Neue kristalline Modifikationen von 3-Chlor-N ² -KlS)-l-tnethyl-2-(methyl-sulfonvnethyll-N'- (2-methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl ^" )-ethvπphenvUphthalamid

Die vorliegende Erfindung betrifft neue kristalline Modifikationen von 3-Chlor-N ² -[(l S)-l-methyl- 2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N ¹ -{2-methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}- phthalamid (im Folgenden bezeichnet als CMP, siehe Formel (A)), Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in agrochemischen Zubereitungen.

CMP ist als Racemat aus EP-A 1 006 107 und als reines Enantiomer aus der unveröffentlichten japanischen Patentanmeldung JP 2005-239974 bekannt. CMP kann durch die dort beschriebenen Verfahren synthetisiert werden. Ein weiteres Verfahren ist in der internationalen Patentanmeldung PCT/EP05/00894 beschrieben.

Bei den vorbeschriebenen Syntheseverfahren wird CMP der kristallinen Modifikation FV (zur Nomenklatur und Charakterisierung siehe weiter unten in der Beschreibung) erhalten. Diese kristalline Modifikation ist metastabil.

Das Auftreten von Wirkstoffen in verschiedenen kristallinen Modifikationen (= Polymorphie) ist sowohl für die Ausarbeitung von Herstellungsverfahren als auch für die Entwicklung von Formulierungen von großer Bedeutung. So unterscheiden sich die verschiedenen kristallinen Modifikationen einer chemischen Verbindung neben dem Aussehen (Kristallhabitus) und der Härte auch in zahlreichen weiteren physiko-chemischen Eigenschaften. Dabei können Unterschiede bezüglich der Stabilität, der Filtrierbarkeit, der Löslichkeit, der Hygroskopizität, des Schmelzpunktes, der Feststoffdichte und der Fließfähigkeit einen starken Einfluss auf die Qualität und die Wirksamkeit von Pflanzenbehandlungsmitteln ausüben. Es ist bisher nicht möglich, das Auftreten und die Anzahl von kristallinen Modifikationen einschließlich ihrer physiko-chemischen Eigenschaften vorherzusagen. Vor allem die thermodynamische Stabilität und auch das unterschiedliche Verhalten nach Darreichung in lebenden Organismen lassen sich nicht im Voraus bestimmen.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue kristalline Modifikationen von CMP herzustellen, die aufgrund ihrer physiko-chemischen Eigenschaften in Formulierungen gut zu handhaben sind.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch neue kristalline Modifikationen von CMP gelöst, die nachstehend als kristalline Modifikationen I, II und III bezeichnet werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher die kristalline Modifikation I von CMP, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit den in Tabelle 1 angegebene Reflexlagen (2 Theta, > 20% relative Intensität) aufweist. Das Pulver-Röntgendiffraktogramm der kristallinen Modifikation I ist auch in der Abbildung 1 wiedergegeben. Die intensivsten Signale (2 Theta) des Röntgen-Pulverdiffraktogramms der kristallinen Modifikation I liegen demnach bei 19.42°, 12.93°, 19.91°, 18.51°, 14.39°, 13.24°, 14.76° und 18.81° (jeweils ± 0,2°).

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die kristalline Modifikation II von CMP, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit den in der folgenden Tabelle 2 angegebene Reflexlagen (2 Theta, > 20% relative Intensität) aufweist. Das Pulver-Röntgen- diffraktogramm der kristallinen Modifikation II ist auch in der Abbildung 2 wiedergegeben. Die intensivsten Signale (2 Theta) des Röntgen-Pulverdiffraktogramms der kristallinen Modifikation π liegen demnach bei 14.74°, 10.29°, 16.43°, 23.89°, 15,28°, 11.61°, 15.84° und 18,50° (jeweils ± 0,2°).

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die kristalline Modifikation III von CMP, die dadurch ge- kennzeichnet ist, dass sie ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit den in der folgenden Tabelle 3 angegebene Reflexlagen (2 Theta, > 20% relative Intensität) aufweist. Das Pulver-Röntgendiffraktogramm der kristallinen Modifikation III ist auch in der Abbildung 3 wiedergegeben. Die intensivsten Signale (2 Theta) des Röntgen-Pulverdiffraktogramms der kristallinen Modifikation πi liegen demnach bei 21.84°, 15.52°, 9.50°, 14.57°, 13.43°, 25.79°, 16.50° und 23.22° (jeweils ± 0,2°).

Alle Pulver-Röntgendiffraktometrie-Daten wurden mit folgenden Akquisitionsparametern erhalten:

Diffractometer: Transmission

Monochromator: Curved Germanium (111)

Wellenlänge: 1.540598 Cu Detektor: Linear PSD

Scan Modus: Transmission / Moving PSD / Fixed omega

S can Typ : 2Theta : Omega

Angabe 2Theta: ± 0,2°

Tabelle 1

'Unter „schwach" wird bevorzugt eine Intensität von 20 bis 40% des intensivsten Signals im Spektrum verstanden, unter „mittel" eine Intensität von >40 bis 60% des intensivsten Signals im Spektrum, unter „stark" eine Intensität von >60 bis 80% des intensivsten Signals im Spektrum und unter „sehr stark" eine Intensität von >80 bis 100% des intensivsten Signals im Spektrum

² Intensität relativ zum intensivsten Signal des Spektrums, das willkürlich mit 100 definiert wird.

Tabelle 2

Schwach

'Unter „schwach" wird bevorzugt eine Intensität von 20 bis 40% des intensivsten Signals im Spektrum verstanden, unter „mittel" eine Intensität von >40 bis 60% des intensivsten Signals im Spektrum, unter „stark" eine Intensität von >60 bis 80% des intensivsten Signals im Spektrum und unter „sehr stark" eine Intensität von >80 bis 100% des intensivsten Signals im Spektrum

Intensität relativ zum intensivsten Signal des Spektrums, das willkürlich mit 100 definiert wird.

Tabelle 3

'Unter „schwach" wird bevorzugt eine Intensität von 20 bis 40% des intensivsten Signals im Spektrum verstanden, unter „mittel" eine Intensität von >40 bis 60% des intensivsten Signals im Spektrum, unter „stark" eine Intensität von >60 bis 80% des intensivsten Signals im Spektrum und unter „sehr stark" eine Intensität von >80 bis 100% des intensivsten Signals im Spektrum

Intensität relativ zum intensivsten Signal des Spektrums, das willkürlich mit 100 definiert wird.

Die bekannte kristalline Modifikation IV von CMP ist dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Rönt- gen-Pulverdiffraktogramm mit den in der folgenden Tabelle 4 angegebene Reflexlagen (2 Theta, > 20 % relative Intensität) aufweist. Das Pulver-Röntgendiffraktogramm der kristallinen Modifikation IV ist auch in der Abbildung 4 wiedergegeben.

Tabelle 4

'Unter „schwach" wird bevorzugt eine Intensität von 20 bis 40% des intensivsten Signals im Spektrum verstanden, unter „mittel" eine Intensität von >40 bis 60% des intensivsten Signals im Spektrum, unter „stark" eine Intensität von >60 bis 80% des intensivsten Signals im Spektrum und unter „sehr stark" eine Intensität von >80 bis 100% des intensivsten Signals im Spektrum

² Intensität relativ zum intensivsten Signal des Spektrums, das willkürlich mit 100 definiert wird.

Die erfindungsgemäßen kristallinen Modifikationen von CMP können außerdem durch BR.- Spektroskopie charakterisiert werden. Die ER-Spektren enthalten folgende in Tabelle 5 (kristalline Modifikation I), Tabelle 6 (kristalline Modifikation II) und Tabelle 7 (kristalline Modifikation III) aufgeführte Banden-Maxima (gemessen auf FTIR Tensor 37, Bruker, Bremen, Deutschland unter Verwendung einer Golden Gate- ATR Einheit für Feststoffe):

Tabelle 5

Tabelle 6

Tabelle 7

Die bekannte kristalline Modifikation IV von CMP kann ebenfalls durch IR-Spektroskopie charakterisiert werden. Das IR-Spektrum enthält folgende in Tabelle 8 aufgeführte Banden-Maxima (gemessen auf FTIR Tensor 37, Bruker, Bremen, Deutschland unter Verwendung einer Golden Gate- ATR Einheit für Feststoffe):

Tabelle 8

Die erfindungsgemäßen kristallinen Modifikationen können ebenfalls über Raman-Spektroskopie charakterisiert werden. Die Banden-Maxima (gemessen auf einem Raman R100/S, Bruker, Bre-

men, Deutschland) sind in Tabelle 9 (kristalline Modifikation I), Tabelle 10 (kristalline Modifikation II) und Tabelle 1 1 (kristalline Modifikation HI) aufgeführt:

Tabelle 9

Tabelle 10

Tabelle 11

Die bekannte kristalline Modifikation IV kann ebenfalls über Raman-Spektroskopie charakterisiert werden. Die Banden-Maxima (gemessen auf einem Raman R100/S, Bruker, Bremen, Deutschland) sind in Tabelle 12 aufgeführt:

Tabelle 12

CMP der kristallinen Modifikation I ist überraschend stabil und wandelt sich auch bei längerer Lagerung nicht in eine andere kristalline Modifikationen um. Darüber hinaus neigt die kristalline Modifikation I im Vergleich mit anderen kristallinen Modifikationen weit weniger zur Aufnahme von Wasser aus der Luft. Sie ist aus diesen Gründen hervorragend zur Herstellung von Festformulierungen geeignet. Durch ihre Stabilität verleiht sie diesen Formulierungen die gewünschte lang andauernde Lagerstabilität. Mit der kristallinen Modifikation I können damit definiert und gezielt stabile feste Zubereitungen von CMP hergestellt werden.

CMP der kristallinen Modifikation I kann durch folgende Verfahren erhalten werden:

Verfahren A

CMP der kristallinen Modifikation II oder FV wird in wenigstens einem apolaren organischen Lösungsmittel suspendiert und erhitzt. Alternativ wird CMP der kristallinen Modifikation II oder IV in einem Gemisch aus wenigstens einem apolaren organischen Lösungsmittel und wenigstens ei- nem polaren Lösungsmittel suspendiert und erhitzt. Nach erfolgter Rekristallisation wird das Präzipitat isoliert und getrocknet.

Als apolares organisches Lösungsmittel wird bevorzugt ein verzweigter, unverzweigter oder cycli- scher Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt ein unverzweigter oder cyclischer Kohlenwasserstoff, ganz besonders bevorzugt n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, n-Oktan, n-Nonan oder n-Decan und insbesondere bevorzugt n-Oktan oder Heptan benutzt.

AIs polares Lösungsmittel werden bevorzugt Ester (wie z.B. Methylacetat, Ethylacetate oder Pro- pylacetate), Nitrile (wie z.B. Acetonitril, Butyronitril oder Benzonitril), Ether (wie z.B. Dimetho- xyethane, Diglym, THF, Dioxane, NMP, Sulpholan oder DMAA), Alkohole (wie z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder Essigsäure benutzt. Besonders bevorzugt werden Ethylacetat oder Dimethoxymethan benutzt, ganz besonders bevorzugt Ethylacetat.

Wird eine Mischung aus wenigstens einem organischen apolaren Lösungsmittel und wenigstens einem polaren Lösungsmittel verwendet, so beträgt das Mischungsverhältnis (Organisches Lösungsmittel : polarem Lösungsmittel, v/v) im Allgemeinen von 1000: 1 bis 30:1 , besonders bevorzugt 500:1 bis 25:1 , ganz besonders bevorzugt 400:1 bis 20: 1 und insbesondere bevorzugt 300:1 bis 15: 1.

Das CMP der kristallinen Modifikation FV wird bevorzugt in einer Konzentration von 10 bis 500 g/l, besonders bevorzugt in einer Konzentration von 25 bis 300 g/l und insbesondere bevorzugt in einer Konzentration von 50 bis 250 g/l eingesetzt.

Die Rekristallisierungsdauer kann in einem weiten Bereich variiert werden. Sie beträgt bevorzugt 1 bis 24 Stunden, besonders bevorzugt 2 bis 12 Stunden und ganz besonders bevorzugt 4 bis 8 Stunden.

Die Rekristallisation kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Bevorzugt wird sie bei der Siedetemperatur des Lösungsmittelgemisches unter Rückfluss bei 80 - 150 ⁰ C durchgeführt, bevorzugt bei 90 - 12O ⁰ C und besonders bevorzugt bei 100 - 120 ⁰ C.

Bei einem Lösungsmittelgemisch mit einer Siedetemperatur unter 100 ⁰ C (Hexan, Cyclohexan) wird die Rekristallisation unter erhöhtem Druck (1-8 bar) durchgeführt.

Der Reaktionsmischung kann CMP der kristallinen Modifikation I als Impfmaterial zur Verbesserung der Ausbeute oder Verkürzung der notwendigen Rekristallisationszeit zugegeben werden.

Verfahren B

Schriit i

CMP der kristallinen Modifikation IV wird in einem Gemisch aus einem apolaren organischen Lösungsmittel und Ethylacetat erhitzt.

Als apolares organisches Lösungsmittel wird bevorzugt ein verzweigter, ein unverzweigter oder ein cyclischer Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt ein unverzweigter oder cyclischer Kohlenwasserstoff, ganz besonders bevorzugt n-Pentan, n-Hexan, Cyclohexan, n-Heptan, n-Oktan und insbesondere bevorzugt Cyclohexan oder n-Hexan benutzt.

Wird für die Rekristallisation ein Gemisch aus einem organische Lösungsmittel (OLM) und Ethyl- acetat (EA) verwendet, werden die beiden Lösungsmittel bevorzugt in einem Mischungsverhältnis (OLM : EA, v/v) von 1000: 1 bis 1 :2, besonders bevorzugt 500: 1 bis 1 :1 , ganz besonders bevorzugt 200: 1 bis 1 : 1 und insbesondere bevorzugt 100: 1 bis 2: 1 eingesetzt.

Die Rekristallisation zur Herstellung der kristallinen Modifikation I nach dem erfindungsgemäßen Verfahren B wird bevorzugt in einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat durchgeführt.

CMP der kristallinen Modifikation IV wird bevorzugt in einer Konzentration von 10 bis 500 g/l, besonders bevorzugt in einer Konzentration von 25 bis 300 g/l und insbesondere bevorzugt in einer Konzentration von 50 bis 200 g/l eingesetzt.

Die Rekristallisierungsdauer kann in einem weiten Bereich variiert werden. Sie beträgt bevorzugt 0,5 bis 24 Stunden, besonders bevorzugt 1 bis 12 Stunden und ganz besonders bevorzugt 2 bis 8 Stunden.

Schritt 1 des erfindungsgemäßen Verfahrens B kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Bevorzugt wird er bei der Siedetemperatur des Lösungsmittelgemisches unter Rück- fluss durchgeführt, solange die Siedetemperatur 100 ⁰ C nicht überschreitet. Bei einem Lösungsmittelgemisch mit einer Siedetemperatur von mehr als 100 ⁰ C wird er bei einer Temperatur von 60 ⁰ C bis 100 ⁰ C, bevorzugt bei 70 ⁰ C bis 100 ⁰ C und besonders bevorzugt bei 70 bis 90 ⁰ C durchgeführt.

Der Reaktionsmischung kann CMP der kristallinen Modifikation I als Impfmaterial zur Verbesserung der Ausbeute oder Verkürzung der notwendigen Rekristallisationszeit zugegeben werden.

Anschließend wird der Ansatz abgekühlt, das Produkt abfiltriert und getrocknet.

Schritt 2

Das aus Schritt 1 erhaltene Maieriai wird in Wasser unter Erhitzen gerührt, abgekühlt abπitriert. Anschließend wird das Material getrocknet.

Das aus Schritt 1 erhaltene Material wird in Wasser als Suspension in einer Konzentration von 10 bis 500 g/l, bevorzugt 20 bis 250 g/l, besonders bevorzugt 50 bis 200 g/l eingebracht.

Schritt 2 des erfindungsgemäßen Verfahrens B kann in einem weiten Temperaturbereich (nach oben begrenzt durch die Siedetemperatur von Wasser) durchgeführt werden. Bevorzugt wird er oberhalb von 70 ⁰ C, besonders bevorzugt oberhalb von 8O ⁰ C und ganz besonders bevorzugt in siedendem Wasser (100 ⁰ C) durchgeführt.

Die Dauer von Schritt 2 kann in einem weiten Bereich variiert werden. Bevorzugt wird Schritt 2 zwischen 0,5 und 24 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 1 und 12 Stunden und ganz besonders bevorzugt zwischen 2 und 6 Stunden durchgeführt.

Bevorzugt wird das Produkt nach der Durchführung von Schritt 2 durch Filtration gewonnen und anschließend (z.B. in einem Trockenschrank oder in einem Exsikkator über einem Trocknungsmit- tel wie z.B. P ₂ O ₅ oder CaCl ₂ ) getrocknet.

Verfahren C

CMP der kristallinen Modifikation II kann durch folgendes Verfahren erhalten werden:

CMP der kristallinen Modifikation FV wird in Wasser unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Material getrocknet.

Die Rekristallisation kann in einem weiten Temperaturbereich (nach oben begrenzt durch die Siedetemperatur von Wasser) durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Rekristallisationsreaktion oberhalb von 40 ⁰ C, besonders bevorzugt oberhalb von 60 ⁰ C und ganz besonders bevorzugt in siedendem Wasser (100 ⁰ C) durchgeführt.

Die Dauer der Rekristallisation kann in einem weiten Bereich variiert werden. Bevorzugt wird Schritt 2 zwischen 0,5 und 24 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 1 und 12 Stunden und ganz besonders bevorzugt zwischen 1 und 6 Stunden durchgeführt.

CMP der kristallinen Modifikation II wird für das erfindungsgemäße Verfahren C in Wasser als Suspension in einer Konzentration von 10 bis 500 g/l, bevorzugt 20 bis 250 g/l, besonders bevorzugt 50 bis 200 g/l eingebracht.

Verfahren D

CMP der kristallinen Modifikation HI kann durch folgendes Verfahren erhalten werden:

CMP der kristallinen Modifikation IV wird in einem Gemisch aus einem apolaren organischen Lösungsmittel und einem Alkohol erhitzt und das sich dabei bildende Präzipitat durch geeignete bekannte Methoden, z.B. Filtration, isoliert.

Als apolares organisches Lösungsmittel (OLM) wird bevorzugt ein verzweigter oder unverzweigter Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt ein unverzweigter Kohlenwasserstoff, ganz besonders bevorzugt n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Oktan und insbesondere bevorzugt n-Hexan benutzt.

Als Alkohol (AL) wird bevorzugt ein verzweigter oder unverzweigter Alkohol mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen benutzt, besonders bevorzugt Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol oder t-Butanol, ganz besonders bevorzugt n-Propanol.

Besonders bevorzugt wird die Rekristallisation in einem Gemisch aus n-Hexan und n-Propanol durchgeführt.

Die für die Rekristallisation eingesetzten Lösungsmittel werden bevorzugt in einem Mischungs- Verhältnis (OLM : AL, v/v) von 200:1 bis 1 :2, besonders bevorzugt 100: 1 bis 1 : 1 , ganz besonders bevorzugt 20:1 bis 1 :1 und insbesondere bevorzugt 5:1 bis 1 :1 eingesetzt.

Die Rekristallisation kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, bevorzugt bei 70 - 130 ⁰ C.

Die Dauer der Rekristallisation kann in einem weiten Bereich variiert werden. Bevorzugt wird zunächst unter Rückfluss erhitzt, danach ohne Rückfluss. Das Erhitzen unter Rückfluss wird dabei im Allgemeinen für 5 Minuten bis 6 Stunden, bevorzugt 5 Minuten bis 2 Stunden und besonders bevorzugt 10 bis 60 Minuten vorgenommen. Das anschließende Erhitzen ohne Rückfluss wird im Allgemeinen für 10 Minuten bis 6 Stunden, bevorzugt für 20 Minuten bis 3 Stunden, besonders bevorzugt für 30 Minuten bis 2 Stunden vorgenommen. Anschließend wird die Rekristallisations- lösung ohne Erhitzen ruhen gelassen, bis das rekristallisierte Material ausgefallen ist. Diese Ruhephase dauert im Allgemeinen 1 bis 48 Stunden, bevorzugt 3 bis 24 Stunden, besonders bevorzugt 6 bis 18 Stunden.

CMP der kristalline Modifikation IV wird für das erfindungsgemäße Verfahren D in einer Konzentration von 10 bis 500 g/l, bevorzugt 20 bis 250 g/l, besonders bevorzugt 50 bis 200 g/l einge- bracht.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne sie einzuschränken. Die in folgenden Beispielen eingesetzten Lösungsmittelsysteme sind besonders bevorzugt.

Beispiele

Herstellungsbeispiel 1 (Verfahren A)

Die kristalline Modifikation I von CMP wurde dadurch erhalten, dass CMP der kristallinen Modifikation IV, wie es aus dem bekannten Syntheseprozess gewonnen wird, in n-Oktan / Ethylacetat (100 : 1 v/v) in einer Konzentration von 165 g/l suspendiert und sechs Stunden bei 1 15 bis 120 ⁰ C gerührt wurde. Danach wurde das Präzipitat durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet. Es wurde mit einer Ausbeute von 97 bis 99% ein Material mit einem Schmelzpunkt von 168 - 17O ⁰ C erhalten, das zu 90 bis 95% aus der kristallinen Modifikation I bestand.

Herstellungsbeispiel 2 (Verfahren A)

Die kristalline Modifikation I von CMP wurde dadurch erhalten, dass CMP der kristallinen Medi- fikation IV, wie es aus dem bekannten Syntheseprozess gewonnen wird, in n-Oktan in einer Konzentration von 147 g/l suspendiert und sechs Stunden bei 1 15 bis 120 ⁰ C gerührt wurde. Danach wurde das Präzipitat durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet. Es wurde mit einer Ausbeute von 97 bis 99% die kristalline Modifikation I von CMP mit einem Schmelzpunkt von 168 - 170 ⁰ C erhalten (Anteil an Kristallmodifikation I 90 bis 95%).

Herstellungsbeispiel 3 (Verfahren B)

Die kristalline Modifikation I von CMP wurde dadurch erhalten, dass CMP der kristallinen Modi- fikation IV, wie es aus dem bekannten Syntheseprozess gewonnen wird, in Hexan / Ethylacetat

(3: 1 v/v) in einer Konzentration von 102 g/l für 3 Std. bei 80 - 90 ⁰ C gerührt wurde. Anschließend wurde der Ansatz abgekühlt, abgesaugt und getrocknet. Das erhaltene Material wurde in einer

Konzentration von 129 g/l in Wasser ca. 3 Std. unter Rückfluss gerührt, abgekühlt, abgesaugt und gut mit Wasser nachgewaschen. Im Exsikkator wurde abschließend über P ₂ O5 getrocknet. Es wur- de ein Material mit einem Schmelzpunkt von 171 ⁰ C erhalten.

Herstellungsbeispiel 4 (Verfahren B)

Die kristalline Modifikation I von CMP wurde dadurch erhalten, dass CMP der kristallinen Modifikation rv, wie es aus dem beschriebenen Syntheseprozess gewonnen wird, in Hexan / Ethylacetat (3: 1 v/v) in einer Konzentration von 83 g/l für 2 Stunden unter Rückfluss gerührt wurde. Anschlie- ßend wurde der Ansatz abgekühlt und das präzipitierte Material durch Filtration gewonnen. Das

erhaltene Material wurde in einer Konzentration von 172 g/l in Wasser ca. 3 Std. unter Rückfluss gerührt und das präzipitierte Material durch Filtration gewonnen. Im Exsikkator wurde abschließend über CaCl ₂ getrocknet. Es wurde mit einer Ausbeute von 83% die kristalline Modifikation I von CMP mit einem Schmelzpunkt von 169°C erhalten.

Herstellungsbeispiel 5 (Verfahren D)

Die kristalline Modifikation IE von CMP wurde dadurch erhalten, dass CMP der kristallinen Modifikation IV, wie es aus dem beschriebenen Syntheseprozess gewonnen wird, in einem Gemisch aus n-Hexan und n-Propanol (3 : 1, v/v) in einer Konzentration von 50 g/l gelöst und 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt wurde. Die Reaktionslösung wurde eine weitere Stunde ohne Rückfluss erhitzt und dann 12 Stunden ohne Rühren ruhen gelassen. Das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert. Es wurde mit einer Ausbeute von 48 % die kristalline Modifikation III von CMP mit einem Schmelzpunkt von 140 - 143 ⁰ C erhalten.

Formulierbeispiel 1

Es wird eine Formulierung von CMP in Form eines löslichen Konzentrats (SC) hergestellt. In dieser betrug die Partikelgröße direkt nach der Herstellung etwa 1 ,5 μm (Abbildung 5 a). Sie wurde dann für sechs Wochen bei 54°C gelagert. Nach dieser Lagerung zeigte eine Formulierung, bei der Wirkstoff benutzt wurde, der nur zu etwa 50% die Modifikation I aufweist, deutliches Kristallwachstum und eine durchschnittliche Partikelgröße von etwa 8 μm (Abbildung 5 b). Eine Formu- lierung mit einem Anteil von etwa 80 - 85% der Modifikation I zeigte Partikelgrößen von etwa 6 μm (Abbildung 5 c). Dagegen zeigten Formulierungen bei Verwendung von Wirkstoff mit einem Anteil von mehr als 90% Modifikation I fast kein Kristallwachstum bei Partikelgrößen von etwa 1 ,8 μm (Abbildung 5 d).