Domaine de l'invention

La présente invention concerne de nouveaux composés organiques, leur procédé de synthèse, et leurs utilisations notamment dans le domaine du traitement du cancer. En particulier, la présente invention concerne de nouveaux composés anticancéreux, notamment des composés capables d'inhiber l'enzyme mTOR (marmalian target of rapamycine) de manière efficace. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques ou non pharmaceutiques comportant lesdits composés.

Dans la description ci-dessous, les références entre crochets [ ] renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte.

Contexte de l'invention

La voie PI3K (Phosphoinositide 3-kinase)/AKT/mTOR est considérée comme l'une des voies de signalisation les plus activées dans le cancer humain [1 ][2][3].

La rapamycine a été la première molécule identifiée comme inhibitrice puissante de la kinase mTOR. C'est un antibiotique d'origine naturelle appartenant à la famille des macrolides.

L'enzyme mTOR est associée avec d'autres protéines et elles forment ensemble deux types de complexe moléculaire appelés mTORCI et mTORC2. Concrètement, mTORCI est composé de trois protéines : mTOR, mLST8(G L) et Raptor (Regulatory Associated Protein of mTOR), et mTOR2 est composé de 5 protéines : mTOR, mLST8, Rictor (rapamycin-insensitive companion of mTOR), Protor-1 (protein-observed with Rictor-1 ), et SIN1 (SAPK-interacting protein).

Par ailleurs, la rapamycine se lie à FKBP12 (FK-binding protein 12) qui est une protéine immunophiline cytosolique, et inhibe sélectivement mTORCI , mais ne présente aucune interaction directe sur le complexe mTOR2 (mTORC2).

Plusieurs dérivés de la rapamycine (appelés rapalogues) tels que le temsirolimus, l'évérolimus et le deforolimus, sont actuellement examinés dans les essais cliniques avec des résultats relativement positifs dans le domaine du traitement des patients atteints de cancer. Parmi les rapalogues, le temsirolimus et l'évérolimus ont récemment été approuvés pour, respectivement, la première et la deuxième lignes de traitement des patients atteints de carcinome rénal à cellules claires. En outre, le temsirolimus a également démontré sa capacité à traiter le lymphome à cellules du manteau.

Cependant, le développement clinique de ces rapalogues a tendance à stagner en raison de leur forte toxicité notamment lorsqu'ils sont combinés avec la chimiothérapie ou plusieurs thérapies anticancéreuses. En outre, il a été découvert que l'activité antiproliférative des rapalogues est limitée par différents mécanismes moléculaires de résistance à l'intérieur des cellules cancéreuses.

Dans ce contexte, le composé ICO représenté ci-dessous, a été découvert en tant qu'inhibiteur de la signalisation Akt/mTOR [4][5]. Il a été démontré que, ce composé ICO bloque l'exportation nucléaire du facteur de transcription FOXO 1 a (Forkhead box protein O1 )(IC5o=20 M) dans les cellules carcinomes rénales 786-Ο desquelles les fonctions de PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) sont privées par mutations [6][7] par un mécanisme non identifié.

Etonnement, depuis cette découverte, aucune étude approfondie sur les propriétés biologiques du composé ICO n'a été réalisée. Bien que le composé ICO présente une structure très simple par rapport à la rapamycine, et montre un certain effet inhibiteur de la voie de signalisation PI3K / Akt / mTOR, son efficacité n'est pas suffisante.

Résumé de l'invention

La présente invention a été réalisée par rapport à l'art antérieur décrit ci- dessus, et le but de la présente invention est, non seulement d'obtenir de nouveaux composés anticancéreux simples, notamment capables d'inhiber la voie de signalisation PI3K / Akt / mTOR de façon efficace et fiable, mais aussi de nouveaux procédés simples de fabrication desdits composés. De surcroit, la présente invention a également pour but de fournir des composés inhibant non seulement les complexes mTORCI mais aussi les complexes mTORC2.

Pour résoudre ce problème, la présente invention propose un composé organique de formule (I) :

dans laquelle:

- n=0 ou 1 ;

- Ri représente:

- un groupe phényle non substitué ou subsitué par un ou plusieurs groupes alkoxy en Ci-Ce, un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupes alkyles en Ci-Ce ou un ou plusieurs groupes aryles C6-C80U hétéroaryles en C5-C20;

- un groupe naphtyle; ou

- un hétérocycle saturé ou insaturé en C2-C5 ;

- R2 représente :

- un groupe alkoxy en Ci-Ce, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe -OSO2CF3, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe -NHCOOR ₈ ,

- R3 et R4 représentent respectivement un groupe méthyle et un groupe aryle en C-6-C10, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel R3 et R4 sont liés, un substituant de formule (II):

dans la quelle R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel R6 et R7 sont liés, un hétérocycle en C ₄ -C ₅ , ou représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, - R5 représente: un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C ₄ , un groupe -COORs ou un groupe -CH2OH;

- Rs représente: un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en Ci-C ₄ ,

et/ou sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables dudit composé organique de formule (I).

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention le composé organique de formule (I) présente la formule ':

De manière avantageuse, « n » est égal à 0.

De préférence, le composé organique de formule (I) présente la formule

dans laquelle:

- R9, situé sur l'une ou plusieurs des positions ortho, méta et para représente, un ou plusieurs groupes aikoxy en Ci-Ce, ou un ou plusieurs groupes aryles en C6-Cs ou hétéroaryles en C5-C20.

De manière encore plus avantageuse, ledit composé organique présente la formule (I)'"

De manière avantageuse, R2 représente un groupe aikoxy en Ci-Ce. Ledit groupe aikoxy en Ci-Ce est un groupe méthoxy (-OCH ₃ ) ou un groupe benzyloxy (- OCH2-C6H5). La présente invention concerne également le composé de formule (I) et/ou les sels et/ou les solvates dudit composé organique pour l'utilisation en tant que médicament.

Le composé de formule (I) est notamment utilisé comme agent anticancéreux.

Préférentiellement, la présente invention concerne le composé de formule (I) pour la prévention des rejets de greffe, le traitement des maladies inflammatoires, le traitement de la resténose, la prévention de l'hypertrophie cardiaque, ou/et les traitements des fibroses hépatiques myocardiques et rénales.

La présente invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques comportant le composé organique de formule (I) tel que défini précédemment, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

Autrement dit, dans le cadre de l'invention, le mécanisme d'action anticancéreux du benzofurane couplé a été identifié, ce qui a permis de fournir des composés encore plus puissants que le composé ICO de l'art antérieur précité. Ainsi, les composés selon l'invention, ne montrent pas le même profil de cytotoxicité que celui de la rapamycine sur un panel de lignées de cellules cancéreuses, ce qui suggère qu'ils peuvent trouver des applications cliniques qui diffèrent de celles des rapalogues. Ils sont aussi structurellement différents des inhibiteurs de mTOR connus.

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation du composé de formule (I) :

comprenant:

- la préparation d'un composé de formule (III): - la réaction du composé de formule (IV) avec le composé de formule (III) en présence du formaldéhyde, pour obtenir un composé de formule (I)"" :

dans laquelle :

n, Ri, R3, R4, et R5 sont tels que définis ci-dessus

R2 représente un groupe hydroxyle, un groupe -OSO2CF3, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe - NHCOOR ₆ ; et

R10 représente un groupe hydroxy, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -OSO2CF3, un groupe - NHCONH2 ou un groupe - NHCOOH.

Ce procédé de préparation est employé notamment pour synthétiser des composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe hydroxyle, un groupe -OSO2CF3, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe -NHCOOR6 _. Lorsque l'on synthétise les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe -OSO2CF3, ils sont obtenus à partir du composé de formule (I)"" dans laquelle R2 représente un groupe hydroxyle.

Selon ce procédé, une réaction de Mannich du composé de formule (III) avec différentes aminés secondaires (formule (IV)) conduit aux composés de formule (I) selon l'invention.

La présente invention a également pour objet un autre procédé de préparation du composé de formule (I) :

comprenant:

- la préparation d'un composé de formule (V):

la préparation d'un hétérocycle de formule (IV)

la réaction du composé de formule (V) avec le composé de formule (IV) en présence du cyanoborohydrure de sodium (NaBHsCN) et du méthanol (CH4O), pour obtenir le composé de formule (I), dans laquelle :

- n, Ri, R3, R4, et R5 sont tels que définis ci-dessus,

- R2 représente un groupe alkoxy en Ci-Ce, ou un atome d'hydrogène.

Ce procédé est destiné à synthétiser des composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe alkoxy en Ci-Ce, ou un atome d'hydrogène.

Les quantités de cyanoborohydrure de sodium et de méthanol ajoutés au composé de formule (V) doivent être ajustées en fonction de la nature du composé (V). Le composé de formule (V) peut être préparé à partir des hydroxybenzofuranes de formule (VIII) après alkylation en éthers de méthyle et de benzyle à l'aide d'un procédé connu de l'homme du métier.

Afin d'accéder à des hydroxybenzofuranes (V), un tandem Sonogashira coupling/5-endo-dig-cyclization [8] utilisant le système catalytique de Fu [9] a été utilisé.

Les procédés de préparation selon l'invention permettent d'obtenir un meilleur rendement des composés de formule (I).

Au sens de la présente invention, on entend par « groupe alkyle » un groupe carboné linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant des atomes de carbone appropriés. A titre indicatif, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, iso- propyle, n-butyle, sec-butyle iso-butyle, terf-butyle, cyclobutyle, pentyle (ou amyle), sec-pentyle, iso-pentyle, néopentyle, hexyle, iso-hexyle, tert-hexyle, néohexyle, heptyle, octyle et leurs isomères ramifiés et/ou cycliques. Par le terme « groupe alkoxy » on entend un groupe alkyle lié à un atome d'oxygène. Par exemple, un radical alkoxy peut être un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, néopentoxy, n-hexoxy, héptoxy, octoxy, cycloxy tel que benzyloxy, ou tout autre radical similaire.

Par le terme « groupe aryle » on entend au sens de la présente invention un radical possédant un cycle aromatique substitué ou non substitué, et comportant de préférence 6 à 8 atomes de carbone au total. Par exemple, un groupe aryle peut être un radical phényle, un radical tolyle, un radical benzyle, un radical phénéthyle ou un radicale similaire. Le groupe aryle au sens de la présente invention peut aussi être un groupe aryle polycyclique tel que le groupe naphtyle ou le groupe biphényle.

Par le terme « hétéroaryle » on entend au sens de la présente invention, un groupe comprenant au moins un cycle aromatique de 5 à 20 chaînons parmi lesquels au moins un chaînon du cycle aromatique est un hétéroatome, notamment choisi dans le groupe comprenant le soufre, l'oxygène, et l'azote. Ledit hétéroaryle peut être éventuellement substitué.

Par le terme « hétérocycle » on entend au sens de la présente invention, un cycle comprenant au moins un cycle aromatique, un cycle saturé ou insaturé comprenant un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2 hétéroatomes choisi parmi le groupe comprenant le soufre, l'oxygène et l'azote. Il s'agit notamment du groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle, furanyle, dihydrofuranyle, tétrahydrofuranyle, thiophényle dihydrothiophényle, tétrahydrofuranyle, imidazolyle et triazolyle.

Dans le cadre de la présente invention on entend par le terme «amide » un atome d'azote lié sur un groupement carbonyle. Il peut être un amide primaire (- CONH2), secondaire (-CONHR) ou tertiaire (-CONRR') dans lesquels R et R' ne sont pas des atomes d'hydrogène (un group aryle ou un groupe alkyle par exemple). A titre d'exemple, on peut citer un formamide (HCONH) ou un acétamide (MeCONH).

Par le terme « atome d'halogène », on entend au sens de la présente invention, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome, un atome d'iode et un atome d'astate. Parmi eux, l'atome de chlore est préférable. Selon la présente invention, on entend désigner par « Composé organique de formule (I) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables », tous ses isomères optiques ou de constitution, ses hydrates, ses solvates et sa forme cristalline.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par le terme «sels pharmaceutiquement acceptables», des sels appropriés à une utilisation pharmaceutique. A titre d'exemple, on peut citer les sels formés avec des acides inorganiques tels que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, et similaires, ou avec des acides organiques, tels que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide benzènesulfonique. On peut également citer les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé est remplacé soit par un ion d'un métal alcalino-terreux tel que le calcium ou magnésium, soit par un ion d'un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium.

Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention comprennent une dose efficace d'au moins un composé selon la présente invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients connus de l'homme du métier.

Lorsque les composés, leurs sels ou les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont formulés pour être administrés par voie orale, ils peuvent se présenter sous la forme liquide, solide, ou sèche. Pour la forme liquide, on peut citer, à titre d'exemple, les solutions, solutés buvables, les émulsions et suspensions buvables. Pour la forme solide ou sèche, on peut citer les gélules, les capsules, les comprimés, les granulés, et les poudres. Lorsque les composés, leurs sels ou les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont formulés pour être administrés par voie orale, ils peuvent se présenter sous la forme de solution aqueuse, émulsion, comprimés, gélules, capsules, poudres, granules, solutions ou encore de suspensions orales.

Lorsque les composés, leurs sels ou les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont formulés pour être administré par voie sous-cutanée, ils se présentent, par exemple, sous la forme d'ampoules injectables. Selon l'invention, il est nécessaire que le groupe Ri dans la formule (I) représente un groupement encombré hydrophobe. Par conséquent, Ri peut être un groupe phényle substitué ou non substitué, un groupe naphtyle ou un hétérocycle saturé ou insaturé en C2-C5. Parmi ces groupes, le groupe phényle substitué et le groupe naphtyle sont les plus avantageux. Lorsque Ri représente un groupe phényle substitué, il est souhaitable qu'il soit substitué, par exemple, par un ou plusieurs groupes aikoxy en Ci-Ce, un ou plusieurs atomes d'halogène, notamment un ou plusieurs atomes de chlore, un ou plusieurs groupes alkyles en Ci-Ce ou un ou plusieurs groupes aryles en C6-Cs ou hétéroaryles en C6-Cs. Parmi ces substituants, un ou deux groupes aikoxy en Ci-Ce sont les plus avantageux. Parmi les groupes aikoxy en Ci-Ce, il est souhaitable que le groupe contienne un cycle aromatique. Lorsque Ri représente un hétérocycle saturé ou insaturé en C2-C5, l'hétérocycle est de préférence le thiophène ou le furane.

De manière surprenante, la suppression du méthylène qui lie le dérivé du benzofurane et Ri (id est n=0) améliore significativement la cytotoxicité sur des cellules cancéreuses.

Quant au groupement -NR3R4, l'activité anticancéreuse s'améliore lorsque - NR3R4 représente un groupe pipéridinopipéridine ou un groupe 4- pyrrolidinopipéridine. Toutefois, le groupe diméthylpipéridine montre également une activité anticancéreuse puissante.

Selon la présente invention, R2 peut être un groupe aikoxy en Ci-Ce, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe -OSO2CF3, un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe -NHCOORs (Re = un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en CrC ₄ ). De préférence, R2 représente un groupe méthoxy(-OMe), un groupe benzoyle(-OBn), un atome d'hydrogène, ou un groupe hydroxyle. Parmi ces groupes, le groupe méthoxy(-OMe), et le groupe benzoyle(-OBn) sont les plus avantageux. De manière surprenant, il a été constaté que la fonction phénolique (c'est-à-dire R2=OH), laquelle était considérée comme nécessaire, peut être remplacée par les groupes précités.

Rs représente de préférence un atome d'hydrogène. Néanmoins, l'introduction d'un groupe alkyle en Ci-C ₄ (de préférence un groupe méthyle), un groupe -COORe (Rs est tel que défini précédemment) ou un groupe -CH2OH n'altère pas l'activité anticancéreuse du composé selon l'invention. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront dans la suite de la description à travers les exemples représentés ci-après. Ces exemples sont destinés à présenter la présente invention et ne peuvent en aucun cas être interprétés comme pouvant en limiter la portée.

Exemples

La nature des composés est déterminée par la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (Spectroscopie RMN), la spectroscopie infrarouge (spectroscopie IR), et le chromatographe en phase liquide couplé au spectromètre de masse (MS-LC).

Les spectres ¹ H à 300 MHz et ¹³ C à 100 MHz sont effectués à l'aide des appareils « Bruker Avance III 400MHz, US+, BBFO+ » et « Bruker DPX-300 MHz, sonde dual ». Les déplacements chimiques (δ) des spectres RMN ¹ H sont calibrés sur la valeur de référence du solvant résiduel. Les δ des spectres de RMN ¹³ C sont calibrés sur la valeur de référence du solvant. Les spectres sont effectués dans des solvants deutérés du fournisseur Euriso-Top. Les mesures sont effectuées à 25°C dans des tubes de 5 mm de diamètre.

Les spectres IR sont enregistres à l'aide d'un appareil « Thermo Nicolet 380 FTIR ».

Les chromatographies en phase liquide et spectrométrie de masse (LC/MS) ont été réalisées par un appareil « Agilent 1200SL » couplé à un quadripôle source multi-mode ES/APCI.

Le rapport frontal (= Rf : rapport de la distance d'élution du produit sur celle du solvant d'élution) est calculé. La distance est mesurée avec une règle directement sur la plaque de chromatographie sur couche mince (CCM).

Exemple 1 : Préparation de composé de formule (I) dans la quelle n=1 , R2=OH, Ri =groupe phényle

On a représenté ci-dessous un schéma réactionnel simplifié des composés selon l'invention, sur lequel les réactifs et produits sont référencés de 2 à 7.

La synthèse des dérivés de 2-benzyl-benzofurane 7 (composé de formule(l) dans laquelle n=1 , R2=OH, Ri=groupe phényle) est effectuée à partir de la condensation du composé phénolique 2 avec la chloroacétophénone 3 pour fournir le 2-benzoyl-5-méthyloxybenzofurane 4 [ 10 ]. Après réduction du 2-benzoyl-5- méthyloxybenzofurane 4 en 2-benzyl-5-méthoxybenzofurane 5 grâce à NaBHsCN et le chlorure de triméthylsilyle (TMSCI) [1 1 ] et la déméthylation par BBr3, le 2- benzylbenzofuran-5-ol 6 est obtenu. Ensuite, une réaction de Mannich du composé phénolique 6 avec des aminés NHR3R4 est utilisée afin d'obtenir lesdits dérivés de 2-benzyl-benzofurane 7.

Exemples 1-1 : Préparation des précurseurs

La (5-méthyloxybenzofuran-2-yl)(phényl)méthylanone (4) de formule:

10 g de 2-hydroxy-5-méthoxybenzaldéhyde (65,7 mmol) sont ajoutés à 400 ml de solution de a-chloroacétophénone (10.16 g, 65,7 mmol) et de K2CO3 (10.9g, 78,8 mmol) dans la 2-butanone. Le mélange est agité au reflux pendant 5 heures. Ensuite, les substances volatiles sont évaporées et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle (EtOAc). La couche organique obtenue est lavée avec 2x50 ml de solution aqueuse de NaOH 2N, ensuite trempée dans 2x50 ml de saumure, puis séchée sur le MgSO4 et concentrée sous vide. Le solide brun obtenu est recristallisé dans l'éthanol (EtOH) pour obtenir 16,20 g de cristaux bruns (98%). Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après :RMN ¹ H: (400 MHz, CDCI3) δ 8.03 (d, J = Hz, 2H), 7.61-7.45 (m, 5H), 7.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) δ 156.7, 153.0, 137.3, 132.8, 129.5, 128.5, 127.5, 1 18.5, 1 16.4, 1 13.2, 103.9, 55.9; IR (neat):31 19, 3058 (C-H ar), 2960, 2929, 2833 (C-H), 1644, 1598, 1576, 1547, 1470, 1445, 1224 (C-O méthyloxy), 1 161 , 970, 898, 831 , 729, 697 cm ^"1 .

Le 2-benzyl-5-méthoxybenzofurane (5) de formule:

100mL de solution anhydre de CH3CN comprenant 7,63 g de (5- méthyloxybenzofuran-2-yl)(phényl) méthylanone 4 (30,3 mmol) et 23 mL de TMSCI (181 ,5 mmol) sont refroidis jusqu'à 0 °C puis 1 1 .41 g de NaBHsCN (181 ,5 mmol) sont ajoutés en une seule fois. Le mélange est agité à température ambiante pendant 60 heures. La solution obtenue est filtrée à travers un tampon de Celite ® et le solide est lavé avec 200 ml de CH2CI2. La couche organique obtenue est lavée avec 50 ml de solution aqueuse de HCI 2N, puis trempée dans 50mL de saumure, ensuite séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide.

Le 2-benzylbenzofuran-5-ol (6) de formule:

35,9 mL de solution de BBr ₃ (35,9 mmol) dans CH2CI2 1 M sont ajoutés, à - 78 ⁰ C, à 100 mL de solution anhydre du composé 5 (3,43 g, 14,4 mmol) dans CH2CI2. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. 20ml de H ₂ O sont ajoutés puis les couches sont séparées. La couche organique est lavée à l'eau (20 ml). Les phases aqueuses sont réunies et lavées avec 2 x 20 ml de CH2CI2. Les couches organiques sont combinées, puis séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant l'heptane / AcOEt (8 / 2) sous forme de solvant pour obtenir le composé 6 comme une huile jaune (2,70 g, 84%). Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0,22 (heptane / AcOEt; 8/2); RMN ¹ H (300 MHz, CDCI ₃ ) 7.29-7.16 (m, 6H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.0 (s, 1 H); RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ )□ 158.9, 151 .3, 150.1 , 137.2, 129.7, 128.9, 128.6, 126.8, 1 1 1 .8, 1 1 1 .2, 105.6,, 103.3, 35.1 ; IR (neat): 3166 (OH phénol), 2920, 2853 , 1621 , 1599, 1494, 1469, 1 194, 1 170, 950, 899, 837, 741 , 707 cm ^"1 ; LC-MS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 225.10 [M + H ⁺ ] (calculé pour Ci ₅ Hi ₂ O ₂ H ⁺ 224.10). Exemple 1-2 : Préparation des composés selon l'invention

1) Procédé général

L'aminé secondaire (NHR3R4 2 éq) est ajoutée à une solution comprenant l'éthanol (0,1 -0,2 M), les dérivés de 5-hydroxy-benzofurane 6 (1 éq ) et le formaldéhyde (37% dans l'eau, 2 éq). Le mélange est agité au reflux entre 3 heures et 16 heures, puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange de méthanol/ acétone (0/10 à 1/9) comme éluant ou par recristallisation dans l'éthanol pour obtenir les composés 7 (IC02, 10 et 22) sous forme de solide blanc.

2) Composés selon l'invention

Le 4-([1 ,4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-benzylbenzofuran-5-ol (IC02) de formule:

Ce composé (74 mg, 41 %) est obtenu sous forme de solide blanc, selon le procédé général avec 68 μί de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofurane 6 (0.45 mmol) et 151 mg de 4-pipéridino pipéridine (0.90 mmol), après recristallisation dans le méthanol. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 7.12-7.04 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 3.84 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.27-1 .21 (m, 19H); RMN C ¹³ (100 MHz, CDCI ₃ ) δ 158.3, 153.4, 148.9, 137.2, 128.9, 128.6, 126.7, 1 12.6, 1 1 1 .2, 1 10.1 , 101 .1 , 62.3, 57.9, 53.1 , 50.2, 35.2, 27.9, 26.4, 24.8;. IR (cm ^"1 , neat) 2958, 2933, 2848 (C-H), 2793, 2756; 1613, 1598, 1493 (C=C ar); 1446 (C-H CH ₂ ), 1228 (C-O phénol), 1 101 , 953, 792, 782; 735, 699; LC- MS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 405.20 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂ 6H ₃₂ N ₂ O ₂ H ⁺ 405.20).

Le 2-benzyl-4-((méthyl(phénéthyl)amino)méthyl)benzofuran-5- ol (IC10) de formule:

Ce composé (127 mg, 79%) est obtenu sous forme d'huile selon le procédé général avec 68 μΙ_ de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofurane 6 (0.45 mmol) et 121 mg de /V-méthyl-phénéthylamine (0.90 mmol), après purification grâce à la colonne chromatographie sur gel de silice utilisant heptane/EtOAc (8/2) comme solvant. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : R _f (heptane/EtOAc; 8/2) = 0.31 . RMN ¹ H (400 MHz, CDCIs) δ 7.26-7.06 (m, 1 1 H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 3.97 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.81-2.66 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 2.28 (s, 3H); RMN C ¹³ (100 MHz, CDCI3) δ 158.3, 153.5, 148.9, 139.3, 137.2, 129.0, 128.6, 128.5, 128.1 , 126.7, 126.3, 1 12.7, 1 1 1 .4, 1 10.2, 101 .0, 58.9, 57.8, 41 .5, 35.2, 33.6; IR (cm ^"1 , neat): 3026 (C-H ar), 2922, 2847 (C-H), 1604, 1494 (C=C ar), 1450 (C-H CH ₃ ), 1229 (C-O phénol), 989, 792, 746; 734, 698; LC-MS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 350.2 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂ 5H ₂₅ NO ₂ H ⁺ 372.2). Le 2-benz l-4-((4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1-yl)méthyl)benzofuran- 5-ol (IC22) de formule:

Ce composé (1 16 mg, 66%) est obtenu sous forme de solide blanc selon le procédé général avec 68 μί de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofurane 6 (0.45 mmol) et 139 mg de pyrrolidino-pipéradine (0.90 mmol), après filtration. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN ¹ H (400 MHz, CDCI3) δ 1 .60-1 .78 (m, 2 CHH' _b , 2 CH _2-b '), 1 .91 (d, J = 12.8 Hz, 2 CHH' _b ), 2.03-2.16 (m, CH _C , 2 CHH' _a ), 2.50-2.55 (m, 2 CH _2a ), 2.99 (d, J = 1 1 .6 Hz, 2 CHH' _a ), 3.76 (s, CH ₂ N), 4.04 (s, CH ₂ Ph), 6.19 (s, H ₃ ), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, H ₆ ), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, H ₇ ), 7.24-7.34 (m, 5 ArH); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 23.3, 31 .3, 35.2 (3 CH ₂ ), 51 .4, 57.9 (2 CH ₂ ), 61 .3 (NCH), 101 .1 , 1 10.1 , 1 1 1 .1 , 1 12.7, 126.8, 128.1 , 128.6, 129.0, 137.3, 148.9, 153.5, 158.3.

Exemple 2 : Préparation des composés de formule (I) dans la quelle n=0, R2=OH, ou OTf, Rs=H

Exemple 2-1 : Préparation des précurseurs selon le schéma réactionnel simplifié suivant :

L'anhydride acétique (33,5 ml) est ajouté goutte à goutte à 10,0 g de solution de 2,5-Et2O dihydroxybenzaldéhyde 11 (72,5 mmol) et 20 g de K2CO3 (145,0 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures puis filtré. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse saturée de Na2CO3 et H ₂ O. La couche organique obtenue est séchée, puis concentrée sous vide. Le solide blanc est trituré dans le pentane et filtré pour obtenir 15,1 g de 2,5-diacetoxybenzaldehyde S- 1 sous forme solide

NaBH ₃ CN (5.10 g, 81 .0 mmol) est ajouté à 120 ml de solution agitée de 2,5- diacetoxybenzaldehyde S-1 (6,00 g, 27,0 mmol) dans THF/H ₂ O (19/1 ). Le mélange est ensuite acidifié jusqu'à pH 3 en ajoutant une solution concentrée de AcOH/THF/HCI (10/8/1 ). La réaction est obtenue en agitant le mélange au reflux, et la couche aqueuse est lavée avec 2 x 200 ml de CH2CI2. Toutes les couches organiques sont combinées, lavées avec 2 x 200 ml de solution aqueuse saturée de Na2CO3, puis elles sont séchées, et concentrées sous vide pour obtenir 6.00 g d'acétate de 5-acétoxy-2-hydroxy S-2 sous forme d'huile jaune (quantitatif).

1 .50 g de PPh ₃ HBr (4.5 mmol) sont ajoutés à une solution acétonitrile (25 ml) d'acétate de 5-acétoxy-2-hydroxy (1 ,00 g, 4,5 mmol). Le mélange est agité au reflux pendant 3 heures puis les substances volatiles sont évaporées. Le solide est trituré dans 60 mL d'Et ₂ O et 8mL de CH2CI2, puis filtré pour obtenir 2.00 g de 5- acétoxy-2-hydroxy-triphénylphosphonium 12 sous forme de solide blanc (85%).

Ensuite, le composé obtenu 12 est transformé en dérivés de benzofurane S- 3 selon le schéma réactionnel ci-dessous.

La triéthylamine (Et ₃ N, 3 éq), et le chlorure d'acide (1 ,2 éq) sont ajoutés à une solution de bromure de triphénylphosphonium (1 éq.) dans le toluène (0,05-0,1 M). Le mélange est agité au reflux pendant 5 heures puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec Et2O/pentane (0/10 à 1 /9) pour obtenir le dérivé de benzofurane S-3 sous forme de solide blanc. Le benzofurane obtenu S-3 varie en fonction du chlorure d'acide utilisé et des quantités de réactifs. Les différents dérivés de benzofurane (S- 3b à S-3s) sont indiqués dans le tableau 1 ci-après.

Chaque composé S-3 est ensuite transformé en dérivés de bezofuran-5-ol 13, selon le schéma réactionnel ci-après.

KOH (2,5 éq) est ajouté à un mélange de la solution d'éthanol (0,1 -0,2 M) et des dérivés de 5-acétoxy-benzofurane S-3 (1 éq.). La solution obtenue est agitée au reflux pendant 2 heures. Les substances volatiles de cette solution sont évaporées puis CH2CI2 et H2O sont ajoutés. Une solution aqueuse de KHSO4 2 M est ajoutée jusqu'à ce que le pH atteigne 2. Les couches sont séparées et la couche aqueuse est lavée avec CH2CI2. Les couches organiques sont combinées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec Et2O/pentane (0/10 à 3/7) comme éluant pour obtenir le composé 13b-s sous forme de solide blanc. Les détails de cette étape sont donnés dans le tableau 2, à la suite du tableau 1 .

Exemple 2-2 : Préparation des composés selon l'invention

1) Procédé général

Conformément au schéma réactionnel ci-dessous présenté, l'aminé secondaire (NHR3R4 2 éq) est ajoutée à une solution d'éthanol (0,1 -0,2 M) comprenant des dérivés de 5-hydroxy-benzofurane (1 éq : formule (III)) et du formaldéhyde (37% dans l'eau, 2 éq). Le mélange est agité au reflux entre 3 heures et 16 heures (en fonction des aminés), et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange de méthanol/acétone (0/10 à 1/9) comme éluant ou par recristallisation dans l'éthanol pour obtenir les dérivés du benzofuran-5-ol de formule 14 selon l'invention (IC29- 34,44-50 et 53, 54, 56, 57 : tels que présentés ci-dessus) sous forme de solide blanc. Ensuite le composé 15 (IC36 : tel que présenté ci-dessus) est obtenu grâce à la sulfonation des dérivés du benzofuran-5-ol de formule 14 [12] avec l'anhydride trifluorométhanesulfonique (Tf2O).

2) Composés selon l'invention

Le 4-([1 ^'-bipipendin1-1 '-ylméthyl)-2-phénylbenzofuran-5-ol (14a, IC27) de formule :

90mg de composé 14a ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-phénylbenzofuran 13a (non présenté dans les tableaux 1 et 2 ) [13] (100 mg, 0.45 mmol) du formaldéhyde (68 μΙ_, 0.90 mmol) et de la 4-piperidinopiperidine (151 mg, 0.90 mol) selon le procédé général ci-dessus présenté (mais sous forme d'huile) avec un rendement de 65%, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant l'acétate comme solvant_Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après; RMN ¹ H (400 MHz, CDCIs) δ 1 .31-1 .36 (m, CH _2c '), 1 .46-1 .61 (m, 2 CHH' _b , 2 CH _2b '), 1 .76 (d, J = 12.8 Hz, 2 CHH'b), 1 .77-2.08 (m, 2 CHH' _a ), 2.21-2.27 (m, CH _C ), 2.39-2.42 (m, 2 CH _2a '), 3.03 (d, J = 12.0 Hz, CHH'a), 3.78 (s, NCH ₃ ), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, H ₆ ), 6.80 (s, H ₃ ), 7.15- 7.24 (m, 2 ArH), 7.30-7.34 (m, 2 ArH), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2 ArH); ¹³ C RMN (CDCI ₃ ) Ô 24.8, 26.4, 27.9 (3 CH ₂ ), 50.3, 53.2, 57.9 (3 NCH ₂ ), 62.3 (NCH), 99.1 , 1 10.5, 1 1 1 .4, 1 13.7, 124.8, 128.4, 128.6, 128.8, 130.6, 149.0, 153.8, 156.3.

Le 4-(ri .4'-bipipéridinl-1'-ylméthyl)-2-(2-chlorophényl)benzofura n-5-ol (14b. IC29) de formule:

105 mg de composé 14b ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2-chlorophényl)benzofurane 13b (86 mg, 0.3 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 54 μΙ_, 0.7 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (120 mg, 0.7 mmol)) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 70%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après sont décrits ci-après: R _f = 0.16 (acétone) ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 1 .34-1 .37 (m, H ₄ ^» ), 1 .51-1 .64 (m, H ₃ ^» , H _{3 a} ), 1 .79 (d, J = 12.8 Hz, H _{3 b} ), 2.09 (app t, J = 1 1 .2 Hz, H ₂ ^< _a ), 2.26 (t, J = 1 1 .6 Hz, H ₄ ^< ), 2.40-2.45 (m, Hz), 3.06 (d, J = 12.0 Hz, H ₂ ^< _b ), 3.84 (s, NCH ₂ ), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, H ₇ ), 7.16-7.32 (m, H ₆ , 2 ArH,H ₃ ), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, ArH); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 24.8 (C ₄ ^» ), 26.4, 29.7 (C ₃ <, C ₃ ^» ), 50.3, 53.2; 57.9 (NCH ₂ , C ₂ <, C ₂ ^» ), 62.3 (C ₄ ), 105.0, 1 10.4 (2 CH), 1 1 1 .8 (C ₄ ), 1 14.5, 127.0 (2 CH), 128.4 (ArC), 128.9 (CH), 129.0 (ArC), 130.8 (CH), 131 .0, 148.2, 152.2, 153.8 (4 ArC); HRMS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 425.2007 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₅ H ₂₉ CIN ₂ O ₂ H ⁺ 425.1990).

Le 4-(ri .4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(3-chlorophényl)benzofuran-5-ol (14c. IC30) de formule:

90 mg de composé 14c ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(3-chlorophényl)benzofurane 13c (90 mg, 0.4 mmol) du formaldéhyde (37% dans l'eau, 56 μί, 0.7 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (121 mg, 0.7 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 58%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après: R _f = 0.15 (acétone) ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 1 .35-1 .39 (m, H ₄ ^» ), 1 .50-1 .65 (m, H ₃ ^» , H ₃ < _a ), 1 .79 (d, J = 12.4 Hz, H ₃ < _b ), 2.06-2.1 1 (m, H ₂ < _a ), 2.28 (m, H ₄ <), 2.42-2.45 (m, H ₂ ^» ), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, H ₂ < _b ), 3.82 (s, NCH ₂ ), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, H ₇ ), 6.86 (s, H ₃ ), 7.21-7.31 (m, H ₆ , 2 ArH), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, ArH), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, ArH); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 24.7 (C ₄ ^» ), 26.3, 27.9 (C ₃ <, C ₃ ^» ), 50.3, 53.2; 57.9 (NCH ₂ , C ₂ <, C ₂ ^» ), 62.3 (C ₄ ), 100.2, 1 10.6 (2 CH), 1 1 1 .5 (C ₄ ), 1 14.3, 122.8, 124.8 (3 CH), 128.2 (ArC), 128.3, 130.1 (2 CH), 132.3, 134.9, 149.1 , 153.9, 154.7 (5 ArC); HRMS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 425.2003 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₅ H ₂₉ CIN ₂ O ₃ H ⁺ 425.1990). Le 4-([1 ,4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(4-chlorophényl)benzofuran-5-ol (14d, IC31 ) de formule:

1 10 mg de composé 14d ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(4-chlorophényl)benzofurane 13d (100 mg, 0.4 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 62 μί, 0.8 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (138 mg, 0.8 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 63%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.12 (acétone) ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 1 .36-1 .38 (m, H ₄ ^» ), 1 .49-1 .64 (m, H ₃ ^» , H ₃ ^< a), 1 .79 (d, J = 12.8 Hz, H _{3 b} ), 2.08 (app t, J = 1 1 .4 Hz, H _{2 a} ), 2.23-2.30 (m, H ₄ ^< ), 2.42-2.45 (m, H ₂ ^» ), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, H _{2 b} ), 3.81 (s, NCH ₂ ), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, H ₇ ), 6.82 (s, H ₃ ), 7.19-7.22 (m, H ₆ ), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2 ArH _meta ), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, ArHortho); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 24.6 (C ₄ ^» ), 26.2, 27.8 (C ₃ ^< , C ₃ ^» ), 50.2, 53.1 ; 57.8 (NCH ₂ , C _z , C ₂ ^» ), 62.4 (C ₄ ), 99.5, 1 10.5 (2 CH), 1 1 1 .4 (C ₄ ), 1 14.1 , 126.0 (2 CH), 128.4, 129.0 (2 ArC), 129.1 (CH), 134.2, 149.0, 153.9, 155.1 (4 ArC); HRMS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 425.201 1 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₅ H ₂₉ CIN ₂ O ₃ H ⁺ 425.1990).

Le 4-([1 ^'-bipipéridinl-1'-ylméthyl)-2-(2-méthyloxyphényl)benzof uran-5-ol (14e, IC32) de formule:

105 mg de composé 14e ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2-méthyloxyphényl)benzofurane 13e (100 mg, 0.4 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 64 μί, 0.8 mmol), et de la 4-pipéridinopipéridine (71 mg, 0.4 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 60%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : R _f = 0.36 (acétone) ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 1 .46-1 .78 (m, H ₄ ^» ), 1 .61- 1 .74 (m, H ₃ ^» , H _{3 a} ), 1 .88 (d, J = 12.4 Hz, H ₃ ^< _b ), 2.20 (app t, J = 1 1 .6 Hz, H _{2 a} ), 2.37 (t, J = 1 1 .2 Hz, H ₄ <), 2.52-2.55 (m, Hz), 3.17 (d, J = 1 1 .6 Hz, H _{2 b} ), 3.95 (s, NCH ₂ ), 4.04 (s, OCH ₃ ), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, H ₇ ), 7.02-7.1 1 (m, 2 ArH), 7.28-7.36 (m, H ₆ , H ₃ , ArH); RMN ¹³ C (CDCI3) δ 24.8 (C ₄ ^» ), 26.4, 27.9 (C ₃ ^< , C ₃ ^» ), 50.1 , 53.2, 55.5; 57.9 (OCH3, NCH ₂ , Cz, Cz), 62.4 (C ₄ ), 104.0, 1 10.1 , 1 1 1 .0 (3 CH), 1 1 1 .5 (C ₄ ), 1 13.5 (CH), 1 19.4 (ArC), 120.9, 127.1 (2 CH), 129.1 (ArC), 129.2 (CH), 147.9, 152.5, 153.5, 156.3 (4 ArC); HRMS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 421 .2503 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₆ H ₃₂ N ₂ O ₃ H ⁺ 421 .2485).

Le 4-(ri .4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(3-méthyloxyphényl)benzofuran-5-ol (14f. IC33) de formule:

120 mg de composé 14f ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(3-méthyloxyphényl)benzofurane 13f (85 mg, 0.35 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 54 μί, 0.7 mmol), et de la 4— pipéridinopipéridine (120 mg, 0.7 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 82%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : R _f = 0.33 (acétone) ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 1 .36-1 .38 (m, H ₄ ^» ), 1 .49- 1 .65 (m, H ₃ ^» , H ₃ < _a ), 1 .79 (d, J = 12.4 Hz, H ₃ < _b ), 2.09 (app t, J = 10.8 Hz, H _Za ), 2.23- 2.30 (m, H ₄ <), 2.42-2.45 (m, H ₂ ^» ), 3.07 (d, J = 12.4 Hz, H _Zb ), 3.81 (s, NCH ₂ ), 3.82 (s, OCH ₃ ), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, H ₇ ), 6.80-6.83 (m, H ₃ , ArH), 7.19-7.35 (m, H ₆ , 3 ArH), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, ArH); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 24.8 (C ₄ ^» ), 26.4, 27.9 (C ₃ ^< , C ₃ ^» ), 50.1 , 53.2, 55.5; 57.9 (OCH ₃ , NCH ₂ , C _z , C ₂ ^» ), 62.4 (C ₄ ), 104.0, 1 10.1 , 1 1 1 .0 (3 CH), 1 1 1 .5 (C ₄ ), 1 13.5 (CH), 1 19.4 (ArC), 120.9, 127.1 (2 CH), 129.1 (ArC), 129.2 (CH), 147.9, 152.5, 153.5, 156.3 (4 ArC); HRMS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 421 .2503 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₆ H ₃₂ N ₂ O ₃ H ⁺ 421 .2485). Le 4-([1 ^'-bipipéridinl-1'-ylméthyl)-2-(4-méthyloxyphényl)benzof uran-5-ol (14g, IC34) de formule:

105 mg de composé 14g ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(4-méthyloxyphényl)benzofurane 13g (85 mg, 0.35 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 54 μΙ_, 0.7 mmol), et de la 4-pipéhdinopipéhdine (120 mg, 0.7 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 72%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : R _f = 0.37 (acétone) ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 1 .34-1 .37 (m, H ₄ ^» ), 1 .48- 1 .60 (m, H ₃ ^» , H ₃ ^< a), 1 .77 (d, J = 12.8 Hz, H _{3 b} ), 2.07 (app t, J = 10.8 Hz, H ₂ ^< _a ), 2.23- 2.30 (m, H ₄ <), 2.41-2.45 (m, H ₂ ^» ), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, H ₂ < _b ), 3.77 (s, OCH ₃ ), 3.80 (s, NCH ₂ ), 6.66-6.70 (m, H ₆ , H ₃ ), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2 ArH), 7.18-7.20 (d, J = 8.8 Hz, H ₇ ), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2 ArH); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 24.7 (C ₄ ^» ), 26.4, 27.9 (C ₃ <, C ₃ ^» ), 50.3, 53.1 , 55.4; 57.9 (OCH ₃ , NCH ₂ , C _z , C ₂ ^» ), 62.3 (C ₄ ), 97.5, 1 10.3 (2 CH), 1 1 1 .2 (C ₄ ), 1 13.1 , 1 14.2 (2 CH), 123.5 (ArC), 126.3 (CH), 148.8, 153.7, 156.4, 159.9 (4 ArC); HRMS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 421 .2502 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₆ H ₃₂ N ₂ O ₃ H ⁺ 421 .2485).

Le 4-([1 ,4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(naphthalen-1-yl)benzofuran-5-ol (14h, IC44) de formule:

155 mg de composé 14h ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(naphthalen-1-yl)benzofurane 13h (185 mg, 0.7 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 108 μί, 1 .4 mmol), et de la 4-pipéhdinopipéhdine (240 mg, 1 .4 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 50%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : R _f = 0.17 (acétone) ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 1 .40-1 .52 (m, H ₄ ^» ), 1 .59- 1 .77 (m, H ₃ ^» , H _{3 a} ), 1 .90 (d, J = 12.8 Hz, H _{3 b} ), 2.17-2.23 (m, H _{2 a} ), 2.33-2.39 (m, H ₄ ^< ), 2.53 (app t, J = 5.2 Hz, H ₂ ^» ), 3.18 (d, J = 12.0 Hz, H ₂ ^< _b ), 3.97 (s, NCH ₂ ), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, H ₆ , H ₃ ), 6.97 (s, 2 ArH), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, H ₇ ), 7.54-7.60 (m, 3 ArH), 7.86-7.94 (m, 3 ArH), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, H); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 24.8 (C ₄ ^» ), 26.5, 28.0 (C ₃ ^< , C ₃ ^» ), 50.3, 53.2, 58.0 (NCH ₂ , C _z , C ₂ ^» ), 62.3 (C ₄ ), 103.6, 1 10.6, 1 1 1 .5, 1 13.8, 125.3, 125.6 126.1 , 126.8, 127.2, 128.4, 128.5, 128.6, 129.4, 130.7, 134.0, 149.1 , 153.8, 156.1 (18 ArC); HRMS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 441 .25504 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₉ H ₃₂ N ₂ O ₂ H ⁺ 441 .25365).

Le 4-([1 ^'-bipipéridinl-1'-ylméthyl)-2-(naphthalen-2-yl)benzofuran -5-ol (14i, IC45) de formule:

65 mg de composé 14i ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(naphthalen-2-yl)benzofurane 13i (100 mg, 0.4 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 75 μΙ_, 0.8 mmol), et de la 4— pipéridinopipéridine (134 mg, 0.8 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 50%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : R _f = 0.16 (acétone) ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 1 .45-1 .49 (m, H ₄ ^» ), 1 .59- 1 .72 (m, H ₃ ^» , H _{3 a} ), 1 .90 (d, J = 12.4 Hz, H _{3 b} ), 2.20 (app t, J = 1 1 .4 Hz, H _Za ), 2.33- 2.41 (m, H ₄ ^< ), 2.54 (app t, J = 5.0 Hz, H ₂ ^» ), 3.18 (d, J = 12.4 Hz, H ₂ ^< _b ), 3.95 (s, NCH ₂ ), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, H ₆ ), 7.05 (s, H ₃ ), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, H ₇ ), 7.49-7.56 (m, 2 ArH), 7.85-7.96 (m, 4 ArH), 8.36 (s, ArH); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 24.7 (C ₄ ^» ), 26.4, 27.8 (C ₃ ^< , C ₃ ^» ), 50.3, 53.2, 57.9 (NCH ₂ , C ₂ ^< , C ₂ ^» ), 62.4 (C ₄ ^< ), 99.7, 1 10.5, 1 1 1 .4, 1 13.9, 122.7, 123.7, 126.4, 126.6, 127.8, 127.9, 128.4, 128.5, 128.6, 133.2, 133.5, 149.1 , 153.8, 156.3 (18 ArC); HRMS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 441 .25497 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₉ H ₃₂ N ₂ O ₂ H ⁺ 441 .25365). Le 4-(ri ,4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(furan-2-yl)benzofuran-5-ol (14i, IC46) de formule:

170 mg de composé 14j ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(furan-2-yl)benzofurane 13j (200 mg, 0.8 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 130 μΙ_, 1 .6 mmol), et de la 4— pipéridinopipéridine (270 mg, 1 .6 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 56%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.15 (acétone) ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 1 .44-1 .46 (m, H ₄ ^» ), 1 .58-1 .68 (m, H ₃ ^» , H ₃ ^< _a ), 1 .85 (d, J = 12.8 Hz, H _{3 b} ), 2.1 1-2.17 (m, H _{2 a} ), 2.30-2.36 (m, H ₄ ^< ), 2.50 (app t, J = 4.8 Hz, Hz), 3.12 (d, J = 1 1 .6 Hz, H ₂ ^< _b ), 3.87 (s, NCH ₂ ), 6.51 (dd, J = 1 .6, 3.2 Hz, ArH), 6.76-6.80 (s, 2 ArH, H ₃ ), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, H ₇ ), 7.49 (d, J = 1 .6 Hz, H ₅ ^< ); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) 24.8 (C ₄ ^» ), 26.4, 27.9 (C ₃ ^< , C ₃ ^» ), 50.3, 53.1 , 57.8 (NCH ₂ , C ₂ ^< , C ₂ ^» ), 62.3 (C ₄ ^< ), 99.0, 107.4, 1 10.4, 1 1 1 .5, 1 1 1 .7, 1 13.8, 128.1 , 142.9, 146.3, 148.4, 148.6, 154.0 (12 ArC); LC-MS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 381 .21877 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₃ H ₂₈ N ₂ O ₂ SH ⁺ 381 .21726).

Le 4-(ri .4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(thiophen-2-yl)benzofuran-5-ol (14k. IC47) de f rmule:

130 mg de composé 14k ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(thiophen-2-yl)benzofurane 13k (230 mg, 1 .1 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 200 μί, 2.1 mmol), de la 4— pipéridinopipéridine (358 mg, 2.1 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec 50%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.15 (acétone) ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 1 .43-1 .47 (m, H ₄ ^» ), 1 .57-1 .71 (m, H ₃ ^» , H ₃ ^< _a ), 1 .86 (d, J = 12.4 Hz, H ₃ ^< b), 2.14 (app t, J = 13.2 Hz, H ₂ < _a ), 2.30-2.36 (m, H ₄ <), 2.51 (app t, J = 5.4 Hz, H ₂ ^» ), 3.12 (d, J = 12.4 Hz, H ₂ ^< _b ), 3.56 (s, NCH ₂ ), 6.75 (s, H ₃ ), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, H ₆ ), 7.09 (dd, J = 3.6, 5.2 Hz, H ₄ <), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, H ₇ ), 7.32 (dd, J = 1 .2, 5.2 Hz, H ₃ <), 7.45 (dd, J = 1 .2, 3.6 Hz, H ₅ <); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) 24.8 (C ₄ ^» ), 26.4, 27.9 (C ₃ <, C ₃ ^» ), 50.3, 53.1 , 57.9 (NCH ₂ , C ₂ <, C ₂ ^» ), 62.3 (C ₄ ), 99.0, 1 10.3, 1 1 1 .3, 1 13.7, 124.4, 125.6, 127.9, 128.5, 133.5, 148.6, 151 .6, 153.9 (12 ArC); LC-MS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 397.19574 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₃ H ₂₈ N ₂ O ₂ SH ⁺ 397.19442).

Le 4-(ri .4'-bipipéridinl-1'-ylméthyl)-2-(3,4-dichlorophényl)benzo furan-5-ol (141. IC48) de formule:

95 mg de composé 141 ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(3,4-dichlorophényl)benzofurane 131 (100 mg, 0.35 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 55 μί, 0.7 mmol), et de la 4— pipéridinopipéridine (1 18 mg, 0.7 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 73%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : R _f = 0.14 (acétone) ; ¹ RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 1 .44-1 .48 (m, H ₄ ^» ), 1 .59- 1 .72 (m, H ₃ ^» , H _{3 a} ), 1 .88 (d, J = 12.8 Hz, H _{3 b} ), 2.16 (app t, J = 1 1 .6 Hz, H _{2 a} ), 2.32- 2.38 (m, H ₄ <), 2.50-2.53 (m, H ₂ ^» ), 3.14 (d, J = 12.0 Hz, H ₂ < _b ), 3.88 (s, NCH ₂ ), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, H ₆ ), 6.93 (s, H ₃ ), 7.29 (m, H ₇ ), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.63 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, ArH), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, ArH); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 25.0 (C ₄ ^» ), 26.6, 28.1 (C ₃ <, C ₃ ^» ), 50.5, 53.4, 58.0 (NCH ₂ , C ₂ <, C ₂ ^» ), 62.4 (C ₄ <), 100.7, 1 10.8 (2 CH), 1 1 1 .7 (C ₄ ), 1 14.8, 124.0, 126.6 (3 CH), 128.4, 130.7 (2 ArC), 131 .0 (CH), 132.3, 133.3, 149.3, 153.8, 154.2 (5 ArC); HRMS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 459.16148 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₅ H ₂₈ CI ₂ N ₂ O ₂ H ⁺ 459.16006).

Le 4-([1 ,4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(2,4-méthyloxyphényl)benzofuran-5-ol (14m, IC49) de formule:

195 mg de composé 14m ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2,4-diméthyloxyphényl)benzofurane 13m (200 mg, 0.75 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 140 μΙ_, 1.5 mmol), et de la 4-pipéhdinopipéhdine (125 mg, 0.5 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 56%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : R _f = 0.14 (acétone) ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 1.34-1.36 (m, H ₄ ^» ), 1.48- 1.60 (m, H ₃ ^» , H ₃ ^< a), 1.76 (d, J= 12.4 Hz, H ₃ ^< _b ), 2.04-2.10 (m, H ₂ ^< _a ), 2.22-2.28 (m, H ₄ ), 2.41-2.44 (m, H ₂ ^» ), 3.04 (d, J = 12.0 Hz, H ₂ ^< _b ), 3.77 (s, OCH ₃ ), 3.82 (s, NCH ₂ ), 3.90 (s, OCH ₃ ), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, ArH _meta ), 6.52 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, ArH _meta ), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, H ₆ ), 6.97 (s, H ₃ ), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, H ₇ ), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, ArH _or t _h o); RMN ¹³ C (CDCI3) δ 24.8 (C ₄ ^» ), 26.4, 27.9 (C ₃ ^< , C ₃ ^» ), 50.2, 53.1 (C _z , C ₂ )„ 55.5, 55.6 (2 OCH ₃ ), 57.9 (NCH ₂ ), 62.4 (C ₄ ), 98.8, 102.0, 104.9, 109.8, 111.3, 112.9, 128.0, 129.3, 147.7, 152.8, 153.5, 157.6, 160.9; HRMS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 451.2608 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₇ H ₃₄ N ₂ O ₄ H ⁺ 451.2591 ). Le 4-(ri.4'-bipipéridinl-1'-ylrnéthyl)-2-(2-méthylphényl)be nzofuran-5-ol (14n. IC50) de formule:

140 mg de composé 14n ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2-méthylphényl)benzofurane 13n (200 mg, 0.90 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 145 μΙ_, 1.8 mmol), et de la 4-pipéhdinopipéhdine (300 mg, 1.8 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 60%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après : R _f = 0.20 (acétone) ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 1.45-1.49 (m, H ₄ ^» ), 1.59- 1.72 (m, H ₃ ^» , H ₃ < _a ), 1.88 (d, J= 12.8 Hz, H ₃ < _b ), 2.19 (app t, J = 11.6 Hz, H ₂ < _a ), 2.33- 2.39 (m, H ₄ ^< ), 2.52-2.54 (m, H ₂ ^» ), 2.60 (s, CH ₃ ), 3.17 (d, J = 12.0 Hz, H ₂ ^< _b ), 3.93 (s, NCH ₂ ), 6.77 (s, H ₃ ), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, H ₆ ), 7.28-7.34 (m, 4 ArH), 7.82 (dd, J = 1 .2, 5.2 Hz, ArH); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 21 .9 (CH ₃ ), 24.8 (C ₄ ^» ), 26.4, 27.9 (C ₃ <, C ₃ ^» ), 50.3, 53.2, 57.9 (NCH ₂ , C _z , C ₂ ^» ), 62.4 (C ₄ ), 102.7, 1 10.4, (2 CH), 1 1 1 .3 (ArC), 1 13.7, 126.1 , 128.1 , 128.4 (4 CH), 128.5, 130.1 (2 ArC), 131 .2 (CH), 135.7, 148.5, 153.7, 156.2 (4 ArC); HRMS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 405.25482 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₆ H ₃₂ N ₂ O ₂ H ⁺ 405.25365).

Le 4-((4-(diméthylamino)pipéridin-1-yl)méthyl)-2-(4-méthylo xyphén

(14o. IC53) de formule:

90 mg de composé 14o ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(4-méthyloxyphényl)benzofurans 13g (80 mg, 0.35 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 70 μΙ_, 0.7 mmol), et de la N,N— diméthylpipéridin— 4— amine (85 mg, 0.7 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 72%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : R _f = 0.15 (acétone); RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 1 .54-1 .60 (m, H ₃ 'a), 1 .77-1 .82 (m, H ₃ ' _b ), 2.08-2.23 (m, N(CH ₃ ) ₂ , _a , H ₄ >), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, H ₂ ' _b ), 3.79 (s, OCH ₃ ), 3.82 (s, NCH ₂ ), 6.66-6.70 (m, H ₆ , H ₃ ), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.18-7.22 (m, H ₇ ), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, H ₇ ); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) 28.2 (C _3' ), 41 .6 (2 CH ₃ ), 52.7 (C ₂ '), 55.4 (OCH ₃ ), 57.9 (CH ₂ N), 61 .8 (C ₄ '), 1 10.3, 1 1 1 .1 , 1 13.1 , 1 14.2, 1 14.3, 123.5, 126.3, 128.8, 148.7, 153.7, 156.4, 159.9; LC-MS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 381 .21877 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₃ H ₂₈ N ₂ O ₃ H ⁺ 381 .21726).

Le 4-((méthyl(phenéthyl)amino)méthyl)-2-phénylbenzofuran-5- ol (14q, IC54) de formule:

90 mg de composé 14q ci-dessus présenté sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-phénylbenzofurane (préparé selon la méthode décrit par Alvey et al. 2008 [14]) (80 mg, 0.4 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 75 μΙ_, 0.8 mmol), et de la N-méthyl-2-phénylethanamine (103 mg, 0.8 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 72%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : R _f = 0.37 (heptane/EtOAc 8/2) ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 2.45 (s, NCH ₃ ), 2.84-2.88 (m, CH ₂ ), 2.92-2.97 (m, CH ₂ ), 3.99 (s, CH ₂ ), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, H ₂ ^< _b ), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, H ₆ ), 6.94 (s, H ₃ ), 7.21-7.38 (m, 7 ArH), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 2 ArH), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 2 ArH); RMN ¹³ C (CDCIs) 33.6 (PhCH ₂ ), 41 .6 (CH ₃ ), 57.8, 58.9 (2 CH ₂ ), 99.1 , 1 10.6 (2 CH), 1 1 1 .6 (ArC), 1 13.8, 124.8, 126.4, 128.4, 128.6, 128.6, 128.8 (7 CH), 130.6, 139.3, 149.0, 153.8, 156.3 (5 ArC); LC-MS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 381 .21877 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂ 3H ₂₈ N ₂ O ₃ H ⁺ 381 .21726). Le 4-(ri .4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(2-benzyloxy)benzofuran-5-ol (14r. IC56) de formule:

70 mg de composé 14r ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2-benzyloxy)benzofurane 13r (80 mg, 0.25 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 47 μί, 0.5 mmol), et de la 4— pipéridinopipéridine (84 mg, 0.5 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 56%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : R _f = 0.20 (acétone) ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 1 .45-1 .49 (m, H ₄ ^» ), 1 .61-1 .73 (m, H ₃ ^» , H ₃ ^< _a ), 1 .88 (d, J = 12.4 Hz, H ₃ < _b ), 2.08 (app t, J = 1 1 .4 Hz, H ₂ < _a ), 2.33-2.41 (m, H ₄ <), 2.53- 2.56 (m, H ₂ ^» ), 3.12 (d, J = 12.0 Hz, H ₂ < _b ), 3.75 (s, NCH ₂ ), 5.28 (s, OCH ₂ ), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, H ₆ ), 7.06-7.13 (m, 2 ArH), 7.24 (s, H ₃ ), 7.28-7.34 (m, H ₇ , ArH), 7.40-7.48 (m, 3 ArH), 7.54-7.58 (m, 2 ArH), 8.07 (dd, J = 1 .6, 8.0 Hz, ArH); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 24.7 (C ₄ ^» ), 26.3, 27.8 (C ₃ <, C ₃ ^» ), 50.2, 53.2, 57.7 (NCH ₂ , C ₂ <, C ₂ ^» ), 62.4 (C ₄ ), 70.6 (OCH ₂ ), 104.5, 1 10.1 (2 CH), 1 1 1 .5 (ArC), 1 12.4, 1 13.5 (2 CH), 1 19.8 (ArC), 121 .2, 127.0, 127.7, 128.2, 128.7, 129.1 (6 CH), 129.1 , 136.8, 147.9, 152.4, 153.4, 155.5 (6 ArC).; HRMS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 405.25482 [M + H ⁺ ] (calculé pour C26H ₃ 2N2O ₂ H ⁺ 405.25365). Le 4-(ri ,4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-(3-benzyloxy)benzofuran-5-ol (14s, IC57) de formule:

90 mg de composé 14s ci-dessus présenté, sont préparés à partir du 5- hydroxy-2-(2-benzyloxy)benzofurane 13s (80 mg, 0.25 mmol), du formaldéhyde (37% dans l'eau, 47 μί, 0.5 mmol), et de la 4— pipéridinopipéridine (84 mg, 0.5 mmol) selon le procédé général ci-dessus indiqué, avec un rendement de 72%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : R _f = 0.20 (acétone) ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ 1 .46-1 .48 (m, H ₄ ^» ), 1 .59-1 .74 (m, H ₃ ^» , H ₃ ^< a), 1 .88 (d, J = 12.4 Hz, H _{3 b} ), 2.17 (app t, J = 1 1 .2 Hz, H _{2 a} ), 2.32-2.38 (m, H ₄ ^< ), 2.43-2.54 (m, Hz), 3.13 (d, J = 12.0 Hz, H ₂ < _b ), 3.90 (s, NCH ₂ ),5.16 (s, CH ₂ O), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, H ₆ ), 6.92 (s, H ₃ ), 6.97 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, ArH), 7.24-7.57 (m, 9 ArH); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 24.9 (C ₄ ^» ), 26.6, 28.1 (C ₃ <, C ₃ ^» ), 50.4, 53.3, 58.0 (NCH ₂ , C ₂ <, C ₂ ^» ), 62.5 (C ₄ ), 70.3 (OCH ₂ ), 99.6, 1 10.6, 1 1 1 .3 (3 CH), 1 1 1 .6 (ArC), 1 14.0, 1 15.3, 1 17.8, 121 .3,127.7, 128.2 (7 CH), 128.7 (ArC), 130.0 (2 CH), 132.1 , 137.0, 149.1 , 153.6, 156.2, 159.3 (6 ArC).

Le 4-([1 ,4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-henylbenzofuran 5-yl trifluorométhanesulfonate (15,

IC36) de formule:

A 0°C, 97 μΙ_ d'anhydride trifluorométhanesulfonique (Tf ₂ O) (0.58 mmol) sont ajoutés à un mélange de toluène (1 ml_), de 4-([1 ,4'-Bipipéridin]-1 '-ylméthyl)-2- phénylbenzofuran-5-ol 14a (125 mg, 0.32 mmol) et de solution aqueuse de K ₃ PO ₄ (30% w/w, 0.7 ml_, 0.96 mmol). La solution diphasique obtenue est agitée vigoureusement à température ambiante pendant 6 heures. Ensuite, l'H ₂ O est ajoutée et les couches sont séparées. La couche aqueuse est lavée avec 2 x 10 mL de CH2CI2. Les couches organiques sont combinées, séchées puis concentrées sous vide pour obtenir 180 mg (avec un rendement de 33%) de trifluorométhanesulfonate 15 ci-dessus présenté, sous forme de solide blanc. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN ¹ H (CDCI3) δ 1 .44-1 .44 (m, CH ₄ ^» ), 1 .56-1 .68 (m, H ₃ ^» , CH ₃ - _a ), 1 .78 (d, J = 12.0 Hz, H _{3 b} ), 2.04 (t, J = 1 1 .8 Hz, H ₂ ^< a), 2.47-2.50 (m, H ₄ ^< , H ₂ ^» ), 2.90 (d, J = 12.0 Hz, H ₂ ^< _b ), 3.70 (s, CH ₂ N), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, H ₆ ), 7.16-7.21 (m, H ₃ , ArH), 7.32-7.42 (m, H ₄ , 3 ArH), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2 ArH); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) 23.8 (C ₄ ^» ), 25.0, 27.0 (C ₃ ^< , C ₃ ^» ), 50.3, 52.9, 54.7 (NCH ₂ , C ₂ ^< , C ₂ ^» ), 63.5 (C ₄ ), 100.8, 1 1 1 .2, 1 17.3 (3 CH), 1 18.7 (q, J = 316.8 Hz, CF ₃ ), 124.5 (ArC), 125.2, 128.9, 129.3 (3 CH), 129.7, 131 .3, 144.4, 153.0, 158.1 (5 ArC); MS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 523.2 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₆ H ₂₉ F ₃ N ₂ O ₄ SH ⁺ 523.2).

Exemple 3 Préparation des composés de formule (I) dans la quelle n=0, Rs≠H

Exemple 3-1 :Prépartaion des composés selon l'invention (Rs=Méthyl)

On a représenté ci-dessous un schéma réactionnel simplifié du composé.

1) Préparation du précurseur

Le 5-hydroxy-3-méthyl-2-phénylbenzofuran (S-1 1 ) de formule: 1 .05 mL de BBr ₃ dans CH2CI2 (1 M) sont ajoutés goûte à goûte, à une température de -78 °C, à 3 mL de solution de 5-méthyloxy-3-méthyl-2- phénylbenzofurane 20 (100 mg, 0.43 mmol) dans CH2CI2. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. Ensuite, une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (5 mL) est ajoutée goûte à goûte à ce mélange. Les couches obtenues sont séparées, et les couches aqueuses sont lavées avec 2 x 5 mL de CH2CI2. Toutes les couches organiques sont combinées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'heptane/EtOAc (10/0à 9/1 ) comme éluant afin d'obtenir le composé S-11 ci- dessus présenté, sous forme de solide blanc (70 mg) avec un rendement de 75%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.41 (heptane/EtOAc 9/1 ); RMN ¹ H (CDCI ₃ ) δ 2.34 (s, CH ₃ ), 4.80 (s, OH), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, H ₆ ), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, H ₃ ), 7.23-7.30 (m, PhH, H ₄ ), 7.37-7.42 (m, 2 PhH), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, PhH); RMN ¹³ C (CDCI3) δ 9.5 (CH ₃ ), 104.4 (CH), 1 1 1 .2 (ArC), 1 1 1 .4, 1 12.9, 126.7, 128.0, 128.6 (5 CH), 131 .4, 132.1 , 148.9, 151 .3, 151 .8 (5 ArC).

2) Préparation du composé selon l'invention

Le 4-(ri .4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-3-méthyl-2-phénylbenzofuran-5-ol (21 , IC35) de formule:

105 mg de 4-pipéridinopipéridine (0.62 mmol) sont ajoutés à une solution comprenant de l'éthanol (0,1 -0,2 M), 70 mg de benzofurane (S-11 ) (0.31 mmol) ci- dessus présenté, et 48 μί de formaldehyde (0.62 mmol, 40% dans l'eau). Le mélange est agité au reflux pendant 12 heures, puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange de méthanol/ acétone (0/10 à 1/9) comme éluant pour obtenir 65 mg de composé 21 ci-dessus présenté sous forme de solide blanc, avec un rendement de 52%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : R _f = 0.18 (Acteone); RMN ¹ H (CDCI ₃ ) δ 1 .46-1 .49 (m, CH _2c .), 1 .60-1 .75 (m, 2 CHH' _b , 2 CH _2b '), 1 .91 (d, J = 12.8 Hz, 2 CHH' _b ), 2.16-2.23 (m, 2 CHH' _a ), 2.38-2.45 (m, CH _C ), 2.51-2.56 (m, CH ₃ , 2 CH _2a '), 3.19 (d, J = 1 1 .6 Hz, CHH'a), 4.16 (s, CH ₂ N), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, H ₆ ), 7.27-7.31 (m, H ₇ ), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, C ₆ H ₅ para), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, CeHsmeta), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, C ₆ H ₅ ort _h o); RMN ¹³ C (CD ₃ OD) δ 13.0 (CH ₃ ), 24.7, 26.3, 27.8 (3 CH ₂ ), 50.2, 53.1 , 56.5 (3 CH ₂ ), 62.4 (NCH), 1 10.6 (C ₇ ), 1 10.9 (C ₃ ), 1 13.0 (C ₄ ), 1 14.0 (C ₆ ), 127.8, 128.1 , 128.5 (3 CH), 131 .2, 148.5 (2 ArC) 154.2 (COH); HRMS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 405.2557 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₆ H ₃₂ N ₂ O ₂ H ⁺ 405.2536).

Exemple 3-2 : Préparation de composé selon l'invention (Rs=COOEt, CH2OH)

On a représenté ci-dessous un schéma réactionnel simplifié du composé selon l'invention.

1) Préparation du précurseur

L'éthyl 4-([1 ,4'— bipipéridinl— 1 '-ylméthyl)-5-hvdroxy-2-phénylbenzofuran-3-carboxylate 24e, IC38) de formule:

1 .20 g de 4-pipéridinopipéridine (7.1 mmol) sont ajoutés à une solution comprenant de l'éthanol (0,1 -0,2 M), 1 .00 g d'éthyle 5-hydroxy-2-phénylbenzofuran- 3-carboxylate (23e) [15] (3.5 mmol), et 535 [il de formaldehyde (7.1 mmol, 40% dans l'eau). Le mélange est agité au reflux pendant 12 heures, puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange de méthanol/acétone comme éluant pour obtenir 1 .20g de composé 24e ci-dessus présenté sous forme de solide orange, avec un rendement de 75%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après: R _f = 0.32 (acétone); RMN ¹ H (CDCI ₃ ) δ 1 .29 (t, J = 7.2 Hz, OCH ₂ CH ₃ ), 1 .42- 1 .48 (m, CH ₂ c'), 1 .57-1 .73 (m, 2 CHH' _b , 2 CH _2t ), 1 .86 (d, J = 12.9 Hz, 2 CHH' _b ), 2.14-2.23 (m, 2 CHH' _a ), 2.31-2.36 (m, CH _C ), 2.39-2.53 (m, 2 CH _2a '), 3.13 (d, J = 12.0 Hz, CHH'a), 3.99 (s, CH ₂ N), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, OCH ₂ CH ₃ ), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, H ₆ ), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, H ₇ ), 7.43-7.47 (m, 3 C ₆ H ₅ ), 7.72-7.76 (m, C ₆ H ₅ ort _h o); RMN ¹³ C (CDCIs) δ 14.0 (CH ₃ ), 24.8, 26.4, 27.9 (3 CH ₂ ), 50.3, 53.0, 57.2 (3 CH ₂ ), 61 .4(CH ₂ O), 62.2 (NCH), 1 10.1 (ArC), 1 10.8 (C ₇ ), 1 12.3 (ArC), 1 15.2 (C ₆ ), 125.4 (ArC), 127.9, 128.3, 129.5 (3 CH), 130.0, 148.2, 155.4, (3 ArC) 156.9 (COH), 166.3 (C(O)); HRMS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 463.2067 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂₈ H ₃₄ N ₂ O ₄ H ⁺ 463.2591 ).

2) Préparation du composé selon l'invention

Le 4-([1 ^'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-3-(hvdroxym (24f, IC39) de formule:

Une solution d'éthyle 4-([1 ,4'-bipipéridin]-1 '-ylméthyl)-5-hydroxy-2- phénylbenzofuran-3-carboxylate (24e) (140 mg, 0.3 mmol) dans le THF (3 mL) est ajoutée goûte à goûte à une suspension de LiAIH (80 mg, 2.1 mmol) dans le THF (10 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures. 625 μί de H ₂ O sont ajoutés goûte à gtoute à 0°C suivis de 625 μΐ de solution de NaOH 1 M et de 625 μί de H ₂ O. 10 mL de CH ₂ CI ₂ sont ajoutés puis le mélange obtenu est filtré. Le produit filtré est concentré sous vide pour obtenir 125 mg d'alcool 24f ci- dessus présenté, sous forme de solide blanc. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après: RMN ¹ H (CDCI ₃ ) δ 1 .42-1 .48 (m, CH ₂ c), 1 .57-1 .73 (m, 2 CHH' _b , 2 CH _2b ), 1 .85 (d, J = 12.0 Hz, 2 CHH' _b ), 2.20-2.27 (m, 2 CHH'a), 2.35-2.42 (m, CH _C ), 2.51-2.54 (m, 2 CH _2a ), 3.14 (d, J = 12.0 Hz, CHH'a), 4.19 (s, CH ₂ N), 4.8 (s, OCH ₂ ), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, H ₆ ), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, H ₇ ), 7.42-7.53 (m, 3 C ₆ H ₅ ), 7.72-7.75 (m, C ₆ H ₅ ort _h o); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 24.5, 26.0, 29.7 (3 CH ₂ ), 50.1 , 52.6, 56.0 (3 CH ₂ ), 62.4 (NCH), 70.6 (CH ₂ O), 1 10.8 (C ₇ ), 1 13.2 (ArC), 1 14.2 (C ₆ ), 1 15.1 ,127.5 (2 ArC), 128.1 , 128.7, 129.0 (3 CH), 130.3, 148.8, 154.1 , (3 ArC) 155.0 (COH); HRMS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 421 .2510 [M + H ⁺ ] (calculé pour C26H ₃ 2N2O ₃ H ⁺ 421 .2485

Exemple 4 Préparation de composés de formule (I) dans la quelle n=0, R2 est un amide, un groupe -NHSO2CF3, un groupe -NHCONH2, ou un groupe - NHCOORR.

On a représenté ci-dessous un schéma réactionnel simplifié des composés.

Exemple 4-1 : Préparation des précurseurs

Le /V-(2-phénylbenzofuran-5-yl)méthylanesulfonamide (29) de formule:

135 μί de chlorure d'acide méthanesulfonique (MsCI) (1 .4 mmol) sont ajoutés goutte à goutte à une solution d'Et ₃ N (270 μΙ_, 1 .8 mmol) et de 2- phénylbenzofuran-5-amine (28) (190 mg, 0.90 mmol) dans CH2CI2 (5 mL). La solution est agitée à température ambiante pendant 4 heures. 10 mL de H ₂ O et 30mL de CH2CI2 sont ajoutés à la solution et les couches obtenues sont séparées. La couche aqueuse est lavée avec 2 x 20 mL de CH2CI2. Les couches organiques sont combines, puis concentrées sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'heptane / AcOEt (10/0 à 0/10) comme éluant pour obtenir 160 mg de composé 29 ci-dessus présenté, sous forme de solide blanc, avec un rendement de 66%. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après: Rf = 0.00 (EtOAc); RMN ¹ H (CDCI3) δ 1 .42-1 .48 (m, CH _2c '), 1 .57-1 .73 (m, 2 CHH' _b , 2 CH _2b '), 1 .85 (d, J = 12.0 Hz, 2 CHH'b), 2.20-2.27 (m, 2 CHH' _a ), 2.35-2.42 (m, CH _C ), 2.51-2.54 (m, 2 CH _2a '), 3.14 (d, J = 12.0 Hz, CHH' _a ), 4.19 (s, CH ₂ N), 4.8 (s, OCH ₂ ), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, H ₆ ), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, H ₇ ), 7.42-7.53 (m, 3 C ₆ H ₅ ), 7.72-7.75 (m, C ₆ H ₅ ort _h o); RMN ¹³ C (CDCIs) δ 24.5, 26.0, 29.7 (3 CH ₂ ), 50.1 , 52.6, 56.0 (3 CH ₂ ), 62.4 (NCH), 70.6 (CH ₂ O), 1 10.8 (C ₇ ), 1 13.2 (ArC), 1 14.2 (C ₆ ), 1 15.1 ,127.5 (2 ArC), 128.1 , 128.7, 129.0 (3 CH), 130.3, 148.8, 154.1 , (3 ArC) 155.0 (COH); LRMS (M-H ⁺ )(ESI ⁺ ) 286.0 [M - H ⁺ ] (calculé pour dsH^NOsS ^" 286.0532).

Exemple 4-2 : Préparation des composés selon l'invention

Le Λ/-(4-([1 ,4'-bipipéridinl-1 '-ylméthyl)-2-phénylbenzofuran-5-yl)méthylanesulfonamide (30, IC37) de formule:

130 mg de N-(2-phénylbenzofuran-5-yl)méthanesulfonannide 29 (0,46 mmol), 306 mg de 4-pipéridinopipéridine (1 ,82 mmol), et 175 μί de formaldéhyde (2,28 mmol, 40% en l'eau) sont ajoutés dans un tube scellé, suivis de 1 mL d'EtOH. Le mélange est agité à 1 10°C (3 jours) puis H2O et CH2CI2 sont ajoutés. Les couches organiques sont combinées et concentrées sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'acétone/ MeOH (10/0 à 8/2) comme éluant. Le composé 30 ci-dessus présenté, est obtenu sous forme de solide blanc (80 mg, avec un rendement de 38 %). Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.09 (acétone); RMN ¹ H (CDCI3) δ 1 .43-1 .47 (m, CH _2c ), 1 .57-1 .70 (m, 2 CHH' _b , 2 CH _2b ), 1 .86 (d, J = 12.4 Hz, 2 CHH'b), 2.12-2.20 (m, 2 CHH' _a ), 2.31-2.36 (m, CH _C ), 2.51-2.54 (m, 2 CH _2a '), 3.00-3.05 (m, CH ₃ , CHH' _a ), 3.86 (s, CH ₂ N), 7.03 (s, H ₃ ), 7.39-7.51 (m, H ₆ , H ₇ , 3 C ₆ H ₅ ), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, C ₆ H ₅ ort _h o); RMN (CDCI ₃ ) δ 24.7, 26.2, 27.8 (3 CH ₂ ), 40.1 (CH ₃ ), 50.3, 53.0, 57.7 (3 CH ₂ ), 62.4 (NCH), 99.2, 1 10.8, 1 17.2 (2 CH),1 18.3 (ArC), 128.9, 129.0 (2 CH), 129.9, 130.0, 133.7 (3 ArC), 151 .7 (ArC), 157.0 (C(O)); HRMS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 468.2341 [M + H ⁺ ] (calculé pour C^HssNsOsSH* 468.2315). Exemple 5 Préparation de composés de formule (I) dans la quelle n=0, R2=groupe alkoxy ou un atome d'hydrogène

On a représenté ci-dessous un schéma réactionnel simplifié des composés selon l'invention.

Les références des réactifs ci-dessus produits de réaction comprenant de différents substituants.

Exemple 5-1 : Préparation des précurseurs

Le 5-hydroxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldéhyde (37a) de formule:

Dans un tube séché à la flamme et sous argon, 1 ,4 ml d'AcCI (19,4 mmol) sont ajoutés à une solution anhydre d'un dérivé d'aldéhyde 35 (2,0 g, 9,3 mmol) et d'Et3N (2,7 mL, 19,4 mmol) dans le THF. La solution est agitée à température ambiante (10 min) puis, 14,3 ml de diisopropylamine (102,0 mmol), 2,0 ml de phénylacétylène (18,5 mmol), 190 mg de Cul (1 ,0 mmol), 324 mg de PdCl2 (PP i3) 2 (0,5 mmol), et 365 mg de P(t -Bu)3 -HBF4 (1 ,0 mmol) sont ajoutés. Le mélange est ensuite agité à 60 ⁰ C pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide et le résidu brut est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'heptane/AcOEt (10/0 à 8/2) comme éluant pour obtenir un solide jaune. Une solution MeOH/H2O (75/15) et 3.0g de NaOH (75.0 mmol) sont ajoutés audit solide jaune (3,0 g, 75,0 mmol). La solution obtenue est agitée au reflux pendant 2 heures puis acidifiée jusqu'à pH=1 à l'aide d'une solution aqueuse saturée de KHSO4. CH2CI2 est ajouté et les couches obtenues sont séparées. La couche aqueuse est lavée avec CH2CI2 et les couches organiques sont combinées, séchées et concentrées sous vide pour obtenir le composé 37a (1 ,1 g, avec un rendement de 50%) ci-dessus présenté, sous forme de solide brun. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.75 (98/2 pentane/EtOAc); RMN ¹ H (CDCI ₃ ) δ 7.38-7.48 (m, H _6> 3 C ₆ H ₅ ), 7.69-7.75 (m, H _5> H ₇ ), 7.79 (s, H ₃ ), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, C ₆ H ₅ ort _h o), 10.2 (s, CHO); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 101 .5, 1 16.7, 123.8, 125.4 (4 CH), 128.2 (ArC), 128.9, 129.0 (2 CH), 129.1 (ArC), 129.4 (CH), 129.8, 155.4, 159.4 (3 ArC), 192.1 (CHO).

Le 5-méthyloxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldehvde (38a) de formule:

40 }L de diméthylsulfate (0,8 mmol) sont ajoutés à une solution hétérogène comprenant 100 mg de composé phénolique 37a (0,4 mmol), 1 16 mg de K2CO3 (0,8 mmol) et 3 ml d'acétone. Le mélange est agité au reflux pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. Puis CH2CI2 et H ₂ O sont ajoutés et les couches sont séparées. La couche aqueuse obtenue est lavée avec 2 x 5 ml de CH2CI2. Les couches organiques sont combinées, séchées puis concentrées sous vide pour obtenir le composé 38a ci-dessus présenté, sous forme de solide brun (100 mg). Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN ¹ H (CDCI ₃ ) δ 3.99 (s, CH ₃ O), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, H ₆ ), 7.38-7.42 (m, C ₆ H ₅ para) 7.46-7.50 (m, C ₆ H _5m eta), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, H ₇ ), 7.86 (s, H ₃ ), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, C ₆ H ₅ ort _h o); RMN ¹³ C (CDCI3) δ 56.6 (CH ₃ ), 102.6, 107.9 (2 CH), 1 16.5 (ArC), 1 17.6, 125.3, 128.9, 129.2 (4 CH), 129.3, 130.0, 150.0, 159.9, 160.1 (4 ArC), 190.2 (CHO).

Le 5-benzyloxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldéhvde (38b) de formule:

50 μί de bromure de benzyle (0.4 mmol) sont ajoutés à une solution hétérogène comprenant 10 mg de composé phénolique 37a (0.4 mmol) et 1 16 mg de K2CO3 (0.8 mmol), et 3 mL d'acétone. Le mélange est agité au reflux pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. CH2CI2 et H ₂ O sont ajoutés et les couches sont séparées. La couche aqueuse obtenue est lavée avec 2 x 5 ml_ de CH2CI2. Les couches organiques sont combinées entre elles, puis séchées et concentrées sous vide. 90 mg de composé 38b sous forme de solide blanc (avec un rendement de 69%) sont obtenus par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange de pentane/AcOEt (10/0 to 9/1 ) comme éluant. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN ¹ H (CDCI ₃ ) ô 5.1 1 (s, CH ₂ O), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, H ₆ ), 7.24-7.37 (m, 8 ArH), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, H ₇ ), 7.74 (s, H ₃ ), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, C ₆ H ₅ ort _h o); RMN ¹³ C (CDCI3) δ 72.0 (CH ₃ ), 102.8, 109.8 (2 CH), 1 17.3 (ArC), 1 17.7, 127.4, 128.5, 128.9, 129.0 (5 CH), 129.4 (ArC), 129.5 (CH), 130.1 , 136.5, 150.3, 159.2, 160.3 (5 ArC), 190.4 (CHO).

Exemple 5-2: Préparation des composés selon l'invention

La 1 '-((5-méthyloxy-2-phénylbenzofuran-4-yl)méthyl)-1 ,4'-bipipéridine (39a, IC58) de formule:

27 mg de NaBH ₃ CN (0.4 mmol) sont ajoutés à 5 mL de solution anhydre de méthanol comprenant 50 mg de 5-méthyloxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldéhyde 38a (0.2 mmol), l'AcOH (cat., 1 goutte) et 37 mg de 4-pipéridinopipéridine (0.2 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendand 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatograpie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'acétone/MeOH (10/0 to 8/2) comme éluant pour obtenir une huile jaune correspondant au composé IC58 (40 mg) ci-dessus présenté, avec un rendement de 50 %. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après: R _f = 0.10 (acétone/MeOH); RMN ¹ H (CDCI ₃ ) δ 1 .73-1 .99 (m, CH _2c ', 2 CHH' _b> 2 CH _2b ', 2 CHH'b), 2.15-2.22 (m, 2 CHH' _a ), 2.86-3.12 (m, CH _C , 2 CH _2a '), 3.12 (d, J = 12.0 Hz, CHH'a), 3.86 (s, CHN), 3.88 (s, CH ₃ O), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, H ₆ ), 7.19 (s, H ₃ ), 7.35-7.48 (m, 4 ArH), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, C ₆ H ₅ ort _h o); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 23.8, 24.6, 26.9 (3 CH ₂ ), 49.9, 52.9, 53.5 (3 CH ₂ ), 57.4 (OCH ₃ ), 63.3 (NCH), 101 .1 , 109.4, 1 10.3 (3 CH), 1 17.2 (ArC), 125.0, 128.8, 129.0 (3 CH), 130.5, 131 .1 , 149.9, 154.2, 156.7 (5 ArC).

La l'-((5-benzyloxy-2-phénylbenzofuran-4-yl)méthyl)-1 ,4'-bipipéridine (39b, IC59) de formule:

35 mg de NaBH ₃ CN (0.5 mmol) sont ajoutés à 5 ml_ de solution anhydre de méthanol comprenant 80 mg de 5-benzyloxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldéhyde 38b (0.25 mmol), l'AcOH (cat., 1 goutte) et 50 mg de 4— pipéridinopipéridine (0.3 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. Le précipité blanc obtenu est filtré pour obtenir 60 mg de composé IC59 ci-dessus présenté. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci- après, avec un rendement de 52% : R _f = 0.10 (acétone/MeOH); RMN ¹ H (CDCI ₃ ) δ 1 .69-1 .98 (m, CH _2c ', 2 CHH' _b , 2 CH _2b ', 2 CHH' _b ), 2.17-2.25 (m, 2 CHH' _a ), 2.86-3.12 (m, CH _C , 2 CH _2a ; CHH'a), 3.86 (s, CHN), 5.09 (s, CH ₂ O), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, H ₆ ), 7.24 (s, H ₃ ), 7.32-7.46 (m, 9 ArH), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, C ₆ H ₅ ort _h o); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 22.5, 23.0, 25.7 (3 CH ₂ ), 49.9, 51 .9, 53.0 (3 CH ₂ ), 72.2 (OCH ₂ ), 100.7, 1 10.8, 1 1 1 .0, 125.1 , 127.5, 128.0, 128.6, 128.8, 128.9 (9 CH), 130.3, 131 .1 , 137.4, 150.1 , 153.3 (5 ArC).

La 1 '-((2-phénylbenzofuran-4-yl) méthyl) -1 ,4 '-bipipéridine (39c, IC60) de formule:

33 mg de NaBH ₃ CN (0.46 mmol) sont ajoutés à 1 mL de solution anhydre de méthanol comprenant 50 mg de 5-hydroxy-2-phénylbenzofuran-4-carbaldéhyde 37b (0.23 mmol), l'AcOH (cat., 1 goutte) et 42 mg de 4-pipéridinopipéridine (0.25 mmol). Le mélange est agité à température ambiante, pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec un mélange d'acétone /MeOH (10/0 to 9/1 ) comme éluant pour obtenir 42 mg de solide blanc correspondant au composé IC60 ci-dessus présenté avec un rendement de 50 %. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : Rf = 0.20 (acétone/MeOH); RMN ¹ H (CDCI ₃ ) δ 1 .32-1 .36 (m, CH _2c '), 1 .48-1 .55 (m, 2 CHH'b, 2 CH _2b '), 1 .72 (d, J = 12.4 Hz, 2 CHH' _b ), 1 .90-1 .97 (m, 2 CHH' _a ), 2.15-2.26 (m, CH _C ), 2.41-2.45 (m, 2 CH _2a '), 2.92 (d, J = 1 1 .6 Hz, CHH' _a ), 3.66 (s, CH ₂ N), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, H ₅ ), 7.13-7.18 (m, H ₃ , H ₆ ), 7.25-7.29 (m, C ₆ H ₅ para), 7.33-7.40 (m, H7, CeHsmeta), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, C ₆ H ₅ ort _h o); RMN ¹³ C (CDCI ₃ ) δ 24.8, 26.3, 28.2 (3 CH ₂ ), 50.3, 53.7, 60.9 (3 CH ₂ ), 62.9 (NCH), 101 .0, 1 10.0, 123.4, 124.1 , 125.2, 128.6, 129.0 (7 CH), 129.3, 130.8, 132.0, 155.2, 155.6 (5 ArC).

Exemple 6 Préparation de composés de formule (I) dans la quelle n=0, R2=groupe alkoxy, Ri=groupe alkoxy

Exemple 6-1 : Préparation des précurseurs

Le 2-(2-fluorophényl)-5-hvdroxybenzofuran-4-carbaldéhvde (42)

Dans un flacon à deux goulots séché à la flame, 0.7 mL d'AcCI (9.67 mmol) sont ajouté à une solution THF anhydre comprenant 1 .0 g d'aldéhyde 35 (4.6 mmol) ci-dessus présenté et 1 .35mL d'Et ₃ N (9.67 mmol) sous argon. La solution est agitée à température ambiante pendant 10 minutes, puis 7.15mL de diisopropylamine (50.6 mmol), 1 .05mL de 2-fluorophenylacetylene (9.2 mmol), 140mg de Cul (0.74 mmol), 238mg de PdCI ₂ (PPh ₃ ) ₂ (0.37 mmol), et 268 mg de P(f-Bu) ₃ .HBF ₄ (0.74 mmol) sont ajoutés. Le mélange est agité à 60°C pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide et le résidu brut sont purifié par flash chromatographie sur colonne de gel de silice (pentane/EtOAc, 10/0 à 8/2) pour obtenir un solid impur jaune. Une solution de THF/H ₂ O (75/15) et certains de NaOH (1 .5 g, 37.0 mmol) sont ajoutés, et le milieu est agité au reflux (2 h) avant d'être acidifié à pH 1 avec une solution aqueuse saturée de KHSO ₄ . CH ₂ CI ₂ est agité et les couches obtenues sont séparées l'une de l'autre. La couche aqueuse est lavée avec du CH2CI2 et les couches organiques sont combinées, séchées et concentrées sous vide. Le brut est purifié par recristallisation dans MeOH pour obtenir 90 mg de composé 42 (8 %) sous forme du solide blanc: RMN ¹ H (400 MHz, CDCI3) δ: 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.18 (ddd, J = 1 1 .4, 8.3, 1 .1 Hz, 1 H), 7.26 (td, J = 7.7, 1 .3 Hz), 7.36 (m, 1 H), 7.48 (dd, J = 3.1 , 0.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.52 (td, J = 7.7, 1 .8 Hz), 10.33 (s, 1 H), 1 1 .42 (s, 1 H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) δ: 102.9 (d, J = 13.6 Hz), 1 1 1 .7, 1 14.6, 1 16.5 (d, J = 21 .6 Hz), 120.3, 124.8 (d, J = 3.3 Hz), 127.4 (d, J = 1 .5 Hz), 130.7 (d, J = 8.8 Hz), 131 .0, 148.3, 153.4 (d, J = 3.3 Hz), 158.7, 160.0, 161 .2, 193.1 . LC-MS: calculé, 256.1 ; found, 257.0 (M+H ⁺ ) ⁺ .

Le 2-(2-fluorophényl)-5-méthoxybenzofuran-4-carbaldéhvde (43) de formule :

40 μί de diméthylsulfate (0.42 mmol) sont ajouté à un mélange comprenant 90mg de phénol 42 (0.35 mmol), 97 mg de K ₂ CO ₃ (0.7 mmol), et 3 mL d'acétone. Le mélange est agité au reflux pendant 16 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. CH2CI2 et H ₂ O sont ajoutés et les couches obtenues sont séparées l'une de l'autre. La couche aqueuse est lavée 2 fois avec CH2CI2 (5 mL). Les couches organiques sont combinées, séchées puis concentrées sous vide pour obtenir le composé 43 ci-dessus présenté, sous forme du solide blanc (100 mg, quant.): RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ: 3.94 (s, 3H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.17 (ddd, J = 1 1 .2, 8.2, 1 .0 Hz, 1 H), 7.22 (td, J = 7.5, 1 .1 Hz, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz), 7.95 (m, 2H), 10.62 (s, 1 H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) δ: 56.8, 107.5 (d, J = 12.5 Hz), 108.7, 1 16.5 (d, J = 21 .6 Hz), 1 17.7, 124.6 (d, J = 2.9 Hz), 127.5 (d, J = 1 .8 Hz), 128.7 (d, J = 12.5 Hz), 130.5 (d, J = 8.4 Hz), 132.4 (d, J = 10.6 Hz), 149.5, 154.2, 158.7, 160.1 , 161 .3, 190.2. LC-MS: calculé, 270.1 ; trouvé, 371 .0 (M+H ⁺ ) ⁺ .

Le (2-(2-(benzyloxy)phényl)-5-méthoxybenzofuran-4-yl)méthano l (44) de formule 244 μΙ_ d'alcool benzylique (2.36 mmol) est ajouté à un flacon séché à la flamme sous argon contenant une solution de terf-butoxide (246 mg, 2.2 mmol) de potassium dans le DMF (2ml_). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, une solution comprenant 80mg d'aldéhyde 43 (0.29mmol) et 1 ml_ de DMF anhydre est ajoutée à la réaction, puis réchauffé jusqu'à une température de 80°C pendant 5 jours. La réaction est arrêtée par l'addition d'une solution saturée de NH CI, puis extraite avec l'EtOAc, puis lavée à la saumure et séchée sur MgSO ₄ . Le produit brut obtenu a été purifié par flash chromatographie sur colonne de gel de silice (pentane/CH ₂ Cl ₂ , 5/5 to 3/7) pour obtenir 43mg d'adduit 44 ci-dessus présenté avec un rendement de 41 %. RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ: 3.89 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.7Hz, 1 H), 7.36 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.06 (dd, J = 7.7, 1 .7 Hz, 1 H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) δ: 56.8, 59.0, 70.8, 105.2, 108.6, 1 10.3, 1 12.6, 1 19.8, 120.2, 121 .2, 127.3, 127.8, 128.5, 128.9, 129.6, 130.2, 136.8, 149.1 , 153.5, 153.7, 155.9. LC-MS: calculé, 360.1 ; trouvé, 343.2 (M-OH ^" ) ⁺ .

Le 2-(2-(Benzyloxy)phényl)-5-méthoxybenzofuran-4-carbaldéhyd e (45) de formule :

43mg d'alcool 44 (0.12 mmol) et 207mg de MnO ₂ activé (2.38 mmol) sont ajoutés à 3mL de CH2CI2 sous argon. La réaction est agitée pendant une nuit à température ambiante, puis filtrée et concentrée sous vide pour obtenir 42mg d'aldéhyde 45 ci-dessus présenté. RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) δ: 3.91 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.05 (m , 2H), 7.30 (td, J = 7.9, 1 .8 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (m , 3H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1 .8 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 10.62 (s, 1 H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) δ: 56.8, 70.7, 107.6, 108.0 1 12.8, 1 16.9, 1 17.2, 1 19.5, 121 .1 , 127.5, 127.7, 128.2, 128.9, 129.9, 130.2, 136.7, 149.2, 156.2, 156.7, 159.8, 190.0. LC-MS: calculé, 358.1 ; trouvé, 359.0 (M+H ⁺ ) ⁺ .

Le 5-hvdroxy-2-(4-méthoxyphényl)benzofuran-4-carbaldéhvde (46a) de formule

Dans un flacon (10ml_) séché à la flamme, 216 mg de 2-bromo-3,6- dihydroxy-benzaldéhyde (1 mmol) et 0,3 mL de théthylamine (2,1 mmol) sont dilués dans 1 ,5mL de THF anhydre sous argon, puis 0.15 mL de CH ₃ COCI (2,1 mmol) sont ajoutés. 5 minutes plus tard, 1 ,5 mL de (iPr) ₂ NH (1 1 mmol), 15 mg de PdCI ₂ (PPh ₃ ) ₂ (0,021 mmol), 30 mg de (fBu) ₃ P.HBF ₄ (0,1 mmol), 20 mg de Cul (0,1 1 mmol), et 265 mg de 4-méthoxyphénylacétylène (2,0 mmol) sont ajoutés. La réaction est réchauffée à 60°C pendant une nuit. Ensuite, la réaction est concentrée et 600mg de solution de NaOH 5:1 contenant 5mL de MeOH:H ₂ O y sont ajoutées, avant de la réchauffer à 75°C pendant une nuit. A température ambiante, la réaction est arrêtée par addition d'une solution 1 M de HCI, et la phase aqueuse est extraite avec du CH ₂ CI ₂ (deux fois), puis séchée sur MgSO ₄ , filtrée, et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par flash chromatographie sur colonne de gel de silice (CH ₂ CI ₂ :pentane, 5/5 à 8/2). On obtient 1 18 mg (44%) de compose 46a sous forme de solide jaune. ¹ H RMN (CDCI ₃ , 400MHz): 3.85 (s, 3H), 6.79 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.13 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.8Hz, 2H), 10.29 (s, 1 H), 1 1 .36 (s, 1 H). ¹³ C RMN (CDCI ₃ , 100MHz): 55.6, 96.3, 1 1 1 .5, 1 13.1 , 1 14.6, 120.1 , 122.5, 127.0, 131 .6, 148.8, 159.8 (2C), 160.9. LC-MS: calculé, 268.1 , trouvé, 269.0 (M + H) ⁺ . -méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)benzofuran-4-carbaldéhvde (47a) de formule :

À 3mL de solution acétone contenant 89mg de phénol 46a et de 92mg de K ₂ COsK, sont ajoutés 38 L de Me ₂ SO ₄ (0,40 mmol). Le mélange est réchauffé à reflux pendant une nuit. À température ambiante, la réaction est concentrée et prise dans du CH ₂ CI ₂ , puis lavée avec de l'eau. La phase aqueuse obtenue est extraite avec du CH ₂ CI ₂ , et la phase organique cumulée est séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée à sec. On obtient 80 mg (avec un rendement de 85%) de composé 47a ci-dessus présenté sous forme de solide. ¹ H RMN (CDCI ₃ , 400MHz): 3.83 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.80 (s, J = 8.9Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 2H), 10.60 (s, 1 H). ¹³ C RMN (CDCI ₃ , 100MHz): 55.5, 56.7, 101 .2, 107.3, 1 14.5, 1 16.5, 1 17.4, 122.9, 127.1 , 129.8, 149.9, 160.0, 160.5, 160.7, 190.4. LC-MS: calculé, 282.1 , trouvé, 283.0 (M + H) ⁺ . -hvdroxy-2-(3-méthoxyphényl)benzofuran-4-carbaldéhvde (46b) de formule

Dans un flacon (10mL) séché à la flamme, 216 mg (1 mmol) de 2-bromo-3,6- dihydroxy-benzaldéhyde et 0,3 mL (2,1 mmol) de triéthylamine sont dilués dans 1 ,5 mL de THF anhydre sous argon, puis 0,15 mL de CH ₃ COC (2,1 mmol) sont ajoutés. 5 minutes plus tard, 1 ,5 mL de (/Pr) ₂ NH (1 1 mmol), 15 mg de PdCI ₂ (PPh ₃ )2 (0,021 mmol), 30 mg de (fBu) ₃ P.HBF ₄ (0,1 mmol), 20 mg de Cul (0,1 1 mmol), et 265 mg de 4-méthoxyphénylacétylène (2,0 mmol) sont ajoutés, et la réaction est réchauffée à 60 °C pendant une nuit. Ensuite, la réaction est concentrée et 600mg de solution NaOH 5 :1 contenant 5mL de MeOH:H ₂ O y sont ajoutés avant de la réchauffer à 75°C pendant une nuit. A température ambiante, la réaction est arrêtée par addition de 1 M solution de HCI. La phase aqueuse est extraite avec du CH ₂ Cl2 (deux fois), puis séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par flash chromatographie sur colonne de gel de silice (CH ₂ Cl2:pentane, 5/5 à 8/2). Enfin, on obtient 83 mg de composé 46b ci-dessus présenté, sous forme de solide jaune avec un rendement de 31 %. ¹ H RMN (CDCI ₃ ): 3.76 (s, 3H), 6.72 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 2.1 and 8.3Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.25 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 9Hz, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 1 1 .27 (s, 1 H). ¹³ C RMN (CDCI ₃ , 100MHz): 55.6, 98.2, 1 10.6, 1 1 1 .6, 1 14.0, 1 15.5, 1 17.9, 120.4, 130.2, 131 .0 (2C), 149.0, 159.3, 159.9, 160.2, 192.9. LC-MS: calculé, 268.1 , trouvé, 269.0 (M + H) ⁺ . -méthoxy-2-(3-méthoxyphenyl)benzofuran-4-carbaldéhvde (47 b) de formule :

25 L de Me ₂ SO ₄ (0,26 mmol) sont ajoutés à une solution contenant 58mg de phénol 46b (0,22mmol), 60mg de K ₂ CO ₃ , et 3mL d'acétone. Le mélange obtenu est réchauffé à reflux pendant une nuit. A température ambiante, la réaction est concentrée et prise dans du CH2CI2, puis lavée avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec du CH2CI2, et la phase organique cumulée est séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée à sec. Enfin, on obtient 48 mg de composé 47b (avec un rendement de 78%) sous forme de solide. ¹ H RMN (CDCI3, 400MHz): 3.86 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.85 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 2.6 and 8.3Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 8.0Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 7.7Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H). ¹³ C RMN (CDCI ₃ , 100MHz): 55.6, 56.7, 103.0, 108.1 , 1 10.3, 1 15.7, 1 16.6, 1 17.7, 1 18.1 , 129.3, 130.1 , 131 .3, 150.0, 160.0, 160.1 , 190.3. LC-MS: calculé, 282.1 , trouvé, 283.0 (M + H) ⁺ .

Exemple 6-2: Préparation des composés selon l'invention

La 1 -((2-(2-(Benzyloxy)phenyl)-5-methoxybenzofuran-4-yl)methyl)- N,N- dimethylpiperidin-4-amine (IC62) de formule:

13mg de NaBH ₃ CN (0.2 mmol) est ajouté à 2mL de solution MeOH anhydre comprenant 37mg d'aldéhyde 45 (0.1 mmol), une goutte d'AcOH et 14mg de DMAP (0.1 mmol). Le mélange a été chauffé à reflux pendant 5 heures. Les substances volatiles sont évaporées sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatographie flash sur colonne (acétone/MeOH, 8/2) pour obtenir 43mg de composé IC 62 (91 %) ci-dessus présenté, sous forme d'huile sans couleur. RMN ¹ H (400 MHz, CDCI3) δ: 1 .45 (ddd, J = 24.0, 1 1 .4, 3.3 Hz, 1 H), 1 .68 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1 .92 (d, J = 1 1 .3 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.42 (tt, J = 1 1 .8, 3.3 Hz, 1 H), 2.85 (d, J = 1 1 .8 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 (td, J = 7.9, 1 .4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.52 (m, 7.2 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) δ: 26.8, 39.9, 52.2, 53.1 , 57.3, 61 .9, 70.8, 106.4, 109.5, 1 10.1 , 1 12.3, 1 17.3, 1 19.8, 121 .2, 127.2, 128.3, 128.6, 128.9, 129.4, 132.0, 136.7, 148.9, 153.0, 154.3, 155.8. LC-MS: calculé, 470.3; trouvé 471 .2 (M+H ⁺ ) ⁺ .

La 1 -((5-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)benzofuran-4-yl)méthyl)- N,N- diméthylpipéridin-4-amine (IC68) de formule

36 mg de DMAP (0,28 mmol) et une goutte d'acide acétique sont ajoutées à une solution comprenant 80 mg d'aldéhyde (0,28 mmol) 47a et 3mL de méthanol anhydre. Ensuite, 35mg de NaBH ₃ CN (0,56 mmol) sont ajoutés et la réaction est réchauffée à reflux pendant 3 heures. La réaction est concentrée, et purifiée par flash chromatographie (CH ₂ CI ₂ :MeOH, 95:5 to 70:30). Enfin, on obtient 72mg (avec un rendement de 65%) de composé IC 68 ci-dessus présenté sous forme de solide blanc. ¹ H RMN (CDCI ₃ , 400 MHz): 1 .62 (ddd, J = 12.3, 9.2, 3.0Hz, 2H), 1 .86 (br d, J = 12.8Hz, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.58 (br t, J = 1 1 .9Hz, 2H), 2.82 (tt, J = 1 1 .7, 3.5Hz, 1 H), 3.15 (br d, J = 12.5Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.9Hz, 2H), 6.86 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.9Hz, 2H). ¹³ C RMN (CDCI ₃ , 100 MHz): 25.0, 40.1 , 51 .1 , 52.8, 55.0, 56.2, 61 .0, 98.0, 107.5, 1 10.4, 1 1 1 .9, 1 14.1 , 122.6, 126.4, 131 .8, 149.2, 154.3, 158.0, 160.2. LC-MS: calculé, 394.2, trouvé, 395.2 (M + H) ⁺ . La 1 -((5-méthoxy-2-(3-méthoxyphenyl)benzofuran-4-yl)méthyl)-N ,N- diméthylpipéridin-4-amine (IC69) de formule :

22mg de DMAP (0,17 mmol) et une goutte d'acide acétique sont ajoutés à une solution comprenant 48 mg d'aldéhyde (0,17 mmol) 47b et 3mL de méthanol anhydre. Ensuite, 21 mg de NaBH ₃ CN (0.34 mmol) sont ajoutés et la réaction est réchauffée à reflux pendant 3 heures. La réaction est concentrée et purifiée par flash chromatographie. (CH ₂ CI ₂ :MeOH, 95:5 à 70:30). On obtient 29mg (43%) de compose IC 69 ci-dessus présenté sous forme de solide blanc. ¹ H RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1 .44 (m, 2H), 1 .75 (br s, 2H), 2.00 (t, J = 1 1 .4Hz, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.78 (m, 1 H), 2.91 (br d, J = 1 1 .4Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.2Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.0Hz, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (s, 1 H). ¹³ C RMN (CDCI ₃ , 100MHz): 22.4, 25.0, 40.3, 51 .3, 55.5, 56.6, 61 .2, 100.3, 108.5, 1 10.2, 1 12.4, 1 15.2, 1 17.8, 130.0, 131 .3, 131 .7, 149.6, 154.6, 157.9, 160.0. LC-MS: calculé, 394.2, trouvé, 395.2 (M + H) ⁺ .

Exemples 7 Préparation des exemples comparatifs

Les composés suivants sont synthétisés afin de comparer avec les molécules selon l'invention. Les exemples comparatifs décrits ci-dessous ne sont pas conformes à la présente invention.

Le 2-benzyl-4-((diméthylamino)méthyl)benzofuran-5-ol (ICO) de formule:

Le comosé ICO (92 mg) est obtenu sous forme de solide blanc selon le procédé général de l'exemple 1 avec 68 μί de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofuran 6 (0.45 mmol) et 40 mg de diméthylamine (0.90 mmol), avec un rendement de 72 %. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN ¹ H (300 MHz, CDCI ₃ ) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.08 (s, 1 H), 3.76 (s, 1 H), 2.35 (s, 6H); RMN ¹³ C (75 MHz, CDCI ₃ ) δ 158.4, 153.8, 149.0, 137.4, 129.1 , 128.8, 128.1 , 126.9, 1 12.7, 1 1 1 .7, 1 10.4, 101 .2, 59.5, 44.8, 35.3; IR (neat): 3029, 2995, 2953, 2915, 2850, 161 1 , 1494, 1450, 1423, 1228, 997, 972, 823, 737, 694; LC-MS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 282.10 [M + H ⁺ ] (calculé pour Ci ₈ Hi ₉ NO ₂ H ⁺ 282.10).

Le 2-benzyl-4-(((2-hvdroxyéthyl)(méthyl)amino)méthyl)benzofu ran-5-ol(IC03) de formule:

Ce composé (36 mg) est obtenu, avec un rendement de 27%, sous forme d'huile selon le procédé général de l'exemple 1 avec 68 μΙ_ de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofurane 6 (Exemple 1 ) (0.45 mmol) et 68 mg de /V-méthyl- 2-aminoéthanol (0.90 mmol), après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme solvant. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN ¹ H (400 MHz, CDCIs) δ 7.37-7.25 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.23 (s, H), 4.07 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.8 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.7 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.38 (s,1 H); RMN C ¹³ (100 MHz, CDCI ₃ ) δ 158.5, 153.4, 149.1 , 137.3, 129.1 , 128.7, 128.2, 126.9, 1 12.8, 1 1 1 .7, 1 10.5, 101 .2, 59.9, 59.1 , 58.0, 42.2, 35.3; IR (cm ^"1 ): 3380 (OH); 2980 (C-H); 1610, 1494 (C=C ar); 1436 (C-H), 1420; 1228 (C-O phénol); 792; 734, 702; LC-MS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 312.2 [M + H ⁺ ] (calculé pour Ci ₉ H ₂ iNO ₃ H ⁺ 31 1 .15).

Le 4-((2-benzyl-5-hvdroxybenzofuran-4-yl)méthyl)pipérazine-1- carbaldéhvde (IC08) de formule:

Ce composé (135 mg) est obtenu, avec un rendement de 50%, sous forme de solide blanc selon le procédé général de l'exemple 1 avec 68 μΐ de formaldéhyde (0.90 mmol), 100 mg de benzofurane 6 (Exemple 1 ) (0.45 mmol) et 103 mg de /V-formyl-pipérazine (0.90 mmol), après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de pentane/EtOAc (1/1 ) comme solvant. Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : R _f (pentane/EtOAc; 1/1 ) = 0.17; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI3) δ 7.96 (s, 1 H), 7.28-7.13 (m, 6H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 3.76 (s, 1 H), 3.55 (m, 2H), 3.36 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.49 (s, 4H); RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI3) δ 160.6, 158.7, 152.9, 149.9, 137.1 , 128.9, 128.6, 128.4, 126.8, 1 12.6, 1 10.7, 1 10.1 , 100.9, 57.8, 53.0, 52.0, 45.3, 39.7, 35.2; IR (cm ^"1 , neat): 2960, 2845 (C-H), 1698, 1682 (C=0 amide), 1651 (N-H amide), 1600, 1494 (C=C ar), 1434 (C-H CH ₂ ), 1269, 1227 (C-O phénol), 1 133, 1022, 793, 782; 734, 700; LC- MS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 351 .1 [M + H ⁺ ] (calculé pour C ₂ iH22N2O ₃ H ⁺ 351 .2). Le 4-((4-(4-(méthylthio)ben IC52) de formule:

Ce composé (130 mg) est obtenu, avec un rendement de 77%, sous forme de solide blanc selon le procédé général de l'exemple 2 avec 75 μΙ_ de formaldehyde (37% dans l'eau, 0.8 mmol), 169 mg d'1 -(4- (méthylthio)benzyl)pipérazine(0.8 mmol) et 80 mg de 5-hydroxy-2- phénylbenzofurane (voir Exemple 2) (0.4 mmol) après recristallisation (EtOH). Les résultats des spectres d'identification du composé sont décrits ci-après : RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-c/ ₆ ) δ 2.30-2.50 (m, H _{2 a} , H _{3 a} , SCH ₃ ), 3.37 (s, H _Zb or H ₃ ^< _b ), 3.81 (s, H ₃ ^< _b or H ₂ ^< _b ), 6.35 (d, J = 8.8 Hz, H ₆ ), 7.12-7.18 (m, C ₆ H ₄ ), 7.26-7.44 (m, 5 ArH), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2 ArH); RMN ¹³ C (DMSO-c/ ₆ ) 14.8 (CH ₃ ), 52.3, 52.4, 55.7, 61 .3 (4 CH ₂ ), 100.9, 1 10.1 (2 CH), 1 12.6 (ArC), 1 13.3, 124.4, 125.9, 128.6, 129.0 (5 CH), 129.1 (ArC), 129.5 (CH), 130.0, 134.7, 136.4, 148.1 , 152.8, 155.2 (6 ArC); LC-MS (M+H ⁺ )(ESI ⁺ ) 381 .21877 [M + H ⁺ ] (calculé pour C23H ₂ 8N2O ₃ H ⁺ 381 .21726).

Exemple 9 Test de cvtotoxicité in vitro

Il convient maintenant de sélectionner des cellules sur lesquelles les composés selon l'invention seront testés. Exemple 9-1 : Sélection des cellules

Les effets antiprolifératifs de ICO des s comparatifs sur un panel de lignées cellulaires cancéreuses humaines ont été examinés d'une part pour vérifier sa cytotoxicité et d'autre part pour identifier une lignée cellulaire appropriée pour les essais sur les efficacités de composés selon l'invention.

Les lignées de cellules HCC2998, SQ20B et P92 HO ont été jugées particulièrement sensibles au composé ICO (IC ₅ o ^¾ 40 μΜ). La viabilité cellulaire de chaque lignée a été mesurée par le test MTT (bromure de 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium) décrit par Mossman (1983) [16].

Les cellules ont été ensemencées dans des plaques de 96 puits contenant 100 μΙ de milieu de croissance avec 2000 cellules par puits. Après traitement, 0.5mg/ml de MTT (Sigma, France) a été ajouté. Les plaques ont ensuite été incubées pendant 4 heures à 37°C. En fin d'incubation, le milieu contenant le MTT a été aspiré et les puits ont été remplis avec 100 μΙ de DMSO. Après agitation vigoureuse, la lecture des plaques a été effectuée à une longueur d'onde de 560 nm sur un lecteur de microplaques EX (Thermo, France). L'intensité de la coloration est proportionnelle au nombre de cellules vivantes. Ensuite, les valeurs IC ₅ o (inhibition de croissance à 50%) ont été déterminées à partir des courbes dose- réponse de la viabilité évaluée par le test MTT après un traitement de 72 heures.

Les lignées cellulaires du cancer de la tête et du cou SQ20B ont été ainsi sélectionnées, afin de tester la cytotoxicité des composés synthétisés. Ces cellules ont une mutation constitutivement active dans le récepteur à l'EGFR (Facteur de croissance épidermique) entraînant une activation constitutive de la voie PI3K-Akt. Puisque l'activation de la voie PI3K-Akt rend les cellules résistantes à la radiothérapie, elles sont utilisées comme modèle cellulaire des cancers radio- résistants, qui sont peu sensibles aux agents anticancéreux tel que le cisplatine. Exemple 9-2 : Test de cytotoxicité des composés selon l'invention

Des tests de cytotoxicité des composés selon l'invention ont été réalisés sur la lignée cellulaire humaine SQ20B de cancer du cou et de la tête après 72 heures de traitement. Les cellules ont été cultivées en milieu RPMI 1640 (Sigma) avec un supplément de 10% de sérum de veau fœtal (PAA, France), 2mM de L-Glutamine, l OOpg/ml de pénicilline et 100 g/ml de streptomycine, à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2. Pour les tests de cytotoxicité, les cellules ont été ensemencées dans des plaques de 96 puits contenant 100 μΙ de milieu de croissance avec 2000 cellules par puits. Le lendemain le milieu a été changé pour le milieu contenant les 8 concentrations croissantes de composés pour 72 heures. Le test MTT a été utilisé après 48 heures supplémentaires dans le milieu sans composés pour déterminer le nombre de cellules vivantes.

Les résultats de ce test sont donnés dans le tableau 4 suivant. Les valeurs sont exprimées en g/mL. Bien entendu, plus la valeur de NC ₅ 0 est faible, plus l'inhibiteur est puissant. Comme le montre le tableau 4, les composés selon l'invention ont des valeurs très faibles par rapport aux exemples comparatifs (IC00 IC03 IC08 IC50). Par conséquent, des effets anticancéreux très puissants des composés selon l'invention par rapport aux exemples comparatifs ont été démontrés.

Connnne il a été décrit en détail ci-dessus, les composés selon l'invention ont les avantages suivants : la présente invention permet de fournir un agent anticancéreux qui est plus puissant que les agents conventionnels avec très peu d'effet secondaire ;

les composés selon l'invention ne présentent pas le même profil de cytotoxicité sur un panel de lignées de cellules cancéreuses, ce qui suggère qu'ils peuvent trouver des applications cliniques qui diffèrent de celles de rapalogues connus. Ils sont aussi structurellement différents des inhibiteurs de mTOR connus, par conséquent, un médicament avec très peu d'effet secondaire peut être réalisé ;

les composés selon l'invention inhibent non seulement les complexes mTORCI mais aussi les complexes mTORC2 ; et

les composés selon l'invention présentent une structure relativement simple et facile à synthétiser. Références

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