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DE1100635B | 1961-03-02 |
HOUBEN-WEYL, METHODEN DER ORGANISCHEN CHEMIE, vol. E5/1
PHILIP J. KOCIENSKI: "Protecting Groups, 3rd Edition,", 2005, GEORG THIEME VERLAG
H. FINKELSTEIN, BERICHTE DER DEUTSCHEN CHEMISCHEN GESELLSCHAFT, vol. 43, 1910, pages 1528
THEODORA W. GREENE, PETER G. M. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition,", 1991, VERLAG JOHN WILEY AND SONS
RICHARD C. LAROCK: "Comprehensive Organic Transformations", 1989, VCH
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 11, 2001, pages 2325 - 2330
J. MED. CHEM. SIR, vol. 48, no. 7, 2005, pages 2371 - 2387
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 13, 2003, pages 2131 - 2136
J. MED. CHEM., vol. 47, 2004, pages 4300 - 4315
ACTA CHEM. SCAND. SER. B, vol. 42, 1988, pages 373 - 377
J. MED. CHEM., vol. 33, 1990, pages 1880 - 1887
TETRAHEDRON, vol. 57, 2001, pages 4781 - 4785
TETRAHEDRON, vol. 47, 1991, pages 3969 - 3980
TETRAHEDRON, vol. 55, 1999, pages 13285 - 13300
CHEM. PHARM. BULL., vol. 45, 1997, pages 996 - 1007
J. MED.CHEM., vol. 46, 2003, pages 4952 - 4964
CHEM. PHARM. BULL., vol. 42, 1994, pages 74 - 84
J. MED. CHEM., vol. 36, 1993, pages 162 - 165
MED. CHEM. RES., vol. 9, 1999, pages 149 - 161
J. ORG. CHEM., vol. 24, 1959, pages 459 - 463
PHARM. ACTA HELV., vol. 44, 1969, pages 637 - 643
J. ORG. CHEM., vol. 33, 1968, pages 3637 - 3639
J. AM. CHEM. SOC., vol. 93, 1971, pages 4256 - 4263
J. MED. CHEM., vol. 41, 1998, pages 5219 - 5246
J. MED. CHEM., vol. 41, 1998, pages 4317 - 4328
J. MED. CHEM., vol. 28, 1985, pages 1533 - 1536
J. CHEM. SOC., 1935, pages 871
EUR. J. MED.CHEM. CHIM. THER., vol. 37, 2002, pages 487 - 502
CHEM. PHARM BULL., vol. 45, 1997, pages 1458 - 1469
COLLECT. CZECH. CHEM. COMMUN., vol. 55, 1990, pages 282 - 295
J. MED. CHEM., vol. 46, 2003, pages 5445 - 5457
J. MED. CHEM., vol. 26, 1983, pages 309 - 312
J. AM. CHEM. SOC., vol. 55, 1933, pages 1233 - 1241
J. CHEM. SOC, 1960, pages 3163 - 3165
PATENTANSPRüCHE
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
2. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach Anspruch 1 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 2 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
4. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen und Kopfschmerz- Erkrankungen.
5. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 2 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird. |
ARYLSULFONAMIDE MIT ANALGETISCHER WIRKUNG
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer ersten Ausführungsform
A eine Bindung, d- 4 -Alkylen oder -CH 2 -C(O)-,
B eine Bindung, Ci -3 -Alkylen, -O- oder -C(O)-,
D eine Gruppe der allgemeinen Formeln Il
Y eine gegebenenfalls durch den Rest R 2 substituierte Ci_6-Alkylen-Gruppe, wobei eine Methylengruppe zusätzlich durch Y 1 ersetzt sein kann und
Y 1 -O-, -S-, -S(O)-, -N(R 2 )-, -N(R 2 )-C(O)-, -C(O)-N(R 2 )-, -C(O)-, -CH(Aryl)-, C 3-6 -Cycloalkylen oder -S(O) 2 - darstellt,
R 1 C 3-7 -CyClOaIkYl- oder Aryl-, Heteroaryl- oder Aryl-Ci -3 -alkyl-, die jeweils durch einen, zwei, drei oder vier Reste R 1 1 substituiert sein können, wobei die Reste R 1 1 gleich oder verschieden sein können und
R 1 - 1 H, F, Cl, Br, I, d -3 -Alkyl-, F 3 C-, HO-, Ci -3 -Alkyl-O- oder
Ci -3 -Alkyl-O-C 2 - 4 -alkylen-O- darstellt,
R 2 H oder Ci -3 -Alkyl-, wobei jede Methylengruppe mit bis zu zwei und jede
Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann, oder auch H 3 C-C(O)-,
R 3 a) d-e-Alkylen, b) eine durch R 3 1 einfach, zweifach oder dreifach substituierte C 3-6 -Cycloalkylengruppe, c) eine durch R 3 1 einfach oder zweifach substituierte C 5-7 -Cycloalkenylengruppe, die über die ungesättigte Bindung mit einem Phenylring kondensiert ist, d) -N(R 2 )-, e) eine durch R 3 1 einfach oder zweifach substituierte Arylengruppe, f) eine durch R 3 1 einfach oder zweifach substituierte Heteroarylengruppe, g) einen durch R 3 1 einfach oder zweifach substituierten gesättigten 4- bis
7-gliedrigen heterocyclischen Ring, h) einen durch R 3 1 einfach oder zweifach substituierten ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über die ungesättigten Bindungen mit einem oder zwei Phenylringen kondensiert ist, oder i) einen durch R 3 1 einfach oder zweifach substituierten gesättigten 8- bis
10-gliedrigen Aza-Heterobicyclus,
wobei die Reste R 3-1 jeweils gleich oder verscheiden sein können und
R 3 - 1 H, F, Cl, Br, I, C 1-3 -Alkyl-, HO-, Ci -3 -Alkyl-O- oder
Ci -3 -Alkyl-O-C 2 - 4 -alkylen-O- darstellt, oder
R 3 auch -O-, wenn B nicht die Gruppe -O- darstellt,
R 4 a) -O-, b) -C(O)O-, c) -C(O)NR 2 -, d) -NR 2 -, e) -NR 2 -NR 2 -, f) C 3 - 7 -Cycloalkylen, g) Ci- 6 -Alkylen, h) eine durch R 4 1 einfach oder zweifach substituierte Arylengruppe, i) eine durch R 4 1 einfach oder zweifach substituierte Heteroarylengruppe, j) einen durch R 4 1 einfach oder zweifach substituierten 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, k) einen durch R 4 1 einfach oder zweifach substituierten gesättigten 8- bis
10-gliedrigen Diaza-Heterobicyclus,
I) einen durch R 4 1 einfach oder zweifach substituierten 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Ring, der über die ungesättigten Bindungen mit einem oder zwei Phenylringen kondensiert ist, oder m) einen gesättigten 9- bis 1 1-gliedrigen Diaza-Spirocyclus,
wobei die Reste R 4 1 jeweils gleich oder verscheiden sein können und
R 4 - 1 H, F, Cl, Br, I, C 1-3 -Alkyl-, HO-, d -3 -Alkyl-O- oder Ci -3 -Alkyl-O-C 2 - 4 -alkylen-O- darstellt,
R 5 H, HO-, C-i-s-Alkyl-, eine gegebenenfalls durch d-3-Alkyl- substituierte C 3-7 -Cycloalkylgruppe, H 2 N-, Ci -4 -Alkyl-NH-, (C 3 - 6 -Cycloalkyl)-NH-, (Ci -4 -Alkyl) 2 N-,
(Ci -4 -Alkyl)(C 3-6 -Cycloalkyl)N-, (Cyclopropylmethyl)(methyl)N-, H 2 N-C(O)-, eine durch R 5 1 einfach oder zweifach substituierte Phenylgruppe, eine durch R 5 1 einfach oder zweifach substituierte Heteroarylgruppe oder einen durch R 5 1 einfach oder zweifach substituierten 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, wobei die Reste R 5 1 jeweils gleich oder verscheiden sein können und
R 5 - 1 H, F, Cl, Br, I, C 1-3 -Alkyl-, HO-, Ci -3 -Alkyl-O-, (Ci -3 -Alkyl) 2 N- oder Ci -3 -Alkyl-O-C 2-4 -alkylen-O- darstellt,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
A eine Bindung, Ci -4 -Alkylen oder -CH 2 -C(O)-,
B eine Bindung, d- 2 -Alkylen, -O- oder -C(O)-,
D eine Gruppe der allgemeinen Formel Il
Y d- 4 -Alkylen oder eine Gruppe ausgewählt aus
Aryl- oder Heteroaryl-, die jeweils durch einen, zwei, drei oder vier Reste R »1 1 .1 substituiert sein können, wobei die Reste R 1-1 gleich oder verschieden sein können und
f 1 H, F, Cl, Br, I, C 1-3 -Alkyl-, F 3 C-, HO-, d -3 -Alkyl-O- oder Ci.3-Alkyl-O-C 2 - 4 -alkylen-O- darstellt,
H, H 3 C-, H 5 C 2 -, Isopropyl, F 3 C-CH 2 -, F 2 CH-CH 2 - oder FH 2 C-H 2 C-,
d- 4 -Alkylen, -N(R 2 )- oder eine Gruppe ausgewählt aus
worin
R 3 - 1 H, F, Cl, Br, I, d -3 -Alkyl-, HO-, d -3 -Alkyl-O- oder Ci -3 -Alkyl-O-C 2 - 4 -alkylen-O- darstellt, oder
auch -O-, wenn B nicht die Gruppe -O- darstellt,
d- 4 -Alkylen, C 3-7 -Cycloalkylen, -O- oder eine Gruppe ausgewählt aus
H, C 1-8 -Alkyl, C 3-7 -Cycloalkyl-, HO-, (C 1-3 -Alkyl)-O-, (C 1-4 -Alkyl)-NH-, (C 3-6 -Cycloalkyl)-NH-, (C 1-4 -AIkyl) 2 N-, (C 1-4 -Alkyl)(C 3-6 -Cycloalkyl)N-, (Cyclopropylmethyl)(methyl)N-, H 2 N-C(O)-, oder
eine Gruppe ausgewählt aus
bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
A eine Bindung, d -3 -Alkylen oder -CH 2 -C(O)-,
B eine Bindung, Ci -2 -Alkylen, -O- oder -C(O)-,
D eine Gruppe der allgemeinen Formel Il
Y eine Gruppe ausgewählt aus
H, H 3 C-, H 5 C 2 - oder FH 2 C-H 2 C-,
R d- 4 -Alkylen, -NH-, -N(CH 3 )- oder eine Gruppe ausgewählt aus
R 4 C 1-4 -Alkylen, C 3-7 -Cycloalkylen, -O- oder eine Gruppe ausgewählt aus
H, HO-, Ci- 5 -Alkyl, Cs-s-Cycloalkyl-, H 2 N-, (d -2 -Alkyl)-NH-, (C 3 - 6 -Cycloalkyl)-NH-, (Ci -2 -Alkyl) 2 N-, (Ci -4 -Alkyl)(C 3 - 6 -Cycloalkyl)N-, (Cyclopropylmethyl)(methyl)N-, H 2 N-C(O)-, oder
eine Gruppe ausgewählt aus
bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, B, D, Y, R 2 , R 3 , R 4 und R 5 wie voranstehend unter der ersten bis dritten Ausführungsform definiert sind und
R 1
die Gruppe
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, B, R 1 , R 3 , R 4 und R 5 wie voranstehend unter der ersten bis vierten Ausführungsform definiert sind und
-D-Y- zusammen eine Gruppe ausgewählt aus
R 2 H oder d -3 -Alkyl- bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende genannt:
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z.B. mehrere Ci -6 -Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte im Fall von drei Substituenten Ci -6 -Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal te/f-Butyl bedeuten.
Sollte in den voranstehend oder nachfolgend genannten Strukturformeln bei einem Substituenten eine Valenz nicht belegt sein und aus dem Namen nichts anderes hervorgehen, wird diese Valenz durch ein Proton besetzt, soweit das chemisch sinnvoll ist. Das gilt insbesondere bei Stickstoffsubstituenten.
Sollte in den voranstehend oder nachfolgend genannten Strukturformeln bei einem Substituenten eine Bindung nicht belegt sein und aus dem Namen nichts anderes hervorgehen, wird diese Bindung durch eine Methylgruppe besetzt, soweit das chemisch sinnvoll ist. Als Beispiele hierfür werden genannt:
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Unter dem Begriff "d- 2 -Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkylgruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C 1-3 -Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "d -4 -Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "Ci -5 -Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C 1-6 -Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "d -8 -Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, te/f-Butyl, n-Pentyl, /so-Pentyl, neo-Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl etc..
Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann.
Unter dem Begriff "d- 2 -Alkylen" werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C 1-3 -Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C 1-4 -Alkylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "d- 6 -Alkylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C 2 - 4 -Alkylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Ethan-1 ,1-diyl, Propylen, Propan-2,2-diyl, 1-Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen
Propylen und Butylen alle denkbaren isomeren Formen der gleichen Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propylen auch 1-Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen.
Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen substituiert sein kann.
Unter dem Begriff "C 3-5 -Cycloalkyl" werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoff- atomen, unter dem Begriff "C 3-6 -Cycloalkyl" werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C 3-7 -Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "C 3 _ 6 -Cycloalkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylengruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C 3-7 -Cycloalkylen" cyclische Alkylengruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C 4-6 -Cycloalkylen" cyclische Alkylengruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropylen, Cyclobutylen, Cyclopentylen, Cyclohexylen oder Cycloheptylen. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylengruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Eine C 4 - oder eine C 5 -Cycloalkylengruppe kann in 1 ,2-Stellung oder in 1 ,3-Stellung mit dem restlichen Molekül verknpüft sein, vorzugsweise in 1 ,3-Stellung. Eine C 6 - oder eine C 7 -Cycloalkylengruppe kann in 1 ,2-Stellung, in 1 ,3- Stellung oder in 1 ,4-Stellung mit dem restlichen Molekül verknüpft sein, vorzugsweise in 1 ,3-Stellung.
Unter dem Begriff "C 5-7 -Cycloalkenylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkenylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine ungesättigte Bindung enthalten und die über diese ungesättigte Bindung mit einem Phenylring kondensiert sind. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cyclohepentyl:
Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkenylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff " gesättigte heterocyclische Ringe" werden vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige heterocyclische Ringe verstanden, die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können. Dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom und/oder -falls vorhanden- über ein Stickstoff- atom oder auch über zwei Kohlenstoffatome oder über zwei Stickstoffatome mit dem Molekül verknüpft sein. Obwohl unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" umfasst, definiert der Begriff "heterocyclische, nichtaromatische Ringe" fünf-, sechs- oder siebengliedrige gesättigte Ringe. Als Beispiele werden genannt:
Unter dem Begriff "gesättigte Diaza-Heterocyclen" werden sechs- oder siebengliedrige heterocyclische Ringe verstanden, die zwei Stickstoffatome enthalten. Dabei ist der Ring über beide Stickstoffatome mit dem restlichen Molekül verknüpft. Als Beispiele werden genannt:
Unter dem Begriff "gesättigte Aza-Heterobicyclen" werden acht-, neun- oder zehngliedrige heterobicyclische Ringe verstanden, die ein Stickstoffatom enthalten. Dabei ist der Ring über ein Kohlenstoffatom und das Stickstoffatom mit dem restlichen Molekül verknüpft. Als Beispiele werden genannt:
Unter dem Begriff "gesättigte Diaza-Heterobicyclen" werden acht-, neun- oder zehngliedrige heterobicyclische Ringe verstanden, die zwei Stickstoffatom enthalten. Dabei ist der Ring über beide Stickstoffatome mit dem restlichen Molekül verknüpft. Als Beispiele werden genannt:
Unter dem Begriff "ungesättigte heterocyclische Ringe" werden fünf-, sechs- oder sieben- gliedrige, einfach oder zweifach ungesättigte heterocyclische Ringe verstanden, die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können und die über die ungesättigten Bindungen mit einem oder zwei Phenylringen kondensiert sind. Dabei kann der heterocyclische Ring über ein Kohlenstoffatom und/oder -falls vorhanden- über ein Stickstoffatom oder über zwei Kohlenstoffatome oder über zwei Stickstoffatome mit dem Molekül verknüpft sein. Als Beispiele werden genannt:
Unter dem Begriff "gesättigte Diaza-Spirocyclen" werden neun-, zehn- oder elfgliedrige spirocyclische Ringe verstanden, die zwei Stickstoffatome enthalten. Dabei ist der Spirocyclus über beide Stickstoffatome mit dem restlichen Molekül verknüpft. Als Beispiele werden genannt:
Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl genannt; bevorzugte Arylreste sind Phenyl und 1-Naphthyl; besonders bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifuormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.
Unter dem Begriff "Heteroaryl" werden fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten oder 9-11 gliedrige bicyclische Heteroarylringe verstanden, die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und zusätzlich so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten, werden genannt:
Soweit nicht anders beschrieben, können die voranstehend genannten Heteroaryle substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifuormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können. Bicyclische Heteroarylringe können dabei vorzugsweise im Phenylrest substituiert sein.
Unter dem Begriff "Arylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenylen, 1-Naphthylen oder 2-Naphthylen, bevorzugter Arylenrest ist Phenylen. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Diese aromatischen Ringsysteme werden an zwei Stellen unabhängig voneinander über jeweils ein Kohlenstoffatom an das übrige Molekül gebunden.
Unter dem Begriff "Heteroarylen" werden fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten oder 9-11 gliedrige bicyclische Heteroarylringe verstanden, die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und zusätzlich so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein
aromatisches System gebildet wird. Diese heterocyclischen Aromaten werden an zwei Stellen unabhängig voneinander entweder über Kohlenstoff/und oder Stickstoff gebunden. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten, werden genannt:
Soweit nicht anders beschrieben, können die Heteroaromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod. Vorzugsweise befinden sich die Substituenten bei den voranstehend genannten 5-10 gliedrige bicyclische Heteroarylringen im Phenylring.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, beispielsweise Aminogruppen, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen hierfür beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Frage, als organische Säuren kommen beispielsweise äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht. Weiterhin können gegebenenfalls im Molekül
vorhandene tertiäre Aminogruppen quarternisiert werden. Zur Umsetzung werden dabei Alkylhalogenide eingesetzt. Erfindungsgemäß bevorzugt wird für die Quartenisierung Methyliodid verwendet.
Weiterhin lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sofern sie geeignete Carbonsäurefunktionen enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Als anorganische Basen kommen hierfür beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonate, Ammoniak, Zink- oder Ammonium- hydroxide in Frage; als organische Amine kommen beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.
Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enatiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure - oder organische Säuren - wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- oder Methansulfonsäure.
HERSTELLVERFAHREN
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
Schema 1
Die in Schema 1 dargestellte Verknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit Aminen der allgemeinen Formel IV, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, unter Bildung von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel Ia, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, kann mit herkömmlichen Methoden zur Amidbildung durchgeführt werden.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, O-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-λ/,λ/-λ/',λ/'-tetramethyluronium- hexafluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 /-/-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium- hexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-di-hydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetra h yd rofu ran (THF), Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), λ/-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 0 C und +30 0 C, bevorzugt -20°C und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase Diisopropylethylamin (DIPEA) (Hünig-Base) bevorzugt.
Eine alternative Methode zur Verknüpfung besteht in der überführung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, in ein Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel V, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, und anschließender Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel IV, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind. Die Synthese eines Carbonsäurechlorids der allgemeinen Formel V erfolgt nach literaturbekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E5/1 ).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, erhält man nach an sich literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch die in Schema 2 bis 7 dargestellten Synthesewege.
Schema 2
wobei R 1 und R 2 wie voranstehend erwähnt definiert sind und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R 6 einen Ci -6 -Alkylrest bedeuten. Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, DIPEA oder Pyridin und einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 0 C bis 100 0 C mit einer typischen Reaktionsdauer von einer bis 24 Stunden.
Die Umsetzung der Sulfonsäureamide der allgemeinen Formel VII mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IX, in der HaI 1 Chlor oder Brom bedeutet, erfolgt nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise mit Hilfe einer Base wie Kalium- oder Natriumcarbonat in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bei 0 0 C bis 100 0 C.
Die Hydrolyse der Carbonsäurester der allgemeinen Formel Xl, in der R 1 und R 2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R 6 eine Ci_ 3 -Alkyl- gruppe bedeuten, zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel XII, in der R 1 und R 2 wie voranstehend erwähnt definiert sind und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R 6 eine Ci_ 3 -Alkyl- gruppe bedeutet, wird unter bekannten Bedingungen durchgeführt, beispielsweise mit Lithium- oder Natriumcarbonat und Wasser in Methanol und/oder Tetrahydrofuran.
Schema 3
Die Herstellung von Sulfonsäureamiden der allgemeinen Formel XIV erfolgt wie unter Schema 2 beschrieben.
Die Alkylierung der Hydroxylfunktion der Sulfonsäureamide der allgemeinen Formel XIV, in der R 1 und R 2 wie voranstehend erwähnt definiert sind mit der Maßgabe, dass R 2 kein Wasserstoffatom darstellt, und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R 6 eine Ci_3-Alkylgruppe
bedeutet, wird unter literaturbekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt, beispielsweise unter 2-Phasen-Bedingungen mit Hilfe eines Phasentransfer-Katalysators in Gegenwart einer starken anorganischen Base wie Natronlauge oder Kalilauge und in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol bei 0 0 C bis 100 0 C.
Die Spaltung des tert-Butylesters der allgemeinen Formel XVI, in der R 1 und R 2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R 6 eine Ci_ 3 -Alkyl- gruppe und R 7 ein Wasserstoffatom oder eine Ci -3 -Alkylgruppe bedeuten, erfolgt nach literaturbekannten Verfahren (siehe z.B. Philip J. Kocieήski, Protecting Groups, 3rd Edition, 2005, Georg Thieme Verlag).
Die Sulfonierung der Hydroxylfunktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der R 1 und R 2 wie voranstehend erwähnt definiert sind mit der Maßgabe, dass R 2 kein Wasserstoffatom darstellt, und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R 6 eine Ci -3 -Alkylgruppe bedeutet, mit einem Sulfonsäurechlorid der allgemeinen Formel R 8 SC^CI, in der R 8 eine d-3-Alkylgruppe oder eine ggf. durch d -3 -Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, in der alle Rest wie voran- stehend erwähnt definiert sind, wird unter Standard-Reaktionsbedingungen durchgeführt, typischerweise in Gegenwart einer Base wie DMAP und/oder Pyridin und einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF bei -5°C bis 35°C. Eine flüssige Base wie Pyridin kann als Base und gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden.
Die nachfolgende Alkylierung der Amine mit der allgemeinen Formel VII zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIX, in der R 1 und R 2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R 6 eine Ci -3 -Alkylgruppe und R 6 eine Ci -6 -Alkylgruppe bedeuten, wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid (DMSO), Dichlormethan, Acetonitril oder Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 0 C und 150 0 C und zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, DIPEA, Kaliumcarbonat, Kalium-tert- butylat oder Natriummethanolat durchgeführt, wobei das Alkylsulfonat als Abgangsgruppe dient.
Die Hydrolyse der Carbonsäureester der allgemeinen Formel XIX zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel XX erfolgt wie unter Schema 2 beschrieben.
Schema 5
Die Finkelsteinstein-Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, in der R 1 und R 2 wie eingangs erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R 6 eine d-3-Alkylgruppe und R 8 eine Ci -3 -Alkylgruppe oder eine ggf. durch d -3 -Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten, zu Halogeniden der allgemeinen Formel XXI, in der R 1 und R 2 wie eingangs erwähnt definiert sind und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R 6 eine Ci_ 3 -Alkylgruppe bedeutet, erfolgt unter bekannten Reaktionsbedingungen (siehe z.B. H. Finkelstein, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 43, 1910, 1528).
Die anschließende Alkylierung des Glycinesters wird wie unter Schema 4 beschrieben durchgeführt (R 2 ≠ H).
Die Aminofunktion in den Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII wird durch eine konventionelle Schutzgruppe PG nach bekannten Verfahren geschützt. Die ausgewählte Schutzgruppe ist eine, die unter nicht-hydrogenolytischen Bedingungen abgespalten werden kann. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist die Boc-Gruppe. Eine übersicht über die Chemie der Schutzgruppen findet sich in Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991 , Verlag John Wiley and Sons sowie in Philip J. Kocieήski, Protecting Groups, 3rd Edition, 2005, Georg Thieme Verlag.
Die Spaltung der Carbonsäureester der allgemeinen Formel XXIII zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel XXIV erfolgt wie unter Schema 2 beschrieben.
Die Alkylierung eines Thiols der allgemeinen Formel XXV, in der n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R 6 eine C-ι- 6 -Alkylgruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI, in der R 1 und R 2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R 6 eine Ci -6 -Alkylgruppe bedeuten, wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Toluol, Chlorbenzol, DMF, DMSO, Dichlormethan, Acetonitril oder Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 0 C und 150 0 C und zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, DIPEA, Kaliumcarbonat, Kalium-tert-butylat oder Natriummethanolat durchgeführt, wobei das Alkylsulfonat als Abgangsgruppe dient.
Die Hydrolyse der Carbonsäureester der allgemeinen Formel XXVI zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel XXVII, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, erfolgt wie unter Schema 2 beschrieben.
Schema 7
Die Amidknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XII, in der R 1 und R 2 wie voranstehend erwähnt definiert sind und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet, und Aminosäuren der allgemeinen Formel VIII, in der R 1 und R 2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R 6 eine Ci -6 -Alkylgruppe bedeuten, zu Carbonsäure- amiden der allgemeinen Formel XXVIII, in der R 1 und R 2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R 6 eine Ci_6-Alkylgruppe bedeuten, wird wie unter Schema 1 beschrieben durchgeführt.
Wie unter Schema 2 ausgeführt, wird der Carbonsäureester der allgemeinen Formel XXVIII zu Carbonsäure der allgemeinen Formel XXIX, in der R 1 und R 2 wie voranstehend erwähnt definiert sind und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet, gespalten.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amine der allgemeinen Formel IV sind entweder käuflich erwerbbar, oder man erhält sie nach an sich literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch die in Schema 8 bis 12 dargestellten Synthesewege, wobei R 1 1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, HaI 1 ein Chlor- oder Bromatom und HaI 2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R 9 bedeuten.
Schema 8
Die Reaktion eines Amins der allgemeinen Formel XXX, in der R 9 eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, mit einem Halogen-nitrobenzol der allgemeinen Formel XXXI, in der R 1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und HaI 2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R 9 bedeutet, erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer passenden Base wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur von 20 0 C bis 160 0 C. Ist das Amin der allgemeinen Formel XXX flüssig, kann die Reaktion auch ohne Lösungsmittel und zusätzlicher Base durchgeführt werden.
Die Reduktion der Nitrogruppe zu Anilinen der allgemeinen Formel XXXIII, in der R 1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und R 9 eine Ci -3 -Alkylgruppe bedeutet, erfolgt nach Standard-Reaktionsbedingungen (siehe z.B. Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH), vorzugsweise nach Standard-Bedingungen der katalyti- schen Hydrogenolyse mit einem Katalysator wie Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol.
Schema 9
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln XXX, in der R 9 eine C-ι- 3 -Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV, in der R 1"1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und HaI 2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R 9 bedeutet, zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel XXXV, in der RR 11""11 wwiiee vvoorraannsstteehheenndd eerrwwäähhnntt ddeeffiinniieerrtt iisstt uunndd I R 9 eine Ci -3 -Alkylgruppe bedeutet, wird wie unter Schema 8 beschrieben durchgeführt.
Die Reduktion eines Nitrils der allgemeinen Formel XXXV zu einem Amin der allgemeinen Formel XXXVI, in der R 1 1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und R 9 eine Ci -3 -Alkyl- gruppe bedeutet, kann unter Standard-Bedingungen der katalytischen Hydrogenolyse mit einem Katalysator wie beispielsweise Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie ammoniakalischem Methanol oder Ethanol oder mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem Lösungmittel wie Tetrahydro- furan, gegebenenfalls in Gegenwart von Aluminiumchlorid, durchgeführt werden.
Die Formylierung eines Amins der allgemeinen Formel XXXVI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII, in der R 1 1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und R 9 eine d-3-Alkylgruppe bedeutet, erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, beispielsweise bei Temperaturen von 40 0 C bis 70 0 C und in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Ameisensäure.
Die Carbamatbildung zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII, in der R 1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, R 6 eine Ci -6 -Alkyl- und R 9 eine Ci -3 -Alkylgruppe bedeutet, wird nach bekannten Verfahren durchgeführt, beispielsweise mit einem Chlorameisensäureester oder Boc-Anhydrid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Natronlauge und einem Lösungsmittel wie THF oder Dioxan.
Die Reduktion des Formyls bzw. des Carbamates zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIX, in der R 1 1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und R 9 eine Ci -3 -Alkyl- gruppe bedeutet, erfolgt unter Standard-Reaktionsbedingungen, vorzugsweise mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid und in einem Lösungsmittel wie Tetrahydro- furan bei einer Temperatur von 50°C bis 100 0 C.
Schema 10
Der Halogen-Stickstoff-Austausch in Verbindungen der allgemeinen Formeln XXX, in der R 9 eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, und XL, in der R 1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und HaI 2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R 9 bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XLI, in der R 1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und R 9 eine Ci -3 -Alkylgruppe bedeutet, wird wie unter Schema 8 beschrieben durchgeführt.
Die Reaktion von Benzaldehyden der allgemeinen Formel XLI, in der R 1 1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und R 9 eine Ci -3 -Alkylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel H 2 NR 2 , in der R 2 wie voanstehend erwähnt definiert ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XLII, in der R 1 1 und R 2 wie voranstehend erwähnt definiert sind und R 9 eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, ist eine reduktive Aminierung. Sie erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit einem Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, gegebenenfalls unter Zusatz von Essigsäure.
Die Reaktion eines Amins der allgemeinen Formel XXX, in der R 9 eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, mit einem Halogen-nitropyridin der allgemeinen Formel XLIII, in der R 1 1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und HaI 1 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Methanol oder DMSO und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer passenden Base wie Triethylamin, Natronlauge oder Kaliumcarbonat und bei einer Temperatur von 20 0 C bis 100 0 C.
Die anschließende Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel XLIV, in der R 1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und R 9 eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XLV, in der R 1 1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und R 9 eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, wird wie unter Schema 8 beschrieben durchgeführt.
Schema 12
Die Amidknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XLVI, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, und Aminen der allgemeinen Formel H 2 NR 2 , in der R 2 wie voranstehend erwähnt definiert ist, zu Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel XLVII, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, wird wie unter Schema 1 beschrieben durchgeführt.
Die Reduktion von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel XLVII zu Aminen der allgemeinen Formel XLVIII, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, erfolgt nach Standard-Reaktionsbedingungen, vorzugsweise in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid und einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei 40 0 C bis 100 0 C.
Methodenbeschreibung zur hBK1 -Rezeptorbindung
CHO-Zellen, die den hBK1 -Rezeptor exprimieren, werden in „Dulbecco's modified Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt und durch Zentrifugieren isoliert. Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts wird die so erhaltene Membranpräparation bei -80°C eingefroren.
Nach dem Auftauen werden 200 μl des Homogenats (50 bisiOO μg Protein/Assay) für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 0.5 bis 1.0 nM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl- 3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaser- filter, die mit Polyethyleneimine (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische
Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 μM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] definiert. Die Analyse der Konzentrations- Bindungskurve erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung. Aus den so erhaltenen Daten wird für die Testsubstanz der entsprechende K, - Wert ermittelt.
Um zu zeigen, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit unterschiedlichen Strukturelementen gute bis sehr gute Bradikinin-B1 -Rezeptor antagonistische Aktivitäten zeigen, werden in der folgenden Tabelle die K-Werte angegeben, die gemäß dem voranstehenden Versuchsprotokoll erhalten wurden. Dazu wird angemerkt, dass die Verbindungen im Hinblick auf ihre unterschiedlichen strukturellen Elemente ausgewählt wurden und nicht um spezifische Verbindungen hervorzuheben:
INDIKATIONEN
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Krankheiten und Krankheitssymptomen, die wenigstens teilweise durch die Stimulierung von Bradykinin- B 1 -Rezeptoren hervorgerufen werden.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung eignen sich die Substanzen zur Behandlung
(a) von akuten Schmerzen wie z.B. Zahnschmerzen, peri- und postoperativen Schmerzen, traumatischen Schmerzen, Muskelschmerzen, Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Sonnenbrand, Trigeminusneuralgie, Schmerzen bei Koliken, sowie bei Spasmen des Magen-Darm-Trakts oder des Uterus;
(b) von Eingeweideschmerzen wie z.B. chronischen Beckenschmerzen, gynäkologischen Schmerzen, Schmerzen vor und während der Menstruation, Schmerzen bei Pankreatitis, bei peptischen Ulzera, bei interstitieller Zystitis, bei Nierenkolik, bei Angina pectoris, Schmerzen bei Kolon irritabile, bei nicht-ulzeröser Dyspepsie und bei Gastritis, nicht-kardialen Thoraxschmerzen und Schmerzen bei myokardialer Ischämie und Herzinfarkt;
(c) von neuropathischen Schmerzen wie z.B. schmerzhaften Polyneuropathien, Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, AIDS-assoziierten neuropathischen Schmerzen, Schmerzen bei Lumbago, bei nicht-herpesassoziierter Neuralgie, bei Post-zoster Neuralgie, bei Nervenverletzungen, bei Schädel-Hirn-Trauma, Schmerzen bei
Nervenchädigungen infolge von Toxinen oder Chemotherapie, Phantomschmerzen, Schmerzen bei multipler Sklerose, bei Nervenwurzelabriß und schmerzhaften traumatisch bedingten Einzelnervenschädigungen;
(d) von entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen im Zusammenhang mit Erkrankungen wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, rheumatischem Fieber,
Tendo-Synovitis, Sehnenentzündungen, Gicht, Vulvodynie, Schädigungen und Erkrankungen der Muskeln und Faszien (muskuläre Verletzungen, Fibromyalgie), Osteoarthritis, juveniler Arthritis, Spondylitis, Gicht-Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Fibromyalgie, Myositis, Migräne, Zahnerkrankungen, Influenza und anderen Virusinfektionen wie Erkältungen, systemischer Lupus erythematodes,
(e) von Tumorschmerzen im Zusammenhang mit Krebserkrankungen wie lymphatischer oder myeloischer Leukämie, Hodgkin Erkrankung, Non-Hodgkin Lymphomen, Lymphogranulomatose, Lymphosarkomen, soliden malignen Tumoren und ausgedehnten Metastasen; (f) von Kopfschmerz-Erkrankungen wie z.B. Kopfschmerzen unterschiedlicher Ursache, Cluster-Kopfschmerz, Migräne (mit oder ohne Aura) und Spannungskopfschmerz.
Weiterhin eigenen sich die Verbindungen zur Behandlung
(g) von entzündlichen Veränderungen im Zusammenhang mit Erkrankungen der Atemwege wie Asthma bronchiale, einschließlich allergischem Asthma (atopisch und nicht-atopisch) sowie Bronchospasmen bei Anstrengung, beruflich-bedingtem Asthma, viraler oder bakterieller Exazerbation einer bestehenden Asthma-Erkrankung und anderen nicht-allergisch bedingten asthmatischen Erkrankungen; chronisch obstruktiver Lungen-Erkrankung (COPD) einschließlich Lungenemphysem, akutem Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, Lungenentzündung, allergischer Rhinitis (saisonal und ganzjährig), vasomotorischer Rhinitis und Staublungen- Erkrankungen wie Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Siderose, Silikose, Tabakose und Byssinose;
(h) von Entzündungserscheinungen bei Sonnenbrand und Verbrennungen, ödemen nach Traumata durch Verbrennungen, Hirnödemen und Angioödemen, Darmerkrankungen einschließlich Morbus Crohn und Kolitis ulzerosa, Reizdarmsyndrom, Pankreatitis, Nephritis, Zystitis (interstitielle Zystitis), Uveitis; entzündlichen Erkrankungen der Haut (wie z.B. Psoriasis und Ekzeme), vaskulären Bindegewebserkrankungen, Lupus, Zerrungen und Frakturen;
(i) von Diabetes Mellitus und dessen Folgen (wie z.B. diabetische Vaskulopathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie) und von diabetischen Symptomen bei Insulitis (z.B. Hyperglycämie, Diurese, Proteinurie und erhöhte renale Nitrit- und Kallikrein- Exkretion);
(j) von neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson ' schen Erkrankung und der Alzheimer Erkrankung;
(k) von Sepsis und septischem Schock nach bakteriellen Infektionen oder nach Trauma; (I) von Juckreiz verursachenden Syndromen und allergischen Hautreaktionen; (m) von Osteoporose; (n) von Epilepsie;
(o) von Verletzungen des Zentralnervensystems; (p) von Wunden und Gewebeschädigungen; (q) von Zahnfleischentzündungen; (r) von benigner Prostata-Hyperplasie und hyperaktiver Blase; (s) von Pruritus; (t) von Vitiligo;
(u) von Störungen der Motilität von respiratorischen, genito-urinalen, gastro-intestinalen oder vaskulären Regionen und
(v) von post-operativem Fieber.
Neben der Eignung als Humantherapeutika, sind diese Substanzen auch nützlich in der veterinärmedizinischen Therapie von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren.
Zur Behandlung von Schmerzen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemässen Verbindungen mit belebenden Stoffen wie Koffein oder anderen schmerzlindernden Wirkstoffen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Schmerzen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemässen Verbindungen kombiniert werden. Sind unabhängig von der Schmerzbehandlung auch noch weitere medizinische Behandlungen angezeigt, zum Beispiel gegen Bluthochdruck oder Diabetes, so können auch die dafür nötigen Wirkstoffe mit den erfindungsgemässen Verbindungen kombiniert werden.
Für eine Kombinationstherapie kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen in Frage:
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR): COX-2 Hemmer wie Propionsäure-Derivate (Alminoprofen, Benoxaprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenhufen, Fenoprofen, Fiuprofen, Fiulbiprofen, Ibuprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Miroprofen, Naproxen,
Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen, Suprofen, Tiaprofensäure, Tioxaprofen), Essigsäure- Derivate (Indomethacin, Acemetacin, Alcofenac, Isoxepac, Oxpinax, Sulindac, Tiopinac, Tolmetin, Zidometacin, Zomepirac) Fenaminsäure-Derivate (Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Tolfenaminsäure), Biphenyl-Carboxylsäure-Derivate, Oxicame (Isoxicam, Meloxicam, Piroxicam, Sudoxicam und Tenoxicam), Salicylsäure-Derivate
(Acetylsalicylsäure, Sulfasalazin, warum nicht auch Mesalazin, Olsalazin, und Pyrazolone (Apazon, Bezpiperylon, Feprazon, Mofebutazon, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, warum nicht auch Propyphenazon und Metamizol, und Coxibe (Celecoxib, Valecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib). Opiat Rezeptor Agonisten wie z. B. Morphin, Propoxyphen (Darvon), Tramadol, Buprenorphin.
Cannabinoid Agonisten wie z.B. GW-1000, KDS-2000, SAB-378, SP-104, NVP001-GW- 843166, GW-842166X, PRS-211375.
Natriumkanalblocker wie z.B. Carbamazepin, Mexiletin, Lamotrigin, Pregabalin, Tectin,
NW-1029, CGX-1002.
N-Typ Calciumkanalblocker wie z.B. Ziconitid, NMED-160, SP1-860.
Serotonerge und noradrenerge Modulatoren wie z.B. SR-57746, Paroxetin, Duloxetin, Clonidin, Amitriptylin, Citalopram.
Corticosteroide wie z.B. Betamethason, Budesonid, Cortison, Dexamethason,
Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon.
Histamin H1-Rezeptorantagonisten wie z.B. Bromophtniramint, Chlorpheniramin,
Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Tripelennamin, Hydroxyzin, Methdijazin, Promethazin, Trimeprazin Azatadin,
Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Astemizol, Terfenadin, Loratadin,
Cetirizin, Desloratadin, fexofenadin, Levocetirizin.
Histamin H2-Rezeptor Antagonisten wie z.B. Cimetidin, Famotidin, und Ranitidin.
Protonenpumpenhemmer wie z.B. Omeprazol, Pantoprazol, Esomeprazol. Leukotrien Antagonisten und 5-Lipoxygenasehemmer wie z.B. Zafirlukast, Montelukast,
Pranlukast und Zileuton.
Lokalanästhetika wie z.B. Ambroxol, Lidocain.
VR1 Agonisten und Antagonisten wie z.B. NGX-4010, WL-1002, ALGRX-4975, WL-
10001 , AMG-517. Nikotinrezeptor Agonisten wie z.B. ABT-202, A-366833, ABT-594, BTG-102, A-85380,
CGX1204.
P2X3-Rezeptor Antagonisten wie z.B. A-317491 , ISIS-13920, AZD-9056.
NGF Agonisten und Antagonisten wie z.B. RI-724, RI-1024, AMG-819, AMG-403, PPH
207. NK1 und N K2 Antagonisten wie z.B. DA-5018, R-1 16301 , CP-728663, ZD-2249.
NMDA Antagonisten wie z.B. NER-MD-1 1 , CNS-5161 , EAA-090, AZ-756, CNP-3381.
Kaliumkanal Modulatoren wie z.B. CL-888, ICA-69673, Retigabin.
GABA Modulatoren wie z.B. Lacosamid.
Serotonerge und noradrenerge Modulatoren wie z.B. SR-57746, Paroxetin, Duloxetin, Clonidin, Amitriptylin, Citalopram, Flibanserin.
Anti-Migräne Therapeutika wie z.B. Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan, Eletriptan.
Die zur Erzielung einer schmerzstillenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt bei intravenöser Gabe zweckmäßigerweise 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise
0.1 bis 1 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5 bis 3 mg/kg, jeweils 1 bis 3 x täglich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosol- formulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl- pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy- methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden.
EXPERIMENTELLER TEIL
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel IR-, 1 H-NMR und/oder Massenspektren vor. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei Ammoniak beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von Ammoniak in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen.
Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35- 70 μm) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
CDI 1 ,1 '-Carbonyldiimidazol
DC Dünnschichtchromatogramm DIPEA Diisopropylethylamin
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-λ/,λ/,λ/',λ/'-tetramethyluron iumhexafluorphosphat
tert tertiär
TBTU 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat
THF Tetrahydrofuran
Folgende analytische HPLC-Methoden wurden verwendet:
Methode 1 : Säule: XTerra™ MS C18, 2.5 μM, 4.6 x 30 mm
Detektion: 210 - 420 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ameisensäure
Gradient:
Methode 2: Säule: Microsorb C18, 3 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 220 - 320 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % TFA Gradient:
Methode 3: Säule: XTerra™ MS C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm Detektion: 210 - 420 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ameisensäure Gradient:
Methode 4: Säule: Zorbax Stable Bond C18, 3.5 μM, 4.6 x 75 mm
Detektion: 230 - 360 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ameisensäure
Gradient:
Methode 5: Säule: Interchim Strategy C18, 5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 220 - 320 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA
Fließmittel B: Acetonitril
Gradient:
Methode 6: Säule: Merck Cromolith Speed ROD RP18e, 4.6 x 50 mm
Detektion: 190 - 400 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ameisensäure
Gradient:
Methode 7: Säule: Waters SunFire C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 210 - 500 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % TFA
Gradient:
Methode 8: Säule: Waters XBridge C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 210 - 500 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % TFA
Gradient:
Methode 9: Säule: Merck Chromolith™ Flash RP18e, 4.6 x 25 mm
Detektion: 190 - 400 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ameisensäure
Gradient:
Methode 10: Säule: Merck Chromolith™ Flash RP18e, 4.6 x 25 mm
Detektion: 210 - 400 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % TFA Gradient:
Methode n : Säule: Waters XBridge C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 210 - 500 nm Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % TFA Gradient:
Methode 12: Säule: YMC-Pack ODS-AQ, 3.0 μM, 4.6 x 75 mm
Detektion: 230 - 360 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ameisensäure Gradient:
Methode 13: Säule: Varian C18 Pursuit XRs, 10 μM, 50 x 250 mm
Detektion: UV gesteuert
Fließmittel A: Wasser / 0.2 % Ammoniak
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Methode 14: Säule: Waters Xbridge C18, 2.5 μM, 3.0 x 30 mm
Detektion: 230 - 360 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ammoniak
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ammoniak Gradient:
Folgende Mikrowellen-Apparatur wurde verwendet: Biotage EmrysOptimizer .TM
Herstellung der Endverbindungen
Beispiel 1
1 a)
Eine Mischung aus 1.0 g (4.07 mMol) 2,3-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid, 0.33 g (4.89 mMol) Methylamin Hydrochlorid, 2.73 ml (19.55 mMol) Triethylamin und 20 ml Dichlormethan wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend je einmal mit 1 N HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann bis zur Trockne eingeengt.
C 7 H 7 CI 2 NO 2 S (240.1 1 ) [M+H]+ = 240/242/244 DC: Kieselgel, Petrolether / Ethylacetat 2:1 , Rf-Wert = 0.50
1 b)
Eine Mischung aus 0.9 g (3.75 mMol) Produkt aus 1a und 20 ml DMF wird vorgelegt und mit 1.55 g (1 1.24 mMol) Kaliumcarbonat und 0.49 ml (4.50 mMol) 3-Brompropionsäure- ethylester versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Man extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. C H H 13 CI 2 NO 4 S (326.20) [M+H]+ = 326/328/330 DC: Kieselgel, Petrolether / Ethylacetat 2:1 , Rf-Wert = 0.45
1 c)
Eine Mischung aus 1.15 g (3.53 mMol) Produkt aus 1 b, 0.74 g (17.63 mMol) Lithium- hydroxid Monohydrat, 15 ml THF und 15 ml Wasser wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das THF im Vakuum entfernt und der Rückstand mit konzentrierter HCl sauer gestellt. Die Reaktionsmischung wird anschließend dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben und abgesaugt. C I0 H 11 CI 2 NO 4 S (312.17) [M+H]+ = 310/312/314 DC: Kieselgel, Petrolether / Ethylacetat 2:1 , Rf-Wert = 0.03
Eine Mischung aus 5.0 g (30.63 mMol) "l-Pyridin-4-yl-piperazin, 4.32 g (30.63 mMol) 1- Fluor-4-nitrobenzol (Aldrich), 10.62 ml (76.59 mMol) Triethylamin und 100 ml DMF wird 50 min unter Rückfluß erhitzt und anschließend bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Ethanol / Ammoniak 12:1 :0.1 bis 10:1 :0.1 ) gereinigt. Ci 5 H 16 N 4 O 2 (284.31 ) [M+H]+ = 285
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.52
Danach wird 1.0 g (3.93 mMol) Produkt aus 1e hinzugefügt und über Nacht weiter bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in Wasser geschüttet und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Na 2 SC> 4 getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan mit 5-20 % Methanol) gereinigt. C 25 H 27 CI 2 N 5 O 3 S (548.49) [M+H]+ = 548/550/552 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 4:1 , Rf-Wert = 0.65
Beispiel 2
2a)
Eine Mischung aus 0.5 g (2.17 mMol) λ/-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-phthalimid (Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 , 2001 , 2325-2330), 0.33 g (2.17 mMol) 4-Chlorpyridin Hydrochlorid, 1.2 ml (8.69 mMol) Triethylamin und 2.4 ml Ethanol absolut wird eine Stunde in der Mikrowelle auf 150 0 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Ethanol verdünnt, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Man engt das Filtrat bis zur Trockene ein und reinigt das Rohprodukt durch präparative HPLC. Ci 8 H 17 N 3 O 2 x C 2 HF 3 O 2 (421.37) [M+H]+ = 308 HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.07 min
2b)
Eine Mischung aus 0.3 g (0.71 mMol) Produkt aus 2a, 0.09 g (1.42 mMol) Hydrazinhydrat 80%ig und 6 ml Ethanol absolut wird vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend auf 0 0 C abgekühlt, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Man engt das Filtrat bis zur Trockene ein. Ci 0 H 15 N 3 (177.25) [M+H]+ = 178
Beispiel 2 wird analog zu 1f aus 0.22 g (0.71 mMol) Produkt aus 1c, 0.24 g (1.35 mMol)
Produkt aus 2b, 0.3 ml (2.13 mMol) Triethylamin und 0.23 g (0.71 mMol) TBTU in 5.5 ml
DMF hergestellt.
C 20 H 24 CI 2 N 4 O 3 S (471.40)
[M+H]+ = 471/473/475
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.2
3a)
Eine Mischung aus 0.99 g (4.00 mMol) 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzolsulfonylchlorid, 0.69 g (4.51 mMol) ß-Alaninethylester Hydrochlorid, 2.23 ml (15.98 mMol) Triethylamin und 20 ml Dichlormethan wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit 0.5 M HCl, gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natrium-chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 5 H 23 NO 5 S (329.41 ) [M+H]+ = 330 DC: Kieselgel, Petrolether / Ethylacetat 2:1 , Rf-Wert = 0.43
Eine Mischung aus 1.24 g (3.76 mMol) Produkt aus 3a, 0.84 ml (13.55 mMol) Methyliodid, 1.04 g (7.53 mMol) Kaliumcarbonat wasserfrei und 10 ml DMF wird fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend im Vakuum bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen. Man wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum bis zur Trockene ein.
Ci 6 H 25 NO 5 S (343.44)
[M+H]+ = 344
DC: Kieselgel, Petrolether / Ethylacetat 2:1 , Rf-Wert = 0.52
3C)
Die Säure wird analog zu 1c aus 1.29 g (3.76 mMol) Produkt aus 3b, 0.79 g (18.80 mMol)
Lithiumhydroxid Monohydrat, 15 ml THF und 15 ml Wasser hergestellt.
C 14 H 21 NO5S (315.39)
[M+H]+ = 316
DC: Kieselgel, Petrolether / Ethylacetat 2:1 , Rf-Wert = 0.07
Produkt aus 1e, 0.2 ml (1.43 mMol) Triethylamin und 0.15 g (0.48 mMol) TBTU in 8 ml
DMF hergestellt.
C 29 H 37 N 5 O 4 S (551.70)
[M+H]+ = 552 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.38
Beispiel 4 wird analog zu 1f aus 0.39 g (1.26 mMol) Produkt aus 1c, 0.24 g (1.26 mMol)
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin (J. Med. Chem. SIR 48, 7, 2005, 2371-2387), 0.35 ml
(2.51 mMol) Triethylamin und 0.50 g (1.32 mMol) HATU in 5 ml DMF hergestellt.
C 2I H 26 CL 2 N 4 O 3 S (485.43)
[M+H]+ = 485/487/489
HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 2.64 min
Beispiel 5
5a)
5a wird analog zu 1f aus 0.39 g (1.26 mMol) Produkt aus 1c, 0.24 g (1.26 mMol) 4-(4- Methylpiperazin-1-yl)-anilin (J. Med. Chem. SIR 48, 7, 2005, 2371-2387), 0.35 ml (2.51 mMol) Triethylamin und 0.50 g (1.32 mMol) HATU in 5 ml DMF hergestellt. C 25 H 32 CL 2 N 4 O 5 S (571.52)
5b)
Eine Mischung aus 0.60 g (1.05 mMol) Produkt aus 5a, 3 ml TFA und 3 ml Dichlormethan wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man engt die Reaktionsmischung bis zur Trockene ein und reinigt das Rohprodukt durch präparative HPLC. C 20 H 24 CI 2 N 4 O 3 S (471.40) [M+H]+ = 471/473/475
HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 2.58 min
Beispiel 6
Beispiel 6 wird analog zu 1f aus 0.22 g (0.71 mMol) Produkt aus 1c, 0.12 g (0.78 mMol) 3-
(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylamin (Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 2003, 2131-2136), 0.30 ml (2.13 mMol) Triethylamin und 0.23 g (0.71 mMol) TBTU in 5.5 ml THF hergestellt.
Ci 8 H 28 CI 2 N 4 O 3 S x 2C 2 HF 3 O 2 (679.46)
[M+H]+ = 451/453/455
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.37 min
Beispiel 7
Beispiel 7 wird analog zu 1f aus 0.22 g (0.71 mMol) Produkt aus 1c, 0.14 g (0.71 mMol) 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)-anilin (JW Pharmlab), 0.30 ml (2.13 mMol) Triethylamin und 0.23 g (0.71 mMol) TBTU in 5.5 ml THF hergestellt. C 22 H 27 CI 2 N 3 O 3 S x C 2 HF 3 O 2 (598.46) [M+H]+ = 484/486/488 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.57 min
8a wird analog zu 1d aus 0.5 g (3.90 mMol) 4-Dimethylamino-piperidin (Alfa Aesar), 0.44 g (4.18 mMol) 1-Fluor-4-nitrobenzol (Aldrich) und 1.33 ml (76.59 mMol) Triethylamin in 12 ml DMF hergestellt. Ci 3 H 19 N 3 O 2 (249.31 ) [M+H]+ = 250
8c)
Beispiel 8 wird analog zu 1f aus 0.22 g (0.71 mMol) Produkt aus 1c, 0.16 g (0.71 mMol)
Produkt aus 8b, 0.30 ml (2.13 mMol) Triethylamin und 0.23 g (0.71 mMol) TBTU in 5.5 ml
THF hergestellt.
C 23 H 30 CI 2 N 4 O 3 S x 2C 2 HF 3 O 2 (741.53)
[M+H]+ = 513/515/517
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.46 min
Beispiel 9
9a)
13 ml Essigsäureanhydrid werden vorgelegt und langsam mit 8 ml Ameisensäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1.5 Stunden auf 50 0 C erhitzt und dann mit 80 ml Dichlormethan versetzt. Unter Eisbadkühlung werden anschließend 5.0 g (19.66 mMol) hinzugegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt und mit Dichlormethan zweimal extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 ) gereinigt. Ci 6 H 18 N 4 O (282.34)
[M+H]+ = 283
Beispiel 9 wird analog zu 1f aus 0.15 g (0.48 mMol) Produkt aus 1c, 0.14 g (0.51 mMol) Produkt aus 9b, 0.13 ml (0.96 mMol) Triethylamin und 0.19 g (0.51 mMol) HATU in 5 ml DMF hergestellt.
C 26 H 29 CI 2 N 5 O 3 S (562.51 )
[M+H]+ = 562/564/566
HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 2.86 min
Beispiel 10
10a)
Eine Mischung aus 1.0 g (9.70 mMol) N-Methyl-ß-alanin (Convertex), 24 ml Dioxan, 12 ml Wasser und 2.68 g (19.38 mMol) Kaliumcarbonat wasserfrei wird unter Eisbadkühlung mit 2.33 g (10.66 mMol) Boc-Anhydrid versetzt. Die Reaktionsmischung wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Dioxan im Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert (Ethylacetat-Phasen verwerfen), anschließend mit 1 M Salzsäure leicht sauer gestellt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Dichlormethan-Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. C 9 H 17 NO 4 (203.24) [M+H]+ = 204
10b)
10b wird analog zu 1f aus 1.85 g (9.10 mMol) Produkt aus 10a, 2.32 g (9.10 mMol)
Produkt aus 1 e, 3.81 ml (27.31 mMol) Triethylamin und 2.92 g (9.10 mMol) TBTU in 80 ml
DMF hergestellt.
C 24 H 33 N 5 O 3 (439.55)
[M+H]+ = 440
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.49
10C)
Eine Mischung aus 3.20 g (7.28 mMol) Produkt aus 10b, 20 ml TFA und 60 ml Dichlor- methan wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Ethanol / Ammoniak 9:1 :0.1 bis 4:1 :0.1 ) gereinigt. Ci 9 H 25 N 5 O (339.43) [M+H]+ = 340 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.25
Eine Mischung aus 0.1 g (0.30 mMol) Produkt aus 10c, 0.056 g (0.25 mMol) 1-Naphthyl- sulfonsäurechlorid, 0.137 ml (0.98 mMol) Triethylamin und 5 ml Dichlormethan wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Ethanol / Ammoniak 12:1 :0.1 ) gereinigt. C 29 H 3I N 5 O 3 S (529.65) [M+H]+ = 530 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.44
Beispiel 1 1 wird analog zu 1 Od aus 0.10 g (0.30 mMol) Produkt aus 10c, 0.052 g (0.25 mMol) 2-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid, 0.14 ml (98 mMol) Triethylamin in 5 ml
Dichlormethan hergestellt.
C 25 H 28 CIN 5 O 3 S (514.04)
[M+H]+ = 514/516
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.47
Beispiel 12
Beispiel 12 wird analog zu 1 Od aus 0.10 g (0.30 mMol) Produkt aus 10c, 0.047 g (0.25 mMol) p-Toluolsulfonsäurechlorid, 0.14 ml (98 mMol) Triethylamin in 5 ml Dichlormethan hergestellt.
C 26 H 3I N 5 O 3 S (493.62)
[M+H]+ = 494
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.43
Beispiel 13
13a)
Eine Mischung aus 2.0 g (14.69 mMol) 3,5-Dimethylanisol und 20 ml Dichlormethan wird unter Eisbadkühlung mit 5.85 ml (88.0 mMol) Chlorsulfonsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird danach 20 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 50 ml Eiswasser gegossen. Man extrahiert mit 100 ml Dichlormethan. Die organischen Extrakte werden mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. C 9 H 11 CIO 3 S (234.70) [M+H]+ = 234/236 DC: Kieselgel, Petrolether / Ethylacetat 9:1 , Rf-Wert = 0.46
13b)
Beispiel 13 wird analog zu 1 Od aus 0.10 g (0.30 mMol) Produkt aus 10c, 0.058 g (0.25 mMol) Produkt aus 13a, 0.14 ml (98 mMol) Triethylamin in 5 ml Dichlormethan hergestellt.
C 28 H 35 N 5 O 4 S (537.67)
[M+H]+ = 538
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Amoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.62
Beispiel 14
Beispiel 14 wird analog zu 1 Od aus 0.10 g (0.30 mMol) Produkt aus 10c, 0.047 g (0.25 mMol) m-Toluolsulfonsäurechlorid, 0.14 ml (98 mMol) Triethylamin in 5 ml Dichlormethan hergestellt.
C 26 H 3I N 5 O 3 S (493.62)
[M+H]+ = 494
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.47
Beispiel 15
C 26 H 31 N 5 O 3 S (493.62)
[M+H]+ = 494 HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.37 min
Beispiel 16
Beispiel 16 wird analog zu 1 Od aus 0.10 g (0.30 mMol) Produkt aus 10c, 0.043 g (0.25 mMol) Benzolsulfonsäurechlorid, 0.14 ml (98 mMol) Triethylamin in 5 ml Dichlormethan hergestellt.
C 25 H 29 N 5 O 3 S (479.60)
[M+H]+ = 480
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.40 min
Beispiel 17
17a)
Eine Mischung aus 1.03 g (6.28 mMol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin (Girindus) und 50 ml Dichlormethan wird mit 1.0 g (6.28 mMol) te/f-Butyl-N-(2-oxoethyl)-carbamat (Aldrich) versetzt. Die Reaktionsmischung wird danach 30 min bei Raumtemperatur gerührt, anschließend unter Eisbadkühlung mit 2.66 g (12.56 mMol) Natrium-triacetoxyborhydrid versetzt und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt weitere 60 ml
Dichlormethan hinzu und wäscht die Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Ethanol / Ammoniak 14:1 :0.1 bis 10:1 :0.1 ) gereinigt. Ci 6 H 26 N 4 O 2 (306.40) [M+H]+ = 307
Eine Mischung aus 0.36 g (1.19 mMol) Produkt aus 17a, 1.19 ml (15.50 mMol) TFA und 2 ml Dichlormethan wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die
Reaktionsmischung im Vakuum bis zur Trockene eingeengt.
CnH 18 N 4 X 2C 2 HF 3 O 2 (434.33)
[M+H]+ = 207
HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 0.98 min
Produkt aus 17b, 0.50 ml (3.56 mMol) Triethylamin und 0.23 g (0.71 mMol) TBTU in 5.5 ml THF hergestellt.
C 2I H 27 CI 2 N 5 O 3 S x 2C 2 HF 3 O 2 (728.49)
[M+H]+ = 500/502/504 HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 3.14 min
Beispiel 18
18a)
18a wird analog zu 1f aus 0.20 g (0.64 mMol) Produkt aus 1c, 0.17 g (0.64 mMol) 4-(4-
Aminobutyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (J. Med. Chem. 47, 2004, 4300-
4315), 0.27 ml (1.92 mMol) Triethylamin und 0.21 g (0.64 mMol) TBTU in 5 ml THF hergestellt.
C 23 H 36 CL 2 N 4 O 5 S (551.53)
M+H]+ = 551/553/555
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 30:1 , Rf-Wert = 0.1
18b)
Eine Mischung aus 0.29 g (0.53 mMol) Produkt aus 18a, 0.53 ml TFA und 1 ml Dichlormethan wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach der Phasentrennung wird die wässrige Phase noch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene im Vakuum eingeengt. Ci 8 H 28 CI 2 N 4 O 3 S (451.41 ) [M+H]+ = 451/453/455 HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 2.22 min
Eine Mischung aus 5.0 ml (45.13 mMol) λ/-Methylpiperazin und 0.73 g (6.00 mMol) 4-Fluorbenzonitril (Aldrich) wird 12 Stunden auf 80 0 C erhitzt. Danach wird bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Es wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 2 H 15 N 3 (201.27) M+H]+ = 202 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 95:5, Rf-Wert = 0.31
Eine Mischung aus 1.17 g (5.81 mMol) Produkt aus 19a, 0.3 g Raney-Nickel und 50 ml methanolische Ammoniaklösung wird bei 50 0 C im Autoklaven hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 2 H 19 N 3 (205.30) M+H]+ = 206
19c)
Beispiel 19 wird analog zu 1f aus 0.16 g (0.50 mMol) Produkt aus 1c, 0.10 g (0.50 mMol)
Produkt aus 19b, 0.14 ml (1.00 mMol) Triethylamin und 0.16 g (0.50 mMol) TBTU in 3 ml
DMF hergestellt.
C 22 H 28 CI 2 N 4 O 3 S x HCl (535.91 )
[M+H]+ = 499/501/503
HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 3.49 min
Eine Mischung aus 0.5 g (4.99 mMol) λ/-Methylpiperazin (Aldrich), 1.41 g (4.99 mMol) N- (4-Brombutyl)-phthalimid (Fluka), 0.86 ml (4.99 mMol) DIPEA und 9.3 ml Acetonitril wird
45 min in der Mikrowelle auf 120 0 C erhitzt. Danach wird bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel
(Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol 98:2) gereinigt.
Ci 7 H 23 N 3 O 2 (301.38) M+H]+ = 302
20b)
Eine Mischung aus 1.94 g (6.44 mMol) Produkt aus 20a, 1.61 g (25.75 mMol) Hydrazinhydrat Hydrat und 15 ml Ethanol absolut wird 5.5 Stunden im Autoklaven auf 120 0 C erhitzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Man engt danach das Filtrat bis zur Trockene ein. C 9 H 21 N 3 (171.28)
20c)
Produkt aus 20b, 0.67 ml (4.83 mMol) Triethylamin und 0.52 g (1.61 mMol) TBTU in 30 ml
DMF hergestellt.
Ci 9 H 30 CI 2 N 4 O 3 S x 2HCI (538.36)
[M+H]+ = 465/467/469 HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.15 min
Beispiel 21
21a)
Eine Mischung aus 2.06 g (12.62 mMol) 1-Pyridin-4-yl-piperazin (Girindus), 2.00 g (12.62 mMol) 2-Chlor-5-nitropyridin (Fluka) und 50 ml Dichlormethan wird 15 min bei Raum-
temperatur gerührt und anschließend mit 6.31 ml (12.62 mMol) 2 M Natronlauge versetzt. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 300 ml Dichlormethan und 100 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird mit 100 ml Diethylether / Ethanol 2:1 verrührt, abfiltriert und getrocknet. Ci 4 H 15 N 5 O 2 (285.30) [M+H]+ = 286 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.10
Eine Mischung aus 1.75 g (6.13 mMol) Produkt aus 21 a, 0.4 g Palladium auf Kohle (10%), 100 ml Dichlormethan und 50 ml Methanol wird fünf Stunden im Autoklaven bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Diethylether / Ethanol 2:1 verrührt und abgesaugt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 95:5:0.5) gereinigt. Ci 4 H 17 N 5 (255.32) [M+H]+ = 256 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.37
Beispiel 21 wird analog zu 1f aus 0.11 g (0.35 mMol) Produkt aus 1c, 0.089 g (0.35 mMol) Produkt aus 21 b, 0.098 ml (0.70 mMol) Triethylamin und 0.13 g (0.42 mMol) TBTU in 15 ml THF hergestellt.
C 24 H 26 CI 2 N 6 O 3 S (549.47)
[M+H]+ = 549/551/553
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 2.7 min
Ci 4 H 21 NO 5 S (315.39)
[M+H]+ = 316 DC: Kieselgel, Petrolether / Ethylacetat 2:1 , Rf-Wert = 0.23
22b wird analog zu 3b aus 4.06 g (12.87 mMol) Produkt aus 22a, 2.40 ml (38.62 mMol) Methyliodid, 3.56 g (25.75 mMol) Kaliumcarbonat wasserfrei in 40 ml DMF hergestellt. Ci 5 H 23 NO 5 S (329.41 ) [M+H]+ = 330 DC: Kieselgel, Petrolether / Ethylacetat 2:1 , Rf-Wert = 0.36
Die Säure wird analog zu 1c aus 3.83 g (1 1.63 mMol) Produkt aus 22b, 2.44 g (58.13 mMol) Lithiumhydroxid Monohydrat in 30 ml THF und 30 ml Wasser hergestellt.
Ci 3 H 19 NO 5 S (301.36)
[M+H]+ = 302
DC: Kieselgel, Petrolether / Ethylacetat 1 :1 , Rf-Wert = 0.12
Beispiel 22 wird analog zu 1f aus 0.13 g (0.42 mMol) Produkt aus 22c, 0.089 g (0.35 mMol) Produkt aus 21 b, 0.098 ml (0.70 mMol) Triethylamin und 0.13 g (0.42 mMol) TBTU in 15 ml THF hergestellt.
C 27 H 34 N 6 O 4 S (538.66)
[M+H]+ = 539
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 2.6 min
Beispiel 23 wird analog zu 1f aus 0.30 g (1.00 mMol) Produkt aus 22c, 0.22 g (1.00 mMol)
Produkt aus 8b, 0.42 ml (2.99 mMol) Triethylamin und 0.32 g (1.00 mMol) TBTU in 15 ml
DMF hergestellt.
C 26 H 38 N 4 O 4 S (502.67)
[M+H]+ = 503
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.47 min
Beispiel 24
Beispiel 24 wird analog zu 1f aus 0.25 g (0.80 mMol) Produkt aus 3c, 0.18 g (0.80 mMol)
Produkt aus 8b, 0.33 ml (2.39 mMol) Triethylamin und 0.26 g (0.80 mMol) TBTU in 10 ml
DMF hergestellt.
C 27 H 40 N 4 O 4 S (516.70)
[M+H]+ = 517
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.50 min
Beispiel 25
Beispiel 25 wird analog zu 1f aus 0.20 g (0.66 mMol) Produkt aus 22c, 0.14 g (0.73 mMol)
4-(1-Methylpiperidin-4-yl)-anilin (JW Pharmlab), 0.28 ml (1.99 mMol) Triethylamin und
0.21 g (0.66 mMol) TBTU in 50 ml THF hergestellt.
C 27 H 40 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (587.65)
[M+H]+ = 474
HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 3.03 min
Beispiel 26
Beispiel 26 wird analog zu 1f aus 0.20 g (0.66 mMol) Produkt aus 22c, 0.14 g (0.73 mMol) 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin (J. Med. Chem. SIR 48, 7, 2005, 2371-2387), 0.28 ml (1.99 mMol) Triethylamin und 0.21 g (0.66 mMol) TBTU in 5 ml THF hergestellt. C 24 H 34 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (588.65) [M+H]+ = 475 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.50 min
Beispiel 27
Eine Mischung aus 1.00 g (6.31 mMol) 2-Chlor-5-nitropyridin (Fluka), 1.32 ml (9.46 mMol) Triethylamin und 2 ml Methanol wird vorgelegt und langsam mit 1.13 g (8.83 mMol) 4-Di- methylamino-piperidin (Alfa Aesar) versetzt. Die Reaktionslösung wird anschließend mit halbgesättigter Natriumchlorid gequencht, der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ci 2 H 18 N 4 O 2 (250.30)
27b wird analog zu 8b aus 1.50 g (5.99 mMol) Produkt aus 27a, 0.20 g Palladium auf Kohle (10%) und 15 ml Methanol hergestellt. Ci 2 H 20 N 4 (220.31 )
Eine Mischung aus 0.11 g (0.35 mMol) Produkt aus 22c und 2.0 ml Thionylchlorid wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 3 Hi 8 CINO 4 S (319.81 )
27d)
Eine Mischung aus 0.11 g (0.34 mMol) Produkt aus 27c, 0.091 g (0.41 mMol) Produkt aus 27b, 0.18 ml (1.03 mMol) DIPEA und 45 ml THF wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt. Danach wird mit Hilfe von 4 M HCl in Dioxan das Hydrochlorid hergestellt. C 25 H 37 N 5 O 4 S x 2HCI (576.58) [M+H]+ = 504 HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 2.73 min
Eine Mischung aus 1.50 g (6.84 mMol) 1-(2-Aminoethyl)-4-benzylpiperazin (Maybridge), 1.64 g (7.52 mMol) Boc-Anhydrid und 30 ml Dichlormethan wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionslösung mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und mit 1 M Natronlauge und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 8 H 29 N 3 O 2 (319.44) HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 2.6 min
Eine Mischung aus 2.10 g (6.57 mMol) Produkt aus 28a, 0.25 g Palladium auf Kohle
(10%) und 30 ml Methanol wird 15 Stunden bei Raumtemperatur im Autoklaven hydriert.
Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt.
CnH 23 N 3 O 4 (229.32)
[M+H]+ = 230
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.08
Eine Mischung aus 1.18 g (6.32 mMol) 4-Brom-2,6-dimethylpyridin (Acta Chem. Scand. Ser. B 42, 1988, 373-377), 1.45 g (6.32 mMol) Produkt aus 28b und 2.2 ml DIPEA wird 50 min auf 130 0 C in der Mikrowelle erhitzt. Man versetzt die Reaktionsmischung mit Ethyl- acetat und halbgesättigter Kaliumcarbonat-Lösung und trennt danach die Phasen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 95:5:0.5) gereinigt. Ci 8 H 30 N 4 O 2 S (334.46) [M+H]+ = 335 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.37
Eine Mischung aus 1.61 g (4.81 mMol) Produkt aus 28c, 3.70 ml TFA und 30 ml Dichlor- methan wird sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Dichlormethan verdünnt und mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 90:10:1 ) gereinigt. Ci 3 H 22 N 4 (234.34) [M+H]+ = 235 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.10
C 26 H 39 N 5 O 4 S (517.69)
[M+H]+ = 518 HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 2.4 min
29a wird analog zu 28c aus 0.12 g (0.80 mMol) 4-Chlorpyridin Hydrochlorid (Aldrich), 0.20 g (0.80 mMol) λ/-Methyl-N-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-benzamid (J. Med. Chem. 33, 1990, 1880-1887), 0.23 ml (1.68 mMol) Triethylamin in 5 ml Ethanol hergestellt. C 20 H 25 N 3 O (323.43)
[M+H]+ = 324
Beispiel 29 wird analog zu 1f aus 0.14 g (0.46 mMol) Produkt aus 22c, 0.10 g (0.46 mMol) Produkt aus 29b, 0.15 ml (1.09 mMol) Triethylamin und 0.16 g (0.50 mMol) TBTU in 30 ml THF und 5 ml DMF hergestellt. C 26 H 38 N 4 O 4 S x HCl (539.13) [M+H]+ = 503
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.41
30a)
Eine Mischung aus 3.25 g (26.60 mMol) 3,5-Dimethylphenol (Aldrich), 3.20 g (28.52 mMol) Kalium-te/f-butylat und 40 ml DMSO wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach tropft man 3.80 g (27.34 mMol) Bromethylmethylether (Aldrich) hinzu und rührt weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. CnH 16 O 2 (180.24) [M+H]+ = 181 DC: Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 9:1 , Rf-Wert = 0.31
30b)
30b wird analog zu 13a aus 4.30 g (23.86 mMol) Produkt aus 30a und 5.60 g (48.06 mMol) Chlorsulfonsäure in 100 ml Dichlormethan hergestellt. CnH 15 CIO 4 S (278.75) DC: Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 9:1 , Rf-Wert = 0.06
30c)
30a wird analog zu 3a aus 1.70 g (6.10 mMol) Produkt aus 30b, 1.20 g (7.81 mMol) ß-Alaninethylester Hydrochlorid, 2.60 ml (18.65 mMol) Triethylamin in 30 ml
Dichlormethan hergestellt.
Ci 6 H 25 NO 6 S (359.44)
[M+H]+ = 360
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 19:1 , Rf-Wert = 0.51
Die Säure wird analog zu 1c aus 1.70 g (4.55 mMol) Produkt aus 3Od, 0.80 g (20.00 mMol) Natriumhydroxid in 30 ml Ethanol und 10 ml Wasser hergestellt. Ci 5 H 23 NO 6 S (345.41 ) [M+H]+ = 346
Beispiel 30 wird analog zu 1f aus 0.14 g (0.39 mMol) Produkt aus 3Oe, 0.10 g (0.39 mMol)
Produkt aus 21 b, 0.10 ml (0.99 mMol) Triethylamin und 0.14 g (0.44 mMol) TBTU in 30 ml
THF und 5 ml DMF hergestellt.
C 29 H 38 N 6 O 5 S (582.72)
[M+H]+ = 583
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.44
Beispiel 31
Beispiel 31 wird analog zu 1f aus 0.16 g (0.46 mMol) Produkt aus 3Oe, 0.10 g (0.46 mMol)
Produkt aus 29b, 0.1 1 ml (1.09 mMol) Triethylamin und 0.16 g (0.50 mMol) TBTU in 30 ml
THF und 5 ml DMF hergestellt.
C 28 H 42 N 4 O 5 S x HCl (583.18)
[M+H]+ = 547
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.52
Beispiel 32
32a)
Eine Mischung aus 3.00 g (18.81 mMol) 2-Chlor-5-nitropyrimidin (Apin), 3.07 g (18.81 mMol) 1-(4-Pyιϊdyl)-piperazin (Girindus), 9.40 ml (18.81 mMol) 2 M Natronlauge in 80 ml Dichlormethan wird 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird mit einer Mischung aus 50 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat verrieben, abfiltriert und getrocknet. Ci 3 H 14 N 6 O 2 (286.29) [M+H]+ = 287 HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 2.6 min
32b wird analog zu 21 b aus 1.93 g (6.74 mMol) Produkt aus 32a und 0.3 g Palladium auf
Kohle (10 %) in 60 ml Dichlormethan und 30 ml Methanol hergestellt.
Ci 3 H 16 N 6 (256.31 )
[M+H]+ = 257
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 8:2, Rf-Wert = 0.11
Beispiel 32 wird analog zu 1f aus 0.11 g (0.35 mMol) Produkt aus 22c, 0.090 g (0.35 mMol) Produkt aus 32b, 0.098 ml (0.70 mMol) Triethylamin und 0.13 g (0.42 mMol) TBTU in 7 ml THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 26 H 33 N 7 O 4 S (539.65)
[M+H]+ = 540
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 2.9 min
Beispiel 33 wird analog zu 27d aus 0.27 g (0.84 mMol) Produkt aus 27c, 0.63 g (2.68 mMol) Produkt aus 33a, 0.22 ml (1.26 mMol) DIPEA in 3 ml Dichlormethan hergestellt. C 27 H 40 N 4 O 4 S x 2HCI (589.62) [M+H]+ = 517
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.46 min
Eine Mischung aus 4.97 ml (59.50 mMol) Pyrrolidin und 100 ml Dichlormethan wird unter
Eisbadkühlung langsam mit 5.00 g (23.80 mMol) (4-Brommethyl-phenyl)-acetonitril (Tetrahedron 47, 1991 , 3969-3980) versetzt. Danach wird die Reaktionsmischung auf
Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt.
Ci 3 H 16 N 2 (200.28)
[M+H]+ = 201 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.58
Eine Mischung aus 4.70 g (23.47 mMol) Produkt aus 34a, 0.5 g Raney-Nickel und 50 ml methanolische Ammoniak-Lösung wird im Autoklaven bei 50 0 C hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 3 H 20 N 2 (204.31 ) [M+H]+ = 205
Eine Mischung aus 4.09 g (20.00 mMol) Produkt aus 34b, 5.62 ml (40.00 mMol) Triethyl- amin und 100 ml Dichlormethan wird unter Eisbadkühlung langsam mit 2.17 ml (22.00 mMol) Chlorameisensäureethylester (Aldrich) versetzt. Danach wird fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Wasser gequencht und mit MTB-Ether extrahiert. Die organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 ) gereinigt. Ci 6 H 24 N 2 O 2 (276.37) [M+H]+ = 277
Eine Mischung aus 3.60 g (13.03 mMol) Produkt aus 34c und 25 ml THF wird langsam mit 51.05 ml (51.05 mMol) 1 M Lithiumaluminiumhydrid in THF (Aldrich) versetzt. Danach wird zwei Stunden bei Raumtemperatur und zwei Stunden bei 70 0 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Wasser und 15%iger Natronlauge gequencht und noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 ) gereinigt. Ci 4 H 22 N 2 (218.34) [M+H]+ = 219
Beispiel 34 wird analog zu 1f aus 0.11 g (0.35 mMol) Produkt aus 22c, 0.076 g (0.35 mMol) Produkt aus 34d, 0.098 ml (0.70 mMol) Triethylamin und 0.13 g (0.42 mMol) TBTU in 7 ml THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 27 H 39 N 3 O 4 S (501.68)
[M+H]+ = 502
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = = 3.1 min
Eine Mischung aus 0.25 g (1.00 mMol) Produkt aus 35a, 30 mg Raney-Nickel und 10 ml Ethylacetat wird im Autoklaven bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 3 H 21 N 3 (219.33)
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.25
Beispiel 35 wird analog zu 1f aus 0.16 g (0.50 mMol) Produkt aus 1c, 0.11 g (0.50 mMol) Produkt aus 35b, 0.14 ml (1.00 mMol) Triethylamin und 0.16 g (0.50 mMol) TBTU in 3 ml DMF hergestellt.
C 23 H 30 CI 2 N 4 O 3 S x HCl (539.14)
[M+H]+ = 513/515/517
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.43 min
36b)
36b wird analog zu 34b aus 4.40 g (15.31 mMol) Produkt aus 36a, 0.7 g Raney-Nickel und 45 ml methanolischer Ammoniak-Lösung hergestellt. Ci 6 H 25 N 3 O 2 (291.39) [M+H]+ = 292
Produkt aus 36b, 0.56 ml (3.98 mMol) Triethylamin und 0.43 g (1.33 mMol) TBTU in 10 ml
THF hergestellt.
C 29 H 42 N 4 O 6 S (574.73)
M+H]+ = 575 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.53
Beispiel 36 wird analog zu 18b aus 0.50 g (0.57 mMol) Produkt aus 36c, 0.44 ml TFA in 5 ml Dichlormethan hergestellt.
Ci 8 H 28 CI 2 N 4 O 3 S x C 2 HF 3 O 2 (588.64)
[M+H]+ = 475
HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 2.95 min
Beispiel 37
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.22
[M+H]+ = 221
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.13
37c)
Beispiel 37 wird analog zu 1f aus 0.11 g (0.35 mMol) Produkt aus 22c, 0.072 g (0.35 mMol) Produkt aus 37b, 0.098 ml (0.70 mMol) Triethylamin und 0.13 g (0.42 mMol) TBTU in 7 ml THF hergestellt. C 25 H 37 N 5 O 4 S x 2HCI (576.58) [M+H]+ = 504
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 2.5 min
Beispiel 38
38a)
Eine Mischung aus 4.44 g (33.29 mMol) Aluminiumchlorid (Merck) und 16 ml Dichlorethan wird vorgelegt und unter Eisbadkühlung langsam mit 1.24 ml (17.44 mMol) Acetylchlorid (Aldrich) versetzt. Man lässt 30 min bei Raumtemperatur rühren. Anschließend werden 3.00 g (15.85 mMol) 1-(1 ,2,4,5-Tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-ethanon (J. Med.Chem. 46, 2003, 4952-4964) in 7 ml Dichlorethan langsam zur Reaktionsmischung gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus 6 M HCl und Eis gegossen. Nach der Phasentrennung wird die wässrige Phase noch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben, abfiltriert und getrocknet. Ci 4 H 17 NO 2 (231.29) [M+H]+ = 232
Eine Mischung aus 2.86 g (12.37 mMol) Produkt aus 38a und 79 ml 2.5 M Natronlauge wird bei Raumtemperatur langsam mit 2.48 ml (48.23 mMol) Brom versetzt. Die Reaktionsmischung wird danach eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat mit MTB-Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird anschließend unter Eisbadkühlung mit konzentrierter HCl und wenig Natriumdisulfit-Lösung versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und im Umlufttrockenschrank bei 30 0 C getrocknet. Ci 3 H 15 NO 3 (233.26) [M+H]+ = 234
Eine Mischung aus 2.12 g (9.09 mMol) Produkt aus 38b und 20 ml 6 M HCl wird 3.5 Tage auf 100 0 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird danach mit einer Mischung aus Eis und Ethanol gekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig gekühltem Aceton und Diethylether gewaschen und im Exsikkator getrocknet. C H H I3 NO 2 x HCl (227.69) [M+H]+ = 192
38d)
Eine Mischung aus 2.03 g (8.92 mMol) Produkt aus 38c und 3.36 ml (89.16 mMol) Ameisensäure wird erst langsam mit 0.94 ml (17.83 mMol) 50%iger Natronlauge, dann mit 2.66 ml (35.66 mMol) 37%iger Formalin-Lösung versetzt. Die Reaktionsmischung wird zwei Stunden auf 70 0 C erhitzt und danach im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und konzentrierter HCl versetzt und nochmals bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird mit wenig eiskaltem Wasser verrieben, abfiltriert und im Umlufttrockenschrank bei 60 0 C getrocknet. Ci 2 H 15 NO 2 x HCl (241.71 ) [M+H]+ = 206
38e wird analog zu 1f aus 2.00 g (8.27 mMol) Produkt aus 38d, 18.20 ml (9.10 mMol) Ammoniak 0.5 M in Dioxan (Aldrich), 3.46 ml (24.82 mMol) Triethylamin und 3.19 g (9.93 mMol) TBTU in 30 ml THF hergestellt. Ci 2 H 16 N 2 O (204.27) [M+H]+ = 205 HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 1.54 min
3
Eine Mischung aus 5.20 ml (5.20 mMol) Lithiumaluminiumhydrid 1 M in THF (Aldrich) und 18 ml THF wird auf 50°C erhitzt und langsam mit 0.84 g (2.64 mMol) Produkt aus 38e versetzt. Die Reaktionsmischung wird danach 30 min bei 50 0 C gerührt. Man kühlt anschließend auf -20 0 C ab und quencht die Reaktionsmischung erst mit einer Mischung aus Wasser und THF, dann mit 2 M Natronlauge. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis zur
Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogensulfat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt.
Ci 2 H 18 N 2 (190.28)
[M+H]+ = 191
HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 2.21 min
Produkt aus 38f, 0.26 ml (1.89 mMol) Triethylamin und 0.20 g (0.63 mMol) TBTU in 5 ml
THF hergestellt.
C 25 H 35 N 3 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (587.65)
[M+H]+ = 474 HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 2.98 min
Eine Mischung aus 1.50 g (6.07 mMol) 4-Oxo-azepan-1-carbonsäurebenzylester (Tyger), 20 ml (40.00 mMol) Dimethylamin 2 M in THF (Aldrich) und 0.34 ml (6.07 mMol) Essigsäure wird 20 min bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 3.82 g (18.00 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid (Aldrich) versetzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur
rühren. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / 4-12 % (Methanol + 10% Ammoniak)) gereinigt. Ci 6 H 24 N 2 O 2 (276.37) [M+H]+ = 277 HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.12 min
Eine Mischung aus 1.00 g (3.62 mMol) Produkt aus 39a, 0.10 g Palladium auf Kohle (10%) und 30 ml Methanol wird bei Raumtemperatur im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wird danach abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. C 8 H 18 N 2 (142.24) [M+H]+ = 143 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.12
39c wird analog zu 1d aus 0.56 g (4.37 mMol) Produkt aus 39b, 0.64 g (4.50 mMol) A- Fluor-nitrobenzol (Aldrich), 0.65 ml (4.60 mMol) Triethylamin in 5 ml DMF hergestellt. Ci 4 H 21 N 3 O 2 (263.34) [M+H]+ = 264
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.60
39d)
39d wird analog zu 8b aus 0.94 g (3.55 mMol) Produkt aus 39c und 0.10 g Palladium auf
Kohle (10%) in 30 ml Methanol hergestellt.
Ci 4 H 23 N 3 O 2 (233.35)
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.15
Beispiel 39 wird analog zu 1f aus 0.30 g (1.00 mMol) Produkt aus 22c, 0.23 g (1.00 mMol) Produkt aus 39d, 0.42 ml (3.00 mMol) Triethylamin und 0.32 g (1.00 mMol) TBTU in 15 ml
DMF hergestellt.
C 27 H 40 N 4 O 4 S x HCI (553.16)
[M+H]+ = 517
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.42 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.50 min
Beispiel 40 wird analog zu 1f aus 0.16 g (0.50 mMol) Produkt aus 1c, 0.12 g (0.50 mMol) Produkt aus 39d, 0.21 ml (1.50 mMol) Triethylamin und 0.16 g (0.50 mMol) TBTU in 5 ml DMF hergestellt.
C 24 H 32 CI 2 N 4 O 3 S x HCl (563,97)
[M+H]+ = 527/529/531
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 6:1 :0.2, Rf-We rt = 0.48
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.53 min
41a wird analog zu 1d aus 1.00 g (5.87 mMol) Diethyl-piperidin-4-ylmethyl-amin (Chem.
Pharm. Bull. 42, 1994, 74-84), 0.83 g (5.87 mMol) 4-Fluor-nitrobenzol (Aldrich), 1.14 ml
(8.20 mMol) Triethylamin in 12 ml DMF hergestellt.
Ci 6 H 25 N 3 O 2 (291.39)
[M+H]+ = 292
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.5
Eine Mischung aus 0.40 g (1.37 mMol) Produkt aus 41 a, 0.10 g Palladium auf Kohle (10%) und 30 ml Methanol wird bei Raumtemperatur im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wird danach abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 6 H 27 N 3 (261.41 ) DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.1
41 c)
Beispiel 41 wird analog zu 1f aus 0.40 g (1.34 mMol) Produkt aus 22c, 0.35 g (1.34 mMol)
Produkt aus 41 b, 0.47 ml (3.35 mMol) Triethylamin und 0.43g (1.34 mMol) TBTU in 7 ml
THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 29 H 44 N 4 O 4 S x HCI (581.21 )
[M+H]+ = 545
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.42 min
42a wird analog zu 1d aus 1.88 g (12.00 mMol) Dimethyl-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-amin (J.
Med. Chem. 36, 1993, 162-165), 1.69 g (12.00 mMol) 4-Fluor-nitrobenzol (Aldrich), 2.37 ml (17.00 mMol) Triethylamin in 15 ml DMF hergestellt.
Ci 5 H 23 N 3 O 2 (277.36)
[M+H]+ = 278
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.2
Eine Mischung aus 0.30 g (1.08 mMol) Produkt aus 42a, 0.10 g Palladium auf Kohle (10%) und 30 ml Methanol wird bei Raumtemperatur im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wird danach abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 5 H 25 N 3 (247.38)
Beispiel 42 wird analog zu 1f aus 0.33 g (1.08 mMol) Produkt aus 22c, 0.27 g (1.08 mMol)
Produkt aus 42b, 0.38 ml (2.70 mMol) Triethylamin und 0.35g (1.08 mMol) TBTU in 7 ml
THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 28 H 42 N 4 O 4 S (530.72)
[M+H]+ = 531
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.41 min
[M+H]+ = 489
HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 2.99 min
Eine Mischung aus 0.72 g (4.61 mMol) Dimethyl-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-amin (J. Med. Chem. 36, 1993, 162-165), 0.73 g (4.61 mMol) 2-Chlor-5-nitropyridin (Fluka), 1.30 g (9.41 mMol) Kaliumcarbonat und 100 ml THF wird über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol 19:1 bis 4:1 ) gereinigt. Ci 4 H 22 N 4 O 2 (278.35) [M+H]+ = 279
Eine Mischung aus 0.26 g (0.93 mMol) Produkt aus 44a, 0.05 g Palladium auf Kohle (10%) und 30 ml Methanol wird bei Raumtemperatur im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wird danach abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 4 H 24 N 4 (248.37) [M+H]+ = 249
Beispiel 44 wird analog zu 1f aus 0.12 g (0.40 mMol) Produkt aus 22c, 0.10 g (0.40 mMol)
Produkt aus 44b, 0.069 ml (0.50 mMol) Triethylamin und 0.14g (0.44 mMol) TBTU in 40 ml THF und 5 ml DMF hergestellt.
C 27 H 4I N 5 O 4 S x 2HCI (604.63)
[M+H]+ = 532
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.40 min
45a wird analog zu 44a aus 1.00 g (5.87 mMol) Diethyl-piperidin-4-ylmethyl-amin (Chem. Pharm. Bull. 42, 1994, 74-84), 0.93 g (5.87 mMol) 2-Chlor-5-nitropyridin (Fluka) und 1.70 g (12.30 mMol) Kaliumcarbonat in 100 ml THF hergestellt. Ci 5 H 24 N 4 O 2 (292.38) [M+H]+ = 293
Eine Mischung aus 0.20 g (0.68 mMol) Produkt aus 45a, 0.03 g Palladium auf Kohle (10%) und 30 ml Methanol wird bei Raumtemperatur im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wird danach abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 5 H 26 N 4 (262.39) [M+H]+ = 263
Beispiel 45 wird analog zu 1f aus 0.16 g (0.53 mMol) Produkt aus 22c, 0.14 g (0.53 mMol)
Produkt aus 45b, 0.096 ml (0.69 mMol) Triethylamin und 0.19 g (0.58 mMol) TBTU in 40 ml THF und 5 ml DMF hergestellt.
C 28 H 43 N 5 O 4 S x 2HCI (618.66)
[M+H]+ = 546
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.40 min
46a wird analog zu 1 d aus 3.00 g (15.21 mMol) 2-Piperazin-1-yl-1-pyrrolidin-1-yl-ethanon (Chess), 2.15 g (15.21 mMol) 1-Fluor-4-nitrobenzol (Aldrich) und 3.07 ml (22.00 mMol) Triethylamin in 25 ml DMF hergestellt. Ci 6 H 22 N 4 O 3 (318.37) [M+H]+ = 319
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.4
Eine Mischung aus 3.00 g (9.42 mMol) Produkt aus 46a, 0.30 g Palladium auf Kohle (10%) und 200 ml Methanol wird bei Raumtemperatur im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wird danach abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 6 H 24 N 4 O (288.39) DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.42
30.00 ml (30.00 mMol) Lithiumaluminiumhydrid 1 M in THF (Aldrich) wird in 50 ml THF vorgelegt und bei Raumtemperatur mit einer Mischung aus 2.70 g (9.36 mMol) Produkt aus 46b und 20 ml THF versetzt. Die Reaktionsmischung wird danach drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Eisbadkühlung mit 20%iger Natronlauge versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 6 H 26 N 4 (274.40)
Beispiel 46 wird analog zu 1f aus 0.30 g (1.00 mMol) Produkt aus 22c, 0.27 g (1.00 mMol) Produkt aus 46c, 0.35 ml (2.50 mMol) Triethylamin und 0.32 g (1.00 mMol) TBTU in 7 ml THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 29 H 43 N 5 O 4 S x HCl (594.21 )
[M+H]+ = 558
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.43 min
Beispiel 47
Beispiel 47 wird analog zu 1f aus 0.20 g (0.66 mMol) Produkt aus 22c, 0.14 g (0.66 mMol)
4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamin (Med. Chem. Res. 9, 1999, 149-161 ), 0.28 ml (1.99 mMol) Triethylamin und 0.21 g (0.66 mMol) TBTU in 5 ml THF hergestellt.
C 25 H 36 N 4 O 4 S (488.64)
[M+H]+ = 489
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.42 min
Beispiel 48
48a)
48a wird analog zu 1f aus 0.24 g (1.45 mMol) 4-Nitrobenzoesäure (Aldrich), 0.19 g (1.45 mMol) 4-Dimethylamino-piperidin (Alfa Aesar), 0.21 ml (1.52 mMol) Triethylamin und 0.49 g (1.52 mMol) TBTU in 8 ml DMF hergestellt.
Ci 4 H 19 N 3 O 3 x C 2 HF 3 O 2 (391.34)
[M+H]+ = 278
HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 2.29 min
48b)
48c)
Beispiel 48 wird analog zu 1f aus 0.15 g (0.50 mMol) Produkt aus 22c, 0.18 g (0.50 mMol)
Produkt aus 48b, 0.21 ml (1.49 mMol) Triethylamin und 0.16 g (0.50 mMol) TBTU in 3 ml
THF hergestellt.
C 27 H 38 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (644.70)
[M+H]+ = 531
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.48 min
Beispiel 49
Beispiel 49 wird analog zu 1f aus 0.15 g (0.50 mMol) Produkt aus 22c, 0.11 g (0.50 mMol)
(4-Aminophenyl)-(4-methylpiperazin-1-yl)-methanon (J. Org. Chem. 24, 1959, 459-463),
0.21 ml (1.49 mMol) Triethylamin und 0.16 g (0.50 mMol) TBTU in 3 ml THF hergestellt.
C 25 H 34 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (616.65)
[M+H]+ = 503
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.47 min
Beispiel 50
50a)
50a wird analog zu 1f aus 0.60 g (4.34 mMol) 5-Amino-pyridin-2-carbonsäure (Pharm.
Acta HeIv. 44, 1969, 637-643), 0.56 g (4.34 mMol) 4-Dimethylamino-piperidin (Alfa
Aesar), 0.64 ml (4.56 mMol) Triethylamin und 1.46 g (4.56 mMol) TBTU in 24 ml DMF hergestellt.
Ci 3 H 20 N 4 O x 2C 2 HF 3 O 2 (476.37)
HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 0.65 min
Eine Mischung aus 0.64 g (1.99 mMol) Produkt aus 27c, 1.90 g (2.39 mMol) Produkt aus 50a, 0.08 g (0.33 mMol) DMAP und 16 ml Chlorbenzol wird 39 Stunden auf 15°C erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird danach im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das Produkt wird durch präparative HPLC erhalten.
C 26 H 37 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (645.69)
[M+H]+ = 532 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.44 min
Eine Mischung aus 0.26 g (1.1 1 mMol) Produkt aus 39d, 0.27 g (1.22 mMol) Boc-An- hydrid, 0.17 ml (1.22 mMol) Triethylamin und 15 ml Dichlormethan wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 9 H 31 N 3 O 2 (333.47) [M+H]+ = 334
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.40 min
Beispiel 51 wird analog zu 1f aus 0.15 g (0.50 mMol) Produkt aus 22c, 0.12 g (0.50 mMol) Produkt aus 51 b, 0.21 ml (1.50 mMol) Triethylamin und 0.18 g (0.55 mMol) TBTU in 8 ml DMF hergestellt. C 28 H 42 N 4 O 4 S x HCI (567.18) [M+H]+ = 531
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.5 min
Beispiel 52
Ci 4 H 21 N 3 O (247.34) [M+H]+ = 248 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 0.50 min
52b wird analog zu 51 b aus 0.17 g (4.5I mMoI) Lithiumaluminiumhydrid und 0.58 g (2.34 mMol) Produkt aus 52a in 10 ml THF hergestellt.
Ci 4 H 23 N 3 (233.35)
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.5
Beispiel 52 wird analog zu 1f aus 0.21 g (0.68 mMol) Produkt aus 22c, 0.24 g (0.68 mMol)
Produkt aus 52b, 0.28 ml (2.04 mMol) Triethylamin und 0.22 g (0.68 mMol) TBTU in 4 ml
THF hergestellt.
C 27 H 40 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (630.72)
[M+H]+ = 517
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.50 min
N-Methylaminoethanol (BASF), 6.68 ml (47.90 mMol) Triethylamin in 150 ml
Dichlormethan hergestellt.
Ci 2 H 19 NO 4 S (273.35)
[M+H]+ = 274 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 19:1 , Rf-Wert = 0.43
53b)
Eine Mischung aus 5.15 g (18.84 mMol) Produkt aus 53a, 1.75 g (6.60 mMol) Tetrabutyl- ammoniumchlorid (Fluka) und 80 ml Toluol wird bei O 0 C erst mit 100 ml 35%iger Natronlauge, dann mit 4.18 ml (28.26 mMol) Bromessigsäure-tert-butylester in 20 ml Toluol versetzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Diethylether verdünnt. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase viermal mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether / Ethylacetat 4:1 ) gereinigt. Ci 8 H 29 NO 6 S (387.49) [M+H]+ = 388 DC: Kieselgel, Petrolether / Ethylacetat 7:3, Rf-Wert = 0.59
Eine Mischung aus 6.80 g (17.55 mMol) Produkt aus 53b, 8 ml TFA und 100 ml Dichlor- methan wird 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Man versetzt den Rückstand mit 1 M Natronlauge und extrahiert zweimal mit Ethylacetat (organische Extrakte verwerfen). Die wässrige Phase wird mit 2 M HCl angesäuert, dann nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 4 H 2 INO 6 S (331.29) [M+H]+ = 332 HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.4 min
53d)
53d wird analog zu 28c aus 1.00 g (6.10 mMol) 4-Chlor-2-methylpyridin Hydrochlorid (Alfa
Aesar) und 2.08 g (12.20 mMol) N-Methyl-N-piperidin-4-ylmethyl-acetamid (DE 1 100635,
Rhöne-Poulenc, 1961 ) hergestellt.
Ci 5 H 23 N 3 O (261.36)
[M+H]+ = 262
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 1.9 min
Eine Mischung aus 1.37 g (5.24 mMol) Produkt aus 53d und 15 ml halbkonzentrierte HCl wird vier Tage unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 20%iger
Natronlauge alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt.
Ci 3 H 21 N 3 (219.33)
[M+H]+ = 220
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.2, Rf-We rt = 0.48
Beispiel 53 wird analog zu 1f aus 0.099 g (0.30 mMol) Produkt aus 53c, 0.066 g (0.30 mMol) Produkt aus 53e, 0.10 ml (0.75 mMol) Triethylamin und 0.12 g (0.36 mMol) TBTU in 8 ml THF und 1 ml DMF hergestellt. C 27 H 40 N 4 O 5 S x HCl (569.16)
[M+H]+ = 533
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.1 min
54a wird analog zu 1f aus 2.00 g (8.27 mMol) Produkt aus 38d, 8.28 ml (16.55 mMol) Methylamin 2 M in THF (Aldrich), 3.46 ml (24.82 mMol) Triethylamin und 3.19 g (9.93 mMol) TBTU in 30 ml THF hergestellt. Ci 3 H 18 N 2 O (218.29) [M+H]+ = 219 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 8:2, Rf-Wert = 0.14
54b wird analog zu 38f aus 1.00 g (4.58 mMol) Produkt aus 54a und 9.00 ml (9.00 mMol) Lithiumaluminiumhydrid 1 M in THF (Aldrich) in 30 ml THF hergestellt. Ci 3 H 20 N 2 (204.31 ) [M+H]+ = 205 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 8:2, Rf-Wert = 0.07
54c)
Beispiel 54 wird analog zu 1f aus 0.099 g (0.30 mMol) Produkt aus 53c, 0.088 g (0.30 mMol) Produkt aus 54b, 0.10 ml (0.75 mMol) Triethylamin und 0.12 g (0.36 mMol) TBTU in 7 ml THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 27 H 39 N 3 O 5 S x HCl (554.14)
[M+H]+ = 518
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.1 min
Eine Mischung aus 3.20 g (34.00 mMol) 2-Aminopyridin (Aldrich), 2.75 g (1 1.31 mMol) 4-Bromacetylbenzoesäure (Fluorochem) und 100 ml Ethanol wird sechs Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Ci 4 H 10 N 2 O 2 (238.24) [M+H]+ = 239
55b)
55b wird analog zu 27c aus 1.7 g (7.14 mMol) Produkt aus 55a und 30 ml Thionylchlorid hergestellt.
Ci 4 H 9 CIN 2 O x HCl (293.15)
2.10 g (7.14 mMol) Produkt aus 55b in 100 ml Dichlormethan werden unter Eisbadkühlung mit 25 ml (50.00 mMol) Methylamin 2 M in THF (Aldrich) versetzt. Die Reaktions- mischung wird danach zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol 97:3) gereinigt. Ci 5 H 13 N 3 O (251.28) [M+H]+ = 252
Eine Mischung aus 0.70 g (2.79 mMol) Produkt aus 55c, 0.15 g Palladium auf Kohle (20%), 100 ml Methanol und 30 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 5 H 17 N 3 O (255.32) [M+H]+ = 256
55e wird analog zu 38f aus 0.80 g (3.13 mMol) Produkt aus 55d und 20.00 ml (20.00 mMol) Lithiumaluminiumhydrid 1 M in THF (Aldrich) in 50 ml Pyridin hergestellt. Ci 5 H 19 N 3 (241.33) [M+H]+ = 242
Produkt aus 55e, 0.14 ml (0.99 mMol) Triethylamin und 0.15 g (0.46 mMol) TBTU in 30 ml
THF und 5 ml DMF hergestellt.
C 29 H 38 N 4 O 5 S x HCI (591.16)
[M+H]+ = 555 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.26
56a wird analog zu 27c aus 1.35 g (5.59 mMol) 1-Benzyl-pyrrolidine-3-carbonsäure (J. Org. Chem. 33, 1968, 3637-3639) und 10 ml Thionylchlorid hergestellt. Ci 2 H 14 CINO x HCl (260.16)
56b wird analog zu 55c aus 1.45 g (5.57 mMol) Produkt aus 56a, 10 ml (50.00 mMol) Methylamin 2 M in THF (Aldrich) in 50 ml THF hergestellt. Ci 3 H 18 N 2 O (218.29) [M+H]+ = 219
Eine Mischung aus 1.10 g (5.04 mMol) Produkt aus 56b, 0.20 g Palladiumhydroxid und 40 ml Methanol wird bei 50 0 C im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. C 6 Hi 2 N 2 O (128.17) [M+H]+ = 129
56d wird analog zu 28c aus 0.76 g (5.08 mMol) 4-Chlorpyridin Hydrochlorid (Aldrich), 0.65 g (5.07 mMol) Produkt aus 56c und 1.52 ml (10.88 mMol) Triethylamin in 10 ml Ethanol hergestellt. CnHi 5 N 3 O (205.26) [M+H]+ = 206
56e)
56e wird analog zu 38f aus 0.45 g (2.19 mMol) Produkt aus 56d und 7.00 ml (7.00 mMol) Lithiumaluminiumhydrid 1 M in THF (Aldrich) in 30 ml THF hergestellt. C 11 H 17 N 3 (191.27) [M+H]+ = 192
56f)
Beispiel 56 wird analog zu 1f aus 0.14 g (0.42 mMol) Produkt aus 53c, 0.10 g (0.42 mMol)
Produkt aus 56e, 0.18 ml (1.29 mMol) Triethylamin und 0.18 g (0.56 mMol) TBTU in 30 ml
THF und 5 ml DMF hergestellt.
C 25 H 36 N 4 O 5 S x HCl (541.10)
[M+H]+ = 505
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.51 min
Beispiel 57
[M+H]+ = 533
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.51 min
Beispiel 58
Beispiel 58 wird analog zu 1f aus 0.10 g (0.30 mMol) Produkt aus 53c, 0.07 g (0.30 mMol) Produkt aus 33a, 0.13 ml (0.91 mMol) Triethylamin und 0.097 g (0.30 mMol) TBTU in 5 ml DMF hergestellt.
C 28 H 42 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (660.75)
[M+H]+ = 547
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.48 min
Beispiel 59
59a)
59a wird analog zu 1f aus 2.00 g (11.16 mMol) Terephthalsäuremonomethylamid (EMKA),
1.90 ml (22.32 mMol) Isopropylamin (Aldrich), 3.11 ml (22.32 mMol) Triethylamin und 4.30 g (13.40 mMol) TBTU in 60 ml THF hergestellt.
Ci 2 H 16 N 2 O 2 (220.27)
[M+H]+ = 221
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 2.3 min
59b wird analog zu 38f aus 1.34 g (6.08 mMol) Produkt aus 59a und 25.00 ml (25.00 mMol) Lithiumaluminiumhydrid 1 M in THF (Aldrich) in 150 ml THF hergestellt. Ci 2 H 20 N 2 (192.30) [M+H]+ = 193 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.17
Beispiel 59 wird analog zu 1f aus 0.099 g (0.30 mMol) Produkt aus 53c, 0.058 g (0.30 mMol) Produkt aus 59b, 0.10 ml (0.75 mMol) Triethylamin und 0.12 g (0.36 mMol) TBTU in 8 ml THF hergestellt. C 26 H 39 N 3 O 5 S x HCl (542.13) [M+H]+ = 506 HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.1 min
Eine Mischung aus 3.00 g (13.91 mMol) 4-Aminoethylbenzoesäuremethylester (EMKA), 1.94 ml (13.91 mMol) Triethylamin und 50 ml THF wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 1.13 ml (15.30 mMol) Aceton versetzt. Die Reaktionsmischung wird weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 3.24 g (15.30 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 1.19 ml (20.86 mMol) Essigsäure hinzugefügt. Man lässt 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird in 1 M HCl aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert (organische Phase verwerfen). Die wässrige Phase wird mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 3 H 19 NO 2 (221.30) [M+H]+ = 222 HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 2.2 min
Eine Mischung aus 2.52 g (11.39 mMol) Produkt aus 60a, 1 1.40 ml (22.80 mMol) Methylamin 2 M in THF (Aldrich), 0.54 g (5.70 mMol) Magnesiumchlorid (Aldrich) und 100 ml THF wird 17 Stunden bei 120 0 C im Autoklaven gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt
wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 ) gereinigt. Ci 3 H 20 N 2 O (220.31 ) [M+H]+ = 221 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.21
60c wird analog zu 38f aus 1.49 g (6.76 mMol) Produkt aus 60b und 10.00 ml (10.00 mMol) Lithiumaluminiumhydrid 1 M in THF (Aldrich) in 60 ml THF hergestellt. Ci 3 H 22 N 2 (206.33) [M+H]+ = 207 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.10
Beispiel 60 wird analog zu 1f aus 0.099 g (0.30 mMol) Produkt aus 53c, 0.062 g (0.30 mMol) Produkt aus 60c, 0.083 ml (0.60 mMol) Triethylamin und 0.12 g (0.36 mMol) TBTU in 8 ml THF hergestellt. C 27 H 4I N 3 O 5 S (519.70) [M+H]+ = 520 HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.2 min
Beispiel 61
61a wird analog zu 28c aus 1.00 g (6.67 mMol) 4-Chlorpyridin Hydrochlorid (Aldrich) und 2.55 g (15.00 mMol) N-Methyl-N-piperidin-4-ylmethyl-acetamid (DE 110635, Rhöne- Poulenc, 1961 ) in 1 ml Wasser hergestellt. Ci 4 H 21 N 3 O (247.34) [M+H]+ = 248
Eine Mischung aus 1.00 g (4.04 mMol) Produkt aus 61a und 10 ml halbkonzentrierte HCl wird drei Tage unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird danach mit Wasser verdünnt, mit 20%iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur
Trockene eingeengt.
Ci 2 H 19 N 3 (205.30)
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.2
61 c)
Beispiel 61 wird analog zu 1f aus 0.099 g (0.30 mMol) Produkt aus 53c, 0.062 g (0.30 mMol) Produkt aus 61 b, 0.083 ml (0.60 mMol) Triethylamin und 0.12 g (0.36 mMol) TBTU in 8 ml THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 26 H 38 N 4 O 5 S (518.67)
[M+H]+ = 519
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.2 min
Beispiel 62
62a)
Eine Mischung aus 1.69 g (10.00 mMol) 4-(1 H-lmidazol-4-yl)-benzonitril (J. Am. Chem. Soc. 93, 1971 , 4256-4263), 1.12 g (10.00 mMol) Kalium-tert-butylat und 25 ml DMSO wird erst 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 0.62 ml (10.00 mMol) Methyliodid langsam versetzt und anschließend noch weitere 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach in Wasser gegeben, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Ethanol 19:1 ) gereinigt. CnH 9 N 3 (183.21 ) [M+H]+ = 184
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 1.9 min
62b)
62c)
Beispiel 62 wird analog zu 1f aus 0.099 g (0.30 mMol) Produkt aus 53c, 0.056 g (0.30 mMol) Produkt aus 62b, 0.083 ml (0.60 mMol) Triethylamin und 0.12 g (0.36 mMol) TBTU in 7 ml THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 25 H 32 N 4 O 5 S x HCl (537.07)
[M+H]+ = 501
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.2 min
Beispiel 63
63a)
5.00 g (22.32 mMol) 2-Brom-4 " -cyano-acetophenon (Aldrich) und 10.00 g (169.29 mMol) Acetamid (Merck) werden zusammen unter Rühren zwei Stunden auf 210 0 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen in Wasser eingerührt und mit 2 M HCl angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird mit konzentrierter Ammoniak-Lösung alkalisch gestellt, der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. CnH 9 N 3 (183.21 ) [M-H]- = 182
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 1.9 min
63c wird analog zu 34b aus 2.04 g (10.34 mMol) Produkt aus 63b, 0.40 g Raney-Nickel und 50 ml methanolischer Ammoniak-Lösung hergestellt. Ci 2 H 15 N 3 (201.27)
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-We rt = 0.19
Beispiel 63 wird analog zu 1f aus 0.099 g (0.30 mMol) Produkt aus 53c, 0.060 g (0.30 mMol) Produkt aus 63c, 0.083 ml (0.60 mMol) Triethylamin und 0.12 g (0.36 mMol) TBTU in 7 ml THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 26 H 34 N 4 O 5 S x HCl (551.10)
[M+H]+ = 515
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.2 min
64a wird analog zu 1f aus 4.00 g (19.21 mMol) 4-Carboxymethyl-benzoesäureethylester
(J. Med. Chem. 41 , 1998, 5219-5246), 19.21 ml (38.42 mMol) Dimethylamin 2 M in THF
(Aldrich), 5.36 ml (38.42 mMol) Triethylamin und 7.39 g (23.00 mMol) TBTU in 100 ml
THF hergestellt.
Ci 3 H 17 NO 3 (235.28)
[M+H]+ = 236
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.3 min
Eine Mischung aus 3.07 g (13.05 mMol) Produkt aus 64a, 9.75 ml (39.00 mMol) 4 M
Natronlauge, 9.75 ml Wasser und 50 ml Ethanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Ethanol im Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wird mit 4
M HCl sauer gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene
Produkt wird mit Diethylether verrieben und getrocknet.
CnH 13 NO 3 (207.23) [M+H]+ = 208
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 2.3 min
Dimethylamin 2 M in THF (Aldrich), 3.09 ml (22.20 mMol) Triethylamin und 4.28 g (13.32 mMol) TBTU in 70 ml THF hergestellt.
Ci 2 H 16 N 2 O 2 (220.27)
[M+H]+ = 221 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-We rt = 0.44
64d wird analog zu 38f aus 1.92 g (8.72 mMol) Produkt aus 64c und 40.00 ml (40.00 mMol) Lithiumaluminiumhydrid 1 M in THF (Aldrich) in 150 ml THF hergestellt. Ci 2 H 20 N 2 (192.30) [M+H]+ = 193
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.10
C 26 H 39 N 3 O 5 S (505.67)
[M+H]+ = 508 HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.0 min
65a wird analog zu 34b aus 0.40 g (1.82 mMol) 4-lmidazo[1 ,2-a]pyridin-2-yl-benzonitril (J. Med. Chem. 41 , 1998, 4317-4328), 0.10 g Raney-Nickel und 40 ml methanolischer Ammoniak-Lösung hergestellt. Ci 4 H 13 N 3 (223.27) [M+H]+ = 224 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.06
Eine Mischung aus 0.40 g (1.79 mMol) Produkt aus 65a, 0.05 g Platinoxid und 40 ml Methanol wird bei 50 0 C im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 4 H 17 N 3 (227.30) [M+H]+ = 228
Beispiel 65 wird analog zu 1f aus 0.15 g (0.44 mMol) Produkt aus 53c, 0.10 g (0.44 mMol)
Produkt aus 65b, 0.15 ml (1.09 mMol) Triethylamin und 0.16 g (0.48 mMol) TBTU in 30 ml
THF und 10 ml DMF hergestellt.
C 28 H 36 N 4 O 5 S x HCl (577.14)
[M+H]+ = 541
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.57 min
66a)
Eine Mischung aus 0.50 g (2.06 mMol) 4-Bromacetylbenzoesäure (Fluorochem) und 5 ml Formamid wird eine Stunde bei 150 0 C in der Mikrowelle gerührt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ci 0 H 8 N 2 O 2 (188.18) [M+H]+ = 189
66d)
66d wird analog zu 38f aus 0.41 g (1.91 mMol) Produkt aus 66c und 3.00 ml (3.00 mMol)
Lithiumaluminiumhydrid 1 M in THF (Aldrich) in 70 ml THF hergestellt.
Ci 2 H 15 N 3 (201.27)
[M+H]+ = 202
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.16
Produkt aus 66d, 0.1 1 ml (1.09 mMol) Triethylamin und 0.16 g (0.50 mMol) TBTU in 30 ml
THF und 5 ml DMF hergestellt.
C 26 H 34 N 4 O 5 S x HCl (551.10)
[M+H]+ = 515 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.52
Eine Mischung aus 1.21 g (6.14 mMol) Produkt aus 63b, 20 ml 20%iger Natronlauge und
40 ml Ethanol wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Das Ethanol wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit 4 M HCl sauer gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und im Umlufttrockenschrank bei 50 0 C getrocknet.
Ci 2 H 12 N 2 O 2 (252.70)
[M+H]+ = 217
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 1.7 min
67b wird analog zu 1f aus 1.55 g (6.13 mMol) Produkt aus 67a, 4.60 ml (9.20 mMol) Methylamin 2 M in THF (Aldrich), 1.71 ml (12.30 mMol) Triethylamin und 2.38 g (7.40 mMol) TBTU in 50 ml THF hergestellt. Ci 3 H 15 N 3 O (229.28) [M+H]+ = 230 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.47
67c wird analog zu 38f aus 1.33 g (5.80 mMol) Produkt aus 67b und 15.00 ml (15.00 mMol) Lithiumaluminiumhydrid 1 M in THF (Aldrich) in 80 ml THF hergestellt. Ci 3 Hi 7 N 3 (215.29) [M+H]+ = 216 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.29
Beispiel 67 wird analog zu 1f aus 0.099 g (0.30 mMol) Produkt aus 53c, 0.065 g (0.30 mMol) Produkt aus 67c, 0.083 ml (0.60 mMol) Triethylamin und 0.12 g (0.36 mMol) TBTU in 7 ml THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 27 H 36 N 4 O 5 S x HCl (565.13)
[M+H]+ = 529
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.1 min
68a wird analog zu 1f aus 5.39 g (20.16 mMol) 1-Benzhydryl-azetidine-3-carbonsäure
(Acros), 15 ml (30.00 mMol) Methylamin 2 M in THF (Aldrich), 5.58 ml (40.00 mMol)
Triethylamin und 7.71 g (24.00 mMol) TBTU in 150 ml THF hergestellt.
Ci 8 H 20 N 2 O (280.36)
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 2.5 min
68b)
Eine Mischung aus 5.32 g (18.98 mMol) Produkt aus 68a, 0.50 g Palladium auf Kohle (10%) und 100 ml Methanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 70:30:3) gereinigt. C 5 H 10 N 2 O (1 14.15) DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 7:3:0.3, Rf-Wert = 0.17
68c wird analog zu 28c aus 1.31 g (8.76 mMol) 4-Chlorpyridin Hydrochlorid (Aldrich), 1.00 g (8.76 mMol) Produkt aus 68b und 2.40 ml (17.22 mMol) Triethylamin in 5 ml Ethanol hergestellt. Ci 0 H 13 N 3 O (191.23) [M+H]+ = 192 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.25
68d wird analog zu 38f aus 0.46 g (2.41 mMol) Produkt aus 68c und 5.00 ml (5.00 mMol) Lithiumaluminiumhydrid 1 M in THF (Aldrich) in 20 ml THF hergestellt. Ci 0 H 15 N 3 (177.25) [M+H]+ = 178 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.2, Rf-Wert = 0.40
68e)
Beispiel 68 wird analog zu 1f aus 0.083 g (0.25 mMol) Produkt aus 53c, 0.044 g (0.25 mMol) Produkt aus 68d, 0.070 ml (0.50 mMol) Triethylamin und 0.096 g (0.30 mMol)
TBTU in 7 ml THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 24 H 34 N 4 O 5 S (490.62)
[M+H]+ = 491
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 2.9 min
Beispiel 69
Beispiel 69 wird analog zu 1f aus 0.083 g (0.25 mMol) Produkt aus 53c, 0.041 g (0.25 mMol) 4-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylamin (JW Pharmlab), 0.070 ml (0.50 mMol)
Triethylamin und 0.096 g (0.30 mMol) TBTU in 7 ml THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 24 H 35 N 3 O 5 S x HCl (514.08)
[M+H]+ = 478
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.1 min
Beispiel 70
Beispiel 70 wird analog zu 1f aus 0.083 g (0.25 mMol) Produkt aus 53c, 0.048 g (0.25 mMol) 3-(2-Diethylamino-ethyl)-phenylamin (analog J. Med. Chem. 28, 1985, 1533-1536),
0.070 ml (0.50 mMol) Triethylamin und 0.096 g (0.30 mMol) TBTU in 7 ml THF und 1 ml
DMF hergestellt.
C 26 H 39 N 3 O 5 S (505.67)
[M+H]+ = 506
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.4 min
Beispiel 71
Beispiel 71 wird analog zu 1f aus 0.083 g (0.25 mMol) Produkt aus 53c, 0.038 g (0.25 mMol) 4-Dimethylaminomethyl-phenylamin (J. Chem. Soc. 1935, 871 ), 0.070 ml (0.50 mMol) Triethylamin und 0.096 g (0.30 mMol) TBTU in 7 ml THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 23 H 33 N 3 O 5 S (463.59)
[M+H]+ = 464
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.1 min
72a wird analog zu 60a aus 0.82 g (5.00 mMol) 4-Formyl-benzoesäuremethylamid (EMKA), 0.50 ml (5.00 mMol) Cyclopentylamin (Aldrich), 0.37 ml (6.50 mMol) Essigsäure und 1.59 g (7.50 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid in 30 ml THF hergestellt. Ci 4 H 20 N 2 O (232.32)
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.15
72c)
Beispiel 72 wird analog zu 1f aus 0.20 g (0.60 mMol) Produkt aus 53c, 0.13 g (0.60 mMol) Produkt aus 72b, 0.21 ml (1.50 mMol) Triethylamin und 0.23 g (0.72 mMol) TBTU in 10 ml THF hergestellt. C 28 H 4I N 3 O 5 S x HCl (568.17) [M+H]+ = 532 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.60 min
Eine Mischung aus 2.60 g (11.65 mMol) Produkt aus 65a, 2.55 g (1 1.68 mMol) Boc-An- hydrid und 100 ml DMF wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man langsam 100 ml Wasser hinzu. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und
Petrolether gewaschen und getrocknet.
Ci 9 H 21 N 3 O 2 (323.39)
[M+H]+ = 324 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.78
73b)
73b wird analog zu 62a aus 1.00 g (3.09 mMol) Produkt aus 73a, 0.70 g (6.24 mMol) Kalium-tert-butylat und 0.98 ml (6.90 mMol) Methyliodid in 30 ml DMSO hergestellt. Ci 7 H 17 N 3 O 2 (295.34) [M+H]+ = 296
Eine Mischung aus 0.59 g (1.75 mMol) Produkt aus 73b, 2 ml TFA und 30 ml Dichlor- methan wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 5 H 15 N 3 (237.30) [M+H]+ = 238
Beispiel 73 wird analog zu 1f aus 0.14 g (0.42 mMol) Produkt aus 53c, 0.10 g (0.42 mMol) Produkt aus 73c, 0.10 ml (0.99 mMol) Triethylamin und 0.15 g (0.46 mMol) TBTU in 30 ml THF und 5 ml DMF hergestellt. C 29 H 34 N 4 O 5 S x HCl (587.13) [M+H]+ = 551 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.58 min
74a wird analog zu 53b aus 4.08 g (14.93 mMol) Produkt aus 53a, 4.68 g (22.39 mMol) 2-
Brompropionsäure-tert-butylester (TCI), 1.38 g (4.98 mMol) Tetrabutylammoniumchlorid
(Fluka) und 70 ml 35%iger Natronlauge in 70 ml Toluol hergestellt.
Ci 9 H 3I NO 6 S (401.52)
[M+H]+ = 402
DC: Kieselgel, Petrolether / Ethylacetat 7:3, Rf-Wert = 0.69
74b wird analog zu 53c aus 5.12 g (12.75 mMol) Produkt aus 74a und 5.89 ml TFA in 80 ml Dichlormethan hergestellt.
Ci 5 H 23 NO 6 S (345.41 )
[M+H]+ = 346
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 19:1 , Rf-Wert = 0.25
74c)
Beispiel 74 wird analog zu 1f aus 0.10 g (0.30 mMol) Produkt aus 74b, 0.058 g (0.30 mMol) Produkt aus 64d, 0.084 ml (0.60 mMol) Triethylamin und 0.12 g (0.36 mMol) TBTU in 7 ml THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 27 H 4I N 3 O 5 S (519.70)
[M+H]+ = 520
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.1 min
75a wird analog zu 60a aus 0.82 g (5.00 mMol) 4-Formyl-benzoesäuremethylamid
(EMKA), 0.67 ml (5.00 mMol) 4-Methylcyclohexylamin cis/trans-Gemisch (Acros), 0.37 ml
(6.50 mMol) Essigsäure und 1.59 g (7.50 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid in 30 ml THF hergestellt.
Ci 6 H 24 N 2 O (260.37)
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.25
75b)
75b wird analog zu 38f aus 1.30 g (4.99 mMol) Produkt aus 75a und 10.00 ml (10.00 mMol) Lithiumaluminiumhydrid 1 M in THF (Aldrich) in 50 ml THF hergestellt. Ci 6 H 26 N 2 (246.39) DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.2
Beispiel 75 wird analog zu 1f aus 0.20 g (0.60 mMol) Produkt aus 53c, 0.15 g (0.60 mMol)
Produkt aus 75b, 0.21 ml (1.50 mMol) Triethylamin und 0.23 g (0.72 mMol) TBTU in 10 ml
THF hergestellt.
C 30 H 45 N 3 O 5 S x HCl (596.22)
[M+H]+ = 560
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.65 min
Beispiel 76 wird analog zu 1f aus 0.10 g (0.30 mMol) Produkt aus 74b, 0.060 g (0.30 mMol) Produkt aus 63c, 0.084 ml (0.60 mMol) Triethylamin und 0.12 g (0.36 mMol) TBTU in 7 ml THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 27 H 36 N 4 O 5 S (528.66)
[M+H]+ = 529
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.2 min
77a wird analog zu 60a aus 0.82 g (5.00 mMol) 4-Formyl-benzoesäuremethylamid
(EMKA), 0.58 ml (5.00 mMol) 3-Pentylamin (Aldrich), 0.37 ml (6.50 mMol) Essigsäure und
1.59 g (7.50 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid in 30 ml THF hergestellt.
Ci 4 H 22 N 2 O (234.34)
[M+H]+ = 235
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.4
77b)
77b wird analog zu 38f aus 1.10 g (4.69 mMol) Produkt aus 77a und 9.40 ml (9.40 mMol)
Lithiumaluminiumhydrid 1 M in THF (Aldrich) in 40 ml THF hergestellt.
Ci 4 H 24 N 2 (220.35)
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.1
Beispiel 77 wird analog zu 1f aus 0.20 g (0.60 mMol) Produkt aus 53c, 0.13 g (0.60 mMol)
Produkt aus 77b, 0.21 ml (1.50 mMol) Triethylamin und 0.23 g (0.72 mMol) TBTU in 10 ml
THF hergestellt.
C 28 H 43 N 3 O 5 S x HCI (570.18)
[M+H]+ = 534
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.45
78a wird analog zu 60a aus 0.82 g (5.00 mMol) 4-Formyl-benzoesäuremethylamid
(EMKA), 0.53 ml (5.00 mMol) tert-Butylamin (Fluka), 0.37 ml (6.50 mMol) Essigsäure und
1.59 g (7.50 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid in 30 ml THF hergestellt.
Ci 3 H 20 N 2 O (220.31 )
[M+H]+ = 221
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.15
Beispiel 78 wird analog zu 1f aus 0.20 g (0.60 mMol) Produkt aus 53c, 0.12 g (0.60 mMol) Produkt aus 78b, 0.21 ml (1.50 mMol) Triethylamin und 0.23 g (0.72 mMol) TBTU in 10 ml THF hergestellt. C 27 H 4I N 3 O 5 S (519.70) [M+H]+ = 520
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.58 min
Eine Mischung aus 0.50 ml (4.70 mMol) 1-Fluor-3-nitrobenzol (Fluka), 1.34 g (9.39 mMol) 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidin (Eur. J. Med.Chem. Chim. Ther. 37, 2002, 487- 502), 0.65 g (4.70 mMol) Kaliumcarbonat und 6.6 ml DMSO wird fünf Tage bei 110 0 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach auf Eis gegossen, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Das so erhaltene Produkt wird über Nacht im Vakuum-Exsikkator getrocknet. Ci 4 H 21 N 3 O 2 (263.34) [M+H]+ = 264 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.20
Eine Mischung aus 0.95 ml (3.60 mMol) Produkt aus 79a, 0.095 g Palladium auf Kohle (5%) und 72 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 4 H 23 N 3 (233.35) [M+H]+ = 234
Beispiel 79 wird analog zu 1f aus 0.15 g (0.46 mMol) Produkt aus 53c, 0.11 g (0.46 mMol) Produkt aus 79b, 0.084 ml (0.60 mMol) Triethylamin und 0.18 g (0.56 mMol) TBTU in 3 ml DMF hergestellt. C 28 H 42 N 4 O 5 S (546.72)
[M+H]+ = 547
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.49 min
80a wird analog zu 33a aus 0.70 g (3.01 mMol) 4-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-benz- aldehyd (Tetrahedron 57, 2001 , 4781-4785), 3.00 ml (31.88 mMol) Methylamin 33% in
Ethanol (Aldrich), 0.20 g Raney-Nickel in 25 ml Ethanol hergestellt.
Ci 5 H 25 N 3 (247.38)
[M+H]+ = 248
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.16
Beispiel 80 wird analog zu 1f aus 0.15 g (0.45 mMol) Produkt aus 53c, 0.11 g (0.45 mMol) Produkt aus 80a, 0.13 ml (0.90 mMol) Triethylamin und 0.17 g (0.54 mMol) TBTU in 5 ml DMF hergestellt. C 29 H 44 N 4 O 5 S x HCI (597.21 )
[M+H]+ = 561
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.33 min
81 a wird analog zu 33a aus 1.00 g (4.90 mMol) 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-benzaldehyd (Chem. Pharm Bull. 45, 1997, 1458-1469), 4.00 ml (42.50 mMol) Methylamin 33% in Ethanol (Aldrich), 0.20 g Raney-Nickel in 30 ml Ethanol hergestellt. Ci 3 H 21 N 3 (219.33) [M+H]+ = 220 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-We rt = 0.15
Beispiel 81 wird analog zu 1f aus 0.15 g (0.45 mMol) Produkt aus 53c, 0.099 g (0.45 mMol) Produkt aus 81a, 0.13 ml (0.90 mMol) Triethylamin und 0.17 g (0.54 mMol) TBTU in 5 ml DMF hergestellt.
C 27 H 40 N 4 O 5 S x HCl (569.16)
[M+H]+ = 533
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.28 min
Beispiel 82
Beispiel 82 wird analog zu 1f aus 0.15 g (0.45 mMol) Produkt aus 53c, 0.092 g (0.45 mMol) Produkt aus 19b, 0.13 ml (0.90 mMol) Triethylamin und 0.17 g (0.54 mMol) TBTU in 5 ml DMF hergestellt.
C 26 H 38 N 4 O 5 S x HCI (555.13)
[M+H]+ = 519
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.29 min
Beispiel 83
83a)
83a wird analog zu 51 a aus 1.35 g (5.16 mMol) Produkt aus 41 b, 1.24 g (5.68 mMol) Boc- Anhydrid und 0.80 ml (5.68 mMol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan hergestellt.
C 2I H 35 N 3 O 2 (361.52)
[M+H]+ = 362
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-We rt = 0.42
83b wird analog zu 51 b aus 1.80 g (4.98 mMol) Produkt aus 83a und 0.57 g (15.00 mMol) Lithiumaluminiumhydrid (Aldrich) in 25 ml THF hergestellt. Ci 7 H 29 N 3 (275.43) [M+H]+ = 276
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 1.77 min
Produkt aus 83b, 0.14 ml (1.00 mMol) Triethylamin und 0.18 g (0.55 mMol) TBTU in 6 ml
DMF hergestellt.
C 30 H 46 N 4 O 4 S x HCl (595.24)
[M+H]+ = 559 HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.46 min
Beispiel 84 wird analog zu 1f aus 0.15 g (0.50 mMol) Produkt aus 22c, 0.10 g (0.50 mMol)
4-(1-Methylpiperidin-4-yloxy)-phenylamin (ART-CHEM), 0.14 ml (1.00 mMol) Triethylamin und 0.18 g (0.55 mMol) TBTU in 6 ml DMF hergestellt.
C 25 H 35 N 3 O 5 S x HCl (526.09)
[M+H]+ = 490
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.40 min
Beispiel 85
Beispiel 85 wird analog zu 1f aus 0.15 g (0.50 mMol) Produkt aus 22c, 0.09 g (0.50 mMol)
4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenylamin (Collect. Czech. Chem. Commun. 55, 1990, 282-
295), 0.14 ml (1.00 mMol) Triethylamin und 0.18 g (0.55 mMol) TBTU in 6 ml DMF hergestellt.
C 23 H 33 N 3 O 5 S x HCl (500.05)
[M+H]+ = 464
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.35 min
Beispiel 86
Beispiel 86 wird analog zu 1f aus 0.14 g (0.45 mMol) Produkt aus 22c, 0.099 g (0.45 mMol) Produkt aus 81a, 0.13 ml (0.90 mMol) Triethylamin und 0.17 g (0.54 mMol) TBTU in 5 ml DMF hergestellt.
C 26 H 38 N 4 O 5 S x HCI (539.13)
[M+H]+ = 503
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.43 min
Beispiel 87
87a)
Eine Mischung aus 0.1 1 g (0.33 mMol) Produkt aus 27c, 0.043 g (0.33 mMol) 3-Amino- 6-chlorpyridazin (Acros), 0.12 ml (0.66 mMol) DIPEA und 10 ml Dichlormethan wird drei Tage unter Rückfluss gerührt. Der Niederschlag wird danach abfiltriert. Das Filtrat wird im
Vakuum bis zur Trockene eingeengt und das Rohpodukt durch präparative HPLC gereinigt.
C 1 7H 21 CIN 4 O 4 S (412.89) [M+H]+ = 413/415
87b)
Eine Mischung aus 0.03 g (0.073 mMol) Produkt aus 87a und 0.013 g (0.073 mMol) Diethyl-piperidin-4-ylmethyl-amin (Chem. Pharm. Bull. 42, 1994, 74-84) wird bei 173°C geschmolzen. Das Produkt wird danach durch präparative HPLC aus der Reaktionsmischung gewonnen. C 27 H 42 N 6 O 4 S (546.73) [M+H]+ = 547 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.12 min
Beispiel 88
88a)
88a wird analog zu 51 a aus 0.70 g (3.18 mMol) Produkt aus 27b, 0.80 g (3.65 mMol) Boc- Anhydrid und 5.50 ml (1 1.00 mMol) 2 M Natronlauge in 40 ml Dioxan und 20 ml Wasser hergestellt.
Ci 7 H 28 N 4 O 2 (320.43)
[M+H]+ = 321
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 4:1 :0.2, Rf-We rt = 0.83
88b wird analog zu 51 b aus 0.60 g (1.87 mMol) Produkt aus 88a und 0.21 g (5.60 mMol)
Lithiumaluminiumhydrid (Aldrich) in 20 ml THF hergestellt.
Ci 3 H 22 N 4 (234.34)
[M+H]+ = 235
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 4:1 :0.2, Rf-We rt = 0.62
Beispiel 88 wird analog zu 27d aus 0.16 g (0.50 mMol) Produkt aus 27c, 0.12 g (0.50 mMol) Produkt aus 88b und 0.17 ml (1.00 mMol) DIPEA in 5 ml THF hergestellt.
C 26 H 39 N 5 O 4 S x HCI (554.15)
[M+H]+ = 518
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-We rt = 0.61
89a wird analog zu 8a aus 0.70 g (4.18 mMol) 4-Piperidinopiperidin (Aldrich), 0.44 ml
(4.18 mMol) 1-Fluor-4-nitrobenzol (Acros) und 1.33 ml (9.61 mMol) Triethylamin in 12 ml
DMF hergestellt.
Ci 6 H 23 N 3 O 2 (289.37)
[M+H]+ = 290
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.3
89b wird analog zu 8b aus 0.96 g (3.32 mMol) Produkt aus 89a und 0.093 g Palladium auf
Kohle (5%) in 45 ml Ethanol hergestellt.
Ci 6 H 25 N 3 (259.39)
[M+H]+ = 260
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.2
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.47 min
90a wird analog zu 8a aus 0.84 g (4.18 mMol) 4-N-Boc-Aminopiperidin (Acros), 0.44 ml (4.18 mMol) 1-Fluor-4-nitrobenzol (Acros) und 1.33 ml (9.61 mMol) Triethylamin in 12 ml DMF hergestellt.
Ci 6 H 23 N 3 O 4 (321.37) [M+H]+ = 322
90b wird analog zu 8b aus 1.01 g (3.43 mMol) Produkt aus 90a und 0.1 1 g Palladium auf Kohle (5%) in 45 ml Ethanol hergestellt. Ci 6 H 25 N 3 O 2 (291.39) [M+H]+ = 292
90c wird analog zu 1f aus 0.10 g (0.33 mMol) Produkt aus 22c, 0.097 g (0.33 mMol)
Produkt aus 90b, 0.14 ml (1.00 mMol) Triethylamin und 0.11 g (0.33 mMol) TBTU in 2 ml
THF hergestellt.
C 29 H 42 N 4 O 6 S (574.73)
[M+H]+ = 575
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.62 min
9Od)
Beispiel 90 wird analog zu 18b aus 0.19 g (0.33 mMol) Produkt aus 90c und 0.33 ml TFA in 0.5 ml Dichlormethan hergestellt.
C 24 H 34 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (588.64)
[M+H]+ = 475
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.41 min
Beispiel 91
91a)
91a wird analog zu 8a aus 0.90 g (4.18 mMol) Methyl-piperidin-4-yl-carbamatsäure-tert- butylester (Fluorochem), 0.44 ml (4.18 mMol) 1-Fluor-4-nitrobenzol (Acros) und 1.33 ml (9.61 mMol) Triethylamin in 12 ml DMF hergestellt. Ci 7 H 25 N 3 O 4 (335.40)
[M+H]+ = 336
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 30:1 , Rf-Wert = 0.6
91 b wird analog zu 8b aus 1.08 g (3.22 mMol) Produkt aus 91 a und 0.1 1 g Palladium auf
Kohle (5%) in 45 ml Ethanol hergestellt.
Ci 7 H 27 N 3 O 2 (305.42)
[M+H]+ = 306
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 30:1 , Rf-Wert = 0.4
91 c wird analog zu 1f aus 0.10 g (0.33 mMol) Produkt aus 22c, 0.10 g (0.33 mMol)
Produkt aus 91 b, 0.14 ml (1.00 mMol) Triethylamin und 0.11 g (0.33 mMol) TBTU in 2 ml
THF hergestellt.
C 30 H 44 N 4 O 6 S (588.76)
[M+H]+ = 589
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.69 min
91d)
Beispiel 91 wird analog zu 18b aus 0.21 g (0.36 mMol) Produkt aus 91c und 0.36 ml TFA in 0.6 ml Dichlormethan hergestellt.
C 25 H 36 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (602.67)
[M+H]+ = 489
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.42 min
Eine Mischung aus 0.66 g (5.16 mMol) 4-Dimethylamino-piperidin (Alfa Aesar), 1.00 g (4.69 mMol) (4-Oxocyclohexyl)-carbamatsäure-tert-butylester (Fluorochem), 1.19 g (5.16 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 20 ml Dichlormethan wird unter Stickstoff vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 8 H 35 N 3 O 2 (325.49)
92b)
Eine Mischung aus 0.80 g (2.46 mMol) Produkt aus 92a, 4 ml 6 M HCl, 3 ml 37%ige HCl und 3 ml Methanol wird zwei Stunden bei 50 0 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 3 H 27 N 3 x 3HCI (334.76)
92c)
Beispiel 92 wird analog zu 1f aus 0.10 g (0.33 mMol) Produkt aus 22c, 0.13 g (0.40 mMol)
Produkt aus 92b, 0.23 ml (1.66 mMol) Triethylamin und 0.13 g (0.40 mMol) TBTU in 8 ml
DMF hergestellt.
C 26 H 44 N 4 O 4 S x 2HCI (581.64)
[M+H]+ = 509
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.36 min
Beispiel 93
93a)
93a wird analog zu 92a aus 0.63 g (3.70 mMol) Diethyl-piperidin-4-ylmethyl-amin (Chem. Pharm. Bull. 42, 1994, 74-84), 0.72 g (3.37 mMol) (4-Oxocyclohexyl)-carbamatsäure-tert-
butylester (Fluorochem) und 0.86 g (4.04 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid in 20 ml Dichlormethan durchgeführt. C 21 H 41 N 3 O 2 (367.57)
93b)
93b wird analog zu 92b aus 0.90 g (2.45 mMol) Produkt aus 93a, 4 ml 6 M HCl und 3 ml 37%ige HCl in 3 ml Methanol hergestellt. Ci 6 H 33 N 3 x 3HCI (376.84)
93c)
Beispiel 93 wird analog zu 1f aus 0.10 g (0.33 mMol) Produkt aus 22c, 0.14 g (0.37 mMol)
Produkt aus 93b, 0.23 ml (1.66 mMol) Triethylamin und 0.13 g (0.40 mMol) TBTU in 8 ml
DMF hergestellt.
C 29 H 50 N 4 O 4 S x 2HCI (623.72)
[M+H]+ = 551
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.39 min
Beispiel 94
94a)
Eine Mischung aus 0.88 g (6.88 mMol) 4-Dimethylamino-piperidin (Alfa Aesar), 1.00 g (4.93 mMol) 3-Brom-6-nitropyriridin (Aldrich), 0.18 g (0.49 mMol) Tetrabutyl-ammonium- iodid, 0.74 g (5.33 mMol) Kaliumcarbonat und 5 ml DMSO wird zwei Stunden bei 80 0 C gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und mit Dichlor- methan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt. Ci 2 H 18 N 4 O 2 x CH 2 O 2 (296.32) HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 1.49 min
Eine Mischung aus 0.63 g (2.10 mMol) Produkt aus 22c, 0.91 g (9.00 mMol) N-Methyl- morpholin, 0.45 g (2.04 mMol) Produkt aus 94b und 50 ml THF wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 5.22 ml (9.00 mMol) Propylphosphonsäure- anhydrid 50% in Ethylacetat (Fluka) versetzt. Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur rühren und engt sie anschließend im Vakuum bis zur
Trockene ein. Der Rückstand wird mit 2 N Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und mit
Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter
Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur
Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
C 25 H 37 N 5 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (617.68)
[M+H]+ = 504
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.38 min
Beispiel 95
Beispiel 95 wird analog zu 1f aus 0.08 g (0.27 mMol) Produkt aus 22c, 0.066 g (0.27 mMol) Produkt aus 80a, 0.11 ml (0.80 mMol) Triethylamin und 0.085 g (0.27 mMol) TBTU in 2 ml THF hergestellt.
C 28 H 42 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (644.75)
[M+H]+ = 531
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.50 min
Beispiel 96
Beispiel 96 wird analog zu 1f aus 0.08 g (0.27 mMol) Produkt aus 22c, 0.054 g (0.27 mMol) Produkt aus 19b, 0.11 ml (0.80 mMol) Triethylamin und 0.085 g (0.27 mMol) TBTU in 2 ml THF hergestellt.
C 25 H 36 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (602.67)
[M+H]+ = 489
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.49 min
97a wird analog zu 8a aus 1.00 g (5.87 mMol) Diethyl-piperidin-4-ylmethyl-amin (Chem. Pharm. Bull. 42, 1994, 74-84), 0.91 g (5.87 mMol) 1-Fluor-2-methyl-4-nitrobenzol (ABCR) und 1.14 ml (8.20 mMol) Triethylamin in 12 ml DMF hergestellt. Ci 7 H 27 N 3 O 2 (305.42) [M+H]+ = 306
97b wird analog zu 8b aus 0.91 g (2.98 mMol) Produkt aus 97a und 0.20 g Palladium auf Kohle (10%) in 50 ml Methanol hergestellt. Ci 7 H 29 N 3 (275.43)
Beispiel 97 wird analog zu 1f aus 0.15 g (0.50 mMol) Produkt aus 22c, 0.14 g (0.50 mMol)
Produkt aus 97b, 0.21 ml (1.50 mMol) Triethylamin und 0.16 g (0.50 mMol) TBTU in 7 ml
THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 30 H 46 N 4 O 4 S x HCl (595.24)
[M+H]+ = 559
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.44 min
98a wird analog zu 8a aus 0.75 g (5.87 mMol) 4-Dimethylamino-piperidin (Alfar Aesar), 0.91 g (5.87 mMol) 1-Fluor-2-methyl-4-nitrobenzol (ABCR) und 1.14 ml (8.20 mMol) Triethylamin in 12 ml DMF hergestellt. Ci 4 H 21 N 3 O 2 (263.34)
98b wird analog zu 8b aus 0.30 g (1.14 mMol) Produkt aus 98a und 0.10 g Palladium auf Kohle (10%) in 25 ml Methanol hergestellt. Ci 4 H 23 N 3 (233.35)
Beispiel 98 wird analog zu 1f aus 0.32 g (1.07 mMol) Produkt aus 22c, 0.25 g (1.07 mMol)
Produkt aus 98b, 0.42 ml (3.00 mMol) Triethylamin und 0.34 g (1.07 mMol) TBTU in 7 ml
THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 27 H 40 N 4 O 4 S x HCI (553.16)
[M+H]+ = 517
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.52 min
99a)
99a wird analog zu 8a aus 0.92 g (5.87 mMol) Dimethyl-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-amin (J. Med. Chem. 36, 1993, 162-165), 0.91 g (5.87 mMol) 1-Fluor-2-methyl-4-nitrobenzol (ABCR) und 2.49 g (18.00 mMol) Kaliumcarbonat in 12 ml DMF hergestellt. Ci 6 H 25 N 3 O 2 (291.39) [M+H]+ = 292
99b wird analog zu 8b aus 0.60 g (1.14 mMol) Produkt aus 99a und 0.20 g Palladium auf Kohle (10%) in 50 ml Methanol hergestellt. Ci 6 H 27 N 3 (261.41 )
Beispiel 99 wird analog zu 1f aus 0.15 g (0.50 mMol) Produkt aus 22c, 0.13 g (0.50 mMol)
Produkt aus 99b, 0.21 ml (1.50 mMol) Triethylamin und 0.16 g (0.50 mMol) TBTU in 7 ml
THF und 1 ml DMF hergestellt.
C 29 H 44 N 4 O 4 S x HCI (581.21 )
[M+H]+ = 545
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.42 min
Beispiel 100
10Oa wird analog zu 8a aus 1.00 g (4.47 mMol) 4-(3-Methyl-3H-imidazol-4-yl)-piperidin (J. Med. Chem. 46, 2003, 5445-5457), 0.63 g (4.47 mMol) 4-Fluor-nitrobenzol (ABCR) und 2.10 g (15.20 mMol) Kaliumcarbonat in 50 ml DMF hergestellt. Ci 4 H 16 N 4 O 2 (272.30) [M+H]+ = 273
100b-1 und 100b-2 werden analog zu 62a aus 1.10 g (4.04 mMol) Produkt aus 100a, 0.60 g (4.23 mMol) Methyliodid und 0.46 g (4.10 mMol) Kalium-tert-butylat in 50 ml DMSO hergestellt. Das so entstandene Isomerengemisch wird durch Säulen-chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol 100:1 bis 30:1 ) aufgetrennt.
100b-1 : Ci 5 H 18 N 4 O 2 (286.33)
[M+H]+ = 287
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.50 100b-2: Ci 5 Hi 8 N 4 O 2 (286.33)
[M+H]+ = 287 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.38
100c)
100c wird analog zu 8b aus 0.10 g (0.35 mMol) 100b-2 und 0.20 g Palladium auf Kohle
(10%) in 30 ml Methanol hergestellt.
Ci 5 H 20 N 4 (256.35)
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.10
Beispiel 100 wird analog zu 1f aus 0.085 g (0.28 mMol) Produkt aus 22c, 0.070 g (0.27 mMol) Produkt aus 100c, 0.048 ml (0.35 mMol) Triethylamin und 0.095 g (0.30 mMol)
TBTU in 20 ml THF und 3 ml DMF hergestellt.
C 28 H 37 N 5 O 4 S x HCl (576.15)
[M+H]+ = 540
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.41 min
101a wird analog zu 8b aus 0.35 g (1.22 mMol) 100b-1 und 0.50 g Palladium auf Kohle
(10%) in 50 ml Methanol hergestellt.
Ci 5 H 20 N 4 (256.35)
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.14
Beispiel 101 wird analog zu 1f aus 0.12 g (0.40 mMol) Produkt aus 22c, 0.10 g (0.39 mMol) Produkt aus 101 a, 0.05 ml (0.50 mMol) Triethylamin und 0.14 g (0.42 mMol) TBTU in 30 ml THF und 5 ml DMF hergestellt. C 28 H 37 N 5 O 4 S (539.69) [M+H]+ = 540 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.47
102b wird analog zu 38f aus 1.06 g (4.30 mMol) Produkt aus 102a und 8.60 ml (8.60 mMol) Lithiumaluminiumhydrid 1 M in THF (Aldrich) in 40 ml THF hergestellt. Ci 5 H 24 N 2 (232.36)
C 29 H 43 N 3 O 5 S x HCl (582.20)
[M+H]+ = 546 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.58 min
Eine Mischung aus 0.04 g (0.079 mMol) 70, 4.8 mg (0.12 mMol) Natriumhydrid 60%ig, 1 ml THF und 0.5 ml DMF wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man 4.9 μl (0.079 mMol) Methyliodid hinzu und lässt weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wird anschließend im Vakuum bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 95:5:0.5) gereinigt. Ci 3 H 22 N 2 (206.33) [M+H]+ = 207
Beispiel 103 wird analog zu 1f aus 0.08 g (0.24 mMol) Produkt aus 53c, 0.05 g (0.24 mMol) Produkt aus 103a, 0.067 ml (0.48 mMol) Triethylamin und 0.093 g (0.29 mMol) TBTU in 7 ml THF und 1 ml DMF hergestellt. C 27 H 4I N 3 O 5 S (519.70) [M+H]+ = 520 HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.2 min
104a)
104a wird analog zu 60a aus 0.35 g (1.72 mMol) 4-(2-Methyl-1 ,3-thiazol-4-yl)-benz- aldehyd (Maybridge), 1.50 ml (3.00 mMol) Methylamin 2 M in THF (Acros), 0.70 g (3.30 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0.23 ml (4.00 mMol) Essigsäure in 20 ml THF hergestellt. Ci 2 H 14 N 2 S (218.32) [M+H]+ = 219
Beispiel 104 wird analog zu 1f aus 0.16 g (0.47 mMol) Produkt aus 53c, 0.10 g (0.46 mMol) Produkt aus 104a, 0.11 ml (1.09 mMol) Triethylamin und 0.16 g (0.48 mMol) TBTU in 30 ml THF und 5 ml DMF hergestellt. C 26 H 33 N 3 O 5 S 2 (531.69) [M+H]+ = 532
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.66
Beispiel 105 wird analog zu 1f aus 0.14 g (0.41 mMol) Produkt aus 53c, 0.10 g (0.40 mMol) Methyl-[3-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-amin (Maybridge), 0.14 ml (0.99 mMol)
Triethylamin und 0.14 g (0.44 mMol) TBTU in 30 ml THF und 5 ml DMF hergestellt.
C 28 H 4I N 3 O 7 S x HCl (600.17)
[M+H]+ = 564
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.59
Beispiel 106
Beispiel 106 wird analog zu 1f aus 0.17 g (0.51 mMol) Produkt aus 53c, 0.10 g (0.50 mMol) Methyl-(3-pyrimidin-5-yl-benzyl)-amin (Maybridge), 0.17 ml (1.19 mMol)
Triethylamin und 0.17 g (0.53 mMol) TBTU in 30 ml THF und 5 ml DMF hergestellt.
C 26 H 32 N 4 O 5 S x HCl (549.08)
[M+H]+ = 513
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.78 min
Beispiel 107
Beispiel 107 wird analog zu 1f aus 0.18 g (0.54 mMol) Produkt aus 53c, 0.10 g (0.53 mMol) (4-Furan-2-yl-benzyl)-methyl-amin (Maybridge), 0.18 ml (1.29 mMol) Triethylamin und 0.18 g (0.56 mMol) TBTU in 30 ml THF und 5 ml DMF hergestellt.
C 26 H 32 N 2 O 6 S (500.61 )
[M+H]+ = 501
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 2.09 min
107a wird analog zu 79a aus 2.41 g (18.78 mMol) 4-Dimethylamino-piperidin (Alfa Aesar), 1.00 ml (9.39 mMol) 1-Fluor-3-nitrobenzol (Fluka) und 1.30 g (9.39 mMol) Kaliumcarbonat in 15 ml DMSO hergestellt. Ci 3 H 19 N 3 O 2 (249.31 ) [M+H]+ = 250
Eine Mischung aus 1.74 g (6.98 mMol) Produkt aus 108a, 12.00 g (68.92 mMol) Natriumdithionit, 10.00 g (72.35 mMol) Kaliumcarbonat, 60 ml THF und 30 ml Wasser sechs Stunden auf 80 0 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 3 H 21 N 3 (219.33)
TBTU in 5 ml DMF hergestellt.
C 27 H 40 N 4 O 5 S (532.70)
[M+H]+ = 533 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.56 min
Eine Mischung aus 0.59 g (3.12 mMol) 4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzylamin (Enamine-BB), 0.29 ml (3.75 mMol) Chlorameisensäuremethylester (Fluka), 0.52 ml (3.75 mMol) Triethylamin und 10 ml Dichlormethan wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 10 ml Dichlormethan verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt.
Ci 4
H 20
N 2
O 2
(248.32)
109b wird analog zu 51 b aus 0.61 g (2.44 mMol) Produkt aus 109a und 5.00 ml (5.00 mMol) Lithiumaluminiumhydrid 1 M in THF (Aldrich) in 5 ml THF hergestellt. Ci 3 H 20 N 2 (204.31 )
Beispiel 109 wird analog zu 1f aus 0.18 g (0.54 mMol) Produkt aus 53c, 0.17 g (0.81 mMol) Produkt aus 109b, 0.15 ml (1.07 mMol) Triethylamin und 0.21 g (0.65 mMol) TBTU in 4 ml DMF hergestellt.
C 27 H 39 N 3 O 5 S x CH 2 O 2 (631.71 )
[M+H]+ = 518
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.56 min
Beispiel 1 10 wird analog zu 1f aus 0.12 g (0.36 mMol) Produkt aus 53c, 0.096 g (0.51 mMol) 4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzylamin (Enamine-BB), 0.10 ml (0.72 mMol)
Triethylamin und 0.14 g (0.44 mMol) TBTU in 4 ml DMF hergestellt.
C 26 H 37 N 3 O 5 S x CH 2 O 2 (617.68)
[M+H]+ = 504
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.56 min
Beispiel 11 1
111 a)
Eine Mischung aus 1.00 g (4.25 mMol) (4-Formylbenzyl)-carbamatsäure-tert-butylester (Acros) und 10 ml Dichlormethan wird unter Eisbadkühlung nacheinander mit 1.15 ml (8.50 mMol) cis-2,6-Dimethylpiperidin (Aldrich) und 1.80 g (8.50 mMol) Natriumtriacet- oxyborhydrid versetzt. Die Reaktionsmischung wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt, danach langsam mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gequencht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol 93:7) gereinigt. C 20 H 32 N 2 O 2 (332.48) [M+H]+ = 333 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.47 min
1 1 1 b)
1 11 b wird analog zu 51 b aus 0.92 g (2.76 mMol) Produkt aus 1 11 a und 8.27 ml (8.27 mMol) Lithiumaluminiumhydrid 1 M in THF (Aldrich) in 30 ml THF hergestellt.
Ci 6 H 26 N 2 (246.39)
[M+H]+ = 247
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.03 min
TBTU in 2 ml THF hergestellt.
C 30 H 45 N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (673.78)
[M+H]+ = 560 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.59 min
250.00 ml (500.00 mMol) Methylamin 2 M in Methanol (Fluka) werden unter Eisbadkühlung langsam mit 54.00 g (250.00 mMol) 4-Nitrobenzylbromid (Fluka) versetzt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde unter Eisbadkühlung und 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt und danach im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt und abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt, mit Natriumcarbonat-Lösung versetzt und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchroamtographie (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol 5:0 bis 5:1 ) gereinigt. C 8 H 10 N 2 O 2 (166.18) [M+H]+ = 167
Eine Mischung aus 13.40 g (80.64 mMol) Produkt aus 1 12a und 25 ml Ethylacetat wird unter Eisbadkühlung langsam mit 17.68 g (81.00 mMol) Boc-Anhydrid versetzt. Die Reaktionsmischung wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 3 H 18 N 2 O 4 (266.29)
1 12d)
Eine Mischung aus 0.50 g (2.12 mMol) Produkt aus 1 12c, 0.48 g (3.56 mMol) Trimethyl- silylisocyanat (Fluka) und 15 ml THF wird über das Wochenende unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 4 H 21 N 3 O 3 (279.33) [2M+H]+ = 559
Beispiel 112 wird analog zu 1f aus 0.20 g (0.60 mMol) Produkt aus 53c, 0.13 g (0.60 mMol) Produkt aus 1 12e, 0.42 ml (3.02 mMol) Triethylamin und 0.22 g (0.66 mMol) TBTU in 4 ml DMF hergestellt.
C 23 H 32 N 4 O 6 S (492.59)
[M+H]+ = 493
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.93 min
Beispiel 1 13
1 13a)
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.39 min
1 13b)
Produkt aus 1 13a, 0.88 ml (6.34 mMol) Triethylamin und 0.78 g (2.32 mMol) TBTU in 12 ml DMF hergestellt.
C 25 H 34 N 2 O 7 S (506.61 )
[M+H]+ = 507 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 3.95 min
1 13c)
Eine Mischung aus 1.06 g (2.09 mMol) Produkt aus 133b, 7.00 ml (7.00 mMol) 1 M Natronlauge, 15 ml THF und 1.5 ml Ethanol wird vier Stunden bei 50 0 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach mit 7 ml 1 M HCl versetzt und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. C 23 H 30 N 2 O 7 S (478.56) [M+H]+ = 479 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 3.21 min
1 13d)
Beispiel 1 13 wird analog zu 1f aus 0.50 g (1.05 mMol) Produkt aus 113c, 4.00 ml (2.00 mMol) Ammoniak 0.5 M in Dioxan, 0.44 ml (3.14 mMol) Triethylamin und 0.38 g (1.15 mMol) TBTU in 4 ml DMF hergestellt.
C 23 H 31 N 3 O 6 S (477.57)
[M+H]+ = 478
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.92 min
Beispiel 114
Eine Mischung aus 0.075 g (0.15 mMol) 61 , 0.1 g (0.71 mMol) Methyliodid und 5 ml
Dichlormethan wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach im Vakuum bis zur Trockene eingeengt.
C 27 H 4I N 4 O 5 S x I (660.61 )
[M+H]+ = 533
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.55 min
Beispiel 115
Beispiel 1 15 wird analog zu 114 aus 0.03 g (0.059 mMol) 64 und 0.05 g (0.35 mMol) Methyliodid in 5 ml Dichlormethan hergestellt. C 27 H 42 N 3 O 5 S x I (647.61 ) [M+H]+ = 520 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.55 min
Beispiel 116
1 16a)
116a wird analog zu 1f aus 0.50 g (1.05 mMol) Produkt aus 1 13c, 0.14 g (1.05 mMol)
Hydrazincarbonsäure-tert-butylester (Aldrich), 0.58 ml (4.18 mMol) Triethylamin und 0.38 g (1.15 mMol) TBTU in 6 ml DMF hergestellt.
C 28 H 40 N 4 O 8 S (592.71 )
[M+H]+ = 593
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 3.46 min
1 16b)
Beispiel 116 wird analog zu 1 12e aus 0.68 g (1.15 mMol) Produkt aus 116a und 10 ml methanolischer HCl hergestellt.
C 23 H 32 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (606.61 )
[M+H]+ = 493
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 3.46 min
Beispiel 117
117a)
Eine Mischung aus 3.20 g (17.47 mMol) Produkt aus 63a, 50 ml 20%iger Natronlauge und 50 ml Ethanol wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Danach wird das Ethanol im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand mit konzentrierter HCl neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. CnH 10 N 2 O 2 (202.21 ) [M+H]+ = 203
1 17b)
Eine Mischung aus 2.70 g (13.35 mMol) Produkt aus 117a, 8.00 g (57.89 mMol) Kalium- carbonat und 100 ml DMF wird eine Stunde bei 60 0 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 3.50 g (27.65 mMol) Benzylchlorid (Aldrich) bei Raumtemperatur versetzt und anschließend über das Wochenende bei 60 0 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. C 25 H 22 N 2 O 2 (382.45) [M+H]+ = 383 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.64
1 17c)
Eine Mischung aus 1.80 g (4.71 mMol) Produkt aus 1 17b und 100 ml Methylamin 33% in Ethanol (Aldrich) wird sechs Stunden bei 180 0 C und über Nacht bei 160 0 C im Autoklaven gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulen-chromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol 19:1 ) gereinigt. Ci 9 H 19 N 3 O (305.37) [M+H]+ = 306
Eine Mischung aus 1.20 g (3.93 mMol) Produkt aus 1 17c, 0.20 g Palladium auf Kohle (20%) und 50 ml Methanol wird bei 50°C im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 2 H 13 N 3 O (215.25) [M+H]+ = 216
1 17f)
Beispiel 1 17 wird analog zu 1f aus 0.17 g (0.51 mMol) Produkt aus 53c, 0.10 g (0.50 mMol) Produkt aus 117e, 0.17 ml (1.19 mMol) Triethylamin und 0.17 g (0.53 mMol) TBTU in 30 ml THF und 5 ml DMF hergestellt.
C 26 H 34 N 4 O 5 S (514.64)
[M+H]+ = 515
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.28
Beispiel 118
118a)
118a wird analog zu 13a aus 0.75 g (4.05 mMol) 5-Brom-m-xylol (Aldrich), 0.55 ml (8.30 mMol) Chlorsulfonsäure (Aldrich) und 10 ml Dichlormethan hergestellt. C 8 H 8 BrCIO 2 S (283.57) HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 4.76 min
118b)
1 18b wird analog zu 3a aus 0.65 g (2.29 mMol) Produkt aus 118a und 0.28 ml (3.44 mMol) N-Methylaminoethanol (BASF) in 5 ml THF hergestellt. CnH 16 BrNO 3 S (322.22) HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 3.38 min
1 18c wird zuerst analog zu 53b aus 0.74 g (2.29 mMol) Produkt aus 1 18b, 0.75 g (5.06 mMol) 2-Brompropionsäure-tert-butylester (Fluka), 0.42 g (1.14 mMol) Tetrabutyl- ammoniumiodid (Aldrich) und 8.67 g (75.90 mMol) 35%iger Natronlauge in 40 ml Toluol hergestellt. Der tert-Butylester wird anschließend zusammen mit 2 ml HCl 4 M in Dioxan (Aldrich) in 4 ml Dioxan über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird danach durch Einengen der Reaktionsmischung im Vakuum erhalten. Ci 3 H 18 BrNO 5 S (380.26)
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 3.48 min
[M+H]+ = 568/569/571
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.77 min
Beispiel 119
Eine Mischung aus 0.03 g (0.053 mMol) 1 18 und 0.03 g Palladium auf Kohle in 5 ml Methanol wird im Autoklaven bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt. C 25 H 36 N 4 O 4 S (488.64) [M+H]+ = 489 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.45 min
Beispiel 120
120a)
120a wird analog zu 3a aus 0.50 g (2.29 mMol) 2,4,6-Trimethylbenzol-sulfonsäurechlorid (Fluka) und 0.19 g (2.52 mMol) N-Methylaminoethanol (BASF) in 5 ml THF hergestellt. Ci 2 H 19 NO 3 S (257.35) [M+H]+ = 258
120b wird analog zu 118c aus 0.56 g (2.18 mMol) Produkt aus 120a, 0.48 ml (3.26 mMol) 2-Brompropionsäure-tert-butylester (Fluka), 0.18 g (0.65 mMol) Tetrabutylammonium- chlorid (Fluka) und 7.46 g (65.28 mMol) 35%iger Natronlauge in 20 ml Toluol und anschließendes Rühren in 2 ml HCl 4 M in Dioxan hergestellt. Ci 4 H 21 NO 5 S (315.39)
Beispiel 120 wird analog zu 1f aus 0.10 g (0.32 mMol) Produkt aus 120b, 0.065 g (0.32 mMol) Produkt aus 61 b, 0.13 ml (0.95 mMol) Triethylamin und 0.20 g (0.63 mMol) TBTU in 10 ml THF hergestellt. C 26 H 38 N 4 O 4 S (502.67) [M+H]+ = 503 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.57 min
Eine Mischung aus 0.98 g (7.05 mMol) Sarcosin Methylester Hydrochlorid (Fluka), 1.65 g (7.05 mMol) Produkt aus 13a und 50 ml Pyridin wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird danach in 1 M HCl aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 3 H 19 NO 5 S (301.36) [M+H]+ = 302
Eine Mischung aus 1.90 g (6.29 mMol) Produkt aus 121a, 6.45 ml (12.90 mMol) 2 M Natronlauge und 9 ml Methanol wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt, der wässrige Rückstand wird auf 1 M HCl gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuumexsikkator über Nacht getrocknet. Ci 2 H 17 NO 5 S (287.33) [M+H]+ = 288
121 c wird analog zu 1f aus 0.20 g (0.70 mMol) Produkt aus 121 b, 0.087 g (0.70 mMol)
Glycin Methylester Hydrochlorid (Aldrich), 0.29 ml (2.09 mMol) Triethylamin und 0.22 g
(0.70 mMol) TBTU in 5 ml THF hergestellt.
Ci 5 H 22 N 2 O 6 S (358.41 )
[M+H]+ = 359
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.72 min
121 d wird analog zu 121 b aus 0.23 g (0.63 mMol) Produkt aus 121 c und 0.64ml (1.29 mMol) 2 M Natronlauge in 1 ml Methanol hergestellt. Ci 4 H 20 N 2 O 6 S (344.38) [M+H]+ = 345
121f)
121f wird analog zu 18b aus 1.44 g (4.95 mMol) Produkt aus 121e und 4.95 ml TFA in 8 ml Dichlormethan hergestellt.
CnH 17 N 3 x 2C 2 HF 3 O 2 (419.32)
[M+H]+ = 192
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 0.36 min
121 g)
Beispiel 121 wird analog zu 1f aus 0.09 g (0.26 mMol) Produkt aus 121 d, 0.11 g (0.26 mMol) Produkt aus 121f, 0.15 ml (1.05 mMol) Triethylamin und 0.084 g (0.26 mMol) TBTU in 1.9 ml THF hergestellt.
C 25 H 35 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (631.67)
[M+H]+ = 518
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.46 min
Beispiel 122
Beispiel 122 wird analog zu 1f aus 0.09 g (0.26 mMol) Produkt aus 121d, 0.054 g (0.26 mMol) Produkt aus 61 b, 0.11 ml (0.78 mMol) Triethylamin und 0.084 g (0.26 mMol) TBTU in 1.9 ml THF hergestellt.
C 26 H 37 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (645.69)
[M+H]+ = 532
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.50 min
123a wird analog zu 1f aus 0.20 g (0.70 mMol) Produkt aus 121 b, 0.097 g (0.70 mMol)
Sarcosin Methylester Hydrochlorid (Fluka), 0.29 ml (2.09 mMol) Triethylamin und 0.22 g
(0.70 mMol) TBTU in 5 ml THF hergestellt.
Ci 6 H 24 N 2 O 6 S (372.44)
[M+H]+ = 373
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.78 min
123b)
123b wird analog zu 121 b aus 0.23 g (0.60 mMol) Produkt aus 123a und 0.62 ml (1.24 mMol) 2 M Natronlauge in 1 ml Methanol hergestellt. Ci 5 H 22 N 2 O 6 S (258.41 ) [M+H]+ = 359
Beispiel 123 wird analog zu 1f aus 0.094 g (0.26 mMol) Produkt aus 123b, 0.1 1 g (0.26 mMol) Produkt aus 121f, 0.15 ml (1.05 mMol) Triethylamin und 0.084 g (0.26 mMol) TBTU in 1.9 ml THF hergestellt.
C 26 H 37 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (645.69)
[M+H]+ = 532
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.47 min
Beispiel 124 wird analog zu 1f aus 0.094 g (0.26 mMol) Produkt aus 123b, 0.054 g (0.26 mMol) Produkt aus 61 b, 0.11 ml (0.78 mMol) Triethylamin und 0.084 g (0.26 mMol) TBTU in 1.9 ml THF hergestellt.
C 27 H 39 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (659.72)
[M+H]+ = 548
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.49 min
Beispiel 125
Beispiel 125 wird analog zu 1f aus 0.09 g (0.26 mMol) Produkt aus 121d, 0.076 g (0.26 mMol) Produkt aus 54b, 0.11 ml (0.78 mMol) Triethylamin und 0.084 g (0.26 mMol) TBTU in 1.9 ml THF hergestellt. C 27 H 38 N 4 O 5 S (530.68) [M+H]+ = 531 HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.43 min
Beispiel 126
Beispiel 126 wird analog zu 1f aus 0.09 g (0.26 mMol) Produkt aus 121d, 0.05 g (0.26 mMol) Produkt aus 59b, 0.11 ml (0.78 mMol) Triethylamin und 0.084 g (0.26 mMol) TBTU in 1.9 ml THF hergestellt.
C 26 H 38 N 4 O 5 S x HCI (555.13)
[M+H]+ = 519
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.42 min
Beispiel 127
C 29 H 43 N 5 O 5 S x HCl (610.21 )
[M+H]+ = 574
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.38 min
Beispiel 128
Beispiel 128 wird analog zu 1f aus 0.09 g (0.26 mMol) Produkt aus 121d, 0.057 g (0.26 mMol) Produkt aus 81a, 0.11 ml (0.78 mMol) Triethylamin und 0.084 g (0.26 mMol) TBTU in 1.9 ml THF hergestellt.
C 27 H 39 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (610.21 )
[M+H]+ = 546
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.51 min
Beispiel 129
Beispiel 129 wird analog zu 1f aus 0.09 g (0.26 mMol) Produkt aus 121d, 0.056 g (0.26 mMol) Produkt aus 67c, 0.1 1 ml (0.78 mMol) Triethylamin und 0.084 g (0.26 mMol) TBTU in 1.9 ml THF hergestellt.
C 27 H 35 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (655.69)
[M+H]+ = 542
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.52 min
130a wird analog zu 1Od aus 0.50 g (2.13 mMol) Produkt aus 13a, 0.42 g (2.13 mMol) 5-
Methylaminovaleriansäureethylester (J. Am. Chem. Soc. 55, 1933, 1233-1241 ) und 1.18 ml (8.52 mMol) Triethylamin in 15 ml THF hergestellt.
Ci 7 H 27 NO 5 S (357.47)
[M+H]+ = 358
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 4.10 min
130b)
130b wird analog zu 121 b aus 0.62 g (1.73 mMol) Produkt aus 130a und 7.00 ml (7.00 mMol) 1 M Natronlauge in 1.5 ml Methanol und 15 ml THF hergestellt.
Ci 5 H 23 NO 5 S (329.41 )
[M+H]+ = 330
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 3.24 min
C 27 H 40 N 4 O 4 S (516.70)
[M+H]+ = 517 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.65 min
Beispiel 131 wird analog zu 1f aus 0.069 g (0.21 mMol) Produkt aus 130b, 0.088 g (0.21 mMol) Produkt aus 121f, 0.087 ml (0.63 mMol) Triethylamin und 0.077 g (0.23 mMol)
TBTU in 1 ml DMF hergestellt.
C 26 H 38 N 4 O 4 S x CH 2 O 2 (548.71 )
[M+H]+ = 503
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.52 min
Eine Mischung aus 2.50 g (9.15 mMol) Produkt aus 53a, 1.39 ml (10.00 mMol) Triethylamin und 50 ml THF wird bei Raumtemperatur mit 0.77 ml (10.00 mMol)
Methansulfonsäurechlorid (Aldrich) versetzt. Die Reaktionsmischung wird danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 3 H 21 NO 6 S 2 (351.44) [M+H]+ = 352
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9.5:0.5, Rf-Wert = 0.95
Eine Mischung aus 0.50 g (1.42 mMol) Produkt aus 132a, 0.20 g (1.42 mMol) Sarcosin Methylester Hydrochlorid (Aldrich), 0.52 ml (3.00 mMol) DIPEA und 5 ml DMF wird 24 Stunden bei 80 0 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan / 0-3 % Methanol) gereinigt. Ci 6 H 26 N 2 O 5 S (358.45) [M+H]+ = 359
132c wird analog zu 1 c aus 0.29 g (0.81 mMol) Produkt aus 132b und 0.17 g (4.00 mMol) Lithiumhydroxid Monohydrat (Aldrich) in 5 ml THF und 4 ml Wasser hergestellt. Ci 5 H 24 N 2 O 5 S (344.43) HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.32 min
Beispiel 132 wird analog zu 1f aus 0.10 g (0.29 mMol) Produkt aus 132c, 0.06 g (0.29 mMol) Produkt aus 61 b, 0.084 ml (0.60 mMol) Triethylamin und 0.096 g (0.30 mMol)
TBTU in 10 ml DMF hergestellt.
C 27 H 4I N 5 O 4 S x 2HCI (604.63)
[M+H]+ = 532
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.39 min
Beispiel 133
Beispiel 133 wird analog zu 1f aus 0.10 g (0.29 mMol) Produkt aus 132c, 0.12 g (0.29 mMol) Produkt aus 121f, 0.17 ml (1.20 mMol) Triethylamin und 0.096 g (0.30 mMol) TBTU in 60 ml DMF hergestellt.
C 26 H 39 N 5 O 4 S x 2HCI (590.61 )
[M+H]+ = 518
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.37 min
Beispiel 134
Eine Mischung aus 1.60 g (4.55 mMol) Produkt aus 132a, 2.10 g (14.00 mMol) Natrium- iodid und 30 ml Aceton wird acht Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 2 H 18 INO 3 S (383.25) [M+H]+ = 384 HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 3.75 min
134b wird analog zu 132b aus 1.30 g (3.39 mMol) Produkt aus 134a, 1.28 g (10.20 mMol) Glycin Methylester Hydrochlorid (Aldrich) und 3.48 ml (20.00 mMol) DIPEA in 15 ml Acetonitril hergestellt. Ci 5 H 24 N 2 O 5 S (344.43) [M+H]+ = 345 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9.5:0.5, Rf-Wert = 0.38
Eine Mischung aus 0.46 g (1.34 mMol) Produkt aus 134b, 0.33 g (1.50 mMol) Boc-An- hydrid, 0.21 ml (1.50 mMol) Triethylamin und 30 ml Dichlormethan wird über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. C 20 H 32 N 2 O 7 S (444.54) [M+H]+ = 445 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9.5:0.5, Rf-Wert = 0.45
134d wird analog zu 1c aus 0.59 g (1.33 mMol) Produkt aus 134c und 0.28 g (6.60 mMol) Lithiumhydroxid Monohydrat (Aldrich) in 7 ml THF und 6.6 ml Wasser hergestellt. Ci 9 H 30 N 2 O 7 S (430.52) [M+H]+ = 431
134e wird analog zu 1f aus 0.15 g (0.35 mMol) Produkt aus 134d, 0.072 g (0.35 mMol)
Produkt aus 61 b, 0.098 ml (0.70 mMol) Triethylamin und 0.1 1 g (0.35 mMol) TBTU in 7 ml
DMF hergestellt.
C 3I H 47 N 5 O 6 S (617.80)
[M+H]+ = 618
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.62 min
134f)
Beispiel 134 wird analog zu 18b aus 0.16 g (0.26 mMol) Produkt aus 134e und 3 ml TFA in 3 ml Dichlormethan hergestellt.
C 26 H 39 N 5 O 4 S x 2HCI (590.61 )
[M+H]+ = 518
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.40 min
Beispiel 135
135a)
135a wird analog zu 1f aus 0.15 g (0.35 mMol) Produkt aus 134d, 0.15 g (0.35 mMol)
Produkt aus 121f, 0.20 ml (1.40 mMol) Triethylamin und 0.1 1 g (0.35 mMol) TBTU in 7 ml
DMF hergestellt.
C 30 H 45 N 5 O 6 S (603.77)
[M+H]+ = 604
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-We rt = 0.48
135b)
Beispiel 135 wird analog zu 18b aus 0.16 g (0.27 mMol) Produkt aus 135a und 5 ml TFA in 5 ml Dichlormethan hergestellt.
C 25 H 37 N 5 O 4 S x 2HCI (576.58)
[M+H]+ = 504
HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.17 min
Eine Mischung aus 0.21 g (0.60 mMol) Produkt aus 132a, 0.065 ml (0.60 mMol) Mercaptoessigsäureethylester (Aldrich), 0.17 g (1.20 mMol) Kaliumcarbonat und 10 ml Acetonitril wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt. Ci 6 H 25 NO 5 S 2 (375.51 ) [M+H]+ = 376
136b)
136b wird analog zu 121 b aus 0.070 g (0.19 mMol) Produkt aus 136a und 2.00 ml (2.00 mMol) 1 M Natronlauge in 5 ml THF hergestellt. Ci 4 H 2I NO 5 S 2 (347.45) [M+H]+ = 348
Beispiel 136 wird analog zu 1f aus 0.064 g (0.18 mMol) Produkt aus 136b, 0.038 g (0.18 mMol) Produkt aus 61 b, 0.079 ml (0.46 mMol) DIPEA und 0.059 g (0.18 mMol) TBTU in 5 ml DMF hergestellt.
C 26 H 38 N 4 O 4 S 2 (534.74)
[M+H]+ = 535
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.68 min
Beispiel 137 wird analog zu 1f aus 0.073 g (0.21 mMol) Produkt aus 136b, 0.088 g (0.21 mMol) Produkt aus 121f, 0.11 ml (0.63 mMol) DIPEA und 0.087 g (0.27 mMol) TBTU in 5 ml DMF hergestellt.
C 25 H 36 N 4 O 4 S 2 x C 2 HF 3 O 2 (634.73)
[M+H]+ = 521
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.57 min
138a wird analog zu 3a aus 2.0 g (8.52 mMol) Produkt aus 13a, 1.37 g (8.55 mMol) N- Boc-Ethylendiamin (Fluka) und 1.0 g (9.89 mMol) Triethylamin in 50 ml THF hergestellt. Ci 6 H 26 N 2 O 5 S (358.45) [M-H]- = 357 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 3.63 min
138b)
138b wird analog zu 3b aus 3.38 g (9.43 mMol) Produkt aus 138a, 0.53 ml (8.55 mMol)
Methyliodid, 1.77 g (12.83 mMol) Kaliumcarbonat wasserfrei in 30 ml DMSO hergestellt.
Ci 7 H 28 N 2 O 5 S (372.48)
[M+H]+ = 373
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 3.89 min
138b wird analog zu 28d aus 3.61 g (9.69 mMol) Produkt aus 138b und 10 ml TFA in 50 ml Dichlormethan hergestellt.
Ci 27 H 20 N 2 O 3 S (272.36)
[M+H]+ = 273
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.95 min
Eine Mischung aus 0.50 g (1.84 mMol) Produkt aus 138c, 0.56 ml (5.51 mMol) Triethylamin und 25 ml Dichlormethan wird unter Eisbadkühlung mit 0.38 ml (2.75 mMol) Oxalsäure-monoethylesterchlorid (Fluka) in 5 ml Dichlormethan versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit
Dichlormethan verdünnt, mit 10%iger wässriger Zitronensäure-Lösung, gesättigter Natriumsulfat-Lösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 6 H 24 N 2 O 6 S (372.44) [M+H]+ = 373
Eine Mischung aus 0.60 g (1.60 mMol) Produkt aus 138d, 5.6 ml 1 M Natronlauge und 6 ml Ethanol wird vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 8 ml 1 M Salzsäure versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci 4 H 20 N 2 O 6 S (344.38) [M+H]+ = 345
Beispiel 138 wird analog zu 1f aus 40.0 mg (0.12 mMol) Produkt aus 138e, 48.2 mg (0.12 mMol) N,N-Dimethyl-N'-(4-methylaminomethyl-phenyl)-ethan-1 ,2-diamin (analog J. Chem. Soc 1960, 3163-3165), 0.038 ml (0.29 mMol) DIPEA und 38.9 mg (0.12 mMol) TBTU in 1.5 ml DMF hergestellt. C 26 H 39 N 5 O 5 S (533.68) [M+H]+ = 534
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.61 min
Beispiel 139
Beispiel 139 wird analog zu 1f aus 40.0 mg (0.12 mMol) Produkt aus 138e, 22.5 mg (0.12 mMol) N-(4-Aminomethyl-phenyl)-N',N'-dimethylethan-1 ,2-diamin (analog J. Chem. Soc 1960, 3163-3165), 0.038 ml (0.29 mMol) DIPEA und 38.9 mg (0.12 mMol) TBTU in 1.5 ml DMF hergestellt. C 25 H 37 N 5 O 5 S (519.66) [M+H]+ = 520 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.53 min
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu Beispiel 22 hergestellt: Beispiel 140
C 27 H 33 N 5 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (637.67) [M+H]+ = 524 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.43 min
Beispiel 141
C 29 H 29 N 3 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (629.65) [M+H]+ = 516 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 3.39 min
Beispiel 142
C 28 H 35 N 5 O 4 S (537.67) [M+H]+ = 538 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.45 min
Beispiel 143
C 3 IH 44 N 6 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (710.81 )
[M+H]+ = 597
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.30 min
Beispiel 144
C 23 H 27 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (599.58) [M+H]+ = 486 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.46 min
Beispiel 145
C 26 H 39 N 3 O 4 S (489.67) [M+H]+ = 490 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.66 min
Beispiel 146
C 34 H 39 N 5 O 4 S (613.77)
[M+H]+ = 614
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 3.07 min
Beispiel 147
C 26 H 39 N 3 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (603.70) [M+H]+ = 490 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.60 min
Beispiel 148
C 24 H 34 N 4 O 5 S x CH 2 O 2 (536.64) [M+H]+ = 491 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.29 min
Beispiel 149
C 25 H 36 N 4 O 5 S x CH 2 O 2 (550.67)
[M+H]+ = 505
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.32 min
Beispiel 150
C 25 H 36 N 4 O 5 S (504.64) [M+H]+ = 505 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.31 min
Beispiel 151
C 26 H 38 N 4 O 5 S x CH 2 O 2 (564.70) [M+H]+ = 519 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.34 min
Beispiel 152
C 27 H 4I N 5 O 4 S x 2C 2 HF 3 O 2 (759.76)
[M+H]+ = 532
HPLC (Methode 5) Retentionszeit = 1.40 min
Beispiel 153
C 30 H 46 N 4 O 5 S x HCl (61 1.24) [M+H]+ = 575 HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 2.12 min
Beispiel 154
C 29 H 44 N 4 O 5 S x HCl (597.21 ) [M+H]+ = 561 HPLC (Methode 8): Retentionszeit = 3.12 min
Beispiel 155
C 27 H 40 N 4 O 5 S x HCl (569.16)
[M+H]+ = 533
HPLC (Methode 1 1 ): Retentionszeit - 1.67 min
Beispiel 156
C 25 H 35 N 3 O 4 S x HCl (510.09) [M+H]+ = 474 HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.90 min
Beispiel 157
C 24 H 33 N 3 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (573.63) [M+H]+ = 460 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.52 min
Beispiel 158
C 26 H 35 N 3 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (599.66)
[M+H]+ = 486
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.55 min
Beispiel 159
C 26 H 37 N 3 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (601.68) [M+H]+ = 488 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.54 min
Beispiel 160
C 25 H 35 N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (603.65) [M+H]+ = 490 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.54 min
Beispiel 161
C 26 H 40 N 4 O 4 S x HCI (541.15)
[M+H]+ = 505
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.59 min
Beispiel 162
C 25 H 38 N 4 O 4 S x HCI (527.12) [M+H]+ = 491 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.55 min
Beispiel 163
C 25 H 37 N 3 O 4 S x HCI (512.11 ) [M+H]+ = 476 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.56 min
Beispiel 164
C 26 H 37 N 3 O 4 S x HCl (524.12)
[M+H]+ = 488
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.54 min
Beispiel 165
C 24 H 36 N 4 O 4 S x HCl (513.09) [M+H]+ = 477 HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.88 min
Beispiel 166
C 25 H 38 N 4 O 4 S x HCl (527.12) [M+H]+ = 491 HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.92 min
Beispiel 167
C 23 H 34 N 4 O 4 S x HCl (499.07)
[M+H]+ = 463
HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.79 min
Beispiel 168
C 24 H 36 N 4 O 4 S x HCl (513.09) [M+H]+ = 477 HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.86 min
Beispiel 169
C 24 H 34 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (588.64) [M+H]+ = 475 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.39 min
Beispiel 170
C 29 H 45 N 5 O 4 S x 2HCI (632.69)
[M+H]+ = 560
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.22
Beispiel 171
C 26 H 39 N 5 O 4 S x 2HCI (590.61 ) [M+H]+ = 518 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 4:1 , Rf-Wert = 0.68
Beispiel 172
C 28 H 43 N 5 O 4 S x 2HCI (618.66) [M+H]+ = 546 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.26 min
Beispiel 173
C 29 H 42 N 4 O 4 S (542.73)
[M+H]+ = 543
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 2.8 min
Beispiel 174
C 27 H 4I N 5 O 4 S x 2HCI (604.63) [M+H]+ = 532 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.39 min
Beispiel 175
C 26 H 37 FN 4 O 4 S x HCl (557.12) [M+H]+ = 521 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.25
Beispiel 176
C 29 H 43 FN 4 O 4 S x HCl (599.20)
[M+H]+ = 563
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.40
Beispiel 177
C 28 H 4I FN 4 O 4 S x HCl (585.17) [M+H]+ = 549 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.35
Beispiel 178
C 27 H 40 N 4 O 4 S (516.70) [M+H]+ = 517 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.41
Beispiel 179
C 29 H 42 N 4 O 4 S x HCl (579.19)
[M+H]+ = 543
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.47
Beispiel 180
C 26 H 37 CIN 4 O 4 S x HCl (573.58) [M+H]+ = 537/539 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.26
Beispiel 181
C 29 H 43 CIN 4 O 4 S x HCl (615.66) [M+H]+ = 579/581 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.45
Beispiel 182
C 28 H 41 CIN 4 O 4 S x HCl (601.63) [M+H]+ = 565/567
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.30
Beispiel 183
C 27 H 39 FN 4 O 4 S x HCl (571.15) [M+H]+ = 535 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.26
Beispiel 184
C 27 H 39 BrN 4 O 4 S x HCl (632.05) [M+H]+ = 595/597 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.51
Beispiel 185
C 30 H 44 N 4 O 4 S x HCl (593.22)
[M+H]+ = 557
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.63
Beispiel 186
C 27 H 39 CIN 4 O 4 S x HCl (587.60) [M+H]+ = 551 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.58
Beispiel 187
C 30 H 37 N 5 O 4 S x HCl (600.17) [M+H]+ = 564 HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.0 min
Beispiel 188
C 2 9H 41 CIN 4 O 4 S x HCl (613.64) [M+H]+ = 577/579
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.24
Beispiel 189
C 26 H 33 N 5 O 4 S 2 (543.70) [M+H]+ = 544 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 3.11 min
Beispiel 190
C 26 H 38 N 4 O 5 S (518.67) [M+H]+ = 519 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.44 min
Beispiel 191
Ci 9 H 25 N 3 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (505.51 )
[M+H]+ = 392
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.04 min
Beispiel 192
C 27 H 35 N 5 O 5 S (541.66) [M+H]+ = 542 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.51 min
Beispiel 193
C 25 H 36 N 4 O 5 S (504.64) [M+H]+ = 505 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.43 min
Beispiel 194
C 29 H 36 N 4 O 4 S (536.69)
[M+H]+ = 537
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.19 min
Beispiel 195
C 28 H 38 N 6 O 4 S (554.71 ) [M+H]+ = 555 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.37 min
Beispiel 196
C 26 H 38 N 4 O 4 S (502.67) [M+H]+ = 503 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.35 min
Beispiel 197
C 26 H 38 N 4 O 4 S (502.67)
[M+H]+ = 503
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.00 min
Beispiel 198
C 27 H 38 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (644.70) [M+H]+ = 531 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.45 min
Beispiel 199
C 27 H 38 N 4 O 5 S (530.68) [M+H]+ = 531 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.53 min
Beispiel 200
C 25 H 35 N 5 O 4 S (501.64)
[M+H]+ = 502
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.05 min
Beispiel 201
C 24 H 3I N 5 O 4 S (485.60) [M+H]+ = 486 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.41 min
Beispiel 202
C 24 H 35 FN 4 O 4 S x CH 2 O 2 (540.65) [M+H]+ = 495 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.50 min
Beispiel 203
C 27 H 38 N 4 O 5 S (530.68)
[M+H]+ = 531
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.36 min
Beispiel 204
C 28 H 42 N 4 O 4 S (530.72) [M+H]+ = 531 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.60 min
Beispiel 205
C 28 H 40 N 4 O 5 S (544.71 ) [M+H]+ = 545 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.21 min
Beispiel 206
C 27 H 39 CIN 4 O 4 S (551.14)
[M+H]+ = 551/553
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.65 min
Beispiel 207
C 27 H 40 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (630.72) [M+H]+ = 517 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.51 min
Beispiel 208
C 27 H 38 N 4 O 5 S x CH 2 O 2 (576.71 ) [M+H]+ = 531 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.33 min
Beispiel 209
C 28 H 44 N 6 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (674.78)
[M+H]+ = 561
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.14 min
Beispiel 210
C 28 H 44 N 6 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (674.78) [M+H]+ = 561 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.43 min
Beispiel 21 1
C 25 H 38 N 6 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (632.70) [M+H]+ = 519 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.11 min
Beispiel 212
C 30 H 43 N 3 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (655.77)
[M+H]+ = 542
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.75 min
Beispiel 213
C 25 H 38 N 6 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (632.70) [M+H]+ = 519 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.30 min
Beispiel 214
C 27 H 42 N 6 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (660.75) [M+H]+ = 547 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.08 min
Beispiel 215
C 27 H 42 N 3 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (660 .75)
[M+H]+ = 547
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.34 min
Beispiel 216
C 28 H 40 CIN 5 O 4 S x CH 2 O 2 (624.19) [M+H]+ = 578/580 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.64 min
Beispiel 217
C 28 H 4 IN 5 O 4 S x CH 2 O 2 (589.75) [M+H]+ = 544 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.09 min
Beispiel 218
C 27 H 38 N 6 O 4 S x CH 2 O 2 (588.72)
[M+H]+ = 543
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.67 min
Beispiel 219
C 28 H 40 N 6 O 4 S (556.72) [M+H]+ = 557 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.71 min
Beispiel 220
C 26 H 36 N 6 O 4 S x CH 2 O 2 (574.69) [M+H]+ = 529 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.61 min
Beispiel 221
C 26 H 44 N 4 O 4 S (508.72)
[M+H]+ = 509
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.23 min
Beispiel 222
C 27 H 46 N 4 O 4 S x 2C 2 HF 3 O 2 (750.79) [M+H]+ = 523 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.30 min
Beispiel 223
C 28 H 48 N 4 O 4 S x 2C 2 HF 3 O 2 (764.82) [M+H]+ = 537 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.31 min
Beispiel 224
C 26 H 43 N 3 O 4 S (493.70)
[M+H]+ = 494
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.72 min
Beispiel 225
C 24 H 4 IN 3 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (581.69) [M+H]+ = 468 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.69 min
Beispiel 226
C 25 H 36 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (602.67) [M+H]+ = 489 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.39 min
Beispiel 227
C 29 H 38 N 5 O 4 S x I (679.61 )
[M+H]+ = 552
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.55 min
Beispiel 228
C 29 H 50 N 4 O 4 S (550.80) [M+H]+ = 551 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.38 min
Beispiel 229
C 29 H 50 N 4 O 4 S (550.80) [M+H]+ = 551 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.40 min
Beispiel 230
C 28 H 40 N 4 O 4 S x 2HCI (601.63)
[M+H]+ = 529
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.41 min
Beispiel 231
C 29 H 43 N 5 O 4 S (557.75) [M+H]+ = 558 HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 1.90 min
Beispiel 232
C 29 H 49 N 5 O 4 S (563.80) [M+H]+ = 564 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.33 min
Beispiel 233
C 27 H 47 N 5 O 4 S x 2HCI (610.68)
[M+H]+ = 538
HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1 .74 min
Beispiel 234
C 27 H 38 N 4 O 4 S (610.68) [M+H]+ = 515 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.41 min
Beispiel 235
C 29 H 43 N 5 O 4 S (557.75) [M+H]+ = 558 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.43 min
Beispiel 236
C 28 H 40 N 4 O 4 S x 2C 2 HF 3 O 2 (756.75)
[M+H]+ = 529
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.42 min
Beispiel 237
C 28 H 48 N 4 O 4 S x 2HCI (609.69) [M+H]+ = 537 HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.70 min
Beispiel 238
C 26 H 38 N 4 O 4 S x 2C 2 HF 3 O 2 (730.72) [M+H]+ = 503 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.40 min
Beispiel 239
C 26 H 44 N 4 O 4 S x 2HCI (581.64)
[M+H]+ = 509
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1. 38 min
Beispiel 240
C 26 H 44 N 4 O 4 S x 2HCI (581.64) [M+H]+ = 509 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.40 min
Beispiel 241
C 27 H 46 N 4 O 4 S x 2HCI (595.67) [M+H]+ = 523 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.13
Beispiel 242
C 27 H 46 N 4 O 4 S x 2HCI (595.67)
[M+H]+ = 523
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.13
Beispiel 243
C 28 H 46 N 4 O 4 S x 2HCI (607.68) [M+H]+ = 535 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.10 min
Beispiel 244
C 27 H 46 N 4 O 4 S x 2HCI (595.67) [M+H]+ = 523 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-We rt = 0.25
Beispiel 245
C 27 H 46 N 4 O 4 S x 2HCI (595.67)
[M+H]+ = 523
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-We rt = 0.25
Beispiel 246
C 27 H 46 N 4 O 4 S x 2C 2 HF 3 O 2 (750.79) [M+H]+ = 523 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.38 min
Beispiel 247
C 29 H 48 N 4 O 4 S x 2C 2 HF 3 O 2 (776.83) [M+H]+ = 549 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.39 min
Beispiel 248
C 29 H 48 N 4 O 4 S x 2C 2 HF 3 O 2 (776.83)
[M+H]+ = 549
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.39 min
Beispiel 249
C 28 H 48 N 4 O 4 S x 2HCI (609.69) [M+H]+ = 537 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.38 min
Beispiel 250
C 28 H 48 N 4 O 4 S x 2HCI (609.69) [M+H]+ = 537 HPLC (Methode 1 1 ): Retentionszeit = 1.60 min
Beispiel 251
C 28 H 48 N 4 O 4 S x 2HCI (609.69)
[M+H]+ = 537
HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.71 min
Beispiel 252
C 30 H 43 N 5 O 4 S x HCl (606.22) [M+H]+ = 570 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-We rt = 0.29
Beispiel 253
C 28 H 39 CIN 4 O 4 S x HCl (599.61 ) [M+H]+ = 563/565 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.59 min
Beispiel 254
C 28 H 41 CIN 4 O 4 S x HCl (601.63)
[M+H]+ = 565/567
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-We rt = 0.46
Beispiel 255
C 30 H 45 CIN 4 O 4 S x HCl (629.68) [M+H]+ = 593/595 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.42
Beispiel 256
C 29 H 43 CIN 4 O 4 S x HCl (615.66) [M+H]+ = 579/581 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.23
Beispiel 257
C 30 H 37 N 5 O 4 S x HCI (600.17)
[M+H]+ = 564
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.1 , Rf-Wert = 0.67
Beispiel 258
C 30 H 43 N 5 O 4 S (569.76) [M+H]+ = 570 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.2, Rf-Wert = 0.65
Beispiel 259
C 30 H 43 CIN 4 O 4 S x HCl (627.67) [M+H]+ = 591/593 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.20
Beispiel 260
C 29 H 43 CIN 4 O 4 S x HCl (615.66)
[M+H]+ = 579/581
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.17
Beispiel 261
C 28 H 46 N 4 O 4 S x 2HCI (607.68) [M+H]+ = 535 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.2, Rf-We rt = 0.23
Beispiel 262
C 3I H 52 N 4 O 4 S x 2HCI (649.76) [M+H]+ = 577 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.2, Rf-We rt = 0.69
Beispiel 263
C 28 H 46 N 4 O 4 S (534.76)
[M+H]+ = 535
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.2, Rf-Wert = 0.58
Beispiel 264
C 3I H 52 N 4 O 4 S (576.84) [M+H]+ = 577 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.2, Rf-Wert = 0.56
Beispiel 265
C 28 H 46 N 4 O 4 S x 2HCI (607.68) [M+H]+ = 535 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.2, Rf-Wert = 0.58
Beispiel 266
C 27 H 46 N 4 O 4 S (522.74)
[M+H]+ = 523
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.30 min
Beispiel 267
C 27 H 46 N 4 O 4 S (522.74) [M+H]+ = 523 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.28 min
Beispiel 268
C 29 H 48 N 4 O 4 S x CH 2 O 2 (594.81 ) [M+H]+ = 549 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.96 min
Beispiel 269
C 309 H 44 N 4 O 4 S (556.76)
[M+H]+ = 557
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.71 min
Beispiel 270
C 24 H 42 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (596.70) [M+H]+ = 483 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.23 min
Beispiel 271
C 27 H 46 N 4 O 4 S (522.74) [M+H]+ = 523 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.23 min
Beispiel 272
C 25 H 44 N 4 O 4 S (496.71 )
[M+H]+ = 497
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.25 min
Beispiel 273
C 28 H 49 N 5 O 4 S x 2HCI (624.71 ) [M+H]+ = 552 HPLC (Methode 10): Retentionszeit = 1.06 min
Beispiel 274
C 29 H 50 N 4 O 4 S x CH 2 O 2 (596.82) [M+H]+ = 551 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.31 min
Beispiel 275
C 27 H 45 N 5 O 5 S x CH 2 O 2 (597.77)
[M+H]+ = 552
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.20 min
Beispiel 276
C 28 H 48 N 4 O 4 S (536.77) [M+H]+ = 537 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.32 min
Beispiel 277
C 27 H 45 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (665.77) [M+H]+ = 552 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.18 min
Beispiel 278
C 27 H 46 N 4 O 4 S x 2 C 2 HF 3 O 2 (750.79)
[M+H]+ = 523
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.29 min
Beispiel 279
C 24 H 34 CIN 5 O 4 S (524.08) [M+H]+ = 524/526 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.60 min
Beispiel 280
C 23 H 38 N 4 O 4 S x 2C 2 HF 3 O 2 (694.69) [M+H]+ = 467 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.16 min
Beispiel 281
C 26 H 38 CIN 5 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (666.15)
[M+H]+ = 552/554
HPLC (Methode 9) Retentionszeit = 1 .68 min
Beispiel 282
C 26 H 44 N 4 O 4 S x 2HCI (581.64) [M+H]+ = 509 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.36 min
Beispiel 283
C 29 H 48 N 4 O 4 S x 2HCI (621.70) [M+H]+ = 549 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.38 min
Beispiel 284
C 29 H 48 N 4 O 4 S (548.78)
[M+H]+ = 549
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.38 min
Beispiel 285
C 29 H 48 N 4 O 4 S (548.78) [M+H]+ = 549 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.36 min
Beispiel 286
C 29 H 46 F 2 N 4 O 4 S (584.76) [M+H]+ = 585 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.38 min
Beispiel 287
C 29 H 47 FN 4 O 4 S (566.77)
[M+H]+ = 567
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.38 min
Beispiel 288
C 29 H 47 FN 4 O 4 S (566.77) [M+H]+ = 567 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.36 min
Beispiel 289
C 29 H 48 N 4 O 5 S (564.78) [M+H]+ = 565 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.37 min
Beispiel 290
C 30 H 50 N 4 O 4 S (562.81 )
[M+H]+ = 563
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.39 min
Beispiel 291
C 29 H 50 N 4 O 4 S (550.80) [M+H]+ = 551 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.36 min
Beispiel 292
C 30 H 50 N 4 O 4 S (562.81 ) [M+H]+ = 563 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.28 min
Beispiel 293
C 27 H 47 N 5 O 4 S x 3C 2 HF 3 O 2 (879.83)
[M+H]+ = 538
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.33 min
Beispiel 294
C 30 H 50 N 4 O 4 S x 2HCI (635.73) [M+H]+ = 563 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.37 min
Beispiel 295
C 29 H 46 F 2 N 4 O 4 S x 2C 2 HF 3 O 2 (584.76) [M+H]+ = 585 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.38 min
Beispiel 296
C 29 H 47 FN 4 O 4 S x 2C 2 HF 3 O 2 (794.82)
[M+H]+ = 567
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.35 min
Beispiel 297
C 29 H 47 FN 4 O 4 S x 2C 2 HF 3 O 2 (794.82) [M+H]+ = 567 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.36 min
Beispiel 298
C 29 H 48 N 4 O 5 S (564.78) [M+H]+ = 565 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.36 min
Beispiel 299
C 30 H 50 N 4 O 4 S (562.81 ) [M+H]+ = 563
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.37 min
Beispiel 300
C 29 H 50 N 4 O 4 S (550.80) [M+H]+ = 551 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.37 min
Beispiel 301
C 30 H 50 N 4 O 4 S (562.81 ) [M+H]+ = 563 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.37 min
Beispiel 302
C 30 H 50 N 4 O 4 S x 3C 2 HF 3 O 2 (877.81 )
[M+H]+ = 536
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.34 min
Beispiel 303
C 30 H 50 N 4 O 4 S (562.81 ) [M+H]+ = 563 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.37 min
Beispiel 304
C 29 H 49 N 5 O 4 S x 3C 2 HF 3 O 2 (905.87) [M+H]+ = 564 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.08 min
Beispiel 305
C 28 H 46 N 4 O 4 S x 2HCI (607.68)
[M+H]+ = 535
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.2, Rf-Wert = 0.19
Beispiel 306
C 27 H 40 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 4 (630.72) [M+H]+ = 517 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.40 min
Beispiel 307
C 29 H 48 N 4 O 4 S (548.78) [M+H]+ = 549 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.24 min
Beispiel 308
C 27 H 46 N 4 O 4 S (522.74)
[M+H]+ = 523
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.29 min
Beispiel 309
C 26 H 44 N 4 O 4 S (508.72) [M+H]+ = 509 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.30 min
Beispiel 310
C 26 H 44 N 4 O 4 S (508.72) [M+H]+ = 509 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.23 min
Beispiel 31 1
C 26 H 44 N 4 O 4 S (508.72)
[M+H]+ = 509
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.20 min
Beispiel 312
C 25 H 35 N 3 O 5 S x HCl (526.09) [M+H]+ = 490 HPLC (Methode 10): Retentionszeit = 1.16 min
Beispiel 313
C 26 H 37 N 3 O 5 S x HCl (540.12) [M+H]+ = 504 HPLC (Methode 10): Retentionszeit = 1.22 min
Beispiel 314
C 24 H 38 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (608.67)
[M+H]+ = 495
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.47 min
Beispiel 315
C 24 H 40 N 4 O 4 S (480.66) [M+H]+ = 481 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.21 min
Beispiel 316
C 24 H 40 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (594.69) [M+H]+ = 481 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.19 min
Beispiel 317
C 27 H 39 N 3 O 5 S x HCI (554.14)
[M+H]+ = 518
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.36 min
Beispiel 593
C 26 H 38 N 4 O 4 S x HCI (539.13) [M+H]+ = 503 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.29 min
Beispiel 594
C 27 H 40 N 4 O 4 S x HCl (553.16) [M+H]+ = 517 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.35 min
Beispiel 595
C 25 H 36 N 4 O 4 S x HCI (525.10)
[M+H]+ = 489
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.31 min
Beispiel 596
C 26 H 38 N 4 O 4 S x HCl (539.13) [M+H]+ = 503 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.35 min
Beispiel 597
C 26 H 37 N 3 O 5 S x HCl (540.12) [M+H]+ = 504 HPLC (Methode 10): Retentionszeit = 1.18 min
Beispiel 598
C 29 H 48 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (662.81 )
[M+H]+ = 549
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.27 min
Beispiel 599
C 27 H 45 N 5 O 4 S x 3HCI (645.13) [M+H]+ = 536 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.14 min
Beispiel 600
C 29 H 48 N 4 O 4 S x 2HCI (621.70) [M+H]+ = 549 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.16 min
Beispiel 601
C 29 H 48 N 4 O 4 S (548.78)
[M+H]+ = 549
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.16 min
Beispiel 602
C 30 H 50 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (676.83) [M+H]+ = 563 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.14 min
Beispiel 608
C 29 H 48 N 4 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (662.81 ) [M+H]+ = 549 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.30 min
Beispiel 609
C 30 H 50 N 4 O 4 S x 2HCI (635.73)
[M+H]+ = 563
HPLC (Methode 1 1 ): Retentionszeit = 1.70 min
Beispiel 610
C 28 H 48 N 4 O 4 S x 2HCI (609.69) [M+H]+ = 537 HPLC (Methode 1 1 ): Retentionszeit = 1.67 min
Beispiel 61 1
C 27 H 44 N 4 O 4 S x 2HCI (593.65) [M+H]+ = 521 HPLC (Methode 11 ): Retentionszeit = 1.61 min
Beispiel 636
C 29 H 48 N 4 O 4 S x 2HCI (621.70)
[M+H]+ = 549
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 2.39 min
Beispiel 637
C 29 H 48 N 4 O 4 S x 2HCI (621.70) [M+H]+ = 549 HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 2.34 min
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu Beispiel 53 hergestellt: Beispiel 318
C 23 H 30 N 2 O 7 S (478.56)
[M+H]+ = 479
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 3.21 min
Beispiel 319
C 26 H 33 N 5 O 6 S (543.64) [M+H]+ = 544 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.51 min
Beispiel 320
C 26 H 38 N 4 O 6 S (534.67)
[M+H]+ = 535
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.48 min
Beispiel 321
C 26 H 398 N 3 O 6 S (521.67) [M+H]+ = 522
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.60 min
Beispiel 322
C 27 H 4I N 3 O 5 S (519.70)
[M+H]+ = 520
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.61 min
Beispiel 323
C 27 H 42 N 4 O 5 S x HCl (571.17) [M+H]+ = 535 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.57 min
Beispiel 324
C 29 H 34 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (664.69) [M+H]+ = 551
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.60 min
Beispiel 325
C 26 H 40 N 4 O 5 S x HCl (557.15)
[M+H]+ = 521
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.53 min
Beispiel 326
C 28 H 41 N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (645.73) [M+H]+ = 532 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.54 min
Beispiel 327
C 25 H 37 N 3 O 5 S x HCl (528.11 )
[M+H]+ = 492
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.53 min
Beispiel 328
C 26 H 39 N 3 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (635.69) [M+H]+ = 522
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.53 min
Beispiel 329
C 26 H 37 N 3 O 5 S x HCl (540.12)
[M+H]+ = 504
HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.93 min
Beispiel 330
C 26 H 39 N 3 O 5 S x HCl (542.13) [M+H]+ = 506 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.54 min
Beispiel 331
C 28 H 4I N 3 O 5 S x HCl (568.17)
[M+H]+ = 532
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.30
Beispiel 332
C 26 H 37 N 3 O 5 S x HCl (540.12)
[M+H]+ = 504
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.51 min
Beispiel 333
C 28 H 42 N 4 O 5 S x HCI (583.18) [M+H]+ = 547 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.54 min
Beispiel 334
C 28 H 42 N 4 O 5 S x HCl (583.18)
[M+H]+ = 547
HPLC (Methode 10): Retentionszeit = 1.24 min
Beispiel 335
C 29 H 44 N 4 O 5 S x HCI (597.21 ) [M+H]+ = 561
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.55 min
Beispiel 336
C 27 H 45 N 3 O 5 S x HCl (560.19)
[M+H]+ = 524
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.39
Beispiel 337
C 27 H 39 N 3 O 5 S x HCl (554.14) [M+H]+ = 518 HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.4 min
Beispiel 338
C 28 H 4I N 3 O 5 S x HCl (568.17)
[M+H]+ = 532
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.14
Beispiel 339
C 24 H 30 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (600.61 )
[M+H]+ = 487
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.58 min
Beispiel 340
C 25 H 35 N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (603.65) [M+H]+ = 490 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.61 min
Beispiel 341
C 23 H 29 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (601.60)
[M+H]+ = 488
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 3.28 min
Beispiel 342
C 27 H 39 FN 4 O 6 S (566.69) [M+H]+ = 567
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.59 min
Beispiel 343
C 25 H 37 FN 4 O 5 S (524.65)
[M+H]+ = 525
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.59 min
Beispiel 344
C 27 H 38 N 4 O 5 S (530.68) [M+H]+ = 531 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.65 min
Beispiel 345
C 26 H 33 N 5 O 6 S (543.64)
[M+H]+ = 544
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.39 min
Beispiel 346
C 26 H 35 N 5 O 5 S (529.65)
[M+H]+ = 530
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.43 min
Beispiel 347
C 28 H 40 N 4 O 5 S (544.71 ) [M+H]+ = 545
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.65 min
Beispiel 348
C 27 H 39 N 5 O 5 S (545.70) [M+H]+ = 546 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.19 min
Beispiel 349
C 26 H 39 CIN 4 O 5 S (555.13) [M+H]+ = 555/557 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.63 min
Beispiel 350
C 25 H 44 N 4 O 5 S (512.71 )
[M+H]+ = 513
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.94 min
Beispiel 351
C 27 H 4I N 3 O 6 S (535.70)
[M+H]+ = 536
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.56 min
Beispiel 352
C 26 H 38 CIN 3 O 6 S x CH 2 O 2 (602.14) [M+H]+ = 556/558 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.65 min
Beispiel 353
C 30 H 44 N 4 O 5 S (572.76) [M+H]+ = 573 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.69 min
Beispiel 354
C 27 H 42 N 4 O 5 S (534.71 )
[M+H]+ = 535
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.54 min
Beispiel 355
C 24 H 42 N 4 O 5 S (498.68) [M+H]+ = 499 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.95 min
Beispiel 356
C 28 H 41 CIN 4 O 5 S (581.17) [M+H]+ = 581/583 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.77 min
Beispiel 357
C 27 H 36 N 4 O 6 S (544.66)
[M+H]+ = 545
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.59 min
Beispiel 358
C 28 H 4I N 3 O 6 S (547.71 )
[M+H]+ = 548
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.59 min
C 25 H 44 N 4 O 5 S (512.71 ) [M+H]+ = 513 o HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.94 min
Q
C 23 H 31 N 5 O 5 S (489.59)
[M+H]+ = 490
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.46 min5
Beispiel 362
C 27 H 39 N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (631.71 ) [M+H]+ = 518 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.54 min
Beispiel 363
C 26 H 4I N 5 O 5 S x CH 2 O 2 (581.73) [M+H]+ = 536 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.58 min
Beispiel 364
C 25 H 3 gN ; 5 O 5 S x CH 2 O 2 (567.70)
[M+H]+ = 522
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = = 2.31 min
Beispiel 365
C 27 H 36 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (642.69)
[M+H]+ = 529
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.56 min
Beispiel 366
C 2I H 30 N 4 O 5 S (450.55) [M+H]+ = 451 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.31 min
Beispiel 367
C 26 H 34 N 4 O 5 S (514.64) [M+H]+ = 515 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.51 min
Beispiel 368
C 29 H 41 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (685.76)
[M+H]+ = 572
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.14 min
Beispiel 369
C 24 H 33 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (617.64) [M+H]+ = 504 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.61 min
Beispiel 370
C 24 H 33 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (617.64) [M+H]+ = 504 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.59 min
Beispiel 371
C 27 H 45 N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (637.75)
[M+H]+ = 524
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.70 min
Beispiel 372
C 26 H 46 N 4 O 5 S (526.73)
[M+H]+ = 527
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.43 min
Beispiel 373
C 28 H 4 IN 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (645.73) [M+H]+ = 532 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.56 min
Beispiel 374
C 28 H 43 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (675.76) [M+H]+ = 562 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.41 min
Beispiel 375
C 26 H 39 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (647.71 )
[M+H]+ = 534
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.42 min
Beispiel 376
C 28 H 4I N 3 O 6 S (547.71 )
[M+H]+ = 548
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.53 min
Beispiel 377
C 26 H 4I N 5 O 5 S (535.70)
[M+H]+ = 536
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.42 min
Beispiel 378
C 29 H 44 N 4 O 5 S x HCI (597.21 ) [M+H]+ = 561 HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.91 min
Beispiel 379
C 29 H 43 N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (659.76)
[M+H]+ = 546
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.59 min
Beispiel 380
C 28 H 43 N 5 O 5 S x 2C 2 HF 3 O 2 (789.78) [M+H]+ = 562
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.40 min
Beispiel 381
C 30 H 46 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (688.80)
[M+H]+ = 575
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.56 min
Beispiel 382
C 25 H 39 N 5 O 5 S x 2HCI (594.60) [M+H]+ = 522 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.40 min
Beispiel 383
C 26 H 46 N 4 O 5 S x 2HCI (599.65)
[M+H]+ = 527
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.41 min
Beispiel 384
C 27 H 46 N 4 O 5 S x HCl (575.20)
[M+H]+ = 539
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.35
Beispiel 385
C 28 H 42 N 4 O 5 S x HCl (583.18) [M+H]+ = 547
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.32
Beispiel 386
C 28 H 4I N 3 O 5 Sx HCI (568.17) [M+H]+ = 532 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol /Ammoniak 9:1:0.1, Rf-Wert = 0.35
Beispiel 387
C 26 H 44 N 4 O 5 S x HCl (561.18) [M+H]+ = 525 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol /Ammoniak 8:2:0.01, Rf-Wert = 0.12
Beispiel 388
C 29 H 44 N 4 O 5 Sx HCI (597.21)
[M+H]+ = 561
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1, Rf-Wert = 0.30
Beispiel 389
C 28 H 44 N 4 O 5 S x HCl (585.20)
[M+H]+ = 549
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.15
Beispiel 390
C 28 H 47 N 3 O 5 S x HCl (574.22) [M+H]+ = 538 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.05
Beispiel 391
C 26 H 45 N 3 O 5 S x HCl (548.18) [M+H]+ = 512 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.56 min
Beispiel 392
C 26 H 43 N 3 O 5 S x HCI (546.16)
[M+H]+ = 510
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.05
Beispiel 393
C 25 H 42 N 4 O 5 S x 2HCI (583.61 ) [M+H]+ = 511 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-We rt = 0.22
Beispiel 394
C 25 H 42 N 4 O 5 S x 2HCI (583.61 ) [M+H]+ = 511 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.37 min
Beispiel 395
C 25 H 43 N 3 O 5 S x HCl (534.15)
[M+H]+ = 498
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.58
Beispiel 396
C 25 H 43 N 3 O 5 S x HCl (534.15)
[M+H]+ = 498
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.57
Beispiel 397
C 26 H 44 N 4 O 5 S x 2HCI (597.64) [M+H]+ = 525 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.2, Rf-Wert = 0.52
Beispiel 398
C 27 H 46 N 4 O 5 S x 2HCI (611.67) [M+H]+ = 539 HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 2.45 min
Beispiel 399
C 27 H 46 N 4 O 5 S x 2HCI (611.67)
[M+H]+ = 539
HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 2.35 min
Beispiel 400
C 26 H 44 N 4 O 5 S x 2HCI (597.64)
[M+H]+ = 525
HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 2.3 min
Beispiel 401
C 26 H 44 N 4 O 5 S x 2HCI (597.64)
[M+H]+ = 525
HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 2.3 min
Beispiel 402
C 28 H 41 N 3 O 6 S (547.71 ) [M+H]+ = 548 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.7 min
Beispiel 403
C 27 H 36 N 4 O 6 S (544.66)
[M+H]+ = 545
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.69 min
Beispiel 404
C 26 H 37 N 5 O 5 S (531.67) [M+H]+ = 532
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.56 min
Beispiel 405
C 26 H 39 FN 4 O 5 S (538.68)
[M+H]+ = 539
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.60 min
Beispiel 406
C 26 H 46 N 4 O 5 S x 2HCI (599.65) [M+H]+ = 527 HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.78 min
Beispiel 407
C 26 H 46 N 4 O 5 S x 2HCI (599.65)
[M+H]+ = 527
HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.77 min
Beispiel 408
C 26 H 36 N 4 O 5 S (516.65)
[M+H]+ = 517
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.65 min
Beispiel 409
C 25 H 42 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (640.71 ) [M+H]+ = 527 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.55 min
Beispiel 410
C 27 H 44 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (666.75)
[M+H]+ = 553
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.57 min
Beispiel 41 1
C 26 H 44 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (654.74) [M+H]+ = 541
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.57 min
Beispiel 412
C 27 H 45 N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (637.75)
[M+H]+ = 524
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.71 min
Beispiel 413
C 23 H 30 N 4 O 5 S (474.57) [M+H]+ = 475 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.53 min
Beispiel 414
C 2I H 35 N 3 O 5 S (441.59)
[M+H]+ = 442
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.48 min
Beispiel 415
C 28 H 46 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (680.78)
[M+H]+ = 567
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.60 min
Beispiel 416
C 27 H 44 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.57 min
Beispiel 417
C 24 H 40 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (626.69)
[M+H]+ = 513
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.53 min
Beispiel 418
C 30 H 43 N 3 O 6 S x CH 2 O 2 (619.77) [M+H]+ = 574
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.73 min
Beispiel 419
C 3 IH 52 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (706.86)
[M+H]+ = 593
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.34 min
Beispiel 420
C 27 H 46 N 4 O 5 S (538.74) [M+H]+ = 539
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.43 min
Beispiel 421
C 26 H 44 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (638.74)
[M+H]+ = 525
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.53 min
Beispiel 422
C 26 H 44 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (638.74) [M+H]+ = 525 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.41 min
Beispiel 423
C 29 H 49 N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (665.81 ) [M+H]+ = 552 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.74 min
Beispiel 424
C 29 H 4I N 3 O 5 S (543.72) [M+H]+ = 544 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.73 min
Beispiel 425
C 26 H 43 N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (623.73) [M+H]+ = 510 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.63 min
Beispiel 426
C 22 H 37 N 3 O 5 S (455.61 )
[M+H]+ = 456
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.55 min
Beispiel 427
C 26 H 44 N 4 O 6 S (540.72)
[M+H]+ = 541
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.59 min
Beispiel 428
C 27 H 48 N 4 O 5 S x 2HCI (613.68) [M+H]+ = 541 HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.65 min
Beispiel 429
C 27 H 48 N 4 O 5 S x 2HCI (613.68) [M+H]+ = 541 HPLC (Methode 1 1 ): Retentionszeit = 1.64 min
Beispiel 430
C 26 H 46 N 4 O 5 S x 2C 2 HF 3 O 2 (754.78)
[M+H]+ = 527
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.16 min
Beispiel 431
C 26 H 46 N 4 O 5 S x 2HCI (599.65) [M+H]+ = 527 HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.82 min
Beispiel 432
C 26 H 46 N 4 O 5 S x 2HCI (599.65) [M+H]+ = 527 HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.82 min
Beispiel 433
C 26 H 44 N 4 O 5 S x 2HCI (597.64)
[M+H]+ = 525
HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 2.3 min
Beispiel 434
C 27 H 46 N 4 O 5 S x 2HCI (611.67)
[M+H]+ = 539
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.2, Rf-We rt = 0.65
Beispiel 435
C 27 H 45 N 3 O 5 S (523.73) [M+H]+ = 524 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.29 min
Beispiel 436
C 24 H 40 N 4 O 5 S x CH 2 O 2 (542.69) [M+H]+ = 497 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.25 min
Beispiel 437
C 26 H 44 N 4 O 5 S x CH 2 O 2 (570.74)
[M+H]+ = 525
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.31 min
Beispiel 438
C 25 H 42 N 4 O 5 S x CH 2 O 2 (556.72)
[M+H]+ = 511
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.31 min
Beispiel 439
C 27 H 45 N 3 O 5 S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.67 min
Beispiel 440
C 25 H 44 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (626.73) [M+H]+ = 513 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.29 min
Beispiel 441
C 28 H 48 N 4 O 5 S x 2 HCl (625.69) [M+H]+ = 553 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.35 min
Beispiel 442
C 28 H 48 N 4 O 5 S x 2 HCl (625.69) [M+H]+ = 553 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.32 min
Beispiel 443
C 28 H 48 N 4 O 5 S (552.77)
[M+H]+ = 553
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.37 min
Beispiel 444
C 28 H 48 N 4 O 5 S x CH 2 O 2 (598.80)
[M+H]+ = 553
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.35 min
Beispiel 445
C 30 H 43 CIN 4 O 5 S (607.21 ) [M+H]+ = 608
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.80 min
Beispiel 446
C 26 H 44 N 4 O 5 S x 2HCI (597.64)
[M+H]+ = 525
HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 2.4 min
Beispiel 447
C 26 H 44 N 4 O 5 S x 2HCI (597.64) [M+H]+ = 525 HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 2.4 min
Beispiel 448
C 29 H 48 N 4 O 5 S x 2HCI (637.70)
[M+H]+ = 565
HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 2.3 min
Beispiel 449
C 29 H 48 N 4 O 5 S x 2HCI (637.70)
[M+H]+ = 565
HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 2.92 min
Beispiel 450
C 26 H 44 N 4 O 5 S x 2HCI (597.64) [M+H]+ = 525 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.2, Rf-Wert = 0.60
Beispiel 451
C 27 H 46 N 4 O 5 S x 2HCI (611.67) [M+H]+ = 539 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.2, Rf-We rt = 0.62
Beispiel 452
C 27 H 45 N 3 O 5 S x HCl (560.19) [M+H]+ = 524 HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 3.01 min
Beispiel 453
C 28 H 48 N 4 O 5 S x 2HCI (625.69)
[M+H]+ = 553
HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 2.45 min
Beispiel 454
C 25 H 42 N 4 O 5 S x 2HCI (583.61 ) [M+H]+ = 511 HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 2.33 min
Beispiel 455
C 24 H 42 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (612.70) [M+H]+ = 499 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.32 min
Beispiel 456
C 25 H 42 N 4 O 5 S x 2C 2 HF 3 O 2 (738.74) [M+H]+ = 511
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.24 min
Beispiel 457
C 25 H 42 N 4 O 5 S x 2C 2 HF 3 O 2 (738.74) [M+H]+ = 511 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.27 min
Beispiel 458
C 28 H 46 N 4 O 5 S x CH 2 O 2 (596.78) [M+H]+ = 551 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.31 min
Beispiel 459
C 26 H 43 N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (623.73)
[M+H]+ = 510
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.62 min
Beispiel 460
C 25 H 40 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (638.70)
[M+H]+ = 525
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.49 min
Beispiel 461
C 26 H 42 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (652.72) [M+H]+ = 539
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.51 min
Beispiel 462
C 26 H 42 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (652.72)
[M+H]+ = 539
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.52 min
Beispiel 463
C 28 H 47 N 3 O 5 S (537.76)
[M+H]+ = 538
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.71 min
C2 8 H4 8 N 4 O 5 S (552.77)
[M+H]+ = 553
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1 .39 min
C 28 H 46 N 4 O 5 S x CH 2 O 2 (596.78) [M+H]+ = 551
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.32 min
C 26 H 46 N 4 O 5 S (526.73)
[M+H]+ = 527
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.27 min
Beispiel 467
C 24 H 4I N 3 O 5 S (483.67)
[M+H]+ = 484
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.60 min
Beispiel 468
C 30 H 50 N 4 O 5 S x CH 2 O 2 (624.83)
[M+H]+ = 579
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.31 min
Beispiel 469
C 23 H 36 CI 2 N 4 O 5 S (551.53) [M+H]+ = 551/553/555 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.30 min
Beispiel 470
C 26 H 43 N 3 O 5 S (509.70) [M+H]+ = 510 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.67 min
Beispiel 471
C 30 H 50 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (692.83) [M+H]+ = 579 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.39 min
Beispiel 472
C 30 H 50 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (692.83)
[M+H]+ = 579
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.39 min
Beispiel 473
C 29 H 50 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (680.82)
[M+H]+ = 567
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.40 min
Beispiel 474
C 29 H 49 N 3 O 5 S (551.78) [M+H]+ = 552
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.72 min
Beispiel 475
C 28 H 46 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (680.78)
[M+H]+ = 567
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.60 min
Beispiel 476
C 29 H 50 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (680.82) [M+H]+ = 567 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.41 min
Beispiel 477
C 27 H 45 N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (637.75)
[M+H]+ = 524
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.69 min
Beispiel 478
C 29 H 48 N 4 O 5 S x 2HCI (637.70)
[M+H]+ = 565
HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 2.4 min
Beispiel 479
C 27 H 44 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (666.75) [M+H]+ = 553
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.61 min
Beispiel 480
C 26 H 42 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (652.72) [M+H]+ = 539 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.60 min
Beispiel 481
C 26 H 42 N 4 O 6 S (538.70) [M+H]+ = 539 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.47 min
Beispiel 482
C 25 H 40 N 4 O 6 S (524.67)
[M+H]+ = 525
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.48 min
Beispiel 575
C 26 H 44 N 4 O 5 S (524.72)
[M+H]+ = 525
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.30 min
Beispiel 576
C 27 H 46 N 4 O 5 S (538.74) [M+H]+ = 539
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.34 min
Beispiel 577
C 28 H 46 N 4 O 5 S x 2HCI (623.68)
[M+H]+ = 551
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.2, Rf-Wert = 0.71
Beispiel 578
C 27 H 44 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.62 min
Beispiel 579
C 26 H 44 N 4 O 5 S x 2C 2 HF 3 O 2 (752.76)
[M+H]+ = 525
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.33 min
Beispiel 580
C 26 H 42 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (652.72)
[M+H]+ = 539
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.50 min
Beispiel 581
C 25 H 44 N 4 O 5 S (512.71 ) [M+H]+ = 513 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.27 min
Beispiel 582
C 28 H 47 N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (651.78)
[M+H]+ = 538
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.71 min
Beispiel 583
C 27 H 46 N 4 O 5 S (538.74) [M+H]+ = 539
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.37 min
Beispiel 584
C 27 H 46 N 4 O 5 S (538.74)
[M+H]+ = 539
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.44 min
Beispiel 585
C 25 H 43 N 3 O 6 S x HCI (550.15) [M+H]+ = 514 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.34 min
Beispiel 586
C 29 H 50 N 4 O 5 S x 2HCI (639.72)
[M+H]+ = 567
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.21 min
Beispiel 587
C 29 H 50 N 4 O 5 S x 2HCI (639.72)
[M+H]+ = 567
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.20 min
Beispiel 588
C 32 H 54 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (720.88) [M+H]+ = 607 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.37 min
Beispiel 589
C 26 H 44 N 4 O 5 S x 2C 2 HF 3 O 2 (752.76) [M+H]+ = 525 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.41 min
Beispiel 590
C 25 H 44 N 4 O 5 S (512.71 ) [M+H]+ = 513 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.35 min
Beispiel 591
C 28 H 48 N 4 O 5 S x 2C 2 HF 3 O 2 (780.82)
[M+H]+ = 553
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.40 min
Beispiel 592
C 26 H 43 N 3 O 5 S (509.70) [M+H]+ = 510
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.70 min
Beispiel 612
C 27 H 45 N 3 O 6 S x HCI (576.19)
[M+H]+ = 540
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.37 min
Beispiel 613
C 25 H 43 N 3 O 6 S x HCl (550.15) [M+H]+ = 514 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.36 min
Beispiel 614
C 27 H 45 N 3 O 6 S x HCI (576.19)
[M+H]+ = 540
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.38 min
Beispiel 615
C 27 H 47 N 3 O 5 S x HCl (562.21 )
[M+H]+ = 526
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.0 min
Beispiel 616
C 28 H 47 N 3 O 5 S x HCl (574.22) [M+H]+ = 538 HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.1 min
Beispiel 617
C 26 H 44 N 4 O 5 S (524.72) [M+H]+ = 525 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.32 min
Beispiel 618
C 27 H 46 N 4 O 5 S (538.74)
[M+H]+ = 539
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.57 min
Beispiel 619
C 27 H 45 N 3 O 6 S (539.73) [M+H]+ = 540
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.65 min
Beispiel 620
C 25 H 43 N 3 O 5 S (497.69)
[M+H]+ = 498
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.65 min
Beispiel 621
C 28 H 47 N 3 O 5 S x HCl (574.22)
[M+H]+ = 538
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.68 min
Beispiel 622
C 25 H 4I N 3 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (609.70) [M+H]+ = 496 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.62 min
Beispiel 623
C 27 H 44 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (666.76) [M+H]+ = 553 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.57 min
Beispiel 624
C 26 H 44 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (654.75) [M+H]+ = 541 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.56 min
Beispiel 625
C 26 H 43 N 5 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (667.74)
[M+H]+ = 554
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.00 min
Beispiel 626
C 27 H 45 N 5 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (681.77)
[M+H]+ = 568
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.03 min
Beispiel 627
C 24 H 40 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (626.69) [M+H]+ = 513
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.50 min
Beispiel 628
C 26 H 42 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (654.72)
[M+H]+ = 539
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.55 min
Beispiel 629
C 25 H 42 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (640.71 )
[M+H]+ = 527
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.63 min
Beispiel 630
C 27 H 44 N 4 O 6 S (552.73)
[M+H]+ = 553
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.65 min
Beispiel 638
C 28 H 47 N 3 O 6 S x HCl (590.22) [M+H]+ = 554
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.44 min
Beispiel 639
C 27 H 44 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (666.75)
[M+H]+ = 553
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.59 min
Beispiel 640
C 27 H 44 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.61 min
Beispiel 641
C 26 H 44 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (590.22) [M+H]+ = 541 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.56 min
Beispiel 642
C 27 H 44 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (666.75)
[M+H]+ = 553
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.55 min
Beispiel 643
C 26 H 42 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (652.72)
[M+H]+ = 539
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.55 min
Beispiel 644
C 25 H 38 F 3 N 3 O 4 S (533.66) [M+H]+ = 534
Beispiel 645
C 25 H 3 βF 3 N 3 O 4 S (533 .66)
[M+H]+ = = 534
Beispiel 646
C 24 H 37 CI 2 N 3 O 4 S (534.55) [M+H]+ = 535
Beispiel 647
C 25 H 37 CIF 3 N 3 O 4 S (568.10) [M+H]+ = 569
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu Beispiel 121 hergestellt:
Beispiel 483
C 25 H 34 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (616.65)
[M+H]+ = 503
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.30 min
Beispiel 484
C 25 H 36 N 4 O 5 S x HCI (541.10) [M+H]+ = 505 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.49 min
Beispiel 485
C 28 H 39 FN 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (676.72)
[M+H]+ = 563
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.55 min
Beispiel 486
C 26 H 36 N 4 O 5 S x HCI (553.11 ) [M+H]+ = 517
HPLC (Methode 1 1 ): Retentionszeit = 1.73 min
Beispiel 487
C 25 H 34 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (616.65)
[M+H]+ = 503
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.49 min
Beispiel 488
C 27 H 36 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (642.69) [M+H]+ = 529 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.50 min
Beispiel 489
C 27 H 38 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (644.70) [M+H]+ = 531 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.54 min
Beispiel 490
C 26 H 36 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (646.68)
[M+H]+ = 533
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.51 min
Beispiel 491
C 27 H 41 N 5 O 5 S x HCl (584.17) [M+H]+ = 548
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.53 min
Beispiel 492
C 26 H 39 N 5 O 5 S x HCl (570.15) [M+H]+ = 534 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.52 min
Beispiel 493
C 26 H 38 N 4 O 5 S x HCl (555.13) [M+H]+ = 519 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.51 min
Beispiel 494
C 26 H 33 N 5 O 5 S (527.64)
[M+H]+ = 528
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.0 min
Beispiel 495
C 28 H 40 N 4 O 5 S x HCl (581.17)
[M+H]+ = 545
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.1 min
Beispiel 496
C 26 H 36 N 4 O 5 S x HCl (553.11 ) [M+H]+ = 517 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.48 min
Beispiel 497
C 28 H 41 N 5 O 5 S x HCl (596.18) [M+H]+ = 560 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.52 min
Beispiel 498
C 28 H 41 N 5 O 5 S x HCI (596.18)
[M+H]+ = 560
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.52 min
Beispiel 499
C 29 H 43 N 5 O 5 Sx HCI (610.21) [M+H]+ = 574 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.57 min
Beispiel 500
C 27 H 44 N 4 O 5 S x HCl (573.19) [M+H]+ = 537 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol /Ammoniak 8:2:0.01, Rf-Wert = 0.66
Beispiel 501
C 27 H 38 N 4 O 5 Sx HCI (567.14)
[M+H]+ = 531
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.0 min
Beispiel 502
C 28 H 40 N 4 O 5 S x HCl (581.17)
[M+H]+ = 545
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.18
Beispiel 503
C 28 H 41 N 5 O 5 S x HCl (596.18) [M+H]+ = 560 DC: Kieselgel, Ethylacetat / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.42
Beispiel 504
C 27 H 38 N 6 O 5 S (558.69) [M+H]+ = 559 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.23 min
Beispiel 505
C 28 H 39 N 5 O 5 S (557.71 )
[M+H]+ = 558
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2. .35 min
Beispiel 506
C 26 H 38 CIN 5 O 5 S x CH 2 O 2 (614.16)
[M+H]+ = 568/570
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.55 min
Beispiel 507
C 27 H 40 N 4 O 6 S (548.70)
[M+H]+ = 549
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.49 min
Beispiel 508
C 25 H 43 N 5 O 5 S (525.71 )
[M+H]+ = 526
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.85 min
Beispiel 509
C 30 H 43 N 5 O 5 S (585.76)
[M+H]+ = 586
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.66 min
Beispiel 510
C 27 H 38 N 4 O 5 S (530.68) [M+H]+ = 531
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.52 min
Beispiel 51 1
C 27 H 41 N 5 O 5 S (547.71 )
[M+H]+ = 548
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.44 min
Beispiel 512
C 26 H 37 CIN 4 O 6 S (569.11 ) [M+H]+ = 570 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.56 min
Beispiel 513
C 24 H 4I N 5 O 5 S (51 1.68)
[M+H]+ = 512
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.80 min
Beispiel 514
C 28 H 40 ClN 5 O 5 S (594.17)
[M+H]+ = 594/596
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.68 min
Beispiel 515
C 27 H 35 N 5 O 6 S (557.66)
[M+H]+ = 558
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.51 min
Beispiel 516
C 28 H 40 N 4 O 6 S (560.71 )
[M+H]+ = 561
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.51 min
Beispiel 517
C 25 H 3I N 5 O 5 S (513.61 ) [M+H]+ = 514
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.35 min
Beispiel 518
C 27 H 39 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (659.72)
[M+H]+ = 546
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.44 min
Beispiel 519
C 23 H 30 N 6 O 5 S (502.59) [M+H]+ = 503 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.37 min
Beispiel 520
C 27 H 39 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (659.72)
[M+H]+ = 546
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.52 min
Beispiel 521
C 28 H 4I N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (673.75)
[M+H]+ = 560
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.58 min
Beispiel 522
C 28 H 39 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (671.73) [M+H]+ = 558 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.57 min
Beispiel 523
C 27 H 38 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (644.70)
[M+H]+ = 531
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.45 min
Beispiel 524
C 26 H 40 N 6 O 5 S (548.70) [M+H]+ = 549
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.52 min
Beispiel 525
C 29 H 43 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (687.77)
[M+H]+ = 574
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.72 min
Beispiel 526
C 30 H 43 N 5 O 5 S (585.76) [M+H]+ = 586 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.70 min
Beispiel 527
C 25 H 38 N 6 O 5 S x CH 2 O 2 (580.70)
[M+H]+ = 535
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.16 min
Beispiel 528
C 27 H 35 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (655.69)
[M+H]+ = 542
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.48 min
Beispiel 529
C 28 H 4I N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (673.75) [M+H]+ = 560 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.61 min
Beispiel 530
C 2I H 29 N 5 O 5 S (463.55)
[M+H]+ = 464
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.47 min
Beispiel 531
C 26 H 33 N 5 O 5 S (527.64) [M+H]+ = 528
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.60 min
Beispiel 532
C 29 H 40 N 6 O 5 S (584.73)
[M+H]+ = 585
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.37 min
Beispiel 533
C 24 H 32 N 6 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (630.64) [M+H]+ = 517 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.58 min
Beispiel 534
C 24 H 32 N 6 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (630.64) [M+H]+ = 517
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.57 min
Beispiel 535
C 27 H 44 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (650.75)
[M+H]+ = 537
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.68 min
Beispiel 536
C 26 H 45 N 5 O 5 S x 2HCI (612.65) [M+H]+ = 540 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.39 min
Beispiel 537
C 28 H 40 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (658.73)
[M+H]+ = 545
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.53 min
Beispiel 538
C 26 H 38 N 4 O 6 S x C 2 HF 3 O 2 (648.69) [M+H]+ = 535
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.43 min
Beispiel 539
C 28 H 40 N 4 O 6 S (560.71 )
[M+H]+ = 561
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.50 min
Beispiel 540
C 26 H 40 N 6 O 5 S (548.70) [M+H]+ = 549 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.39 min
Beispiel 541
C 29 H 43 N 5 O 5 S x HCl (610.21 )
[M+H]+ = 574
HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.88 min
Beispiel 542
C 29 H 42 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (672.76)
[M+H]+ = 559
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.55 min
Beispiel 543
C 25 H 38 N 6 O 5 S x 2HCI (607.59) [M+H]+ = 535 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.39 min
Beispiel 544
C 30 H 45 N 5 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (701.80)
[M+H]+ = 588
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.55 min
Beispiel 545
C 28 H 40 N 4 O 5 S x HCI (581.17) [M+H]+ = 545
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.3 min
Beispiel 546
C 27 H 45 N 5 O 5 S x 2HCI (624.66)
[M+H]+ = 552
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.25
Beispiel 547
C 26 H 43 N 5 O 5 S x HCl (574.18) [M+H]+ = 538 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.10
Beispiel 548
C 29 H 43 N 5 O 5 S x HCl (610.21 )
[M+H]+ = 574
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.25
Beispiel 549
C 3I H 44 N 4 O 5 S x HCI (621.23)
[M+H]+ = 585
HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 3.0 min
Beispiel 550
C 28 H 43 N 5 O 5 S x HCl (598.20) [M+H]+ = 562 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1 , Rf-Wert = 0.14
Beispiel 551
C 29 H 42 N 4 O 5 S x HCl (595.19)
[M+H]+ = 559
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 9:1 :0.1 , Rf-Wert = 0.32
Beispiel 552
C 28 H 40 N 4 O 6 S (560.71 ) [M+H]+ = 561
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.66 min
Beispiel 553
C 27 H 35 N 5 O 6 S (557.66)
[M+H]+ = 558
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = = 1.64 min
Beispiel 554
C 26 H 38 FN 5 O 5 S (551.68) [M+H]+ = 552 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.30 min
Beispiel 555
C 26 H 36 N 6 O 5 S (544.67)
[M+H]+ = 545
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.48 min
Beispiel 556
C 26 H 35 N 5 O 5 S (529.65)
[M+H]+ = 530
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.61 min
Beispiel 557
C 23 H 29 N 5 O 5 S (487.57)
[M+H]+ = 488
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.53 min
Beispiel 558
C 27 H 47 N 5 O 5 S x 2HCI (626.68)
[M+H]+ = 554
HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.61 min
Beispiel 559
C 27 H 47 N 5 O 5 S x 2HCI (626.68) [M+H]+ = 554
HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.61 min
Beispiel 560
C 28 H 47 N 5 O 5 S x CH 2 O 2 (61 1.80)
[M+H]+ = 566
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.33 min
Beispiel 561
C 25 H 41 N 5 O 5 S x 2HCI (596.61 ) [M+H]+ = 524 HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 2.3 min
Beispiel 562
C 26 H 43 N 5 O 5 S x 2HCI (610.64)
[M+H]+ = 538
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.2, Rf-Wert = 0.53
Beispiel 563
C 29 H 42 N 4 O 5 S x HCI (595.19)
[M+H]+ = 559
HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 2.8 min
Beispiel 564
C 26 H 38 N 4 O 5 S x C 2 HF 3 O 2 (632.69) [M+H]+ = 519
HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.61 min
Beispiel 565
C 29 H 40 N 4 O 5 S (556.72) [M+H]+ = 557 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.69 min
Beispiel 566
C 30 H 42 N 4 O 6 S (586.74) [M+H]+ = 587 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.74 min
Beispiel 603
C 29 H 49 N 5 O 5 S x 2HCI (652.72)
[M+H]+ = 580
HPLC (Methode 10): Retentionszeit = 1.11 min
Beispiel 604
C 30 H 51 N 5 O 5 S x 2HCI (666.74)
[M+H]+ = 594
HPLC (Methode 10): Retentionszeit = 1.11 min
Beispiel 605
C 29 H 42 N 4 O 5 S x HCl (595.19) [M+H]+ = 559
HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 3.1 min
Beispiel 606
C 29 H 42 N 4 O 5 S x HCI (595.19)
[M+H]+ = 559
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 8:2:0.01 , Rf-Wert = 0.68
Beispiel 631
C 27 H 44 N 4 O 6 S x HCI (589.19) [M+H]+ = 553 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.35 min
Beispiel 632
C 25 H 42 N 4 O 6 S x HCl (563.15)
[M+H]+ = 527
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.38 min
Beispiel 633
C 27 H 44 N 4 O 6 S x HCl (589.19)
[M+H]+ = 553
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.35 min
Beispiel 634
C 25 H 42 N 4 O 6 S x HCI (563.15) [M+H]+ = 527
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.32 min
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu Beispiel 130 hergestellt:
Beispiel 567
C 26 H 44 N 4 O 4 S x 2C 2 HF 3 O 2 (736.76) [M+H]+ = 509 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.36 min
Beispiel 568
C 28 H 41 N 3 O 4 S x C 2 HF 3 O 2 (629.73) [M+H]+ = 516 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.77 min
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu Beispiel 136 hergestellt:
Beispiel 569
C 25 H 42 N 4 O 4 S 2 x C 2 HF 3 O 2 (640.78) [M+H]+ = 527
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.35 min
Beispiel 570
C 27 H 39 N 3 O 4 S 2 (533.75) [M+H]+ = 534 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.74 min
Die folgende Verbindung wurde analog zu Beispiel 138 hergestellt:
Beispiel 571
C 26 H 38 N 4 O 5 S x CH 2 O 2 (564.70)
[M+H]+ = 519
HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 2.33 min
Beispiel 572
572a)
Eine Mischung aus 88.0 mg (0.167 mMol) 569, 0.15 g (0.61 mMol) 70 %ige m-Chlorper- benzoesäure (Fluka) und 3 ml Dichlormethan wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und membranfiltriert. Das Produkt wird anschließend durch präparative HPLC aus dem Filtrat gewonnen. C 25 H 42 N 4 O 8 S 2 (590.76) [M+H]+ = 591
572b)
Eine Mischung aus 90.0 mg (0.15 mMol) Produkt aus 572a, 20.0 mg Raney-Nickel und 10 ml THF wird im Autoklaven eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohpodukt wird durch präparative HPLC gereinigt. C 25 H 42 N 4 O 6 S 2 x CH 2 O 2 (604.78) [M+H]+ = 559 HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.33 min
Beispiel 573
573a)
573a wird analog zu 1f aus 2.16 g (7.50 mMol) Produkt aus 121 b, 1.20 g (7.50 mMol) N- Boc-ethylendiamin (Fluka), 3.14 ml (22.50 mMol) Triethylamin und 2.41 g (7.50 mMol) TBTU in 28 ml THF und 4 ml DMF hergestellt. Ci 9 H 3I N 3 O 6 S (429.53) DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 19:1 , Rf-Wert = 0.35
573b wird analog zu 28d aus 2.70 g (6.29 mMol) Produkt aus 573a und 7 ml TFA in 50 ml Dichlormethan hergestellt. Ci 4 H 23 N 3 O 4 S (329.42) DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 9:1 , Rf-Wert = 0.15
Die folgenden Verbindungen wurde analog zu Beispiel 573 hergestellt:
Beispiel 574
C 26 H 36 N 4 O 5 S x HCI (553.11 )
[M+H]+ = 517
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.40 min
Beispiel 607
C 28 H 40 N 4 O 5 S x HCI (581.17) [M+H]+ = 545
HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 3.51 min
Beispiel 635
635a)
Eine Mischung aus 0.78 g (4.98 mMol) Monomethylmalonat Kaliumsalz (Fluka), 0.52 g (5.47 mMol) Magnesiumchlorid und 30 ml THF wird vier Stunden bei 50 0 C gerührt. Eine zweite Mischung aus 1.00 g (3.32 mMol) Produkt aus 22c, 0.65 g (3.98 mMol) CDI und 20 ml THF wird zuerst eine Stunde bei RT gerührt und anschließend zur ersten Mischung hinzu gegeben. Man lässt über Nacht bei RT rühren und filtriert danach den entstandenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit Wasser verrieben, abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank bei 45°C getrocknet. Ci 6 H 23 NO 6 S (357.42) [M+H]+ = 358 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 2.19 min
635b wird analog zu 60a aus 0.47 ml (4.07 mMol) 1-Methyl-4-piperidon (Fluka), 0.76 g .(4.07 mMol) (R)-3-(Boc-amino)-pyrrolidin (Fluka), 1.72 g (8.13 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0.23 ml (4.07 mMol) Essigsäure in 10 ml Dichlormethan hergestellt. Ci 5 H 29 N 3 O 2 (283.41 ) [M+H]+ = 284
635c wird analog zu 38f aus 0.90 g (3.18 mMol) Produkt aus 635b und 5.0 ml (10.00 mMol) Lithiumaluminiumhydrid (2M in THF) in 15 ml THF hergestellt. CnH 23 N 3 (197.32) [M+H]+ = 198
635d)
Eine Mischung aus 0.56 g (1.58 mMol) Produkt aus 635a, 0.54 g (2.73 mMol) Produkt aus 635c und 5 ml Toluol wird 24 Stunden auf 120 0 C erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt. C 26 H 42 N 4 O 5 S (522.70) [M+H]+ = 523 HPLC (Methode 9): Retentionszeit = 1.33 min
Analog zu den voranstehend genannten Beispielen wurden erhalten:
Beispiel 651
Beispiel 652
C 28 H 46 N 4 O 6 S (566.76)
[M+H]+ = 5567
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.65 min
Beispiel 653
C 26 H 44 N 4 O 6 S (540.72)
[M+H]+ = 567
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.64 min
Beispiel 654
C 27 H 45 N 3 O 6 S (539.73)
[M+H]+ = 540
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.67 min
Beispiel 655
C 29 H 48 N 4 O 5 S (564.79) [M+H]+ = 565
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.47 min
Beispiel 656
C 29 H 48 N 4 O 6 S (580.79)
[M+H]+ = 581
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.65 min
Beispiel 657
C 30 H 48 N 4 O 6 S (592.80)
[M+H]+ = 593
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.62 min
Beispiel 658
C 27 H 45 N 3 O 6 S (539.73) [M+H]+ = 540 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.67 min
Beispiel 659
C 25 H 42 N 4 O 5 S (510.70) [M+H]+ = 511
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.33 min
Beispiel 660
C 25 H 39 Br 2 N 3 O 5 S (653.47)
[M+H]+ = 652/54/56
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.82 min
Beispiel 661
C 26 H 42 N 4 O 6 S (538.71 ) [M+H]+ = 539 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.49 min
Beispiel 662
C 28 H 46 N 4 O 6 S (566.76) [M+H]+ = 567
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = -- 1.62 min
Beispiel 663
HPLC (Methode 7): Retentionszeit = 1.21 min
Beispiel 664
C 27 H 45 N 3 O 5 S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.74 min
Beispiel 665
C 23 H 37 N 3 O 6 S (483.63)
[M+H]+ = 484
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.46 min
Beispiel 666
C 27 H 45 N 3 O 5 S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 3 09 min
Beispiel 667
C 27 H 45 N 3 O 5 S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 3.04 min
Beispiel 668
C 28 H 46 N 4 O 6 S (566.76)
[M+H]+ = 567
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.62 min
Beispiel 669
C 26 H 44 N 4 O 5 S (524.72) [M+H]+ = 525
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.63 min
Beispiel 670
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.53 min
Beispiel 671
Beispiel 672
C 30 H 50 N A 5 S (594.81 )
[M+H]+ = 595
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.64 min
Beispiel 673
C 26 H 44 N 4 O 5 S (524.72) [M+H]+ = 525
HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 3.67 min
Beispiel 674
C 27 H 46 N 4 O 5 S (538.75)
[M+H]+ = 539
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.40 min
Beispiel 675
C 27 H 46 N 4 O 5 S (538.75)
[M+H]+ = 539
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.46 min
Beispiel 676
C 25 H 42 N 4 O 5 S (510.70)
[M+H]+ = 511
HPLC (Methode 8): Retentionszeit = 1.45 min
Beispiel 677
C 27 H 44 N 4 O 6 S (552.73) [M+H]+ = 553
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.57 min
Beispiel 678
C 25 H 43 N 3 O 5 S (497.70)
[M+H]+ = 498
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.65 min
Beispiel 679
C 27 H 47 N 3 O 5 S (525.75) [M+H]+ = 526 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.72 min
Beispiel 680
C 27 H 45 N 3 O 5 S (523.73) [M+H]+ = 524
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.71 min
Beispiel 681
C 28 H 47 N 3 O 5 S (537.76)
[M+H]+ = 538
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.73 min
Beispiel 682
C 28 H 48 N 4 O 5 S (552.78)
[M+H]+ = 553
HPLC (Methode 8): Retentionszeit = 1.53 min
Beispiel 683
C 28 H 48 N 4 O 5 S (552.78) [M+H]+ = 553 HPLC (Methode 8): Retentionszeit = 1.46 min
Beispiel 684
C 27 H 45 N 3 O 5 S (523.73) [M+H]+ = 511
HPLC (Methode 12): Retentionszeit = 3.09 min
Beispiel 685
C 27 H 45 N 3 O 5 S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.86 min
Beispiel 686
C 26 H 43 N 3 O 6 S (525.71 ) [M+H]+ = 526 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.16 min
Beispiel 687
C 27 H 46 N 4 O 5 S (538.75) [M+H]+ = 539
HPLC (Methode 14): Retentionszeit = 1.82 min
Beispiel 688
[M+H]+ = 539
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.61 min
C 26 H 43 N 3 O 5 S (509.71 )
[M+H]+ = 510
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.68 min
C 2 BH 43 N; 3 O 6 S (525.71 )
[M+H]+ = 526
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.69 min
C 27 H 45 N 3 O 6 S (539.73) [M+H]+ = 540 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.65 min
Beispiel 692
C 25 H 42 N 4 O 5 S (510.70)
[M+H]+ = 511
HPLC (Methode 14): Retentionszeit = 1.68 min
Beispiel 693
C 26 H 44 N 4 O 5 S (524.72)
[M+H]+ = 525
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.77 min
Beispiel 694
C 27 H 45 N 3 O 5 S (523.73) [M+H]+ = 524
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.76 min
Beispiel 695
C 26 H 44 N 4 O 5 S (524.72)
[M+H]+ = 525
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.47 min
Beispiel 696
C 29 H 48 N 4 O 5 S (564.79)
[M+H]+ = 565
HPLC (Methode 14): Retentionszeit = 1.58 min
Beispiel 697
C 25 H 43 N 3 O 5 S (497.70) [M+H]+ = 498 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.81 min
Beispiel 698
C 26 H 43 N 3 O 5 S (509.71 ) [M+H]+ = 510
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.83 min
Beispiel 699
C 27 H 45 N 3 O 5 S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.87 min
Beispiel 700
C 28 H 47 N 3 O 5 S (537.76)
[M+H]+ = 538
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.91 min
Beispiel 701
C 27 H 46 N 4 O 5 S (538.75) [M+H]+ = 539
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.36 min
Beispiel 702
C 29 H 48 N 4 O 5 S (564.79)
[M+H]+ = 565
HPLC (Methode 14): Retentionszeit = 1.95 min
Beispiel 703
C 27 H 45 N 3 O 5 S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.90 min
Beispiel 704
C 25 H 42 N 4 O 5 S (510.70) [M+H]+ = 511 HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.63 min
Beispiel 705
C 27 H 46 N 4 O 5 S (538.75) [M+H]+ = 539
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.69 min
Beispiel 706
Eine Lösung von 800 mg (5.67 mMol) 3-Fluornitrobenzol, 647.4 mg (5.67 mMol) (3S)-(-)-
(Dimethylamino)-pyrrolidin du 1.27 ml Diisopropylethylamin in 2 ml N-Methyl-pyrrolidinon wurde 14 Stunden bei 100 0 C gerührt. Das so entstandene Rohprodukt wurde chromatographisch isoliert und gereinigt.
Ci 2 H 17 N 3 O 2 (235.3)
Ausbeute: 630 mg (47% der Theorie)
[M+H] + = 236
Das Produkt aus Beispiel 706a) wurde in 15 ml Ethylacetat gelöst, mit 200 mg Raney- Nickel versetzt und bei Raumtemperatur und 3 bar H 2 -Druck hydriert. Ci 2 H 19 N 3 (205.3)
Ausbeute: 104 mg (18% der Theorie) [M+H] + = 206
Das Produkt aus Beispiel 706b) (100 mg, 0.49 mMol) wurde in 2 ml Ethylacetat gelöst und mit 159 mg (0.73 mMol) Di-tert-butyl-dicarbonat versetzt und zwei Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt chromatographisch gereinigt. Ci 7 H 27 N 3 O 2 (305.4) Ausbeute: 134 mg (90% der Theorie) [M+H] + = 306
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 706c) (132 mg, 0.44mMol) in 3 ml wasser- freiem THF wurde vorsichtig tropfenweise eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (2N in THF), die zuvor mit 2 ml wasserfreiem THF verdünnt wurde, unter Kühlung zugegeben. Anschließend wurde langsam erwärmt und dann das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde auf -5°C gekühlt und tropfenweise 1 ml einer 1 N Natronlauge zugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit ca. 5 ml THF und dann mit Methanol nachgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ci 3 H 21 N 3 (219.3)
Ausbeute: 80 mg (83% der Theorie) [M+H] + = 220
Analytisch HPLC (Methode 10): Retentionszeit: 0.31 min.
[M+H] + = 226
Analytische HPLC (Methode 10): Retentionszeit: 0.28 min.
706f)
Das Produkt aus Beispiel 706e) wurde analog Beispiel 53 weiter umgesetzt. Das so erhaltene rohe Diastereomeren-Gemisch wurde chromatographisch in zwei Diastereo- meren-Paare getrennt (HPLC-Methode 13). Man erhielt so das Diastereomeren-Paar mit cis-ständigen Substituenten am Cyclohexanring.
C 27 H 46 N 4 O 5 S (538.7)
Ausbeute: 14 mg (7.2% der Theorie)
[M+H] + = 539
HPLC (Methode 13): Retentionszeit: 1.79 min.
Beispiel 707
Das Produkt aus Beispiel 706e) wurde analog Beispiel 53 weiter umgesetzt. Das so erhaltene rohe Diastereomeren-Gemisch wurde chromatographisch in zwei Diastereo- meren-Paare getrennt (HPLC-Methode 13). Man erhielt so das Diastereomeren-Paar mit trans-ständigen Substituenten am Cyclohexanring.
C 27 H 46 N 4 O 5 S (538.7)
Ausbeute: 3 mg (1.5% der Theorie)
[M+H] + = 539
HPLC (Methode 13): Retentionszeit: 1.91 min
Analog Beispiel (55f) wurde (1 /?,3S)-3-tert-Butyloxycarbonylamino-cyclopentancarbon- säure mit λ/-Methyl-benzylamin umgesetzt. Ausbeute: 82% der Theorie Ci 9 H 28 N 2 O 3 (332.44) [M+H] + = 333 HPLC (Methode 5): Retentionszeit: 2.41 min
Die te/f-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe wurde unter Standard-Bedingungen mit Trifluor- essigsäure in Dichlormethan abgespalten. Ausbeute: 92% der Theorie Ci 4 H 20 N 2 O 3 (232.32)
Eine Lösung des Produktes aus Beispiel (708b) (3.0 g, 12.91 mMol) in 45 ml Acetonitril wurde mit 8.92 g (65 mMol) Kaliumcarbonat, 0.10 g (0.6 mMol) Kaliumjodid und 2.49 g
(12.91 mMol) Bis-chlorethyl-methylamin Hydrochlorid versetzt und vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 50 ml Dichlormethan verdünnt und mit 50 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene rohe Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 65% der Theorie Ci 9 H 29 N 3 O (315.45)
1.0 g (3.17 mMol) des Produktes aus Beispiel 708c) wurde unter Standardbedingungen mit Lithiumaluminiumhydrid in THF reduziert. Ausbeute: 880 mg (91 % der Theorie) C19H31N3 (301 .47)
Das Produkt aus Beispiel 708d) (880 mg, 2.92 mMol) wurden in Methanol unter Zusatz von Pd/Kohle (10%) bei Raumtemperatur und 3 bar H 2 -Druck hydriert. Ausbeute: (94% der Theorie) Ci 2 H 25 N 3 (21 1.35)
HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.44 min
Beispiel 709
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Darreichungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:
Beispiel I
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75.0 mg
Mannitol 500 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel Il
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98 .0 mg
(3) Maisstärke 50 .0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15 .0 mg (5) Magnesiumstearat 2 .0 mg
215,0 mg
Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel III
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350 .0 mg
(2) Milchzucker 136 .0 mg
(3) Maisstärke 80 .0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30 .0 mg
(5) Magnesiumstearat 4 .0 mg
600 .0 mg
Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel IV
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160.0 mg
Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel V
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430.0 mg
Herstellung: (1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.
Beispiel VI
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2000.0 mg
Next Patent: CHELATORS, PARAMAGNETIC CHELATES THEREOF AND THEIR USE AS CONTRAST AGENTS IN MAGNETIC RESONANCE IMAG...