La présente invention concerne de nouvelles compositions cytoprotectrices destinées à être utilisées pour protéger un individu, particulièrement un individu à risque, un organe, un tissu, ou encore des cellules des conséquences de dysfonctionnements cellulaires.

Ainsi l'invention vise une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters, ou un mélange de ceux-ci et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif choisi parmi les inhibiteurs des cyclooxygénases 1 et 2 ; les inhibiteurs de PIKfive ; les antagonistes long du calcium ; les antagonistes du récepteur 5-HT3 ; les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine ; les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ; les agonistes du récepteur nucléaire PPAR gamma ; les agonistes sélectifs et non sélectifs du récepteur nucléaire PPAR alpha ; les agonistes sélectifs et non sélectifs du récepteur nucléaire PPAR delta ; les inhibiteurs de DPP4 ; les agonistes du GLP-1 ; les composés qui augmentent la présence d'insuline ; les inhibiteurs du SGLT2 ; les macrolides ; les inhibiteurs de PARP1 ; les inhibiteurs de BCL2 ou les inhibiteurs de pan-caspase ; les inhibiteurs de RIPK1 ou de RIPK3 ; les inhibiteurs de NLRP3 ; les inhibiteurs de la ferroptose ; les inducteurs d'autophagie ; les inhibiteurs et/ou modulateurs négatifs de l'expression de PAI-1 ; les inhibiteurs de PDE4 ; les agonistes des récepteurs sigma 1 ; les inhibiteurs de la NADPH oxydase ; les inhibiteurs de Pannexin 1 ; les composés favorisant le passage de la respiration mitochondriale vers la glycolyse ; les inhibiteurs de l'activation du système du complément ; les inhibiteurs des récepteurs TLR, autres que les échinocandines elles-mêmes ; les inducteurs de facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF) ou les inhibiteurs de la dégradation de facteurs inductibles par l'hypoxie ; les inhibiteurs des récepteurs à l'endothéline ; les agents immunomodulateurs ; les agents immunosuppresseurs ; les agents favorisant le relargage de NO ; les inhibiteurs de rho-kinase ; les agents antifibrotiques ; les agents déméthylants de l'ADN ; les agents modificateurs des histones ; les agents déméthylants du promoteur RASAL1 ; les agonistes des récepteurs nucléaires FXR ; les agonistes des récepteurs nucléaires RXR ; les agonistes des récepteurs nucléaires LXR; les inhibiteurs de PI3 kinases ; les inhibiteurs de IRF; les activateurs de Nrf2 ; les inhibiteurs de MEK ; les modulateurs de JAK-STAT ; les antagonistes de cGAS-STING ; les inhibiteurs NFKappaB ; les inhibiteurs de TREM1 ; les inhibiteurs de NOX1 ou NOX4 ; les inhibiteurs de FLT3 ; les inhibiteurs d’IL6 ; les modulateurs des récepteurs de la dopamine ; ou encore la bréfeldine A, le guanabenz, le méloxicam, le Parécoxib, le Valdécoxib, le Piroxicam, le MCC950, le tigécycline, la vertéporfine, l’acide tiaprofénique, la phénothiazine, le camostat mésilate, le BX795, l’amlexanox, la pentraxine 2, la pentraxine 3, la clémastine, la clopérastine,

l'édaravone, le nicorandil, la polymixine B, le QPI-1002, le BB3, l’HBI-002, l’ACT-1 , rHemo2life, le THR184, le mirococept, le berinert, l'éculizumab, le lévosimendan, l'alicaforsen, la spironolactone, le sulfate d’héparane, l'etomoxir, l'acide déshydroascorbique, l'étoricoxib, l'acide glycyrrhizique, le mélagatran, la molsidomine, le polysulfate de pentosan, la sphingosine-1-P, la suramine, l'adénosine, la lidocaïne, la mémantine, la saproptérine, le sildénafil, l'imatinib, l'ivermectine, la ranolazine, la rifabutine, la cimétidine, la dexmédétomidine, la diphénhydramine, la doxycycline, la milrinone, la minocycline, la ranitidine, le ciclopirox, le cromoglycate de sodium, le flécaïnide, le propranolol, la rifampicine, le mifamurtide, le zileuton, l’acétaminophène, la RecAP, RESCAP, l’entinostat, le pracinostat, la fosmidomycine, le licofélone, le motésanib, l’acide orotique, le vatalanib, la dianiline, le diazoxide ; ou un mélange de ceux-ci, à l'exception des composés hypo-uricémiants, comme les inhibiteurs de xanthine oxydase dont l’allopurinol et le fébuxostat, ou encore le probénécide, le benzbromarone, l’urate oxydase.

Très précisément l'invention a ainsi pour objet premier une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters, ou un mélange de ceux-ci et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif choisi parmi les inhibiteurs des cyclooxygénases 1 et 2 comme par exemple le kétorolac, l’ibuprofène, l’aspirine, l’indométhacine ; les inhibiteurs de PIKfyve comme par exemple l’apilimod, le APY0201 , le YM201636 ; les antagonistes long du calcium; les antagonistes du récepteur 5-HT3 comme par exemple l'ondansétron ; les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine comme par exemple le losartan, le candésartan, le telmisartan, le valsartan, l’irbésartan, l’éprosartan l’olmésartan, l’azilsartan, le fimasartan ; les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine comme par exemple le bénazépril, le zofénopril, le périndopril, le trandolapril, le captopril, l’énalapril, le lisinopril, le ramipril ; les agonistes du récepteur nucléaire PPAR gamma comme par exemple les thiazolidinediones, tels que par exemple la pioglitazone, la rosiglitazone, la troglitazone ; les agonistes sélectifs et non sélectifs du récepteur nucléaire PPAR alpha comme par exemple le clofibrate, le bézafibrate, le ciprofibrate, le gemfibrozil, l'élafibranor, l'aléglitazar, le muraglitazar, le tésaglitazar, le saroglitazar ; les agonistes sélectifs et non sélectifs du récepteur nucléaire PPAR delta comme par exemple l'icosapent, le sulindac, le tréprostinil ; les inhibiteurs de DPP4 comme par exemple la sitagliptine, la linagliptine, la saxagliptine, l'alogliptine, la vildagliptine, la gémigliptine, l'anagliptine, la ténéligliptine, la trélagliptine, l'omarigliptine, l'évogliptine, la gosogliptine, la dutogliptine ; les agonistes du GLP-1 comme par exemple le liraglutide, le dulaglutide, l'exénatide, le glucagon, l'albiglutide, le lixisénatide, le sémaglutide, le téduglutide ; les composés qui augmentent la présence d'insuline comme par exemple l'insuline, la sulfonylurée et ses dérivés, le glibenclamide, la tolazamide, la glymidine, la gliclazide, la natéglinide, la répaglinide, la mitiglinide, la tolbutamide, la glimépiride, la gliquidone, la chlorpropramide, l'amyline et les incrétines ; les inhibiteurs du SGLT2 comme par exemple les gliflozines, comme par exemple la canagliflozine, la dapagliflozine, l'ipragliflozine, la tofogliflozine, l'empagliflozine, l'ertuglifozine ; les macrolides comme par exemple la roxithromycine, la clarithromycine, la midécamycine, la josamycine, l'érythromycine, la spiramycine, l'ansamycine, l'oléandomycine, la carbomycine, la tylocine ; les inhibiteurs de PARP1 comme par exemple le propofol, la théophylline, l'aminophylline, le rucaparib, le niraparib, l'olaparib, le talazoparib, le véliparib, l'iniparib, la 3 aminobenzamide ; les inhibiteurs de BCL2 ou les inhibiteurs de pan-caspase comme par exemple le vénétoclax, le navitoclax, le sabutoclax, l'obatoclax, le nivocasan, l'emricasan, le pralnacasan, le VX-765, le NCX- 1000 ; les inhibiteurs de RIPK1 ou de RIPK3 comme par exemple le ponatinib, le GSK840, le GSK 843, le GSK872 ; les inhibiteurs de NLRP3 comme par exemple le carvédilol; les inhibiteurs de la ferroptose comme par exemple la liproxstatine, l'alphatocopherol ou encore les agents cliniques de chélation du fer tels que par exemple la déféroxamine ; les Inducteurs d'autophagie comme par exemple la périfosine, l'amiodarone, la dexaméthasone, l'évérolimus, la témozolomide ; les inhibiteurs et/ou modulateurs négatifs de l'expression de PAI-1 comme par exemple la drotrécogine alpha, l'urokinase, la ténectéplase, la fibrinolysine, l'altéplase, l'anistréplase, rétéplase, le PAI-039, le PAItrap, les statines comme par exemple la simvastatine, l’atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la prévastatine, la rosuvastatine ; les inhibiteurs de PDE4 comme par exemple l'enprofylline, la pentoxyfilline, l'iloprost, la dyphylline ; les agonistes des récepteurs sigma 1 comme par exemple la fluvoxamine, la déhydroépiandrostérone ; les inhibiteurs de la NADPH oxydase comme par exemple le dextrométhorphane ou l'apocynine ; les inhibiteurs de pannexine 1 comme par exemple la carbénoxolone ; les composés favorisant le passage de la respiration mitochondriale vers la glycolyse comme par exemple la ménadione, l'antimycine, la pentamidine, la méfloquine, l'artémisinine, la fluvastatine, la niclosamide, la sertraline, la vinpocétine, la trimétazidine, le sodium thiosulfate ; les inhibiteurs de l'activation du système du complément comme par exemple le bérinert, la cinryze, l'éculizumab, le ravulizumab, l'abciximab, le gemtuzumab ozogamicine, l'aléfacept, l'éfalizumab, le natalizumab, le palivizumab, ravdoralimab ; les antagonistes des voies de signalisation des récepteurs TLR autres que les échinocandines elles-mêmes, particulièrement les antagonistes des voies de signalisation de TLR1 , TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, préférentiellement choisis parmi les antagonistes des voies de signalisation de TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 et/ou TLR9, très préférentiellement les antagonistes des voies de signalisation de TLR4, comme par exemple la shikonine, TAK-242, CLI095, resatorvid, NI-0101 , 1A6, eritoran, miR-146a, CX-01 , JKB-121 , JKB-122, ibudilast, MN- 166, OPN-305, T2.5, OPN-305-110, VB-201 , PRV-300, ST2825, diclofénac, artésunate, atorvastatine, nicorandil, naloxone, fluoxétine, paroxétine, lévétiracétam, mélatonine, SM934, IRS-954, DV-1 179, IMO-3100, IHN-ODN-24888 ; AT791 , E6446, DV1079 ; CpG-52364, IMO-8400, IMO-9200, IMO-8503, mianserin ; CpG-c41 ; (ttaggg)4, COV08- 0093 ; primaquine, imidazoquinolines ; Quinazolines; CMZ 203-84; CMZ 203-85; CMZ 203-88; CMZ 203-88-1 ; CMZ 203-89; CMZ 203-91 ; CpG ODNi (cytidine-phosphate- guanosine oligonucleotide inhibitors) tels que CpG ODN 2088; CpG-ODN c41 ; ALX- 746-351 ; DV056 ; morphinans et leurs dérivés tels que COV08-0064; COV08-0093 ; quinacrine; bafilomycin A; monesin, wortmannine, iODN, 9-aminoacridine, ODN avec la séquence TTAGGG, G-ODN, statins, IMO-2125, 1RS 869, CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1 , CMZ 203-89, CMZ 203-91 , INH-ODN 21 14, ODN A151 , ODN INH-1 , ODN INH-18, ODN 4084, ODN 4084-F, et ODN INH-47, 1RS 869 et 1RS 661 , Su50; les aminoquinolines telles que chloroquine, hydroxychloroquine et dérivés d’hydroxychloroquine ; les inducteurs de facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF) ou les inhibiteurs de la dégradation de facteurs inductibles par l'hypoxie comme par exemple le daprodustat, le molidustat, le roxadustat, le vadadustat, le désidustat ; les inhibiteurs des récepteurs à l'endothéline comme par exemple le bosentan, l'ambrisentan, le sitaxentan, le macitentan, le clazosentan, l'enrasentan, le darusentan, le sparsentan, l'atrasentan, le tézosentan ; les agents immunomodulateurs comme par exemple la pomalidomide, l'aprémilast, la thalidomide, le léflunomide ; les agents immunosuppresseurs comme par exemple les inhibiteurs de mTOR, les molécules se liant au TNF alpha, le fingolimod, les inhibiteurs de la calcineurine, les anticorps se liant aux récepteurs de cytokines ou aux cytokines, les glucocorticoïdes comme par exemple la fluticasone, la cortisone, l’acétate de cortisone, le cortisol, la prednisone, la prednisolone, la méthylprednisolone, triamcinolone, paraméthasone, bétaméthasone, hémisuccinate d’hydrocortisone, cortivazol, fludrocortisone, acétate de désoxycorticostérone, aldostérone, l’actinomycine D ; les agents favorisant le relargage de NO comme par exemple la molsidomine ; les inhibiteurs de rho-kinase comme par exemple le fasudil, le ripasudil ; les agents antifibrotiques comme par exemple la pirfénidone ; les agents déméthylants de l'ADN comme par exemple la décitabine, l'AR42 ; les agents modificateurs des histones comme par exemple le vorinostat, la romidepsine, le panobinostat, le belinostat, la chidamide, le valproate, le phénylbutyrate ; les agents déméthylants du promoteur RASAL1 comme par exemple l'hydralazine ; les agonistes des récepteurs nucléaires FXR comme par exemple l'acide obéticholique, l'acide chénodéoxycholique, l'acide cholique, l'acide déoxycholique, l'acide ursodéoxycholique, le compound 2, l’EYP001 , le cilofexor, le tropifexor ; les agonistes des récepteurs nucléaires RXR comme par exemple le SR-1 1237, le bexarotène, l'adapalène, l'acitrétine, l'alitrétinoine, le tazarotène, l'étrétinate, la trétinoine ; les agonistes des récepteurs nucléaires LXR comme par exemple les l'oxysterols, le cholestérol, le GW3965, le T0901317, la rhéine, la diacéréine ; les inhibiteurs de PI3 kinases comme par exemple le copanlisib, l’alpélisib, l’idélalisib, le duvélisib, le némiralisib, l’IPI549, le pilarilisib, le voxtalisib, le ténalisib, l’acalisib, le serabelisib, l’umbralisib, le bimiralisib, le parsaclisib, le pictilisib, le buparlisib, gedatolisib, le taselisib, le sonolisib, le omipalisib, le seletalisib, le dactolisib, l’apitolisib ; les inhibiteurs de IRF comme par exemple la fluphénazine, la lutéoline ; les activateurs de Nrf2 comme la bardoxolone ; les inhibiteurs de MEK comme par exemple le tramétinib ; les modulateurs de JAK-STAT comme le CYT387, le tériflunomide, la fludarabine, le mébendazole, la rilpivirine, le raloxifène, le solcitinib, le filgotinib, le ruxolitinibe, le tofacitinib, le fédratinib ; les antagonistes de cGAS-STING comme par exemple le H-151 , le RU 521 ; les inhibiteurs NFKappaB comme par exemple l’apigénine ; les inhibiteurs de TREM1 comme par exemple le nangibotide ; les inhibiteurs de NOX1 ou NOX4 comme par exemple le setanaxib ; les inhibiteurs de FLT3 comme par exemple la midostaurine, le lestaurtinib, le crénolanib, le quizartinib, le giltertinib, le pexidartinib ; les inhibiteurs d’IL6 comme par exemple le siltuximab, tocilizumab et sarilumab ; les modulateurs des récepteurs de la dopamine comme par exemple le pimozide, la clozapine, la dompéridone, l’halopéridol, la rispéridone, la lévodopa, le pramipéxole, le ropinirole, la rotigotine, la cabergoline, le pergolide ; ou encore la bréfeldine A, le guanabenz, le méloxicam, le parécoxib, le valdécoxib, le piroxicam, le MCC950, le tigécycline, la vertéporfine, l’acide tiaprofénique, la phénothiazine, le camostat mésilate, le BX795, l’amlexanox, la pentraxine 2, la pentraxine 3, la clémastine, la clopérastine, l'édaravone, le nicorandil, la polymixine B, le QPI-1002, le BB3, IΉBI-002, l'Hemo2life, le THR184, le mirococept, le berinert, l'éculizumab, le lévosimendan, l'alicaforsen, le sulfate d’héparane, l'etomoxir, l'acide déshydroascorbique, l'étoricoxib, l'acide glycyrrhizique, le mélagatran, la molsidomine, le polysulfate de pentosan, la sphingosine-1-P, la suramine, l'adénosine, la lidocaïne, la mémantine, la saproptérine, l'imatinib, l'ivermectine, la ranolazine, la rifabutine, la cimétidine, la dexmédétomidine, la doxycycline, la milrinone, la ranitidine, le ciclopirox, le cromoglycate de sodium, la flécaïnide, le propranolol, le mifamurtide, le zileuton, l’acétaminophène, la RecAP, RESCAP, l’entinostat, le pracinostat, la fosmidomycine, le licofélone, le motésanib, l’acide orotique, le vatalanib, la dianiline, le diazoxide ; ou un mélange de ceux-ci, et à l'exception des composés hypo- uricémiants, comme les inhibiteurs de xanthine oxydase tel l’allopurinol ou le fébuxostat, ou encore le probénécide, le benzbromarone, l’urate oxydase, ou un mélange de ceux- ci.

Encore plus précisément l'invention a pour objet premier une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters, ou un mélange de ceux-ci et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif choisi parmi le kétorolac, l’ibuprofène, l’aspirine, l’indométhacine, l’apilimod, le APY0201 , le YM201636, l'ondansétron, le losartan, le candésartan, le telmisartan, le valsartan, l’irbésartan, l’éprosartan l’olmésartan, l’azilsartan, le fimasartan, le bénazépril, le zofénopril, le périndopril, le trandolapril, le captopril, l’énalapril, le lisinopril, le ramipril, les thiazolidinediones, tels que par exemple la pioglitazone, la rosiglitazone, la troglitazone, le clofibrate, le bézafibrate, le ciprofibrate, le gemfibrozil, l'élafibranor, l'aléglitazar, le muraglitazar, le tésaglitazar, le saroglitazar, l'icosapent, le sulindac, le tréprostinil, la sitagliptine, la linagliptine, la saxagliptine, l'alogliptine, la vildagliptine, la gémigliptine, l'anagliptine, la ténéligliptine, la trélagliptine, l'omarigliptine, l'évogliptine, la gosogliptine, la dutogliptine, le liraglutide, le dulaglutide, l'exénatide, le glucagon, l'albiglutide, le lixisénatide, le sémaglutide, le téduglutide, l'insuline, la sulfonylurée et ses dérivés, le glibenclamide, la tolazamide, la glymidine, la gliclazide, la natéglinide, la répaglinide, la mitiglinide, la tolbutamide, la glimépiride, la gliquidone, la chlorpropramide, l'amyline, les incrétines, les gliflozines, comme par exemple la canagliflozine, la dapagliflozine, l'ipragliflozine, la tofogliflozine, l'empagliflozine, l'ertuglitozine, les macrolides comme par exemple la roxithromycine, la clarithromycine, la midécamycine, la josamycine, l'érythromycine, la spiramycine, l'ansamycine, l'oléandomycine, la carbomycine, la tylocine, le propofol, la théophylline, l'aminophylline, le rucaparib, le niraparib, l'olaparib, le talazoparib, le véliparib, l'iniparib, la 3 aminobenzamide, le vénétoclax, le navitoclax, le sabutoclax, l'obatoclax, le nivocasan, l'emricasan, le pralnacasan, le VX-765, le NCX-1000, le ponatinib, le GSK840, le GSK 843, le GSK872, le carvédilol, la liproxstatine, l'alphatocopherol, la déféroxamine, la périfosine, l'amiodarone, la dexaméthasone, l'évérolimus, la témozolomide, la drotrécogine alpha, l'urokinase, la ténectéplase, la fibrinolysine, l'altéplase, l'anistréplase, rétéplase, le PAI-039, le PAItrap, les statines comme par exemple la simvastatine, l’atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la prévastatine, la rosuvastatine, l'enprofylline, la pentoxyfilline, l'iloprost, la dyphylline, la fluvoxamine, la déhydroépiandrostérone, le dextrométhorphane, l'apocynine, la carbénoxolone, la ménadione, l'antimycine, la pentamidine, la méfloquine, l'artémisinine, la fluvastatine, la niclosamide, la sertraline, la vinpocétine, la trimétazidine, le sodium thiosulfate, le bérinert, la cinryze, l'éculizumab, le ravulizumab, l'abciximab, le gemtuzumab ozogamicine, l'aléfacept, l'éfalizumab, le natalizumab, le palivizumab, l’avdoralimab, la shikonine, TAK-242, CLI095, resatorvid, NI-0101 , 1A6, eritoran, miR-146a, CX-01 , JKB- 121 , JKB-122, ibudilast, MN-166, OPN-305, T2.5, OPN-305-1 10, VB-201 , PRV-300, ST2825, diclofénac, artésunate, atorvastatine, nicorandil, naloxone, fluoxétine, paroxétine, lévétiracétam, mélatonine, SM934, IRS-954, DV-1 179, IMO-3100, IHN- ODN-24888, AT791 , E6446, DV1079, CpG-52364, IMO-8400, IMO-9200, IMO-8503, mianserin, CpG-c41 , (ttaggg)4, COV08-0093, primaquine, imidazoquinolines, Quinazolines, CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1 , CMZ 203-89, CMZ 203-91 , CpG ODNi (cytidine-phosphate-guanosine oligonucleotide inhibitors) tels que CpG ODN 2088, CpG-ODN c41 , ALX-746-351 , DV056, morphinans et leurs dérivés tels que COV08-0064, COV08-0093, quinacrine, bafilomycin A, monesin, wortmannine, iODN, 9-aminoacridine, ODN avec la séquence TTAGGG, G-ODN, statins, IMO-2125, 1RS 869, CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1 , CMZ 203-89, CMZ 203-91 , INH-ODN 21 14, ODN A151 . 0DN INH-1 , ODN INH-18, ODN 4084, ODN 4084- F, et ODN INH-47, 1RS 869 et 1RS 661 , Su50, les aminoquinolines telles que chloroquine, hydroxychloroquine et dérivés d’hydroxychloroquine le daprodustat, le molidustat, le roxadustat, le vadadustat, le désidustat, le bosentan, l'ambrisentan, le sitaxentan, le macitentan, le clazosentan, l'enrasentan, le darusentan, le sparsentan, l'atrasentan, le tézosentan, la pomalidomide, l'aprémilast, la thalidomide, les inhibiteurs de mTOR, les molécules se liant au TNF alpha, le fingolimod, les inhibiteurs de la calcineurine, les anticorps se liant aux récepteurs de cytokines ou aux cytokines, les glucocorticoïdes comme par exemple la fluticasone, la cortisone, l’acétate de cortisone, le cortisol, la prednisone, la prednisolone, la méthylprednisolone, triamcinolone, paraméthasone, bétaméthasone, hémisuccinate d’hydrocortisone, cortivazol, fludrocortisone, acétate de désoxycorticostérone, aldostérone, l’actinomycine D, la molsidomine, le fasudil, le ripasudil, la pirfénidone, la décitabine, l'AR42, le vorinostat, la romidepsine, le panobinostat, le belinostat, la chidamide, le valproate, le phénylbutyrate, l'hydralazine, l'acide obéticholique, l'acide chénodéoxycholique, l'acide cholique, l'acide déoxycholique, l'acide ursodéoxycholique, le compound 2, l’EYP001 , le cilofexor, le tropifexor, le SR-1 1237, le bexarotène, l'adapalène, l'acitrétine, l'alitrétinoine, le tazarotène, l'étrétinate, la trétinoine, les l'oxysterols, le cholestérol, le GW3965, le T0901317, la rhéine, la diacéréine, le copanlisib, l’alpélisib, l’idélalisib, le duvélisib, le némiralisib, l’IPI549, le pilarilisib, le voxtalisib, le ténalisib, l’acalisib, le serabelisib, l’umbralisib, le bimiralisib, le parsaclisib, le pictilisib, le buparlisib, gedatolisib, le taselisib, le sonolisib, le omipalisib, le seletalisib, le dactolisib, l’apitolisib, la fluphénazine, la lutéoline, la bardoxolone, le tramétinib, le CYT387, le tériflunomide, la fludarabine, le mébendazole, la rilpivirine, le raloxifène, le solcitinib, le filgotinib, le ruxolitinibe, le tofacitinib, le fédratinib, le H-151 , le RU 521 , l’apigénine, le nangibotide, le setanaxib, la midostaurine, le lestaurtinib, le crénolanib, le quizartinib, le giltertinib, le pexidartinib, le siltuximab, le tocilizumab, le sarilumab, le pimozide, la clozapine, la dompéridone, l’halopéridol, la rispéridone, la lévodopa, le pramipéxole, le ropinirole, la rotigotine, la cabergoline, le pergolide, la bréfeldine A, le guanabenz, le méloxicam, le parécoxib, le valdécoxib, le piroxicam, le MCC950, le tigécycline, la vertéporfine, l’acide tiaprofénique, la phénothiazine, le camostat mésilate, le BX795, l’amlexanox, la pentraxine 2, la pentraxine 3, la clémastine, la clopérastine, l'édaravone, le nicorandil, la polymixine B, le QPI-1002, le BB3, l’HBI-002, l'Hemo2life, le THR184, le mirococept, le berinert, l'éculizumab, le lévosimendan, l'alicaforsen, le sulfate d’héparane, l'etomoxir, l'acide déshydroascorbique, l'étoricoxib, l'acide glycyrrhizique, le mélagatran, la molsidomine, le polysulfate de pentosan, la sphingosine-1 -P, la suramine, l'adénosine, la lidocaïne, la mémantine, la saproptérine, l'imatinib, l'ivermectine, la ranolazine, la rifabutine, la cimétidine, la dexmédétomidine, la doxycycline, la milrinone, la ranitidine, le ciclopirox, le cromoglycate de sodium, la flécaïnide, le propranolol, le mifamurtide, le zileuton, l’acétaminophène, la RecAP, RESCAP, l’entinostat, le pracinostat, la fosmidomycine, le licofélone, le motésanib, l’acide orotique, le vatalanib, la dianiline, le diazoxide, ou un mélange de ceux-ci, et à l'exception des composés hypo-uricémiants, comme les inhibiteurs de xanthine oxydase tel l’allopurinol ou le fébuxostat, ou encore le probénécide, le benzbromarone, l’urate oxydase, ou un mélange de ceux-ci.

Préférentiellement selon l'invention l'autre ingrédient thérapeutiquement actif peut être choisi parmi le fingolimod, le propofol, la déféroxamine, le carvédilol, la doxycycline, l'aminophylline, le léflunomide, le mycophénolate mofétil, la sertraline, l'irbésartan, la suramine, le copanlisib, la fluphénazine, la bréfeldine A, l'alpélisib, la bardoxolone, l'idélalisib, le CYT387, le duvélisib, le tramétinib, le tériflunomide, le némiralisib, l’IPI549, la wortmannine, la fludarabine, le diclofénac, l'apilimod, l'atorvastatine, la mélatonine, IΎM201636, le BX795, le guanabenz, l'ibudilast, la bafilomycin A, l'amlexanox, le lévétiracétam, l'ODN TTAGGG, l'artésunate, l'indométhacine, le méloxicam, la naloxone, le resatorvid, le parécoxib, le valdécoxib, le kétorolac, le piroxicam, l'ibuprofène, l'aspirine, le MCC950, l'ODN 2088, la chloroquine, le mifamurtide, la tigécycline, la vertéporfine, la prednisolone, la méthylprednisolone, l'acide tiaprofénique, le RU 521 , l'apigénine, la lutéoline, le mébendazole, la rilpivirine, le raloxifène, la phénothiazine, le camostat mésilate, le solcitinib, le filgotinib, le ruxolitinibe, le tofacitinib, la méclizine dihydrochloride, l'olaparib, la sitagliptine phosphate, l'exénatide, l'insuline, l'énalapril, l'érythromycine éthylsuccinate, le losartan potassium, l'olmésartan, le valsartan hydrochlorothiazide, le candésartan cilexetil, l'éprosartan mesylate, l'amiodarone HCl, l'amiodarone, le zileuton, le ciclopirox, le flécaïnide acetate, l'acétaminophène, la nifédipine, la théophylline, le nécrostatine 1 , le ponatinib, le gemfibrozil, la canagliflozine, l'empagliflozine, la navitoclax, l'azithromycine, le captopril, la rosiglitazone, le clofibrate, le bézafibrate, le ciprofibrate, la diphénhydramine HCl, le valproate de Sodium, la ménadione, l'adapalène, l'édaravone, le bosentan, le vorinostat, la 5-azacytidine, le répaglinide, la dexaméthasone acetate, la témozolomide, le fénofibrate, la diphénhydramine, le résatorvid, la minocycline, la milrinone, la valproate, la ranitidine, le telmisartan, la rapamycine, le H-151 , le pilarilisib, le voxtalisib, le valsartan, le lévosimendan, la spironolactone et le bexarotène.

Les échinocandines sont des cyclohexapeptides produits naturellement par fermentation, possédant un groupement acyle lipophilique et pouvant être modifiés de manière plus ou moins complexe par synthèse chimique (semi-synthèse ou hémi- synthèse) pour donner des dérivés que l'on nommera semi-synthétiques.

Les échinocandines sont une classe de médicaments antifongiques inhibant la synthèse des b-glucanes de la paroi cellulaire des champignons. Ces b-glucanes ne sont pas présents dans les cellules de mammifères, ce qui a priori rend l’utilisation des échinocandines chez les mammifères sans risque d'effet secondaire. La famille des échinocandines comprend la caspofungine, la micafungine, l’anidulafungine, la cilofungine, l’enfumafungine, l’arundifungine, l’echinocandine B, la biafungine, le CD101 IV ou rézafungine, et les pneumocandines, les arbocandines et les papulacandines.

La caspofungine ou 1-[(4R,5S)-5-[(2-aminoéthyl)amino]-N2-(10,12-diméthyl-1- oxotétradécyl)-4-hydroxy-L-ornithin]-5-[(3R)-3-hydroxy-L-o rnithin] pneumocandine Bo, (N° Cas : 162808-62-0, 179463-17-3 (diacétate), code ATC: JO2AX04, Drug Bank : DB00520, PubChem : 468682) répond à la formule brute C52H88N10O15 et peut être représentée par la formule I suivante :

Formule I

L'acétate de caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique synthétisé à partir d'un produit de fermentation de Giarea lozoyensis et commercialisé sous le nom de marque de Cancidas ^® .

L'activité fongicide de la caspofungine a été démontrée sur candida. Des études in vitro et in vivo démontrent que l'exposition d'aspergillus à la caspofungine entraîne une lyse et la mort des extrémités des filaments mycéliens et des sites où se produisent la croissance et la division des cellules.

La caspofungine est utilisée dans la prise en charge d’aspergilloses invasives, de candidoses invasives, et d’infections fongiques présumées en cas de neutropénie fébrile.

La micafungine, ou acide {5-[(1 S,2S)-2-

[(3S,6S,9S, 11 R, 15S, 18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-3-[(1 R)-2-carbamoyl-1 -hydroxyéthyl]- 1 1 ,20,21 ,25-tétrahydroxy-15-[(1 R)-1-hydroxyéthyl]-26-méthyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo- 18-[(4-{5-[4-(pentyloxy)phényl]-1 ,2-oxazol-3-yl}benzéne)amido]-1 ,4,7, 13, 16,22- hexaazatricyclo[22.3.0.0]heptacosan-6-yl]-1 ,2-dihydroxyéthyl]-2- hydroxyphényl}oxidanesulfonique (N° CAS : 235114-32-6, Code ATC : J02AX05, DrugBank : DB01 141 ; PubChem : 477468) répond à la formule brute C52H71 N9O23S et peut être représentée par la formule II suivante :

Formule II

La micafungine a montré une activité fongicide sur la plupart des espèces de candida et inhibe de façon importante la croissance active des filaments mycéliens d'aspergillus.

La micafungine est utilisée dans la prise en charge de candidoses.

La forme sodique de la micafungine est commercialisée sous le nom de marque de Mycamine ^® .

L'anidulafungine, ou (N-[(3S,6S,9S,1 1 R,15S,18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-6-

[(1 S,2R)-1 ,2-Dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-1 1 ,20,21 ,25-tetrahydroxy-3,15- bis[(1 R)-1 -hydroxyethyl]-26-methyl-2,5,8,14, 17,23-hexaoxo-1 ,4,7, 13, 16,22- hexaazatricyclo[22.3.0.0]heptacosan-18-yl]-4-{4-[4(pentyloxy )phenyl]phenyl}benzamide (N° CAS 166663-25-8 ; ATC code : J02AX06 ; PubChem: 166548 ; DrugBank :

DB00362) répond à la formule brute C ₅₈ H ₇₃ N ₇ O ₁₇ et peut être représentée par la formule III suivante :

Formule III

L'anidulafungine est une échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d'un produit de fermentation d'Aspergillus nidulans. L'anidulafungine a montré une activité fongicide contre Candida sp. et une activité contre les sites de prolifération cellulaire active des filaments mycéliens d'Aspergillus fumigatus.

L’anidulafungine est utilisée dans la prise en charge de candidoses invasives chez l’adulte.

L’anidulafungine est commercialisée sous le nom de marque d'Ecalta ^® en Europe et d'Eraxis ^® en Russie et aux USA.

Le CD101 IV ou rézafungine peut être représenté par la formule IV suivante

CD101 IV ou rézafungine traite les infections systémiques à Candida. Ces infections incluent les candidémies et les cas reliés de candidoses, qui sont des infections fongiques associées avec des taux élevés de mortalité.

A cet égard il est possible de citer, parmi d'autres, les documents

- "Highlights Of Prescribing Information Mycamine", 31 janvier 2008, Extrait de l'Internet : URL:

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/label/2008/021508s0081 bi.pdf .

"Final Package Insert for ERAXIS (anidulafungin) for Injection", 15 février 2006, Extrait de l'Internet : URL:

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/label/2006/021832s000, 021948s000lbl.pdf.

Binytha Wegner et al.: "Caspofungin is less nephrotoxic than amphotericin B in vitro and predominantly damages distal rénal tubular cells", NEPHROL DIAL TRANSPLANT., vol. 20, no.10, 5 juillet 2005, pages 2071-2079,

Mikiko Kimakura et al.: "Toxicity of Topical Antifungal Agents to Stratified Human Cultivated Corneal Epithelial Sheets", JOURNAL OF OCULAR PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS, vol.30, no.10, 1 décembre 2014, pages 810-814, Kayla R Stover et al.: "Cardiac toxicity of some echinocandin antifungals", EXPERT OPINION ON DRUG SAFETY, vol.13, no.1 , 18 septembre 2013, pages 5-14, Thomas Peter et al.: "Micafungin-lnduced Suicidai Erythrocyte Death", CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY, vol.39, no.2, 1 janvier 2016, pages 584-595,

Faouzi Saliba et al.: "Randomized Trial of Micafungin for the Prévention of Invasive Fungal Infection in High-Risk Liver Transplant Récipients", CLINICAL INFECTIOUS DISEASES, vol.60, no.7, 17 décembre 2014, pages 997-1006,

J. A. OLSON et al.: "Différences in efficacy and cytokine profiles following echinocandin or liposomal amphotericin B monotherapy or combination therapy for murine pulmonary or systemic aspergillus flavus infections", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol.56, no.1 , 3 octobre 2011 , pages 218-230 ;

qui tous décrivent les activités antifongiques des échinocandines. Certains décrivent une activité cytotoxique de ces mêmes échinocandines.

Selon l’invention le composé de la famille des échinocandines peut être tout composé de la famille des échinocandines pharmaceutiquement acceptable.

Selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines peut être choisi parmi la caspofungine, la micafungine, l’anidulafungine, la cilofungine, l’enfumafungine, l’arundifungine, l’echinocandine B, la biafungine, le CD101 IV ou rézafungine, les pneumocandines, les arbocandines et les papulacandines, ou l’un de leurs dérivés semi- synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters.

Préférentiellement selon l'invention le composé de la famille des échinocandines peut être choisi parmi la caspofungine, la micafungine, la rézafungine et l’anidulafungine, encore plus préférentiellement le composé de la famille des échinocandines peut être la micafungine, ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters.

Selon l'invention le composé de la famille des échinocandines peut être utilisé seul ou en mélange avec un autre ou plusieurs autre(s) composé(s) de la famille des échinocandines.

La présente invention vise également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters, ou un mélange de ceux-ci, ou un mélange de composés de la famille des échinocandines, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif choisi parmi les inhibiteurs des cyclooxygénases 1 et 2 comme par exemple le kétorolac, l’ibuprofène, l’aspirine, l’indométhacine ; les inhibiteurs de PIKfyve comme par exemple l’apilimod, le APY0201 , le YM201636 ; les antagonistes long du calcium comme par exemple la nifédipine et ses dérivés ; les antagonistes du récepteur 5-HT3 comme par exemple l'ondansétron ; les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine comme par exemple le losartan, le candésartan, le telmisartan, le valsartan, l’irbésartan, l’éprosartan l’olmésartan, l’azilsartan, le fimasartan ; les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine comme par exemple le bénazépril, le zofénopril, le périndopril, le trandolapril, le captopril, l’énalapril, le lisinopril, le ramipril ; les agonistes du récepteur nucléaire PPAR gamma comme par exemple les thiazolidinediones, tels que par exemple la pioglitazone, la rosiglitazone, la troglitazone ; les agonistes sélectifs et non sélectifs du récepteur nucléaire PPAR alpha comme par exemple le fénofibrate, le clofibrate, le bézafibrate, le ciprofibrate, le gemfibrozil, l'élafibranor, l'aléglitazar, le muraglitazar, le tésaglitazar, le saroglitazar ; les agonistes sélectifs et non sélectifs du récepteur nucléaire PPAR delta comme par exemple l'icosapent, le sulindac, le tréprostinil ; les inhibiteurs de DPP4 comme par exemple la sitagliptine, la linagliptine, la saxagliptine, l'alogliptine, la vildagliptine, la gémigliptine, l'anagliptine, la ténéligliptine, la trélagliptine, l'omarigliptine, l'évogliptine, la gosogliptine, la dutogliptine ; les agonistes du GLP-1 comme par exemple le liraglutide, le dulaglutide, l'exénatide, le glucagon, l'albiglutide, le lixisénatide, le sémaglutide, le téduglutide ; les composés qui augmentent la présence d'insuline comme par exemple l'insuline, la sulfonylurée et ses dérivés, le glibenclamide, la tolazamide, la glymidine, la gliclazide, la natéglinide, la répaglinide, la mitiglinide, la glipizide, la tolbutamide, la glimépiride, la gliquidone, la chlorpropramide, l'amyline et les incrétines ; les inhibiteurs du SGLT2 comme par exemple les gliflozines, comme par exemple la canagliflozine, la dapagliflozine, l'ipragliflozine, la tofogliflozine, l'empagliflozine, l'ertuglifozine ; les macrolides comme par exemple l'azithromycine, la roxithromycine, la clarithromycine, la midécamycine, la josamycine, la télithromycine, l'érythromycine, la spiramycine, l'ansamycine, l'oléandomycine, la carbomycine, la tylocine ; les inhibiteurs de PARP1 comme par exemple le propofol, la théophylline, l'aminophylline, la nicotinamide, le rucaparib, le niraparib, l'olaparib, le talazoparib, le véliparib, l'iniparib, la 3 aminobenzamide ; les inhibiteurs de BCL2 ou les inhibiteurs de pan-caspase comme par exemple le vénétoclax, le navitoclax, le sabutoclax, l'obatoclax, le Q-VD-OPh, le ZVAD-fmk, le nivocasan, l'emricasan, le pralnacasan, le VX-765, le NCX-1000 ; les inhibiteurs de RIPK1 ou de RIPK3 comme par exemple la nécrostatine 1 , le ponatinib, le GSK840, le GSK 843, le GSK872 ; les inhibiteurs de NLRP3 comme par exemple le carvédilol, le tranilast ; les inhibiteurs de la ferroptose comme par exemple la liproxstatine, l'alphatocopherol ou encore les agents cliniques de chélation du fer tels que par exemple la déféroxamine, la défériprone, le déférasirox ; les Inducteurs d'autophagie comme par exemple la périfosine, l'amiodarone, la dexaméthasone, la rapamycine, l'évérolimus, la témozolomide, le tréhalose, le resvératrol, la curcumine ; les inhibiteurs et/ou modulateurs négatifs de l'expression de PAI-1 comme par exemple la drotrécogine alpha, l'urokinase, la ténectéplase, la fibrinolysine, l'altéplase, l'anistréplase, rétéplase, le PAI-039, l'epigallocatéchine, le PAItrap, les statines comme par exemple la simvastatine, l’atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la prévastatine, la rosuvastatine ; les inhibiteurs de PDE4 comme par exemple l'enprofylline, la pentoxyfilline, l'iloprost, la dyphylline, le roflumilast ; les agonistes des récepteurs sigma 1 comme par exemple la fluvoxamine, la déhydroépiandrostérone ; les inhibiteurs de la NADPH oxydase comme par exemple le dextrométhorphane ou l'apocynine ; les inhibiteurs de pannexine 1 comme par exemple la carbénoxolone ; les composés favorisant le passage de la respiration mitochondriale vers la glycolyse comme par exemple la méclizine, la ménadione, l'antimycine, la pentamidine, la méfloquine, l'artémisinine, la fluvastatine, la niclosamide, la sertraline, la vinpocétine, la trimétazidine, le sodium thiosulfate ; les inhibiteurs de l'activation du système du complément comme par exemple le bérinert, la cinryze, l'éculizumab, le ravulizumab, le cétuximab, l'étanercept, le trastuzumab, l'abciximab, le gemtuzumab ozogamicine, le basiliximab, le muromonab-cd3, l'ibritumomab tiuxétan, le tositumomab, l’alemtuzumab, l'aléfacept, l'éfalizumab, le natalizumab, le palivizumab, le daclizumab, le bévacizumab, l’avdoralimab ; les antagonistes des voies de signalisation des récepteurs TLR autres que les échinocandines elles-mêmes, particulièrement les antagonistes des voies de signalisation de TLR1 , TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, préférentiellement choisis parmi les antagonistes des voies de signalisation de TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 et/ou TLR9, très préférentiellement les antagonistes des voies de signalisation de TLR4, comme par exemple la shikonine, TAK- 242, CLI095, résatorvid, NI-0101 , 1A6, eritoran, miR-146a, CX-01 , JKB-121 , JKB-122, ibudilast, MN-166, OPN-305, T2.5, OPN-305-1 10, VB-201 , PRV-300, ST2825, diclofénac, artésunate, atorvastatine, nicorandil, naloxone, fluoxétine, paroxétine, lévétiracétam, mélatonine, SM934, IRS-954, DV-1 179, IMO-3100, IHN-ODN-24888 ; AT791 , E6446, DV1079 ; CpG-52364, IMO-8400, IMO-9200, IMO-8503, mianserin ; CpG-c41 ; (ttaggg)4, COV08-0093 ; primaquine, imidazoquinolines ; Quinazolines; CMZ 203-84; CMZ 203-85; CMZ 203-88; CMZ 203-88-1 ; CMZ 203-89; CMZ 203-91 ; CpG ODNi (cytidine-phosphate-guanosine oligonucleotide inhibitors) tels que CpG ODN 2088; CpG-ODN c41 ; ALX-746-351 ; DV056 ; morphinans et leurs dérivés tels que COV08-0064; COV08-0093 ; quinacrine; bafilomycin A; monesin, wortmannine, iODN, 9-aminoacridine, ODN avec la séquence TTAGGG, G-ODN, statins, IMO-2125, 1RS 869, CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1 , CMZ 203-89, CMZ 203-91 , INH-ODN 21 14, ODN A151 , ODN INH-1 , ODN INH-18, ODN 4084, ODN 4084-F, et ODN INH-47, 1RS 869 et 1RS 661 , Su50; les aminoquinolines telles que chloroquine, hydroxychloroquine et dérivés d’hydroxychloroquine ; les inducteurs de facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF) ou les inhibiteurs de la dégradation de facteurs inductibles par l'hypoxie comme par exemple le daprodustat, le molidustat, le roxadustat, le vadadustat, le désidustat ; les inhibiteurs des récepteurs à l'endothéline comme par exemple le bosentan, l'ambrisentan, le sitaxentan, le macitentan, le clazosentan, l'enrasentan, le darusentan, le sparsentan, l'atrasentan, le tézosentan ; les agents immunomodulateurs comme par exemple la lénalidomide, la pomalidomide, l'aprémilast, la thalidomide, le léflunomide ; les agents immunosuppresseurs comme par exemple les inhibiteurs de mTOR, le mycophénolate mofétil, les molécules se liant au TNF alpha, le fingolimod, les inhibiteurs de la calcineurine, les anticorps se liant aux récepteurs de cytokines ou aux cytokines, les glucocorticoïdes comme par exemple la béclométhazone, la mométasone, ciclésonide, la budésonide, la fluticasone, la cortisone, l’acétate de cortisone, le cortisol, la prednisone, la prednisolone, la méthylprednisolone, triamcinolone, paraméthasone, bétaméthasone, hémisuccinate d’hydrocortisone, cortivazol, fludrocortisone, acétate de désoxycorticostérone, aldostérone, l’actinomycine D, l'azathioprine ; les agents favorisant le relargage de NO comme par exemple la molsidomine ; les inhibiteurs de rho-kinase comme par exemple le fasudil, le ripasudil ; les agents antifibrotiques comme par exemple la pirfénidone, le nintédanib ; les agents déméthylants de l'ADN comme par exemple la 5-azacytidine, la décitabine, l'AR42 ; les agents modificateurs des histones comme par exemple le vorinostat, la romidepsine, le panobinostat, le belinostat, la chidamide, le valproate, le phénylbutyrate ; les agents déméthylants du promoteur RASAL1 comme par exemple l'hydralazine ; les agonistes des récepteurs nucléaires FXR comme par exemple l'acide obéticholique, l'acide chénodéoxycholique, l'acide cholique, l'acide déoxycholique, l'acide ursodéoxycholique, le compound 2, l’EYP001 , le cilofexor, le tropifexor ; les agonistes des récepteurs nucléaires RXR comme par exemple le SR-1 1237, le bexarotène, l'adapalène, l'acitrétine, l'alitrétinoine, le tazarotène, l'étrétinate, la trétinoine ; les agonistes des récepteurs nucléaires LXR comme par exemple les l'oxysterols, le cholestérol, le GW3965, le T0901317, la rhéine, la diacéréine ; les inhibiteurs de PI3 kinases comme par exemple le copanlisib, l’alpélisib, l’idélalisib, le duvélisib, le némiralisib, l’IPI549, le pilarilisib, le voxtalisib, le ténalisib, l’acalisib, le serabelisib, l’umbralisib, le bimiralisib, le parsaclisib, le pictilisib, le buparlisib, gedatolisib, le taselisib, le sonolisib, le omipalisib, le seletalisib, le dactolisib, l’apitolisib ; les inhibiteurs de IRF comme par exemple la fluphénazine, la lutéoline ; les activateurs de Nrf2 comme la bardoxolone ; les inhibiteurs de MEK comme par exemple le tramétinib ; les modulateurs de JAK-STAT comme le CYT387, le tériflunomide, la fludarabine, le mébendazole, la rilpivirine, le raloxifène, le solcitinib, le filgotinib, le ruxolitinibe, le tofacitinib, le fédratinib ; les antagonistes de cGAS-STING comme par exemple le H-151 , le RU 521 ; les inhibiteurs NFKappaB comme par exemple l’apigénine ; les inhibiteurs de TREM1 comme par exemple le nangibotide ; les inhibiteurs de NOX1 ou NOX4 comme par exemple le setanaxib ; les inhibiteurs de FLT3 comme par exemple la midostaurine, le lestaurtinib, le crénolanib, le quizartinib, le giltertinib, le pexidartinib ; les inhibiteurs d’IL6 comme par exemple le siltuximab, tocilizumab et sarilumab ; les modulateurs des récepteurs de la dopamine comme par exemple le pimozide, la clozapine, la dompéridone, l’halopéridol, la rispéridone, la lévodopa, le pramipéxole, le ropinirole, la rotigotine, la cabergoline, le pergolide ; ou encore la bréfeldine A, le guanabenz, le méloxicam, le parécoxib, le valdécoxib, le piroxicam, le MCC950, le tigécycline, la vertéporfine, l’acide tiaprofénique, la phénothiazine, le camostat mésilate, le BX795, l’amlexanox, la pentraxine 2, la pentraxine 3, la clémastine, la clopérastine, l'édaravone, le nicorandil, la polymixine B, le QPI-1002, le BB3, l’HBI-002, l'ACT-1 , l'Hemo2life, le THR184, le mirococept, le berinert, l'éculizumab, le lévosimendan, l'alicaforsen, la spironolactone, le sulfate d’héparane, l'etomoxir, l'acide déshydroascorbique, l'étoricoxib, l'acide glycyrrhizique, le mélagatran, la molsidomine, le polysulfate de pentosan, la sphingosine-1-P, la suramine, l'adénosine, la lidocaïne, la mémantine, la saproptérine, le sildénafil, l'imatinib, l'ivermectine, la ranolazine, la rifabutine, la cimétidine, la dexmédétomidine, la diphénhydramine, la doxycycline, la milrinone, la minocycline, la ranitidine, le ciclopirox, le cromoglycate de sodium, la flécaïnide, le propranolol, la rifampicine, le mifamurtide, le zileuton, l’acétaminophène, la RecAP, RESCAP, l’entinostat, le pracinostat, la fosmidomycine, le licofélone, le motésanib, l’acide orotique, le vatalanib, la dianiline, le diazoxide ; ou un mélange de ceux-ci,

à l'exception des composés hypo-uricémiants, comme les inhibiteurs de xanthine oxydase, dont l’allopurinol et le fébuxostat, ou encore le probénécide, le benzbromarone, l’urate oxydase, ou un mélange de ceux-ci pour une utilisation comme médicament. L'invention vise également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou un mélange de composés de la famille des échinocandines, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif choisi parmi les ingrédients listés précédemment ou un mélange de ceux-ci, pour une utilisation comme médicament cytoprotecteur.

Dans le présent texte, sauf indication contraire, par "composition pharmaceutique selon l'invention" on entend "composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, et éventuellement d'autres composants pharmaceutiquement acceptables".

De même, dans le présent texte, sauf indication contraire, toute occurrence de "composé de la famille des échinocandines" doit s'entendre comme "composé de la famille des échinocandines ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels (sels des composés ou sels des dérivés semi-synthétiques) ou l’un de leurs esters (esters des composés ou esters des dérivés semi-synthétiques) ou l’un de leurs sels d’esters (sels des esters des composés ou sels des esters des dérivés semi- synthétiques), pris seul ou en mélange avec un autre composé de la famille des échinocandines".

Par "processus dégénératifs cellulaires" il faut entendre les processus qui peuvent entraîner la réduction et/ou la perturbation du fonctionnement cellulaire, particulièrement la perte d'une ou plusieurs des fonctions de la cellule. Ces processus dégénératifs cellulaires peuvent en outre conduire à la mort cellulaire.

Les cellules ont développé des mécanismes d'adaptation (mécanismes cytoprotecteurs), en réponse aux processus dégénératifs cellulaires, qui peuvent maintenir ou rétablir les fonctions cellulaires et conduire à un allongement de leur durée de vie, retardant ainsi la mort cellulaire.

Cependant, ces mécanismes cytoprotecteurs sont parfois insuffisants, inadéquats, ou induits trop tard, ne pouvant empêcher ainsi la réduction et/ou la perturbation du fonctionnement cellulaire, particulièrement la perte d'une ou plusieurs des fonctions de la cellule et ni à terme retarder et/ou empêcher une mort cellulaire précoce.

Il peut donc s'avérer intéressant de disposer de nouveaux médicaments, cytoprotecteurs, qui favoriseraient la cytoprotection. C'est un des buts de la présente invention. Selon le présent texte, le terme "cytoprotecteur" fait référence à la capacité d'agents, par exemple des composés chimiques, naturels ou non, à protéger et/ou prévenir et/ou traiter une cellule contre les conséquences au niveau cellulaire de processus dégénératifs ou de situations pathologiques et particulièrement ceux pouvant conduire à la mort cellulaire.

Ainsi l'invention n'a pas pour but de traiter les causes extracellulaires des situations pathologiques ou des processus dégénératifs pouvant aboutir à la mort cellulaire, mais a bien pour but de traiter les conséquences au niveau cellulaire, qu’elles soient intracellulaires ou membranaires, desdites situations pathologiques ou processus dégénératifs et particulièrement de protéger la cellule contre lesdites conséquences.

De fait, l'invention ne s'intéresse pas aux propriétés antifongiques des composés de la famille des échinocandines. L’invention ne s’intéresse pas non plus aux propriétés antivirales des composés de la famille des échinocandines. L'invention s'intéresse aux conséquences au niveau cellulaire desdites situations pathologiques ou desdits processus dégénératifs et vise particulièrement à protéger la cellule contre lesdites conséquences. Cela peut inclure les maladies ou conditions pathologiques liées à une infection par des champignons et/ou des virus. Dans ce cas-là on comprend que l’invention ne vise pas à l’éradication de l’agent causal (champignon ou virus) mais vise à protéger la cellule contre les conséquences au niveau cellulaire d’une infection par un champignon et/ou par un virus. L'invention s'intéresse aux conséquences au niveau cellulaire desdites situations pathologiques ou desdits processus dégénératifs, et vise particulièrement à protéger la cellule contre lesdites conséquences.

Par "situations pathologiques " on entend dans le présent texte, sous réserve d'indication contraire, par exemple des maladies ou des affections, ou des traumatismes, ou des expositions à divers facteurs, particulièrement les facteurs déclencheurs de processus de mort cellulaire, mais également d’évènements comme par exemple sans être limitatif, une occlusion accidentelle, une hémorragie et/ou de procédures médicales, particulièrement chirurgicales, comme par exemple les transplantations d'organes.

Par "protéger", il est entendu selon l’invention un traitement préventif, avantageusement chez un individu à risque, destiné à prévenir, inhiber et/ou supprimer l’apparition et/ou le développement des conséquences au niveau cellulaire des situations pathologiques ou des processus dégénératifs pouvant aboutir à la mort cellulaire, particulièrement chez un individu à risque, particulièrement un individu dépisté et reconnu comme à risque. Par "préventif" ou "prévenir" il est entendu réduire la probabilité de développer ou empêcher ou retarder l’apparition d’une situation pathologique ou d'un processus dégénératif chez un individu qui n’a pas, mais présente un risque de développer cette situation pathologique ou ce processus dégénératif.

Par "traiter" ou "traitement" il est entendu selon l’invention un traitement curatif et/ou palliatif, avantageusement chez un individu à risque, particulièrement un individu dépisté et reconnu comme à risque, d’une situation pathologique ou d'un processus dégénératif ou de réduire la sévérité de cette situation pathologique ou de ce processus dégénératif, tel que réduire le nombre ou la sévérité des symptômes associés avec la situation pathologique ou le processus dégénératif, augmenter la qualité de vie de l’individu souffrant de cette situation pathologique ou de ce processus dégénératif, diminuer les quantités d’autres médicaments nécessaires pour traiter la situation pathologique ou le processus dégénératif, augmenter l’effet d’un autre traitement pris pour traiter la situation pathologique ou le processus dégénératif, ou prolonger la vie d’individus subissant la situation pathologique ou le processus dégénératif.

Par "palliatif" on entend améliorer la qualité de vie de l’individu présentant une situation pathologique ou un processus dégénératif comme par exemple diminuer les quantités d’autres médicaments nécessaires pour traiter ladite maladie, ou encore augmenter l’effet d’un autre traitement pris pour traiter ladite maladie, ou prolonger la vie d’individus subissant ladite maladie.

Par "à risque" il est entendu que ledit individu présente un ou plusieurs paramètres mesurables qui peuvent être corrélés avec le développement d’une situation pathologique ou un processus dégénératif, et qui sont connus de l’homme du métier.

Un individu qui présente un ou plusieurs de ces facteurs de risque a une plus forte probabilité de développer une situation pathologique ou un processus dégénératif qu’un individu qui ne présente pas ces facteurs de risque, Par exemple, sans limitation, un individu pour lequel une chirurgie est planifiée peut être considéré comme un individu à risque.

Par exemple encore et toujours sans limitation, un individu présentant les facteurs de risques suivants hypertension, tabagisme, sténose de l’artère carotide, inactivité physique, diabète sucré, hyperlipidémie, attaque ischémique transitoire, fibrillations auriculaires, maladies coronariennes, insuffisance cardiaque, antécédents d’infarctus du myocarde, dysfonction ventriculaire gauche ou encore une sténose mitrale pourra être considéré comme un individu présentant des facteurs de risque pour l’accident vasculaire cérébral ainsi que pour l’ischémie des tissus cérébraux. Les termes "organe", "tissu" ou "cellules" font référence à une ou plusieurs cellules, une partie d’organe, un organe entier, un tissu ou groupe de tissus (membres, ...), d’origine humaine ou animale. Tous les organes, tissus ou cellules peuvent potentiellement être visés par l’invention. A titre d’exemple on citera les organes solides, tels que le foie, le poumon, le cœur, le rein, ou encore le pancréas, les intestins, l’estomac, l’œil, la rate, la moelle osseuse, les articulations, le cerveau et le système nerveux, le médiastin, le rétropéritoine, la peau, la cornée, les cellules telles qu’entre autres les cellules des organes précédemment cités, les cellules souches, les tissus tels que par exemple la peau, la cornée, et les tissus vascularisés composites (VCA). De manière préférée les organes solides et de façon encore plus préférentielle le rein, sont visés par l'invention.

Parmi les processus principaux de mort cellulaire, on distingue essentiellement la mort cellulaire subie comme la nécrose, et les morts cellulaires programmées telles qu’entre autres l'apoptose, la ferroptose, l’autophagie, la parthanatose, la pyroptose et la nécroptose.

La nécrose est une mort cellulaire dite "accidentelle" qui survient lors d'un dommage tissulaire traumatique. C'est la membrane plasmique de la cellule qui est la plus touchée, entraînant une modification de l'homéostasie de la cellule. Les cellules vont se gorger d'eau au point que cela va entraîner la lyse de leur membrane plasmique. Cette lyse cellulaire conduit au relargage dans le milieu environnant du contenu cytoplasmique et de fragments membranaires qui sont à l'origine de processus inflammatoires. On parle d’inflammation stérile mettant en jeu l’immunité innée.

La nécrose peut survenir généralement à la suite d'évènements tels qu'un traumatisme important comme un arrêt ou une diminution de la circulation sanguine au niveau d'un organe, l'hyperthermie (élévation importante de la température), une intoxication par un produit chimique, un choc ou une coupure physique, etc...

Une des nécroses les plus connues est celle du myocarde lors d’un infarctus (arrêt d'apport circulatoire au niveau du muscle cardiaque) due à une oblitération (obstruction) d'une artère coronaire.

La nécrose, comme les morts cellulaires programmées, peut toucher une cellule, un ensemble de cellules, un tissu, un ensemble de tissus, un organe ou ensemble d’organes alors que les autres parties du voisinage restent vivantes. La transformation qui en résulte est une mortification des cellules, des tissus ou des organes. Les morts cellulaires programmées représentent par contraste un arrêt programmé du fonctionnement cellulaire suite à un stimulus délétère conduisant à la mort de la cellule avec un relargage ou une disparition contrôlée de ses constituants.

La forme la plus connue de mort cellulaire programmée, l’apoptose, fait partie intégrante de la physiologie normale d'un organisme. C'est une forme physiologique de mort cellulaire hautement régulée. Elle est nécessaire à la survie des organismes multicellulaires et joue un rôle primordial au cours de l'embryogenèse.

L'apoptose implique habituellement des cellules individuelles dans un tissu ou un organe et ne provoque que peu ou pas l'inflammation. L'un des points morphologiques caractéristiques de l'apoptose est l'importante condensation à la fois du noyau et du cytoplasme ce qui induit une diminution significative du volume cellulaire. Le noyau se fragmente ensuite, chaque fragment est entouré d'une double enveloppe. Des corps apoptotiques (éléments cytoplasmiques et nucléaires) sont ensuite libérés et vont être absorbés par phagocytose par les cellules voisines.

L'apoptose peut être induite de différentes façons. Par exemple, une radiation, la présence d'un composé chimique ou d'une hormone sont des stimuli susceptibles d'induire une cascade d'évènements apoptotiques ou pro-apoptotiques dans la cellule. Des signaux intracellulaires comme une mitose incomplète ou un dommage à l'ADN peuvent aussi induire l'apoptose.

L'apoptose peut intervenir aussi après l'action d'un génotoxique ou au cours d'une maladie. Certaines pathologies sont caractérisées par une apoptose anormale, entraînant la perte de certaines populations cellulaires, comme par exemple l'hépatotoxicité, les rétinopathies, la cardiotoxicité.

On distingue donc l'apoptose physiologique et l'apoptose pathologique. L'invention s'adresse essentiellement à l'apoptose pathologique.

Un autre mécanisme de mort cellulaire programmée ou régulée, la nécroptose, présente des caractéristiques de la nécrose et de l'apoptose. Une cellule mourant par nécroptose présente des caractéristiques similaires à celles d'une cellule mourant par nécrose, mais les étapes biochimiques de ce mécanisme s'assimilent plus à celles de l'apoptose. Ce mécanisme est un des mécanismes de mort cellulaire intervenant par exemple dans l'ischémie.

Il existe d'autres processus de mort cellulaire, comme par exemple la ferroptose qui est une mort cellulaire induite par un relargage de fer favorisant la génération de radicaux libres délétères et non tamponnés par le système du glutathion. La parthanatose, autre type de mort cellulaire programmée, est, elle, sous la dépendance de la Poly (ADP-ribose) polymérase 1 (PARP) et du facteur d’induction de l’apoptose (Al F).

La pyroptose est déclenchée en réponse à de nombreux stimulus, qu’il s’agisse de PAMP (motifs moléculaires associés aux pathogènes) ou de DAMP (motifs moléculaires associés aux dégâts cellulaires). Il s’agit d’une mort cellulaire rapide, dépendante de la caspase-1 , et caractérisée par une rupture de la membrane plasmique et la libération consécutive des substances pro-inflammatoires intra-cellulaires.

Enfin, l’autophagie regroupe quant à elle plusieurs voies de dégradation lysosomale des constituants cellulaires, qui sont essentielles à l’homéostasie cellulaire et qui peuvent aboutir à une éventuelle mort cellulaire. Une dérégulation de ce processus d’autophagie peut devenir pathologique.

C'est donc un des buts de la présente invention que de disposer de nouvelles compositions pharmaceutiques qui pourraient permettre de protéger, prévenir et/ou traiter une cellule contre la mort cellulaire ou les processus y conduisant, par exemple la nécrose et/ou l'apoptose pathologique et/ou la pyroptose et/ou la nécroptose et/ou la ferroptose et/ou la parthanatose et/ou l’autophagie (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antipyroptotiques et/ou antinécroptotiques et/ou antiferroptotiques et/ou antiparthanatotiques et/ou antiautophagiques).

Les traumatismes et les facteurs déclencheurs de processus de mort cellulaire peuvent être d’origine physique et/ou chimique et/ou biologique.

Dans les origines physiques on inclut, par exemple et sans limitation, l'exposition aux radiations (UV, gamma, X, ...), l’ingestion de solutions hyperosmolaires, les chocs, les coupures, l’hyperthermie, l’hypothermie, ou la présence de cristaux ou corps étrangers dans l’organisme.

Dans les origines chimiques on inclut, par exemple, les variations de pH, les intoxications par les poisons, les déchets, les toxines environnementales naturelles ou non, les radicaux libres, les oxygènes réactifs.

Dans les origines biologiques on inclut, par exemple, l'asphyxie, l'hypoxie ou la privation d'oxygène, la privation de nutriments, la privation de facteurs de croissance, les intoxications par les radicaux libres ou les oxygènes réactifs produits in situ, la toxicité par l’hème, les toxines d'origines biologiques, naturelles ou non, les décharges massives de cytokines ou encore l’ischémie-reperfusion.

On peut citer également certains évènements comme par exemple, sans limitation, les occlusions accidentelles, les hémorragies, et certaines procédures médicales comme par exemple l'utilisation de respirateurs artificiels, les gonflements de ballonnets, les sutures, ainsi que des agents chimiques ou biologiques utilisés comme agents thérapeutiques dans le contexte de traitements médicaux comme par exemple des agents cytostatiques ou cytotoxiques, des agents immunosuppresseurs, ou encore des agents anti-inflammatoires.

Les procédures chirurgicales pouvant conduire à un processus de mort cellulaire peuvent être par exemple les procédures nécessitant un arrêt transitoire de la circulation sanguine entraînant une ischémie ou hypoperfusion, locale ou générale (garrot, clamp...), comme par exemple pendant une intervention chirurgicale, particulièrement angioplastique, par exemple sur le cœur ou sur les organes ou sur les vaisseaux principaux ou périphériques, ou encore les chirurgies cardiaques lors desquelles il est parfois nécessaire de contourner ("bypasser") le système cardiopulmonaire, ou encore d’arrêter le cœur, les chirurgies thoraciques ou vasculaires, ainsi que toute chirurgie qui nécessite l'occlusion volontaire d’un organe, ou d’une partie d’artère ou encore une diminution du flux sanguin au travers de l’organe, et les transplantations de cellules, de tissus ou d’organes.

Parmi les maladies ou affections les plus importantes pouvant conduire à un processus de mort cellulaire, on trouve par exemple :

les maladies circulatoires telles que par exemple l'athérosclérose, les scléroses artérielles, les maladies vasculaires périphériques, les accidents vasculaires périphériques, notamment cérébral, pulmonaire ou intestinal, les anévrismes, les insuffisances veineuses chroniques, ou encore les varices ;

les maladies des reins telles que par exemple les désordres rénaux aigus, la blessure aigue du rein, l’ischémie rénale, la glomérulonéphrite, les néphropathies interstitielles aigues ou chroniques, les néphroangioscléroses, le rein diabétique, l’insuffisance rénale aigue ou chronique, ou encore les effets secondaires des dialyses ; la fibrose du rein, la fibrose systémique néphrogénique, la maladie de transition entre l’insuffisance rénale aigüe et l’insuffisance rénale chronique, la résolution de l’inflammation rénale, les protéinuries, les glomérulopathies, la néphropathie diabétique, la néphropathie hypertensive, la néphropathie à IgA, la glomérulosclérose segmentaire et focale, les néphrolithiases, les néphropathies iatrogènes ou toxiques, les néphropathies membraneuses, l’hydronéphrose, le syndrome d'Alport, la pyélonéphrite, l’insuffisance rénale, le syndrome néphrotique, la néphrosclérose hypertensive, la glomérulosclérose diabétique, la néphropathie amyloïde, la thrombose de la veine rénale, les lésions rénales aiguës causées par un ou plusieurs des facteurs suivants: ischémie, toxine, utilisation d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, réaction transfusionnelle sanguine, blessure ou traumatisme musculaire, chirurgie, choc, et hypotension chez le patient, la maladie ischémique du rein, le déclin de la fonction rénale, la maladie progressive du rein, l’azotémie prérénale, les dommages aux tissus du rein, organes ou composants dus à un traumatisme, à l’âge, au métabolisme, aux lésions toxiques, ou la perte idiopathique, la dialyse, la maladie polykystiques du rein, la maladie du rein post ischémique, la nécrose tubulaire aiguë, le retardement de la progression vers l'insuffisance rénale chronique, une atteinte rénale aiguë ischémique, une atteinte rénale aiguë toxique, une atteinte rénale aiguë septique ou une atteinte rénale aiguë postopératoire, dans laquelle la chirurgie comprend une chirurgie des gros vaisseaux sanguins, une chirurgie à cœur ouvert utilisant une machine pulmonaire à cœur artificiel ou percutanée, une transplantation d'organe ou une néphrectomie partielle pour une tumeur rénale, une lésion rénale aiguë due à une maladie rénale glomérulaire, une lésion rénale due à une maladie rénale vasculitique aiguë, lésion rénale aiguë due à une néphropathie destructive post-rénale aiguë, une lésion rénale résultant d'une maladie rénale chronique du patient et associée à une perte progressive de la fonction rénale, une hypoperfusion rénale ou une lésion rénale aiguë résulte d’une augmentation de la pression intra-abdominale (IAP), la lésion rénale aiguë suite à une dialyse ;

les maladies cardiovasculaires telles que par exemple l'ischémie cardiaque et/ou vasculaire, l'infarctus du myocarde, la cardiopathie ischémique, l'insuffisance cardiaque chronique ou aiguë, la dysrythmie cardiaque, la fibrillation auriculaire, la fibrillation ventriculaire, la tachycardie paroxystique, la cardiomyopathie hypertrophique, l'anoxie, l'hypoxie, les effets secondaires dus à des thérapies avec des agents médicamenteux et notamment les agents anticancéreux ;

les maladies neurologiques telles que par exemple l’accident vasculaire cérébral, l’accident ischémique transitoire, l’hypoxie cérébrale prénatale, l’hypoxie cérébrale de l’adulte ou de l’enfant et les maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique ou encore l’amyotrophie spinale infantile ;

les maladies musculaires telles que par exemple la dystrophie musculaire, comme par exemple la dystrophie musculaire de Duchenne, les dystrophies myotoniques, les myopathies, la rhabdomyolyse, les myasthénies ; les maladies inflammatoires ou auto-immunes spécifiques d’organes ou systémiques, telles que par exemple l’arthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire chronique de l’intestin, le psoriasis, l’angéite, l’asthme d’origine bronchique, la maladie pulmonaire obstructive chronique et la sinusite à éosinophiles ou encore le lupus systémique ;

les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, telles que par exemple l'ostéoporose, l'ostéomyélite, les arthrites dont par exemple l'ostéoarthrite et l'arthrite psoriatique, la nécrose avasculaire, la fibrodysplasie ossifiante progressive, le rachitisme, le syndrome de Cushing ;

les maladies ou accidents ischémiques des membres,

les maladies de la peau, telles que par exemple les dermatites, l'eczéma, le psoriasis, le vieillissement, ou encore les altérations de la cicatrisation ;

les maladies hématologiques et vasculaires telles que par exemple l'anémie, l'amyloïdose vasculaire, les hémorragies, la drépanocytose, le syndrome de la fragmentation des globules rouges, la neutropénie, la leucopénie, l'aplasie médullaire, la pancytopénie, la thrombocytopénie, ou encore l'hémophilie ;

les maladies du poumon telles que par exemple la pneumonie, l'asthme, les maladies chroniques obstructives des poumons comme par exemple les bronchites chroniques et l'emphysème ;

les maladies du tractus gastro-intestinal, telles que par exemple les ulcères ou l’infarctus mésentérique ;

les maladies du foie comme par exemple les hépatites d'origine virale ou ayant pour agent causal d'autres agents infectieux, les hépatites alcooliques, les hépatites auto-immunes, les hépatites fulminantes, les fibroses hépatiques, les cirrhoses, la maladie hépatique alcoolique (ALD), les maladies du foie dues à des toxines ou des médicaments ; les stéatoses comme par exemple les stéatoses hépatiques non alcooliques (NASH), ou accompagnant l'intoxication exogène à l'alcool, aux médicaments, ou encore l’ischémie hépatique ;

les maladies métaboliques telles que par exemple le diabète sucré ou insipide, le syndrome d'intolérance au glucose, l’obésité, les hyperlipidémies, les dysfonctions de l'axe hypothalamo-hypophysaire, les thyroïdites, l’abétalipoproteinémie, les galactosémies, la goutte, la maladie du glycogène, la maladie de Wilson, ou encore la maladie de Weber-Christian ;

les maladies du pancréas comme par exemple les pancréatites aiguës ou chroniques ; les intoxications sévères par des agents chimiques, infectieux, des toxines ou des médicaments telles que par exemple le choc septique et ses conséquences, la septicémie, ou encore les maladies iatrogènes ;

les désordres associés au vieillissement, tels que par exemple le syndrome du vieillissement accéléré ;

les désordres dentaires tels que par exemple ceux aboutissant à la dégradation des tissus comme par exemple les périodontites ;

les maladies ou désordres ophtalmiques tels que par exemple les rétinopathies diabétiques, le glaucome, le ptosis, l'atrophie optique, l'ophtalmoplégie externe progressive chronique, les dégénérescences maculaires, la dégénérescence rétinienne, la rétinite pigmentaire, les trous ou déchirures rétiniennes, le décollement rétinien, l'ischémie rétinienne, les rétinopathies aiguës associées à un traumatisme, les dégénérescences inflammatoires, les complications post chirurgicales, les rétinopathies médicamenteuses, ou encore la cataracte ;

les désordres des voies auditives, tels que par exemple l'otosclérose et la surdité induite par des antibiotiques ;

les maladies associées aux mitochondries (pathologies mitochondriales), telles que par exemple l'ataxie de Friedrich ou encore la dystrophie musculaire congénitale avec anomalie mitochondriale structurelle.

De même la transplantation d’organe, de tissus ou de cellules peut conduire à un processus de mort cellulaire, touchant la totalité ou une partie seulement des cellules, que ce soit au niveau du donneur d’organe, du receveur d’organe, de l’organe, tissu ou cellules à transplanter, avant, pendant (prélèvement, transport, conservation, stockage à différentes températures et de manière statique ou dynamique et/ou à sa réimplantation) ou après la transplantation.

La mort cellulaire pouvant survenir lors des transplantations d’organes, de tissus ou de cellules, pouvant ne toucher qu'une partie seulement des cellules dudit organe, dudit tissu ou desdites cellules peut conduire à un retard de reprise ou une reprise seulement partielle de fonction dudit organe ou dudit tissu ou desdites cellules une fois transplantés.

On recherche toujours à l’heure actuelle des compositions pharmacologiquement actives pour lutter chez un individu, particulièrement un individu à risque, contre les processus de mort cellulaire pouvant apparaître dans les situations pathologiques ou processus dégénératifs évoqués ci-dessus. La présente invention répond à cette demande de nouvelles compositions pharmaceutiques cytoprotectrices.

En effet, la demanderesse a découvert qu’une composition pharmaceutique selon l'invention est douée de remarquables propriétés cytoprotectrices qui permettent aux organes, tissus et cellules de résister à des stress très variés et notamment des stress biochimiques métaboliques, des stress physico-chimiques et aussi des stress d’intoxication.

Ainsi l'invention a également pour objet une composition comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, comme médicament cytoprotecteur.

Selon l’invention, l’autre ingrédient thérapeutiquement actif peut être tout composé tel que défini précédemment pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous la forme d’un sel ou complexe pharmaceutiquement acceptable.

L’autre ingrédient thérapeutiquement actif peut comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, il peut donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

L’autre ingrédient thérapeutiquement actif peut également exister sous forme d'hydrates ou de solvatés, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvatés font également partie de l'invention.

Selon l’invention, l’autre composé thérapeutiquement actif peut être choisi parmi tout dérivé naturel, synthétique ou semi-synthétique des composés listés précédemment, ou l’un de leurs dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels (sels des composés ou sels des dérivés synthétiques ou semi-synthétiques) ou l’un de leurs esters (esters des composés ou esters des dérivés synthétiques ou semi-synthétiques) ou l’un de leurs sels d’esters (sels des esters des composés ou sels des esters des dérivés synthétiques ou semi-synthétiques)" ou un mélange de ceux-ci.

Selon l'invention l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, peut être utilisé seul ou en mélange avec un autre ou plusieurs autre(s) ingrédient(s) thérapeutiquement actif(s) tel que défini(s) précédemment.

Selon l'invention, ledit composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et ledit autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, peuvent être utilisés de façon simultanée ou séparée ou successive dans le temps.

Ainsi très exactement, la présente invention a pour objet une composition comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, destinée à être utilisée comme médicament cytoprotecteur, étant entendu que la présente invention exclut toute utilisation dudit composé de la famille des échinocandines ou de ladite composition comme agent antifongique ou comme agent antiviral.

Plus précisément, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique selon l'invention destiné(e) à être utilisé(e) comme médicament pour la prévention et/ou pour la protection et/ou le traitement des conséquences au niveau cellulaire des situations pathologiques ou des processus dégénératifs pouvant aboutir à la mort cellulaire, étant entendu que ledit composé de la famille des échinocandines ou ladite composition n'est pas destiné à être utilisé comme agent antifongique ou comme agent antiviral.

Toute composition pharmaceutique selon l'invention peut être utilisée, pour la prévention, avantageusement chez des individus à risque, et/ou pour la protection et/ou pour le traitement des êtres humains et/ou des animaux, particulièrement les mammifères, préférentiellement de l’être humain.

Avantageusement la composition pharmaceutique selon l’invention pourra être utilisé(e) chez un donneur d’organe, de tissu ou de cellules, vivant ou en état de mort clinique, chez un receveur d’organe, de tissu ou de cellules, avant, pendant ou après transplantation, et/ou plus spécifiquement sur un organe, un tissu ou des cellules, que l’organe, le tissu ou les cellules soi(en)t in situ, par exemple dans le cas de procédure médicale ou de chirurgie ou lors d’une pathologie, mais également un organe, un tissu ou des cellules ex vivo, par exemple lors de certaines chirurgies particulières qui peuvent nécessiter d’extraire un organe, un tissu ou des cellules du corps de façon temporaire, notamment pour les modifier ou purifier, ou encore pendant le transport et la conservation d’un organe, d'un tissu ou de cellules, pendant la transplantation ou encore lors de la reperfusion de l’organe, du tissu ou des cellules après sa(leur) réimplantation.

Cette protection peut donc être pratiquée de façon générale sur l’individu, un donneur ou un receveur, ou sur un organe, un tissu ou des cellules in situ, ou ex vivo, par exemple lors de certaines chirurgies ou pendant son(leur) transport ou sa(leur) conservation en vue d’être réimplanté(s). Selon l'invention, les sels peuvent être préparés en traitant les composés avec une base ou un acide approprié selon une méthode conventionnelle. Les sels peuvent être par exemple des sels formés avec des bases inorganiques comme par exemple des sels de sodium, des sels de potassium, des sels de calcium, des sels de magnésium, des sels d’ammonium ; des sels formés avec des bases organiques comme par exemple des sels de triethylamine, sels de diisopropylethylamine, sels de pyridine, sels de picoline, sels d’éthanolamine, sels de triethanolamine, sels de dicyclohexylamine, sels de N,N'-dibenzylethylenediamine, etc. Les sels peuvent être par exemple des sels formés avec les acides pharmaceutiquement acceptables, comme par exemple les acides inorganiques ou les acides carboxyliques organiques ou sulfoniques, comme par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthanesulfonique ou éthanesulfonique, arylsulfoniques, tels que les acides benzènesulfonique ou paratoluènesulfonique, ou carboxyliques, tels que les acides formique, acétique ou propionique. Les sels peuvent être également des sels formés avec des acides aminés (par exemple des sels formés avec l’arginine, l’acide aspartique, l’acide glutamique etc.).

Les intéressantes propriétés cytoprotectrices démontrées par la demanderesse d’une composition selon l'invention, justifient son utilisation comme médicament cytoprotecteur, c’est-à-dire destiné à protéger, prévenir et/ou traiter une cellule contre les conséquences au niveau cellulaire des situations pathologiques ou processus dégénératifs et particulièrement ceux pouvant conduire à la mort cellulaire, particulièrement la nécrose et/ou l'apoptose pathologique et/ou la pyroptose et/ou la nécroptose et/ou la ferroptose et/ou la parthanatose et/ou l’autophagie (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antipyroptotiques et/ou antinécroptotiques et/ou antiferroptotiques et/ou antiparthanatotiques et/ou antiautophagiques) et/ou encore des maladies ou affections comme par exemple les maladies circulatoires, les maladies des reins, les maladies cardiovasculaires, les maladies neurologiques, les maladies musculaires, les maladies inflammatoires ou auto-immunes spécifiques d’organes ou systémiques, les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, les maladies ou accidents ischémiques des membres, les maladies de la peau, les maladies hématologiques et vasculaires, les maladies du poumon, les maladies du tractus gastro-intestinal, les maladies du foie, les maladies métaboliques, les maladies du pancréas, les intoxications sévères par des agents chimiques, infectieux, des toxines ou des médicaments, les désordres associés au vieillissement, les désordres dentaires, les maladies ou désordres ophtalmiques, les maladies des voies auditives, les maladies associées aux mitochondries (pathologies mitochondriales), etc...., et/ou encore des traumatismes et/ou des expositions à des facteurs d’origine physiques et/ou chimiques et/ou biologiques comme les décharges massives de cytokines, et/ou d’évènements tels que les occlusions accidentelles et les hémorragies, et/ou de procédures médicales, et/ou chirurgicales telles que par exemple les transplantations de cellules, de tissus ou d'organes.

L'invention a particulièrement pour objet une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement de l'athérosclérose, des scléroses artérielles, des maladies vasculaires périphériques, des accidents vasculaires périphériques, notamment cérébral, pulmonaire ou intestinal, des anévrismes, des insuffisances veineuses chroniques, ou encore des varices ; des désordres rénaux aigus, de la blessure aigue du rein, de l’ischémie rénale, de la glomérulonéphrite, des néphropathies interstitielles aigues ou chroniques, des néphroangioscléroses, du rein diabétique, de l’insuffisance rénale aigue ou chronique, ou encore des effets secondaires des dialyses ; de la fibrose du rein, de la fibrose systémique néphrogénique, de la maladie de transition entre l’insuffisance rénale aigüe et l’insuffisance rénale chronique, de la résolution de l’inflammation rénale, des protéinuries, des glomérulopathies, de la néphropathie diabétique, de la néphropathie hypertensive, de la néphropathie à IgA, de la glomérulosclérose segmentaire et focale, des néphrolithiases, des néphropathies iatrogènes ou toxiques, des néphropathies membraneuses, de l’hydronéphrose, du syndrome d'Alport, de la pyélonéphrite, l’insuffisance rénale, du syndrome néphrotique, de la néphrosclérose hypertensive, de la glomérulosclérose diabétique, de la néphropathie amyloïde, de la thrombose de la veine rénale, des lésions rénales aiguës causées par un ou plusieurs des facteurs suivants: ischémie, toxine, utilisation d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, réaction transfusionnelle sanguine, blessure ou traumatisme musculaire, chirurgie, choc, et hypotension du patient, de la maladie ischémique du rein, du déclin de de la fonction rénale, de la maladie progressive du rein, de l’azotémie prérénale, des dommages aux tissus du rein, organes ou composants dus à un traumatisme, à l’âge, au métabolisme, aux lésions toxiques, ou de la perte idiopathique, de la dialyse, de la maladie polykystiques du rein, de la maladie du rein post ischémique, de la nécrose tubulaire aiguë, du retardement de la progression vers l'insuffisance rénale chronique, une atteinte rénale aiguë ischémique, une atteinte rénale aiguë toxique, une atteinte rénale aiguë septique ou une atteinte rénale aiguë postopératoire, dans laquelle de la chirurgie comprend une chirurgie des gros vaisseaux sanguins, une chirurgie à cœur ouvert utilisant une machine pulmonaire à cœur artificiel ou percutanée, une transplantation d'organe ou une néphrectomie partielle pour une tumeur rénale, une lésion rénale aiguë due à une maladie rénale glomérulaire, une lésion rénale due à une maladie rénale vasculitique aiguë, lésion rénale aiguë due à une néphropathie destructive post-rénale aiguë, une lésion rénale résultant d'une maladie rénale chronique du patient et associée à une perte progressive de la fonction rénale, une hypoperfusion rénale ou une lésion rénale aiguë résulte d’une augmentation de la pression intra-abdominale (IAP), de la lésion rénale aiguë suite à une dialyse ; de l'ischémie cardiaque et/ou vasculaire, de l'infarctus du myocarde, de la cardiopathie ischémique, de l'insuffisance cardiaque chronique ou aiguë, de la dysrythmie cardiaque, de la fibrillation auriculaire, de la fibrillation ventriculaire, de la tachycardie paroxystique, de la cardiomyopathie hypertrophique, l'anoxie, l'hypoxie, des effets secondaires dus à des thérapies avec des agents médicamenteux et notamment des agents anticancéreux ; l’accident vasculaire cérébral, l’accident ischémique transitoire, l’hypoxie cérébrale prénatale, l’hypoxie cérébrale de l’adulte ou de l’enfant et des maladies neurodégénératives telles que par exemple de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de la maladie de Huntington, de la sclérose latérale amyotrophique ou encore l’amyotrophie spinale infantile ; de la dystrophie musculaire, comme par exemple de la dystrophie musculaire de Duchenne, des dystrophies myotoniques, des myopathies, la rhabdomyolyse et des myasthénies ; l’arthrite rhumatoïde, de la maladie inflammatoire chronique de l’intestin, du psoriasis, l’angéite, l’asthme d’origine bronchique, de la maladie pulmonaire obstructive chronique et de la sinusite à éosinophides ou encore du lupus systémique ; l'ostéoporose, l'ostéomyélite, des arthrites dont par exemple l'ostéoarthrite et l'arthrite psoriatique, de la nécrose avasculaire, de la fibrodysplasie ossifiante progressive, du rachitisme, du syndrome de Cushing ; des accidents ischémiques des membres, des dermatites, l'eczéma, du psoriasis, du vieillissement, ou encore des altérations de de la cicatrisation ; l'anémie, l'amyloïdose vasculaire, des hémorragies, de la drépanocytose, du syndrome de de la fragmentation des globudes rouges, de la neutropénie, de la leucopénie, l'aplasie médullaire, de la pancytopénie, de la thrombocytopénie, ou encore l'hémophilie ; de la pneumonie, l'asthme, des maladies chroniques obstructives des poumons comme par exemple des bronchites chroniques et l'emphysème ; des ulcères ou l’infarctus mésentérique ; des hépatites d'origine virale ou ayant pour agent causal d'autres agents infectieux, des hépatites alcooliques, des hépatites auto-immunes, des hépatites fulminantes, des fibroses hépatiques, des cirrhoses, de la maladie hépatique alcoolique (ALD), des maladies du foie dues à des toxines ou des médicaments ; des stéatoses comme par exemple des stéatoses hépatiques non alcooliques (NASH), ou accompagnant l'intoxication exogène à l'alcool, aux médicaments, ou encore l’ischémie hépatique ; du diabète sucré ou insipide, du syndrome d'intolérance au glucose, l’obésité, des hyperlipidémies, des dysfonctions de l'axe hypothalamo-hypophysaire, des thyroïdites, l’abétalipoproteinémie, des galactosémies, de la goutte, de la maladie du glycogène, de la maladie de Wilson, ou encore de la maladie de Weber-Christian ; des pancréatites aiguës ou chroniques ; des intoxications sévères par des agents chimiques, infectieux, des toxines ou des médicaments, du choc septique et ses conséquences, de la septicémie, des maladies iatrogènes ; du syndrome du vieillissement accéléré ; des périodontites ; des rétinopathies diabétiques, du glaucome, du ptosis, l'atrophie optique, l'ophtalmoplégie externe progressive chronique, des dégénérescences maculaires, de la dégénérescence rétinienne, de la rétinite pigmentaire, des trous ou déchirures rétiniennes, du décollement rétinien, l'ischémie rétinienne, des rétinopathies aiguës associées à un traumatisme, des dégénérescences inflammatoires, des complications post chirurgicales, des rétinopathies médicamenteuses, de la cataracte ; l'otosclérose et la surdité induite par des antibiotiques ; l'ataxie de Friedrich ou encore de la dystrophie musculaire congénitale avec anomalie mitochondriale structurelle.

Avantageusement, la composition selon l’invention, peut être utilisée par exemple pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des cellules cérébrales, intestinales, pulmonaires, pancréatiques, stomacales, musculaires, dermales, cardiaques (médicament cardioprotecteur), hépatiques (médicament hépatoprotecteur), et/ou rénales (médicament néphroprotecteur), préférentiellement pour la protection des cellules rénales (médicament néphroprotecteur), très préférentiellement les cellules endothéliales, podocytaires et/ou épithéliales rénales, encore plus préférentiellement les cellules épithéliales rénales.

Avantageusement, la composition selon l’invention, peut être utilisée par exemple pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des cellules endothéliales et/ou épithéliales de tous les organes du corps humain, comme par exemple les organes solides, tels que le foie, le poumon, le cœur, le rein, ou encore le pancréas, les intestins, l’estomac, l’œil, la rate, la moelle osseuse, les articulations, le cerveau et le système nerveux, le médiastin, le rétropéritoine, la peau, la cornée, préférentiellement, le cœur, le cerveau, le poumon, le rein, l’intestin et le foie. Avantageusement la composition selon l’invention peut être utilisée par exemple pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des cellules endothéliales, particulièrement les cellules endothéliales qui tapissent les artères, artérioles, veines, veinules, les vaisseaux lymphatiques, et/ou les cavités cardiaques.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique selon l'invention, comme médicament cytoprotecteur, particulièrement dans la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de la mort cellulaire chez un donneur d’organe et/ou chez un receveur d’organe et/ou d’un organe de transplantation, et/ou pour prévenir le rejet aigu de greffe et/ou pour augmenter la survie à long terme d’un organe, et/ou pour limiter la non-fonction primaire d’un organe et/ou pour limiter une reprise différée de fonction d’un organe transplanté et/ou pour améliorer la reprise fonctionnelle d’un organe de transplantation, préférentiellement au traitement ou à la prévention de la mort cellulaire d’un organe de transplantation.

Le phénomène d’ischémie peut correspondre à la diminution de l'apport sanguin à un organe, liée par exemple sans limitation à une thrombose, une plaque d’athérome, une compression d’une artère par exemple par l’écrasement d’un membre, par un garrot, un hématome, une tumeur, ou un épanchement de liquide, un arrêt volontaire du flux sanguin particulièrement au cours d'opérations le nécessitant, une hémorragie ou hypoperfusion empêchant certains tissus d’être correctement alimentés, etc. Cette diminution peut entraîner une baisse de l'oxygénation des tissus et des cellules de l'organe, en dessous de ses besoins (hypoxie) et la perturbation, voire l'arrêt, de sa fonction. L’ischémie peut être réversible ou irréversible, pouvant alors conduire à l’infarctus de l’organe, c’est-à-dire à la mort d’une partie ou de la totalité de celui-ci ou des tissus ou cellules le composant.

Les conséquences de ces ischémies ou hypoperfusions peuvent toucher tous les organes, particulièrement entre autres, les reins, le foie, le cœur, les poumons, les intestins, le cerveau ou un membre.

Les atteintes au niveau cellulaire peuvent être telles que cela peut entraîner des conséquences dramatiques pouvant aller jusqu’à mettre en cause la survie de l’individu.

Le phénomène de reperfusion apparaît quand la circulation sanguine arrivant à un organe est restaurée suite à une période d’ischémie. Il est bien établi que lors de la reperfusion, l’organe subit de nouveau des dommages au niveau tissulaire ou cellulaire, qui peuvent limiter sa reprise de fonction. Là encore les atteintes au niveau cellulaire ou tissulaire peuvent être telles que cela peut entraîner des conséquences sérieuses pouvant aller jusqu’à mettre en cause la survie de l’individu. Le phénomène d’ischémie-reperfusion qui va associer les atteintes liées tant à l’ischémie qu’à la reperfusion, est une problématique complexe qui peut impliquer plusieurs types de morts cellulaires et cascades de réactions moléculaires.

De manière surprenante et inattendue les inventeurs ont montré qu’une composition selon l'invention permet d’augmenter la survie de cellules humaines ou animales ayant subi un stress biochimique métabolique de privation en oxygène et en nutriments mimant une ischémie reperfusion.

Avantageusement, l’invention s’adresse au traitement ou à la prévention ou à la protection d’une cellule contre les conséquences au niveau cellulaire de situations pathologiques ou de processus dégénératifs quand ceux-ci sont associés à l’ischémie- reperfusion, particulièrement ceux qui conduisent à la mort cellulaire.

Par "associé à l’ischémie-reperfusion" il est entendu selon l’invention que la situation pathologique et/ou le processus dégénératif et/ou le processus de mort cellulaire est au moins en partie dû à un phénomène d’ischémie-reperfusion, que ce soit à un phénomène d’ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou à un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d’ischémie-reperfusion.

Ainsi la présente invention vise également une composition pharmaceutique selon l'invention, destiné(e) à être utilisé(e) comme médicament dans la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d’une cellule contre les conséquences au niveau cellulaire de situations pathologiques ou de processus dégénératifs, particulièrement ceux conduisant à la mort cellulaire, associés ou liés à des conditions d’ischémie- reperfusion, que ce soit à un phénomène d’ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou à un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d’ischémie- reperfusion.

Un autre objet de l’invention concerne une composition pharmaceutique selon l'invention, destinée à être utilisée comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d'un organe, un tissu ou une cellule, contre les lésions d’ischémie-reperfusion pouvant survenir lors d’un phénomène d’ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou d’un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d’ischémie-reperfusion.

L’invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention, destinée à être utilisée comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des pathologies résultant de conditions hypoxiques et/ou ischémiques. Selon une forme préférentielle, la composition pharmaceutique selon l'invention, peut être destinée à être utilisée comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de l’insuffisance cardiaque due à un infarctus, les séquelles neurologiques dues à un accident vasculaire cérébral ou à un traumatisme, les dommages tissulaires affectant le foie, l’intestin, le cœur, le poumon ou le rein suite à leur transplantation ou à une transplantation ou à une chirurgie, ou encore les conséquences des procédures chirurgicales.

Selon une forme encore plus préférentielle de l'invention la composition pharmaceutique selon l'invention, peut être destinée à être utilisée comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de l’insuffisance rénale due soit à un phénomène d’ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou à un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d’ischémie-reperfusion.

Selon l'invention le composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, peut être avantageusement utilisé dans la composition pharmaceutique à des quantités physiologiquement efficaces.

Selon l'invention l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, peut être avantageusement utilisé dans la composition pharmaceutique à des quantités physiologiquement efficaces.

A titre de médicaments, ladite composition pharmaceutique selon l'invention, peut être formulée pour la voie digestive ou parentérale.

Dans la composition pharmaceutique selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines pourra être présent en une quantité comprise de 0,00001 à 99,99999%, préférentiellement de 1 à 99% et encore plus préférentiellement de 10 à 90% du poids total de la composition.

Dans la composition pharmaceutique selon l'invention, l’autre ingrédient thérapeutiquement actif pourra être présent en une quantité comprise de 0,00001 à 99,99999%, préférentiellement de 1 à 99% et encore plus préférentiellement de 10 à 90% du poids total de la composition.

La composition selon l'invention peut se présenter sous différentes formes comme par exemple une seule composition comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines tel que décrit précédemment et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, mais également sous la forme de deux ou plusieurs compositions comprenant chacune au moins le composé de la famille des échinocandines tel que décrit précédemment, et/ou au moins l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment. Préférentiellement selon l'invention, la composition s'entendra comme une composition unique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment.

Selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et/ou l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, de la composition peuvent être réunis sous une forme galénique commune. Selon l'invention encore, le composé de la famille des échinocandines et l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, de la composition peuvent se présenter indépendamment sous des formes galéniques identiques ou différentes.

On comprend donc que quand selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment de la composition sont réunis dans une forme galénique commune, ils pourront être administrés simultanément, c’est-à-dire en même temps, et selon la même voie d'administration.

On comprend également que quand selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment de la composition sont indépendamment dans des formes galéniques identiques, ou différentes, ils peuvent être administrés soit de manière simultanée, soit de manière successive, soit de manière séparée, selon des voies d'administration identiques ou différentes.

De préférence, lorsque l’administration est successive, l’ensemble des composés de la composition sont administrés dans un intervalle d’au plus environ une heure, de préférence d’au plus environ 10 minutes, de manière encore préférée d’au plus environ une minute.

Lorsque la composition selon l’invention comprend plus de deux composés thérapeutiquement actifs, certains composés peuvent être administrés de façon simultanée, certains composés peuvent être administrés de façon successive, et/ou certains composés peuvent être administrés de façon séparée.

Selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines et/ou l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment peuvent être utilisés en mélange avec un ou plusieurs excipients acceptables ou véhicules inertes, c'est à dire pharmaceutiquement inactifs et non toxiques dont le but peut être de conférer une consistance particulière, ou d’autres caractéristiques physiques ou gustatives particulières au produit fini, en évitant toute interaction chimique avec les composés thérapeutiquement actifs. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, édulcorants, aromatisants, antiagglomérants, lubrifiants, désintégrants, adsorbants etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, les cyclodextrines, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales ou animales, etc. De façon préférentielle, on utilise des huiles végétales.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées sous forme de suspension ou de solution injectable prête à l’emploi ou extemporanée, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, granulats, suspension, émulsions, polymères, nanoparticules, microsphères, capsules rectales, lavements, pâtes, onguents, crèmes, emplâtres, potions, implants, sprays, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.

Dans un mode de réalisation particulier, le composé de la famille des échinocandines et/ou l’autre ingrédient thérapeutiquement actif et/ou la composition pharmaceutique selon l'invention, peut être formulé(e) sous forme de poudre à reconstituer pour injection intraveineuse ou pour administration orale.

L'administration peut être réalisée par toute méthode connue de l'homme du métier, de préférence par voie orale ou parentérale par exemple par injection, intra- péritonéale, intra-cérébrale, intra-thécale, intra-veineuse, intra-artérielle ou intra- musculaire. L'administration par voie orale ou intraveineuse est préférée. S'agissant d'un traitement à long terme, la voie d'administration préférée sera sublinguale, orale, intra- veineuse ou transcutanée.

Pour les injections, la composition pharmaceutique selon l'invention peut généralement être conditionnée sous forme de poudres, de solutions ou de suspensions liquides, qui peut être injectée au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la quantité injectée, ou de manière générale la quantité à administrer, peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction de l’individu, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Il est entendu que des administrations répétées peuvent être réalisées, éventuellement en combinaison avec d'autres ingrédients actifs et/ou tout véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique (tampons, solutions saline, isotonique, en présence d'agents stabilisants, etc.).

Dans un mode de réalisation particulier, le composé de la famille des échinocandines et/ou l’autre ingrédient thérapeutiquement actif et/ou la composition pharmaceutique selon l'invention, peut être formulé(e) sous forme de poudre à reconstituer pour injection intraveineuse ou pour administration orale.

Selon certains aspects, la composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée avant, pendant ou après l’apparition du processus qui peut conduire à la mort cellulaire, par exemple avant une procédure chirurgicale comme une angioplastie, ou lorsqu’un individu présente un risque d’être victime d’un évènement ischémique comme par exemple une ischémie cardiaque ou cardiovasculaire, ou encore lors d’une opération nécessitant le bypass du cœur. Selon certains aspects, la composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée après l’apparition du processus qui peut conduire à la mort cellulaire, comme par exemple après un infarctus, etc...

Dans le cas où la situation pathologique et/ou le processus dégénératif et/ou le processus de mort cellulaire est au moins en partie dû à un phénomène d’ischémie- reperfusion, la composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée avant l’ischémie, et/ou pendant l’ischémie, et/ou après l’ischémie et/ou avant la reperfusion et/ou pendant la reperfusion et/ou après la reperfusion.

La mise en contact d’un organe, que l’organe soit in situ ou ex vivo, avec la composition selon l’invention, peut être réalisée par tout moyen connu, par exemple par mise en contact directe sur l’organe par aspersion, perfusion, immersion, trempage, flush...

En général la dose journalière des composés de la composition selon l'invention sera la dose minimale pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité. La dose journalière du composé de la famille des échinocandines ci-dessus décrits pourra être en général comprise entre 0,01 et 150 mg par kilo par jour pour l'homme, préférentiellement entre 0,1 et 50 mg par kilo par jour pour l'homme, très préférentiellement entre 0,25 et 30 mg par kilo par jour pour l'homme, très très préférentiellement entre 0,5 et 10 mg par kilo par jour pour l'homme, et encore plus préférentiellement de 1 à 5 mg par kilo par jour pour l’homme.

Si nécessaire, la quantité journalière desdits composés peut être administrée en une, deux, trois, quatre, cinq, six ou plus, prises par jour ou par sous-quantités multiples administrées par intervalles appropriés pendant la journée. L’administration peut également être plus espacée, par exemple entre une et vingt fois par mois, entre deux et dix fois par mois, ou encore environ une fois par semaine, ou encore une ou plusieurs fois par semaine.

La quantité choisie pourra dépendre de multiples facteurs, en particulier de la voie d'administration, de la durée d'administration, du moment de l'administration, de la vitesse d'élimination du composé, du ou des différents produits utilisés en combinaison avec le composé ou la composition, de l'âge, du poids et de la condition physique de l’individu, ainsi que de son histoire médicale, de la nature de sa situation pathologique ou du processus dégénératif auquel il fait face, et de toutes autres informations connues en médecine.

La prescription du médecin traitant pourra commencer à des quantités inférieures à celles généralement utilisées, puis ces quantités pourront être progressivement augmentées afin de mieux maîtriser l'apparition d'éventuels effets secondaires.

La composition selon l'invention pourra être administrée pendant plusieurs années, potentiellement jusque la fin de vie, ou encore durant une période allant de 1 jour à plusieurs mois ou années, préférentiellement de un jour à 5 semaines, de manière préférentielle durant une période allant de 1 jour à 1 semaine, de manière encore plus préférée durant une période allant de 1 jour à 3 jours.

Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition selon l’invention pourra être administré(e) en une seule prise.

Selon un autre mode d'administration selon l'invention, la composition pharmaceutique selon l’invention pourra être administrée en une seule prise éventuellement suivie d’une, deux, trois, quatre, cinq ou six autres prises.

Selon ce mode particulier de l’invention, l’administration de cette prise pourra intervenir par exemple entre 12 heures avant et 72 heures après une situation justifiant son administration, préférentiellement entre 6 heures avant et 48 heures après, encore plus préférentiellement entre 2 heures avant et 24 heures après.

De façon encore plus préférée, l’administration de cette prise pourra intervenir entre 1 h30 et 30 minutes avant une situation justifiant son administration, par exemple avant une lésion d’ischémie.

Selon ce mode de réalisation particulier de l’invention, chacune des prises optionnelles de la composition selon l'invention pourra être administrée entre 6 heures et 14 jours après la première prise.

Selon cet aspect de l’invention la dose d’un composé de la famille des échinocandines pourra être la dose minimale pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité. Selon ce mode particulier de l’invention, la dose des composés de la famille des échinocandines pourra être comprise pour la première prise entre 0,01 et 150 mg par kilo par prise pour l'homme, préférentiellement entre 0,1 et 50 mg par kilo par prise pour l'homme, encore plus préférentiellement entre 0,2 et 40 mg par kilo par prise pour l'homme, très préférentiellement entre 0,25 et 30 mg par kilo par prise pour l'homme, encore plus préférentiellement entre 0,5 et 10 mg par kilo par prise pour l'homme.

Selon encore ce mode particulier de l’invention, le composé de la famille des échinocandines ou la composition selon l'invention administré lors de chacune des prises optionnelles pourra être en une dose comprise entre 1 % et 95% de la dose correspondant à la première prise, préférentiellement entre 25 et 90%, encore plus préférentiellement entre 30 et 70%.

La présente invention a également pour objet une méthode de traitement des maladies précédemment listées chez un patient en ayant besoin, qui peut comprendre l’administration d’une quantité thérapeutiquement efficace d’une composition selon l’invention à un être humain ou un animal en ayant besoin.

La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d’une composition pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce que l’on mélange, selon des méthodes connues en elles-mêmes, les composés de la composition selon l’invention avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables.

L’invention a également pour objet l’utilisation d’une composition selon l’invention, pour la préparation d’une solution de conservation d’organe. L’invention vise également une composition selon l’invention, pour une utilisation pour la préparation d’une solution de conservation d’organe.

Une telle solution de conservation d’organe comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment peut être préparée par exemple à partir de toute solution de conservation d’organe existante comme par exemple toute solution pour la perfusion, pour le stockage, pour le transport et/ou pour le rinçage d’un organe à laquelle la composition selon l'invention pourra être ajoutée. De telles solutions peuvent être par exemple une solution de conservation au froid Belzer UW ^® , du Custodiol ^® , du Celsior ^® , de l'IGLI ^® , une solution de conservation Scot 15 ^® , du Viaspan ^® , du RENOGRAF ^® , ou un mélange de celles-ci. L'invention a aussi pour objet une solution qui peut comprendre au moins une composition pharmaceutique selon l'invention, destinée à la conservation d’organe (solution de conservation).

Une solution de conservation selon l’invention peut être utilisée par exemple pour perfuser in situ un organe avant prélèvement chez un donneur, et éventuellement le refroidir, et/ou pour rincer et/ou stocker et/ou transporter un organe après prélèvement, par exemple de manière statique, ou en le perfusant par exemple dans une machine de perfusion, que ce soit avec ou sans apport d’oxygène, et à différentes températures pouvant aller de l’hypothermie à la normothermie.

Selon l’invention, ladite solution de conservation pourra contenir au moins une composition selon l’invention en une quantité suffisante pour prévenir/atténuer/limiter les lésions dues aux processus qui peuvent conduire à la mort cellulaire, particulièrement les lésions dues à l’ischémie-reperfusion.

Par exemple le composé de la famille des échinocandines pourra être présent dans la solution de conservation à une concentration comprise de 0,1 à 150 mg/L, préférentiellement de 1 à 50 mg/L et encore plus préférentiellement de 10 à 40 mg/L de solution de conservation.

Avantageusement, la solution de conservation d’organes selon l’invention pourra être utilisée pour perfuser et/ou stocker et/ou transporter et/ou rincer un organe tel que par exemple le foie, le poumon, le cœur, le rein, ou encore le pancréas, préférentiellement le rein.

La composition selon l’invention peut être ajoutée à une solution de conservation d’organe de quelques heures, à quelques minutes avant l’utilisation de la solution pour perfuser et/ou stocker et/ou transporter et/ou rincer l’organe.

II peut également être envisagé que la composition selon l'invention, peut être ajouté(e) alors que l’organe peut être déjà présent dans la solution de conservation. Par exemple ladite composition selon l'invention peut être ajoutée à la solution de conservation à tout moment lors de l’ischémie chaude, lors de l’ischémie froide, ou lors de la reperfusion.

Quand selon l’invention le composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment de la composition sont réunis dans une forme galénique commune, ils pourront être ajoutés simultanément dans la solution de conservation. Quand selon l’invention, le composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, de la composition sont indépendamment dans des formes galéniques identiques ou différentes, ils pourront être ajoutés à la solution de conservation soit de manière simultanée, soit de manière successive.

Un autre objet de l’invention concerne un procédé pour préparer extemporanément une solution de conservation d’organe comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, qui comprend une étape de mélange d’au moins une solution de conservation d’organe avec au moins un composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment.

Selon l’invention, lorsque la composition selon l'invention est utilisée pour la préparation d’une solution de conservation d’organe de transplantation, le mélange pourra être formulé de façon à être compatible avec un tel usage.

La présente invention concerne également une méthode pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d'un organe, un tissu ou une cellule contre les lésions d’ischémie-reperfusion pouvant survenir lors d’un phénomène d’ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou d’un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou d’un phénomène d’ischémie-reperfusion, qui comprend la mise en contact dudit organe, tissu ou cellule avec au moins une composition selon l’invention ou au moins une solution de conservation d’organes selon l’invention.

Un autre objet de l’invention concerne l’utilisation d’une composition selon l’invention ou d’une solution de conservation selon l’invention, pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d'un organe, un tissu ou une cellule contre les lésions d’ischémie-reperfusion pouvant survenir lors d’un phénomène d’ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou d’un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d’ischémie-reperfusion.

Un autre objet de l’invention concerne l’utilisation d’une composition ou d’une solution de conservation selon l’invention, pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d'un organe, un tissu ou une cellule, contre les lésions pouvant survenir lors de phénomènes d’ischémie-reperfusion.

La présente invention vise également une composition pharmaceutique selon l'invention, destiné(e) à être utilisé(e) comme médicament dans la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d’une cellule contre les conséquences au niveau cellulaire de décharges massives de cytokines (choc cytokinique), comme par exemple provenant d’origine infectieuse telles que les septicémies, les chocs septiques, les syndromes de réponse inflammatoire systémiques, les syndromes de détresses respiratoires aigus, ou d’origine non infectieuses, comme par exemple la maladie du greffon contre l’hôte, la pancréatite sévère, les polytraumatismes, les brûlures étendues, ou encore des causes médicamenteuses (iatrogènes) et assimilées, telles que le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie, le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell.

Du fait qu’un objet de l’invention peut concerner une composition pharmaceutique qui peut contenir une combinaison de composés thérapeutiquement actifs qui peuvent être coadministrés séparément, l'invention a encore pour objet un kit comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment.

Le kit selon l’invention peut comprendre un contenant pour recevoir un composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, séparés, ou chaque compartiment peut comprendre une ou plusieurs quantités comprenant le composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, ou l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment. De façon alternative, le kit peut comprendre des compartiments séparés, chacun des compartiments pouvant comprendre une ou plusieurs quantités de composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et une ou plusieurs quantités de l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment.

Le kit peut comprendre un mode d’emploi.

Le kit est particulièrement avantageux par exemple quand les composants séparés sont administrés en des quantités différentes, par des voies différentes (orale, parentérale), à différents intervalles, or lorsque le patient ou le professionnel de santé doit mesurer une quantité souhaitée de chacun des composants : composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment et autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment.

Le kit peut également être avantageux par exemple quand les composants séparés sont ajoutés de manière successive ou de manière simultanée à une solution de conservation d’organes.

D'autres avantages et particularités de l'invention pourront apparaître dans les exemples suivants. I) Effet des compositions sur la survie des cellules cultivées in vitro en conditions de stress

Protocole du modèle in vitro de culture en conditions de stress

Pour mettre en évidence l'action cytoprotectrice de compositions selon l’invention comprenant un composé échinocandine associé à un autre composé, la demanderesse a étudié leurs activités sur différents types cellulaires primaires humains et animaux dans des modèles in vitro dans lesquels les cellules sont placées dans différentes conditions de stress.

Les composés et compositions ont été testées sur cellules endothéliales glomérulaires rénales humaines (HRGEC, Human Rénal Glomerular Endothélial Cells Innoprot P10665), sur cellules épithéliales tubulaires proximales rénales humaines (HRPTEpiC, Human Rénal Proximal Tubular Epithelial Cells, Innoprot P10662) et sur des cellules endothéliales primaires glomérulaires rénales provenant du rat (Rat Primary Kidney Glomerular Endothélial Cells, Caltag, RN-6014G).

Trois types de stress différents ont été étudiés et appliqués lors des cultures : un stress biochimique métabolique : la privation d’oxygène et de glucose, un stress physico- chimique : l’hyperosmolarité, et un stress biologique par la toxicité de la présence d’hémine.

Stress par privation d’oxygène et de glucose

Selon la recommandation du fournisseur, les cellules ont été étalées sur des flacons/plaques préalablement préparés et revêtus de fibronectine (2 pg/cm ² ) pour les HRGEC, de poly-l-lysine (2 pg/cm ² ) ou collagène pour les HRPTEpiC, et de gélatine pour les cellules endothéliales du rat.

Les flacons/plaques ont été incubés à température ambiante pendant environ 2 heures, puis la fibronectine, la poly-l-lysine et la gélatine ont été retirées et remplacées par un milieu de culture cellulaire ECMc pour les HRGECs et cellules endothéliales du rat, et EpiCMc pour les HRPTEpiC (30 ml dans F175 et 100 mL/puits dans une plaque à 96 puits) et placés à 37°C à 5% de C02 pendant 16 heures. Par la suite, le milieu est remplacé pour enlever le résidu de DMSO.

Les flacons/plaques sont ensuite incubés pendant 4 à 7 jours, le temps nécessaire pour les cellules d’atteindre leur confluence. Le milieu est ensuite retiré et un mélange de Trypsine/EDTA est ajouté aux cellules (incubation à 37°C, 5% C02 pendant 5 min) qui sont ainsi détachées des parois. 14 mL de milieu de culture ECMc (pour les HRGECs et cellules endothéliales du rat) et EpiCMc (pour les HRPTEpiC) sont rajoutés pour inhiber l’activité de la trypsine et les cellules sont transférées dans un tube conique de 50 ml.

Après centrifugation à 1000 tr/min pendant 5 min, le surnageant est retiré, les cellules sont remises en suspension dans 500 mI_ de milieu DMEMc à faible teneur en glucose, et le nombre de cellules est déterminé à l'aide d'une chambre Bürker.

Les cellules sont ensuite remises en suspension à la concentration souhaitée et étalées sur des plaques à 96-puits revêtues de fibronectine pour les HRGECs (15 000 cellules/puits dans 100 mL, enfin 200 pi) de collagène pour les HRPTEpiC (15 000 cellules/puits dans 200 mL) et de gélatine pour les cellules endothéliales du rat (2 000 cellules/puits dans 100 mL, enfin 200 mL). Les cellules sont cultivées pendant 6 à 8 jours.

Mise sous stress

Avant d’être placées en hypoxie, les cellules sont lavées et le surnageant est remplacé par du milieu de culture dépourvu de glucose (DMEM no glucose + 1% PS +/- FBS ou Ringer).

25mL des préparations de composés à tester (échinocandine seule, composé seul ou combinaison des deux) préalablement préparés à des concentrations précises et dissoutes dans le DMSO sont par la suite rajoutées aux 175 mL de cellules. Des puits de contrôle positif (milieu de culture en présence de glucose) et négatif (milieu de culture dépourvu de glucose) sont également inclus dans les plaques.

Après traitement, les plaques sont mises sous hypoxie à 37°C et 0,2% 02 et 5,1%

C02 pendant 24h pour les cellules d’origine humaine et pendant 8h pour les cellules endothéliales du rat.

Réoxygénation et réalimentation en glucose :

Au bout de 24h, le milieu de culture est changé et remplacé par un milieu plus riche, DMEM (DUTSCHER) à 1 g/L de glucose et 2% de FBS (SCIENCELL) et 1 % de penicilline-streptomycine (DUTSCHER). Ces milieux auront préalablement été pré- équilibrés à 37°C. Les cellules sont ensuite remises en culture à 37°C sous 20% 02 et 5% C02 pendant 22h à 48h.

Test de viabilité cellulaire :

Après la réoxygénation et la réalimentation en glucose, le potentiel effet protecteur du composé échinocandine, du composé à tester ou de leur combinaison est mesuré grâce à un test de viabilité cellulaire utilisant de la calcéine AM (CORNING) qui est un substrat chromogène. La calcéine AM peut facilement traverser la membrane cellulaire des cellules viables. Les groupements esters AM masquent la partie de la molécule qui chélate le calcium. Une fois à l’intérieur des cellules, la calcéine AM (non fluorescente) est hydrolysée en calcéine (fluorescente) par les estérases endogènes. La molécule de calcéine résultante se lie au calcium à l'intérieur de la cellule et reste piégée à l'intérieur de la cellule. Ces molécules émettent une forte fluorescence verte lorsque soumises à une émission de longueur d’onde particulière (495 nm). Les cellules mortes manquant d'activités estérases, seules les cellules vivantes sont marquées.

Ce test de viabilité cellulaire s’effectue en deux étapes. Après les 22h à 48h de réoxygénation, 12 mL de calcéine AM préalablement diluée dans du PBS (1 :24) sont ajoutés dans chaque puits et les cellules sont incubées à 37°C sous 5% C02 pendant 45 min. Ensuite, 15 mL d’hémoglobine (solution à 0,1 g/mL dans du PBS, SIGMA) sont ajoutés dans chaque puits et les cellules sont remises à 37°C et 5% C02 pendant 15 min. Les plaques 96 puits sont finalement lues sur un analyseur de plaque, le Plate RUNNER HD(R) commercialisé par Dioscure, Marseille France, qui permet de mesurer la fluorescence des cellules adhérentes survivantes présentes dans chaque puits (globalfluo en unités arbitraires), et d’effectuer de multiples acquisitions d’images en un temps très court.

L’utilisation de contrôle positif (culture de cellules dans les mêmes conditions de privation d’oxygène mais en présence de glucose) et de contrôle négatif (culture de cellules dans les mêmes conditions avec passage sous privation d’oxygène et de glucose mais sans addition de composés de la famille des échinocandines) permet d’établir une échelle relative d’efficacité. Le 0% de protection des cellules correspond à la valeur moyenne du contrôle négatif. Cette valeur sera retranchée de toutes les autres valeurs utilisées. Le 100% de protection cellulaire correspond à la valeur moyenne du contrôle positif auquel on a retranché la valeur moyenne du contrôle négatif. Cette échelle sert de référence et permet de mesurer l’efficacité de la cytoprotection relativement aux contrôles de chaque expérience. Pour chaque composé ou composition testé(e) le pourcentage de survie cellulaire est calculé après lui avoir soustrait la valeur moyenne du contrôle négatif par rapport à la valeur moyenne des contrôles positifs auquel on a préalablement retranché également la valeur moyenne du contrôle négatif.

Variantes pour les conditions de stress par hyperosmolarité ou par présence d’hémine :

L’hyperosmolarité (par une concentration excessive de NaCI dans le milieu de culture) ainsi que la présence d’hémine (produit de dégradation de l’hémoglobine) dans le milieu de culture sont toxiques pour les cellules. Conditions d’application du stress par hyperosmolarité : L’étape d’ensemencement est similaire à celle décrite ci-dessus.

Le volume final dans les plaques contenant les cellules est réduit à 150 μL au lieu de 175 μL, et 25 μL de NaCI sont rajoutés de façon à avoir une concentration finale additionnelle en Nacl de 75 mM. 25 μL des composés à tester préalablement préparés sont par la suite rajoutés pour obtenir un volume final de 200 μL/puit.

Conditions d’application du stress par exposition à l’hémine : les étapes d’ensemencement et de lavages sont similaires à celles décrites ci-dessus.

L’hémine est rajoutée aux composés à tester lors de leur dilution dans le DMSO de façon à obtenir une concentration de 400 micromolaire finale, et l’étape de traitement et de rajout des composés est identique à celle décrite ci-dessus.

Dans ces 2 types de tests (stress par hyperosmolarité et stress par présence d’hémine), des contrôles positifs (cultures de cellules non soumises au stress) et des contrôles négatifs (cultures de cellules soumises aux conditions de stress mais en l’absence de composé) sont également prévus dans les plaques.

Les cellules sont par la suite incubées à 37°C à 5% CO2 et 20% d'oxygène pendant 24 à 48h.

Les pourcentages de survie cellulaire sont calculés comme expliqué ci-dessus.

Les pourcentages de survie obtenus avec différents composés échinocandines et différents composés à tester ainsi qu’avec leur association, sur un type de cellules testé et pour un type de stress donné, sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous :

Tableau 1 : effet de différentes compositions comprenant un composé échinocandine associé à un composé test sur la survie des cellules endothéliales glomérulaires rénales humaines (Endo), des cellules épithéliales tubulaires proximales rénales humaines (Epi) ou des cellules endothéliales glomérulaires rénales de rat (Endo rat) dans un modèle in vitro de privation en oxygène et en nutriments (hypoxie) ou de stress par hyperosmolarité (NaCI) ou par toxicité de l’hémine (hémine) ; X : absence de donnée.

A : Echinocandine

B : Echinocandine (concentration en microM)

C : composé

D : composé testé (concentration en microM)

E : Survie cellulaire pour échinocandine seule (%)

F : Survie cellulaire pour composé seul (%)

G : Somme théorique des survies cellulaires de la combinaison échinocandine + composé

H : Survie cellulaire mesurée de la combinaison échinocandine + composé (%)

I : Type de cellule : endo (endothéliales humaines) ; Epi (épithéliales humaines) ; endo rat (endothéliales de rat) ;

J : Type de stress Mf : Micafungine

Rf : Rézafungine

Af : Anidulafungine

Cf : Caspofungine

Conclusion :

De par leur effet de protection contre le stress de privation en oxygène et en nutriments, le stress par hyperosmolarité ou par toxicité de l’hémine sur les cellules endothéliales glomérulaires rénales humaines, sur les cellules épithéliales tubulaires proximales rénales humaines et sur les cellules endothéliales primaires glomérulaires rénales de rat, les compositions selon l'invention se montrent donc utiles comme agents cytoprotecteurs, notamment dans la protection des cellules rénales contre les stress biochimiques métaboliques de privations d’oxygène et de nutriments, contre les stress physico-chimiques d’hyperosmolarité et aussi contre les stress biologiques par la toxicité due à la présence d’hémine. Il est à noter que toutes les compositions montrent des effets cytoprotecteurs plus importants que l’effet observé avec chacun des composés pris séparément (le composé échinocandine seul et le composé à tester seul), et il est à noter également que de nombreuses compositions montrent des effets cytoprotecteurs plus importants que la somme théorique des effets de chacun des composés testés seuls.

Il) Effet des composés sur la survie et la fonction rénale de rats dans un modèle d’ischémie reperfusion.

Protocole général

Pour mettre en évidence l'action cytoprotectrice de compositions comprenant un composé échinocandine associé à un composé à tester, la demanderesse a étudié leur activité in vivo sur des rats Sprague Dawley dans un modèle in vivo d’insuffisance rénale aigüe (IRA). Le protocole est similaire à celui décrit par Narayan P et al, Am J Physiol Rénal Physiol, 31 1 (2):F352-61 , 2016 et a été approuvé par un comité d’éthique. En résumé, une anesthésie générale est induite chez des rats Sprague Dawley mâles (250- 300 g) en utilisant de l’isoflurane 2-3% (60 mg / kg, inhalation) au lieu de kétamine / xylazine comme dans le protocole décrit par Narayan P et al, Am J Physiol Rénal Physiol, 31 1 (2):F352-61 , 2016. Une incision cutanée est faite sur la surface dorsale et le rein gauche est exposé par des incisions sur le flanc. Ensuite, le pédicule rénal gauche est isolé et clampé à l'aide de clamps vasculaires atraumatiques. Les reins sont replacés dans la cavité abdominale pour maintenir leur température et l'incision est recouverte d'une gaze stérile imbibée de solution saline à 0,9%. Après 45 minutes d'ischémie, les clamps sont libérés pour initier la reperfusion. La reperfusion est surveillée (modification de la couleur des reins) pendant 1 à 2 minutes. Ensuite, une néphrectomie rénale droite est réalisée, une solution saline physiologique (1 ml) est administrée dans la cavité abdominale pour prévenir la déshydratation et les incisions sont refermées par suture. Les animaux sont maintenus à environ 37°C au moyen d'un système thermorégulé pendant l'opération. La buprénorphine (0,2 mg / kg) est administrée en sous cutané avant que les animaux ne soient remis dans leurs cages et une fois par jour jusqu'à 4 jours après la reperfusion.

Les animaux sont observés deux fois par jour pour détecter les signes cliniques généraux et la mortalité jusqu'à 7 ou 14 jours après la reperfusion. Les animaux sont sacrifiés si les points limites éthiques indiquant une douleur ou une détresse aiguë sont atteints en utilisant une méthode d'évaluation adaptée aux directives de Morton et Griffiths (1985). En particulier, l’état général de l’animal est observé en évaluant son poids, son apparence, sa locomotion et sa posture, son comportement et tous les autres signes cliniques considérés comme prédictifs du décès.

La collecte de sang est effectuée à différents temps après l’opération pour mesurer les taux de créatinine, d'urée dans les échantillons de plasma à l'aide d’un analyseur de chimie clinique ABX Pentra 400 (HORIBA) par l’hôpital Rangueil Toulouse, France).

La collecte d’urine est réalisée pendant 24 heures en utilisant des cages métaboliques individuelles pour permettre la quantification de marqueurs de la fonction rénale. Les biomarqueurs créatinine, urée sont analysés à l'aide d’un analyseur de chimie clinique ABX Pentra 400 (HORIBA) par l’hôpital Rangueil, Toulouse, France.

A la fin du protocole, tous les animaux sont sacrifiés et le rein gauche est prélevé, pesé et fixé.

Les composés et les compositions sont administrés solubilisés en une ou plusieurs injections par voie intraveineuse dans la veine de la queue ou par prise orale, 60 minutes +/- 15 minutes avant le début de l'ischémie. Le volume d'administration des composés est déterminé en fonction du poids corporel de chaque animal.

Le groupe contrôle de chaque expérience est représenté par un groupe opéré recevant le véhicule salin (solution physiologique).

Ce modèle expérimental d’ischémie rénale unilatérale suivi d’une néphrectomie controlatérale chez le rongeur permet d’accéder à une ischémie chaude suivie d’une reperfusion qui simule ce qu’un rein rencontre lors de l’arrêt ou de la perturbation du flux sanguin au cours d’une chirurgie par exemple. Ce modèle mène à des lésions tubulaires aigues pouvant entraîner la mort de l’animal et mime le tableau clinique de l’insuffisance rénale aigue.

Pour chaque expérience le nombre d’animaux survivants à la fin de l’expérience est mentionné ainsi que les valeurs mesurées de marqueurs biochimiques, pour les groupes dans lesquels sont testés la micafungine seule, la composition micafungine combinée avec un composé test, et le groupe contrôle.

Exemple 2 : Effet de la micafungine seule et en combinaison avec le composé aminophylline sur la survie des animaux dans un modèle d’insuffisance rénale aigue chez le rat.

Le protocole d’administration est mentionné dans le tableau 2 ci-dessous :

Tableau 2 : protocole d’administration La survie des animaux dans chaque groupe testé est indiquée dans le tableau 3 ci-dessous :

Tableau 3 : survie des animaux Le tableau 4 correspond aux différents paramètres biochimiques mesurés lors de l’expérience :

Tableau 4 : mesure des paramètres biochimiques lors de l’expérience

Conclusion : Dans cette étude, la survie des 2 groupes testés est plus importante que la survie mesurée avec le groupe salin. On observe un effet bénéfique de la micafungine seule ou associée à raminophylline sur les niveaux de créatinine et d’urée mesurés dans l’urine, par rapport aux résultats obtenus avec le groupe salin, mais l’effet est encore plus important lorsque la micafungine est testée en association avec l’aminophylline. Le paramètre poids du rein/poids du corps est plus élevé dans le groupe salin. La micafungine testée seule diminue ce paramètre, et d’autant plus quand cette échinocandine est associée à l’aminophylline, ce qui pourrait traduire une diminution, grâce à l’effet de la micafungine seule ou associée à l’aminophylline, de l’hypertrophie du rein provoquée par le stress ischémique Ces résultats montrent que cette composition testée est prometteuse pour prévenir les dommages d’ischémie-reperfusion. Exemple 3 : Effet de la micafungine seule et en combinaison avec les composés artésunate ou voxtalisib sur la survie des animaux dans un modèle d’insuffisance rénale aigue chez le rat.

Le protocole d’administration est mentionné dans le tableau 5 ci-dessous :

Tableau 5

La survie des animaux dans chaque groupe testé est indiquée dans le tableau 6 ci-dessous :

Note : dans ces groupes la moitié des animaux a été sacrifié au 7 ^ème jour pour collecter les organes et analyse.

Tableau 6 : survie des animaux Le tableau 7 représente les différents paramètres biochimiques mesurés lors de l’expérience :

Tableau 7 : mesure de paramètres biochimiques lors de l’expérience

Conclusion : Dans cette étude, la survie de tous les groupes testés est plus importante que la survie mesurée avec le groupe salin. Dans le groupe salin une augmentation de la créatinine et de l’urée plasmatique à J2 et à J5 traduisent un dysfonctionnement du rein. Les résultats montrent un effet positif du composé micafungine sur les paramètres plasmatiques mesurés, et cet effet est encore plus important quand la micafungine est associée à l’un ou l’autre des composés artésunate ou voxtalisib. Ces résultats montrent que ces deux compositions sont prometteuses pour prévenir les dommages d’ischémie-reperfusion.

En conclusion, les composés aminophylline, artésunate et voxtalisib potentialisent l’effet de la micafungine. De par leur effet de protection contre le stress d’une ischémie/reperfusion chez le rat, les compositions comprenant de la micafungine combinée aux composés aminophylline, artésunate ou voxtalisib selon l'invention se montrent donc utiles comme agents cytoprotecteurs, notamment dans la survie des rats contre les effets d’une ischémie suivie d’une reperfusion, et en particulier dans l’insuffisance rénale aigue.