합물 AP2 (22 mg, 0.06 mmol)를 다이클로로메테인 (0.4 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4川 1,4 -다이옥세인 용액; 0.15 mL)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안교반하였다. 반응 종료후, 반응 혼합물은 감압 농축하여 , 흰색 고체의 목적 화합물 AP3 (21 mg, 98%)를수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 AP4의 제조 화합물 AP3 (21 mg, 0.06 mmol)과 5 -벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3- 카르복실산 (17 mg, 0.08 mmol) 을 다이클로로메테인 (0.33 mL)에 희석하고, 다이아이소프로필아민 (0.02 mL, 0.11 mmol)과 T ₃ P (50% 에틸아세테이트 용액 ; 0.07 mL, 0.11 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다 . 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=5：l)로 정제하여 옅은 황갈색 고체의 목적 화합물

AP4 (13 mg, 48%)를수득하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform-d) 5 8.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s,

1H), 7.24-7.20 (m, 5H), 6.58 (s, IH), 5.09-5.03 (m, IH), 4.15 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.70 (m, IH), 3.46 (m, 4H), 2.97 (t, J = 11.0 Hz, IH), 2.03 (m, 4H) : LRMS (electrospray) m/z (M+H) ⁺ 480. 실시예 279. (R)- 5- (2 -플루오로벤질)- N- (5 -메틸- 8-

(메틸 (테트라하이드로- 2H-파이란- 4 -일 )아미노) -4 -옥소- 2 ,3,4,5- 테트라하이드로피리도 [4,3- b] [1 ,4]싸이아제핀- 3 -일 )-1오-1,2,4-트리아졸- 3- 카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 AU1의 제조 화합물 A4 (300 mg, 0.87 mmol ) Pd(0Ac) ₂ (39 mg, 0.17 mmol), BI NAP

(217 mg, 0.35 mmol), 및 탄산세슘 (847 mg, 2.62 mmol)을 톨루엔 (3.6 mL)에 희석하고, 4 -아미노테트라 하이드로파이란 (132 mg, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 85°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 셀라이트를 이용하여 여과를 하였고, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：2)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 AU1 (221 mg, 62%)를수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 AU2의 제조 화합물 AU1 (221 mg, 0.54 mmol)을 다이클로로메테인 (2 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4> 1,4 -다이옥세인 용액; 0.68 mL, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하여 , 옅은 황갈색 고체의 목적 화합물 AU2 (206 mg, 99%)를수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 AU3의 제조 화합물 AU2 (95 mg, 0.25 mmol)와 트리틸클로라이드 (76 mg, 0.28 mmol)를 다이클로로메테인 (2.5 mL)에 첨가하여 녹인 후, 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 투명한오일의 목적 화합물 AU3 (68 mg, 50%)을수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 AU4의 제조 화합물 AU3 (58 mg, 0.11 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (2 mL)에 첨가하여 녹인 후, 수소화나트륨 (8 mg, 0.32 mmol)와 메틸요오드 (8 yL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물은 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 투명한오일의 목적 화합물 AU4 (60 mg, 99%)를수득하였다. 단계 5. 목적 화합물 AU5의 제조 화합물 AU4 (60 mg, 0.11 mmol)를 다이클로로메테인 (2 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4> 1,4 -다이옥세인 용액; 0.13 mL, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 감압 농축하여 갈색 고체의 목적 화합물 AU5 (42 mg, 99%)를수득하였다. 단계 6. 목적 화합물 AU6의 제조 화합물 AU5 (70 mg, 0.11 mmol)오｝ 5 - [(2 -플루오로페닐)메틸]- 4우 1,2,4- 트리아졸 -3 -카르복실산 (35 mg, 0.16 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 희석하고 <>다 이아이소프로필아민 (0.04 mL, 0.21 mmol)과 T ₃ P (50% 에틸아세테에트 용액; 0.62 mL, 0.21 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：Me0H=20：l)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 AU6 (25 mg, 45%)를수득하였다. 실시예 280및 281. 실시예 279의 단계 1에서 4 -아미노테트라 하이드로파이란과 대응하는 화합물로서 하기 표 41의 반응물 1을, 단계 6의 5 - [(2 -플루오로페닐)메틸]- 4우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산과 대응하는 화합물로서 하기 표 41의 반응물 2를 이용한 것을 제외하고는, 실시예 279의 화합물 AU6을 제조하는 것과 실질적으로 동일한 방법으로실시예 280 및 281에 따른화합물들을 제조하였다. [표 41] 실시 예 279 내지 281에 따라 얻은 화합물들 각각의 구조 및 화합물 명칭 , 그리고 NMR 분석 결과는 하기 표 42에 나타낸다 .

[표 42] 실시예 282. (R)-l-벤질- N- (7 -클로로- 5 -메틸- 4 -옥소- 8-(피롤리딘- 1-일)-

2,3,4, 5 ■테트라하이드로벤조 [b] [ 1 , 4]싸이아제핀- 3 -일 )- 1H- 1 , 2 , 4 -트리아졸- 3 - 카복사마이드의 제조 단계 1. 목적 화합물 AV1의 제조

1-클로로- 2, 4 -다이플루오로- 5 -나이트로벤젠 (1.6 g, 8.27 mmol )과 탄산칼륨 (1.14 g, 8.27 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (8 mL)에 희석하고, 피롤리딘 (0.68 mL, 8.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：8)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물 AV1 (881 mg, 43%)을 수득하였다. 단계 2. 목적 화합물 AV2의 제조 화합물 AV1 (885 mg, 3.62 mmol)을 에탄올 (10 mL) , 및 물 (13 mL)에 첨가한 뒤, AHBoc- L-시스테인 (800 mg, 3.62 mmol)과 탄산수소나트륨 (910 mg, 10.9 mmoL)을 첨가한다. 반응 혼합액을 16시간 동안 환류한다. 반응 종결 후, 감압 농축하여 용매를 제거한 뒤, 물을 넣고 다이에틸에테르로 씻어준다. 1川 염산 수용액을 넣어 pH를 4로 맞춘 뒤, 다이클로로메테인으로 추출한다. 황산나트륨으로 건조한 뒤 감압 농축하여 노란색 고체의 목적 화합물 AV2 (1.24 g, 77%)을수득하였다. 단계 3. 목적 화합물 AV3의 제조 화합물 AV2 (1.24 g, 2.78 mmol)을 메탄올 (28 mL)에 첨가하여 녹인 후, 아연 (1.82 g, 27.81 mmol)과 염화암모늄 (297 mg, 5.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 75°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과를 하였고, 감압 농축하여 회색 고체의 목적 화합물 AV3 (1.28 g, 110%)를수득하였다. 단계 4. 목적 화합물 AV4의 제조 화합물 AV3 (1.19 g, 2.78 mmol), EDC (679 mg, 5.56 mmol), 및 HOAt (757 mg, 5.56 mmol)를 다이클로로메테인 (19 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (1.16 mL, 8.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 반응을 종결한 후, 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 , 다이클로로메테인을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc：Hexane=l：5)로 정제하여 베이지색 고체의 목적 화합물 AV4 (420 mg, 38%)를수득하였다. 단계 5. 목적 화합물 AV5의 제조 화합물 AV4 (420 mg, 1.06 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (4 mL)에 첨가하여 녹인 후, 탄산세슘 (516 mg, 1.58 mmol)과 메틸요오드 (0.08 mL, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물은 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 AV5 (380 mg, 87%)를수득하였다. 단계 6. 목적 화합물 AV6의 제조 화합물 AV5 (380 mg, 0.92 mmol)를 다이클로로메테인 (6 mL)에 첨가하여 녹인 후, 염산 (4>1,4 -다이옥세인; 1.15 mL, 4.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 AV6 (302 mg, 94%)을수득하였다. 단계 7. 목적 화합물 AV7의 제조 화합물 AV6 (60 mg, 0.17 mmo 1 ) , EDC (42 mg, 0.34 mmo 1 ) , HOAt (47 mg, 0.34 mmol), 및 1-벤질- 1우 1,2, 4 -트리아졸 -3 -카르복실산 (39 mg, 0.19 mmol)을 다이클로로메테인 (3 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 반응을 종결한후, 물과 염화나트륨수용액을 이용하여 세척하고, 다이클로로메테인을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM：MeOH=3O：l)로 정제하여 실시예 282에 따른 흰색 고체의 목적 화합물 AV7 (59.1 mg, 70%)을수득하였다. iH NMR (400 MHz, Chloroform—沙) 5 8.16 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.18 (s, IH), 7.08 (s, IH), 5.37 (s, 2H), 4.85-4.83 (m, IH), 3.91-3.87 (m, IH), 3.52-3.40 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.88 (t, J = 11.0 Hz, IH), 2.03-1.96 (m, 4H)； LRMS (electrospray) m/z (M+H)+ 498. 실험예 1： 세포사멸유도조건에서의 세포보호효과평가 본 발명의 화합물들이 TNF- a (Tumor Necrosis Factor- alpha)에 따른 세포사멸유도 조건에서 세포 보호 효과능을 나타내는지 세포 생존능 시험법 (Cell Viability Assay)을 통해 확인하였다. 세포 외부에서 인간 단핵구 세포 (U937, ATCC)와 마우스 섬유아세포 (L929, ATCC)의 세포사멸을 유도하고 본 발명의 화합물을 처리하였을 때 세포 보호효과가 있는지 여부를 확인하기 위해 하기와 같이 분석을 시행하였다. 인간 U937 세포주와 마우스 L929 세포주 각각을 10% 소 태아 혈청 (Fetal Bovine Serum, Hyc 1 one ) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 (Penicillin-

Streptomycin, Hyclone)을 포함한 RPMI 배지 (Hyclone)에서 배양하였다. 시험 수행 시에는 페놀레드 (Phenol- red)가 포함되어 있지 않은 RPMI 배지를 이용하였으며, 96웰 플레이트 (ViewPlate-96, white 96-well, PerkinElmer)에 U937 세포는 15, 000세포/웰, L929세포는 5, 000세포/웰의 농도로 각각 분주한 후, 5% C02 , 37 °C 조건에서 5 내지 6시간 동안 배양하였다. 그 후, 본원 실시예 화합물들 각각을, U937 세포에는 0.01 nM 내지 1 uM, L929 세포에는 O.lnM내지 10uM의 농도 범위에서 10배 농도구배를 주어 5% C0 ₂ , 37 °C 조건에서 1시간 동안 처리하였다. 이후 TNF-a (lOOng/mL, Sigma) 및 Q- VD- Oph (50uM, Selleckchem)를 추가한 뒤, 5% C0 ₂ , 37 °C 조건에서 19 내지 21시간 동안 배양하였다. 세포의 생존 정도를 확인하기 위하여, 상기 배양된 세포에 각각 Cel ITiter-Glo® Luminescent Cel 1 Viability Assay Kit (Promega)에서 제공되는 혼합물을 동량 첨가하고, 실온 (10 내지 25°C)에서 10분간 방치한 후, 발광도 (Luminescence)를 측정하였다 . 사용된 각각의 화합물과 TNF- a를 처리하지 않은 대조군 세포의 발광도를 기준으로 각화합물들의 처리 농도에 따른세포사멸유도 저해 정도를 산출하였으며, 이때 저해능이 50%인 농도를 IC ₅ o 값으로 결정하였고 시그마플랏 (Sigmaplot, 버전 10.0) 시스탓 소프트웨어 (Systat software)를 이용하여 산출하였다. 그 결과를 하기 표 43에 나타낸다.

<L929 (마우스 세포주)에서의 활성 (IC ₅ o)>

A： lOOnM미만

B： lOOnM내지 500nM

C： 500nM초과 내지 luM

D： luM초과 <U937 (인간 세포주)에서의 활성 ( IC5o)>

A： InM 미만

B： InM 내지 lOnM

C： lOnM 초과 내지 lOOnM

D： lOOnM 초과 내지 luM

E： luM 초과

[표 43 ]

* NT： not tested 상기 표 43에서 확인할 수 있는 바와 같이 본 발명의 실시 예 화합물들은 세포사멸유도 조건에서 우수한 세포보호 효과를 가지는 것을 확인하였다. 즉 , 본 발명의 화합물들은 세포사멸 저해 효과를 제공하며 이에 따라 RIPK1 활성 관련 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 실험예 2： 생체 내 생물학적 분석 본 발명의 화합물들이 생체 내에서 TNF- a (Tumor Necrosis Factor- alpha）에 따른 치명적인 쇼크로부터의 보호 효과를 나타내는지 급성 마우스 모델 （ lethal shock mouse model）을 통해 확인하였다. 이 모델에서 , 카스파제 억제제 zVAD와 결합된 TNF의 주입은 저혈압, 간염 , 저체온 및 장 괴사를 특징으로 하는 전신 염증 반응을 유도한다. 효능은 체온 손실을 방지하는 RIPK1 억제제의 능력으로 측정할 수 있다. 그룹당 총 5마리의 C57BL/c 마우스에 10 mg/kg의 용량으로 부형제（DMSO , cremophor EL 및 DW의 혼합물） 또는 화합물들을 경구투여 하였고 , 15분 후 마우스 TNF- a （30 쓔/마우스） 및 z-VAD-fmk （0.4 mg/마우스）를 정맥내 투여하였다. 2시간 후 마우스의 체온 손실（체온 손실 = 정맥 투여 2시간 후 마우스 체온 - 경구투여 전 마우스 체온）은 직장 프로브로 측정하였다.

[표 44]

[표 45] 실험예 3： CYP（Cytrochrome P450）의 활성 저해 능력 평가 본 발명의 화합물들의 CYP（ Cytochrome P450）에 대한 활성 저해 능력을 평가하기 위하여, 사람에서 약물대사에 중요하게 관여하는 것으로 알려진, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4를 대상으로본 발명 실시예 화합물들의 약물대사효소에 대한 억제활성을 평가하였다. 구체적으로, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4의 억제 활성 분석은 Invitrogen(P2863, P3019, PV6141 , P2861 , P2864, P2972, P2858) kit를사용하였다. 상기 Invitrogen kit의 경우, 실시예 화합물은 최종실험농도의 2.5X가 되도록 Vivid CYP450 반응 버퍼 (reaction buffer) (IX)에 희석하여 준비하고, P450 BACULOSOMES 시료와 재생 시스템 (Regenerat ion system)(100X )을 Vivid CYP450 반응 버퍼 (1＞〈 )에 CYP450 종류에 맞는 농도로 희석하여 준비하였다. U-bottom 96 -웰 플레이트에, 최종실험농도의 2.5X로 준비된 실시예 화합물 40M와 희석한 P450 BACULOSOMES 시료 혼합물 50砂를 섞어준 후, 20분〜 30분간 전반응 (pre- incubation) 하였다. Vivid CYP450 Substrate와 NADP+(100＞〈 )를 CYP450과 Substrate 종류에 맞는 농도로 Vivid CYP450 반응 버퍼 (IX)에 희석하여 준비한 후, 전반응이 끝난 플레이트에 Substr at e-NADP+ mix 10M를 넣어주고 30분〜 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난후, 반응물을 흰색 플레이트 (white plate)에 옮겨 마이크로플레이트 리더 (microplate reader)에서 형광 파장을 읽었다 (1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 excitation 409 nm, emission 460 nm, 2C8 excitation 485 nm, emission 535 nm) . 실험결과는 (1-(시험물질 형광 값/ Vehicle 형광 값)) X 100%로 계산하여 하기 표 46에 나타낸다.

[표 46] 실험예 4： 마우스 생체내 약물동태 평가 실시예 화합물을 BALB/c 마우스에 경구 투여 하였을 때의 약물동태학적 특징을 알아보기 위하여 다음과 같이 실시하였다. 실시예 화합물을 BALB/c 마우스에 10 mg/kg 용량으로 경구 투여하였다. 채혈은 안와 정맥에서 헤파린 나트륨 (sodium- heparin)으로 코팅된 모세관을 이용하여 정해진 시간 (투여 후 5분, 30분, 1시간, 3시간, 5시간, 8시간)에 혈액 200 uL을 채혈하였고, 채혈한 혈액은 1.7mL 튜브에 옮긴 뒤 , 6,000g, 4°C , 5분 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 혈장 내 실시예 화합물은 단백침전법으로 전처리 하였고, 정량 분석은 LC-MS/MS system을 이용하여 분석하였다. 마우스 혈장 시료에서 얻어진 약물 농도-시간 곡선으로부터 PK Solution 프로그램을 이용하여, 비-구획 모델 (non- compartment analysis)방법으로, 최고 혈중 농도 도달시간 (Tmax) , 최고 혈중 농도 (Cmax) , 반감기 (tl/2) , 혈중 곡선하 면적 (AUCo- t)의 파라미터를산출하였다. 그 결과를 하기 표 47에 나타낸다.

[표 47] 이상, 본 발명을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 , 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 예일뿐이며 , 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 , 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.