Nouveaux dérivés d'acide 3-phényl propanoïque activateurs des récepteurs de type PPAR, leur méthode de préparation et leur utilisation dans des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques

L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, une nouvelle classe de dérivés d'acide 3-phényl propanoïque activateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-Activated Receptor de sous-type γ (PPARγ). Elle concerne également leur méthode de préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.

L'activité des récepteurs de type PPARs a fait l'objet de nombreuses études. On peut citer à titre indicatif la publication intitulée "Différentiel Expression of Peroxisome Proliferator- Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 11 1 , 1998, p 1 116-1 121 , dans laquelle est répertorié un grand nombre de références bibliographiques concernant les récepteurs de type PPARs. On peut également citer à titre indicatif, le dossier intitulé "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, et Brad R. Henke, J. Med.Chem., 2000, Vol.43, p. 527-550. Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs).

Trois sous-types de PPARs humains ont été identifiés et décrits : les PPARα, PPARγ et PPARδ (ou NUC1 ).

PPARα est principalement exprimé dans le foie alors que PPARδ est ubiquitaire. PPARγ est le plus étudié des trois sous-types. L'ensemble des références suggère un rôle critique des PPARγ dans la régulation de la differentiation des adipocytes, où il est fortement exprimé. Il joue également un rôle clé dans l'homéostasie lipidique systémique.

Il a été notamment décrit dans la demande internationale WO 96/33724 que des composés sélectifs des PPARγ, tels qu'une prostaglandine-J2 ou -D2, sont des actifs potentiels pour le traitement de l'obésité et du diabète.

Par ailleurs, la Demanderesse a déjà décrit dans les demandes internationales WO 02/12210, WO 03/055867 et WO 2007/049158 l'utilisation de composés bi-aromatiques activateurs des récepteurs de type PPARγ dans la préparation d'une composition pharmaceutique, la composition étant destinée à traiter les désordres cutanés liés à une anomalie de la différentiation des cellules épidermiques.

Il n'en demeure pas moins qu'il reste nécessaire de rechercher de nouveaux composés présentant une bonne activité et des propriétés pharmaceutiques avantageuses.

La Demanderesse a maintenant identifié de nouveaux dérivés d'acide 3-phényle propanoïque présentant, de façon surprenante, une activité vis-à-vis des récepteurs PPARs gamma.

Les molécules décrites dans le brevet WO 2007/049158 absorbent en UV à des longueurs d'ondes supérieures à 290nm du fait de leurs structures conjuguées. Par contre, pour les composés de la présente invention, il n'y a pas d'absorption dans cette gamme de longueur d'onde (290-700nm). Cette absence d'absorption réduit avantageusement les risques de photo-toxicité et de photo-génotoxicité des composés de la présente invention, ce qui accroit la sécurité pour leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques appliquées par voie topique. Par ailleurs, les composés selon la présente invention sont obtenus, le plus souvent, sous forme solide, ce qui présente l'avantage de pouvoir opérer facilement à leur purification à l'échelle industrielle en utilisant des techniques comme la recristallisation. L'utilisation de composés solides pour la préparation de compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques présente également un réel avantage dans le cadre de leur développement pharmaceutique et/ou cosmétique en raison du taux de solvants résiduels quasi nul que ces composés contiennent comparativement à celui qu'ils peuvent contenir lorsqu'ils se présentent sous forme d'huile.

Ainsi, la présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (I) suivante :

(I) dans laquelle :

- R-i représente un radical hydroxyle ou un radical alkoxy ;

- R ₂ représente un hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aralkyle éventuellement substitué ou un radical polyether ;

- R ₃ représente un hydrogène, un halogène, un radical alkyle ou un radical alkoxy ;

- R ₄ représente un radical alkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un radical aralkyle éventuellement substitué ;

- X représente un atome d'oxygène ou un radical CH ₂ ,

- Y représente un atome d'oxygène, un radical NR ₅ , un radical OSO ₂ , OCO, NR ₅ CO ou NR ₅ SO ₂ ;

- R ₅ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;

ainsi que ses sels avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, ses solvates pharmaceutiquement acceptables et ses hydrates.

En particulier, lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit d'un sel d'un métal alcalin, en particulier, un sel de sodium ou de potassium, ou d'un sel d'un métal alcalino-terreux, en particulier le magnésium ou le calcium, ou encore d'un sel avec une aminé organique, plus particulièrement, avec un acide aminé tel que l'arginine ou la lysine.

Lorsque les composés selon l'invention possèdent une fonction aminé et se présentent sous la forme d'un sel de cette aminé, il s'agit d'un sel d'acide inorganique comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, ou l'acide bromhydrique ou d'un sel d'acide organique comme par exemple l'acide acétique, l'acide triflique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide trifuoroacétique ou l'acide méthane sulfonique.

Selon la présente invention, par radical alkyle, on entend une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone et, plus particulièrement, de 1 à 6 atomes de carbone.

De préférence, les radicaux alkyles mis en œuvre dans le cadre de la présente invention sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isoamyle, amyle, hexyle, heptyle, octyle et décyle. Plus particulièrement, les radicaux alkyles sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isoamyle, amyle et hexyle.

Selon la présente invention, par radical alkyle inférieur, on entend un radical alkyle tel que précédemment défini et comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et, avantageusement, 1 à 3 atomes de carbone. Ainsi, de préférence, de tels radicaux sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tertiobutyle.

Selon, la présente invention, par radical cycloalkyle, on entend une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique, comprenant de 3 à 7 atomes de carbone.

De préférence, le radical cycloalkyle est choisi parmi les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.

Selon la présente invention, par radical aryle, on entend un phenyle ou un naphtyle non substitué.

Selon la présente invention, par radical aryle substitué, on entend un phényle ou un naphtyle substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atome choisis parmi : alkyle, alkoxy, halogène, hydroxy, cyano, trifluorométhyle et nitro.

De préférence, le radical aryle substitué est choisi parmi les radicaux phényles monosubstitués par un halogène.

Selon la présente invention, par radical aralkyle, on entend un alkyle substitué par un phényle ou un napthyle non substitué.

De préférence, le radical aralkyle est un radical benzyle ou phénéthyle.

Selon la présente invention, par radical aralkyle substitué, on entend un radical aralkyle substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atome choisis parmi : alkyle, alkoxy, halogène, hydroxy, cyano, trifluorométhyle et nitro.

Le radical aralkyle substitué est de préférence choisi parmi les radicaux phénéthyles monosubstitués par un radical alkyle inférieur et les radicaux benzyles monosubstitués par un halogène.

Selon la présente invention, par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

Selon la présente invention, par radical hydroxyle, on entend le radical -OH.

Selon la présente invention, par radical alkoxy, on entend un atome d'oxygène substitué par un alkyle.

Les radicaux alkoxy sont de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, n- propyloxy, tertio-butoxy, n-butoxy, n-pentyloxy et n-hexyloxy.

Selon la présente invention, par radical alkoxy inférieur, on entend un atome d'oxygène substitué par un alkyle inférieur.

Selon la présente invention, par radical polyéther, on entend un radical ayant de 1 à 7 atomes de carbone interrompu par au moins un atome d'oxygène. De préférence, le radical polyéther est choisi parmi les radicaux tels que méthoxyéthoxy, éthoxyéthoxy, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle ou méthoxyéthoxyéthoxy.

Parmi les composés de formule générale (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants (seuls ou en mélange) :

1. acide 3-{4-[3-(4-benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]-3-butoxy-phen yl}-propanoique

2. acide 3-{3-butoxy-4-[3-(4-ethoxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl} -propanoique

3. acide 3-{3-butoxy-4-[3-(4-butoxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl} -propanoique

4. acide 3-{3-butoxy-4-[3-(4-methanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl)-pro pyl]-phenyl}- propanoique

5. acide 3-(4-{3-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-3-butoxy-phenyl)- propanoique

6. acide 3-{3-butoxy-4-[3-(4-ethanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl)-prop yl]-phenyl)- propanoique 7. acide 3-[4-{3-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-3-(3-fluoro-benzylox y)- phenyl]-propanoique

8. acide 3-[4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl} -3-(4-fluoro-benzyloxy)- phenyl]-propanoique

9. acide 3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}- 3-cyclopropylmethoxy- phenyl)-propanoique 10. acide 3-[4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}- 2-(3-methoxy- benzyloxy)-phenyl]-propanoique

1 1. acide 3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}- 2-butoxy-phenyl)- propanoique

12. 3-[4-[3-(4-acétylamino-phenyl)-propyl]-3-(2-methoxy-ethoxy) -phenyl]-propanoate de méthyle

13. 3-(4-{3-[4-(acétyl-methyl-amino)-phenyl]-propyl}-3-methoxy- phenyl)-propanoate de méthyle

14. acide 3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-phenyl]-propyl}-3-hydroxy- phenyl)-propanoique

15. acide 3-(4-{3-[4-(butane-1 -sulfonylamino)-phenyl]-propyl}-3-butoxy-phenyl)-propanoique 16. acide 3-[4-(2-{4-[(3-chloro-benzoyl)-methyl-amino]-phenyl}-ethoxy) -3-(2-ethoxy-ethoxy)- phenyl]-propanoique

17. acide 3-[3-butoxy-4-(2-{4-[methyl-(2-p-tolyl-ethanesulfonyl)-amino ]-phenyl}-ethoxy)- phenyl]-propanoique

18. acide 3-(4-{3-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-3-butoxy-phenyl)- propanoique

19. 3-{3-butoxy-4-[3-(4-ethoxy-3-fluoro-phenyl)-propyl]-phenyl}- propanoate de méthyle

20. acide 3-[4-{3-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-2-methoxy-phenyl]-propyl}-3-(2-ethoxy-ethoxy)- phenyl]-propanoique

21. acide 3-(4-{3-[3-chloro-4-(hexane-1-sulfonyloxy)-phenyl]-propyl}-3 -ethoxy-phenyl)- propanoique

22. acide 3-{4-[2-(3-chloro-4-ethoxy-phenyl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl} -propanoique

23. butyrate de 4-{3-[4-(2-carboxy-ethyl)-2-methoxy-phenyl]-propyl}-phenyle

Selon la présente invention, les composés préférés répondant à la formule générale (I) sont ceux qui présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes :

- R ₁ est un radical hydroxyle,

- R ₂ représente un radical alkyle ou un radical polyéther,

- R ₃ représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy ou un halogène,

- R ₄ représente un radical alkyle, - X représente un atome d'oxygène ou un groupement CH ₂ ,

- Y représente un enchaînement -NR ₅ SO ₂ ou un enchaînement -OSO ₂ , R ₅ étant tel que précédemment défini.

Selon la présente invention, les composés tout particulièrement préférés répondant à la formule générale (I) sont ceux qui présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes :

- R ₁ est un radical hydroxyle,

- R ₂ représente un radical alkyle inférieur,

- R ₃ représente un radical alkoxy inférieur,

- R ₄ représente un radical alkyle inférieur,

- X représente un atome d'oxygène ou un groupement CH ₂ ,

- Y représente un enchaînement -OSO ₂ .

Une description générale de méthodes de préparation des composés de formule générale (I) est donnée ci-après, en référence aux schémas des figures 1 , 2, 3 et 4. Sur ces schémas et dans la description du procédé qui va suivre, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, tous les substituants sont tels que définis pour les composés de formule (I).

Comme présenté sur la figure 1 , les composés de formule générale (I) pour lesquels X= CH ₂ peuvent être obtenus à partir des intermédiaires de formule générale (5):

L'obtention des intermédiaires de formule générale (5) peut être réalisée par réaction de Heck entre les composés de formule générale (2)

et les composés iodés de formule générale (4)

en présence d'un catalyseur au palladium, par exemple du palladium (II) acétate, et d'une phosphine.

Les composés de formule générale (2) sont obtenus à partir des composés de formule générale (1 )

selon les étapes suivantes : a) soit une addition sur un chlorure d'acide sulfonique (R ₄ SO ₂ CI) b) soit une addition sur un halogénure d'acide carboxylique (par exemple R ₄ COCI) c) soit une réaction avec un dérivé halogène (par exemple R ₄ Br ou R ₄ CI) en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium. Les dérivés ainsi obtenus peuvent éventuellement être alkylés par réaction avec un dérivé halogène (par exemple R ₅ Br ou R ₅ CI) en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium.

Le procédé conduisant aux composés de formule générale (4) à partir du 3-hydroxy-4- iodobenzaldéhyde ou du 2-hydroxy-4-iodobenzaldéhyde commercial comprend les deux étapes suivantes : a) alkylation du 3-hydroxy-4-iodobenzaldéhyde ou du 2-hydroxy-4-iodobenzaldéhyde en présence d'une base (carbonate de potassium par exemple) et d'un dérivé halogène (par exemple R ₂ Br ou R ₂ CI) pour conduire aux dérivés aldéhyde (3).

b) une réaction de Wittig ou de Horner-Emmons entre leurs précurseurs aldéhydes (3) et les phosphonates (par exemple (diéthoxy-phosphoryl)-acétate d'éthyle) ou

phosphoniums (par exemple, chlorure de (triphényl-phosphonium)-acétate de méthyle) correspondants pour conduire aux composés de formule générale (4).

Après réduction des doubles liaisons des composés de formule générale (5), les composés (6) sont obtenus,

puis saponifiés en présence d'hydroxyde de sodium par exemple dans un mélange de tétrahydrofurane et d'eau ou d'acétone et d'eau par exemple pour conduire aux composés de formule générale (7).

Le schéma de la figure 2 décrit une autre méthode d'obtention des composés de formule générale (6).

Par une réaction de Heck entre les dérivés (2) et les dérivés iodés (12) (correspondant aux composés (4) de la figure 1 pour lesquels R ₂ est un benzyle),

en présence d'un catalyseur au palladium par exemple du palladium (II) acétate et d'une phosphine, les composés de formule générale (13) sont obtenus.

Après réduction des doubles liaisons et déprotection du phénol (coupure de l'éther benzylique), on obtient les composés de formule générale (14).

Par réaction d'alkylation des composés de formule générale (14) avec un dérivé halogène (par exemple R ₂ Br ou R ₂ I) en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium par exemple, les composés de formule générale (6) sont obtenus.

(6)

Une troisième méthode d'obtention des composés de formule générale (6) est décrite dans la figure 3 à partir d'une réaction de Heck entre un dérivé de type 4-allyl-phénylamine ou 4- allyl-phénol de formule générale (1 ) éventuellement substitué par un groupement R ₃

et un dérivé iodé de formule générale (4) pour conduire au composé de formule générale (15).

Après réduction des doubles liaisons pour conduire aux composés de formule générale (16)

le procédé conduisant aux composés de formule générale (6) comprend les étapes suivantes : a) soit une addition sur un chlorure d'acide sulfonique (R ₄ SO ₂ CI) b) soit une addition sur un halogénure d'acide carboxylique (par exemple R ₄ COCI) c) soit une réaction avec un dérivé halogène (par exemple R ₄ Br ou R ₄ CI) en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium par exemple.

Les dérivés ainsi obtenus peuvent éventuellement être alkylés par réaction avec un dérivé halogène (par exemple R ₅ Br ou R ₅ CI) en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium.

Une description générale de préparation des composés de formule (I) pour lesquels X= O est illustrée dans la figure 4 et détaillée ci-après :

Comme présenté sur la figure 4, les composés de formule générale (I) pour lesquels X= O peuvent être obtenus à partir des intermédiaires de formule générale (21 ):

(21 )

L'obtention des dérivés de formule générale (21 ) peut être réalisée par réaction de Mitsunobu entre les composés de formule générale (18)

(18) et les composés de formule générale (20)

en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate par exemple.

Le procédé permettant la synthèse des composés de formule générale (18) à partir de dérivés commerciaux de type (4-amino-phenyl)-acétate de méthyle ou (4-hydroxy-phenyl)- acétate de méthyle éventuellement subsitués par un groupement R ₃ comprend les étapes suivantes : a) protection de la fonction aminé ou hydroxyle pour conduire aux composés de formule générale (17)

b) réduction de la fonction ester en alcool en présence d'un réducteur tel que le borohydrure de lithium par exemple

Les composés de formule générale (20) peuvent être obtenus par une réaction de Wittig ou de Horner-Emmons entre leurs précurseurs aldéhydes de formule générale (19) (préalablement préparé par réaction de butanolate de sodium sur le 3-bromo-4-hydroxy- benzaldehyde ou 2-bromo-4-hydroxy-benzaldéhyde commercial en présence de chlorure de cuivre (I)) et les phosphonates (par exemple (diéthoxy-phosphoryl)-acétate d'éthyle) ou phosphoniums (par exemple, chlorure de (triphényl-phosphonium)-acétate de méthyle).

Le procédé conduisant des composés de formule générale (21 ) aux composés de formule générale (23) comprend les étapes suivantes : a) déprotection de la fonction alcool ou aminé b) soit une addition sur un chlorure d'acide sulfonique (R ₄ SO ₂ CI) soit une addition sur un halogénure d'acide carboxylique (par exemple R ₄ COCI)

soit une réaction avec un dérivé halogène (par exemple R ₄ Br ou R ₄ CI) en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium, par exemple. Les dérivés ainsi obtenus peuvent éventuellement être alkylés par réaction avec un dérivé halogène (par exemple R ₅ Br ou R ₅ CI) en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium. c) réduction de la double liaison pour conduire aux composés de formule générale (22), d) saponification en présence d'hydroxyde de sodium par exemple dans un mélange de tétrahydrofurane et d'eau ou d'acétone et d'eau pour conduire aux composés de formule générale (23).

Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans les intermédiaires réactionnels utilisés dans le procédé peuvent être protégés, soit sous forme permanente, soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des aminés, alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans « Protective Groups in Organic Chemistry », ed McOmie J. W. F., Plénum Press, 1973, dans « Protective Groups in Organic Synthesis », 2 ^πde édition, Greene T. W. et Wuts P. G. M., ed John Wiley et Sons, 1991 et dans « Protecting Groups », Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag.

Les composés selon l'invention présentent des propriétés modulatrices des récepteurs de type PPARs. Cette activité sur les récepteurs PPARα, δ et γ est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constante de dissociation Kdapp (apparent), tel que décrit à l'exemple 10.

Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation inférieure ou égale à 1000 nM, et avantageusement inférieure ou égale à 200 nM.

De préférence, les composés sont des modulateurs des récepteurs de type PPARγ spécifique, c'est à dire qu'ils présentent un rapport entre le Kdapp pour les récepteurs PPARα ou PPARδ, et le Kdapp pour les récepteurs PPARγ, supérieur ou égal à 10. De préférence, ce rapport PPARα/PPARγ ou PPARδ/PPARγ est supérieur ou égal à 50 et plus avantageusement supérieur ou égal à 100.

La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule générale (I) tels que décrits ci-dessus.

Ainsi les composés tels que décrits précédemment selon l'invention peuvent être utilisés dans la fabrication d'un médicament destiné à réguler et/ou à restaurer le métabolisme des lipides cutanés.

L'invention concerne également un produit choisi parmi les composés de formule (i) pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des désordres décrits ci-dessous.

Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants :

1 ) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle,

2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanées telles que les kératoacanthomes,

5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie,

6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique,

7) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, 8) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple,

9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures,

10) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo,

11 ) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, ou le diabète non insulino-dépendant,

12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite,

13) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, 14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements,

15) dans le traitement des troubles du système immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire,

16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus. Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.

La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des composés de formule générale (I) pour fabriquer un médicament destiné au traitement des affections susmentionnées, en particulier pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés.

L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, enterale, parentérale topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie topique, on entend une administration sur la peau et/ou les phanères.

Par voie orale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.

Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises.

Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1 % en poids, par rapport au poids de la composition.

Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elle peut également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion.

Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition.

Les composés de formule générale (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés.

L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (i) ou d'une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule générale (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire.

La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un milieu cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.

La concentration en composé de formule générale (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,001 et 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition.

Les compositions telles que décrites précédemment peuvent bien entendu en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment, des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou bien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle; des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3; des antibactériens, des caroténoïdes et, notamment, le β-carotène; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; les acides eicosa-5,8,1 1 ,14- tétraynoïque et eicosa-5,8,1 1-triynoïque, leurs esters et amides et enfin les rétinoïdes. Les composés de formule générale (I) peuvent également être combinés avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des α-hydroxy ou α- céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques.

Ces compositions peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l'α-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.

Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées

intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.

A titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, sont donnés ci-après plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule générale (I) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologique de tels composés et diverses formulations concrètes à base de ces composés.

Exemple 1 : acide 3-{4-[3-(4-benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]-3-butoxy-phen yl}- propanoique

a- 3-butoxy-4-iodo-benzaldéhyde

21 ,5ml (189 mmoles) de 1-iodobutane sont ajoutés sur une solution de 31g (126 mmoles) de 3-hydroxy-4-iodo-benzaldéhyde dans 350ml de méthyléthylcétone en présence de 52,2g (378 mmoles) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé à 85°C pendant 2 heures. Le solide est filtré et le solvant est évaporé. Le solide obtenu est lavé à l'heptane et 38g (99%) de 3-butoxy-4-iodo-benzaldéhyde sous forme de cristaux blancs sont obtenus.

b- (E)-3-(3-butoxy-4-iodo-phenyl)-acrylate de méthyle

65,1g (195 mmoles) de (triphénylphosphoranylidène) acétate de méthyle sont ajoutés sur une solution de 29,6g (97 mmoles) de 3-butoxy-4-iodo-benzaldéhyde dans 360ml de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le solvant est évaporé et l'huile obtenue est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/dichlorométhane 50/50. 30,5g (87%) de (E)-3-(3-butoxy-4-iodo-phényl)- acrylate de méthyle sont obtenus sous forme de cristaux jaune pâle.

c- (E)-3-{3-butoxy-4-[(E)-3-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-propen yl]-phenyl}-acrylate de méthyle Une solution de 1 ,1g (12,1 mmole) d'eugénol, 2,0g (5,5 mmoles) de (E)-3-(3-butoxy-4-iodo- phenyl)-acrylate de méthyle, 24mg (0,1 mmole) de palladium (II) acétate, 77mg (0,2 mmole) de 2-(dicyclohexylphosphino)biphényle dans 15ml d'un mélange diméthylformamide/ triéthylamine 6/1 est agité à 90°C pendant 3 heures. Après addition d'eau, le milieu réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, évaporées. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice éluée avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2.

d- 3-{3-butoxy-4-[3-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl }-propanoate de méthyle 500mg de Pd/C sont ajoutés sur une solution de (E)-3-{3-butoxy-4-[(E)-3-(4-hydroxy-3- méthoxy-phenyl)-propenyl]-phenyl}-acrylate de méthyle dans 25ml de méthanol. Le milieu réactionnel est agité sous une atmosphère d'hydrogène, à température ambiante pendant 3 heures. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, 2,0g (90%) de 3-{3-butoxy-4- [3-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl}-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

e- 3-{4-[3-(4-benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]-3-butoxy-phen yl}-propanoate de méthyle 0,2g (0,75 mmoles) de carbonate de potassium puis 0,2ml (0,75 mmoles) de bromure de benzyle sont ajoutés sur une solution de 0,25g (0,62 mmoles) de 3-{3-butoxy-4-[3-(4- hydroxy-3-methoxy-phenyl)-propyl] -phenyl}-propanoate de méthyle dans 25ml de méthyléthylcétone. Le mélange réactionnel est chauffé à 70°C pendant 24 heures puis refroidi, dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20. 276mg (93%) de 3-{4-[3-(4-benzyloxy-3-methoxy-phenyl)- propyl]-3-butoxy-phenyl}-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

f- acide 3-{4-[3-(4-benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]-3-butoxy-phen yl}-propanoique 0,84ml (0,84 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 N sont additionnés sur une solution de 276mg (0,56 mmoles) de 3-{4-[3-(4-benzyloxy-3- methoxy-phenyl)-propyl]-3-butoxy-phenyl}-propanoate de méthyle dans 3ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec puis le résidu est repris dans l'eau et le milieu est acidifié par l'addition d'une solution d'acide acétique puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Après recristallisation dans le cyclohexane et filtration, 205mg (77%) d' acide 3-{4-[3-(4-benzyloxy- 3-methoxy-phenyl)-propyl]-3-butoxy-phenyl}-propanoique sont obtenus sous forme de cristaux blancs de point de fusion 92°C. RMN ( ¹ H, CDCI ₃ ): 0,97 (t, J= 7,4 Hz, 3H); 1 ,48 (m, 2H); 1 ,75 (m, 2H); 1 ,87 (m, 2H); 2,59 (q, 2H); 2,67 (t, J=8,1 Hz, 2H); 2,92 (t, J=8,1 Hz, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,93 (t, J=6,3Hz, 2H); 5,12 (s, 2H); 6,65-6,70 (m, 2H); 6,73 (d, J=6,3Hz, 1 H); 7,02 (d, J=7,5Hz); 7,28-7,44 (m, 5H);

Exemple 2 : acide 3-{3-butoxy-4-[3-(4-ethoxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl} - propanoique

a- 3-{4-[3-(4-éthoxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]-3-butoxy-phenyl }-propanoate de méthyle

0,21g (0,75 mmole) de carbonate de potassium puis 0,12ml (0,75 mmole) d'iodoéthane sont ajoutés sur une solution de 0,25 g (0,62 mmole) de 3-{3-butoxy-4-[3-(4-hydroxy-3-methoxy- phenyl)-propyl]-phenyl}-propanoate de méthyle (préparé selon l'exemple 1 d) dans 25ml de méthyléthylcétone. Le mélange réactionnel est chauffé à 70°C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est refroidi, dilué à l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20. 240mg (93%) de 3-{4-[3-(4-éthoxy-3-methoxy-phenyl)- propyl]-3-butoxy-phenyl}-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore sont obtenus.

b- acide 3-{3-butoxy-4-[3-(4-ethoxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl} -propanoique

1 ,1 ml (1 ,1 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 N sont additionnés sur une solution de 240mg (0,56 mmoles) de 3-{3-butoxy-4-[3-(4-ethoxy-3- methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl}-propanoate de méthyle dans 3ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est concentré puis repris dans l'eau et acidifié par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées. Les solvants sont évaporés. Après recristallisation du résidu obtenu dans 6ml de cyclohexane, 184mg (79%) d'acide 3-{3- butoxy-4-[3-(4-éthoxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl}-pro panoique sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 66°C. RMN ( ¹ H, CDCI ₃ ): 0,97 (t, J=7,4Hz, 3H); 1 ,44 (t, J=7Hz, 3H); 1 ,49 (m, 2H); 1 ,75 (m, 2H); 1 ,88 (m, 2H); 2,58-2,69 (m, 6H); 2,92 (t, J=7,6Hz, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,94 (t, J=6,3Hz, 2H); 4,07 (q, J=7Hz, 2H); 6,67-6,71 (m, 4H); 6,78 (m, 1 H); 7,03 (d, J=7,5Hz).

Exemple 3 : acide 3-{3-butoxy-4-[3-(4-butoxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl} - propanoique

a- 3-{4-[3-(4-butoxy-3-méthoxy-phenyl)-propyl]-3-propoxy-pheny l}-propanoate de méthyle

0,21g (0,75 mmole) de carbonate de potassium puis 0,85ml (0,75 mmole) de bromure de benzyle sont ajoutés sur une solution de 0,25g (0,62 mmole) de 3-{3-butoxy-4-[3-(4-hydroxy-

3-methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl}-propanoate de méthyle (préparé selon l'exemple 1d) dans

25ml de méthyléthylcétone. Le mélange réactionnel est chauffé à 70°C pendant 24 heures puis refroidi, dilué à l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20. 259mg (93%) de 3-{4-[3-(4-butoxy-3-méthoxy-phenyl)- propyl]-3-propoxy-phenyl}-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

b- acide 3-{3-butoxy-4-[3-(4-butoxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl} -propanoique

1 ,14ml (0,85 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 N sont additionnés sur une solution de 259mg (0,56 mmoles) de 3-{3-butoxy-4-[3-(4-butoxy-3- methoxy-phenyl)-propyl]-phenyl}-propanoate de méthyle dans 3ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures puis concentrée sous vide. Le résidu est repris dans l'eau, acidifié par l'addition d'une solution d'acide chlorhydrique de concentration 1 N puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Après trituration dans l'heptane, 208mg (83%) d' acide 3-{3-butoxy-4-[3-(4-butoxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]- phenyl}-propanoique sont obtenus sous forme de cristauux blancs de point de fusion 64°C. RMN ( ¹ H, CDCI ₃ ): 0,96 (t, J=7,4Hz, 3H); 0,98 (t, J=7,5Hz, 3H); 1 ,45-1 ,51 (m, 4H); 1 ,74-1 ,88 (m, 6H); 2,57-2,69 (m, 6H); 2,92 (t, J=7,6Hz, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,93 (t, J=6,3Hz, 2H); 3,99 (t, J=6,8Hz, 2H); 6,67-6,71 (m, 4H); 6,79 (m, 1 H); 7,03 (d, J=7,5 Hz, 1 H);

Exemple 4 : acide 3-{3- butoxy-4-[3-(4-methanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]- phenylj-propanoique

a- méthanesulfonate de 4-allyl-2-methoxy-phényle

3,1 ml (40 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle sont additionnés à une solution de 6g

(36 mmoles) d'eugénol, 5,5ml (43 mmoles) de triéthylamine dans 100ml de dichlorométhane, préalablement refroidie à -20°C. Après agitation à température ambiante pendant 3 heures, le milieu réactionnel est traité avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. 9,5g (100%) de méthanesulfonate de 4- allyl-2-méthoxy-phényle sont obtenus.

b- (E)-3-{3-butoxy-4-[(E)-3-(4-méthanesulfonyloxy-3-methoxy-ph enyl)-propenyl]-phenyl}- acrylate de méthyle

Une solution de 334mg (1 ,4 mmole) de méthanesulfonate de 4-allyl-2-methoxy-phényle, 500mg (1 ,4 mmole) de (E)-3-(3-Butoxy-4-iodo-phenyl)-acrylate de méthyle (préparé selon l'exemple 1 b), 15mg de palladium acétate, 48mg de 2-(dicyclohexylphosphino)biphényle dans 5ml d'un mélange diméthylformamide / triéthylamine 6/1 est agitée pendant 3 heures à

80°C. Après addition d'eau et extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice éluée avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2.

c- 3-{3-butoxy-4-[3-(4-méthanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl)-pr opyl]-phenyl}-propanoate de méthyle 100mg de palladium sur charbon sont ajoutés sur une solution de (E)-3-{3-butoxy-4-[(E)-3- (4-méthanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl)-propenyl]-phenyl}-a crylate de méthyle précédemment obtenu dans 10ml de méthanol. Le milieu réactionnel est agité pendant une heure à température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène. Après filtration du catalyseur sur célite et évaporation du solvant, 600mg (91 % pour les 2 étapes) de 3-{3- butoxy-4-[3-(4-méthanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl)-propyl] -phenyl}-propanoate de méthyle sont obtenus sous la forme d'une huile incolore.

d- acide 3-{3-butoxy-4-[3-(4-méthanesulfonyloxy-3-méthoxy-phenyl)-p ropyl]-phenyl}- propanoique 600mg (1 ,25 mmole) de 3-{3-butoxy-4-[3-(4-méthanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl)-pr opyl]- phenyl}-propanoate de méthyle sont dissous dans 10ml de tétrahydrofuranne puis 1 ,8ml (1 ,8 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 N sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante. Après addition d'eau et acidification avec de l'acide acétique, le milieu réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2. 480mg (82%) d'acide 3-{3-butoxy-4-[3-(4- méthanesulfonyloxy-3-méthoxy-phenyl)-propyl]-phenyl}-propa noique sont obtenus après cristallisation dans un mélange éther isopropylique / pentane 2/8. RMN ( ¹ H, CDCI ₃ ): 0,97 (t, J=7,4 Hz, 3H); 1 ,48 (m, 2H); 1 ,75 (m, 2H); 1 ,90 (m, 2H); 2,61-2,69 (m, 6H); 2,92 (t, J=7,6 Hz, 2H); 3,16 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,94 (t, J=6,4 Hz, 2H); 6,78 (s, 1 H); 6,70 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 6,77-6,80 (m, 2H); 7,03 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,19 (d, J=8,6 Hz, 1 H).

Exemple 5 : acide 3-(4-{3-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl}-3- butoxy-phenyl)-propanoique

a- (E)-3-{3-butoxy-4-[(E)-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phenyl)-prope nyl]-phenyl}-acrylate de méthyle

Une solution de 1 ,1g (12,1 mmole) d'eugénol, 2,0g (5,5 mmoles) de (E)-3-(3-butoxy-4-iodo- phenyl)-acrylate de méthyle (préparé selon l'exemple 1 b), 24mg (0,1 mmole) de palladium (II) acétate, 77mg (0,2 mmole) de 2-(dicyclohexylphosphino)biphényle dans 15ml d'un mélange diméthylformamide/ triéthylamine 6/1 est agité à 90°C pendant 3 heures. Après addition d'eau, le milieu réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, évaporées. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice éluée avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2.

b- 3-{3-butoxy-4-[3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phenyl)-propyl]-pheny l}-propanoate de méthyle 500mg de palladium sur charbon sont ajoutés sur une solution de (E)-3-{3-butoxy-4-[(E)-3- (4-hydroxy-3-méthoxy-phenyl)-propenyl]-phenyl}-acrylate de méthyle dans 25ml de méthanol. Le milieu réactionnel est agité sous une atmosphère d'hydrogène, à température ambiante pendant 3 heures. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, 2,0g (90%) de 3-{3-butoxy-4-[3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phenyl)-propyl]-pheny l}-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

c- 3-(4-{3-[4-(butane- 1 -sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl}-3-butoxy-phenyl)-pr opanoate de méthyle

Une solution de 400mg (1 mmole) de 3-{3-butoxy-4-[3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phenyl)-propyl]- phenyl}-propanoate de méthyle, de 170μl (1 ,3 mmole) de chlorure de butane sulfonyle, 250μl de triéthylamine dans 10ml de tétrahydrofuranne est agité pendant 12 heures à température ambiante. Après addition d'eau et extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, évaporées. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice éluée avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2. 410mg de 3-(4- {3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl}-3-bu toxy-phenyl)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune.

d- acide 3-(4-{3-[4-(butane- 1 -sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl}-3-butoxy-phenyl)- propanoique

410mg de 3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl} -3-butoxy-phenyl)- propanoate de méthyle sont dissous dans 10ml de tétrahydrofurane et 1 ,8ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 N est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante. Après addition d'eau et acidification à pH 4 avec de l'acide acétique, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2. 136 mg (27% pour les deux étapes) d'acide 3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3- méthoxy-phenyl]-propyl}-3-butoxy-phenyl)-propanoique sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

RMN ( ¹ H, CDCI ₃ ): 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3H); 1 ,01 (t, J=7 Hz, 3H); 1 ,49-1 ,54 (m, 4H); 1 ,77 (m, 2H); 1 ,91 (m, 2H); 1 ,99 (m, 2H); 2,63-2,67 (m, 6H); 2,92 (t, J=7,6 Hz, 2H); 3,28 (t, J=6,4 Hz, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 6,69 (s, 1 H); 6,71 (d, J=7,5 Hz, 2H); 6,79 (m, 2H); 7,04 (dd, J=2,8 Hz, J=7,4 Hz, 1 H); 7,20 (dd, J=1 ,7 Hz, J=7 Hz, 1 H).

Exemple 6 : acide 3-{3-butoxy-4-[3-(4-ethanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl)-prop yl]- phenyl)-propanoique

a- 3-{3-butoxy-4-[3-(4-éthanesulfonyloxy-3-méthoxy-phenyl)-pr opyl]-phenyl}-propanoate de méthyle 0,2ml (1 ,6 mmole) de triéthylamine puis 0,15ml (1 ,7 mmole) de chlorure d'éthane sulfonyle sont ajoutés sur une solution de 0,5g (1 ,25 mmole) de 3-{3-butoxy-4-[3-(4-hydroxy-3- méthoxy-phenyl)-propyl]-phenyl}-propanoate de méthyle (préparé selon l'exemple 1 d) dans 3ml de dichlorométhane, préalablement refroidie à -20°C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures puis la réaction est traitée par l'addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 90/10. 618mg (99%) de 3-{3-butoxy-4-[3-(4-éthanesulfonyloxy-3- méthoxy-phenyl)-propyl]-phenyl}-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

b- acide 3-{3-butoxy-4-[3-(4-éthanesulfonyloxy-3-méthoxy-phenyl)-pr opyl]-phenyl)- propanoique

1 ,1 ml (0,85 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 N sont additionnés sur une solution de 259mg (0,6 mmoles) de 3-{3-butoxy-4-[3-(4- éthanesulfonyloxy-3-méthoxy-phenyl)-propyl]-phenyl}-propan oate de méthyle dans 3ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures, concentré puis repris dans l'eau, acidifié par l'addition d'une solution d'acide chlorhydrique puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Après trituration dans l'heptane, 208mg (83%) d' acide 3-{3- butoxy-4-[3-(4-éthanesulfonyloxy-3-methoxy-phenyl)-propyl]- phenyl)-propanoique sous forme de cristaux blancs de point de fusion 64°C.

RMN ( ¹ H, CDCI ₃ ):0,98 (t, J=7,4Hz, 3H); 1 ,46 (m, 2H); 1 ,53 (t, J=7,4Hz, 3H); 1 ,77 (m, 2H); 1 ,90 (m, 2H); 2,60-2,69 (m, 6H); 2,92 (t, J=7,6Hz, 2H); 3,29 (q, J=7,4Hz, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,93 (t, J=6,3Hz, 2H); 6,66-6,71 (m, 2H); 6,76-6,78 (m, 2H); 7,02 (d, J=7,5Hz, 1 H); 7,19 (d, J=8,7Hz, 1 H).

Exemple 7 : acide 3-[4-{3-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-3-(3- fluoro-benzyloxy)-phenyl]-propanoique

a- 3-benzyloxy-4-iodo-benzaldehyde

47ml (41 1 mmoles) de chlorure de benzyle sont ajoutés sur une solution de 93g (374 mmoles) de 3-hydroxy-4-iodo-benzaldéhyde dans 600ml de méthyléthylcétone en présence de 103g (748 mmoles) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé à 78°C pendant 18 heures. Le solide est filtré et le solvant est évaporé. Le solide obtenu est lavé à l'heptane et 114g (90%) de 3-benzyloxy-4-iodo-benzaldéhyde sous forme de cristaux blancs sont obtenus.

b- (E)-3-(3-benzyloxy-4-iodo-phenyl)-acrylate de méthyle

170g (506 mmoles) de (triphénylphosphoranylidène) acétate de méthyle sont ajoutés sur une solution de 114g (337 mmoles) de 3-benzyloxy-4-iodo-benzaldéhyde dans 570ml de toluène.

Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le solvant est évaporé et l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice éluée avec un mélange heptane/dichlorométhane 50/50. 1 15g (87%) de (E)-3-(3-benzyloxy-4-iodo-phenyl)-acrylate de méthyle sont obtenus sous forme de cristaux jaune pâle.

c- (4-Allyl-2-méthoxy-phenyl)-méthanesulfonate de butyle

5,2ml (40 mmoles) de chlorure de butanesulfonyle sont additionnés à une solution de 6g (36 mmoles) d'eugénol, 5,5ml (43 mmoles) de triéthylamine dans 100ml de dichlorométhane, préalablement refroidie à -20°C. Après agitation à température ambiante pendant 3 heures, le milieu réactionnel est traité avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. 10,8g (100%) de (4-allyl-2-méthoxy- phényl)-méthanesulfonate de butyle sont obtenus.

d- (E)-3-(3-benzyloxy-4-{(E)-3-[4-(butane- 1 -sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propenyl}- phenyl)-acrylate de méthyle 0,3g (0,8 mmole) de 2-(dicyclohexylphosphino)biphényle, 0,1g (0,4 mmole) d'acétate de palladium (II) puis 3,4ml (25mmoles) de triéthylamine sont ajoutés sur une solution de 7g (3 mmoles) de (4-allyl-2-méthoxy-phényl)-méthanesulfonate de butyle et 8,1g (20 mmoles) de (E)-3-(3-benzyloxy-4-iodo-phényl)-acrylate de méthyle dans 80ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 90°C pendant 15 heures. Après addition de 20ml d'eau puis extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, évaporées. 11g (100%) de 4-{(E)-3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propen yl}- 3-butoxy-benzoate de méthyle sont obtenus.

e- 3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl} -3-hydroxy-phenyl)- propanoate de méthyle

1 1g (20 mmoles) de (E)-3-(3-benzyloxy-4-{(E)-3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-mét hoxy- phenyl]-propenyl}-phenyl)-acrylate de méthyle sont dissous dans 100ml de méthanol puis 1 ,1g (10% massique) de palladium sur charbon est ajouté. Le milieu réactionnel est placé sous 1 atmosphère d'hydrogène pendant 24 heures puis filtré sur célite, rincé au dichlorométhane et les jus de filtration sont concentrés. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2. 8g (73%) de 3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-méthoxy-phényl]-propyl }-3-hydroxy-phenyl)- propanoate de méthyle sont obtenus.

f- 3-[4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl} -3-(3-fluoro-benzyloxy)-phenyl]- propanoate de méthyle

0,2g (1 ,2 mmole) de carbonate de potassium suivi de 0,1 ml (0,9 mmole) de bromure de 3- fluorobenzyle sont ajoutés à une solution de 0,4g (0,8 mmole) de 3-(4-{3-[4-(butane-1- sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl}-3-hydroxy-phenyl)-pr opanoate de méthyle. Le milieu réactionnel est agité à 80°C pendant 15 heures puis traité avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.

Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2. 0,27g (60%) de 3-[4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-méthoxy- phenyl]-propyl}-3-(3-fluoro-benzyloxy)-phenyl]-propanoate de méthyle sont obtenus.

g - acide 3-[4-{3-[4-(butane- 1 -sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl}-3-(3-fluoro-benzylo xy)- phenylj-propanoique

0,4g (1 mmole) d'hydroxyde de lithium monohydrate sont additionnés sur une solution de 0,3g (0,5 mmole) de 3-[4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl} -3-(3-fluoro- benzyloxy)-phenyl]-propanoate de méthyle correspondant dans 10ml d'un mélange tétrahydrofurane / méthanol / eau (5/1/1 ). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, traité avec de l'eau, acidifié à pH4 avec de l'acide acétique, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange dichlorométhane / méthanol 97/3. 0,23g (77%) d'acide 3-[4-{3-[4-(butane- 1-sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl}-3-(3-fluoro-benzyl oxy)-phényl]-propanoique sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

RMN ( ¹ H, CDCI ₃ ): 0,89 (t, J=7,3Hz, 3H); 1 ,40 (m, 2H); 1 ,83-1 ,93 (m, 4H); 2,55-2,63 (m, 6H); 2,84 (t, J=7,6Hz, 2H); 3,18 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 4,97 (s, 2H); 6,66-6,69 (m, 4H); 6,93 (m, 1 H); 7,00 (d, J=7,5Hz, 1 H); 7,06-7,17 (m, 3H); 7,26 (m, 1 H).

Exemple 8 : acide 3-[4-{3-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl} -3-(4- fluoro-benzyloxy)-phenyl]-propanoique

a- 3-[4-{3-[4- (butane- 1 -sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl}-3-(4-fluoro-benzylo xy)- phenylj-propanoate de méthyle

0,2g (1 ,2 mmole) de carbonate de potassium suivi de 0,1 ml (0,9 mmole) de bromure de 4- fluorobenzyle sont ajoutés à une solution de 0,4g (0,8 mmole) de 3-(4-{3-[4-(butane-1- sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl}-3-hydroxy-phenyl)-pr opanoate de méthyle (préparé selon l'exemple 7e). Le milieu réactionnel est agité à 80°C pendant15 heures puis traité avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.

Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2. 0,3g (65%) de 3-[4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-méthoxy- phenyl]-propyl}-3-(4-fluoro-benzyloxy)-phenyl]-propanoate de méthyle sont obtenus.

b- acide 3-[4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl} -3-(4-fluoro-benzyloxy)- phenylj-propanoique

0,4g (1 mmole) d'hydroxyde de lithium monohydrate sont additionnés sur une solution de 0,3g (0,5 mmole) de 3-[4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl} -3-(4-fluoro- benzyloxy)-phenyl]-propanoate de méthyle correspondant dans 10ml d'un mélange tétrahydrofurane / méthanol / eau (5/1/1 ). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, traité avec de l'eau, acidifié à pH4 avec de l'acide acétique, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange dichlorométhane / méthanol 97/3. 0,24g (85%) d'acide 3-[4-{3-[4-(butane- 1-sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl}-3-(4-fluoro-benzyl oxy)-phenyl]-propanoique sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

RMN ( ¹ H, CDCI ₃ ): 0,89 (t, J=7,4Hz, 3H); 1 ,43 (m, 2H); 1 ,81-1 ,92 (m, 4H); 2,53-2,61 (m, 6H); 2,84 (t, J=7,6Hz, 1 H); 3,19 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 4,93 (s, 2H); 6,64-6,69 (m, 4H); 6,97-7,01 (m, 3H); 7,08 (d, J=8 Hz, 1 H); 7,18-7,31 (m, 2H).

Exemple 9 : acide 3-(4-{3-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl}- 3- cyclopropylméthoxy-phenyl)-propanoique

a- 3-(4-{3-[4-(butane- 1 -sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl}- 3-cyclopropylméthoxy- phenyl)-propanoate de méthyle

0,2g (1 ,2 mmole) de carbonate de potassium suivi de 0,12g (0,9 mmole) de bromométhyl- cyclopropane sont ajoutés à une solution de 0,4g (0,8 mmole) de 3-(4-{3-[4-(butane-1- sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl}-3-hydroxy-phenyl)-pr opanoate de méthyle (préparé selon l'exemple 7e). Le milieu réactionnel est agité à 80°C pendant15 heures puis traité avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.

Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2. 0,26g (61 %) de 3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-méthoxy- phenyl]-propyl}- 3-cyclopropylméthoxy-phenyl)-propanoate de méthyle sont obtenus.

b- acide 3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl} - 3-cyclopropylméthoxy- phenyl)-propanoique 0,4g (1 mmole) d'hydroxyde de lithium monohydrate sont additionnés sur une solution de 0,26g (0,5 mmole) de 3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl} - 3- cyclopropylméthoxy-phenyl)-propanoate de méthyle correspondant dans 10ml d'un mélange

tétrahydrofurane / méthanol / eau (5/1/1 ). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, traité avec de l'eau, acidifié à pH4 avec de l'acide acétique, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange dichlorométhane / méthanol 97/3. 0,24g (100%) d'acide 3-(4-{3-[4-(butane- 1-sulfonyloxy)-3-méthoxy-phenyl]-propyl}-3-cyclopropylméth oxy-phényl)-propanoique sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

RMN ( ¹ H, CDCI ₃ ): 0,25 (m, 2H); 0,52 (m, 2H); 0,90 (t, J=7,3Hz, 3H); 1 ,17 (m, 1 H); 1 ,42 (m, 2H); 2,56-2,61 (m, 6H); 2,83 (t, J=7,5 Hz, 2H); 3,72 (d, J=6,6 Hz, 2H); 3,78 (s, 3H); 6,58 (s, 1 H); 6,63 (dd, J=1 ,4Hz, J=7,6 Hz, 1 H); 6,71-6,73 (m, 2H); 6,96 (d, J=7,6Hz, 1 H); 7,1 1 (d, J=8,6Hz, 1 H).

Exemple 10 : acide 3-[4-{3-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-2-(3- methoxy-benzyloxy)-phenyl]-propanoique

a- acide 3-hydroxy-4-iodo benzoique

1319g (1 ,52 moles) d'une solution commerciale d'hypochlorite de sodium 9,6% sont additionnés goutte à goutte à une solution de 200g (1 ,45 moles) d'acide 3- hydroxybenzoique, 61g (1 ,52 moles) d'hydroxyde de sodium en poudre, 228g (1 ,52 moles) d'iodure de sodium dans 21 de méthanol préalablement refroidie à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 heures. Après évaporation du méthanol, la solution est refroidie à 10°C et acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique jusqu'à pH2. Le mélange est agité pendant 2 heures et le produit précipite. Le produit est filtré, abondamment lavé à l'eau et séché sous vide à 50°C.150g (39%) d' acide 3-hydroxy-4- iodo benzoique sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

b- 3-hydroxy-4-iodo-benzoate de méthyle

Une solution de 140g (530 mmoles) d'acide 3-hydroxy-4-iodo benzoique et de 20,2g (1 10 mmoles) d'acide para toluènesulfonique dans 900ml de méthanol est chauffée à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, 700ml d'eau sont additionnés et le milieu est agité pendant 18 heures. Le produit précipite et est filtré. Après séchage sous vide à 50°C, 137g (93%) de 3-hydroxy-4-iodo-benzoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

c-3-benzyl-4-iodobenzoate de méthyle

47ml ( 411 mmoles) de chlorure de benzyle sont additionnés à une solution de 104g (374 mmoles) de 3-hydroxy-4-iodo-benzoate de méthyle et de 103g (748 mmoles) de carbonate

de potassium dans 600ml de méthyl-éthylcétone puis le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 8 heures. Après refoidissement, le milieu réactionnel est filtré, le précipité est rincé à l'acétate d'éthyle et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée. 139g (100%) de 3-benzyl-4-iodobenzoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

d- alcool 3-benzyloxy-4-iodobenzylique

Une solution de 139g (374 mmoles) de 3-benzyl-4-iodobenzoate de méthyle dans 550ml de tétrahydrofurane est additionnée goutte à goutte à une solution de 12,9g (563 mmoles) de borohydrure de lithium dans 150ml de tétrahydrofurane puis le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, 300ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium sont additionnés et le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée. 125g (97%) d' alcool 3-benzyloxy-4-iodobenzylique sont obtenus sous forme de cristaux blancs.

e- 3-benzyloxy-4-iodobenzaldéhyde

Une solution de 125g (370 mmoles) d'alcool 3-benzyloxy-4-iodobenzylique, 160g (1 ,84 moles) de dioxyde de manganèse dans 750ml de dichlorométhane est agitée à température ambiante pendant 18 heures. La réaction n'étant pas totale, 160g (1 ,84 moles) de dioxyde de manganèse sont à nouveau ajoutés et le milieu est agité pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite puis le filtrat est concentré sous vide. 1 14g (92%) de 3- benzyloxy-4-iodobenzaldéhyde sont obtenus sous forme d'une huile jaune.

f- (E)-3-(2-benzyloxy-4-iodo-phenyl)-acrylate de méthyle

170g (506 mmoles) de triphénylphosphoranylidène acétate de méthyle sont ajoutés par portions à une solution de 1 14g (337 mmoles) de 3-benzyloxy-4-iodobenzaldéhyde dans 570ml de toluène et le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant deux heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré sur célite puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 80/20. 113g (85%) de (E)-3-(2-benzyloxy-4-iodo-phenyl)-acrylate de méthyle sont obtenus sous forme d'une poudre jaune.

g- 1 -butane sulfonate de 4-allyl-2-méthoxy-phényle 13ml (0,1 mole) de chlorure de butane sulfonyle sont additionnés goutte à goutte sur une solution de 15g (0,09 mole) d'eugénol, de 16ml (0,11 mole) de triéthylamine dans 150ml de dichlorométhane préalablement refroidie à -20°C. Le mélange réactionnel est agité pendant

quatre heures à température ambiante. La réaction est traitée par addition de 50ml d'eau et extraction au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 90/10. 24,3g (74%) de 1-butane-1-sulfonate de 4-allyl-2- methoxy-phenyle sous forme d'une huile jaune.

h- (E)-3-(2-benzyloxy-4-{(E)-3-[4-(butane- 1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propenyl}- phenyl)-acrylate de met h y le

71 mg (0,2 mmole) de 2-(dicyclohexylphosphino)biphenyle et 23mg (0,1 mmole) d'acétate de palladium sont additionnés à une solution de 2g (5,07 mmoles) de (E)-3-(2-benzyloxy-4-iodo- phenyl)-acrylate de méthyle, 1 ,1 ml (7,6 mmoles) de triéthylamine, 2,9g (5,07 mmoles) de 1- butane sulfonate de 4-allyl-2-méthoxy-phényle dans 20ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 80°C pendant quatre heures. La réaction est traitée par l'addition de 50ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis les solvants sont évaporés. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 90/10. 2,53g (91 %) de (E)-3-(2-benzyloxy-4-{(E)-3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-meth oxy-phenyl]-propenyl}-phenyl)- acrylate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune.

/ ^' - 3-(4-{3-[4-(butane- 1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-2-hydroxy-phenyl)-pr opanoate de méthyle

78mg (10% équivalent massique) de palladium sur charbon 10% sont ajoutés sur une solution de 780mg (1 ,4 mmole) de (E)-3-(2-benzyloxy-4-{(E)-3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3- methoxy-phenyl]-propenyl}-phenyl)-acrylate de méthyle dans 8ml de méthanol. Le mélange réactionnel est placé sous pression atmosphérique d'hydrogène à température ambiante pendant 16 heures puis filtré sur célite et rincé au dichlorométhane. Les solvants sont évaporés puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 60/40. 610mg (94%) de 3-(4-{3-[4-(butane-1- sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-2-hydroxy-phenyl)-pro panoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

j- 3-[4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}- 2-(3-methoxy-benzyloxy)- phenylj-propanoate de méthyle 68μl (0,5 mmole) de chlorure de 3-méthoxybenzyle sont additionnés à une solution de 200mg (0,5 mmole) de 3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}- 2- hydroxy-phenyl)-propanoate de méthyle, 89mg (0,5 mmole) de carbonate de potassium dans

5ml de méthyl-éthylcétone puis le milieu réactionnel est chauffé à 70°C pendant 48h. Après refroidissement, de l'eau est ajoutée puis le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 7/3. 120mg (48%) de 3-[4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}- 2- (3-methoxy-benzyloxy)-phenyl]-propanoate de méthyle sont obtenus.

k- acide 3-[4-{3-[4-(butane- 1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-2-(3-methoxy- benzyloxy) -phenylj-propanoique 0,62ml (0,62 mmole) d'une solution d'hydroxyde de lithium de concentration 1 M sont ajoutés sur une solution de 181 ,6mg (0,31 mmole) de 3-[4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy- phenyl]-propyl}-2-(3-methoxy-benzyloxy)-phenyl]-propanoate de méthyle dans 5ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante. La réaction est traitée par l'addition de 10ml d'eau, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium. Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange dichlorométhane/méthanol 95/5. 162mg (92%) d'acide 3-[4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}- 2-(3-methoxy- benzyloxy)-phenyl]-propanoique sont obtenus sous forme d'une huile jaune. RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; 1 ,42 (m, 2H) ; 1 ,85-1 ,93 (m, 4H) ; 2,52 (m, 4H) ; 2,91 (t, J=7,3 Hz, 2H) ; 3,2 (m, 2H) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,78 (s, 3H) ; 4,99 (s, 2H) ; 6,65-6,69 (m, 3H) ; 6,77 (m, 1 H) ; 6,93 (m, 1 H) ; 7,12 (d, J= 8Hz, 1 H) ; 7,19 (m, 1 H) ; 7,22-7,24 (m, 2H).

Exemple 1 1 : acide 3-(4-{3-[4-(butane-1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-2- butoxy-phenyl)-propanoique

a- 3-(4-{3-[4-(butane- 1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-2-butoxy-phenyl)-pro panoate de méthyle

0,11 ml (0,95 mmole) d'iodobutane sont ajoutés sur une solution de 400mg (0,86 mmole) de 3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}- 2-hydroxy-phenyl)-propanoate de méthyle (préparé selon l'exemple 10i), 178mg (1 ,29 mmoles) de carbonate de potassium dans 10ml de méthyl-éthylcétone puis le mélange réactionnel est chauffé à 70°C pendant 18 heures. La réaction est traitée par l'addition de 20ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30. 179mg (40%) de 3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-

3-methoxy-phenyl]-propyl}-2-butoxy-phenyl)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

b- acide 3-(4-{3-[4-(butane- 1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-2-butoxy-phenyl)- propanoique

0,66ml (0,66 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 M sont ajoutés sur une solution de 171 mg (0,33 mmole) de 3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfonyloxy)-3- methoxy-phenyl]-propyl}-2-butoxy-phenyl)-propanoate de méthyle dans 3ml de tétrahydrofurane puis le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante. Après évaporation à sec, le milieu réactionnel est repris dans 10ml d'eau et acidifié avec de l'acide acétique jusqu'à pH4 puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, et filtrées. Les solvants sont évaporés puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange dichlorométhane / méthanol 99/1. 99mg (60%) d'acide 3-(4-{3-[4- (butane-1 -sulfonyloxy)-3-methoxy-phenyl]-propyl}-2-butoxy-phenyl)-pro panoique sont obtenus sous forme d'une huile jaune.

RMN ¹ H (δ, CDCI ₃ ) : 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; 1 ,01 (t, J=7,3 Hz, 3H); 1 ,49-1 ,55 (m, 4H); 1 ,80 (m, 2H); 1 ,82-1 ,90 (m, 4H); 2,62-2,68 (m, 6H) ; 2,94 (t, J=7,5 Hz, 2H) ; 3,30 (t, J=7,8 Hz, 2H); 3,87 (s, 3H); 3,98 (t, J=6,3 Hz, 2H); 6,67 (s, 1 H); 6,70 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 6,78-6,80 (m, 2H); 7,08 (d, J=7,5 Hz, 1 H); 7,21 (d, J=8,7 Hz, 1 H).

Ex em p l e 1 2 : TESTS DE TRANSACTIVATION PPARs EN COURBES CROISEES

L'activation des récepteurs PPAR par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLN conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. La modulation des récepteurs PPAR est mesurée en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les ligands vont déplacer l'agoniste de son site. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité modulatrice des composés selon l'invention par la détermination de la constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur PPAR. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomme Kd apparent (KdApp en nM).

Pour déterminer cette constante, des « courbes croisées » du produit à tester contre un agoniste de référence sont réalisées en plaque de 96 puits : 10 concentrations du produit à tester plus une concentration 0 sont disposées en ligne, et 7 concentrations de l'agoniste plus une concentration 0 sont disposées en colonne. Ceci représente 88 points de mesure

pour 1 produit et 1 récepteur. Les 8 puits restants sont utilisés pour des contrôles de répétabilité.

Dans chaque puits, les cellules sont en contact avec une concentration du produit à tester et une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 2-(4-{2-[3-(2,4-difluoro-phenyl)-1-heptyl- ureido]-ethyl}-phenylsulfanyl)-2-methyl-propionique pour PPARα, l'acide {2-methyl-4-[4- methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfan yl]-phenoxy}-acetique pour

PPARδ et le 5-{4-[2-(methyl-pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}-thiazoli dine-2,4-dione pour PPARγ. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agonistes totaux avec les mêmes produits. Les lignées cellulaires HeLN utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et PPAR (α, δ, γ) Gal-hPPAR. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puits dans 10Oμl de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37°C, 7% CO ₂ pour 16 heures. Les différentes dilutions des produits à tester et du ligand de référence sont rajoutées à raison de 5 μl par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37°C, 7% CO ₂ . Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 μl d'un mélange 1 :1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puits. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence. Ces courbes croisées permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild (« quantitation in receptor pharmacology » Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385) qui conduit à l'obtention des valeurs de Kd app (en nM).

Résultats de transactivation :

Ces résultats montrent l'affinité des composés pour les récepteurs PPAR et plus particulièrement la spécificité de l'affinité des composés de l'invention pour le sous-type PPARγ, comparée à l'affinité des composés pour le sous-type PPARα ou pour le sous-type PPARδ.

EXEMPLE 13 : COMPOSITIONS

Dans cet exemple, diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention sont illustrées.

A- VOIE ORALE

(a) Comprimé de 0,2 g

- Composé de l'exemple 5 0,001 g - Amidon 0,114 g

- Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g

- Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g

- Stéarate de magnésium 0,005 g

(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml

- Composé de l'exemple 4 0,001 g

- Glycérine 0,500 g

- Sorbitol à 70% 0,500 g

- Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g

- Arôme qs

- Eau purifiée qsp5 ml

(c) Comprimé de 0,2 g

- Composé de l'exemple 1 0,050 g

- Lactose monohydrate 0,132 g

- Crospovidone 0,007 g

- Povidone 0,005 g

- Aérosil 200 0,004 g

- Stéarate de magnésium 0,002g

(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml

- Composé de l'exemple 4 0,200 g

- Glycérine 1 ,000 g

- Sorbitol à 70% 1 ,000 g

- Saccharinate de sodium 0,010 g

- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g

- Arôme qs

- Eau purifiée qsp 10 ml

B- VOIE TOPIQUE

(a) Onguent

- Composé de l'exemple 5 0,020 g

- Myristate d'isopropyle 81 ,700 g

- Huile de vaseline fluide 9,100 g

- Silice ("Aérosil 200") 9,180 g

(b) Onguent

- Composé de l'exemple 3 0,300 g

- Vaseline blanche codex qsp 100 g

(c) Crème Eau-dans-Huile non ionique

- Composé de l'exemple 7 0,100 g

- Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre") 39,900 g

- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g

- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g