Nouveaux dérivés d'acide 3-phenyl acrylique activateurs des récepteurs de type

PPAR, leur méthode de préparation et leur utilisation dans des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques

L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, une nouvelle classe de dérivés d'acide 3-phenyl acrylique activateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-Activated Receptor de sous-type γ (PPARγ). Elle concerne également leur méthode de préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.

L'activité des récepteurs de type PPARs a fait l'objet de nombreuses études. On peut citer à titre indicatif la publication intitulée "Differential Expression of Peroxisome Proliferator- Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 11 1 , 1998, p 1 116-1 121 , dans laquelle est répertorié un grand nombre de références bibliographiques concernant les récepteurs de type PPARs. On peut également citer à titre indicatif, le dossier intitulé "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, et Brad R. Henke, J. Med.Chem., 2000, Vol.43, p. 527-550.

Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs).

Trois sous-types de PPARs humains ont été identifiés et décrits : les PPARα, PPARγ et PPARδ (ou NUCI ).

PPARα est principalement exprimé dans le foie alors que PPARδ est ubiquitaire.

PPARγ est le plus étudié des trois sous-types. L'ensemble des références suggère un rôle critique des PPARγ dans la régulation de la differentiation des adipocytes, où il est fortement exprimé. Il joue également un rôle clé dans l'homéostasie lipidique systémique.

Il a été notamment décrit dans la demande internationale VVO 96/33724 que des composés sélectifs des PPARγ, tels qu'une prostaglandine-J2 ou -D2, sont des actifs potentiels pour le traitement de l'obésité et du diabète.

Par ailleurs, la Demanderesse a déjà décrit dans les demandes internationales WO 02/12210, WO 03/055867 et WO 2006/018326 l'utilisation de composés bi-aromatiques activateurs des récepteurs de type PPARγ dans la préparation d'une composition pharmaceutique, la composition étant destinée à traiter les désordres cutanés liés à une anomalie de la différentiation des cellules épidermiques.

Il n'en demeure pas moins qu'il reste nécessaire de rechercher de nouveaux composés activateurs des récepteurs de type PPARγ et présentant des propriétés pharmaceutiques avantageuses.

La Demanderesse a maintenant identifié de nouveaux dérivés d'acide 3-phenyle acrylique pour lesquels elle a découvert de façon surprenante qu'ils avaient une activité vis-à-vis des récepteurs PPARs gamma. Par ailleurs, les composés selon la présente invention sont obtenus, le plus souvent, sous forme solide, ce qui présente l'avantage de rendre leur synthèse et leur purification plus faciles.

Enfin, l'utilisation de composés solides pour la préparation de compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques présente un réel avantage dans le cadre de leur développement pharmaceutique et/ou cosmétique en raison du taux de solvants résiduels quasi nul que ces composés contiennent comparativement à celui qu'ils peuvent contenir lorsqu'ils se présentent sous forme d'huile.

Ainsi, la présente invention concerne un composé répondant à la formule générale (I) suivante :

(I) dans laquelle :

- R ₁ représente un radical hydroxyle ou un radical alkoxy ;

- R ₂ représente un radical alkyle, un radical alkoxy ou un radical aralkoxy;

- R ₃ représente un hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle éventuellement substitué ou un radical polyéther ;

- R ₄ représente un hydrogène, un halogène, un radical alkyle ou un radical alkoxy ;

- R ₅ représente un radical alkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un radical aralkyle éventuellement substitué ;

- X représente un atome d'oxygène ou un radical CH ₂ ;

- Y représente un atome d'oxygène, un radical NR ₆ , un radical OSO ₂ , OCO, NR ₆ CO ou NR ₆ SO ₂ ,

- R ₆ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;

ainsi que ses sels avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, ses solvates pharmaceutiquement acceptables et ses hydrates.

En particulier, lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit d'un sel d'un métal alcalin, en particulier, un sel de sodium ou de potassium, ou d'un sel d'un métal alcalino-terreux, en particulier le magnésium ou le calcium, ou encore d'un sel avec une aminé organique, plus particulièrement, avec un acide aminé tel que l'arginine ou la lysine.

Lorsque les composés selon l'invention possèdent une fonction aminé et se présentent sous la forme d'un sel de cette aminé, il s'agit d'un sel d'acide inorganique comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, ou l'acide bromhydrique ou d'un sel d'acide organique comme par exemple l'acide acétique, l'acide triflique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide trifuoroacétique ou l'acide méthane sulfonique.

Selon la présente invention, par radical alkyle, on entend une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone et, plus particulièrement, de 1 à 6 atomes de carbone.

De préférence, les radicaux alkyles mis en œuvre dans le cadre de la présente invention sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isoamyle, amyle, hexyle, heptyle, octyle et décyle. Plus particulièrement, les radicaux alkyles sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isoamyle, amyle et hexyle.

Selon la présente invention, par radical alkyle inférieur, on entend un radical alkyle tel que précédemment défini et comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et, avantageusement, 1 à 3 atomes de carbone. Ainsi, de préférence, de tels radicaux sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tertiobutyle.

Selon la présente invention, par radical aryle, on entend un phenyle ou un naphtyle non substitué.

Selon la présente invention, par radical aryle substitué, on entend un phényle ou un naphtyle substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atome choisis parmi : alkyle, alkoxy, halogène, hydroxy, cyano, trifluorométhyle et nitro.

Le radical aryle substitué est de préférence choisi parmi les radicaux phényles monosubstitués par un radical alkoxy inférieur et les radicaux naphtyles monosubstitués par un radical alkyle inférieur.

Selon la présente invention, par radical aralkyle, on entend un alkyle substitué par un phényle ou un naphtyle non substitué. De préférence, le radical aralkyle est un radical benzyle ou phénéthyle.

Selon la présente invention, par radical aralkyle substitué, on entend un radical aralkyle substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atome choisis parmi : alkyle, alkoxy, halogène, hydroxy, cyano, trifluorométhyle et nitro.

Le radical aralkyle substitué est de préférence choisi parmi les radicaux phénéthyles et benzyles monosubstitués par un radical alkyle inférieur.

Selon la présente invention, par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

Selon la présente invention, par radical hydroxyle, on entend le radical -OH.

Selon la présente invention, par radical alkoxy, on entend un atome d'oxygène substitué par un alkyle. Les radicaux alkoxy sont de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, n- propyloxy, tertio-butoxy, n-butoxy, n-pentyloxy et n-hexyloxy.

Selon la présente invention, par radical alkoxy inférieur, on entend un atome d'oxygène substitué par un alkyle inférieur.

Selon la présente invention, par radical aralkoxy, on entend un atome d'oxygène substitué par un aralkyle.

Selon la présente invention, par radical polyéther, on entend un radical ayant de 1 à 7 atomes de carbone interrompu par au moins un atome d'oxygène. De préférence, le radical polyéther est choisi parmi les radicaux tels que méthoxyéthoxy, éthoxyéthoxy, éthoxyéthyle ou méthoxyéthoxyéthoxy.

Parmi les composés de formule générale (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :

1. Acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-phenyl]-ethoxy}-3-methoxy-phenyl)-2-ethoxy- acrylique

2. Acide (Z)-3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-prop yl}-3-butoxy-phenyl)-2- methoxy-acrylique 3. Acide (Z)-3-(4-{3-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]- propyl}-3-butoxy-phenyl)-2- ethoxy-acrylique

4. Acide (E)-3-(4-{3-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]- propyl}-3-butoxy-phenyl)-2- methyl-acrylique

5. Acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-methanesulfonyloxy-phenyl)-ethoxy]-p henyl}-2-ethoxy- acrylique

6. Acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-phenyl]-ethoxy}-3-butoxy-phenyl)-2-ethoxy- acrylique

7. Acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-methanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl) -ethoxy]-phenyl}-2- ethoxy- acrylique 8. Acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-etho xy}-3-butoxy-phenyl)-2- ethoxy-acrylique

9. Acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-2-methoxy-phenyl]-etho xy}-3-butoxy-phenyl)-2- ethoxy-acrylique

10. Acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-methanesulfonyloxy-2-methoxy-phenyl) -ethoxy]-phenyl}- 2- ethoxy-acrylique 1 1. Acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-ethoxy-3-fluoro-phenyl)-ethoxy]-phen yl}-2-ethoxy-acrylique

12. Acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-fluoro-4-pentyloxy-phenyl)-ethoxy]-p henyl}-2-ethoxy- acrylique

13. Acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-3-fluoro-phenyl]-ethoxy}-3-butoxy-phenyl)-2- ethoxy- acrylique 14. Acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-chloro-4-ethoxy-phenyl)-ethoxy]-phen yl}-2-ethoxy-acrylique

15. Acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-chloro-4-pentyloxy-phenyl)-ethoxy]-p henyl}-2-ethoxy- acrylique

16. Acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-chloro-4-methanesulfonyloxy-phenyl)- ethoxy]-phenyl}-2- ethoxy-acrylique) 17. Acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-chloro-phenyl]-ethox y}-3-butoxy-phenyl)-2- ethoxy- acrylique

18. Acide (Z)-2-éthoxy-3-{4-[2-(4-methanesulfonyloxy-phenyl)-ethoxy]- 3-methoxy-phenyl}- acrylique

19. Acide (Z)-2-éthoxy-3-{4-[2-(4-ethoxy-phenyl)-ethoxy]-3-methoxy-ph enyl}-acrylique 20. Acide (Z)-2-éthoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(4-pentyloxy-phenyl)-ethoxy] -phenyl}-acrylique

21. Acide (Z)-3-{4-[2-(4-acetylamino-phenyl)-ethoxy]-3- butoxy-phenyl}-2-ethoxy-acrylique

22. Acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1 -sulfonylamino)-phenyl]-ethoxy}-3-butoxy-phenyl)-2- ethoxy- acrylique

23. Acide (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[4-(méthaπesulfonyl-méthyl-amino)-ph enyl]-ethoxy} -phenyl)- 2-éthoxy-acrylique

24. Acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-methanesulfonylamino-phenyl)-ethoxy] -phenyl}-2-ethoxy- acrylique

25. Acide (Z)-3-[4-(2-{4-[(butane-1 -sulfonyl)-methyl-amino]-phenyl}-ethoxy)-3-butoxy-phenyl]- 2- ethoxy-acrylique 26. Acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl}- 2-ethoxy-acrylique

27. Acide (Z)-3-(4-{2-[4-(acétyl-méthyl-amino)-phenyl]-éthoxy}-3-bu toxy-phenyl)-2-ethoxy- acrylique

28. Acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-propionylamino-phenyl)-ethoxy]- phenyl}-2-ethoxy-acrylique

29. Acide (E)-3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-phenyl]-propyl}-3-buto xy-phenyl)-2-methoxy- acrylique

30. (Z)-3-[4-{3-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-phenyl]-propyl}-3-(2-ethoxy-ethoxy)-phenyl]-2- methoxy-acrylate de méthyle

31. Acide (E)-3-(4-{2-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-phenyl]-ethoxy}-3-butoxy-phenyl)-2-methoxy- acrylique

32. (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-phenyl]-ethoxy}-3-buto xy-phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle 33. Acide (Z)-3-(4-{2-[4-(benzoyl-methyl-amino)-phenyl]-ethoxy}-3-buto xy-phenyl)-2- methoxy-acrylique

34. Acide (Z)-3-[4-{2-[4-(butane-1 -sulfonylamino)-phenyl]-ethoxy}-3-(2-ethoxy-ethoxy)- phenyl]-2-ethoxy-acrylique

35. Acide (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[4-(2-m-tolyl-ethanesulfonylamino)-phen yl]-ethoxy}-phenyl)-2- ethoxy-acrylique

36. Acide (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[4-(3-ethoxy-benzoylamino)-phenyl]-etho xy}-phenyl)-2-ethoxy- acrylique

37. Acide (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[4-(methyl-naphthalen-1-ylmethyl-amino) -phenyl]-ethoxy}- phenyl)-2-methoxy-acrylique 38. Acide (Z)-3-{3-benzyloxy-4-[3-(4-m-tolylmethanesulfonyloxy-phenyl) -propyl]-phenyl}-2- methoxy-acrylique

39. Acide (Z)-3-{3-hydroxy-4-[3-(4-m-tolylmethanesulfonyloxy-phenyl)-p ropyl]-phenyl}-2- methoxy-acrylique

Selon la présente invention, les composés préférés répondant à la formule générale (I) sont ceux qui présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes :

- R ₁ est un radical hydroxyle,

- R ₂ est un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxy inférieur,

- R ₃ représente un radical alkyle ou un radical polyéther, - R ₄ représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy inférieur ou un halogène,

- R ₅ représente un radical alkyle,

- X représente un atome d'oxygène ou un groupement CH ₂ ,

- Y représente un enchaînement -NR ₆ SO ₂ ou un enchaînement -OSO ₂ avec R ₆ tel que précédemment défini.

Selon la présente invention, les composés particulièrement préférés répondant à la formule générale (I) sont ceux qui présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes :

- R ₁ est un radical hydroxyle, - R ₂ est un radical alkoxy inférieur,

- R ₃ représente un radical alkyle,

- R ₄ représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy inférieur ou un halogène,

- R ₅ représente un radical alkyle,

- X représente un atome d'oxygène ou un groupement CH ₂ ,

- Y représente un enchaînement -OSO ₂ .

Une description générale des méthodes de préparation des composés de formule générale (I) est donnée ci-après, en référence aux schémas des figures 1 , 2, 3, 4 et 5. Sur ces schémas et dans la description du procédé qui va suivre, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, tous les substituants sont tels que définis pour les composés de formule générale

(I)-

Comme présenté sur la figure 1 , les composés de formule générale (I) pour lesquels X = O peuvent être obtenus à partir des intermédiaires de formule générale (3):

-x P= groupement protecteur

(3)

L'obtention des dérivés (3) peut être réalisée par réaction de Mitsunobu entre les dérivés de formule générale (1 )

(1 ) et les composés de formule générale (2)

en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate par exemple.

Le schéma de la figure 2 décrit des méthodes d'obtention des dérivés de formule générale (1 ) et (2).

Les composés de formule générale (2) sont généralement obtenus par réaction de Wittig ou de Horner-Emmons entre leurs précurseurs aldéhydes et les phosphonates (par exemple (diéthoxy-phosphoryl)-éthoxy-acétate d'éthyle) ou phosphoniums (par exemple, chlorure de 1-méthoxycarbonyl-éthyl- triphényl phosphonium) correspondants. Les dérivés de formule générale (1 ) peuvent être obtenus après réaction de protection par un groupement P des intermédiaires de type (4-amino-phényl)-acétate de méthyle, (4- hydroxy -phényl)-acétate de méthyle puis réduction par du borohydrure de lithium ou à partir des intermédiaires de type 4-aminobenzaldéhyde , 4-hydroxybenzaldéhyde par réaction d'Horner- Emmons avec du diéthyl méthylphosphonate puis protection du groupement Z et oxydation en présence du dimère de 9-borabicyclo[3.3.1 ] nonane.

Comme présenté sur la figure 1 , après déprotection du groupement protecteur P des composés de formule générale (3), on obtient les composés de formule générale (3').

(3')

Le procédé conduisant des composés de formule générale (3 ^! ) aux composés de formule générale (4)

comprend les étapes suivantes : a) soit une addition sur un chlorure d'acide sulfonique (R5SO2CI)

b) soit une addition sur un halogénure d'acide carboxylique (par exemple R ₅ COCI) c) soit une réaction avec un dérivé halogène (par exemple R ₅ Br ou R ₅ CI) en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium.

Les dérivés ainsi obtenus peuvent éventuellement être alkylés par réaction avec un dérivé halogène (par exemple RβBr ou R ₆ CI) en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium.

Dans le cas des composés pour lesquels Y correspond à un groupement de type NR _S , NR ₆ CO ou NR ₆ SO ₂ , les composés (4) peuvent également être obtenus à partir de dérivés 4- nitrophénéthylalcools par réaction de Mitsunobu avec le composé (2) par exemple puis réduction du groupement nitro en fonction aminé en présence de chlorure d'étain dihydrate par exemple (figure 3).

Les composés de formule générale (5)

sont ensuite obtenus par réaction de saponification des composés de formule générale (4) en présence d'hydroxyde de sodium dans un mélange de tétrahydrofurane et d'eau ou d'acétone et d'eau par exemple.

Une autre alternative pour l'obtention des composés de formule générale (I) avec X = O est présentée dans le schéma réactionnel de la figure 4 en utilisant des conditions de réaction, analogues à celles utilisées dans le schéma réactionnel de la figure 1 .

Comme présenté sur la figure 5, les composés de formule générale (I) pour lesquels X =CH ₂ peuvent être obtenus à partir des intermédiaires de formule générale (10) :

L'obtention des dérivés de formule générale (10) peut être réalisée par réaction de type Heck entre les composés de formule générale (8)

et un halogénure de benzène (les dérivés iodés (9) par exemple),

en présence d'un catalyseur au palladium (par exemple, du palladium (II) acétate en présence d'une phosphine).

Le procédé permettant la synthèse des composés de formule générale (8) à partir de dérivés de type 4-allylphénol ou 4-allyl-phénylamine (composé (7) de la figure 5) comprend les étapes suivantes : a) soit une addition sur un chlorure d'acide sulfonique (R5SO2CI) b) soit une addition sur un halogénure d'acide carboxylique (par exemple R5COCI) c) soit une réaction avec un dérivé halogène (par exemple RsBr ou R5CI) en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium. Les dérivés ainsi obtenus peuvent éventuellement être alkylés par réaction avec un dérivé halogène (par exemple R ₆ Br ou R ₆ CI) en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium.

Les dérivés iodés (9) sont préalablement préparés par iodation de l'acide 3-hydroxy benzoique, estérification et substitution du phénol par un dérivé halogène de type RaBr par exemple.

Après hydrogénation de la double liaison des composés de formule générale (10), on obtient les composés de formule générale (1 1 ).

)

Le procédé conduisant des composés de formule générale (1 1 ) aux composés de formule générale (15) comprend les étapes suivantes : a) une réduction de l'ester méthylique en alcool de formule générale (12)

(12) en présence d'un réducteur comme le borohydrure de lithium par exemple.

b) une oxydation de l'alcool de formule générale (12) en aldéhyde de formule générale (13)

en présence d'un oxydant tel que le dioxyde de manganèse par exemple.

c) une réaction de Wittig ou de Horner-Emmons entre les précurseurs aldéhydes de formule générale (13) et les phosphonates (par exemple (diéthoxy-phosphoryl)- éthoxy-acétate d'éthyle) ou phosphoniums (par exemple, chlorure de 1- méthoxycarbonyl-éthyl- triphényl phosphonium) correspondants pour conduire aux composés de formule générale (14).

d) une réaction de saponification des composés de formule générale (14) en présence d'hydroxyde de sodium par exemple dans un mélange de tétrahydrofurane et d'eau ou dans un mélange d'acétone et d'eau pour conduire aux composés de formules générale (15).

Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans les intermédiaires réactionnels utilisés dans le procédé peuvent être protégés, soit sous forme permanente, soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme du métier. Par groupe protecteur temporaire des aminés, alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans « Protective Groups in Organic Chemistry », ed McOmie J. W. F., Plénum Press, 1973, dans « Protective Groups in Organic Synthesis », 2 ^nde édition, Greene T. W. et Wuts P. G. M., ed John Wiley et Sons, 1991 et dans « Protecting Groups », Kocienski P. J., 1994, Georg

Thieme Verlag.

Les composés selon l'invention présentent des propriétés modulatrices des récepteurs de type PPARs. Cette activité sur les récepteurs PPARα, δ et γ est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constante de dissociation Kdapp (apparent), tel que décrit à l'exemple 29. Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation inférieure ou égale à 1000 nM, et avantageusement inférieure ou égale à 100 nM.

De préférence, les composés sont des modulateurs des récepteurs de type PPARγ spécifique, c'est à dire qu'ils présentent un rapport entre le Kdapp pour les récepteurs PPARα ou PPARδ, et le Kdapp pour les récepteurs PPARγ, supérieur ou égal à 10. De préférence, ce rapport PPARα/PPARγ ou PPARδ/PPARγ est supérieur ou égal à 50 et plus avantageusement supérieur ou égal à 100.

La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule générale (I) tels que décrits ci-dessus.

Ainsi les composés tels que décrits précédemment selon l'invention peuvent être utilisés dans la fabrication d'un médicament destiné à réguler et/ou à restaurer le métabolisme des lipides cutanés. L'invention a également pour objet un produit choisi parmi les composés de formule (I) pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des désordres ci-dessous.

Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants : 1 ) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle,

2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal),

3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale,

4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanées telles que les kératoacanthomes,

5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie,

6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique,

7) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose,

8) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple,

9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, 10) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo,

11 ) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, ou le diabète non insulino-dépendant,

12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux,

14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements,

15) dans le traitement des troubles du système immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, 16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus.

Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.

La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des composés de formule générale (I) pour fabriquer un médicament destiné au traitement des affections susmentionnées, en particulier pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés.

L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, enterale, parentérale topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie topique, on entend une administration sur la peau ou les muqueuses.

Par voie orale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie

parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.

Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises.

Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1 % en poids, par rapport au poids de la composition.

Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elle peut également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion.

Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition.

Les composés de formule générale (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés.

L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) ou d'une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire.

La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un milieu cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.

La concentration en composé de formule générale (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,001 et 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition.

Les compositions telles que décrites précédemment peuvent bien entendu en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou bien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle; des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3; des antibactériens, des caroténoïdes et, notamment, le β-carotène; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; les acides eicosa-5,8,11 ,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11- triynoïque, leurs esters et amides et enfin les rétinoïdes. Les composés de formule générale (I) peuvent également être combinés avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des α-hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques.

Ces compositions peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l'α-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.

Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.

A titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, sont donnés ci-après plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule générale (I) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologique de tels composés et diverses formulations concrètes à base de ces composés.

Ex em p l e 1 : ac i d e (Z)-3- (4-{ 2- [4-(b u tan e- 1 -s u l f o n y l ox y)-p h en y l ] -et h ox y} - 3-m eth oxy-p h e n yl )-2-et h o xy -ac ryl i q u e

a- (diéthoxy-phosphoryl)-éthoxy-acétate d'éthyle

18,5 g (112 immoles) de chloro-éthoxy-acétate d'éthyle, 19,2 ml (1 12 mmoles) de triéthylphosphite sont placés dans un ballon et chauffés à 150°C pendant 5 heures. L'évolution de la réaction est suivie par RMN. 34g (100%) de (diéthoxy-phosphoryl)-éthoxy- acétate d'éthyle sont obtenus directement sous la forme d'un liquide incolore.

b- 3-méthoxy-4-(4-méthoxy-benzyloxy)-benzaldéhvde

5g (36,1 mmoles) de carbonate de potassium puis 4,9ml (36,1 mmoles) de 1 -chlorométhyl-4- methoxy-benzène sont additionnés à une solution de 5g (33 mmoles) de 4-hydroxy-3- méthoxy-benzaldéhyde dans 100ml d'acétone. Le milieu réactionnel est ensuite agité à 55°C pendant 28 heures puis filtré. Le filtrat est concentré sous vide. Le résidu obtenu est repris dans l'heptane et filtré. 8,9g (100%) de 3-méthoxy-4-(4-méthoxy-benzyloxy)-benzaldéhyde sont obtenus sous la forme d'un solide beige.

c- (Z)-2-éthoxy-3-[3-methoxy-4-(4-methoxy-ben∑yloxy)-phenyl] -acrylate d'éthyle

0,48g (12 mmoles) d'hydrure de sodium 60% sont additionnés à une solution préalablement refroidie à 0°C de 3,25g (12 mmoles) de (diéthoxy-phosphoryl)-éthoxy-acétate d'éthyle dans 35ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et agité pendant 45 minutes puis 3g (1 1 mmoles) de 3-méthoxy-4-(4-méthoxy-benzyloxy)- benzaldéhyde dans 40ml de tétrahydrofurane sont additionnés. Après agitation à température ambiante pendant 15 heures, de l'eau et de l'acétate d'éthyle sont additionnés puis le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 80/20. 2,6g (43%) de (Z)-2-éthoxy-3-[3-methoxy-4-(4- methoxy-benzyloxy)-phenyl]-acrylate d'éthyle sont obtenus.

d- (Z)-2-éthoxy-3-(4-hvdroxy-3-methoxy-Dhenyl)-acrylate d'éthyle

1 ,7ml (22mmoles) d'acide trifluoroacétique sont ajoutés sur une solution de 1 ,7g (4,4mmoles) de (Z)-2-éthoxy-3-[3-methoxy-4-(4-methoxy-benzyloxy)-phenyl]-a crylate d'éthyle dans 15ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Après addition d'eau, et d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 M jusqu'à pH 8-9, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis les solvants sont évaporés sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20 pour donner 0,45g (38%) de (Z)-2-éthoxy-3-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-acrylate d'éthyle.

e- f4-(2-méthoχy-ethoxymethoχy)-phenyl]-acétate de méthyle

0,53g (132mmoles) d'hydrure de sodium 60% sont ajoutés par portions sur une solution à 0°C de 20g (120mmoles) de (4-Hydroxy-phenyl)-acétate de méthyle dilué dans 100ml de tétrahydrofuranne et 100ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante puis 15ml (132mmoles) de 1-Chlorométhoxy-2-méthoxy-ethane sont additionnés goutte à goutte. Après agitation à température ambiante pendant 2 heures, puis addition d'eau, le milieu réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants, 25g (86%) de [4-(2- méthoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-acétate de méthyle sont obtenus sous la forme d'une huile incolore.

f- 2-[4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-Dhenyll-ethanol 2,7g (122,3 mmoles) de borohydrure de lithium sont ajoutés sur une solution de 10g (41 mmoles) de [4-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-acétate de méthyle dans 100 ml de tetrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 60°C pendant 4h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est plongé dans un mélange glace et solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturé, acidifié par une solution aqueuse d'acide acétique de concentration 1 M puis extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants, 8,9g (97%) de 2-[4-(2-methoxy- ethoxymethoxy)-phenyl]-ethanol sous la forme d'une huile incolore.

a- (Z)-2-éthoxy-3-f3-methoxy-4-{2-f4-(2-methoxy-ethoxymethoxy) -Dhenyll-ethoxy}-Dhenyl)- acrylate d'éthyle

0,45g (1 ,70 mmoles) de 2-[4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-ethanol, 0,42g (1 ,87 mmoles) de (Z)-2-éthoxy-3-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-acrylate d'éthyle et 0,67g (2,55 mmoles) de triphénylphosphine sont placés dans 10 ml de tetrahydrofurane. Après complète dissolution, 0,40ml (2,55 mmoles) de diéthylazodicarboxylate sont additionnés très lentement puis le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures. Après évaporation sous vide, le résidu brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30 pour donner 0,41 g (51 %) de /Z)- 2-éthoxy-3-(3-methoxy-4-{2-[4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phe nyl]-ethoxy}-phenyl)-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore.

h- (Z)-2-éthoxy-3-{4-l2-(4-hydroxy-Dhenyl)-ethoxyl-3-methoxy-D henyl}-acrylate d'éthyle

0,2ml d'acide sulfuπque sont additionnés sur une solution de 0,41 g (0,86 mmoles) de (Z)-2- éthoxy-3-(3-methoxy-4-{2-[4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-pheny l]-ethoxy}-phenyl)-acrylate d'éthyle dans 5ml de tetrahydrofurane et 5ml de méthanol. La réaction est agitée à température ambiante pendant 15 heures puis les solvants sont évaporés sous vide. Après addition d'eau et d'acétate d'éthyle, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour donner 0,31g (94%) de (Z)-2-éthoxy-3-{4-[2-(4-hydroxy-phenyl)- ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore.

/- (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-phenyll-ethoxy}-3-meth oxy-phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle

0,1 1 ml (0,88 mmoles) de chlorure de butanesulfonyle sont additionnés sur une solution de 0,31g (0,80 mmoles) de (Z)-2-éthoxy-3-{4-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethoxy]-3-methoxy-p henyl}- acrylate d'éthyle et 0,14ml (0,96 mmoles) de tπethylamine dans 7ml de dichloromethane. La réaction est agitée à température ambiante pendant15h. Après addition d'eau, extraction au dichloromethane, les phases organiques sont rassemblées, lavées par de l'eau puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants, le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange h epta ne/acétate d'éthyle 70/30 pour donner 0,25g (62%) de (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-phenyl]-ethoxy}-3- methoxy-phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore.

/- acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-Dhenyll-ethoxy}-3-meth oxy-Dhenyl)-2-ethoxy- acrylique

1 ,7ml (1 ,7mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration 1 M sont additionnés sur une solution de 0,25g (0,49 mmoles) de (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1- sulfonyloxy)-phenyl]-ethoxy}-3-methoxy-phenyl)-2-ethoxy-acry late d'éthyle dans 10ml de tetrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agite à 68°C pendant 48h. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 3ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1 M ainsi que 20ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées. Après évaporation des solvants, le produit est recristallisé dans un mélange pentane/acétone pour obtenir 0,15g (65%) d'acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-phenyl]-ethoxy}-3-methoxy-phenyl)-2- ethoxy-acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 94°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 1 ,00 (t, 3H, J= 7,4Hz); 1 ,43 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,51 (m, 2H); 1 ,98 (m, 2H); 3,20 (t, 2H, J=7,1 Hz); 3,26 (t, 2H, J=7,8Hz); 3,92 (s, 3H); 4,06 (q, 2H, J=7,4Hz); 4,27 (t, 2H,

J=7,1Hz);6,86(d, 1H, J=8,4Hz); 7,13 (s, 1H); 7,23-7,28 (m, 3H), 7,36 (d, 1H ₁ J= 8,4Hz) ₁ 7,62 (s, 1H).

Exemple 2 : acide (Z)-3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy- phenyl]-propyl}-3-butoxy-phenyl)-2- methoxy-acrylιque

a- acide 3-hvdroxy-4-ιodo-benzoιque

21g (520 mmoles) d'hydroxyde de sodium puis 79g (520 mmoles) d'iodure de sodium sont ajoutés sur une solution de 69g (500 mmoles) d'acide 3-hydroxybenzoïque dans 700ml de méthanol. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 ⁰ C puis on ajoute goutte à goutte de l'eau de javel (520 mmoles). Le milieu réactionnel est agité à 0-5 ⁰ C pendant 2 heures puis à température ambiante pendant15h. Après évaporation du méthanol, le milieu réactionnel est acidifié avec une solution d'acide chlorhydÏ€que concentré. Le produit précipité est filtré, lavé à l'eau et séché.41,9g d'acide 3-hydroxy-4-iodo-benzoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 218°C. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle, la phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est repris dans l'heptane et le précipité obtenu est filtré. Au bilan, 61,3g (56%) d'acide 3-hydroxy-4-iodo-benzoïque sont obtenus.

b- 3-hvdroxy-4-ιodo-benzoate de méthyle

6,1g (35,6 mmoles) d'acide paratoluène sulfonique sont ajoutés sur une solution de 47g (150 mmoles) d'acide 3-hydroxy-4-ιodo benzoïque dans 300ml de méthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 70°C pendant 48 heures. Après addition de 1000ml d'eau, le produit précipité est filtré, rincé à l'eau jusqu'à pH neutre.37.4g (76%) de 3-hydroxy-4-ιodo benzoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une poudre beige.

c- 3-butoxy-4-ιodo-ben∑oate de méthyle

14,7ml (130 mmoles) d'iodobutane sont ajoutés sur une solution de 30g (110 mmoles) de 3- hydroxy-4-iodo benzoate de méthyle et 17,9 g (130 mmoles) de carbonate de potassium dans 300ml de 2-butanone. Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 16 heures.

Après addition de 100ml d'eau puis extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées. Les solvants sont évaporés puis le résidu est repris dans l'heptane et filtré.18,2g de 3-butoxy-4-ιodo-benzoate de méthyle sous forme de cristaux blancs sont obtenus. Le filtrat est concentré et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate

d'éthyle 8/2, 1 1 ,6g de 3-butoxy-4-iodo-benzoate de méthyle sont ainsi obtenus. 29,8g (82%) de 3-butoxy-4-iodo-benzoate de méthyle sont ainsi obtenus.

d- 1 -butane sulfonate de 4-allyl-2-methoxy-Dhenyle 13ml (100 mmoles) de chlorure de butanesulfonyle sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 15g (90 mmoles) d'eugenol et de 16ml (1 10 mmoles) de triéthylamine dans 150ml de dichlorométhane préalablement refroidie à -20°C puis le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à température ambiante. Après addition de 50 ml d'eau et extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 90/10. 24,3g (74%) de 1-butane sulfonate de 4-allyl-2- methoxy-phenyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune.

e- 4-{(E)-3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-Dhenyll-DroDeny l}-3-butoxy-benzoate de methyle

42mg (0,12 mmoles) de 2-(dicyclohexylphosphino)biphényle, 13mg (0,06 mmoles) d'acétate de palladium puis 0,63ml (4,5mmoles) de triéthylamine sont ajoutés sur une solution de 1g (3 mmoles) de 3-butoxy-4-iodo-benzoate de méthyle et 0,85g (3 mmoles) de 1 -butane sulfonate de 4-allyl-2-methoxy-phenyle dans 10 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 90°C pendant 15 heures. Après addition de 20 ml d'eau puis extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium, filtrées, évaporées. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20. 1 ,2g (81 %) de 4-{(E)-3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3- methoxy-phenyl]-propenyl}-3-butoxy-benzoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune.

f- 4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-3-b utoxy-benzoate de méthyle 0,7g de palladium sur charbon 10% sont ajoutés sur une solution de 7g (14,3 mmoles) de 4- {(E)-3-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propenyl}-3- butoxy-benzoate de méthyle dans 250ml de méthanol. Le mélange réactionnel est mis sous pression atmosphérique d'hydrogène et agité pendant 12 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur célite, rincé au dichlorométhane puis les solvants sont évaporés et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 90/10. 5,21g (75%) de 4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-3- butoxy-benzoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

Q- 1 -butane sulfonate de 4-l3-(2-butoxy-4-hvdroxymethyl-phenyl)-pmpyl]-2-methoxy-phen yle 0,69 (32 mmoles) de borohydrure de lithium sont ajoutés sur une solution de 5,2 g (11 mmoles) de 4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-3-b utoxy-benzoate de méthyle dans 50ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 15 heures puis hydrolyse délicatement dans une solution glacée et saturée de chlorure d'ammonium. Le milieu réactionnel est neutralisé avec de l'acide chlorhydrique concentré puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30. 4,21g (86%) de 1 -butane sulfonate de 4-[3-(2-butoxy-4-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2- methoxy-phenyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore

h- 1 -butane sulfonate de 4-f3-(2-butoxy-4-formyl-phenyl)-propyll-2-methoxy-phenyle

7,9g (9,1 mmoles) d'oxyde de manganèse sont ajoutés sur une solution de 4,2g (9,1 mmoles) de 1-butane sulfonate de 4-[3-(2-butoxy-4-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2- methoxy-phenyle dans 300ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur célite, rincé au dichlorométhane. Les solvants sont évaporés. 3,95g (94%) de 1 -butane sulfonate de 4-[3- (2-butoxy-4-formyl-phenyl)-propyl]-2-methoxy-phenyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune.

/ ^' - chlorure de méthoxy-méthoxycarbonyl-méthyl triphényl-phosphonium

25g (186 mmoles) de diméthoxyacétate de méthyle sont ajoutés à 27ml (215 mmoles) de chlorure d'acétyle à température ambiante. 0,1g (0,2% molaire) d'iode sont ajoutés puis le mélange réactionnel est agité à 55°C pendant 16 heures. L'excès de chlorure d'acétyle est évaporé sous vide puis le résidu est dissous dans 100ml de dichlorométhane. 49g (204 mmoles) de triphénylphosphine sont ajoutés puis le mélange réactionnel est agité à 37°C pendant 3 heures. Les solvants sont évaporés et le résidu est cristallisé dans de l'éther diisopropylique. 70g (88%) de chlorure de (méthoxy-méthoxycarbonyl-méthyl)-triphenyl- phosphonium sont obtenus.

j- (Z)-3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyll-prop yl}-3-butoxy-phenyl)-2- methoxy-acrylate de méthyle

1 ,3g (4 mmoles) de chlorure de méthoxy-méthoxycarbonyl-méthyl triphényl-phosphonium, et 0,45 ml (3,24 mmoles) de triethylamine sont ajoutés sur une solution de 1g (2,16 mmoles) de

1 -butane sulfonate de 4-[3-(2-butoxy-4-formyl-phenyl)-propyl]-2-methoxy-phenyle dans 10ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 6 heures. Après

addition de 20 ml d'eau puis extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20.

0,78g (62%) de (Z)-3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-prop yl}-3-butoxy- phenyl)-2-methoxy-acrylate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide jaune.

k- acide (Z)-3-(4-{3-[4-(butane- 1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-3-butoxy-phenyl)-2- methoxy-acrylique

2,6ml (2,6 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1M sont ajoutés sur une solution de 0,72 g (1,3mmoles) de (Z)-3-[4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3- methoxy-phenyl]-propyl}-3-buthoxy-phenyl)-2-methoxy-acrylate de méthyle dans 7 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à température ambiante. La réaction est traitée par l'addition de 20 ml d'eau et acidification avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M puis extraction avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 80/20. Après évaporation des solvants, le produit obtenu est cristallisé dans l'heptane et filtré. 232,5mg (33%) d'acide (Z)-3-(4-{3-[4-(butane-1- sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-3-butoxy-phenyl)-2-me thoxy-acrylique sont obtenus sous forme d'une poudre blanche de point de fusion 72.5°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) :0,99 (t, 3H, J=7,4Hz); 1,01 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,49-1,56 (m, 4H); 1,81 (m, 2H); 1,94-1,99 (m, 4H); 2,65-2,73 (m, 4H); 3,28-3,32 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,01 (t, 2H, J=6,4Hz); 6,80 (m, 2H); 7,14 (s, 1H); 7,15(m, 1H); 7,20-7,27 (m, 2H); 7,38 (d, 1H, J=1,2Hz).

Exemple 3 : acide (Z)-3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy- phenyl]- propyl}-3-butoxy-phenyl)-2-ethoxy-acrylique

a- chlorure de (éthoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenyl-Dhosphonium 2,0g (7,6 mmoles) de triphénylphosphine sont dissous dans 5ml de chloroforme puis 1,3g (7,6 mmoles) de 2-ethoxy-2-chloro-acétate d'éthyle sont ajoutés. Le mélange est agité à 80°C pendant 3 heures puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est cristallisé avec un mélange de diéthyléther et de pentane.2g (61%) de chlorure de (éthoxy-ethoxycarbonyl- methyl)-triphenyl-phosphonium sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

b: (Z)-3-(4-f3-r4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyll-prop yl}-3-butoxy-phenyl)-2- ethoxy-acrylate d'éthyle

1,39g (3,2 mmoles) de chlorure de (éthoxy-éthoxycarbonyl-methyl)-triphényl- phosphonium et 0,45ml (3,24mmoles) de triéthylamine sont ajoutés sur une solution de 1g (2,2 mmoles) de 1 -butane sulfonate de 4-[3-(2-butoxy-4-formyl-phenyl)-propyl]-2-methoxy- phenyle (préparé comme décrit dans l'exemple 2h) dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à 60°C pendant 4 heures. Après addition de 20ml d'eau puis extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20. 738mg (59%) de (Z)-3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-prop yl}-3-butoxy- phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

c- acide (Z)-3-(4-{3-[4-(butane- 1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-3-butoxy-phenyl)-2- ethoxy-acrylique

2,6ml (2,6 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1M sont ajoutés sur une solution de 0,74g (1,3mmoles) de (Z)-3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3- methoxy-phenyl]-propyl}-3-butoxy-phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle dans 7ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à température ambiante. Après addition de 20ml d'eau et acidification avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1M, le milieu réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 80/20. Après évaporation des solvants, le produit obtenu est cristallisé dans l'heptane.

308mg (43%) d'acide (Z)-3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-prop yl}-3- butoxy-phenyl)-2-éthoxy-acrylique sont obtenus sous forme d'une poudre blanche de point de fusion 75 ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,90 (t, 3H, J=7,4Hz); 0,92 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,31 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,43 (m, 4H); 1,73 (m, 2H); 1,85-1,91 (m, 4H); 2,56-2,63 (m, 4H); 3,19-3,22 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,91 (t , 2H, J=6,4Hz); 3,96 (q, 2H, J=7,1Hz); 6,72 (m, 2H); 7,04-7,19 (m, 4H); 7,39 (s, 1H).

Exemple 4 : acide (E)-3-(4-{3-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-3-methoxy- phenyl]- propyl}-3-butoxy-phenyl)-2-m et hyl- acrylique

a- 1-butane sulfonate de 4-(3-(2-butoxy-4-hvdroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methoxy-phe nyle 0,7 (32 mmoles) de borohydrure de lithium sont ajoutés sur une solution de 5,2 g (11 mmoles) de 4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-3-b utoxy-benzoate de méthyle (préparé selon l'exemple 2f) dans 50ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 15 heures puis hydrolyse délicatement dans une solution glacée et saturée de chlorure d'ammonium. Le milieu réactionnel est neutralisé avec de l'acide chlorhydrique concentré puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec de l'eau et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30. 4,2g (86%) de 1- butane sulfonate de 4-[3-(2-butoxy-4-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2- methoxy-phenyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

b- 1 -butane sulfonate de 4-f3-(2-butoxy-4-formyl-phenyl)-propyl]-2-methoxy-phenyle 7,9g (91 mmoles) d'oxyde de manganèse sont ajoutés sur une solution de 4,2g (9,1 mmoles) de 1 -butane sulfonate de 4-[3-(2-butoxy-4-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methoxy-phe nyle dans 300ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante puis filtré sur célite. Les solvants sont évaporés. On obtient 3,9g (94%) de 1 -butane sulfonate de 4-[3-(2-butoxy-4-formyl-phenyl)-propyl]-2-methoxy-phenyle sous forme d'une huile jaune.

c-(Z)-3-(4-{3-[4-(butane- 1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-3-butoxy-phenyl)-2- methyl- acrylate de méthyle

1 ,3g (40 mmoles) de chlorure de 1-méthoxycarbonyl-éthyl- triphényl phosphonium et 0,45ml (3,2 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés sur une solution de 1g (2,2 mmoles) de 1 -butane sulfonate de 4-[3-(2-butoxy-4-formyl-phenyl)-propyl]-2-methoxy-phenyle dans 10ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 60°C pendant 6 heures. La réaction est traitée par l'ajout de 20ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20. 0,8g (62%) de (Z)-3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3- methoxy-phenyl]-propyl}-3-butoxy-phenyl)-2-methyl-acrylate de méthyle sous forme d'un solide jaune sont obtenus.

d- acide (E)-3-(4-{3-f4-f butane- 1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-3-butoxy-phenyl)-2- methyl-acrylique

3,5ml (3,4 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1M sont ajoutés sur une solution de 923mg (1 ,7 mmoles) de (E)-3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3- methoxy-phenyl]-propyl}-3-butoxy-phenyl)-2-methyl-acrylate de méthyle dans 10ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à température ambiante. Après addition de 20 ml d'eau et acidification avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M, le milieu réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées. Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange de dichlorométhane/méthanol 80/20. 261 mg (30%) d'acide (Z)-3-(4-{3-[4- (butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-3-butoxy-ph enyl)-2-methyl-acrylique sont obtenus sous forme d'une huile jaune.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,89 (t, 3H, J=7,4Hz); 0,92 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,19 (m, 4H); 1 ,72 (m, 2H); 1 ,88 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 2,59 (m, 4H); 3,20 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,90 (t, 2H, J=6,3Hz); 6,70 (m, 2H); 6,73 (s, 1 H); 6,91 (d, 1 H, J=7,7Hz); 7,07-7,19 (m, 2H); 7,71 (s, 1 H).

Exem pl e 5 : ac ide (Z)-3-{ 3-b utoxy-4-[2-(4-m et h an esu l f o nyl oxy-p h en yl )- eth oxy]-ph en yl} -2-eth oxy-acryl iq u e

a - 3-butoxy-4-h ydroxy-beπzaldeh vde

4,3g (188 mmoles) de sodium sont placés au fond d'un ballon sous azote et 40ml de 1- butanol sont versés dessus. Le milieu réactionnel est agité et chauffé progressivement jusqu'à 120°C, le butanolate formé étant peu soluble, 20ml de 1-butanol sont additionnés. Quand tout le sodium est consommé, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et 40ml de diméthylformamide sont additionnés. Sous azote, 6,8g (68,2mmoles) de chlorure de cuivre (I) sont additionnés puis 12,4g (62 mmoles) de 3-bromo-4-hydroxy- benzaldehyde. Le milieu réactionnel est progressivement chauffé à 120°C et agité pendant 2 heures. Après refroidissement à température ambiante puis acidification jusqu'à pH5 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 2M, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium , séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Après trituration puis recristallisation dans le pentane du résidu, 9,7g (81 %) de 3-butoxy-4- hydroxy-benzaldéhyde sont obtenus.

b- (Z)-3-(3-butoxy-4-hvdroxy-phenv!)-2-éthoxy-acrylate d'éthyle

9,7g (50 mmoles) de 3-butoxy-4-hydroxy-benzaldéhyde sont placés dans 250ml de tetrahydrofurane puis 32,1g (75 mmoles) de chlorure de (éthoxy-ethoxycarbonyl-methyl)- triphenyl-phosphonium (préparé selon l'exemple 3a) et 15ml (100 mmoles) de triéthylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité à 4O ⁰ C pendant 6 heures puis filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le produit brut obtenu est repris dans l'éther éthylique puis filtré pour éliminer le phosphonium en excès. Le filtrat est à nouveau concentré sous vide puis purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20 pour donner 16,2g (100%) de (Z)-3-(3-butoxy-4-hydroxy-phenyl)-2-ethoxy- acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile caramel.

c- (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-Dhenyll-et hoxy}-Dhenyl)-2-ethoxy- acrylate de méthyle

2,2g (9,7 mmoles) de 2-[4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-ethanol (préparé selon l'exemple 1 c), 2,0g (6,5 mmoles) de (Z)-3-(3-butoxy-4-hydroxy-phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle et 2,5g (9,7 mmoles) de triphénylphosphine sont placés dans 45ml de tetrahydrofurane. Après complète dissolution, 1 ,5ml (9,7 mmoles) de diéthylazodicarboxylate sont coulés très lentement sur ce mélange réactionnel. La réaction est agitée pendant 2h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous vide et le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30 pour donner 2,7g (82%) de (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]- ethoxy}-phenyl)-2-ethoxy-acrylate de méthyle sous la forme d'une huile incolore.

d- (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-hvdroxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl)-2-et hoxy-acrylate d'éthyle 0,5ml d'acide sulfurique sont additionnés sur une solution de 2,7g (5,2 mmoles) de (Z)-3-(3- butoxy-4-{2-[4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-ethoxy}-phe nyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle dans 20ml de tetrahydrofurane et 20ml de méthanol. La réaction est agitée à température ambiante pendant 15h puis les solvants sont évaporés sous vide. Le résidu est repris avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après séparation des phases, la phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour donner 2,2g (100%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-hydroxy- phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile jaune clair qui cristallise.

e- (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-methanesulfonyloxy-phenyl)-ethoxyl-p henyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthvle

0,16ml (2,1 mmoles) de chlorure de methanesulfonyle est additionné sur une solution de 0,6g (1,4 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-et hoxy- acrylate d'éthyle et 0,24ml (1,7 mmoles) de triéthylamine dans 10ml de dichlorométhane. La réaction est agitée à température ambiante pendant15 heures. Après addition de 10ml d'eau et extraction avec du dichlorométhane, les phases organiques sont rassemblées, lavées par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et filtrées. Les solvants sont évaporés. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30 pour donner 0,48g (68%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4- methanesulfonyloxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'un solide blanc.

f- (Z)-3-{3-butoxy-4-ï2-(4-methanesulfonyloxy-Dhenyl)-ethoxyl- ohenyl)-2-ethoxy acrylique 0,11g (2,8 mmoles) d'hydroxyde de sodium solide et 2ml d'eau sont additionnés sur une solution de 0,48g (0,95 mmole) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-methanesulfonyloxy-phenyl)- ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle dans 10ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 68°C pendant 24 heures. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1M ainsi que 20ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le produit est recristallisé dans un mélange pentane/acétone pour obtenir 0,15g (33%) d'acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4- methanesulfonyloxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 117°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 1,02 (t, 3H, J=7,4Hz); 1,41 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,54 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 3,15 (s, 3H); 3,17 (m, 2H); 4,01-4,06 (m, 4H); 4,25 (t, 2H, J=6,7Hz); 6,85 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,11 (s, 1H); 7,23-7,28 (m, 3H); 7,41 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,58 (s, 1H).

Exemple 6 : acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-phenyl]-ethoxy}- 3-butoxy-phenyl)-2-ethoxy- acrylique

çt (Z)-3-{3-butoxy-4-f2-t4-butanesulfonyloxy-phenyl)-ethoxy]-ph enyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle 0,2ml (1,5 mmoles) de chlorure de butanesulfonyle sont additionnés sur une solution de 0,6g (1,4 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-et hoxy- acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 5d) et 0,24ml (1,7 mmoles) de triéthylamine dans 10ml de dichlorométhane. La réaction est agitée à température ambiante pendant 15 heures.

Après addition de 10ml d'eau puis extraction avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20 pour donner 0,46g (68%) de (Z)- 3-{3-butoxy-4-[2-(4-butanesulfonyloxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl }-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile orangée.

b- acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-butanesulfonyloxy-phenyl)-ethoxyl-Dh enyl}-2-ethoxy acrylique 0,10g (2,5mmoles) d'hydroxyde de sodium solide et 2ml d'eau sont additionnés sur une solution de 0,46g (0,84mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-butanesulfonyloxy-phenyl)- ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle dans 10ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 68°C pendant 24 heures. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1M ainsi que 20 ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le produit obtenu est recristallisé dans un mélange pentane/acétone pour obtenir 0,15g (35%) d'acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-butanesulfonyloxy-phenyl)-ethoxy]- phenyl}-2-ethoxy acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 96°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,91 (t, 3H, J=7,4Hz); 0,94 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,34 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,43- 1 ,48 (m, 4H); 1 ,77 (m, 2H); 1 ,89 (m, 2H); 3,08 (t, 2H, J=6,6Hz); 3,16 (m, 2H); 3,93-3,97 (m, 4H); 4,16 (t, 2H, J=6,6Hz); 6,76 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,12 (s, 1 H); 7,13-7,19 (m, 3H); 7,30 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,49 (s, 1 H).

Exem pl e 7 : ac i de (Z)-3-{ 3-b utoxy-4-[2-(4-m et h an es u lfo nyl oxy-3-m eth oxy- ph en yl )- et h ox y] -p h en yl } -2-eth oxy- ac ryl i q u e

a- f3-methoxy-4-f2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-acétate d'éthyle 0,9g (23 mmoles) d'hydrure de sodium 60% sont ajoutés par portions à une solution préalablement refroidie de 4g (19 mmoles) de (4-hydroxy-3-méthoxy-phenyl)-acétate d'éthyle dans 20ml de tétrahydrofuranne et 20ml de diméthylformamide. Après agitation à température ambiante pendant 45 minutes, 2,4ml (21 mmoles) de 1-chlorométhoxy-2- méthoxy-éthane sont additionnés goutte à goutte. Après agitation à température ambiante pendant 1 heure, de l'eau et de l'acétate d'éthyle sont additionnés. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium,

filtrée, évaporée. 5,5 g (97%) de [3-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-acétate d'éthyle sont obtenus.

b- 2-I3-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-Dhenylhethanol: 1 ,2g (57,1 mmoles) de borohydrure de lithium sont ajoutés par portions sur une solution de 5,4g (19,0 mmoles) de [3-méthoxy-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-acétate d'éthyle dilué dans 60ml de tétrahydrofurane. Après agitation à 60°C pendant 2 heures puis à température ambiante pendant 15 heures, le milieu réactionnel est versé dans 100ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium refroidie à O ⁰ C puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 50/50 pour donner 3,55g (74%) de 2-[3-methoxy-4-(2-methoxy- ethoxymethoxy)-phenyl]-ethanol sous la forme d'une huile incolore.

c- (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-f3-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)- phenyl]-ethoxy}-phenyl)-2- ethoxy-acrylate d'éthyle:

2,5g (9,7 mmoles) de 2-[3-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-ethanol, 2,0g (6,5 mmoles) de (Z)-3-(3-butoxy-4-hydroxy-phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle et 3,4g (13 mmoles) de triphénylphosphine sont placés dans 50ml de tétrahydrofurane. Après complète dissolution, 2,1 ml (13 mmoles) de diéthylazodicarboxylate sont coulés très lentement sur ce mélange réactionnel. La réaction est agitée pendant 15 heures à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous vide et le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30 pour donner 2,3g (66%) de (Z)- 3-(3-butoxy-4-{2-[3-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phen yl]-ethoxy}-phenyl)-2- ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore.

d- (Z)-3-{3-butoxy-4-ï2-(4-hvdroxy-3-methoxy-phenyl)-ethoxyl-D henyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle 0,5ml d'acide sulfurique sont additionnés sur une solution de 2,3g (4,2 mmoles) de (Z)-3-(3- butoxy-4-{2-[3-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-e thoxy}-phenyl)-2-ethoxy- acrylate d'éthyle dans 20ml de tétrahydrofurane et 20ml de méthanol. La réaction est agitée à température ambiante pendant 15 heures. Les solvants sont évaporés sous vide et une extraction acétate d'éthyle/eau est effectuée. Après séparation des phases, la phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour donner 1 ,9g (100%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)- ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile orangée qui cristallise.

e- (Z)-3-f3-butoxy-4-f2-(4-methanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl) -ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy- acrylate d'éthyle

0,24ml (3,1 mmoles) de chlorure de methanesulfonyle sont additionnés sur une solution de 0,95g (2,1 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-ethoxy]-ph enyl}-2- ethoxy-acrylate d'éthyle et 0,34ml (2,50 mmoles) de triéthylamine dans 10ml de dichlorométhane. La réaction est agitée à température ambiante pendant 15 heures puis les solvants sont évaporés. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange h epta ne/acétate d'éthyle 70/30 pour donner 0,89g (80%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-methanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl) -ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy- acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile jaune pâle.

f- acide (Z)-3-f3-butoxy-4-f2-(4-methanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl) -eîhoxyl-phenyl}-2- ethoxy-acryliαue 8,5ml (8,5 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration 1 M sont additionnés sur une solution de 0,9g (1 ,7 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4- methanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethox y-acrylate d'éthyle dans 15ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 68°C pendant 30 heures. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1 M ainsi que 20ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le produit est recristallisé dans un mélange heptane/acétate d'éthyle pour obtenir 0,55g (65%) d'acide (Z)- 3-{3-butoxy-4-[2-(4-methanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl)-eth oxy]-phenyl}-2-ethoxy- acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 97°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 1 ,01 (t, 3H, 7,4Hz); 1 ,42 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,53 (m, 2H); 1 ,84 (m, 2H); 3,15 (t, 2H, J= 6,6Hz); 3,19 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,26 (t, 2H, J= 6,7 Hz); 6,85 (d, 1 H, J=8,4Hz); 6,96 (m, 1 H); 6,99 (s, 1 H); 7,12 (s, 1 H); 7,24-7,28 (m, 2H); 7,59 (s, 1 H).

Exem pl e 8 : ac id e (Z)-3-(4-{2-[4-(b utan e- 1 -s u lfo nyl oxy)-3-m eth oxy- ph en yl]-eth oxy} -3-bu toxy-ph en yl )-2- et h oxy- ac ryl iq u e

a- ( ^r Z)-3-f3-butoxy-4-f2-f4-butanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl)-e thoxy]-phenyl}-2-ethoxy- acrylate d'éthyle

0,4ml (3,1 mmoles) de chlorure de butanesulfonyle sont additionnés sur une solution de 0,95g (2,1 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-ethoxy]-ph enyl}-2- ethoxy-acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 7d) et 0,34ml (2,5 mmoles) de triéthylamme dans 10ml de dichlorométhane. La réaction est agitée à température ambiante pendant 15 heures puis le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20 pour donner 0,73g (61%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-butanesulfonyloxy-3- methoxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile jaune pâle.

b- acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-butanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl)- ethoxyl-phenyl}-2- ethoxy-acryliαue

6,3ml (6,3mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration 1M sont additionnés sur une solution de 0,73g (1,26 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4- butanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy -acrylate d'éthyle dans 15 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité a 68°C pendant 3Oh. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1M ainsi que 20ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées. Le produit est recristallisé dans le diisopropyl éther pour obtenir 0,5g (72%) d'acide (Z)-3-{3-butoxy-4- [2-(4-butanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2- ethoxy-acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 94°C. RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 093 (t, 3H, J=7,4Hz); 0,95 (t, 3H, J=7,4Hz); 1,36 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,45 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 3,09 (t, J=6,6Hz); 3,24 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,95-4,00 (m, 4H); 4,20 (t, 2H, J=6,8Hz); 6,79 (d, 1H, J=8,4Hz); 6,88 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=1,9Hz); 6,92 (s, 1H); 7,06 (s,1H); 7,17-7,22 (m, 2H); 7,53 (s, 1H);

Exemple 9 : acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-2-methoxy- phenyl]-ethoxy}-3-butoxy-phenyl)-2-ethoxy- acrylique

a- 2-méthoxy-4-(2-méthoxy-ethoxymethoxy)-benzaldehvde 1,8g (41,2 mmoles) d' hydrure de sodium 60% sont ajoutés par portions sur une solution à 0°C de 5,7g (37,5 mmoles) de 4-hydroxy-2-méthoxy-benzaldéhyde dilué dans 30ml de tétrahydrofuranne et 30ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité à

température ambiante pendant 30 minutes puis 4,7ml (41 ,2 mmoles) de chlorure de 2- méthoxyéthoxyméthyle sont additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante 45 minutes puis la réaction est traitée par l'addition d'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30 pour donner 8,6g (95%) de 2-méthoxy-4-(2-méthoxy- ethoxyméthoxy)-benzaldéhyde sous la forme d'une huile incolore.

b- 2-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-1-vinyl-benzene

12,5ml (31 ,2 mmoles) de n-butyllithium sont ajoutés goutte à goutte sur une solution à -40 ⁰ C de 1 1 ,1g (31 ,2 mmoles) de methyl-triphényl-phosphonium dilués dans 100ml de tétreahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes puis refroidi à -25°C et une solution de 5g (20,8 mmoles) de 2-méthoxy-4-(2-méthoxy-ethoxymethoxy) -benzaldéhyde dilués dans 50ml de tétrahydrofuranne est additionnée goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante 2 heures. La réaction est traitée par l'addition d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 75/25 pour donner 4,4g (90%) de 2- méthoxy-4-(2-méthoxy-ethoxymethoxy)-1 -vinyl-benzène sous la forme d'une huile incolore.

c- 2-[2-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-Dhenyll-ethanol

3,9g (16,4 mmoles) de 2-méthoxy-4-(2-méthoxy-ethoxymethoxy)-1-vinyl-benzène dilués dans 30ml de tétrahydrofurane sont ajoutés goutte à goutte sur une solution à température ambiante de 4g (16,4mmoles) du dimère de 9-borabicyclo[3.3.1] nonane dilués dans 10ml de tétrahydrofuranne. Après agitation à température ambiante pendant 20 heures, le milieu réactionnel précédent est refroidi à O ⁰ C et 10ml d'eau sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis de nouveau refroidi à O ⁰ C et 10ml d'eau oxygéné sont additionnés. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, la réaction est traitée par addition de 3ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration 3M et agitée pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées._Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 60/40 pour donner 3,3g (78%) de 2-[2-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)- phenyl]-ethanol sous la forme d'une huile jaune claire.

d- (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-f2-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)- phenyl]-ethoxy}-phenyl)-2- ethoxy-acrylate d'éthyle

3,3g (13 mmoles) de 2-[2-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-éthanol, 2g (6,5 mmoles) de (Z)-3-(3-butoxy-4-hydroxy-phényl)-2-éthoxy-acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 5b) et 3,4g (13 mmoles) de triphénylphosphine sont placés dans 70ml de tetrahydrofurane. Après complète dissolution, 2,1 ml (13 mmoles) de diéthylazodicarboxylate sont coulés très lentement sur ce mélange réactionnel. La réaction est agitée pendant 15 heures à température ambiante. Après avoir additionnés 30ml de méthanol, les solvants sont évaporés sous vide et le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 75/25 pour donner 2,6g (74%) de (Z)-3-(3- butoxy-4-{2-[2-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-e thoxy}-phenyl)-2-ethoxy- acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile jaune claire.

e- (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-hvdroxy-2-methoxy-phenyl)-ethoxy]-ph enyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle

0,5ml d'acide sulfurique sont additionnés sur une solution de 2,6g (4,7 mmoles) de (Z)-3-(3- butoxy-4-{2-[2-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-e thoxy}-phenyl)-2-ethoxy- acrylate d'éthyle dans 15ml de tetrahydrofurane et 15ml de méthanol. La réaction est agitée à température ambiante pendant 3 heures. Les solvants sont évaporés sous vide et une extraction acétate d'éthyle/eau est effectuée. Après séparation des phases, la phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour donner 2,1 g (100%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-hydroxy-2-methoxy-phenyl)- ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune clair.

f- {Z)-3-f3-butoxy-4-f2-f4-butanesulfonyloxy-2-methoxy-Dhenyl)- ethoxyl-ohenyl)-2-ethoxy- acrylate d'éthyle

0,44ml (3,4 mmoles) de chlorure de butanesulfonyle est additionné sur une solution de 1 ,05g (2,3 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-hydroxy-2-methoxy-phenyl)-ethoxy]-ph enyl}-2- ethoxy-acrylate d'éthyle et 0,47ml (3,4 mmoles) de triéthylamine dans 15ml de dichlorométhane. La réaction est agitée à température ambiante pendant 15 heures puis le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 75/25 pour donner 1 ,3g (98%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-butanesulfonyloxy-2-methoxy-phenyl)- ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile orangée.

Q- acide fZ)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-butanesulfonyloxy-2-methoxy-phenyl)- ethoxy]-phenyl}-2- ethoxy- acrylique

11 ,2ml (1 1 ,2 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration 1 M sont additionnés sur une solution de 1 ,3g (2,25 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4- butanesulfonyloxy-2-methoxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy -acrylate d'éthyle dans 30 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 68°C pendant 3 jours. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1 M ainsi que 20 ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporés. Le produit brut est recristallisé dans un mélange heptane/acétate d'éthyle pour obtenir 0,7g (58%) d'acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-butanesulfonyloxy-2-methoxy-phenyl)- ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy- acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 90°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 093 (t, 3H, J=7,4Hz); 0,95 (t, 3H, J=7,4Hz); 1 ,32 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,42 (m, 2H); 1 ,78 (m, 2H); 3,08 (t, 2H, J=7Hz); 3,18 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,95 (m, 4H); 4,13 (t, 2H, J=7,1 Hz); 6,71 (d, 1 H, J=7,8Hz); 6,73 (s, 1 H); 6,80 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,04 (s, 1 H); 7,15- 7,22 (m, 2H); 7,50 (s, 1 H).

Exem pl e 1 0 : acid e (Z)-3-{ 3-b utoxy-4-[2-(4-m et h an esu l f o nyl oxy-2- m eth o xy-ph en yl )-et h oxy] -p h en yl} - 2- et h oxy- acryl i q u e

a- (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-methanesulfonyloxy-2-methoxy-phenyl) -ethoxyl-phenyl}-2-ethoxy- acrylate d'éthyle

0,26ml (3,40 mmoles) de chlorure de methanesulfonyle sont additionnés sur une solution de 1 ,05g (2,30 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-hydroxy-2-methoxy-phenyl)-ethoxy]-ph enyl}- 2-ethoxy-acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 9e) et 0,47ml (3,40 mmoles) de triéthylamine dans 15ml de dichlorométhane. La réaction est agitée à température ambiante pendant 15 heures puis le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30 pour donner 1g (80%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-methanesulfonyloxy-2- methoxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore.

b- acide fZ)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-methanesulfonyloxy-2-methoxy-phenyl) -ethoxy]-phenyl)-2- ethoxy-acryliαue

9,5ml (9,5mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration 1M sont additionnés sur une solution de 1g (1 ,86 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4- methanesulfonyloxy-2-methoxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethox y-acrylate d'éthyle dans 30ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 68°C pendant 2 jours. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1 M ainsi que 20 ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le produit brut est recristallisé dans un mélange heptane/acétate d'éthyle pour obtenir 0,35g (65%) d'acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-methanesulfonyloxy-2-methoxy-phenyl) -ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy- acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 1 12°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) :0,93 (t, 3H, J=7,4Hz); 1 ,32 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,45 (m, 2H); 1 ,78 (m, 2H); 3,06 (m, 2H); 3,08 (s, 3H); 3,78 (s,3H); 3,92-3,97 (m, 4H); 4,14 (t, 2H, J=7,1 Hz); 6,73 (m, 2H); 6,80 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,03 (s, 1 H); 7,15-7,24 (m, 2H); 7,49 (s, 1 H);

Exem pl e 1 1 : ac i de (Z)-3-{ 3-b uto xy-4-[2-(4-eth oxy-3-f l u o ro -ph enyl )- eth oxy]-ph en yl} -2-eth oxy-acryl iq u e

a- (3-fluoro-4-hvdroxy-Dhenyl)-acéîate de méthyle

1 ml d'acide sulfurique sont additionnés à une solution de 9,6g (56,4 mmoles) d'acide (3- fluoro-4-hydroxy-phenyl)-acétique dans 100ml de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à 68°C pendant 2 heures puis concentré sous vide. Après addition de 100ml d'eau et 100ml d'acétate d'éthyle, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. 10g (100%) de (3-fluoro-4-hydroxy- phenyl)-acétate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune clair.

b- f3-fluoro-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-acetate de méthyle

2,6g (65,1 mmoles) d' hydrure de sodium 60% sont ajoutés par portions sur une solution à 0°C de 10g (54,3 mmoles) de (3-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-acétate de méthyle dilué dans 50ml de tétrahydrofuranne et 50ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 45 minutes puis 6,8ml (59,7 mmoles) de chlorure de 2- méthoxyéthoxyméthyle sont additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis la réaction est traitée par l'addition d'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une

solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30. 9,7g (65%) de [3-fluoro-4-(2-methoxy- ethoxymethoxy)-phenyl]-acétate de méthyle sont obtenus sous la forme d'une huile incolore.

c- 2-l3-fluoro-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-ohenyl]-ethanol

2,4g (107 mmoles) de borohydrure de lithium sont ajoutés par portions sur une solution de 9,7g (36 mmoles) de [3-fluoro-4-(2-méthoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-acétate de méthyle dans 100ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à 60°C pendant 1 h30 puis il est versé dans 500ml de glace et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. 8,6g (99%) de 2-[3-fluoro-4-(2-methoxy- ethoxymethoxy)-phenyl]-éthanol sont obtenus sous la forme d'une huile incolore.

d- (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-f3-fluoro-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-p henyl]-ethoxy}-phenyl)-2- ethoxy-acrylate d'éthyle

2,2g (9,1 mmoles) de 2-[3-fluoro-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-éthanol, 2g (6,5 mmoles) de (Z)-3-(3-butoxy-4-hydroxy-phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 5b) et 3,4g (13 mmoles) de triphénylphosphine sont placés dans 70ml de tetrahydrofurane. Après complète dissolution, 2,1 ml (13 mmoles) de diéthylazodicarboxylate sont coulés très lentement sur ce mélange réactionnel. La réaction est agitée pendant 15 heures à température ambiante. Après avoir additionné 50ml de méthanol, les solvants sont évaporés sous vide et le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30 pour donner 2,5g (71 %) de (Z)-3-(3- butoxy-4-{2-[3-fluoro-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-et hoxy}-phenyl)-2-ethoxy- acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile rosé.

e- (Z)-3-f3-butoxy-4-[2-(3-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-ethoxyl-Dhe nyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle 0,5ml d'acide sulfurique sont additionnés sur une solution de 2,5g (4,7 mmoles) de (Z)-3-(3- butoxy-4-{2-[3-fluoro-4-(2-méthoxy-éthoxymethoxy)-phenyl]- ethoxy}-phenyl)-2-éthoxy- acrylate d'éthyle dans 15ml de tetrahydrofurane et 15ml de méthanol. La réaction est agitée à température ambiante pendant 15 heures. Les solvants sont évaporés sous vide et une extraction acétate d'éthyle/eau est effectuée. Après séparation des phases, la phase organique est lavée par de l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour donner 2,1g (100%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-fluoro-4-hydroxy-phenyl)- ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'un solide rosé.

f- (Z)-3-{3-butoxy-4-f2-(4-ethoxy-3-fluoro-phenyl)-ethoxy]-phen yl}-2-ethoxy-acrylated'éthyle 0,13ml (1,7 mmoles) d'iodure d'éthyle sont additionnés sur une solution de 0,50g (1,1 mmole) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-ethoxy]-phe nyl}-2-ethoxy- acrylate d'éthyle et 0,23g (1,7 mmoles) de carbonate de potassium dans 10ml de 2- butanone. La réaction est agitée et chauffée à 80°C pendant 4 heures puis le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 0,4g (75%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-ethoxy-3-fluoro-phenyl)-ethoxy]-phen yl}-2- ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile jaune pâle qui cristallise.

Q- acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-ethoxy-3-fluoro-phenyl)-ethoxyl-phen yl}-2-ethoxy-acrylιαue 2,5ml (2,5mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1M sont additionnés sur une solution de 0,4g (0,84 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-ethoxy-3- fluoro-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle dans 6 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 jours. La réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydπque de concentration 1M ainsi que 10ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le produit brut est recristallisé dans un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20 pour obtenir 0,3g (81%) d' acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4- ethoxy-3-fluoro-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 119°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 1,02 (t, 3H, J=7,4Hz); 1,44 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,53 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,85 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 3,08 (t, 2H, J=6,6Hz, 4,02 (m, 4H); 4,10 (q, 2H, J=7,1Hz); 4,21 (t, 2H, J=6,7Hz); 6,84-6,90 (m, 2H); 7,00 (d, 1H, J=8,2Hz); 7,11 (m, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,57(s, 1H).

Exemple 12 : acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-fluoro-4-pentyloxy-phenyl)- ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylιque

et (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-fluoro-4-pentyloxy-phenyl)-ethoxy]-p henyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle

0,2ml (1,7 mmoles) d' iodure de pentyle sont additionnés sur une solution de 0,5g (1,1 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-ethoxy]-phe nyl}-2-ethoxy-

acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 11 e) et 0,2g (1 ,7 mmoles) de carbonate de potassium dans 10ml de 2-butanone. La réaction est agitée à 80°C pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange h epta ne/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 0,42g (72%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-fluoro-4-pentyloxy-phenyl)- ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore.

b- acide (Z)-3-{3-butoxy-4-r2-(3-fluoro-4-Dentyloxy-ohenyl)-ethoxyl-o henyl)-2-ethoxy- acrylique 2,4ml (2,4 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 M sont additionnés sur une solution de 0,42g (0,8 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-fluoro-4- pentyloxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle dans 6 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 jours. La réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1 M ainsi que 10ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le produit brut est recristallisé dans un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20 pour obtenir 0,34g (87%) d'acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3- fluoro-4-pentyloxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acryliqu e sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 102°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,94 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,02 (t, 3H, J=7,4Hz); 1 ,41 (t, J=7Hz); 1 ,45 (m, 2H); 1 ,83 (m, 2H); 3,08 (t, 2H, J=6,6Hz); 4,00-4,06 (m, 6H); 4,21 (t, 2H, J=6,7Hz); 6,84-6,90 (m, 4H); 6,99 (d, 1 H, J=8,3Hz); 7,10 (m, 1 H); 7,13 (s, 3H); 7,24 (m, 1 H); 7,57 (s,1 H).

Ex e m p l e 1 3 : acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-3-fluoro-phenyl]- ethoxy}-3-butoxy-phenyl)-2-ethoxy- acrylique

gz (Z)-3-{3-butoxy-4-(2-(3-fluoro-4-butanesulfonyloxy-phenyl)-e thoxy]-phenyl}-2-ethoxy- acrylate d'éthyle

0,22ml (1 ,75 mmoles) de chlorure de butanesulfonyle sont additionnés sur une solution de

0,52g (1 ,16 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-ethoxy]-phe nyl}-2- ethoxy-acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 1 1e) et 0,24ml (1 ,75 mmoles) de triéthylamine dans 10ml de dichlorométhane. La réaction est agitée à température ambiante pendant 15 heures puis le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le produit brut obtenu

est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20 pour donner 0,41g (62%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-fluoro-4- butanesulfonyloxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore.

b- acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-fluoro-Dhenyll-ethox y}-3-butoxy-Dhenyl)-2- ethoxy-acryliαue

1 ,4ml (1 ,4 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 M sont additionnés sur une solution de 0,4g (0,7 mmole) de (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3- fluoro-phenyl]-ethoxy}-3-butoxy-phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle dans 6ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours. La réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1 M ainsi que 10ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/1 pour obtenir 0,1g (26%) d'acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-fluoro-phenyl]- ethoxy}-3-butoxy-phenyl)-2-ethoxy-acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 99°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,91 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,93 (t, 3H, J=7,3Hz); 1 ,32 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,44 (m, 2H); 1 ,75 (m, 2H); 1 ,92 (m, 2H); 3,06 (t, 2H, J=6,3Hz); 3,23 (m, 2H); 3,93-3,97 (m, 4H); 4,15 (t, 2H, J=6,3Hz); 6,75 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,14 (s, 1 H); 7,15 (m, 1 H); 7,17-7,20 (m, 3H); 7,49 (s, 1 H).

Exem pl e 1 4 : acid e (Z)-3-{3-bu toxy-4-[2-(3-ch l o ro -4-et h oxy-ph enyl )- eth oxy]-ph en yl} -2-eth oxy-acryl iq u e

a- [3-chloro-4-hvdroxy-phenyll-acétate de méthyle

1 ml d'acide sulfurique sont additionnés à une solution de 10g (53,6 mmoles) d'acide (3- chloro-4-hydroxy-phenyl)-acétique dans 100ml de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à 68 ⁰ C pendant 15 heures puis concentré sous vide. Après addition de 100ml d'eau et 100ml d'acétate d'éthyle, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. 11g (100%) de (3-chloro-4-hydroxy- phenyl)-acétate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune clair.

b- f3-chloro-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-acétate de méthyle 2,75g (68,4 mmoles) d'hydrure de sodium 60% sont ajoutés par portions sur une solution à 0°C de 11g (57 mmoles) de (3-chloro-4-hydroxy-phenyl)-acétate de méthyle dilué dans 60ml de tétrahydrofuranne et 60ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 45 minutes puis 7,2ml (62,7 mmoles) de chlorure de 2- méthoxyéthoxyméthyle sont additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis la réaction est traitée par l'addition d'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30. 10,6g (66%) de [3-chloro-4-(2-methoxy- ethoxymethoxy)-phenyl]-acétate de méthyle sont obtenus sous la forme d'une huile incolore.

c- 2-f3-chloro-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-ethanol

2,4g (110 mmoles) de borohydrure de lithium sont ajoutés par portions sur une solution de 10,6g (36,7 mmoles) de [3-chloro-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-acétate de méthyle dilué dans 1 10ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 60 ⁰ C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé dans 500ml de glace puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Les solvants sont évaporés pour donner 7,3g (77%) de 2-[3-chloro-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]- ethanol sous la forme d'une huile incolore.

d- (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-ï3-chloro-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)- Dhenyll-ethoxy}-Dhenyl)-2- ethoxy-acrylate d'éthyle

2,7g (9,1 mmoles) de 2-[3-chloro-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-éthanol, 2g (6,5 mmoles) de (Z)-3-(3-butoxy-4-hydroxy-phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 5b) et 3,4g (13 mmoles) de triphénylphosphine sont placés dans 80ml de tétrahydrofurane. Après complète dissolution, 2,1 ml (13 mmoles) de diéthylazodicarboxylate sont coulés très lentement sur ce mélange réactionnel. La réaction est agitée pendant 15 heures à température ambiante. Après avoir additionné 50ml de méthanol, les solvants sont évaporés sous vide et le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec heptane/acétate d'éthyle 80/20 pour donner 2,6g (72%) de (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[3- chloro-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-ethoxy}-phenyl)-2 -ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore.

e- (Z)-3-{3-butoxy-4-f2-(3-chloro-4-hvdroxy-phenyl)-ethoxy]-phe nylh2-ethoxy-acrylate d'éthyle

0,5ml d'acide sulfurique sont additionnés sur une solution de 2,6g (4,7 mmoles) de (Z)-3-(3- butoxy-4-{2-[3-chloro-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-et hoxy}-phenyl)-2-ethoxy- acrylate d'éthyle dans 15ml de tetrahydrofurane et 15ml de méthanol. La réaction est agitée à température ambiante pendant 15 heures. Les solvants sont évaporés sous vide et une extraction acétate d'éthyle/eau est effectuée. Après séparation des phases, la phase organique est lavée par de l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour donner 2,2g (100%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)- ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune clair.

f- (Z)-3-f3-butoxy-4-[2-(4-ethoxy-3-chloro-phenyl)-ethoxyl-phen γl}-2-ethoxγ-acrylate d'éthyle 0,2ml (2,4 mmoles) d'iodure d'éthyle sont additionnés sur une solution de 0,55g (1 ,2 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)-ethoxy]-phe nyl}-2-ethoxy- acrylate d'éthyle et 0,25g (1 ,8 mmoles) de carbonate de potassium dans 10ml de 2- butanone. La réaction est agitée à 80°C pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 85/15 pour donner 0,4g (61 %) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-ethoxy-3-chloro-phenyl)-ethoxy]-phen yl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore.

a- acide fZ)-3-f3-butoxy-4-f2-(4-ethoxy-3-chloro-Dhenyl)-ethoxyl-ohen yl)-2-ethoxy-acryliαue 2,2ml (2,2mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 M sont additionnés sur une solution de 0,4g (0,75 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-ethoxy-3- chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle dans 6ml de tetrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 jours. La réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1 M ainsi que 10ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le produit est recristallisé dans un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20 pour obtenir 0,33g (94%) d'acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4- ethoxy-3-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 109°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) :1 ,02 (t, 3H, J=7,4Hz); 1 ,41 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,48 (t, 3H, J=7Hz); 1 ,56 (m, 2H); 1 ,86 (m, 2H); 3,08 (t, 2H, J=6,7Hz); 4,01-4,06 (m, 4H); 4,12 (q, 2H, J=7Hz); 4,21 (t, 2H,

J=6,8Hz); 6,84-6,88 (m, 4H); 7,12 (s, H); 7,16 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,36 (d, 1H, J= 2,1Hz); 7,58 (d, 1H,J=1,9Hz).

Exemple 15: acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-chloro-4-pentyloxy-phenyl)- ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylique

§z (Z)-3-f3-butoxy-4-f2-(3-chloro-4-Dentyloxy-Dhenyl)-ethoxyl-D henyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle

0,3ml (2,4 mmoles) d'iodure de pentyle sont additionnés sur une solution de 0,55g (1,2 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)-ethoxy]-phe nyl}-2-ethoxy- acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 14e) et 0,25g (1,8 mmoles) de carbonate de potassium dans 10ml de 2-butanone. La réaction est agitée à 80°C pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange h epta ne/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 0,5g (79%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-chloro-4-pentyloxy-phenyl)-ethoxy]- phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore.

b- acide (Z)-3-f3-butoxy-4-f2-(3-chloro-4-pentyloxy-phenyl)-ethoxy]-p henyl)-2-ethoxy- acrylique 2,8ml (2,8 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1M sont additionnés sur une solution de 0,5g (0,94 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-chloro-4- pentyloxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle dans 6ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 jours puis la réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1M ainsi que 10ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, et évaporées. Le produit brut obtenu est recristallisé dans un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20 pour obtenir 0,4g (80%) d' acide (Z)-3-{3-butoxy-4- [2-(3-chloro4-pentyloxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acr ylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 95°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,95 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,02 (t, 3H, J=7,4Hz); 1,43 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,47- 1,57 (m, 2H); 1,86 (m, 4H); 3,07 (t, 2H, J=6,7Hz); 4,00-4,07 (m, 6H); 4,21 (t, 2H, J=6,8Hz); 6,84-6,87 (m, 2H); 7,13 (s, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,35 (d, 1H, J=2,1Hz); 7,59 (d, 1H,J=1,9Hz).

Exem pl e 1 6: ac i de (Z)-3-{3-bu toxy-4-[2-(3-ch l o ro-4-m eth an es u lfo nyl oxy- ph en yl )- et h ox y] -p h en yl } -2-et h oxy- ac ryl iq u e

a- (Z)-3-f3-butoxy-4-f2-(3-chloro-4-methanesulfonyloxy-Dhenyl)- ethoxyl-ohenyl)-2-ethoxy- acrylate d'éthyle

0,12ml (1 ,6 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle sont additionnés sur une solution de 0,50g (1 ,1 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)-ethoxy]-phe nyl}-2- ethoxy-acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 14e) et 0,22ml (1 ,6 mmoles) de triéthylamine dans 10ml de dichlorométhane. La réaction est agitée à température ambiante pendant 15 heures puis le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 85/15 pour donner 0,5g (84%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-chloro-4- methanesulfonyloxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore.

b- acide fZ)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-chloro-4-methanesulfonyloxy-phenyl)- ethoxy]-phenyl)-2- ethoxy- acrylique

1 ,8ml (1 ,8mmol) d'une solution d'hydroxyde de lithium de concentration 1 M sont additionnés sur une solution de 0,5g (0,9 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-chloro-4- methanesulfonyloxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle dans 6ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours. La réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1 M ainsi que 10ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/1 pour obtenir 0,15g (33%) d' acide ( Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3- chloro-4-methanesulfonyloxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy -acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 1 13°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,93 (t, 3H, J=7,4Hz); 1 ,32 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,45 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,45 (m, 2H); 1 ,77 (m, 2H); 3,03 (t, 2H, J=6,3Hz); 3,16 (s, 3H); 3,92-3,97 (s, 3H); 3,92-3,98 (m,H); 4,16 (t, 2H, J=6,34Hz); 6,75 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,03 (s, 1 H); 7,15-7,23 (m, 2H); 7,30 (m, 1 H); 7,42 (d, 1 H, J=2Hz); 7,49 (d, 1 H, J=1 ,9Hz).

Exemple 17 : acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1 -suif onyloxy)-3-chloro- phenyl]- et hox y} -3 -butoxy-phenyl)-2-ethoxy- acrylique

gz (Z)-3-{3-butoxy-4-f2-{3-chloro-4-butanesulfonyloxy-Dhenyl)-e thoxyl-ohenyl)-2-ethoxy- acrylate d'éthyle

0,2ml (1,6 mmoles) de chlorure de butanesulfonyle sont additionnés sur une solution de 0,5g (1,1 mmole) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)-ethoxy]-phe nyl}-2- ethoxy-acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 14e) et 0,2ml (1,6 mmoles) de triéthylamine dans 10ml de dichlorométhane. La réaction est agitée à température ambiante pendant 15 heures puis le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 0,4g (62%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(3-chloro-4- butanesulfonyloxy-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore.

b- acide fZ)-3-(4-f2-f4-fbutane-1-sulfonyloxy)-3-chloro-phenyl]-ethox y)-3-butoxy-phenyl)-2- ethoxy- acrylique

1,3ml (1,3 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1M sont additionnés sur une solution de 0,4g (0,7 mmoles) de (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3- chloro-phenyl]-ethoxy}-3-butoxy-phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle dans 6ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours. La réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1M ainsi que 10ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/1 pour obtenir 0,07g (19%) d' acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-chloro-phenyl]- ethoxy}-3-butoxy-phenyl)-2-ethoxy-acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 80°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,91 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,93 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,31 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,43- 1,48 (m, 4H); 1,75 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 6,75 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,03 (s, 1H); 7,16-7,21 (m, 2H); 7,30 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,40 (d, 1H, J=2Hz); 7,49 (d, 1H, J=1,9Hz).

Exemple 18 : acide (Z)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methanesulf onyloxy-phenyl)- ethoxy]-3-methoxy-phenyl}- acrylique

a- (Z)-3-(4-{2-[4-methanesulfonyloxy)-phenyl]-ethoxy}-3-methoxy -phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle 0,13ml (1 ,75 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle sont additionnés sur une solution de 0,50g (1 ,2 mmoles) de (Z)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethoxy]-3-methoxy-ph enyl}- acrylate d'éthyle (préparé selon 1h) et 0,24ml (1 ,75 mmoles) de triéthylamine dans 10ml de dichlorométhane. La réaction est agitée à température ambiante pendant 15 heures puis les solvants sont évaporés sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30 pour donner 0,46g (85%) de (Z)-3-(4-{2-[4-(methanesulfonyloxy)-phenyl]-ethoxy}-3-methox y-phenyl)-2-ethoxy- acrylate d'éthyle_sous la forme d'une huile incolore.

b- acide (Z)-3-(4-{2-r4-(methanesulfonyloxy)-phenyl1-ethoxy>-3-met hoxy-phenyl)-2-ethoxy- acrylique

1 ,5ml (1 ,5 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 M sont additionnés sur une solution de 0,5g (1 mmoles) de (Z)-3-(4-{2-[4-(methanesulfonyloxy)- phenyl]-ethoxy}-3-methoxy-phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle dans 15ml d'acétone et 5ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 35°C pendant 18 heures. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 2,5ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1 M ainsi que 30ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le produit est recristallisé dans un mélange heptane/acétate d'éthyle pour obtenir 0,3g (70%) d' acide (Z)-3-(4-{2-[4- (methanesulfonyloxy)-phenyl]-ethoxy}-3-méthoxy-phenyl)-2-et hoxy-acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 147°C;

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 1 ,43 (t, 1 H, J=7,1 Hz); 3,16 (s, 3H); 3,20 (t, 2H, J=7,1 Hz); 3,92 (s, 3H); 4,07 (q, 2H, J=7,1 Hz); 4,27 (t, 2H, J=7,1 Hz); 6,86 (d, 1h, 8,4Hz); 7,14 (s, 1 H); 7,25-7,28 (m, 3H); 7,38 (m, 2H); 7,62 (d, 1 H, J=1 , 9Hz);

Exem pl e 1 9 : acid e (Z)-2-éth oxy-3-{4-[2-(4-eth oxy-ph eny l )-et h oxy] -3- m eth o xy-ph en ylj -acryl i q u e

a- (Z)-2-éthoxy-3-{4-[2-(4-ethoxy-Dhenyl)-ethoxyl-3-méthoxy-D henyl)-acrylate d'éthvle

0,3ml (3,5 mmoles) d'iodure d'éthyle sont additionnés sur une solution de 0,5g (1 ,2 mmoles) de (Z)-2-éthoxy-3-{4-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethoxy]-3-methoxy-p henyl}-acrylate d'éthyle (préparé selon 1 h) et 0,4g (2,6 mmoles) de carbonate de potassium dans 10ml de 2- butanone. La réaction est agitée à 80°C pendant 24 heures puis le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 0,5g (96%) de (Z)-2-éthoxy-3-{4-[2-(4-ethoxy-phenyl)-ethoxy]-3-méthoxy-p henyl} -acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore.

b- acide ((Z)-2-éthoxy-3-{4-[2-(4-ethoxy-phenyl)-ethoxyl-3-methoxy-p henyl}-acrylιαue

1 ,7ml (1 ,7 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 M sont additionnés sur une solution de 0,5g (1 ,1 mmoles) de (Z)-2-éthoxy-3-{4-[2-(4-ethoxy-phenyl)- ethoxy]-3-méthoxy-phenyl}-acrylate d'éthyle dans 15ml d'acétone et 5ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 35°C pendant 18 heures. Après refroidissement, la reaction est traitée par l'addition de 2,6ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydÏ€que de concentration 1 M ainsi que 30ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants, le produit est recristallisé dans un mélange heptane/acétate d'éthyle pour obtenir 0,25g (58%) d'acide ((Z)-2-éthoxy-3-{4-[2- (4-ethoxy-phenyl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 121 ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) :1 ,32 (t, 3H, J=6,2Hz); 1 ,35 (t, 3H, J=7Hz); 3,05 (t, 2H, J=7,7Hz); 3,83 (s, 3H); 3,92-3,98 (m, 4H); 4,14 (t, 2H, J=7,6Hz); 6,77-6,79 (m, 3H); 7,05 (s, 1 H); 7,12-7,19 (m, 3H); 7,53 (d, 1 H ₁ J=I ,9Hz).

Exem pl e 20 : acide (Z)-2-éth oxy-3-{ 3-m et h oxy-4-[2-(4-pen tyl oxy-p h enyl )- eth oxy]-ph en yl} -acry l iq u e

a- (Z)-2-ethoxy-{3-4-[2-(4-pentyloxy-phenyl)-ethoxy]-3-methoxy- phenyl} -acrylate d'éthyle 0,5ml (3,5 mmoles) d'iodure de pentyle sont additionnés sur une solution de 0,5g (1 ,2 mmoles) de (Z)-2-éthoxy-3-{4-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethoxy]-3-méthoxy- phenyl}-acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 1 h) et 0,4g (2,6 mmoles) de carbonate de potassium dans 10ml de 2-butanone. La réaction est agitée à 80°C pendant 24 heures puis le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré sous vide Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 90/10

pour donner 0,4g (75%) de (Z)-2-ethoxy-{3-4-[2-(4-pentyloxy-phenyl)-ethoxy]-3-methoxy- phenyl} -acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore.

b- acide fZ)-2-éthoxy-3-{4-f2-(4-Dentyloxy-ohenyl)-ethoxyl-3-methoxy -ohenyl)-acryliαue 1,3ml (1,3 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1M sont additionnés sur une solution de 0,4g (0,9 mmoles) de ((Z)-2-éthoxy-3-{4-[2-(4-pentyloxy- phenyl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-acrylate d'éthyle dans 15ml d'acétone et 5ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 35°C pendant 18 heures. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 2,3ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1M ainsi que 30ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le produit est recristallisé dans un mélange heptane/acétate d'éthyle pour obtenir 0,3g (84%) d'acide ((Z)-2-éthoxy-3-{4-[2-(4- pentyloxy-phenyl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 135°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,95 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,38 (t, 3H, J=8Hz); 1,39-1,48 (m, 4H); 1,82 (m, 2H); 3,14 (t, 2H, J=7,7Hz); 3,93 (s, 3H); 3,97 (m, 2H); 4,04 (q, 2H, J=7,1Hz); 4,23 (t, 2H, J=7,6Hz).

Exemple 21 : acide (Z)-3-{4-[2-(4-acetylamιno-phenyl)-ethoxy]-3- butoxy- phenyl}-2-ethoxy- acrylique

a- (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-nitro-phenyl)-ethoxyl-phenyl}-2-etho xy-acrylated'éthyle

A une solution de 2,5g (8 mmoles) de (Z)-3-(3-butoxy-4-hydroxy-phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 5b), de 4,2g (16 mmoles) de triphénylphosphine et de 2g (12 mmoles) de 4-nitrophénéthylalcool dans 50ml de tétrahydrofuranne, 2,5ml (16 mmoles) de diéthylazodicarboxylate sont additionnés très lentement. La réaction est agitée pendant 15 heures à température ambiante. Après avoir additionné 50ml de méthanol, les solvants sont évaporés sous vide et le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30 pour donner 1,4g (38%) de (Z)- 3-{3-butoxy-4-[2-(4-nitro-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-a crylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune.

b- (Z)-3-f4-[2-(4-amino-Dhenyl)l-ethoxy-3-butoxy-Dhenyl)-2-etho xy-acrylated'éthyle

3,1g (13 mmoles) de chlorure d'étain dihydrate sont additionnés sur une solution de 1 ,2g (2,7 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-nitro-phenyl)-ethoxy]-phenyl}-2-etho xy-acrylate d'éthyle dans 20ml d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est chauffé à 70°C pendant 15 heures. Après addition d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% jusqu'à pH7- 8, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle. 1g (87%) de (Z)-3-{4-[2-(4-amino-phenyl)]-ethoxy-3-butoxy-phenyl}-2- ethoxy-acrylate d'éthyle est obtenu.

c- (Z)-3-{4-f2-(4-acetylamιno-phenyl)-ethoxyl-3-butoxy-phenyl} -2-ethoxy-acrylate d'éthyle 0,08 ml (1 ,1 mmole) de chlorure d'acétyle sont additionnés sur une solution de 0,4g (1 mmole) de (Z)-3-{4-[2-(4-amino-phenyl)]-ethoxy-3-butoxy-phenyl}-2-etho xy-acrylate d' éthyle, 0,2 ml (1 ,2 mmoles) de triéthylamine dans 8 ml de tétrahydrofurane préalablement refroidie à 0°C. Après agitation à température ambiante pendant 15 heures, le milieu réactionnel est traité avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 80/20. 0,3g (70%) de (Z)-3-{4-[2-(4-acetylamino-phenyl)-ethoxy]-3-butoxy-phenyl}- 2-ethoxy- acrylate d'éthyle.

d- acide fZ)-3-f4-f2-(4-acetylamino-Dhenyl)-ethoxyl-3-butoxy-Dhenyl)- 2-ethoxy-acryliαue 80mg (2 mmoles) d'hydroxyde de sodium en pastilles sont ajoutés sur une solution de 0,3g (0,6 mmoles) de (Z)-3-{4-[2-(4-acetylamino-phenyl)-ethoxy]-3-butoxy-phenyl}- 2-ethoxy- acrylate d'éthyle dans 5ml de tétrahydrofuranne et 0,5ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1 M ainsi que de l'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. 0,05g (16%) d' acide (Z)-3-{4-[2-(4-acetylamino-phenyl)- ethoxy]-3-butoxy-phenyl}-2-ethoxy-acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 16O ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,90 (t, 3H, J=7,4Hz); 1 ,25 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,43 (m, 2H); 1 ,67 (m, 2H); 2,95 (t, 2H, J=6,5Hz); 3,84-3,89 (m, 2H); 4,10 (t, 2H, J=6,6Hz); 6,81 (d, 1 H, J=8,4Hz); 6,86 (s, 1 H); 7,12 (dd, 1 H, J=1 ,9Hz, J=8,4Hz); 7,17 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,37 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,47 (d, 1 H, J=1 ,9Hz).

Exemple 22 : acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1 -sulfonylamino)-phenyl]- et hoxy}-3-butoxy-phenyl)-2- et hoxy- acrylique

a- (Z)-3-(4-{2-{4-(butane-1-sulfonylamino)-Dhenyll-ethoxy}-3-bu toxy-Dhenyl)-2-ethoxy- acrylate d'éthyle

A une solution de 1,2g (2,8 mmoles) de (Z)-3-{4-[2-(4-amino-phenyl)]-ethoxy-3-butoxy- phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 21b), 0,6ml (4,2 mmoles) de triéthylamine dans 15ml de dichlorométhane, 0,5ml (4,2 mmoles) de chlorure de butanesulfonyle sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 80/20. 0,64g (43%) de (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1-sulfonylamino)-phenyl]-ethoxy}-3-bu toxy- phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sont obtenus.

b- acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane- 1 -sulfonylamino)-phenyl]-ethoxy}-3-butoxy-phenyl)-2-ethoxy- acrylique

2ml (5 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 10% sont additionnés sur une solution de 0,8g (1,2 mmoles) de (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1-sulfonylamino)-phenyl]- ethoxy}-3-butoxy-phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle dans 15ml d'acétone. Le mélange réactionnel est agité à 56°C pendant 2 heures. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 6ml d'une solution aqueuse d'acide acétique de concentration 1M ainsi que 50ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le produit est recristallisé dans un mélange diisopropyléther/acétate d'éthyle pour obtenir 0,4g (61%) d'acide (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1- sulfonylamino)-phenyl]-ethoxy}-3-butoxy-phenyl)-2-ethoxy-acr ylique sous la forme d'un solide beige de point de fusion 164°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,83 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,94 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,32 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,43- 1,48 (m, 2H); 1,71-1,78 (m, 4H); 2,98-3,07 (m, 2H); 3,92-3,98 (m, 4H); 4,14 (t, 2H, J=6,7Hz); 6,34 (s, 1H); 6,76 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,02 (s, 1H); 7,08 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,14 (m, 1h); 7,24 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,49 (s, 1H).

Ex em p l e 23 : ac i d e (Z)-3- (3-b u tox y-4-{ 2-[4- (m éth an es u l f o n y l -m ét h y l - am i n o ) -p h en yl ] -et h o xy} -p h en y l )-2-éth o xy-ac ryl i q u e

a- (Z)-3-f3-butoxy-4-r2-(4-méthanesulfonylamino-Dhenyl)-ethoxy l-Dhenyl)-2-éthoxy-acrylate

A une solution de 0,1g (0,2 mmoles) de (Z)-3-{4-[2-(4-amino-phényl)]-ethoxy-3-butoxy- phenyl}-2-ethoxy-acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 21 b), 0,05ml (0,3 mmoles) de triéthylamine dans 5ml de dichlorométhane, 0,3ml (4,2 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 70/30. 0,1g (83%) de (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[4-(méthanesulfonyl-méthyl-amino)-phe nyl]- ethoxy}-phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sont obtenus.

b- (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-f4-(methanesulfonyl-methyl-amino)-pheny l]-ethoxy}-phenyl)-2-ethoxy- acrylate d'éthyle

8mg (0,2 mmole) d'hydrure de sodium 60% sont ajoutés à une solution de 0,09g (0,2 mmole) de (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[4-(méthanesulfonyl-méthyl-amino)-phe nyl]-ethoxy}-phenyl)-2- ethoxy-acrylate d'éthyle dans 5ml de diméthylformamide puis le milieu réactionnel est agité pendant dix minutes à température ambiante et 0,02ml (0,3 mmole) d'iodométhane sont additionnés. Après addition d'eau, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. 45mg (50%) de (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[4-(méthanesulfonyl-méthyl-amino)-phe nyl]- ethoxy}-phenyl)-2-éthoxy-acrylate d'éthyle sont obtenus.

c- acide (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[4-(methanesulfonyl-methyl-amino)-Dheny lhethoxy}-Dhenyl)-2- ethoxy- acrylique:

0,12ml (0,12 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 M sont additionnés sur une solution de 0,04g (0,08 mmole) de (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[4- (methanesulfonyl-méthyl-amino)-phenyl]-éthoxy}-phenyl)-2-à ©thoxy-acrylate d'éthyle dans 3ml d'acétone et 1 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 35°C pendant 18 heures._Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 0,2ml d'une solution aqueuse d'acide acétique de concentration 1 M et 10ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées._Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle: 50/50 pour obtenir 25mg (64%) d'acide (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[4-(methanesulfonyl-methyl-amino)-

phenyl]-ethoxy}-phenyl)-2-ethoxy-acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 112 ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,94 (t, 3H, J=7,4Hz), 1,32 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,45 (m, 2H); 1,78 (m, 2H), 2,77 (s, 3H); 3,08 (t, 2H, J=6,7Hz); 3,24 (s, 3H); 3,92-3,97 (m, 4H); 4,16 (t, 2H, J=6,8Hz), 6,76 (d, 1 H, J=8,4Hz), 7,02 (s, 1 H); 7,14-7,30 (m, 5H); 7,49 (d, 1 H, J=1 ,9Hz).

Exemple 24 : acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-methanesulfonylamιno- phenyl)- et hox y] -phenyl}-2-ethoxy- acrylique

4,4ml (11 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 10% sont additionnés sur une solution de 1,6g (2,7 mmoles) de (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[4-(méthanesulfonylamιno)- phenyl]-éthoxy}-phenyl)-2-éthoxy-acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 23a) dans 30ml d'acétone et 5ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 56°C pendant 24 heures. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 12ml d'une solution aqueuse d'acide acétique de concentration 1M ainsi que 100ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchees sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le produit est recÏ€stallisé dans un mélange dnsopropylether/acétate d'éthyle pour obtenir 0,8g (61%) d'acide (Z)-3-(4- {2-[4-(méthanesulfonylamιno)-phenyl]-ethoxy}-3-butoxy-phen yl)-2-ethoxy-acrylιque sous la forme d'un solide beige de point de fusion 141 ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,94 (t, 3H, J=7,4Hz); 1,32 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,43-1,49 (m, 2H); 1,73- 1,78 (m, 2H); 2,93 (s, 3H); 3,05 (t, 2H, J=6,6Hz); 3,92-3,98 (m,4H); 4,14 (t, 2H, J=6,7Hz); 6,56 (s, 1H); 6,76 (d, 1H, J= 8,4Hz); 7,02 (s, 1H); 7,09 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,15 (m, 1H); 7,25 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,50 (s, 1H).

Exemple 25 : acide (Z)-3-[4-(2-{4-[(butane-1-sulfonyl)-methyl-amιno]- phenyl}-ethoxy)-3-butoxy-phenyl]-2- ethoxy-acrylιque

gz (Z) -3-[4-(2-{4-f (butane- 1-sulfonyl)-methyl-amιno]-phenyl)-ethoxy)-3- butoxy-Dhenyll-2-ethoxy-acrylate d'éthyle 56mg (1,4 mmole) d'hydrure de sodium 60% sont ajoutés à une solution de 0,64g (1,2 mmole) de (Z)-3-(4-{2-[4-(butane-1-sulfonylamino)-phenyl]-ethoxy}-3-bu toxy-phenyl)-2- ethoxy-acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 22a) dans 10ml de diméthylformamide puis

le milieu réactionnel est agité pendant vingt minutes à température ambiante et 0,1 ml (1 ,75 mmole) d'iodométhane sont additionnés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Après addition d'eau, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 70/30. 0,54g (82%) de (Z)-3-[4-(2-{4- [(butane-1-sulfonyl)-methyl-amino]-phenyl}-ethoxy)-3-butoxy- phenyl]-2-ethoxy-acrylate d'éthyle sont obtenus.

b- acide (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[4-(butane-1-sulfonyl-methyl-amιno)-ph enyll-ethoxy}-phenyl)-2- ethoxy-acryligue

1 ,4ml (1 ,4 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 M sont additionnés sur une solution de 0,54g (1 mmole) de (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[4-(butane-1- sulfonyl-methyl-amιno)-phenyl]-ethoxy}-phenyl)-2-ethoxy-acr ylate d'éthyle dans 12ml d'acétone et 3ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 35°C pendant 18 heures. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 2,5ml d'une solution aqueuse d'acide acétique de concentration 1 M ainsi que 30ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le produit brut est recristallisé dans un mélange diisopropyl éther/acétate d'éthyle pour obtenir 0,4g (82%) d'acide (Z)-3-(3-butoxy-4-{2-[4-(butane-1-sulfonyl-methyl-amino)-phe nyl]-ethoxy}-phenyl)-2- ethoxy-acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 144°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,69 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,78 (t, 3H, J= 7,4Hz); 1 ,17 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,30 (, 2H); 1 ,56-1 ,163 (m, 4H); 2,73-2,77 (m, 2H); 2,92 (t, 2H, J=6,7Hz); 3,10 (s, 3H); 3,76-3,81 (m, 4H); 4,00 (t, 2H, J=6,7Hz); 6,61 (d, 1 H, J=8,4Hz); 6,99 (s, 1 H); 7,01-7,13 (m, 5H); 7,33 (d, 1 H, J=1 ,9Hz).

Exem pl e 26 : ac ide (Z)-3-{3-bu toxy-4-[3-(4-m et h oxy-p h en yl )-p ro pyl] - ph en yl} - 2-eth oxy-acryl ι q u e

a- 3-butoxy-4-f3-(4-methoxy-phenyl)-propenyl]-benzoate de méthyle 170mg (0,5 mmoles) de 2-(dicyclohexylphosphιno)biphényle, 50mg (0,25 mmoles) d'acétate de palladium puis 2ml (14 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés sur une solution de 4g (12 mmoles) de 3-butoxy-4-iodo-benzoate de méthyle (préparé selon l'exemple 2c) et 2,1g (14

mmoles) de 4-allylanisole dans 10 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 90°C pendant 15 heures. Après addition de 20 ml d'eau puis extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium, filtrées, évaporées. 4,5g (100%) de 3-butoxy-4-[(E)-3-(4-methoxy-phenyl)-propenyl]-benzoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune.

b- 3-butoxy-4-[3-(4-methoxy-phenyl)-prooyll-ben∑oate de méthyle

0,45g (10% en poids) de palladium sur charbon 10% sont ajoutés à une solution de 4,5g (13 mmoles) de 3-butoxy-4-[(E)-3-(4-methoxy-phenyl)-propenyl]-benzoate de méthyle dans 60ml de tétrahydrofurane préalablement purgé à l'azote. Le milieu est ensuite placé sous 3 bars d'hydrogène pendant 3 heures. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré sous vide. 3,6g (80%) de 3-butoxy-4-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-benzoate de méthyle sont obtenus.

c- {3-butoxy-4-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl}-méthanol

0,9g (40 mmoles) de lithium borohydrure sont ajoutés par portions à une solution préalablement refroidie à 0°C de 3,6g (10 mmoles) de 3-butoxy-4-[3-(4-methoxy-phenyl)- propyl]-benzoate de méthyle dans 80ml de tétrahydrofurane et 4ml de diméthylformamide. Après addition de 0°C jusqu'à température ambiante pendant 15 heures, le milieu réactionnel est hydrolyse par addition lente de glace et d'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle. 2,1 g (75%) de {3-butoxy- 4-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl}-méthanol.

d- 3-butoxy-4-f2-(4-methoxy-Dhenyl)-ethoxyl-benzaldéhvde

8,2g (94 mmoles) de dioxyde de manganèse sont ajoutés à une solution de 2,05g (6,2 mmoles) de {3-butoxy-4-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl}-methanol dans 50ml de dichlorométhane. Après agitation à température ambiante pendant 15 heures, le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 92/8. 1 ,6g (79%) de 3-butoxy-4-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethoxy]-benzaldéhyde sont obtenus.

e- (Z)-3-{3-butoxy-4-f3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl}- 2-ethoxy- acrylate d'éth yle

2,8ml (20 mmoles) de triéthylamine sont additionnés à une solution de 1 ,6g (5 mmoles) de 3- butoxy-4-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethoxy]-benzaldehyde et de 3,1g (7,3 mmoles) de chlorure

de (éthoxy-éthoxycarbonyl-methyl)-triphenyl-phosphonium (préparé selon l'exemple 3a) dans 30ml de tétrahydrofurane. Après agitation à 60°C pendant 7 heures, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle.1,3g (60%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[3-(4-méthoxy-phényl)- propyl]-phenyl}- 2-éthoxy-acrylate d'éthyle sont obtenus.

f- acide (Z)-3-{3-butoxy-4-f3-(4-méthoxy-Dhenyl)-DroDyll-Dhenyl}- 2-éthoxy- acryligue

0,1g (2,7 mmoles) d'hydroxyde de sodium en pastilles sont ajoutés sur une solution de 0,4g (0,9 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-méthoxy-phenyl)-éthoxy]-phenyl}-2- éthoxy-acrylate d'éthyle dans 5ml d'un mélange tétrahydrofuranne/ eau / méthanol 5/1/1. Le mélange réactionnel est agité à 55°C pendant 7 heures puis 0,2g (0,5 mmoles) d'hydroxyde de sodium et 5ml d'acétone sont additionnés et le milieu réactionnel est à nouveau chauffé pendant 15 heures. Après refroidissement, la reaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide acétique jusqu'à pH4-5 ainsi que de l'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le résidu obtenu est purifie par chromatographie sur colonne élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 80/20.0,2g (50%) d' acide (Z)-3-{3-butoxy-4-[3-(4-méthoxy-phényl)-propyl]-phenyl}- 2-éthoxy-acrylique sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 65°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,91 (t, 3H, J=7,4Hz); 1,33 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,45 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 2,52-2,60 (m, 4H); 3,70 (s, 3H); 3,90 (t, 2H, J=6,6Hz); 3,97 (q, 2H, J=7,1Hz); 6,74 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,02-7,10 (m, 2H); 7,12 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,16 (m, 1H); 7,39 (s, 1H).

Exemple 27 : acide (Z)-3-(4-{2-[4-(acétyl-méthyl-amιno)-phenyl]-éthoxy}- 3-butoxy-phenyl)-2-ethoxy- acrylique

a- (Z)-3-(4-{2-[4-(acétyl-méthyl-amιno)-phenyl]-ethoxy}-3-bu toxy-phenyl)-2- ethoxy-acrylate d'éthyle

50mg (1,2 mmole) d'hydrure de sodium 60% sont ajoutés à une solution de 0,5g (1 mmole) de (Z)-3-{4-[2-(4-acétylamino-phenyl)-ethoxy]-3-butoxy-phenyl} -2-ethoxy-acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 21c) dans 8ml de diméthylformamide puis le milieu réactionnel est agité pendant dix minutes à température ambiante et 0,2ml (3 mmoles) d'iodométhane sont additionnés. Après addition d'eau, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées,

évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 75/25. 410mg (80%) de (Z)-3-(4-{2-[4-(acétyl-méthyl- amino)-phényl]-éthoxy}-3-butoxy-phenyl)-2-éthoxy-acrylate d'éthyle sont obtenus.

b- acide (Z)-3-(4-{2-[4-(acétyl-méthyl-ammo)-Dhenyll-ethoxy}-3-buto xy- Dhenyl)-2-éthoxy-acrylιαue

0,2g (5 mmoles) d'hydroxyde de sodium en pastilles sont ajoutés sur une solution de 0,4g (0,8 mmoles) de (Z)-3-(4-{2-[4-(acétyl-méthyl-am ino)-phényl]-éthoxy}-3-butoxy- phenyl)-2-ethoxy-acrylate d'éthyle dans 5ml d'un mélange acétone / eau 1/1. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide acétique jusqu'à pH4-5 ainsi que de l'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne elué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 75/25. 0,3g (80%) d' acide (Z)-3-(4-{2-[4-(acetyl-méthyl-amino)-phényl]-éthoxy}-3-bu toxy-phenyl)-2- éthoxy-acrylique sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 121 °C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,92 (t, 3H, J=7,4Hz); 1 ,30 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,40-1 ,50 (m, 2H); 1 ,75 (m, 2H); 1 ,83 (s, 3H); 3,09 (t, 2H, J=6,6Hz); 3,19 (s, 3H); 3,93-3,99 (m, 4H); 4,17 (t, 2H, J=6,6Hz); 6,76 (d, 1 H, J= 8,4Hz); 7,04 (s, 1 H); 7,15 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,17 (m, 1 H); 7,31 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,51 (d, 1 H, J=1 ,9Hz).

Exem pl e 28 : ac i de (Z)-3-{3-bu toxy-4-[2-(4-prop ιo n yl am ι n o -p h enyl )- eth oxy]- p h en yl } -2-eth oxy-acryl ιq u e

a- fZ)-3-{3-butoxy-4-f2-(4-propιonylammo-phenyl)-éthoxy]-phen yl)-2-éthoxy- acrylate d'éthyle 0,1 ml (1 ,3 mmole) de chlorure de propionyle sont additionnés sur une solution de 0,5g (1 ,2 mmole) de (Z)-3-{4-[2-(4-amino-phényl)]-éthoxy-3-butoxy-phenyl}-2-é thoxy-acrylate d'éthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 21 b), 0,2 ml (1 ,2 mmoles) de tπéthylamine dans 8 ml de tétrahydrofurane préalablement refroidie à 0 ⁰ C. Après agitation à température ambiante pendant 15 heures, le milieu réactionnel est traité avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 80/20. 0,5g (88%) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-

propionylam in o-phenyl )-éthoxy]-phenyl}-2-éthoxy-acrylate d'éthyle sont obten us .

b- acide (Z)-3-{3-butoxy-4-!2-(4-Drooionylamino-Dhenyl)-ethoxyl- phenvD-2- ethoxy-acryliαue

0,15g (3,1 mmoles) d'hydroxyde de sodium en pastilles sont ajoutés sur une solution de 0,25g (5,2 mmoles) de (Z)-3-{3-butoxy-4-[2-(4-propionylamino-phenyl)-éthoxy]-phen yl}-2- éthoxy-acrylate d'éthyle dans 5ml d'un mélange acétone / eau 1/1. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide acétique jusqu'à pH4-5 ainsi que de l'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 75/25. 0,2g (87%) d'acide (Z)-3-{3-butoxy- 4-[2-(4-propionylamino-phényl)-ethoxy]- phenyl}-2-éthoxy-acrylique sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 164°C.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,88 (t, 3H, J=7,4Hz); 1 ,09 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,23 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,40 (m, 2H); 1 ,65 (m, 2H); 2,24 (q, 2H, J=7,6Hz); 2,27 (t, 2H, J=6,5Hz); 3,83-3,89 (m, 4H); 4,08 (t, 2H, J=6,5Hz); 6,78 (d, 1 H, J=8,4Hz); 6,85 (s, 1 H); 7,10 (dd, 1 H, J=1 ,7Hz, J=8,4Hz); 7,15 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,37 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,46 (s, 1 H).

Ex em p l e 29 : TESTS DE TRANSACTIVATION PPARs EN COURBES CROISEES

L'activation des récepteurs PPAR par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLN conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. La modulation des récepteurs PPAR est mesurée en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les ligands vont déplacer l'agoniste de son site. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité modulatrice des composés selon l'invention par la détermination de la constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur PPAR. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomme Kd apparent (KdApp en nM). Pour déterminer cette constante, des « courbes croisées » du produit à tester contre un agoniste de référence sont réalisées en plaque de 96 puits : 10 concentrations du produit à tester plus une concentration 0 sont disposées en ligne, et 7 concentrations de l'agoniste

plus une concentration 0 sont disposées en colonne. Ceci représente 88 points de mesure pour 1 produit et 1 récepteur. Les 8 puits restants sont utilisés pour des contrôles de répétabilité.

Dans chaque puits, les cellules sont en contact avec une concentration du produit à tester et une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 2-(4-{2-[3-(2,4-difluoro-phenyl)-1-heptyl- ureido]-ethyl}-phenylsulfanyl)-2-methyl-propionique pour PPARα, l'acide {2-methyl-4-[4- methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfan yl]-phenoxy}-acetique pour

PPARδ et le 5-{4-[2-(methyl-pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}-thiazoli dine-2,4-dione pour PPARγ. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agonistes totaux avec les mêmes produits.

Les lignées cellulaires HeLN utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et PPAR (α, δ, γ) Gal-hPPAR. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puits dans 100μl de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37°C, 7% CO2 pour 16 heures.

Les différentes dilutions des produits à tester et du ligand de référence sont rajoutées à raison de 5 μl par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37°C, 7% CO2. Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 μl d'un mélange 1 :1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puits. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence.

Ces courbes croisées permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild (« quantitation in receptor pharmacology » Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001, Z, 371-385) qui conduit à l'obtention des valeurs de Kd app (en nM).

Résultats de transactivation :

Ces résultats montrent l'affinité des composés pour les récepteurs PPAR et plus particulièrement la spécificité de l'affinité des composés de l'invention pour le sous-type PPARγ, comparée à l'affinité des composés pour le sous-type PPARα ou pour le sous-type PPARδ.

EXEMPLE 30 : COMPOSITIONS

Dans cet exemple, diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention sont illustrées.

A- VOIE ORALE

(a) Comprimé de 0,2 g

- Composé de l'exemple 1 0,001 g - Amidon 0,114 g

- Phosphate bicalcique 0,020 g

- Silice 0,020 g

- Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g

- Stéarate de magnésium 0,005 g

(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé de l'exemple 3 0,001 g

- Glycérine 0,500 g

- Sorbitol à 70% 0,500 g

- Saccharinate de sodium 0,010 g

- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arôme qs

- Eau purifiée qsp5 ml

(c) Comprimé de 0,2 g

Composé de l'exemple 6 0,050 g

Lactose monohydrate 0,132 g

Crospovidone 0,007 g

Povidone 0,005 g

Aérosil 200 0,004 g

Stéarate de magnésium 0,002g

(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml

Composé de l'exemple 7 0,200 g

Glycérine 1 ,000 g

Sorbitol à 70% 1 ,000 g

Saccharinate de sodium 0,010 g

Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g

Arôme qs

Eau purifiée qsp 10 ml

B- VOIE TOPIQUE

(a) Onguent - Composé de l'exemple 8 0,020 g

- Myristate d'isopropyle 81 ,700 g

- Huile de vaseline fluide 9,100 g

- Silice ("Aérosil 200") 9,180 g

(b) Onguent

- Composé de l'exemple 3 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g

(c) Crème Eau-dans-Huile non ionique

- Composé de l'exemple 1 0,100 g

- Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre") 39,900 g

- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g

- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g

- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

(d) Lotion

- Composé de l'exemple 3 0,100 g

- Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g

- Ethanol à 95% 30,000 g

(e) Onguent hydrophobe

- Composé de l'exemple 6 0,300 g

- Miristate d'isopropyle 36,400 g

- Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" 36,400 g

- Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 est" qsp 100 g

(f) Crème Huile-dans-Eau non ionique

- Composé de l'exemple 9 1 ,000 g

- Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g

- Stéarate de PEG 50 2,500 g

- Beurre de karité 9,200 g

- Propylène glycol 2,000 g

- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g

- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g