Описание

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химикофармацевтической промышленности, а именно, к новой кристаллической форме V [(2R,3 S,4R, 5R)-3 ,4-дигидрокси-5 - [4-(гидроксиамино)-2 -оксопиримидин - 1 -ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, а также включающим ее фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственному средству, которые проявляют профилактическую и/или терапевтическую противовирусные активности.

Одна из наиболее актуальных проблем современной медицины - это борьба с вирусными инфекциями. По данным ВОЗ, ежегодно в мире от инфекционных болезней страдают 2 млрд человек и для 17 млн из них это причина смерти. Ежедневно в мире 50 тыс. летальных исходов обусловлены инфекционными болезнями, которые по-прежнему остаются в числе ведущих причин смертности и первой причиной преждевременной смерти [Брико Н.И., Миндлина А.Я., Полибин Р.В. Универсальность изменений в проявлениях эпидемического процесса антропонозных инфекций за последние десятилетия. Журнал микробиологии. 2015; 5: 12 - 20].

Большую часть вирусов представляют собой вирусы, геном которых закодирован одноцепочечной нитью РНК, которые используют вирусную РНК-зависимую-РНК- полимеразу для своей репликации. Примерами таких вирусов являются вирус гриппа, коронавирус, пикорнавирус, аренавирус, флавивирус, буньявирус, филовирус, флебовирус, хантавирус, энтеровирус, тогавирус, калицивирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа, риновирусы, метапневмовирусы, ротавирус или норавирус.

Препараты - аналоги нуклеозидов напрямую нацелены на блокировку активности РНК-зависимой-РНК-полимеразы и блокируют синтез вирусной цепи РНК для широкого спектра РНК-вирусов, включая семейство человеческих коронавирусов (Agostini, М. L., et al. Small-molecule antiviral beta-d-N (4)-hydroxycytidine inhibits a proofreading-intact coronavirus with a high genetic barrier to resistance.- 2019.- J. Virol. 93, eO 1348- 19), вирусов гриппа (разных типов) (Toots, М., et al. Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia.- 2019.- Sci. Transl. Med. 11, eaax5866. doi: 10.1126/scitranslmed.aax5866), SARS-CoV-2, MERS-CoV (Kabinger F. et al. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis //Nature structural & molecular biology. - 2021. - T. 28. - №. 9. - C. 740-746.), венесуэльский конский вирус энцефалита (ВЭЭВ) (UrakovaN, et al, -d-N (4)-Hydroxycytidine Is a Potent Anti-alphavirus Compound That Induces a High Level of Mutations in the Viral Genome.- 2018.- J Virol 92. Painter GR, et al . The prophylactic and therapeutic activity of a broadly active ribonucleoside analog in a murine model of intranasal Venezuelan equine encephalitis virus infection.- 2019.- Antiviral Res 171 :104597), вирус Эбола (Reynard, О., et al. Identification of a new ribonucleoside inhibitor of Ebola virus replication.- 2015.- Viruses 7, 6233-6240), норовирус (Costantini, V. P., et al. Antiviral activity of nucleoside analogues against norovirus.- 2012.- Antivir. Ther. 17, 981-991), респираторносинцитиальных вирусов (Yoon, J. J., et al. Orally efficacious broad-spectrum ribonucleoside analog inhibitor of influenza and respiratory syncytial viruses.- 2018.- Antimicrob. Agents Chemother. 62, e00766-18), вирус Чикунгунья (Ehteshami, M., et al. Characterization ofbeta-d- N(4)-hydroxycytidine as a novel inhibitor of Chikungunya virus.- 2017.- Antimicrob. Agents Chemother. 61, e02395-16).

Вспышка SARS-CoV-2 по всему миру и связанные с ней последствия являются угрозой для общественного здравоохранения и экономики многих стран. Отсутствие специальной терапии против нового вируса и его высокая изменчивость требует создания новых лекарственных средств.

В рамках борьбы с новой инфекцией был разработан ряд профилактических вакцин, а также средств неспецифической терапии, облегчающих течение заболевания. Однако в дополнение к существующим средствам терапии необходимы специфические препараты, оказывающие непосредственное действие на вирус, приводящие к облегчению симптомов заболевания, ускоренному разрешению заболевания, блокированию передачи инфекции и уменьшению риска развития клинических осложнений.

Одним из перспективных аналогов нуклеозидов, проявляющим противовирусную активность, является [(2В,38,4В,5В)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидро� �сиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноат, который характеризуется Формулой 1.

Формула 1

[(2 ,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноат- это синтетическое нуклеозидное производное Ж-гидроксицитидина. Из уровня техники известна его высокая эффективность против вирусов гриппа и коронавируса, включая SARS, MERS и SARS-CoV-2 [Mart Toots, et al. Quantitative efficacy paradigms of the influenza clinical drug candidate EIDD-2801 in the ferret model// Translational Research. — 2020. — T. 218. — C. 16—28]. Универсальный механизм действия [(2R,ЗS,4R,5R)-3,4-дигидpoкcи-5-[4-(гидpoкcиaм инo)-2-oкcoпиpимидин-l- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата представляет собой специфичное действие на основополагающий фермент репликативного аппарата вируса, что предполагает широкий спектр противовирусной активности данного вещества.

При разработке лекарственных средств важно, чтобы вещество, которое является активным агентом, находилось в форме с удовлетворительными физико- химическими и технологическими свойствами, при этом проявляло свою фармакологическую активность. Это важно с точки зрения производства фармацевтических композиций, включающих активный агент. Вещество, которое является активным агентом, фармацевтические композиции и лекарственные средства, включающие его, должны обладать способностью эффективно храниться при самых различных условиях в течение значительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств активного агента (например, его химического состава, плотности, гигроскопичности, растворимости и сыпучести).

Открытие новых форм активного агента открывает возможности улучшения профиля физико-химических и технологических характеристик фармацевтического продукта (лекарственного средства). Это расширяет спектр активных агентов, которые специалист по разработке препаратов имеет в своем распоряжении при разработке нового лекарственного средства с улучшенными характеристиками.

Возможность выбора конкретной кристаллической формы одного и того же вещества среди нескольких известных форм, обладающих разными физико-химическими свойствами, позволяет специалисту подобрать наиболее подходящий вариант для получения различных лекарственных форм, а также схем лечения.

Таким образом, в настоящее время имеется постоянная потребность в разработке других, улучшенных форм противовирусных агентов.

Активные фармацевтические субстанции в твердой форме могут существовать в кристаллическом или аморфном состоянии. Кристаллические вещества характеризуются наличием дальнего порядка, а аморфные его отсутствием. В свою очередь кристаллические вещества характеризуются строгим расположением атомов в элементарной кристаллографической ячейке. Одно и то же вещество может существовать в нескольких кристаллических формах, которые будут отличаться друг от друга строением. Строение вещества напрямую влияет на его свойства.

Различные кристаллические формы могут быть охарактеризованы и идентифицированы с использованием рентгеноструктурного анализа, который основан на способности рентгеновских лучей отражаться от плоскостей, образуемых атомами в кристаллической решетке. По данным рентгеноструктурного анализа получают параметры элементарной кристаллографической ячейки.

Размер элементарной кристаллографической ячейки определяется тремя параметрами: длиной ребер ячейки, относительными углами наклона ребер друг к другу и объёмом ячейки. Длины ребер ячейки определяются значениями а, b и с. Относительные углы наклона ребер ячейки определяются значениями альфа, бета и гамма. Объём ячейки обозначается как V и определяется при вычислении матрицы скалярных произведений ребер друг на друга (матрицы Грама). Кристаллическая форма соединения может быть описана несколькими кристаллографическими параметрами: размерами ребер элементарной кристаллографической ячейки и углами между ними, ее объемом, пространственной группой. Эти параметры определяются экспериментально посредством индицирования дифракционной картины от монокристалла или порошкового образца. Химическое соединение при различных условиях может образовывать более одного типа кристаллов. Эти различные кристаллические формы называются полиморфами. При этом характеристики элементарных кристаллографических ячеек уникальны для каждой из возможных форм. Другим средством характеристики кристаллической формы является качественный рентгенофазовый анализ, в котором экспериментальный или наблюдаемый профиль дифракции сравнивают с модельным профилем, представляющим чистое вещество в виде порошка, оба измеряют при одной и той же аналитической температуре и измерения для тестируемой формы характеризуют в виде ряда значений 20 и интенсивностей.

Метод порошковой рентгеновской дифрактометрии (рентгенофазовый анализ) позволяет идентифицировать количество форм твердого соединения и их строение, а именно: кристаллические, аморфные или их комбинации (смеси). Структурные исследования позволяют установить связь между структурой и свойствами твердых тел. Определение связи между структурой и свойствами вещества позволяет устанавливать рациональный контроль за технологическим процессом создания фармацевтических субстанций и лекарственных средств, раскрывать причины изменения этих свойств под действием того или иного фактора, дает возможность более осознанно управлять технологическим процессом создания фармацевтических субстанций, а также лекарственных средств их содержащих, и изменять его в нужном направлении.

В основе метода РФА лежит получение и последующий анализ картины, возникающей в результате дифракции рентгеновских лучей на электронной плотности атомов облучаемого твердого образца. Рентгеновские лучи - это электромагнитные волны длинной приблизительно от 10.0 до 0.1 А. Расстояния между атомами в пространстве кристаллической решетки твердых тел варьируют от единиц до сотен ангстрем, что и приводит к явлению дифракции.

Дифрагированный рентгеновский луч можно рассматривать как результат множественной интерференции от свойства плоскостей кристаллической решетки. Решетка представляет собой совокупность бесконечного числа параллельных атомных плоскостей, расположенных на равном расстоянии друг от друга. Отражение лучей будет происходить от всех атомных плоскостей (их серий), так как рентгеновский луч, в отличие от оптического излучения, проникает вглубь кристалла.

Дифракционная картина (профиль) — распределение интенсивности дифракции в зависимости от ее угла. Дифракционная картина является графиком зависимости интенсивности дифрагированного луча от значения 20 (или межплоскостного расстояния d) и может рассматриваться как «отпечатки пальцев данного кристаллического вещества», так как каждая кристаллическая форма определенного вещества всегда дает одинаковый набор дифракционных пиков, присущий только данной кристаллической форме (полиморфной модификации вещества). При этом дифрактограмма смеси двух и более индивидуальных форм определенных веществ будет являться суперпозицией их дифракционных картин, то есть совмещением дифракционных картин индивидуальных веществ на одной дифрактограмме.

Дифрактограммы кристаллических форм веществ представляют из себя отдельные, резко выраженные узкие линии (пики), в то время, как дифрактограммы аморфных соединений представлены в виде широкого максимума (гало).

Несмотря на многообразие твердых форм фармацевтических субстанций (полиморфы, аморфы, сольваты, в частности, гидраты, соли, изомеры, сокристаллы и т.п.) дифракционные картины уникальны для каждой формы определенного вещества.

Различные формы одного и того же вещества могут обладать различными свойствами, такими, как растворимость, гигроскопичность, стабильность, размер и форма частиц, плотность, биодоступность, сыпучесть, прессуемость, электризуемость и т.д. Данные свойства тщательно исследуют и учитывают при приготовлении лекарственных средств.

Таким образом, при разработке лекарственных средств необходимо устанавливать и учитывать особенности полиморфных модификаций активных агентов. Они должны, в частности, обладать способностью хорошо растворяться и храниться в течение длительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических и фармакологических свойств.

Из уровня техники известно получение и структура двух кристаллических форм [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидро� �сиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]окс� �лан-2- ил]метил-2-метилпропаноата (CN112778387, CN113307834).

В качестве ближайших аналогов авторы настоящего изобретения рассматривали кристаллические формы I и II [(2 ,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидрокси амино)-2- оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпроп� �ноата, которые проявляют противовирусную активность и раскрыты в документе CN113307834. Кристаллическая форма III [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата, заявленная в том же документе, не была использована в качестве ближайшего аналога так как она не была получена как таковая и для нее не раскрыт способ получения.

Таким образом, задачей настоящего изобретения являлась разработка стабильной при хранении новой кристаллической формы V [(2Я,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата с улучшенными физико-химическими и технологическими характеристиками. В результате исследований авторами настоящего изобретения была получена новая кристаллическая форма V [(2 ,38,4^5К)-3,4-Дигидрокси-5-[4-(гидроксиа мино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата. Исследования свойств кристаллической формы V [(2 .,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидрокс� �амино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению неожиданно продемонстрировали помимо улучшения стабильности новой кристаллической формы V [(2К,38,4^5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата улучшение других характеристик, а именно, улучшение растворимости и уменьшение гигроскопичности.

Таким образом, техническими результатами настоящего изобретения являются:

- улучшение противовирусной активности новой кристаллической формы V [(2К,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиами� �о)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата;

- улучшение физико-химических и технологических свойств новой субстанции, представляющей собой по существу кристаллическую форму V [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-о� �сопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]мет� �л-2- метилпропаноата по настоящему изобретению, фармацевтических композиций и лекарственных средств, которые ее содержат, в частности: повышение стабильности при хранении (в том числе в разных климатических зонах и фотостабильности); улучшение растворимости и уменьшение гигроскопичности.

- расширение арсенала противовирусных средств, обладающих новыми физико- химическими и технологическими свойствами без снижения его активности.

Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.

Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.

В контексте настоящего изобретения термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» характеризует вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных средств для придания им необходимых физико-химических свойств.

Термин «фармацевтическая композиция» в контексте настоящего изобретения обозначает композицию, включающую в себя терапевтически активный агент и, по меньшей мере, один из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых эксципиентов, таких как, не ограничиваясь указанным, наполнителей, солюбилизаторов, растворителей, со-растворителей, антиоксидантов, буферных агентов, криопротекторов, разбавителей, консервантов, стабилизаторов, увлажнителей, эмульгаторов, лубрикантов, скользящих веществ, суспендирующих агентов, загустителей, связывающий агентов, подсластителей, отдушек, шипучих агентов, ароматизаторов, антибактериальных агентов, фунгицидов, регуляторов пролонгированной доставки, изотонических агентов, агентов, регулирующих pH, выбор и соотношение которых зависит от природы, назначения и дозировки терапевтически активного агента.

Неограничивающими примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный, изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, а также смеси этих веществ.

В качестве стабилизаторов могут быть использованы, не ограничиваясь указанным, маннитол, желатоза, микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, коллоидный диоксид кремния, полисорбат-80, кроскармелоза натрия, натрия лаурилсульфат.

В качестве антиоксидантов в фармацевтической композиции могут быть использованы, в том числе, маннитол, аскорбиновая кислота, токоферол, 0-каротин, ликопин.

В качестве наполнителей в фармацевтической композиции могут быть использованы, в том числе, крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, каолин, производные целлюлозы, кальция карбонат, декстрин, сорбит, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния стеарат.

Защита фармацевтической композиции от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как сорбиновая кислота, парабены (метилпарабен, пропилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен, изопропилпарабен, бензилпарабен, гептилпарабен и их смеси), хлорбутанол и подобные им соединения.

В качестве изотонических агентов фармацевтическая композиция может включать, не ограничиваясь указанным, сахара, хлорид натрия, гидрокарбонат натрия и др. Пролонгированное действие фармацевтической композиции может быть обеспечено, не ограничиваясь указанным, с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного агента (например, гидрофильные и гидрофобные полимерные замедлители высвобождения).

Неограничивающими (иллюстративными) примерами подходящих наполнителей являются лактоза, различные типы крахмала, маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, карбонат и фосфат кальция и др. В качестве растворителей и разбавителей могут быть использованы, не ограничиваясь указанным, вода, пригодные для парентеральных форм органические сложные эфиры, этанол, полиспирты, а также их смеси. Примерами лубрикантов могут быть, не ограничиваясь указанным, стеарат магния или кальция, тальк, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия. В качестве скользящих веществ могут выступать диоксид кремния, тальк, каолин, бентониты и др. Для регулирования pH могут быть использованы различные органические и неорганические кислоты или щелочи, такие как, не ограничиваясь указанным, соляная кислота, яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты, гидроксид натрия и тд. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты.

Фармацевтическая композиция может быть введена животным и людям перорально, парентерально (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в полости), сублингвально, местно, в том числе не ограничиваясь указанным, глазное, назальное введение и др., ректально в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают (без ограничения) пероральные формы: таблетки, капсулы, пеллеты, гранулы, порошки, растворы, растворы для распыления в полости рта и носа, сиропы, суспензии и др., пероральные: растворы, суспензии, эмульсии, концентраты для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм, аэрозоли и порошки для ингаляционного введения, пульмопорошки (порошки для распыления с помощью инхалера непосредственно в легкие, порошки и лиофилизаты для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм; ректальные: суппозитории, капсулы и др., глазные капли.

Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящего изобретения означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.

«Фармацевтически приемлемая соль» в контексте настоящего изобретения означает относительно безопасные и нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении.

Термин «лекарственное средство» в контексте настоящего изобретения характеризует вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики или лечения заболеваний. К лекарственным средствам относятся лекарственные препараты в виде готовых лекарственных форм, предназначенных для введения в организм животного или человека различными способами, например, не ограничиваясь указанным, перорально, сублингвально, местно, ректально, парентерально.

Выражение «находится в твердой форме» в данном контексте характеризует фармацевтические субстанции, фармацевтические композиции и лекарственные средства твердой, плотной или вязкой консистенции, при этом частицы активно взаимодействуют между собой, позволяя веществу сохранять свой размер и форму.

Термин «элементарная кристаллографическая ячейка» в контексте настоящего изобретения означает часть кристаллической решетки, параллельные переносы которой в трех измерениях (трансляции) позволяют построить всю кристаллическую решетку.

Термин «фармацевтическая субстанция» или «субстанция» в контексте настоящего изобретения означает технологический продукт, представляющий собой по существу кристаллическую форму V [(2 ,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата или смесь его разных твердых форм (в том числе кристаллических и аморфных), где по большей части присутствует кристаллическая форма по настоящему изобретению, синтетического или иного (биологического, биохимического, минерального, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, предназначенный для получения фармацевтических композиций и лекарственных средств, который в процессе производства лекарственного средства (препарата) становится активным агентом этого лекарственного средства и определяет его эффективность и физико-химические свойства. Такие вещества предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактики болезни.

Термин «содержащий», «содержит» в контексте настоящего изобретения означает, что указанные фармацевтические субстанции, фармацевтические композиции и лекарственные средства включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.

Термин «терапевтически эффективное количество» в контексте настоящего изобретения означает количество вещества (а также комбинации веществ), которое при ведении субъекту для лечения или предотвращения заболевания, или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения является достаточным для воздействия такого лечения (профилактики) на заболевание, нарушение или симптом. «Эффективное количество» определяется в зависимости от заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, клинической картины и общего состояния здоровья пациента, а также от возраста и/или веса субъекта, которому необходимо такое лечение (профилактика).

Термин «дозировка», используемый здесь, характеризует содержание одного или нескольких активных агентов в количественном выражении на единицу дозы, или единицу объема, или единицу массы в соответствии с лекарственным средством либо для некоторых видов лекарственных средств количество высвобождаемого из лекарственного средства активного агента за единицу времени.

Термин «порошок», используемый здесь означает состояние вещества, при котором твердое вещество или вещества, входящие в его состав, находятся в свободной дисперсной системе без дисперсионной среды с дисперсионной фазой в виде твердых частиц различной формы.

Термин «кристаллическая форма» в контексте настоящего изобретения определяет пространственно однородное, равновесное состояние вещества, характеризуемое определенным элементным составом и структурой. Кристаллическая фаза может быть представлена различными кристаллическими формами, имеющими одинаковый химический состав, но характеризующимися различными структурой и размером кристалла.

Термин «полиморфная форма» в контексте настоящего изобретения обозначает конкретную кристаллическую форму одного химического соединения, отличающуюся от других форм того же химического соединения физико-химическими свойствами. Каждая полиморфная форма характеризуется определенными параметрами элементарной кристаллографической ячейки и группой симметрии, а также дифракционным профилем. Таким образом, полиморфные формы химического соединения по настоящему изобретению представляют собой различные кристаллические формы определенного соединения, имеющие одну и ту же химическую формулу, но при этом каждая полиморфная форма может обладать отличными от других полиморфных форм физико- химическими свойствами. В частности, могут отличаться физико-химические свойства, такие как профиль растворимости, гигроскопичность, форма частиц, стабильность, биодоступность, электризуемость, сыпучесть, прессуемость, слеживаемость и прочие.

Используемый в настоящем тексте термин «порошковая рентгеновская дифракция» характеризует аналитический метод, который позволяет качественно и количественно определять различные формы веществ в их смеси на основе анализа дифракционной картины, создаваемой при облучении исследуемого образца рентгеновскими лучами. Кристаллические вещества дают точные дифракционные максимумы, которые проявляются вблизи специфических углов, согласующихся с межплоскостными расстояниями кристаллической решетки. Напротив, аморфные вещества не обладают дальним порядком и дают уширенный пик в виде гало на дифракционной картине. Порошковая рентгеновская дифракция является самым эффективным методом для идентификации разного рода твердых форм вещества.

Термин «значение 2 тета» или «20», относится к положению пика на дифрактограмме исследуемого образца и представляет собой общепринятую единицу по оси абсцисс на дифракционных картинах. Рентгеновский луч падает на определенные плоскости кристаллических решеток под углом 0 и отражается от них. При этом под углом 0 наблюдается дифракционный максимум для данного сорта плоскостей.

Термин «количество молекул (формульных единиц) в элементарной кристаллографической ячейке Z» - это минимальная совокупность формульных единиц (атомов или молекул), описывающая химический состав кристалла и имеющая формальный нулевой заряд.

Параметры а, Ь, с, а (альфа), р (бета), (гамма) являются параметрами элементарной ячейки, характеризующими сингонию и группу симметрии кристалла. Выбор ребер а, Ь, с и углов между ними а (альфа), р (бета), у (гамма) может быть произвольным, при условии, что ребра а, Ь, с одновременно не лежат в оной плоскости и пересекаются в одной точке. Однако общепринятым, но не обязательным, в кристаллографической практике является выбор ребер, соответствующий следующему расположению: угол а (альфа) образуют ребра с и Ь, угол р (бета) образуют ребра а и с, угол у (гамма) образуют ребра а и Ь.

Термин «сингония» - это подразделение кристаллов по признаку симметрии их элементарной кристаллографической ячейки. Сингония характеризуется соотношениями между осями а, Ь, с и углами а, р, у ячейки. Существует 7 кристаллографических сингоний: кубическая (в частности, а = Ь = с, а = р = у = 90°), тетрагональная (в частности, а = b t с, а = Р = у = 90°), гексагональная (в частности, а = Ь = с, а = Р = 90°, у = 120°), тригональная (в частности, а = Ь = с, а = Р =90°, у = 120°), ромбическая (в частности, а ^ Ь ^ с, а = Р = у = 90°), моноклинная (в частности, а ^ Ь ^ с, а = у = 90°, Р 90°), триклинная (в частности, а Ь ^ с, а ^ р : у ^ 90°). Являясь наиболее крупным классификационным подразделением в симметрии кристаллов, каждая сингония включает в себя несколько пространственных групп симметрий.

Термин «пространственная группа» - совокупность преобразований симметрии кристаллической решетки, совмещающих эту решетку саму с собой. Всего существует 230 различных пространственных групп симметрии. Из них 32 группы используются в кристаллографии для описания симметрии, их также называют точечными группами симметрии.

Используемый в тексте термины «примерно», «около» обозначает приблизительно плюс или минус десять процентов от указанной величины.

Термин «±...» в контексте настоящего изобретения характеризует значения величин (объема и параметров элементарной кристаллографической ячейки) в зависимости от характеристик измерительного прибора, от подготовки образца, температуры измерений. Данные значения характеризуют интервалы величин в пределах которых наблюдается воспроизводимость результатов.

Термин «субстанция, представляющая собой по существу кристаллическую форму V [(2 ,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидрокси амино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксола н-2- ил]метил-2-метилпропаноата» в контексте настоящего изобретения, характеризует субстанцию, которая имеет менее чем примерно 30 мае. % других твердых форм [(2 ,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиами� �о)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата (в частности, менее 25 мас.%, менее 20 мас.%, менее 15 мас.%, менее 10 мас.%, менее 5 мас.%, менее 2 мас.% или не содержит вовсе). При этом общее содержание примесей в субстанции соответствует нормативной документации.

«Другие твердые формы [(2К,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2- оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпроп� �ноата» по настоящему изобретению представляют собой аморфные и/или кристаллические формы [(2R,3S,4R,5R)- 3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2 -оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]м� �тил-2- метилпропаноата, отличающиеся структурой от новой кристаллической формы [(2R,ЗS,4R,5R)-3,4-дигидpoкcи-5-[4-(гидpoкcиaм инo)-2-oкcoпиpимидин-l-ил]oкcoлaн-2- ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению.

Термин «примеси» в контексте настоящего изобретения представляет собой любой компонент фармацевтической субстанции, который не является активным агентом. Показатель качества фармацевтической субстанции характеризует содержание в фармацевтической субстанции примесей, попавших в субстанцию в процессе ее синтеза, как производственных (технологические примеси), так и родственных, а также образующихся в ходе ее деградации при хранении, и выражающийся в процентах. Источником примесей могут являться используемые в синтезе исходных веществ реактивы, катализаторы, технологическое оборудование, остатки фильтрующих материалов, недостаточно очищенное исходное сырье, использующиеся для синтеза фармацевтических субстанций. Термин «аморфная форма» в контексте настоящего изобретения означает твердое вещество, которое не обладает различимой кристаллической решеткой, и в котором отсутствует неограниченно повторяющаяся на больших расстояниях упорядоченность во взаимном расположении молекул в веществе, присущая кристаллам. В частности, аморфами называют форму, которая характеризуется размытым максимумом (гало) и почти не демонстрирует резких пиков на рентгеновской дифрактограмме, однако при некоторых изменениях на фоне размытого максимума могут выявляться различимые пики.

Термин «физико-химические свойства веществ» в контексте настоящего изобретения характеризует плотность, форму, размер и характер поверхности частиц, удельную поверхность частиц, силы адгезии (слипание на поверхности) и когезии (слипание частиц внутри тела), поверхностную активность, температуру плавления, растворимость, стабильность, реакционную способность веществ и тд.

Термин «технологические свойства веществ» в контексте настоящего изобретения характеризует объемную плотность, степень уплотнения, сыпучесть, влажность, фракционный состав, дисперсность, пористость, прессуемость веществ и др.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением новой кристаллической формы [(2 ,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата, характеризующейся триклинной сингонией.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2 ,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидрокси амино)-2 -оксопиримидин- 1-ил]оксолан-2- ил] метил -2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется пространственной группой элементарной кристаллографической ячейки Р1.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2 ,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидрокси амино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксола н-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется пространственной группой элементарной кристаллографической ячейки Р1.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2И,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидро� �сиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]окс� �лан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется пространственной группой элементарной кристаллографической ячейки Рс.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется пространственной группой элементарной кристаллографической ячейки Рп. Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиами� �о)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется пространственной группой элементарной кристаллографической ячейки Р2/п.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидро� �сиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]окс� �лан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется пространственной группой элементарной кристаллографической ячейки Р2.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидро� �сиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]окс� �лан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется количеством молекул в элементарной кристаллографической ячейке Z равным 2.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 5.0±1.4 А; 5.6±1.4 А; 27.9±1.4 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.

Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2 ,38,4К,5И)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидрокси амино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 4.8±0.5 А, 5.8±0.5 А, 27.0±0.5 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.

Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К,5И.)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидро ксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 5.2±0.5 А, 5.5±0.5 А, 28.7±0.5 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2 ,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидрокси амино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксола н-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 89.1±2.3° , 98.3±11.0° , 93.3±24.5° , где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а; или у. Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2 ,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиами� �о)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.2±0.9° , 88.6±0.9° , 115.8±0.9° , где каждый из параметров представляет собой один из углов а, или у между ребрами ячейки.

Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 88.0±0.9° , 107.9±0.9° , 70.8±0.9° , где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами ячейки а, р или у.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2 ,38,4К.,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидрокс� �амино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксол� �н-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 703.3 А ³ ± 33.5 А ³ .

Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 677.7 А ³ ± 6.8 А ³ .

Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидро� �сиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 728.9 А ³ ± 7.3 А ³ .

Одним из вариантов исполнения изобретения является кристаллическая форма [(2R, 38,4к,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2 -оксопиримидин-1 -ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: а= 4.8±0.5 А, Ь= 5.8±0.5 А, с= 27.0±0.5 А; а= 88.6±0.9° , р=90.2±0.9° , у= 115.8±0.9° .

Одним из вариантов исполнения изобретения является кристаллическая форма [(2 ,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидрокси амино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксола н-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: а= 4.8±0.5 А, Ь= 5.8±0.5 A, c= 27.0±0.5 A; a= 88.6±0.9° , = 90.2±0.9° , y= 115.8±0.9° ; объем элементарной кристаллографической ячейки составляет 677.7 А ³ ± 6.8 А ³ .

Одним из вариантов исполнения изобретения является кристаллическая форма [(2R, 38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидрокси� �мино)-2 -оксопиримидин- 1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: а= 5.2±0.5 А, Ь=

Одним из вариантов исполнения изобретения является кристаллическая форма [(2 ,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: а= 5.2±0.5 А, Ь= 5.5±0.5 А, с= 28.7±0.5 А; а= 107.9±0.9° , 0= 88.0±0.9° , у= 70.8±0.9° ; объем элементарной кристаллографической ячейки составляет 728.9 А ³ ± 7.3 А ³ .

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиами� �о)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме пики при следующих углах 20 (± 0.2° ): 6.10° , 10.35° , 11.10° .

Более предпочтительно кристаллическая форма [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата по настоящему изобретению имеет на порошковой дифрактограмме пики при следующих углах 20 (± 0.2° ): 6.10° , 9.80° , 10.35° , 11.10° , 12,87° .

В одном из вариантов воплощения изобретения порошковая дифрактограмма была получена с помощью дифрактометра с использованием монохроматического Ка-излучения молибдена.

Для получения новой кристаллической формы [(2И,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата по настоящему изобретению могут быть использованы следующие известные в уровне техники растворители, их дейтеропроизводные или их смеси: вода, аммиак, углеводороды, в том числе ароматические (пентан, ксилол, бензол, толуол и т.д.); сложные и простые эфиры (этилацетат, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан, краунэфиры и др.); спирты, в том числе многоатомные, в том числе фенолы (фенол, метанол, этанол, изопропанол, бутанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, диэтиленгликоль и т. д.); кетоны (ацетон и т.д.); смеси углеводородов (керосин, бензин и т.д.); нитросоединения (нитрометан и т.д.); нитрилы (ацетонитрил и т.д.); амиды (диметилформамид, диметилацетамид и т.д.); циклические и ациклические тиолы; алкилгалогениды (дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан и т.д.); арилгалогениды (хлорбензол и т.д.); амины (триэтиламин и т.д.); петролейный эфир; сероуглерод; сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.); карбонаты (пропиленкарбонат и т.д.); кислоты (муравьиная, уксусная и т.д.); гетероциклы (пиридин, морфолин, тиофен, пиррол, N-метил- 2-пирролидон, имидазол и т.д.); оксиды (пропиленоксид); трет-бутилметиловый эфир; гексаметилфосфортриамид; силоксаны (гексаметилдисилоксан и т.д.), а также сверхкритические жидкости (диоксид углерода, вода, метан, этан, пропан, этилен, пропилен, метанол, этанол, ацетон, оксиды азота, оксид серы) или их смеси.

Новая кристаллическая форма [(2К,38,4К,5В)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа может быть введена в форме пролекарств. Пролекарство может включать ковалентно связанный носитель, который высвобождает активное исходное лекарственное средство при введении субъекту-млекопитающему. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, что модификации расщепляются, либо в ходе обычных манипуляций, либо in vivo, до исходных соединений. Пролекарства включают, например, соединения, в которых гидроксильная группа связана с любой группой, которая при введении субъекту расщепляется с образованием свободной гидроксильной группы. Примеры пролекарств включают, без ограничений, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых функциональных групп в соединениях.

Типичные пролекарства образуют активный метаболит путем превращения пролекарства гидролитическими ферментами, гидролиза амидов, лактамов, пептидов, сложных эфиров карбоновых кислот, эпоксидов или расщепления сложных эфиров неорганических кислот.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической субстанции [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата, содержащей вышеупомянутую новую кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-о� �сопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]мет� �л-2- метилпропаноата.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция в форме порошка.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция, содержащая новую кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4-flHr^ipoKCH-5- [4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин - 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпроп� �ноата по настоящему изобретению, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит другие твердые формы [(2 ,38,41^,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата.

Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2К,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата в количестве менее 30.0 мае. %.

Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2 ,38,4Б,5Б)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидрокси амино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-

3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата в количестве менее 25.0 мае. %.

Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2 ,38,4 ,5Б)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиами� �о)-2- оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпроп� �ноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-

3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2 -оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата в количестве менее 20.0 мае. %.

Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,ЗS,4R,5R)-3,4-дигидpoкcи-5-[4-(гидpoкcиaм инo)-2- оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпроп� �ноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-

3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата в количестве менее 15.0 мае. %.

Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,ЗS,4R,5R)-3,4-дигидpoкcи-5-[4-(гидpoкcиaм инo)-2- оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпроп� �ноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата в количестве менее 10.0 мае. %.

Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2 ,38,4К,5Б)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидрокси амино)-2- оксопиримидин-1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпроп� �ноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата в количестве менее 5.0 мае. %.

Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4^HrHflpOKCH-5-[4-(r^ipoKCHaMHHo)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата в количестве менее 3.0 мае. %.

Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4^HrnflpoKCH-5-[4-(r^ipoKCHaMHHo)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата в количестве менее 2.0 мае. %.

Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,ЗS,4R,5R)-3,4-дигидpoкcи-5-[4-(гидpoкcиaм инo)-2- оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпроп� �ноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата в количестве менее 1.5 мае. %.

Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4^HnmpoKcn-5-[4-(rHflpoKCHaMHHo)-2- оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпроп� �ноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата в количестве менее 1.0 мае. %.

Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2 ,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата в количестве менее 0.5 мае. %.

Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4^nrnflpoKcn-5-[4-(rnflpoKcnaMHHo)-2- оксопиримидин- 1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпроп аноата по настоящему изобретению, не содержит других твердых форм [(2К,38,4И.,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2 ,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата по настоящему изобретению, в которой другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-о� �сопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]мет� �л-2- метилпропаноата представляют собой аморфные и/или кристаллические формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4^nnmpoKCH-5-[4-(r^flpoKcnaMHHo)-2-OKConHpn M^iHH-l-Hn]oKCO4aH-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающиеся структурой от новой кристаллической формы по настоящему изобретению.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4^nrnzipoKCH-5-[4- (гидроксиамино)-2 -оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпроп� �ноата по настоящему изобретению, в которой другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2 -оксопиримидин- 1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата представляют собой аморфные, кристаллические формы [(2R,3S,4R,5R)- 3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2 -оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]м� �тил-2- метилпропаноата, отличающиеся структурой от новой кристаллической формы по настоящему изобретению, или их смеси.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция, содержащая новую кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4^nnmpoKCH-5- [4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин - 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпроп� �ноата по настоящему изобретению, отличающаяся тем, что дополнительно содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4^HrHflpoKCH-5-[4-(rHflpoKCHaMHHo)-2-oKconH pHMHflHH-l - ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата отличающиеся структурой от новой кристаллической формы по настоящему изобретению, или их смеси, а также примеси.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция, содержащая новую кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4-flnnmpoKcn-5- [4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин - 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпроп� �ноата по настоящему изобретению, содержащая примеси.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4-flnrKflpoKcn-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата по настоящему изобретению, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе не превышает 1.0 мае. % от массы фармацевтической субстанции.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2 .,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата по настоящему изобретению, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе менее 1.0 мас.%, но более 0.01 мас.% от массы фармацевтической субстанции.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция, которая проявляет профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, где вирус представляет собой РНК-содержащий вирус.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, где вирус представляет собой вирус, геном которого закодирован одноцепочечной смысловой (+)- нитью, а также антисмысловой (-)-нитью РНК и который использует вирусную РНК- зависимую-РНК-полимеразу для своей репликации.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, где вирус представляет собой высоковирулентный или низковирулентный вирус.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, где вирус представляет собой вирус гриппа, коронавирус, пикорнавирус, аренавирус, флавивирус, буньявирус, филовирус, флебовирус, хантавирус, энтеровирус, тогавирус, калицивирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа, риновирусы, метапневмовирусы, тогавирус, ротавирус или норавирус.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, где вирус представляет собой вирус энцефалита, вирус Эбола, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 или Influenza А, В.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, где вирус представляет собой вирус гриппа А, включая штаммы A (H1N1), A (H1N1) pdm09, А (H1N2), A (H3N2), A (H2N2), A (H4N2), A (H7N2), свиной грипп типа А, птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе, H5N1 и H7N9).

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается получением фармацевтической композиции, проявляющей профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащей в эффективном количестве фармацевтическую субстанцию по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается получением фармацевтической композиции, проявляющей профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащей в эффективном количестве кристаллическую форму [(2 ,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиами� �о)- 2-оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпроп� �ноата по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается получением фармацевтической композиции, проявляющей профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащей в эффективном количестве кристаллическую форму [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) - 2-оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпроп� �ноата по настоящему изобретению, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается получением фармацевтической композиции, проявляющей профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащей в эффективном количестве фармацевтическую субстанцию по настоящему изобретению и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается получением фармацевтической композиции, проявляющей профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащей в эффективном количестве фармацевтическую субстанцию кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-о� �сопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]мет� �л-2- метилпропаноата по настоящему изобретению, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается получением фармацевтической композиции, проявляющей профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащей в эффективном количестве фармацевтическую субстанцию, представляющую собой по существу кристаллическую форму [(2^38^^)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиа� �ино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, в которой количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-о� �сопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]мет� �л-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 6000 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 5800 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 5500 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 5200 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3, 4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2 -оксопиримидин- 1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 4900 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 4600 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 4300 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 4000 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 3700 мг. Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3.4-Дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 3400 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 3100 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 2800 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 2500 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 2200 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 1900 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 1600 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3.4-Дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 1300 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 1000 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 700 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2 -оксопиримидин- 1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 400 мг. Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)- 3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2 -оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]м� �тил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 100 мг.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие pH агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что представляет собой твердую фармацевтическую композицию.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, где вирус представляет собой РНК-содержащий вирус.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, где вирус представляет собой вирус, геном которого закодирован одноцепочечной смысловой (+)- нитью, а также антисмысловой (-)-нитью РНК и который использует вирусную РНК- зависимую-РНК-полимеразу для своей репликации.

Более предпочтительно вирус по настоящему изобретению представляет собой вирус гриппа, коронавирус, пикорнавирус, аренавирус, флавивирус, буньявирус, филовирус, флебовирус, хантавирус, энтеровирус, тогавирус, калицивирус, респираторносинцитиальный вирус, вирус парагриппа, риновирусы, метапневмовирусы, тогавирус, ротавирус или норавирус.

Более предпочтительно вирус по настоящему изобретению представляет собой высоковирулентный или низковирулентный вирус.

Более предпочтительно вирус по настоящему изобретению представляет собой вирус энцефалита, вирус Эбола, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 или Influenza А, В.

Более предпочтительно вирус гриппа по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, вирус гриппа А, включая штаммы A (H1N1), A (H1N1) pdm09, A (H1N2), A (H3N2), A (H2N2), A (H4N2), A (H7N2), свиной грипп типа А, птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе, H5N1 и H7N9). Фармацевтическая композиция наряду с фармацевтической субстанцией по настоящему изобретению может включать и другие фармацевтические субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также созданием лекарственного средства, проявляющего профилактическую и/или терапевтическую активность, содержащее в эффективном количестве фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также созданием лекарственного средства, проявляющего профилактическую и/или терапевтическую активность, содержащее в эффективном количестве фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включающую упомянутую фармацевтическую субстанцию по существу новой кристаллической формы [(2 ,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5- [4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин -1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпро� �аноата.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, в котором количество новой кристаллической формы [(2К,38,4К,5И)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 6000 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 5800 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3, 4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2 -оксопиримидин- 1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 5500 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 5200 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 4900 мг. Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3.4-Дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 4600 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 4300 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3.4-Дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 4000 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 3700 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 3400 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 3100 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3, 4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2 -оксопиримидин- 1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 2800 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3, 4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2 -оксопиримидин- 1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 2500 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 2200 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 1900 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 1600 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 1300 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 1000 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 700 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 400 мг.

Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-

3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино )-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил] метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 100 мг.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также созданием лекарственного средства, проявляющего профилактическую и/или терапевтическую активность, содержащее в эффективном количестве фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включающую упомянутую фармацевтическую субстанцию по настоящему изобретению, и по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой твердое лекарственное средство.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, порошок, лиофилизат.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/прологрированным/мо дифицированным высвобождением.

Лиофилизация (лиофильная сушка) представляет собой процесс удаления растворителя из замороженного материала путем возгонки (сублимации) растворителя в условиях вакуума, т.е. превращения его в пар, минуя жидкую фазу. Лекарственное средство в форме лиофилизата полностью сохраняет свою фармакологическую активность.

Удаление растворителя при лиофилизационной сушке осуществляется главным образом за счет сублимации. Сублимация - это удаление растворителя из замороженного объекта без образования жидкой фазы, она проводится под вакуумом или значительно реже в инертном газе. Стадия замораживания является одной из определяющих стадий для получения качественного лекарственного средства в форме лиофилизата.

К вспомогательным фармацевтически приемлемым эксципиентам, используемым в лиофильно высушенных лекарственных средствах по настоящему изобретению, относятся: растворители, со-любилизаторы (ЭДТА, а-циклодекстрин и др.), наполнители (маннит, глицин, глюкоза, сахароза, лактоза, молоко и др.), консерванты (бензиловый спирт, этил- и метилпарагидроксибензоат и др.), регуляторы pH (буферные растворы, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота), стабилизаторы, криопротекторы (декстран, желатин, гидроксиэтилкрахмал и др.).

В форме лиофилизатов по настоящему изобретению могут быть представлены как индивидуальные активные агенты, так и их смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой пероральное лекарственное средство. Более предпочтительно пероральное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, порошок, сироп или раствор.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой жидкое лекарственное средство.

Более предпочтительно жидкое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, раствор, концентрат для приготовления раствора, сироп, суспензию.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой парентеральное лекарственное средство.

Парентеральное введение лекарственных средств — это такие пути введения лекарственных средств в организм, при которых они минуют желудочно-кишечный тракт, в отличие от перорального способа применения лекарств. Парентеральные лекарственные средства - это стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий, ингаляций или имплантаций в организм человека или животного. К ним относятся растворы, эмульсии, суспензии, аэрозоли, порошки и таблетки для получения растворов и имплантации, порошки для ингаляций, лиофилизированные препараты для получения лекарственных форм, вводимых в организм парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости).

Парентеральные пути введения включают введение в ткани (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутрикостно), в сосуды (внутривенно, внутриартериально, в лимфатические сосуды), в полости (в плевральную, брюшную, сердечную и суставную полости), в субарахноидальное пространство, а также ингаляционное, интраназальное и субконъюнктивальное введение.

Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство представляет собой инфузионный раствор.

Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство представляет собой инъекционный раствор.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой ингаляционное лекарственное средство.

Более предпочтительно ингаляционное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, аэрозоль, порошок или пульмопорошок.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой мягкое лекарственное средство. Мягкие лекарственные формы - это мази, линименты, пасты, пластыри, кашки, суппозитории. Все они имеют мягкую консистенцию, однако относятся к разным дисперсным системам, иными словами - это лекарственные средства с пластично-упруговязкой средой.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой лекарственное средство для местного введения.

Под местным введением лекарственных средств понимается нанесение лекарственного препарата на слизистые оболочки (в т.ч. глазное, назальное, ректальное, вагинальное применение, нанесение на десны, слизистую оболочку полости рта и др.), а также введение в наружный слуховой проход.

Более предпочтительно местное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой лекарственное средство для глазного, назального и ректального введения.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой ректальное лекарственное средство.

Более предпочтительно ректальное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, суппозитории или капсулы.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, в котором фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей, не ограничиваясь указанным, формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие pH агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Более предпочтительно растворитель по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, физиологический раствор, инъекционную воду, апирогенную воду, дистиллированную воду, раствор Рингера, раствор Хартмана или раствор глюкозы.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения новой кристаллической формы [(2К,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата по настоящему изобретению, для получения фармацевтической субстанции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний. Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической субстанции новой кристаллической формы [(2К,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиами� �о)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения новой кристаллической формы [(2И,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения новой кристаллической формы [(2 ,38,4И,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата по настоящему изобретению в составе фармацевтической субстанции, содержащейся в фармацевтической композиции, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической субстанции по настоящему изобретению в составе фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической субстанции, представляющей собой по существу новую кристаллическую форму [(2 ,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидрокси амино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата в составе фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции или лекарственного средства по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Более предпочтительно вирусная инфекция по настоящему изобретению представляет собой вирус энцефалита, вирус Эбола, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 или Influenza А, В.

Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют изобретение, но не охватывают все возможные варианты его осуществления и не ограничивают изобретение. Специалисту в данной области понятно, что возможны и другие частные варианты осуществления изобретения.

Примеры

Пример 1. Способ получения новой кристаллической формы N [(2R,3S,4R,5R)- 3, 4-дигид рокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопи� �имидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата.

Рассчитанное количество [(2 ,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата растворяли в смеси растворителей тетрагидрофуран/ толуол в массовом соотношении 6.0:1.0-10.0:1.3 соответственно при перемешивании со ступенчатым нагревом: с 20 °C до 35 °C за час; с 35 °C до 40 °C за полчаса. Далее по каплям добавляли третбутанол. Полученную смесь выдерживали при равномерном перемешивании при 40-55 °C при атмосферном давлении до удаления смеси растворителей в количестве 40 % от общего объема смеси. Далее полученную смесь охлаждали до 15°С и выдерживали при пониженной температуре около 10 часов. Наблюдали кристаллизацию. Кристаллы фильтровали, сушили при пониженном давлении при 35-45 °C в течении 2.5 - 3.5 ч. Был получен белый кристаллический порошок.

Идентификация химической кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-о� �сопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]мет� �л-2- метилпропаноата проводилась методами ЯМР и элементным анализом.

'Н ЯМР (600 МГц, CD ₃ OD): 6 6.94 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 5.76 (d, J = 4,6 Гц, 1Н), 5.61 (d, J= 8,2 Гц, 1Н), 4.25 (d, J= 3,7 Гц, 2Н), 4.14 (t, J= 5,0 Гц, 1Н), 4.12 (m, 2Н), 2.60 (m, 1Н), 1.21 (d, J = 7,2 Гц, 6Н); ¹³ С ЯМР (75 МГц, CD3OD): 6 178.3, 151.8, 146.4, 132.3, 99.7, 90.8, 82.6, 74.7, 71.8, 65.4, 35.6, 27.5, 19.6, 19.5.

Элементный анализ C13H19N3O7: рассчитано С 47.42%, Н 5.82 %, N 12.76%, О 34.01%; найдено С 47.52%, Н 5.91 %, N 12.69%, О 33.97%.

Характеристики полученной описанным выше способом новой кристаллической формы [(2Р,38,4Р,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата определяли также рентгеноструктурным анализом. Интенсивность дифракции рентгеновских лучей измеряли с помощью дифрактометра с использованием монохроматического Ка-излучения молибдена, оборудованного позиционно-чувствительным детектором.

На дифрактограмме новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-о� �сопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]мет� �л-2- метилпропаноата наблюдали характерные отдельные, резко выраженные узкие линии (пики) (Рис. 1).

В таблице 1 представлены значения параметров элементарной кристаллографической ячейки полученной кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-о� �сопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]мет� �л-2- метилпропаноата.

Таблица 1. Кристаллографические значения параметров новой кристаллической формы [(2R,ЗS,4R,5R)-3,4-дигидpoкcи-5-[4-(гидpoкcиaм инo)-2-oкcoпиpимидин-l- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата.

*- где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.

**- где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а, 0 или у.

Также были получены микрофотографии исследуемого образца с увеличением в 100 (Рис. 2).

Дополнительно изучались физико-химические и технологические свойства новой кристаллической формы [(2В,38,4В,5В)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидро� �сиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата. В ряде экспериментов помимо улучшения стабильности новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-о� �сопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]мет� �л-2- метилпропаноата неожиданно отмечалось улучшение других характеристик, а именно, улучшение растворимости и уменьшение гигроскопичности. Пример 2. Получение лекарственных форм новой кристаллической формы [(2 ,38,4П,5П)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидрокси амино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксола н- 2-ил]метил-2-метилпропаноата.

Раствор

Заявленный раствор получали следующим способом: в снабженный примешивающим устройством и термостатирующей рубашкой аппарат для приготовления растворов помещали воду для инъекций и нагревали при непрерывном перемешивании до температуры 50-65°С, далее прибавляли рассчитанное количество маннитола и перемешивали до полного растворения. К полученному раствору прибавляли рассчитанное количество новой кристаллической формы [(2 ,38,4К,5Я)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата по настоящему изобретению и перемешивали при температуре 60-70 °C до получения прозрачного раствора. Далее раствор доводили до объема 1000 мл водой для инъекций и фильтровали через мембранный фильтр 0.22 мкм.

Капсулы

Для получения твердого лекарственного средства в форме капсул, содержащих новую кристаллическую форму [(2 ,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиами� �о)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению в качестве активного агента в смеситель- гранулятор последовательно загружали, кристаллическую форму [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидро� �сиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]ме тил-2-метилпропаноата, лактозу и крахмал кукурузный. Полученную смесь перемешивали в смесителе с высоким усилием сдвига, и увлажняли раствором метилцеллюлозы. Процесс увлажнения продолжали до полного внесения увлажнителя.

Полученную фармацевтическую композицию гранулировали с последующей сушкой гранул в установке кипящий слой. Далее гранулы калибровали через сито с размером ячеек 1 мм.

Для получения готовой фармацевтической композиции для капсулирования, полученный гранулят смешивали с стеаратом магния в гравиметрическом смесителе. Полученную фармацевтическую композицию капсулировали на капсулонаполняющей машине. Далее капсулы подвергали обеспыливанию и полировке. Пример 3. Изучение терапевтического эффекта новой кристаллической формы [(2 ,38,4К,5 )-3,4-Дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата против вируса гриппа.

Противовирусные свойства новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-о� �сопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]мет� �л-2- метилпропаноата в отношении вирусов гриппа изучались на модели экспериментальной летальной гриппозной инфекции у мышей, вызванной вирусами гриппа А.

Моделирование вирусной инфекции у мышей проводили путем интраназального введения единиц высокопатогенного вируса птичьего гриппа H1N1, адаптированного к мышам. Эксперимент проводили на 40 половозрелых мышах. Животных содержали в стандартных условиях вивария, давали стерильный корм для грызунов и стерильную воду.

Препараты новой кристаллической формы [(2R,ЗS,4R,5R)-3,4-дигидpoкcи-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата вводили перорально при помощи желудочного зонда в дозировках 400 мг, 800 мг, 1000 мг (все дозы приведены в пересчете на человека) 2 раза в день в течении 5 дней (группы 1-3 соответственно). Противовирусную активность новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4^nr^ipOKCH-5-[4-(n^poKCHaMHHo)-2-oKconHpHM ^iHH-l-mi]oKconaH-2- ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению учитывали по снижению смертности мышей в опытных образцах (группы 1-3) по сравнению с контролем (группа 4, особи которой получали суспензию микрокристаллической целлюлозы в качестве плацебо).

Наблюдение за животными осуществляли 8 дней. В ходе эксперимента ежедневно оценивали интегральные показатели (изменение веса животных) и оценивали клиническую симптоматику (лихорадка, слизистые выделения, уровень активности, дыхание), а также фиксировали смертность животных в контрольной и опытных группах.

На основании полученных показателей смертности в каждой группе рассчитывали процент смертности (С) по формуле:

• С = М : N, где М - число павших за 8 дней животных, N - общее число зараженных особей в группе.

Результаты исследований представлены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты изучение терапевтического эффекта новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4^HrnapoKCH-5-[4-(rHflpoKCHaMHHo)-2-oKconHp HMnqHH-l- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата

* - достоверное отличие показателя смертности от контрольной группы (р<0,05)

Клинические признаки заболевания гриппом, в том числе лихорадка, у экспериментальных мышей были отмечены уже на первые сутки после инфицирования. Спустя сутки после начала терапии в группах 1-3 отмечалось снижение лихорадки и повышение физической активности, в группе 4 (контроль) у особей фиксировались отдышка, снижение массы тела и повышение температуры тела. К концу эксперимента в группе контроля летальность особей составила 70 %, в то время, как в группах 1-3 смертность была нулевая.

Также дополнительно проводили эксперимент сравнения терапевтической активности новой кристаллической формы [(2И,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата по настоящему изобретению (1 группа) и кристаллических форм I, II (2, 3 группы соответственно) (прототипы), полученных согласно методикам, описанным в источнике CN113307834.

Терапевтическая активность изучалась на модели экспериментальной гриппозной инфекции у мышей, вызванной вирусами гриппа А. Указанные кристаллические формы [(2К.,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидро ксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]окс олан-2- ил]метил-2-метилпропаноата вводили спустя 24 ч после инфицирования перорально при помощи желудочного зонда в дозировке 800 мг (все дозы приведены в пересчете на человека) 2 раза в день в течении 5 дней. Ежедневно на протяжении всего эксперимента оценивали титры вируса в назальном смыве у экспериментальных особей.

Клинические симптомы заболевания гриппом у мышей были отмечены уже в 1 сутки эксперимента и проявлялись снижением физической активности особей, повышением температуры тела, ухудшением качества шерсти. Уже на второй день эксперимента (сутки после введения препаратов) у особей в группах 1-3 наблюдалось снижение титра вируса в назальном смыве и снижение лихорадки. На третий день эксперимента в группах 1 -3 сохранялась тенденция уменьшения титра вируса в назальном смыве, однако в группе 1 фиксировались значения титра вируса в назальном смыве экспериментальных животных примерно на 20 % меньше, чем у особей в группах 2, 3. При этом в группах 2, 3 у некоторых животных отмечалось снижение массы тела и отдышка, в отличие от особей группы 1, у которых клинические признаки заболевания практически не фиксировались.

Таки образом, новая кристаллическая форма [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата проявляет улучшенную противовирусную активность по сравнению с известными в уровне техники кристаллическими формами.

Пример 4. Определение гигроскопичности новой кристаллической формы [(2 ,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидрокси амино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксола н-2- ил]метил-2-метилпропаноата.

Исследование гигроскопичности новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)- 3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2 -оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]м� �тил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению проводилось путем воздействия водяных паров из воздуха основано на экспериментальном хранении их в атмосфере с повышенным парциальным давлением водяного пара. Создание фиксированного парциального давления водяных паров или фиксированной относительной влажности воздуха проводилось за счет использования специального оборудования - климатических камер. В климатической камере устанавливали следующие условия хранения: температуру (25±1) °C и относительную влажность (80±2) %.

В качестве образцов сравнения в эксперименте участвовали полиморфы I и II (прототипы), полученные согласно методике, описанной в документе CN113307834. Образцы подвергались аналогичным испытаниям воздействия водяных паров из воздуха.

Навеску анализируемого вещества в количестве 200 мг помещали в предварительно взвешенный стеклянный бюкс (пц) высотой 15 мм и внешним диаметром 50 мм. Закрывали бюкс крышкой и взвешивали (тг).

Затем пробу помещали в климатическую камеру, снимали крышку с бюкса и выдерживали пробу в течение 24 ч. По истечении времени бюкс закрывали крышкой, доставали из климатической камеры и взвешивали (тз). Увеличение массы исследуемого вещества в процентах (X) рассчитывали по формуле: где: mi - масса пустого стеклянного бюкса, г, m2 - масса стеклянного бюкса с испытуемым образцом до экспозиции во влажной среде, г, тз - масса стеклянного бюкса с испытуемым образцом после экспозиции во влажной среде, г.

Результаты измерений представлены в таблице 3 ниже.

Таблица 3. Результаты исследования гигроскопичности кристаллических форм [(2 ,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино) -2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата.

Полученные результаты наглядно демонстрируют большое увеличение массы прототипов при хранении в климатической камере, что подтверждает их гигроскопичность, в отличии от образца новой кристаллической формы [(2 ,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа ноата по настоящему изобретению.

Таким образом, новая кристаллическая форма [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил] метил-2-метил пропаноата по настоящему изобретению обладает уменьшенной гигроскопичностью по сравнению с прототипами.

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано посредством Рис 1 и Рис.2.

На Рис.1 представлена дифрактограмма новой кристаллической формы [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидро� �сиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]окс� �лан-2- ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, где I означает интенсивность, измеренную в %.

На Рис.2 представлена микрофотография образца [(2 ,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5- [4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин - 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпроп� �ноата с увеличением 100х.