S. Duke-Cohan et al. : J. Immunol. 156,1714, 1996). Das Enzym wird ebenfalls durch DPIV- Inhibitoren gehemmt.

Für die Dipeptidylpeptidase IV, Attractin und FAP wurden wichtige biologische Funktionen in unterschiedlichen Zellsystemen nachgewiesen. Dies gilt u. a. für das Immunsystem (T.

Kähne et al. : Intern. J. Mol. Med. 4,3, 1999 ; I. De Meester et al : Advanc. Exp. Med. Biol.

524,3, 2002 ; Internationale Patentanmeldung WO 01/89569 Dl ; Internationale Patentanmel- dung WO 02/053170 A3 ; Internationale Patentanmeldung PCT/EP 03/07199), das neuronale System (Internationale Patentanmeldung WO 02/053169 A2 und Deutsche Patentanmeldung 103 37 074.9), die Fibroblasten (Deutsche Patentanmeldung 103 30 842. 3), die Keratinozyten (Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3), die Talgdrüsenzellen/Sebozyten (Iner- nationale Patentanmeldung PCT/EP 03/02356) und verschiedene Tumore.

Die Fähigkeit der DPIV, die inkretorischen Hormone GIP und GLP spezifisch zu inaktivieren, hat zur Entwicklung eines neuen therapeutischen Konzepts zur Behandlung von Glukose- Stoffwechselstörungen geführt (D. M. Evans : Drugs 5,577, 2002).

Für die Dipeptidylpeptidase IV und die anderen Peptidasen sind unterschiedliche Inhibitoren bekannt (Review in D. M. Evans : Drugs 5,577, 2002).

Die isolierte Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV und analoger Peptidasen, insbesondere aber die kombinierte Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV und der Alanyl-Aminopeptidasen (EC 3.4. 11.2 und EC 3.4. 11.14) führt an Immunzellen zur starken Hemmung der DNA- Synthese und damit der Zellvermehrung sowie zur Veränderung der Zytokinproduktion, ins- besondere zur Induktion des immunregulatorisch wirkenden TGF-ßl (Internationale Pa- tentanmeldung WO 01/89569 Dl, Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3). An regulatorischen T-Zellen bewirken Alanyl-Aminopeptidase-Inhibitoren eine starke Induktion von TGF-ßl (Internationale Patentanmeldung PCT/EP 03/07199). Im neuronalen System wurde durch Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, insbesondere aber durch kombinierte Hemmung der DPIV oder analoger Enzyme und der Alanyl-Aminopepti- dasen oder analoger Enzyme eine Verminderung bzw. Verzögerung akuter und chronischer zerebraler Schädigungsprozesse nachgewiesen (Internationale Patentanmeldung WO 02/ 053169 A3 und Deutsche Patentanmeldung 103 37 074.9). Auch an Fibroblasten (Deutsche Patentanmeldung 103 30 842.3), Keratinozyten (Interationale Patentanmeldung WO 02/ 053170 A3) und Sebozyten (Internationale Patentanmeldung PCT/EP 03/02356) wurde ge- zeigt, dass die Inhibition der Dipeptidylpeptidase IV, insbesondere aber die kombinierte Hemmung der beiden Enzyme Dipeptidylpeptidse IV und Alnyl-Aminopeptidase, eine starke Hemmung des Wachstums und eine Veränderung der Zytokinproduktion bewirkt.

Damit ergibt sich der überraschende Sachverhalt, dass die Dipeptidylpeptidase IV sowie ana- log wirkende Enzyme fundamentale zentrale biologische Funktionen in unterschiedlichen Organen und Zellsystemen erfüllen und eine Hemmung dieser Peptidase, insbesondere aber eine kombinierte Hemmung dieses Enzyms zusammen mit den Alanyl-Aminopeptidasen ein neuartiges wirkungsvolles therapeutisches Prinzip für die Behandlung unterschiedlichster, überwiegend chronischer Erkrankungen darstellt.

An akzeptierten Tiermodellen konnten die Anmelder inzwischen zeigen, dass insbesondere die kombinierte Gabe von Inhibitoren der beiden Peptidasen in der Tat auch in vivo eine Hemmung des Wachstums verschiedener Zellsysteme und eine Unterdrückung einer über- schießenden Immunantwort, chronisch-entzündlicher Vorgänge sowie zerebraler Schädigun- gen bewirkt (Internationale Patentanmeldung WO 01/89569 D1).

Die bisherigen Ergebnisse wurden überwiegend mit Hilfe bekannter, in der Literatur be- schriebener und z. T. kommerziell zugänglicher Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV allein und in Kombination mit bekannten und z. T. kommerziell zugänglichen Inhibitoren der Alanyl. Aminopeptidase erhalten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war, weitere wirksame Inhibitoren der Dipeptidylpepti- dase IV und analoger Enzyme aufzufinden. Insbesondere sollten niedermolekulare, einfach zugängliche Verbindungen gefunden werden, die eine effektive, d. h. wirksame Inhibition der Dipeptidylpeptidase IV und analoger Enzyme zulassen.

Im Rahmen eines high throughput screenings von Substanzbanken wurden nun überraschend neuartige, überwiegend nicht-peptidische, niedermolekulare Inhibitoren für die Gruppe der Dipeptidylpeptidase IV und analoger Enzyme gefunden.

Die Erfindung betrifft neue Substanzen, die Gly-Pro-p-Nitroanilid spaltende Peptidasen spe- zifisch inhibieren.

Die Erfindung betrifft darüber hinaus neue Stoffe, die als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidase oder analoger Enzyme zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen mit überschießender Im- munantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen, Sepsis), ande- ren chronisch-entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schä- digungen, Hauterkrankungen (u. a Akne und Schuppenflechte) und Tumorerkrankungen ge- nutzt werden können.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formeln D1 bis D14 nach den Patentansprüchen 1, 3,5, 7,9, 11,13, 15,17, 19,21, 23,25 und 27 sowie Tautomere und Stereoisomere der genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln D1 bis D14 und pharmazeutisch annehmbare Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere da- von, für die Verwendung in der Medizin.

In besonderen Ausführungsformen betrifft die Erfindung spezielle, unter die obigen allgemei- nen Formeln D1 bis D14 fallende, bevorzugte Verbindungen der besonderen Formeln D1. 001 bis D14.007, die beispielhaft, jedoch nicht beschränkend in den Patentansprüchen 2,4, 6, 8, 10,12, 14,16, 18,20, 22,24, 26 und 28 in Form von Tabellen aufgelistet sind, sowie Tauto- mere und Stereoisomere der genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln D1. 001 bis D14.007 und pharmazeutisch annehmbare Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.

Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens. eine Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D14 umfassen, gegebenenfalls in Kombi- nation mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.

Die Erfindung betrifft weiter kosmetische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbin- dung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D14 umfassen, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln D1 bis D14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl- Aminopetidasen oder analoger Enzyme.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln D1 bis D14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Dipeptidyl- peptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln D1 bis D14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder gegebenenfalls auch kosmetischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und Therapie einer ganzen Anzahl von Erkrankungen, die in den Ansprüchen 33 bis 45 beispielhaft beansprucht sind. In besonderen Ausführungsformen, jedoch nicht beschränkend, können erfindungsge- mäß die Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14, insbesondere die in Table 1 bis 14 aufgeführten, besonders bevorzugten Einzelverbindungen D1. 001 bis D14.007, als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopetidasen und analoger Enzyme zur Therapie von Erkrankungen mit überschie- ßender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebra- len Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS) genutzt werden.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln Dl bis D 14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombi- nation mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln Dl bis D 14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Beein- flussung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln Dl bis D 14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder gegebenenfalls auch kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie einer ganzen Anzahl von Erkrankungen, die in den Ansprüchen 48 bis 60 beispielhaft beansprucht sind. In besonderen Ausführungsformen, jedoch nicht be- schränkend, können erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formeln D1 bis D14, insbesondere die in Table 1 bis 14 aufgeführten, besonders bevorzugten Einzelverbin- dungen Dl. 001 bis D14. 007, als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und analoger Enzyme zur Her- stellung eines Arzneimittels zur Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunant- wort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chro- nisch-entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS) genutzt werden.

Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpepti- dase IV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl- Aminopeptidase und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erfor- derlichen Menge.

Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Di- peptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Ver- bindung der allgemeinen Formeln D1 bis D 14 oder mindestens einer der obigen pharmazeuti- schen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.

Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Therapie einer der in den Ansprüchen 63 bis 76 beanspruchten Erkrankungen bzw. Zuständen unter Hemmung der Ak- tivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhi- bitoren der Alanyl-Aminopeptidase und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln D1 bis D14 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.

Der Begriff"analoge Enzyme", wie er in der vorliegenden Beschreibung und in den Patentan- sprühen verwendet wird, bezieht sich auf Enzyme, die eine der Dipeptidylpeptidase IV ana- loge Enzymaktivität aufweisen, wie dies beispielsweise für die DP8, DP9, für FAP/Seprase oder das Attractin gilt. Der Begriff ist in diesem Sinne auch in der oben zitierten Druckschrift "A. J. Barrett et al. : Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press 1998"erläutert.

In den allgemeinen Formeln D1 bis D 14, wie sie sich aus den Ansprüchen 1, 3,5, 7,9, 11,13, 15,17, 19,21, 23,25 und 27 in allgemeiner Form ergeben, stehen die Reste Rn, also die Re- ste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10, jeweils unabhängig voneinander für einen Rest, der gewählt ist aus der aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Cl-bis C12-Alkyl, C2-bis C12-Alkenyl und C2-bis Cl2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Cl-bis C12-Alkoxy, Cl-bis Cl2-Alkylthio, unsub- stituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, un- substituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino.

Im einzelnen bedeuten die Reste Rn in erfindungsgemäßen Ausführungsformen dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 12 C-Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, sec-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, 3- Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl sowie für die Reste Heptyl, Octyl, Nonyl, De- cyl, Undecyl und Dodecyl alle geradkettigen und verzweigten Isomere. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 C- Atomen ; von diesen sind die Reste Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec- Butyl und tert-Butyl noch mehr bevorzugt.

In anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen bedeuten die Reste Rn dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 12 C-Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Vinyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, sowie für die Reste Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl, Undecenyl und Dodecenyl alle geradkettigen und verzweigten und hinsichtlich der Stellung der C=C-Doppelbindung denk- baren Reste. In weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsformen können die Reste Rn auch für geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit mehreren Doppelbindungen stehen. Be- vorzugte Reste aus dieser Gruppe stellen die Butadienyl-Gruppe und die Isoprenyl-Gruppe dar. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Alkenyl- Gruppen mit 2 bis 6 C-Atomen ; von diesen sind die Reste Vinyl, Allyl, 1-Butenyl und 2- Butenyl noch mehr bevorzugt.

In anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen bedeuten die Reste Rn dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 12 C-Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, sowie für die Reste Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl, Undecinyl und Dodecinyl alle geradkettigen und verzweigten und hinsichtlich der Stellung der C_C-Dreifachbindung denk- baren Reste. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Al- kinyl-Gruppen mit 2 bis 6 C-Atomen ; von diesen sind die Reste Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl und 2-Butinyl noch mehr bevorzugt.

Sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinyl-Reste können erfin- dungsgemäß in einer weiteren Ausführungsform substituiert sein. Die Substituenten können an beliebigen Positionen des aus Kohlenstoffatomen gebildeten Grundgerüsts stehen und können gewählt sein aus der Gruppe, die besteht aus Halogenatomen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen im Al- kylrest und unsubstituierten oder mit einem oder zwei Alkylresten mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6 C-Atomen substituierten Aminogruppen.

In weiteren Ausführungsformen der Erfindung bedeuten die Reste Rn in den allgemeinen Formeln D1 bis D14 Cl-bis C12-Alkoxy-Reste oder Cl-bis C12-Alkylthio-Reste. Für die Cl- bis Ci2-Alkylgruppen dieser Alkoxy-bzw. Alkylthio-Reste gelten die vorstehend genannten Definitionen der geradkettigen und verzweigten Alkyl-Reste ebenfalls. Besonders bevorzugt sind geradkettige Ci-bis C6-Alkoxy-Reste und geradkettige Cl-bis C6-Alkylthio-Reste, und besonders bevorzugt sind die Reste Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Methylthio, Ethylthio und n-Propylthio.

In weiteren Ausführungsformen der Erfindung können die Reste Rn der allgemeinen Formeln D1 bis D14 auch stehen für unsubstituierte oder substituierte Cycloalkyl-Reste. Diese können erfindungsgemäß bevorzugt drei bis acht Atome im Ring enthalten und können entweder aus- schließlich aus Kohlenstoff-Atomen bestehen oder ein oder mehrere Heteroatome enthalten.

Besonders bevorzugt unter den rein carbocyclischen Ringen sind die Reste Cyclopentyl, Cy- clopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl und Cycloheptatrienyl ; Beispiele für Heteroatome enthal- tende Cycloalkyl-Reste sind in weiteren Ausführungsformen der Erfindung die Reste Te- trahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl. Mögliche Substituenten an diesen carbocyclischen oder heterocyclischen Cy- cloalkylresten können gewählt sein aus der obigen Gruppe von Substituenten für lineare Al- kyl-Gruppen.

In weiteren Ausführungsformen der Erfindung können die Reste Rn an den Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 stehen für unkondensierte oder kondensierte gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltende Aryl-Reste. Die Aryl-Reste können aus einem oder mehreren Ringen, bei mehreren Ringen bevorzugt aus zwei Ringen, bestehen ; ein Ring kann weiter bevorzugt fünf, sechs oder sieben Ringglieder aufweisen. Bei aus mehreren aneinander kondensierten Ringen bestehenden Systemen sind Benzokondensierte Ringe besonders bevorzugt, d. h. Ringsysteme, in denen zumindest einer der Ringe ein aromatischer Sechsring ist. Besonders bevorzugt sind die rein aus Kohlenstoff- Atomen bestehenden Aryl-Reste gewählt aus Phenyl, Cyclopentadienyl, Cycloheptatrienyl und Naphthyl ; besonders bevorzugte Heteroatome enthaltende Aryl-Reste sind beispielsweise gewählt aus Indolyl, Cumaronyl, Thionaphthenyl, Chinolinyl (Benzopyridyl), Chinazolinyl (Benzopyrimidinyl) und Chinoxylinyl (Benzopyrazinyl).

Sowohl aus einem Ring bestehende als auch aus mehreren Ringen bestehende, sowohl nur Kohlenstoffatome enthaltende wie auch Heteroatome enthaltende Aryl-Reste können erfin- dungsgemäß in einer weiteren Ausführungsform substituiert sein. Die Substituenten können an beliebigen Positionen des Ringsystems, sowohl an den Kohlenstoffatomen als auch an den Heteroatomen stehen und können beispielsweise gewählt sein aus der Gruppe, die besteht aus Halogenatomen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alk- oxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylrest und unsubstituierten oder mit einem oder zwei Alkylresten mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6 C-Atomen substituierten Ami- nogruppen.

Die Reste Rn (= Rl bis R10) können erfindungsgemäß weiter auch für unsubstituierte Amino- Reste (-NHz) oder unsubstituierte Imino-Reste (-NH-) oder für substituierte Amino-Reste (-NHRm oder NRIRm) oder substituierte Imino-Reste (-NRm) stehen. Darin haben die Sub- stituenten RI und Rm die oben im einzelnen für die Reste Rn definierten Bedeutungen und können gleich und verschieden sein.

Die Reste Rn (= Rl bis R10) können erfindungsgemäß weiter auch für unsubstituierte Car- bonyl-Reste (H- (C=0)-) oder unsubstituierte Thiocarbonyl-Reste (H- (C=S)-) oder für substi- tuierte Carbonyl-Reste (Rm- (C=0)-) oder substituierte Thiocarbonyl-Reste (Rm- (C=0)-) ste- hen. Darin haben die Substitenten Rm substituierter Carbonyl-Reste oder substituierter Thio- carbonyl-Reste die oben im einzelnen für die möglichen Substituenten der Reste Rn definier- ten Bedeutungen.

Erfindungsgemäß können die vorgenannten Reste Rn (= R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und/oder R10) mit den jeweiligen Grundstrukturen der allgemeinen Formeln D1 bis D 14 über eines ihrer Kohlenstoffatome verbunden sein. Es ist jedoch in einer alternativen Ausfuhrungs- form genauso gut möglich, daß die Reste Rn mit den jeweiligen Grundstrukturen der allge- meinen Formeln D1 bis D14 über das Heteroatom oder eines ihrer Heteroatome verbunden sind.

In mehreren der allgemeinen Formeln Dl bis D14 (beispielsweise in den allgemeinen For- meln Dl (b), D2, D7 (a) bis (c), D8, D9 (a) bis (c), D12, D13 und D14) stehen Y, Yl und Y2 für Reste, die über eine C=Y-Doppelbindung (bzw. C=Yl-Doppelbindung und/oder C=Y2- Doppelbindung) mit der Grundstruktur der jeweiligen Formel verbunden sind. Die Reste Y stehen in den allgemeinen Formeln, in denen sie vorkommen, jeweils unabhängig voneinan- der für einen der über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebundenen Reste O, S oder NRn, beispielsweise NR3 oder NR4 oder NR5, wobei in letzteren die Reste Rn (bei- spielsweise R3 oder R4 oder R5) die oben für Rn genannten Bedeutungen haben können, ein- schließlich der Bedeutung Wasserstoff. Besonders bevorzugt steht Y für über eine Doppel- bindung an ein C-Atom gebundenes O.

In mehreren der allgemeinen Formeln D1 bis D14 (beispielsweise in den allgemeinen For- meln D3, D5, D6) stehen X, Xl, X2 und Z für Reste, die über je eine C-X-Einfachbindung (bzw. C-Xl-Einfachbindung oder C-X2-Einfachbindung) oder eine C-Z-Einfachbindung an zwei verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sind. Die Reste X und Z stehen in den allge- meinen Formeln, in denen sie vorkommen, jeweils unabhängig voneinander für einen der über je eine Einfachbindung an zwei verschiedene Kohlenstoffatome gebundenen Reste >NH, >NRn (z. B. >NR5 oder >NR10),-O-,-S-,-CH2-,-CHRn-oder-CRn2-, worin die Reste Rn die oben angegebene Bedeutung haben, oder stehen für einen der über je eine Einfachbindung an drei verschiedene Kohlenstoffatome gebundenen Reste >N-, >CH-oder >CRn- (z. B.

>CR8-oder >CR9-), worin Rn (z. B. R8, R9) die oben angegebenen Bedeutungen haben.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel D4 stellen Rll und R12 heterocyclische Sy- steme mit drei bis acht Ringgliedern dar, die direkt über die Heteroatome, Kohlenstoffatome oder ein Hetero-oder Kohlenstoffatom miteinander verbunden sein können, und die durch Rl und R2 bezeichneten Teilringe können substituiert oder nichtsubstituiert, kondensiert oder nichtkondensiert sein und können null bis drei Doppelbindungen und weitere Heteroatome und Heteroatome enthaltende Gruppen enthalten.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel D9 steht Z für P oder S.

In den Verbindungen der allgemeinen Formeln D8, D12 und D13 stehen X und Z unabhängig voneinander für Reste aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Ci-bis C12-Alkoxy, Cl-bis C12-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder konden- siertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthal- tendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHR1, NR1R2), worin alle vorgenannten Bedeutungen von X und Z denjenigen für Alkoxy, Alkylthio, Aryl, Cycloalkyl und Amino entsprechen, die oben für die Reste Rn der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im einzelnen definiert wurden.

Die Verbindungen der in den Ansprüchen 1, 3,5, 7,9, 11,13, 15,17, 19,21, 23,25 und 27 definierten allgemeinen Formeln D1 bis D14 im allgemeinen und die Verbindungen D1. 001 bis D14. 007 in Table 1 bis 14 in den Ansprüchen 2,4, 6, 8, 10,12, 14,16, 18,20, 22,24, 26 und 28 im besonderen können nach an sich aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden bzw. sind kommerziell erhältlich.

Beansprucht werden die den allgemeinen Formeln Dl bis D14 entsprechenden Verbindungen im allgemeinen und die in Table 1 bis 14 genannten speziellen Verbindungen D1. 001 bis D14.007 in bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung zur Verwendung in der Medizin.

Der Begriff"zur Verwendung in der Medizin"wird hier wie in den Patentansprüchen in sei- ner breitesten Bedeutung verstanden und bezieht sich auf alle denkbaren Anwendungsgebiete, in denen die durch die vorliegende Erfindung definierten Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14, und in bevorzugten Ausführungsformen die Verbindungen Dl. 001 bis D14.007, wie sie speziell in Table 1 bis 14 aufgeführt sind, Wirksamkeit im Zusammenhang mit medizinisch relevanten Zuständen des Säugerkörpers, insbesondere des menschlichen Körpers, entfalten können.

Im Zusammenhang mit solchen medizinisch relevanten Zuständen findet eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln D1 bis D14 in allgemeinen und eine Verwendung der bevorzugten Verbindungen D1. 001 bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 entweder in Form der Verwendung einer Einzelverbindung oder in Form der Verwendung mehrerer Verbindun- gen der allgemeinen Formeln D1 bis D14 (insbesondere der bevorzugten Verbindungen Dl. 001 bis D14. 007 gemäß Table 1 bis 14) statt. Ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegt eine Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der allgemeinen Formeln D1 bis D14, bevorzugt einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe, die gewählt ist aus den Verbindungen Dl. 001 bis D14. 007 gemäß Table 1 bis 14, in Kombination mit anderen Wirk- stoffen, beispielsweise mit einer oder mehreren Verbindungen, die Wirksamkeit in der Inhi- bition von Dipeptidylpeptidase IV oder von analogen Enzymen (also Enzymen mit gleicher Substratspezifität) und/oder Wirksamkeit in der Inhibition anderer Enzyme, beispielsweise der Alanyl-Aminopeptidase (APN) oder von analogen Enzymen (also Enzymen mit gleicher Substratspezifität), aufwiesen. Beispiele solcher als Enzyminhibitor wirksamen Verbindungen werden in am gleichen Anmeldetag wie die vorliegende Anmeldung eingereichten parallelen Anmeldungen derselben Anmelder und in den eingangs zitierten Anmeldungen der Anmelder genannt, die durch die Inbezugnahme hinsichtlich ihres Offenbarungsgehalts in die vorliegen- de Beschreibung übernommen werden.

Spezielle Beispiele von als Inhibitor der Dipeptidylpeptidase IV wirksamen Inhibitoren, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind und gegebenenfalls zusammen mit den Verbin- dungen gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere mit einer oder mehreren der Ver- bindungen Dl. 001 bis D14. 007 gemäß Table 1 bis 14, verwendet werden können, schließen beispielsweise ein : Xaa-Pro-Dipeptide, entsprechende Derivate, vorzugsweise Di- petidphosphonsäurediarylester, Dipeptidboronsäuren (z. B. Pro-boro-Pro) und deren Salze, Xaa-Xaa- (Trp)-Pro- (Xaa) n-Peptide (n = 0 bis 10), entsprechende Derivate und deren Salze bzw. Aminosäure (Xaa) -amide, entsprechende Derivate und deren Salze, wobei Xaa eine a- Aminosäure/Iminosäure bzw. ein a-Aminosäurederivat/Iminosäurederivat, vorzugsweise N8- 4-Nitrobenzyl-oxycarbonyl-L-Lysin, L-Prolin, L-Tryptophan, L-Isoleucin, L-Valin ist und als Amidstruktur cyclische Amine, z. B. Pyrrolidin, Piperidin, Thiazolidin und deren Derivate fungieren. Derartige Verbindungen und deren Herstellung wurden in einem früheren Patent beschrieben (K. Neubert et al. DD296075A5). Weiter können als Effektoren für die DP IV zusammen mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 gemäß der vorliegenden Erfindung mit Vorteil Tryptophan-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure- derivate (TSL) und (2S, 2S', 2S")-2- [2'- [2"-amino-3"- (indol-3"'-yl)-1"-oxoprolyl]- 1', 2', 3', 4'-tetrahydro-6'8'-dihydroxy-7-methoxyisochinol-3-yl-carbony l-amino]-4-hydrome- thyl-5-hydropentansäure (TMC-2A) verwendet werden. Ein beispielhafter, mit Vorteil zusammen mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 verwendbarer Inhibitor von DP IV ist Lys [Z (NO2]-thiazolidid, worin Lys für einen L-Lysin-Rest steht und Z (N02) für 4-Nitrobenzyloxycarbonyl steht (vgl. DD-A 296075).

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine, gegebenenfalls auch zwei oder sogar noch mehr, Verbindung (en) der allge- meinen Formeln D1 bis D14, besonders bevorzugt ausgewählt aus den Verbindungen D1. 001 bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14, umfassen. Solche pharmazeutischen Zubereitungen um- fassen eine oder mehrere der genannten Verbindungen jeweils in einer solchen Menge, wie sie zur Entfaltung einer pharmazeutischen Wirkung erforderlich ist. Solche Mengen kann der Fachmann im einzelnen anhand von wenigen Routinetests leicht und ohne erfinderisches Zu- tun ermitteln ; sie liegen im allgemeinen in Bereichen von 0,01 bis 1000 mg jeder der Verbin- dungen der allgemeinen Formeln D 1 bis D14, besonders bevorzugt der Verbindungen D1. 001 bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14, pro Darreichungseinheit, noch weiter bevorzugt in Berei- chen von 0,1 bis 100 mg jeder der genannten Verbindungen pro Darreichungseinheit. Auf den jeweiligen einzelnen Säugerorganismus bzw. menschlichen Organismus abgestimmte Mengen kann darüber hinaus der Fachmann leicht ermitteln und gegebenenfalls auch vorsehen, daß eine ausreichende Konzentration der zu verwenden Verbindung (en) durch Darreichung ge- teilter oder mehrerer Darreichungsformen erreicht wird.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft kosmetische Zubereitungen, die minde- stens eine, gegebenenfalls auch zwei oder sogar noch mehr, Verbindung (en) der allgemeinen Formeln D1 bis D14, besonders bevorzugt ausgewählt aus den Verbindungen D1. 001 bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14, umfassen. Solche kosmetischen Zubereitungen umfassen eine oder mehrere der genannten Verbindungen jeweils in einer solchen Menge, wie sie zur Entfaltung einer gewünschten, beispielsweise kosmetischen Wirkung erforderlich ist. Solche Mengen kann der Fachmann im einzelnen anhand von wenigen Routinetests leicht und ohne erfinderisches Zutun ermitteln ; sie liegen im allgemeinen in Bereichen von 0, 01 bis 1000 mg jeder der Verbindungen der allgemeinen Formeln D1 bis D14, besonders bevorzugt der Ver- bindungen D1. 001 bis D14. 007 gemäß Table 1 bis 14, pro Darreichungseinheit, noch weiter bevorzugt in Bereichen von 0,1 bis 100 mg jeder der genannten Verbindungen pro Darrei- chungseinheit. Auf den jeweiligen einzelnen Säugerorganismus bzw. menschlichen Organis- mus abgestimmte Mengen kann darüber hinaus der Fachmann leicht ermitteln und gegebe- nenfalls auch vorsehen, daß eine ausreichende Konzentration der zu verwendenden Verbin- dung (en) durch Darreichung geteilter oder mehrerer Darreichungsformen erreicht wird.

Die eine oder mehreren Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung oder diese enthal- tende pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen werden simultan mit bekannten Trä- gerstoffen und/oder Hilfsstoffen (Adjuvantien) verabreicht. Solche Träger-und Hilfsstoffe sind dem Fachmann als solche und auch hinsichtlich ihrer Funktion und Anwendungsweise bekannt und bedürfen daher an dieser Stelle keiner detaillierten Erläuterung.

Von der Erfindung umfaßt sind auch pharmazeutische Zubereitungen, die umfassen : einen oder mehrere der Inhibitoren der DP IV bzw. der Inhibitoren von Enzymen mit DP IV- analoger Enzymaktivität oder/und der Inhibitoren der APN bzw. der Inhibitoren von Enzymen mit APN-analoger Enzymaktivität gemäß dem Stand der Technik, zusammen mit einer oder mehreren Verbindung (en) der allgemeinen Formeln Dl bis D 14, insbesondere bevorzugt zusammen mit einer oder mehreren der Verbindungen, die aus den Verbindungen D1. 001 bis D14.007 der Tabellen 1 bis 14 ausgewählt sind, in räumlich getrennter Formulierung in Kombination mit an sich bekannten Träger-, Hilfs-und/oder Zusatzstoffen zur gleichzeitigen oder zeitlich unmittelbar aufeinanderfolgenden Verabreichung mit dem Ziel einer gemeinsamen Wirkung.

Die Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formeln D1 bis D14 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen D1. 001 bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 bzw. pharma- zeutischer oder kosmetischer Zubereitungen, die eine oder mehrere der vorgenannten Verbin- dungen zusammen mit an sich üblichen Träger-, Hilfs-und/oder Zusatzstoffen umfassen, er- folgt einerseits als topische Applikation in Form von z. B. Cremes, Salben, Pasten, Gelen, Lö- sungen, Sprays, Liposomen und Nanosomen, Schüttelmixturen,"pegylierten"Formu- lierungen, degradierbaren (d. h. unter physiologischen Bedingungen abbaubaren) Depot-Ma- trices, Hydrokolloidverbänden, Pflastern, Mikroschwämmen, Prepolyomeren und ähnlichen neuen Trägersubstraten, Jet-Injektion bzw. anderen dermatologischen Grundlagen/Vehikeln einschließlich instillativer Applikation, und andererseits als systemische Applikation zur ora- len, transdermalen, intravenösen, subcutanen, intracutanen, intramuskulären, intrethekalen Anwendung in geeigneten Rezepturen bzw. in geeigneter Galenik.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 im allge- meinen und bevorzugt die Verbindungen D1. 001 bis D14. 007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und Inhibitoren analoger Enzyme verwendet.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln D1 bis D14 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen D1. 001 bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch pharmazeutische oder kosme- tische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und Inhibitoren analoger Enzyme verwendet.

In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindun- gen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen D1. 001 bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch eine Ver- wendung von pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder meh- rere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen wie beispielsweise Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, und anderen Autoim- munerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen, Asthma bronchiale und anderen aller- gischen Erkrankungen, Haut-und Schleimhauterkrankungen, beispielsweise Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzie- rungszuständen von Fibroblasten, benigner fibrosierender und sklerosierender Hauterkran- kungen und maligner fibroblastärer Hyperproliferationszustände, akuten neuronalen Erkran- kungen, wie beispielsweise Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämi- schen oder hämorrhagischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen, von chronischen neuronalen Erkrankungen, beispielsweise von Morbus Alzheimer, der Pick'schen Erkrankung, der Progressiven Supra- nukleären Palsy, der kortikobasalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Mor- bus Parkinson, insbesondere Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17, von Morbus Hun- tington, von durch Prionen bedingten Krankheitszuständen und von Amyotropher Lateralskle- rose, von Artherosklerose, arterieller Entzündung, Stent-Restenose, von Chronisch Obstrukti- ven Lungenerkrankungen (COPD), von Tumoren, Metastasierungen, von Prostatakarzinom, von Schwerem Akutem Respiratorischen Syndrom (SARS) und von Sepsis und Sepsis- ähnlichen Zuständen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln D1 bis D14 im allgemeinen und bevorzugt die Ver- bindungen D1. 001 bis D14. 007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von transplantierten Geweben und Zellen. Als ein Beispiel einer solchen Anwendung kann die Verwendung einer oder mehrerer der vorgenannten Verbindungen oder einer pharmazeuti- schen Zusammensetzung, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen enthält, bei al- logenen Nieren-oder Stammzell-Transplantationen genannt werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln D1 bis D14 im allgemeinen und bevorzugt der Ver- bindungen Dl. 001 bis D14. 007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßungs-oder Entzündungsreaktionen an oder durch in einen Organismus implantierte medizinische Gegen- stände ("medical devices"). Dies können beispielsweise Stents, Gelenkimplantate (Kniege- lenk-Implantate, Hüftgelenk-Implantate), Knochen-Implantate, Herz-Schrittmacher oder an- dere Implantate sein. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln D1 bis D14 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen D1. 001 bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, in der Weise, daß die Verbin- dung (en) oder Zusammensetzung (en) in Form einer Beschichtung oder Benetzung auf den Gegenstand bzw. die Gegenstände aufgebracht werden oder mindestens eine der Verbindun- gen oder Zusammensetzungen stofflich dem Material des Gegenstandes/der Gegenstände beigemischt wird. Auch in diesem Fall ist natürlich möglich, mindestens eine der Verbindun- gen oder Zusammensetzungen-gegebenenfalls zeitlich abgestuft oder parallel-lokal oder systemisch zu verabreichen.

In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben-und für die vergleichbaren Zwecke bzw. zur Prophylaxe und Therapie der vorstehend beispielhaft, jedoch nicht abschließend genannten Erkrankungen und Zustände-können die Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen und die Verbindungen D1. 001 bis D14. 007 gemäß Table 1 bis 14 in bevorzugten Ausführungsformen, sowie die vorstehend beschriebenen, die genannten Verbin- dungen enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen allein oder in Kombination mehrerer von ihnen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der o. g. Krankheiten oder Zustände verwendet werden. Diese können die genannten Verbindungen in den vorstehend genannten Mengen umfassen, gegebenenfalls zusammen mit an sich be- kannten Träger-, Hilfs-und/oder Zusatzstoffen.

Die Erfindung betrifft abschließend auch ein Verfahren zur Hemmung der Aktivität der Di- peptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Ver- bindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der obigen de- taillierten Beschreibung in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.

Die Mengen einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen bzw. der Verbindungen D1. 001 bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 liegen-wie oben ange- geben-im Bereich von 0,01 bis 1000 mg einer Verbindung pro Verabreichungseinheit, vor- zugsweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Verabreichungseinheit.

Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidase oder analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der vorste- henden detaillierten Beschreibung in einer für die Beeinflussung der Enzymaktivität erfor- derlichen Menge. Auch in diesen Fällen bewegen sich die Mengen der Verbindung (en) im oben angegebenen Bereich.

Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Prophylaxe und Therapie einer Vielzahl von Erkrankungen, beispielsweise Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Au- toimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch- entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hau- terkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusin- fektionen (u. a. SARS) und insbesondere der oben im einzelnen genannten Erkrankungen, durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der vorstehenden detaillierten Beschreibung in einer für die Pro- phylaxe oder Therapie der jeweiligen Erkrankung erforderlichen Menge. Auch in diesen Fäl- len bewegen sich die Mengen der Verbindung (en) im oben angegebenen Bereich von 0,01 bis 1000 mg einer Verbindung pro Verabreichungseinheit, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Verabreichungseinheit.

Die Erfindung wird nachfolgend durch spezielle bevorzugte Ausführungsbeispiele näher er- läutert. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen jedoch nicht der Beschränkung der Erfindung, sondern ausschließlich deren beispielhafter Erläuterung.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 : Inhibitonscharakteristika neuartiger Hemmstoffe der Dipeptidylpeptidase IV In den nachfolgenden Tabellen (Table 1 bis 14) sind neue Hemmstoffe zusarnmengefasst für die durch die Anmelder gezeigt werden konnte, dass diese Substanzen in der Lage sind, Di- peptidylpeptidase IV und analog wirkende Enzyme in ihrer enzymatischen Aktivität zu inhi- bieren. Die gemessenen Inhibitionscharakteristika sind als IC-50-oder ID-50-Werte (ID-50 Werte markiert mit"*") für beide Enzyme angegeben. Die enzymatische Aktivität wurde mit Hilfe der fluorogenen Substrates (Ala-Pro) 2-Rhodamin 110 ermittelt.

Table 1 : Compound ID. Structure ICSODpIV [l1M] D1. 001 Me X 1. 2* Me lN', H N NMe2 D1. 002 1l 1. 4* NEO S HAN 0 N, >O . INS H D 1. 003 0 34. 14 N DE- N + N-O O O N D1. 004 36. 51 ZON S. Yo HIC U Table 2 : Compound ID. Structure IC50DPnZ [F1M] D2. 001 H3C 14. 0 N s NS 0 N"0 O O O BER NH Br D2. 003 oX 32. 8 Br o N N S 0 D2. 004 33. 4 s -N F N-N vos fizz O N /cl D2. 005o'5 N 0, 0 0 0\- " o o'"- 0 0 D2. 006 ° NH2 132. 78 Et0 0-ly N NHZ 2 0 D2. 007 148. 4* Ion N O zu Nu out 0 NOEt O D2. 008 275. 4* N 0 0 N-N ci Table 3 : Compound ID. Structure IC50DPIV [ILIM] D3. 001 \ ß D3. 001 H3C 0. 4* NH ': y zur N N '\ ./ NH c N ON N N H 0 D3. 003 N 15. 6 N Viz po SU 0 cri \ N H O N nez N I O/CI D3. 005 H3C CH3 6. 0 NU I 0 CH3 CH3 D3. 006 7. 2* /\ 0 s 1 0 N, I w N II-NN O D3. 007 Br 7. 4 SN8\ N 0 D3. 008 0 0 34. 1 ? OL°" N N 0 0 D3. 009 O 14. 1 S N N 0 N O D3. 009 ~° 9 14. 1 Zon N 0 0 D3. 011 10. 1 N pro- N//N... N O, N N I D3. 012 10. 1 0 N N ... 0 non zozo ou D3. 013 10. 8 \ s s),-N 0 NEZ N 0 D3. 014 Q-12. 1 0=N' O il 11 N S-N O-nu ber D3. 015/N-NN 12. 2 zu 0 Bu D3. 016 Br 12. 4 0 Ber 0 Br O / D3. 017 0-14. 0 1 + N 1- 0 ö_ D3. 018 14. 4 0 N ¢S, s Ó 0 D3. 019 S o 14. 5 / D3. 020 CXX ~ 15. 2 'L Son N D3. 021 ~o_N 15. 2 Ne -N ° ( D3. 022 OH 16. 2 NU N NH --' N N O ci D3. 023 o, N+. 1. 2 i /NNN N fl 0 0 D3. 024 18. 9 0/ C ! O V /N/N ZON N 0 O D3. 025 H3C/\5 23. 8 3. o I o HAN/ HN, a OH lu 0 r D3. 026 0--20. 2 No 0 D3. 027 15. 2 1/ - n N X / o I \i-N O N Nul 0 D3. 029 22. 9 0 0- /\ zon 0 0 N O O N N zu D3. 030 30. 0 0 N N N H D3. 031 0 25. 4 O. N+ \ I O ii 01N + ? D3. 032 27. 2 0 N 0 o IN o/ \ 0 o N N w w D3. 033 0 27. 5 N--\ 0- 0 O S 0 -S D3. 034 14. 1 po o zon 0 D3. 035, 52. 3 Zon N //NON N N D3. 037 30. 8 NH H3C N N r N y N N N H 0 CH3 D3. 038 XOS 30. 9 F F F F D3. 039 31. 4 0 o v i N D3. 040 H3C 18. 9 r ZON 0 0 CH3 O O D3. 042o33. 0 N (t D3. 043 33. 4 s 0 >-NF ON, N N vos fizz O N d CI D3. 044 33. 5 /\ N, NNW D3. 045 0 0 4. 2* N N-Z2 0 Po 0 0 ol D3. 046 0 34. 2 Ovo 0 0 0 \ D3. 047 37. 4 ogo -1-o 0 0 ouzo D3. 048 NaN o 38. 2 ° XNv N O o ° O O D3. 049F39. 5 7 F I N F F F D3. 050 o-39. 8 on+ \/o/\ N : P - N--N/N O F D3. 051 40. 2 zon N N'\ S N D3. 052 0 N 40. 5 , N N N 0 O D3. 054 H nIH 41. 2 3 N N 3 0 N ZON H, C /\ D3. 055 42. 4 CH 0 N Cil N=== ( Cl CI D3. 056 NH N 42. 7 NHJ" H N D3. 057. 43. 1 N tJ N D3. 058 1 OH 44. 0 o N N_N Y H HNCI 0 ci D3. 059 ci 45. 6 0 N N ! < 45 S --N - 0 N D3. 060 SC V 45. 9 0-N \ O O D3. 061 S o 46. 0 Zon N /N-"\ D3. 062,,, H 46. 4 I 0 N 0 D3. 063 0 46. 7 N zon O D3. 9 @, 48. 3 \yVU O \ N - \ O D3. 066 1°l 52. 3 N"- (N- N o- 0 o I i D3. 067 52. 4 0 N N S vs u beSX D3. 069 54. 1 N0 N s c O O X 0- D3. 070 N 27. 5 o 0 D3. 072 o N, 54. 5 O. N+ i O o 0 D3. 073 55. 4 O N/s ° I D3. 074 5X O 55. 4 \ p 0 0 ouzo D3. 077 q-59. 1 Neo \ D3. 078 _ \ 59. 2 0- ho öl 0 D3. 079 59. 4 ON/I \ O II O D3. 080 F 59. 8 F O> F S F s F D3. 081 60. 0 0 0 N-0 ber ber 0 zwar Bu O D3. 082 62. 1 oY. oi odN ci D3. 083 62. 4 /O N_N Vo 0 0 D3. 084 _> 63. 5* o 0 N 0 N- D3. 086 H 69. 8* N H NU Ho han 0 N zu N N N H O 0 9 D3. 087 0 74. 7* 0 o N N N\ 0 D3. 088 80. 6 . N N N o s' OH 83. 3* H -oh ZON y H Cl D3. 091 _ 27. 8 N N " N H 0 CI ci D3. 092/1l 100. 6 s N FFF 0 F S O F FF D3. 093 ci 111. 8* N I \ N / N"0 O D3. 094 115. 7 nu N zu 0 s\ N D3. 095 o-0 42. 4 N+ 3 N 0 0-J D3. 096 N R+ 138. 3 0 D3. 097 1° r 165. 3* N-Nw w I I 0 D3. 098p 165. 9* ion ou 'N O C e Ci-cl D3. 099 168. 9* o N C S cri eN O D3. 100 56. 3 / ruz X 0 N D3. 101 ci 208. 3* ° N NNe ~ Ö 0 D3. 102 208. 9* O, N o 0 N O D3. 103 224. 1* N O s 0 0 o D3. 104 0 28. 8 N 0 + D3. 105 251. 7* o zu D3. 106 255. 3* WNNX3 0 'N NU D3. 107 267. 9* zozo zon , o D3. 108 269. 0* S N N nez 0 S S D3. 109 Q 271. 8* o N-o- \/N/°/\ M" Y O N-O O Br D3. 110279. 4* 0 N--ä N N D3. 111 283. 9* 0 r-N O I NYN 0 s y N su s H / O D3. 112 nom 343. 7* 0-- ci NA --N 0 D3. 113 o 316. 8* 0 0 N _N 0 Ny N su Ber ber Br D3. 114 332. 3* o 0 S _, N SJ'_N O D3. 116 0 362. 6* p N S N N N N/ D3. 117 401. 9* + I O N N zozo N, N o N 0 N-N ozon D3. 118 NH2 416. 9* NITS po ZU Son NH NHa D3. 119 XD 527. 4* o/ 0 \ N \ N D3. 120"Iooci655. 7* o 0 zizi ouf 0 Table 4 : Compound ID. Structure ICSODPiv [RM] D4. 001 0. 4* Nu N N N ZON H3C 0 .- NH N N N N D4. 003 1. 2* JAN nez D4. 004 ON 3. 1* N, oyez 0 D4. 005 \ oS 3. 8* \ ! t iso 0 D4. 006 0 0 4. 2* - N 1 N 0 0 0 po D4. 007'9 N N N N N Il N D4. 008 7. 2* /\ 0 N N 0 O D4. 009 i I 7. 4 N N N Ne H v F D4. 010\o'5 N r \ N 0 D4. 011 q/uS 8. 5 CI zozo D4. 012 9. 9 N N neo N iso D4. 013 10. 1 N D4. 014"Toi N cl N 0D pSNYN S zozo ou D4. 015 o 12. 2 N Ruz 0 0 D4. 016 0"+, 0- 12. 3 o 0 cl 0 D4. 017 d 13. 5 Ö \ N zoo zon N + 0--0 D4. 018 14. 4 zu ro. c s 1- D4. 019 15. 2 o ZON \/\ 0 O D4. 020 15. 2 0 . N NX N 0 D4. 021 0 15. 4 c 0 N a N O O D4. 022 16. 4 0 0 w w f O/ D4. 023 0 18. 2 0 N oh So 7N, v /Ö D4. 024\o2 \cl3 N N N N H 0 N H D4. 025 0 20. 0 N zu N + 0 0 0 D4. 026oOJ N > e D4. 026 0 20. 3 o v o N-N N-N N, N r I F D4. 027 \ 20. 4 N- / N D4. 028 O+N+O-20. 6 0 0 . N+ I/ ici o t D4. 030 0 21. 0 0 N 0 N D4. 031 0 /\ N -C) 0 N Y O O N O N - p O D4. 031 °4 22. 9 V ° 0+ i 23. 6 0-N N1 N 0"" D4. 034 \ 24. 3 H v neo Nez 'N O D4. 035 p 24. 5 N w N + N" O i D4. 036 0 25. 4 o : N+ w I/o ° ot 0 D4. 037 27. 7 0 N 0 o IN o/ a o I \ N w w 1 l 0 D4. 038 H3C 27. 8 M N CH. \ N CH H HAN ci D4. 039 28. 8 i r NH --0 0 i D4. 040 29. 8 o N NoaJ v N-N N-N D4. 041 v 30. 7 s N ci 0 0 1 O CH3 D4. 042 30. 8 \N 0 N CL yin N N O D4. 044 p 34. 1 N 0--0 N + 00 N D4. 045 0 34. 2 0 NUS"0 zip i s \ D4. 046 34. 8 X ON / O'N''O 0 N 0 D4. 047 s 35. 3 ouzo ci ci C ! D4. 048 0 36. 8 N zu o 0- 0 D4. 049 X N 0 zon H C H3C < 3 N ty O D4. 050 Q 39. 8 IN ° o/0 N N--N N 11 0 F D4. 051 I 41. 2 O\\/N N -N N- FA) W . D4. 052 42. 4 N N N Cill Ci CI D4. 053 I N 43. 1 ¢non zozo ry/ N D4. 054 0 44. 6 oslo cri °/\ N N D4. 055 ci 45. 6 0 N$N NX | son 0 nez N D4. 056 46. 4 ,,, H 0 "\-N o N O I/ D4. 057 48. 2 0 11 °Y" 0 11 0 0 0 N1-0 D4. 058 48. 3 HIC NN O N N 0 D4. 059 N 49. 0 cri 0 o 0 0 0 D4. 060 Q 49. 4 0=N' 0 N t 0 Ö D4. 061 O\SO 52. 5 N - N D4. 062 0 52. 6 N 0 zon 0 N-0 0 D4. 063 0 54. 1 SN s O-N N öl zu ouzo 0--N"0 D4. 064 OÇ \ 54. 9 N e o N zu 0 0 D4. 065 0 55. 0 N 7nu 0 N + po zozo 0 D4. 066 F 55. 3 nu r N 0 0 O D4. 067 0 55. 4 -0 oc 0 0 0 D4. 068 56. 2 \ 0 NIF /\ O N 'nay 0 D4. 069 56. 7 0 0 ci 0 11 0 NU o D4. 070 0 57. 0 N 7nu zozo 0 0 O D4. 071 60. 7 o 0 N D4. 072 65. 0 0 '\ O 'O_ N D4. 073 65. 6 z o O N 1 0 0 D4. 074 65. 9 zon ont O / y W wN O N O 0 D4. 075 ci Nf XNX 66. 6 ci OC) I C) kO CI O D4. 076 o 69. 8* ° N N \/ NU dz , % 1 O N N ZON N-N /O -N N I I Y" 0 D4. 077 > 70. 1 N, 0 O N ° D4. 078 p 70. 4 N + Goo N O N ruz D4. 079 0 71. 3* N w N + zu zon O N D4. 079 71. 38 Ber 0 0 N" 1 D4. 081 76. 3 0 0 ci 0 N 0 0 0 D4. 082 80. 6 N /-s N v o S D4. 083 82. 2 c o Cill Il 0 D4. 084 84. 9 0 i Nuns N 0 N"N o\ O o 0 D4. 085 I I 92. 5 N Nz --1'-- 0 S O D4. 087 o X 95. 8 0 ci D4. 088, 96. 2* GN o D4. 089 98. 4* L_rN N, N N D4. 090 0 ; N+, o- 110. 0 ZON N-N N-N ZOZO Nu / O D4. 091 ci ci 111. 8* aN _/ S n S O D4. 092 115. 7 N 0 N N N D4. 093 138. 3 /N///I N. O_ N N"0- 0 D4. 095 NY, N 162. 8* nui- S NHZ 0 D4. 096 171. 7* N Br nez O 0 D4. 098 Br 198. 3* / \ Ö o ZON 0 D4. 099 208. 9* o 0 S''S N I O D4. 100 RS 216. 4* O N O F F D4. 101 0 231. 4* N \ 1 s o wu O D4. 102 +. 0 232. 7* N NI- N N N 0 D4. 103 243. 2* NN I II N O i O ou D4. 104 NH2 255. 3* H3C 9N N- 3 cl D4. 105 255. 3* N, N,- 0 N 0 D4. 106 267. 9* 0 -0 0 o D4. 107 X 271. 4* o o . N \ N non D4. 110 332. 3* 0 N N \-, N 0 s O D4. 111 c 343. 7* N / / "° N D4. 112 ci 0 3-61. 0* zu O N N O. N+ I/ °' 0 D4. 113 0 362. 6* N N/ S \ D4. 114 ANMD 394. 3* N O o ° zon 0 \ c D4. 115 o-401. 9* Oa N, W O N. N, N 0 0 N-N lp O N N rU-- D4. 116 417. 9* /nez \ N 0 0 \ N N. N O O D4. 117 te 527. 4* o 0 N 0 0 N o 456. 1* D4. 118/\ N 456. 1* N O Zoo Table 5 : Compound ID. Structure ICSODPIV [RM] D5. 001 H3C 0. 4* N Ou N N H3C 0 D5. 002 H3c NH Hs N NH N H 0 N \ -N D5. 003og'3J* Y 0 oz 0 D5. 004oYg* \ Nu zozo 0 D5. 005 H3C CH3 6. 0 NU V Zu H, C D5. 006 8. 5 CI ci 0 D5. 007 0 12. 1 N N ci D5. 008 10. 1 0 N N N N ou D5. 009 O O 10. 7* run N N+ ouzo D5. 010 q/\S 12. 2 N, ruz 0 0 D5Nl/o5 D5. 011 0 13. 5 O N 0 0 N /'0 0 D5. 013 p 15. 4 0 1 + N Iß--- 0 0 N O I/0/S D5. 014 20. 0 N p o + O. J 00 O D5. 015 0 21. 0 0 N-O-ISI-N 0 0 D5. 016 22. 9 0 0- N 0 °"T 0 ZU -0/0 O N D5. 017 -No 23. 6 o-s r 0 p i I II Nazi G D5. 018 0 24. 5 zu + O zu NJ O 10 0 D5. 019 p 28. 8 N o -L D5. 020 r\ o \cl3 Hs N N OU N H 0 H O D5. 021 O JOX 29. 2 \ \H N N 0 ° o D5. 022 30. 7 SU cl 0 0 zu CH, D5. 023 30. 8 o Nu ZON NON OU N, N O D5. 024 31. 4 0 o o I i D5. 025 n\ 33. 4 s CN, ° N ; NS N-N lys 0 0 N ici /CI D5. 026 34. 1 N /O N 0 Nez D5. 027 (S) 35. 3 o ci po ci D5. 028 O ? \ 36. 8 N zu N + / + zozo D5. 029 cl3 37. 4 0 ZON H3C H3C y O Ny N 0) nu D5. 030 41. 2 Ozon y N _ N N 0 F D5. 031 N 45. 6 < s N 07 cl N 0 O N N O D5. 032 46. 4 0 N H ," N 0 O D5. 033 46. 5 po 0 N O D5. 034 48. 3 C/NH N N N N N N O D5. 035 0 52. 6 N 0 ZON + O. ? J ; O - 0 O D5. 036 \ 54. 0 N NN 90 0 N O N J D5. 037 p 54. 8 N 0 N + po 0 D5. 038 p 55. 0 N 7nu 0 zozo po 0 D5. 039 59. 4 ON/I O OXNXOg O O D5. 040 p 57. 0 N 7nu + WO 0 0 D5. 041 61. 9 0 rio i N F w I F F F F D5. 042 ci 0 66. 6 w -i ÖS. Ni/N CIAO C'ko D5. 043\P69. 8* N- Nu zozo NU CL NEZ 0 F NH D5. 044 p 70. 4 N N zon o'NJ o- D5. 045 0 71. 3* N w N + N + o -N N" D5. 046 C F 94. 5 sich so O D5. 047 +N 96. 68 D5. 048 115. 7 nu °-rus 7N ei\ s \ zon D5. 050 RSÇ 216. 4* 0 N 0 F F D5051-OX)) 232-7' NI ION N CON3 cor D5. 052 279. 4* O N nu N D5. 053ci361. l* Spi -N Nj'C) o NZ N N40NJ O Table 6 : Compound Structure IC50DPIV ID. [RM] D6. 001 N uX N \N/ O \ N /N H3Cs Ö D6. 002 p. g* N N nazi O \ N N H 0 D6. 003 2. 5* N \ ! N on N / N NcS Ci D6. 004 0 0+ 6. 5 o I N, o_ \ N N. N \ 0 S 1 D6. 006 N N N o \ i N, N o ci , r cri D6. 007 7. 5 --- 0 zu H \ J H N D6. 008 7. 5 N o \/ N O D6. 009 o n-8. 1 N O 0 0 0 N-9 N Zon I r D6. 011 9. 9 N zoo r zon N/-- D6. 012 10. 1 0 N N N OSNYN s r N'\ Ou ) R N N ß 0 N N /NNN ZON D6. 014 o, N+. o- 12. 3 zon i xi ö D6. 015 13. 6 N N Zon N 0 N- W to o D6. 016 H3C 14. 0 /=\ N S O \/O O NU2 NHZ zozo Br D6. 017 14. 4 N-% ö_ s 1- D6. 018 N o 15. 2 -To s D6. 019 15. 2 N-N NEZ N zon zu O D6. 020 N 15. 6 UL oT° D6. 021 0 Br 16. 1 N 0 0 O D6. 022 0 16. 2 , nez N D6. 023 16. 4 _'<N' j N w w 0 o I D6. 024 s 16. 7 0 N. N I N. _ N, N oX D6. 025 g 17. 5 0 N f N o I \ N N. Ni I \ N. O N N o- 0 ouzo D6. 026 S/ONCO 17. 9 to 0 Fob D6. 027 18. 5 N3 0 OU CRI O O D6. 028 \ 19. 2 H c CH 3 O \ N N H 0 D6. 029 19. 7 o ou D6. 030 0 20. 0 7N zz 0 N me N 20. 0 O D6. 031 20. 2 \ s s N"0 'NS S1 0- D6. 032 0 20. 3 o v o 0 N-N N, N r I D N FUZZ D6. 03 20. 4 N- N I O D6. 034 0 20. 6 N 0-N F il 0 F D6. 035 20. 8 N NON zu 0 ho D6. 036 20. 9 % D6. 037 18. 9 o N . O V /N/N s 0),"0 O O D6. O X N | 23. 6 Nv i N 0 N D6. 039 X 24. 1 N, ber N N i o 0 0 po D6. 040 0 24. 3 N N =o neo N/-- ° D6. 041 XO 25. 4 N 11 0 O D6. 042 N 27. 5 0 0 0 D6. 043 27. 8 N /$Nf N N N/ N N ci cl D6. 044 28. 8 nul N sue 0 D6. 045 29. 8 0 N-N N-N N-N D6. 046 30. 8 zu 0 ZON N NYN N N D6. 047 F 30. 9 0 'F N F F D6. 048 31. 3 \ ( X N s' Y 0 D6. 049 0 32. 4 s 1-4_ N C IN N Ci ) \ D6. 050 32. 8 zu o N Me X NH2 S 0 D6. 051033. 0 N zu s D6. 052 332. 3* . N N N \_, N JN p S D6. 053 p-34. 1 Nw S N D6. 054 0 34. 2 N zu //O O_ j O D6. 055 34. 8 N-0 ZON aN O D6. 056 o ?"3 37. 4 w zon H3C H3C X 0 nu N = () 0a D6. 057 N/O 38. 1 zizi H D6. 058 F F 39. 5 0 if s NF FF F Ion 0, 0 N N-'N N II F F D6. 060 41. 2 0 N \ N N F W D6. 061 42. 4 o T w N Cil ci D6. 062043. 8 H3C ZOU CH3 H3C N Hic D6. 063 OH 44. 0 H3C N N nu N-- N H3C 0 ci O CI D6. 064. 0 44. 3 o c NHR 0-< 2 D6. 065 0 44. 6 0 0 0 ci o I/ I I N D6. 066 S o 46. 0 N N /N- D6. 067 46. 5 Ha N ouzo 0 N 0 D6. 068 48. 2 0 - I o N_O O i N 0 N" 0 0 D6. 069 48. 3 NH N X~/N \ N 0 O D6. 070N49. 0 cri 0 zozo 0 0 0 et ruz -/ o D6. 071 o 0 0 \ o CI N D6. 072 52. 4 D6. 072 52. 4 six N N 0 s N S O D6. 073 So 0 52. 5 N N xi D6. 074 0 52. 9 /\ o ol O N-N 0 o- 0 0_ D6. 075 54. 1 p s , 0 Oo/ Sot o-Nb 0-N"0 D6. 076 b N o 0 0, m 0 D6. 077 55. 0 NoN NsN X "X) I D6. 078 NNN 55. 2 i s I tS \ D6. 079 F 55. 3 N N N N N O D6. 080 55. 7 Nul N N 0nez N C. D6. 081 56. 3 0 nit NN N-dl NNe ~ N n 'N D6. 082 56. 7 o I ci ow WD o \ O 0 0 D6. 083 F 59. 8 Q N F S F D6. 084 57. 4 0 0 non D6. 085061. 4 ass D6. 086 62. 4 \/o N_ i 0 0 p o o' D6. 087 65. 9 0 ONO 0 O N O 0 D6. 088 69. 8* N N N OU zon (_D /O /non CX f 0 D6. 089 73. 8 Br \/o o 0 D6. 090 0 74. 7* 0 z N N O 0 N o D6. 091 47. 7 0 0 -N/ N N D6. 092 76. 3 o Cil 0 N 0-N'"0 O N 0 0 D6. 094 80. 6 ZON /-s\ N t N o-s' D6. 095M'82 Cill 0 N 0 0 0 D6. 096/OH83. 3* /H OH zon y H zwei 0 D6. 097'9 o\ i o zu O O D6. 098 87. 9 ci 00 _\ N D6. 099 92. 2* o o I N Bu zozo 0 D6. 100 92. 5 N razz /I N D6. 101 ACI 95. 8 N ci o ci D6. 102 98. 4* nez zon N N D6. 103, N100. 6 F F F F F F F D6. 105 110. 0 I o I zozo AN Ne NEZ 0 D6. 106 cl 111. * I ce ly o N- I \O D6. 107113. 8* o 0 N Br 0 g Br Br D6. 108 115. 0 0 0 0 N Ber N Bu + N=o D6. 110 115. 7 N 0 N S 1 N D6. 111 N o+ 138. 3 rr fT'' N 11, D6. 112 148. 4* o N 0 0 l N aN D6. 113 NYN 162. 8* N,- \/ 0 D6. 114, 168. 9* o N S \ CL Cri N 0 Cl Cl S NX \//\/ö /\ N o N N D6. 116 208. 9* s p 0 s O D6. 117 215. 2* o - o O N+ N, D6. 118 OX 224. 1* 8zNCsO N ( 0 \ 0 D6. 119 Br 237. 0* g N S N il 0 D6. 120 243. 2* I ° NNnor° o, o D6. 121 0 251. 7* o _ "s\\ D6. 122 0 251. 7* 0 /\/o D6. 123 255. 3* % \-NY NANoN N D6. 124 269. 0* o"\ N , nus N II, s5/ s D6. 125 271. 4* N 0 N-O N \=- N= D6. N. 7* D6. 126 s (283. 7* _N O I NN s S s N . D6. 127 Q, + 314. 0* N-O 0 N Ber-N No. N Il'N D6. 129, N 339. 7* N D6. 130 0 362. 6* XS SINN N S \ I D6. 131 394. 3* N 0 N 0 Neo dz ci D6. 132 NH 416. 9* NUS zozo vs SYN NH2 D6. 133 417. 9* 1° X O /N I \ N I N. N I O N+ own / D6. 134 456. l * \ \\ N N D6. 135 498. 0* Su 0 N li : 5 s Table 7 : Compound Structure ICSODpV [ll1M] ID. D7. 001 165. 3* N own N-N N N OZON D7. 003 X S 267-9* S o v/ w o Table 8 : Compound Structure 1C5ODPIV ID. D8. 001 0. 4* N GNH N ./ N N Ho (/ 0/ D8. 002 0. 8* N N N /' O \ N N 0 D8. 003 H 7. 5 N N N N NEZ W N- Yl 0 I o I D8. 004 0 7. 5 o Ns SI U- D8. 005 N-N 12. 2 N N- Ber bu Br D8. 006 X 15. 2 o Nu Zon N y N N N N O D8. 007 0 16. 2 N r ? N, N-, ru N D8. 008 Y"17. 9 Nez ==0 N F-b F D8. 009 OX 18. 2 O8L (N \ nez C D8. 010 0 19. 2 HO CHUS N N y N Zu N H 0 H O D8. 011 18. 9 0 Z--0 N O V /N/N , 5 N s r o0 oi Wo D8. 012 H 23. 8 O I O han/ O OH 0 0 D8. 013 27. 8 _ Cl I i N N cri CI D8. 014 30. 8 0 N zon ZON ZU N O D8. 015 0 32. 4 S- n' N ci ' S -N F y N-N N-N lits ZON cl D8. 017 33. 3 F 0 FF<NH F NH F 1 NH F D8. 018 NaN O 38. 2 N v'N O p/- O O D8. 019 40. 2 SN N N D8. 020 I 41. 2 own \ N /N N 0 F D8. 021 43. 1 NON O O zon N D8. 022 OH 44. 0 H3C NU N nu N N 1H3C 0 ci D8. 023 N. o. N 44. 3 'V°. M nu2 NH NHZ D8. 024/NA 46. 0 S N /N\ D8. 025 46. 3 o- HBNQ HAN BD ber HN Br /\ Br D8. 026 48. 3 N N % N N N O D8. 027/, NN 55. 2 N nu D8. 028 69. 8* N N \ F N O N N N /O 0 N 0 t o N o N o'NJ o- D8. 030 OH 83. 3* N -OH cri oy cl D8. 031118. 9* zozo woo D8. 0320132. 7* OOO 0- NHZ II 0 0 D8. 033 168. 9* o N ci s CI C N eN D8. 034 269. 0* o"\ N s N N -ob D8. 035283. 6* + N0 N D8. 037 332. 3* raz N nez I SN, N 0 s D8. 038 1v\1 609. 2* NYNN<tCI I NN+'0 Cl 6" O Table 9 : Compound Structure IC50DPIV litmi ID. D9. 001 ci 2. 9* I N NY\ Q U i O 0 D9. 002 s 14. 5 0 //H I/ D9. 003 0 21. 0 0 N S-N 11 0 D9. 004 31. 3 "=-P\ s o N. N 0 Y o D9. 005/-4 s < F 0)-N''F Ö I 0 ici CI D9. 006 rio 34. 2 S. o N 0 // \ D9. 007 40. 5 o=s=o H i. t) CXF Po Zu HO N zozo HAN D9. 008 46. 3 0 nu2 0-P=0 jL , N-l"-N N HN Han Br Br D9. 010o-'888 , N Br O N\ O 0 Br D9. 011 0 251. 7* o- ö D9. 012 NH2 416. 9* N\S XO"SO X SXf N NH2 . _ D9. 013 COX 431. 9* Cl N'y N'N 1 C) c) O c) 0 D9. 014 456. 1* 0 öSN H bu zou D9. 015 CH3 465. 4* Zon fui HO N N N O NH 0 CI/ Ci Table 10 : Compound ID. Structure IC50DPIV [ILIM] D10. 0011. 0* O=Nr O dz O-iJ _'N-N N O_ ON=O_ _NN öN \/\/ N 0 D 10. 002 0 2. 0* zu i 0 y zwar O \ I Br 0 cl DIO. 003 ci 2. 9* N N --00 /SO I CI S 0 , "eci D 10. 004 0 0+ 6. 5 o rT°' \ N N. N N 0'S D10. 005/==\ D 6. 6 ö- 0 0 O zu : D10. 007 7. 2* N, N o N/ N N O D10. 008 O 7. 6 N N, N H 0 N D10. 009 c, 0 8. 1 N N 0 N 0 0 D10. 010 Br 9. Br-< y-q, 0 0 o Br Br D10. 011 9. 9 N Nô 0 D10. 012 10. 0 0 N NiNX aN X 0-N D10. 013 0 10. 2 o A N. N gr i Br Bu O D10. 014 0 11. 4 i on w I N Bu ber Br 0 DIO. 015 N-N 12. 2 r N N- Br D10. 016 0 123 ouzo i0 0 N N o cl C D10. 0. 017 T V //NN I/ 0 0 D10. 018 Br 12. 4 o N, N-1"äBr O I O D10. 019 o-0 12. 7 p N+/I OO NJN'm OYO / D10. 020 0 12. 8 0nib NU N. N NU O N, N I i ot° 6 D10. 021 OX 13. 2 ber bu N", N , N N Br 0 D 10. 022 13. 2 \ gNN I \ il Br D10. 023 13. 6 N N N XNX 0 N- W° D10. 025 0 16. 2 N , nez v D10. 026 ci 16. 4 WN' 0, N 0 w w N. y o : + N o o I D 10. 027 N 16. 7 "NJ N- N ou D10. 028 s 16. 7 I °+ NN I N. O_ i o 01- o o D10. 029 s 17. 5 o _ o o+ o Y' N D10. 030 ouzo 17. 8 0 "fez ./oX ZN i"0 i Nw I s N*O 1- 0 D10. 031 0, I 17. 8 N-N \ \ 0 \ D 10. 032 0, N+, o- 1 . 2 N I/N II NN N Na N D10. 033 O'18. 9 0 ONN w W I NO i- D10. 0341 0 N-N'/ 0 N-N O D10. 035c ! 0 \ I O II N. N/O/ O \ I zozo O Br I/ Bre D10. 036 0 20. 3 0 0 0 zozo N N \ Fiv D10. 037 20. 4 N, Br Nez Br /O O Br D10. 038 ~ 20. 5 o vNS f NU lf JU D10. 039''208 N/N N N" 0 N 0 O D10. 040 o-20. 9 ON+ O I N/I D10. 041 21. 8 O N 90 ITN w o 0 0 D 10. 042 24. 1 N N, N Br /w O O 0 0 Co 0 D10. 043 $ r N N, Nu 0 0 / O I O O O D10. 044 R+ 24. 4 0 IN, N, z 0 11 0 D 10. 04528. 8 O N 10- O N-N 0 0 D10. 046Br29. 2 Br 0 0 0'-'JI'N 0 O"äBr Br Br Br D10. 047 29. 8 o fez \ \ N. N I/ N-N D 10. 049, I o 31. 9 n+ o O CI O N O D10. 050 ber 0 0 32. 1 . N w w N N Ö Br D10. 0519 o NYr N 0 N O NaN d D10. 052 0 0 32. 9 N. N I \ N \ D10. 053 N\ 0 32, 9 0- N-N \/ D10. 054 X Br 33. 3 0 Br O v N-N 0 0 F D10. 055 SF 33. 4 o I -o I \ N N. N I \ D10. 056 33. 5 N1N N-N I IN Nu 0 O D10. 057' 0 32. 4 su \ I NN CI N N Ci D10. 058 \ 34. 2 o o F F I/SN F N-N D10. 060 0 36. 3 o N-N Br I D10. 061 39. 2 _ion \ I O N+. O 0, +. 0 N Xi D10. 062 Ns t t N N t O I I D10. 063 CI 40. 4 ifs o CI \ J ton 1 e 0 D10. 065 Br 41. 0 N'Nzz, zwar \ N/I N. N Br D N9tN, neo 0, 0 0 CI//O NNN I O I O D10. 067 Br 45. 0 0 raz ON. N w i Br Br O D10. 068 Br 45. 6 0 N. N +O 6' O D10. 069-1°-45. 7 N cl I o o+ 00 N + 0 0 zozo o. o D10. 070) 46. 2 NY% Y° Zip k Br ber D10. 071 SN 46. 5 o 0 ru i_ O. + I gr O O 0 D10. 072 NX__ 46. 7 N o 4 D10. 073 0 52. 3 N, o- \ ! 0 0 o D 10. 074 o O I 52. 9 '1 O N-N 0 N-N w o o_ D10. 075.'0 c ;-N IN A Ni. 0 \ I O Ö N O nu D10. 076 55. 0 I Zu ÖI D10. 077 (N>N 55. 2 s N NEZ D10. 078 Q 55. 3 N ZON N 0 N 0 y-0 O D10. 079 0-o 55. 4 Br O p'N+/I O '-'ä Br<Br D10. 081 55. 7 N N N N 0 N Ct D10. 082 °A Br 55. 9 0 Br Br Nu ber D10. 083 56. 3 D10. 083 56. 3 / /\ o 'N non O D10. 084 Br 57. 0 X ° 1° n o /I D10. 085 57. 7 0 N. N \ \ 'YN D10. 086 57. 8 ZON o \ I N rll 1 Br \ I o Ber D10. 087"58. 7 o N-N D10. 088 0+ 58. 8 o' / (N-N S Ö D10. 089 60. 0 ber l \ zwar O O N-O Br Br O D10. 090 O A 62. 1 0 N ci w N ci D10. 091 62. 2 XNNn 0 O D10. 092 63. 5* zozo N 0 N- D10. 093 63. 5 0 0 F N", lNNZ ci 0 '' D10. 094 0 65. 5* o Yr° Br/O N, j N'N'Br D10. 095 o Br, Br 69. 6 vO>N'N +O Br D10. 097 0 74. 7* 0 -/ ION N Q 0 D10. 098 On 81. 4 NZO'N'O I_ 0 0 N D10. 099/84. 9 0 NlArNoN N, N0N"N-o 0 O O D10. 100 91. 0* 0/0 ö o I 0 O D10. 101 0 0 91. 3 090 N-N N-N O9O\ Br Br Br Br D10. 102 F Br 91. 9* N IN 1, N 4 Br 0 0 0 Ber Diai03 93. 3 o fV°° Fur /Ö F \ D10. 105 Br Br 99. 4 SX AN XO y Br bu DIO. 106 0 Br Br 101. 4* ¢> SN XO Bu Br D10. 107 ANN 102. 6* 0 0 ox O D10. 108 ON+O-1l0. 0 N ( 0 N, N N-N i N D10. 109, O Br 113. 1 \ I N. ozon t Br/\ Br 0 D10. 110 113. 8* ruz NaBro N NV 0 Bu Br D10. 111 a 115. 9* N-N O-N O 0 0 DIO. 113 126. 8* r o N ° 00 C , N-N x N 0 / 0 N 0 N-N w w I O D10. 117 O'165. 9* N H 6. han 0 O D10. 118 o-165. 9* "Nw O N-N0 C, 0 , N-N CI Ö \O D10. 119 Br O ° 177. 0* . N \ N O Br O Br/>O D10. 120, ° n 197. 2* Ber 0 Ö Br Br D10. 121 Br (/t 203. 8* N zon N-N CI XN C, ö 0 Ct- -0 D10. 122 ci, 208. 3* NN. N \ I/ O D10. 123 217. 7* , N) ro 0-% 0 r D10. 124 224. 8* , NJ oit DN-y/% 0" O D10. 125 o, N+. 0 232. 7* N 11 y-% \ iN N N cor D10. 126 233. 6* XN SN+ O W N I O I D 10. 128 O+NN 241. 4* o \ - N 0 O 0 NO D10. 129 243. 2* Nt N>Nsus g O I O ou D10. 130 255. 3* O X 0 D10. 131 0 257. 4* 0 NIN I/O O 1 oo 0 D10. 132 271. 4* o N s o Vo N \ : = N N=N D10. 133 Q, + 271. 8* N-0 \/N J/\ N 0 O N-O Ber Br D10. 134 O 4<°'275. 1* aXN sX \ I O O Ci D10. 135 314. 0* Nach O N Zu Ber N NEZ II N N N'O D10. 136Q339. 7* C D10. 137 o-401. 9* N N zozo N, N 0 ouzo N-N lp O 0e 0- D10. 138 417. 9* N, _,- /nez \ N 0 0 I \ N N. N O N+ D10. 139 % f° 431. 9* y-,-yN-N i ii O S, O/ O O / D10. 140 I 457. 7* Br 140 V-NX \ 0 D10. 141 498. 0* s s s I D10. 142 609. 2* N N ci II N I I CI N, Npo ci Õ 6" D10. 143 -o o c ! 655. 7* o o / N. N N O D10. 144 775. 2* O NHO O NN Q \ Ci Table 11 : Compound ID. Structure IC5ODPIV [ILIM] D11. 001 Wo 2. 5 0 N ZON eN N N N N- ci Dl 1. 002 > 9. 2 0 Z, N 0- I 1 D11. 003 14. 0 N S O \ O O N 0 Br D11. 004 14. 1 -, o 0 zon 0 D11. 006 ONX 15. 2 O NU 0 ° Dll. 007 18. 9 0 ou 0 0 0 D11. 008 X 30. 0 0 N N-/\ H/ H D11. 009 0 32. 8 zu o N _Ny/ S 0 D11. 010 43. 8 O - \ NH z - o/\/ NHR p N-NHz NH2 Table 12 : Compound ID. Structure ICSODPIV [ILIM] D12. 001oo'65 lu+ vs O I S D12. 002 16. 2 N ri-, - N N zon C ! cl D12. 003 16. 4 N, o pl + N 0 zut ° 6 o I D12. 004 18. 5 Nez 0 OU CRI 10 O D12. 006 \ 20. 4 N- S O D12. 009 24. 1 bu \ N NN I w JlN" Eo 0 Dl2. 010 NWN ß 24. 2 / /O O O I/ 0 0 D12. 012 30. 8 C, N N N Zu N N 0 O D12. 013 F 33. 4 NX NX 0 N N, N--ä D12. 014 33. 9 0 N, N 0 o / N. t N i D12. 016 olyN o 38. 2 3 S. 2 0 O D12. 017 0 34. 2 0 0 \ D12. 019 39. 2 01- N-N N N, N zozo D12. 024'42 Y NNN i/W li°° yo Br D12. 025 COÇ 46. 5 0 N 0 ouzo N O i D12. 027N49. 0 cil 0 zozo 0 o 0 D12. 029 59. 4 0 y N OY Ö O O D 12. 031 o N, 54. 5 w \ O, + i o 0 D12. 032 60. 0 \ Q -2' O O N-O Bu Br 0 D12. 033 0 60. 7 N Nllr 0 Q O 0 N /ou 0 ci 0 0 0 0 D12. 038 47. 7 0 \ o ß D12. 040 OH 83. 3* N zu Z N N 0 CI D12. 042 r 4 0 0 N-N N-N bu ber Br Br D12. 043 0 92. 2* 0 o N- fm Zozo ou 0 D12. 045 113. 8* N\ N ))- 0 s ber Br Br D12. 047 Br 198. 3* o b nu 'N O D12. 050 0 ci 655. 7* 0 , o i / NN N AN Table 13 : Compound Structure IC5ODPIV ID. Igm1 D13. 001-o 1 10. 1 Ng NN N- NN. N ON N \ I D13. 002 NH2 0 23. 3 0 o D13. 003 NH 2o 38. 0 . IH po / D13. 004 69. 8* N ZUR dz zon O N zu N N /O /non ry N D13. 005 CI NH J 2'2 0 I/ 0 0 o D13. 007 ci 343. 7* N-0 0 N ou N Table 14 : Compound Structure ICSODPiv [RM] ID. D14. 001 H 1. 2* OH N lf c \H 0 D14. 002 WNS 2. 5* no,-- N-9 N 0 N xi N ci CI D14. 003 H 5. 7 ou xi 0 p D14. 004 26. 2 cri N N Cl N OO C !'C ! D14. 005 26. 7 OU ZON \H 0 D14. 006 N 33. 9 N I o 1 00 N N D14. 007H456. 1* p N OH --N 0 1 0- Beispiel 2 : Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender Enzyme sowie der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme auf die Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) der Maus als Tiermodell der Multiplen Sklerose Die Erkrankung EAE wurde durch tägliche Injektion von SJL/J-Mäusen (n = 10) mit PLP139- 151 (myelin antigen proteolipid protein peptide 139-151) induziert. Nach Ausbruch der Er- krankung erfolgte am ll. Tag nach Immunisierung eine therapeutische Intervention durch intraperitoneale Injektion von jeweils 1 mg der Peptidase-Inhibitoren am ersten Tag und wei- teren Injektionen von 0,5 mg der Inhibitoren jeden zweiten Tag. Die Krankheitsscores sind durch unterschiedlich stark ausgeprägte Lähmungsgrade definiert. Gesunde Tier haben den Krankheitsscore 0. Als Alanyl-Aminopeptidase-Inhibior wurde Actinonin, als Dipeptidylpep- tidase-IV-Inhibitor Lys [Z (N02)]-Pyrrolidid verwendet Die Behandlung erfolgte über 46 Tage nach Immunisierung. Die Ergebnisse sind in Figur 1 gezeigt. Die Kurvenverläufe belegen eindeutig einen besonders starken und anhaltenden therapeutischen Effekt nach kombinierter Hemmung beider Peptidasen.

Beispiel 3 : Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender Enzyme sowie der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme auf die Dextranulfat-induzierte Colitis der Maus als Tiermodell für chronisch entzündliche Darmerkrankungen.

Eine vorwiegend das Colon betreffende Entzündung (äquivalent zum Krankheitsbild der Co- litis ulcerosa am Menschen) wurde durch Verabreichung von 3% Natriumdextransulfat im Trinkwasser bei 8 Wochen alten, weiblichen Balb/c-Mäusen induziert. Nach 3 Tagen zeigen alle Tiere eine deutliche, erkrankungstypische Symptomatik. Die Peptidase-Inhibitoren bzw. die Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung als Placebo wurden intraperitoneal ab Tag 5 an drei aufeinander folgenden Tage verabreicht. Der Schweregrad wird anhand eines anerkannten Bewertungssystems (Score) ermittelt. Dabei fließen folgende Parameter in die Bewertung ein : Stuhlkonsistenz (fest = 0 Punkte (Pkt. ), pastös = 2 Pkt., flüssig/durchfallartig = 4 Pkt) ; Blut- nachweis im Kot (negativ = 0 Pkt., okkult = 2 Pkt., deutlich sichtbar = 4 Pkt. ) ; Gewichtsver- lust (0-5% = 0 Pkt., 5-10% = 1 Pkt., 10-15% = 2 Pkt., 15-20% = 3 Pkt., <20% = 4 Pkt. ). Ge- sunde Tiere haben einen Score-Wert von 0 Punkten. Maximal erreichbar sind 12 Punkte. Ab einem Scorewert von 10 Punkten ist die Erkrankung potentiell tödlich. Im Erkrankungsverlauf erhöht sich der Scorewert zunächst durch Veränderung der Stuhlparameter, im späteren Ver- lauf (ab Tag 5) führt der Gewichtsverlust zur Steigerung des Punktewertes. Figur 2 zeigt die Erkrankungsstärke bei unbehandelten und behandelten Tieren am Versuchstag 7 nach dreitä- giger Therapie.

Bei Applikation von zig der einzelnen Inhibitoren (N=14 pro Gruppe, siehe Legende) wur- de eine leichte, jedoch nicht signifikante Verringerung des Erkrankungsschweregrades erzielt (-16,5% durch Actinonin ; -12, 3% durch Lys [Z (N02)]-Pyrrolidid). Bei i. p. Applikation einer Kombination beider Peptidase-Inhibitoren erfolgte eine statitisch signifikante (p=0,00189) Verbesserung des Erkrankungsschweregrades um 40%.

Beispiel 4 : Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender Enzyme sowie der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme auf das Ovalbumin-induzierten Asthma bronchiale der Maus als Tiermodell für das humanen Asthma bronchiale. Dargestellt ist der Einfluß der kombinierten Peptida- se-Hemmung auf den Abfalls des mittelexpiratorischen Flusses EF 50 als Maß der Lungenfunktion (Figur 3 A) sowie auf die Eosinophilie als Charakteristikum der Ent- zündung der Lunge bei Asthma bronchiale (Figur 3B).

Die Sensibilisierung für das Asthma bronchiale induzierende Antigen Ovalbumin erfolgte an weiblichen Balb/c-Mäusen durch intraperitoneale Gabe von je 10 pg Ovalbumin an den Ta- gen 0,14 und 21. Am Tag 27/28 wurden die Tiere mit Ovalbumin inhalativ geboostert. Nach intraperitonealer Applikation der Peptidase-Inhibitoren an den Tagen 28-35 erfolgte am Tag 35 eine intranasale Ovalbumin-Challenge und eine Überprüfung der allergischen Frühreaktion über die Lungenfunktion. Gemessen wurden der mittelexpiratorische Fluß EF50, das Atem- zugvolumen, die Atemfrequenz und das Minutenvolumen sowie die Zahl der eosinophilen Granulozyten in der bronchoalveolären Lavage. Für jede Versuchsgruppe wurden 8-10 Tiere eingesetzt. In Figur 3 A sind beispielhaft die Wirkungen der Peptidase-Inhibitoren auf die Reduktion des Abfalls von EF50 zusammengestellt. Sowohl der Alanyl-Aminopeptidase- Inhibitor Actinonin (Gruppe B ; 0.1 mg) als auch der Dipeptidylpeptidase-Inhibitor Lys [Z (N02) ]-pyrrolidid (Gruppe C ; 0.1 mg) zeigten therapeutische Wirkungen. Signifikante therapeutische Effekte wurden allerdings nur mit Kombinationen beider Inhibitoren (Gruppe D ; je 0,1 mg) erzielt. Gruppe E repräsentiert Tiere, die nicht OVA-sensibilisiert wurden, je- doch ansonsten allen Proceduren unterzogen wurden, die die Tiere der Gruppen A bis D durchlaufen haben. Es handelt sich bei dieser Gruppe somit um gesunde, nicht-allergische Tiere, die es aber ermöglichen, durch Stress induzierte Effekte auf die Lungenfunktion kalku- lieren zu können.