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Title:
NOVEL [F-18]-LABELLED L-GLUTAMIC ACID AND L-GLUTAMINE DERIVATIVES (II), USE THEREOF AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/141079
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to compounds and the synthesis of [F-18] labelled L-glutamic acid and [F- 18] labelled L-glutamate, to their derivatives according to formula (I) and to the uses thereof.

Inventors:
DINKELBORG LUDGER (DE)
GRAHAM KEITH (DE)
BERNDT MATHIAS (DE)
KOGLIN NORMAN (DE)
SCHMITT-WILLICH HERIBERT (DE)
FRIEBE MATTHIAS (DE)
LEHMANN LUTZ (DE)
Application Number:
PCT/EP2009/003384
Publication Date:
November 26, 2009
Filing Date:
May 13, 2009
Export Citation:
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Assignee:
BAYER SCHERING PHARMA AG (DE)
DINKELBORG LUDGER (DE)
GRAHAM KEITH (DE)
BERNDT MATHIAS (DE)
KOGLIN NORMAN (DE)
SCHMITT-WILLICH HERIBERT (DE)
FRIEBE MATTHIAS (DE)
LEHMANN LUTZ (DE)
International Classes:
C07B59/00; A61K31/225; A61K51/04; A61P35/00; C07C229/24; C07C271/22; C07D207/28
Domestic Patent References:
WO2008052788A12008-05-08
Other References:
VISWANATHAN, RAJESH ET AL: "Free Radical-Mediated Aryl Amination: Convergent Two- and Three-Component Couplings to Chiral 2,3-Disubstituted Indolines", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY , 73(8), 3040-3046 CODEN: JOCEAH; ISSN: 0022-3263, 20 March 2008 (2008-03-20), XP002497718
TRAN ET AL: "Design and synthesis of 3-arylpyrrolidine-2-carboxamide derivatives as melanocortin-4 receptor ligands", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 18, no. 6, 7 February 2008 (2008-02-07), pages 1931 - 1938, XP022526309, ISSN: 0960-894X
PACHALY P ET AL: "MICHAEL-ADDITIONEN MIT ACYLAMINOSAEUREESTERN, 7. MITT. TRANS-3-ARYL-2-HYDROXYMETHYL-PYRROLIDONE-5 ALS SYNTHONE FUER AZAANALOGE PHARMAKA//MICHAEL ADDITIONS WITH ACYLAMINO ACID ESTERS. VII. TRANS-3-ARYL-2-(HYDROXYMETHYL)-5-PYRROLIDONES AS SYNTHONS FOR AZA-", ARCHIV DER PHARMAZIE, VCH VERLAGSGESELLSCHAFT MBH, WEINHEIM, DE, vol. 317, no. 7, 1 January 1984 (1984-01-01), pages 588 - 594, XP001063335, ISSN: 0365-6233
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002497720, retrieved from STN Database accession no. 1994:482771
NAKAGAWA, M. ET AL: "Oxidative transformation of tryptophan to 3-(2-aminophenyl)-2- pyrrolidone and kynurenine", TETRAHEDRON LETTERS , 26(48), 5871-4 CODEN: TELEAY; ISSN: 0040-4039, 1985, XP002497719
Attorney, Agent or Firm:
BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT (DE)
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Claims:

Patentansprüche I

1 ) Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin A für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIKyI-(O-C 1 -C 4 AIRyI) n -O-C 1 -C 4 Alkyl, e) N(C 1 -C 5 AIKyI) 2 , f) NH 2 , g) N(H)-L, h) O-L oder i) O-Z steht,

G für a) Hydroxyl, b) O-Z c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AlKyI, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 AlKenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AlKyI-(O-C 1 -C 4 AIKyI) n -O-C 1 -C 4 AIKyI, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 AlKinyl oder g) Triphenylmethoxy steht,

R 1 und R 2 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 AlKoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 AIKyI, d) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 AlKenyl,

e) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R 1 oder R 2 genau ein 18 F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein 18 F Isotop beinhaltet,

L für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 AIk^) n -O-C 1 -C 4 Alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl, steht, und

Z für ein Metallkationenequivalent steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

2) Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen mit der Formel: a)

b)

3) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 indem

- eine oder mehrere vorhandene Schutzgruppen einer Verbindung nach Formel (II) gemäß Anspruch 4 abgespalten werden.

4) Verbindungen der allgemeinen Formel (II):

worin, A ' für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-Ci-C 5 AI kyl— ( 0-Ci-C 4 Alkyl) n -O-Ci-C 4 Alkyl, e) N(Ci-C 5 Alkyl) 2> O NH 2 , g) N(H)-L ' oder h) O-L ' steht,

G ' für a) hydroxyl, b) O-Z ' , c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes O-Ci-C 5 Alkyl-(O-Ci-C 4 AIk^) n -O-C 1 -C 4 Alkyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder

g) Triphenylmethoxy steht,

R 1 und R 2 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 1 oder R 2 genau ein 18 F Isotop und der jeweils andere Substituent kein 18 F Isotop beinhaltet,

Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, e) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, f) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, g) N(H)-I -Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl, h) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, i) N(H)-cyclobutylcarbonyl, j) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, k) N(H)-Vinylcarbonyl,

I) N(H)-Allylcarbonyl, m) N(H)-Adamantylcarbonyl, n) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, o) N(H)-Cinnamylcarbonyl, p) N(H)-Formyl, q) N(H)-Benzoyl, r) N(H)-Trityl,

s) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, t) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl, u) v) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 ,

steht,

L ' für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes CrC 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 alkyl) n -O-Ci-C 4 alkyl, oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl steht,

X ' und X " unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes heteroaryl steht,

Z ' für ein Metallkationenequivalent steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

Verbindungen nach Anspruch 4 ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen mit der Formel: a)

b)

6) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gemäß

Ansprüchen 4 und 5 indem

- eine Verbindung nach Formel (III) gemäß Anspruch 7 mit F-18 Fluorid umgesetzt wird.

7) Verbindungen der Formel (III)

worin

A " für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 8^yI) n -O-C 1 -C 4 alkyl, d) N(C 1 -C 5 Alkyl) 2 , e) NH 2 ,

f) N(H)-L" oder g) O-L " steht,

G " für a) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-Ci-C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 alkyl) n -O-Ci-C 4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder e) Triphenylmethoxy steht,

R 3 und R 4 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 3 oder R 4 ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E beinhaltet,

E für eine Abgangsgruppe steht,

Q ' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, g) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, i) N(H)-I -Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl,

j) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N(H)-Cyclobutylcarbonyl, I) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, m) N(H)-Vinylcarbonyl, n) N(H)-Allylcarbonyl, o) N(H)-Adamantylcarbonyl, p) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, q) N(H)-Cinnamylcarbonyl, r) N(H)-Formyl, s) N(H)-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

N-< w) X" oder x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2>

steht,

L " für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 alkyl) n -O-CrC 4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl steht,

X ' and X " unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht, und

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

8) Verwendung von Verbindungen der Formel (III) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (II):

worin A " für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AlKyI-(O-C 1 -C 4 8IkYl) n -O-C 1 -C 4 alkyl, d) N(C 1 -C 5 Alkyl) 2> e) NH 2 , f) N(H)-L " oder Q) O-L " steht,

G " für a) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 8IkYl) n -O-C 1 -C 4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder e) Triphenylmethoxy steht,

R 3 und R 4 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl oder

h) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 3 oder R 4 ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E beinhaltet,

E für eine Abgangsgruppe steht,

Q ' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, g) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, i) N(H)-I -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N(H)-Cyclobutylcarbonyl,

I) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, m) N(H)-Vinylcarbonyl, n) N(H)-Allylcarbonyl, o) N(H)-Adamantylcarbonyl, p) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, q) N(H)-Cinnamylcarbonyl, r) N(H)-Formyl, s) N(H)-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 ,

steht,

L " für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl,

b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 SIkVl) n -O-C 1 -C 4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl steht,

X ' and X " unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht, und

wobei n = O 1 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

9) Verbindungen der Formel (IV)

worin

G '" für a) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 8IkYl) n -O-C 1 -C 4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder e) triphenylmethoxy steht,

R 5 und R 6 für a) Wasserstoff, b) Hydroxyl,

c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder e) R 7 -E ' steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 5 oder R 6 ein E' beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E ' beinhaltet,

E' für eine Abgangsgruppe steht,

R 7 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkenyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkinyl steht,

Q '" für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1-Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1-Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl,

I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl, p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, oder s) N-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl,

v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 , steht,

X '" and X "" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

10) Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (II):

worin G " für a) verzweigtes oder unverzweigtes O-C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 8^yI) n -O-C 1 -C 4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder e) Triphenylmethoxy steht,

R 5 und R 6 für a) Wasserstoff, b) Hydroxyl,

c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder e) R 7 -E ' steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 5 oder R 6 ein E ' beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E ' beinhaltet,

E' für eine Abgangsgruppe steht,

R 7 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -Ci 0 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkenyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkinyl steht,

Q '" für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1-Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1-Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl,

I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl, p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, oder s) N-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl,

v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 , steht,

X " and X "" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

11 ) Bildgebungs-kit enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV.

12) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen der allgemeinen

Formel I, II, III oder IV und geeignete pharmazeutische Träger Substanzen.

13) Verbindungen der allgemeinen Formel V

worin A 1 für a) Hydroxyl b) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl-(O-C 1 -C 4 Alkyl) n -O-C 1 -C 4 Alkyl, ed) N(C 1 -C 5 Alkyl) 2 , f) NH 2 , g) N(H)-L 1 ,

h) 0-L 1 oder i) 0-Z 1 steht,

G 1 für a) Hydroxyl b) 0-Z 1 c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AlRyI-(O-C 1 -C 4 AIkYl) n -O-C 1 -C 4 AlKyI, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder g) Triphenylmethoxy steht,

R 8 und R 9 für a) Wasserstoff, b) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 6 -Ci 0 mono- oder bicyclisches Aryl- 1 8 F, d) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches

Heteroaryl, e) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl- 18 F, f) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, g) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl- 18 F h) Hydroxyl, i) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, j) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy k) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl- 18 F,

I) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl- 18 F oder m) substituiertes oder unsubstituiertes 0-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl- 18 F steht, wobei Alkylen wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R 8 oder R 9 genau ein 18 F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein 18 F Isotop beinhaltet,

L 1 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 AIkYl) n -O-C 1 -C 4 Alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl, steht,

Z 1 für ein Metallkationenequivalent steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

14) Verbindungen nach Anspruch 13 ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen mit der Formel: a)

b)

C)

d)

e)

f)

g)

h)

15) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) gemäß Ansprüchen 13 und 14 indem

- eine oder mehrere vorhandene Schutzgruppen einer Verbindung nach Formel (VI) gemäß Anspruch 16 abgespalten werden..

16) Verbindungen der allgemeinen Formel (VI):

worin, A 2 für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 AIkYl) n -O-C 1 -C 4 Alkyl, e) N(C 1 -C 5 AIkVl) 2 , f) NH 2 , g) N(H)-L 2 oder h) 0-L 2 steht,

G 2 für a) hydroxyl, b) O-Z 2 , c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl,

e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AlKyI-(O-C 1 -C 4 AIkYl) n -O-C 1 -C 4 Alkyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder g) triphenylmethoxy steht,

R 8 und R 9 für a) Wasserstoff, b) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl-

18 F d) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, e) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl- 18 F, f) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, g) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl- 18 F, h) Hydroxyl, i) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl j) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 Alkoxy k) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches

Aryl- 18 F , I) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches

Heteroaryl- 18 F oder m) substituiertes oder unsubstituiertes 0-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl- 18 F steht, wobei Alkylen wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 8 oder R 9 genau ein 18 F Isotop und der jeweils andere Substituent kein 18 F Isotop beinhaltet,

Q 1 für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl,

e) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, f) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, g) N(H)-I -Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl, h) N(H)-1-Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, i) N(H)-cyclobutylcarbonyl, j) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, k) N(H)-Vinylcarbonyl,

I) N(H)-Allylcarbonyl, m) N(H)-Adamantylcarbonyl, n) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, o) N(H)-Cinnamylcarbonyl, p) N(H)-Formyl, q) N(H)-Benzoyl, r) N(H)-Trityl, s) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, t) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl, u) v) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 ,

steht,

L 2 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 alkyl) n -O-C r C 4 alkyl, oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl steht,

X 1 und X 2 unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes heteroaryl steht, und

Z 2 für ein Metallkationenequivalent steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

17) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) gemäß Anspruch 16 indem

- eine Verbindung nach Formel (VII) gemäß Anspruch 18 mit F-18 Fluorid umgesetzt wird.

18) Verbindungen der Formel (VII)

worin A 3 für a) verzweigtes oder unverzweigtes CrC 5 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 alkyl) n -O-CrC 4 alkyl d) N(C 1 -C 5 Alkyl) 2 , e) NH 2 , f) N(H)-L 3 oder g) O-L 3 steht,

G 3 für a) O-Z 3 , b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl,

d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIkVl-(O-C 1 -C 4 8IkYl) n -O-C 1 -C 4 alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder f) Triphenylmethoxy steht,

R 10 und R 11 für a) Wasserstoff, b) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl-

E 1 , d) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, e) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl-E^

T) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, g) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl-E^ h) Hydroxyl, i) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, j) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy k) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches

Aryl- 18 F, I) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches

Heteroaryl- 18 F oder m) substituiertes oder unsubstituiertes 0-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl- 18 F steht, wobei Alkylen wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 10 oder R 11 ein E 1 beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E 1 beinhaltet,

E 1 für eine Abgangsgruppe steht,

Q 2 für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl,

d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, g) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) N(H)-1 ,1 -Dimethylpropinyl, i) N(H)-I -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N(H)-Cyclobutylcarbonyl,

I) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, m) N(H)-Vinylcarbonyl, n) N(H)-Allylcarbonyl, o) N(H)-Adamantylcarbonyl, p) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, q) N(H)-Cinnamylcarbonyl, r) N(H)-Formyl, s) N(H)-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 ,

steht,

L 3 für a) verzweigtes oder unverzweigtes CrC 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 8IkVl) n -O-C 1 -C 4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl steht,

X 3 and X 4 unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder

d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

Z 3 für ein Metallkationenequivalent steht, wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

19) Verwendung von Verbindungen der Formel (VII) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V) oder (VI):

worin A 3 für a) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 alkyl) n -O-CrC 4 alkyl d) N(C 1 -C 5 AIkVl) 2 , e) NH 2 , f) N(H)-L 3 oder g) 0-L 3 steht,

G 3 für a) O-Z 3 , b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 8IkYl) n -O-C 1 -C 4 alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder f) Triphenylmethoxy steht,

R 10 und R 11 für a) Wasserstoff, b) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl - E 1 , d) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, e) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl- E 1 , f) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 3 -C 6 CyCIo-AIKyI, g) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl- E 1 , h) Hydroxyl, i) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, j) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy k) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches

Aryl- E 1 ,

I) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl- E 1 oder m) substituiertes oder unsubstituiertes 0-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl- E 1 steht,

wobei Alkylen wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 11 oder R 12 ein E 1 beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E 1 beinhaltet,

E 1 für eine Abgangsgruppe steht,

Q 2 für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, g) N(H)-2,2,2-Trichiorethoxycarbonyl, h) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl,

i) N(H)-I -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N(H)-Cyclobutylcarbonyl, I) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, m) N(H)-Vinylcarbonyl, n) N(H)-Allylcarbonyl, o) N(H)-Adamantylcarbonyl, p) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, q) N(H)-Cinnamylcarbonyl, r) N(H)-Formyl, s) N(H)-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

w) X 4 oder x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 ,

steht,

L 3 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 8^yI) n -O-C 1 -C 4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl steht,

X 3 and X 4 unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

Z 3 für ein Metallkationenequivalent steht, wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und

alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

20) Verbindungen der Formel (VIII)

worin G 4 für a) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AlRyI-(O-C 1 -C 4 8IkYl) n -O-C 1 -C 4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder e) triphenylmethoxy steht,

R 12 und R 13 für a) Wasserstoff, b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder e) R 14 -E 2 steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 12 oder R 13 ein E 2 beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E 2 beinhaltet,

E 2 für eine Abgangsgruppe steht,

R 14 für a) substituiertes oder unsubstituiertes C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, d) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl,

f) substituiertes oder unsubstituiertes C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, g) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl h) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches aryl, i) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen -C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches

Heteroaryl oder j) substituiertes oder unsubstituiertes 0-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl steht,

wobei Alkylen wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist,

Q 3 für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1 -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1 -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl,

I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl, p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, oder s) N-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 ,

steht,

X 5 and X 6 unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl, oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

21 ) Verwendung von Verbindungen der Formel (VIII) zur Herstellung von

Verbindungen der Formel (V) oder (VI):

R12 R13

Q ,

(VIII)

worin G 4 für a) verzweigtes oder unverzweigtes O-Ci-C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 8IkYl) n -O-C 1 -C 4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl, oder e) triphenylmethoxy steht,

R 12 und R 13 für a) Wasserstoff, b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder e) R 14 -E 2

steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 12 oder R 13 ein E 2 beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E 2 beinhaltet,

E 2 für eine Abgangsgruppe steht,

R 14 für a) substituiertes oder unsubstituiertes C 6 -Ci 0 mono- oder bicyclisches Aryl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes C 5 -Ci 0 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, d) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 5 -Ci 0 mono- oder bicyclisches

Heteroaryl, e) substituiertes oder unsubstituiertes C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, f) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl g) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen C 5 -Ci 0 mono- oder bicyclisches aryl, h) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen -C 5 -Ci 0 mono- oder bicyclisches

Heteroaryl oder i) substituiertes oder unsubstituiertes 0-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl steht, wobei Alkylen wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist,

Q 3 für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1 -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1 -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl, I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl,

p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, oder s) N-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2> steht,

X 5 and X 6 unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl, oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

22) Bildgebung-kit enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder VIII.

23) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel V, VI, VII oder VIII und geeignete pharmazeutische Träger Substanzen.

24) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 , 4, 7, 16 und 18 zur Verwendung als Arzneimittel.

25) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 , 4, 7, 16 und 18 zur Verwendung für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

26) Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 , 4, 7, 16 und 18 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

27) Verbindungen nach Ansprüchen 1 , 4, 7, 16 und 18 dadurch gekennzeichnet dass die Verbindungen für Bildgebung in einem Dosisbereich von 37 - 600 MBq geeignet sind.

28) Verbindungen nach Anspruch 27 dadurch gekennzeichnet dass die Verbindungen in einem Dosisbereich von 150 MBq - 370 MBq besonders geeignet sind.

Description:

Neue [F- 18]-markierte L-Glutaminsäure- und L-Glutaminderivate (II), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Beschreibung

Hintergrund

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, nämlich [F-18] markierte L-Glutaminsäurederivate und [F-18] markierte L-Glutaminderivate der allgemeinen Formel I, sowie ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die frühe Diagnose von malignen Tumorerkrankungen spielt eine sehr wichtige Rolle für die überlebensprognose eines Tumorpatienten. Bei dieser Diagnose sind nicht-invasive, bildgebende diagnostische Verfahren ein wichtiges Hilfsmittel. In den letzten Jahren hat sich hier vor allem die PET-Technologie (Positronen-Emissions-Tomographie) als besonders nützlich erwiesen. Die Sensitivität und Spezifität der PET-Technologie hängt wesentlich von der verwendeten signalgebenden Substanz (Tracer) und ihrer Verteilung im Körper ab. Bei der Suche nach geeigneten Tracern versucht man bestimmte Eigenschaften von Tumoren auszunutzen, die Tumorgewebe von gesundem, umliegenden Gewebe unterscheiden. Das bevorzugte kommerziell genutzte Isotop, welches für PET Anwendung findet, ist 18 F. 18 F stellt durch seine kurze Halbwertszeit von unter 2 Stunden besondere Anforderungen an die Herstellung geeigneter Tracer. Aufwändige, lange Synthesewege und Aufreinigungen sind mit diesem Isotop nicht möglich, da sonst ein erheblicher Teil der Radioaktivität des Isotops bereits abgeklungen ist, bevor der Tracer zur Diagnose eingesetzt werden kann. Es ist deshalb häufig nicht möglich etablierte Synthesewege für nichtradioaktive Fluorierungen auf die Synthese von 18 F-Tracern anzuwenden. Des weiteren führt die hohe spezifische Aktivität des 18 F (ca. 80 GBq/nmol) zu sehr niedrigen Substanzmengen an [ 18 F]Fluorid für die Tracersynthese, was wiederum einen extremen überschuß an Präkursor bedingt und den Erfolg einer auf nicht-radioaktiven Fluorierungsreaktionen basierender Radiosynthesestrategie unvorhersehbar gestaltet.

FDG ([ 18 F]2-FluorodesoxyσJukose)-PET ist ein weithin akzeptiertes und verbreitetes Hilfsmittel in der Diagnose und weiteren klinischen Verfolgung von Tumorerkrankungen.

Maligne Tumore konkurrieren mit dem Wirtsorganismus um Glukoseversorgung zur

Nährstoffversorgung (Warburg O. über den Stoffwechsel der Carcinomzelle. Biochem.

Zeitschrift 1924; 152: 309-339; Kellof G. Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development. Clin Cancer Res. 2005; 11(8): 2785-2807) Dabei haben Tumorzellen im Vergleich zu umliegenden Zellen des Normalgewebes gewöhnlich einen erhöhten Glukosestoffwechsel. Dies wird bei der Verwendung von Fluorodesoxyglukose (FDG), einem Glukosederivat genutzt, welches verstärkt in die Zellen transportiert wird, dort aber nach der Phosphorylierung als FDG-6- phosphat metabolisch eingeschlossen wird („Warburg-Effekt"). 18 F markiertes FDG ist daher ein wirkungsvoller Tracer zur Detektion von Tumorerkrankungen beim Patienten mittels der PET-Technologie. Auf der Suche nach neuen PET Tracern wurden in jüngster Zeit auch zunehmend Aminosäuren für die 18 F PET Bildgebung eingesetzt (z. B. (review): Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 May;29(5):681-90). Dabei eignen sich einige der 18 F markierten Aminosäuren für die Messung der Geschwindigkeitsrate der Proteinsynthese, die meisten anderen Derivate aber für die Messung der direkten Zellaufnahme im Tumor. Bekannte 18 F markierte Aminosäuren sind z. B. von Tyrosin-, Phenylalanin-, Prolin-, Asparagin- und unnatürlichen Aminosäuren abgeleitet (z. B. J. Nucl Med 1991 ; 32:1338-1346, J Nucl Med 1996; 37:320-325, J Nucl Med 2001 ;42:752-754 bzw. J Nucl Med 1999; 40:331-338.). Glutaminsäure und Glutamin sind als 18 F markierte Derivate nicht bekannt, wohingegen nicht-radioaktive fluorierte Glutamin- und Glutaminsäurederivate geläufig sind; so z. Bsp. jene, die an γ-Position (z. Bsp. (review): Amino Acids. (2003) Apr;24(3):245-61 ) oder an ß- Position (z. Bsp. Tetrahedron Lett.; 30; 14; 1989; 1799-1802, J. Org. Chem.; 54; 2; 1989; 498-500, Tetrahedron: Asymmetry; 12; 9; 2001; 1303 - 1312) Fluor aufweisen.

Von Glutaminsäurederivaten, die an den chemischen Funktionalitäten Schutzgruppen und in ß oder γ Position eine Abgangsgruppe aufweisen, ist in der Vergangenheit bereits berichtet worden. So wurde über Glutamat als Mesylat bzw. Bromid in γ-Position informiert, deren Säure- und Aminfunktionen mit Ester- bzw. Z-Schutzgruppen versehen waren (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 ; 1986; 1323-1328) oder beispielsweise von γ-Chloro-Glutaminsäure ohne Schutzgruppen (Synthesis; (1973); 44-46). über ähnliche Derivate, bei denen aber die Fluchtgruppe in ß-Stellung positioniert ist, wurde ebenfalls verschiedentlich berichtet: z. Bsp. Chem. Pharm. Bull.; 17; 5; (1969); 879-885, J.Gen.Chem.USSR (Engl.Transl.); 38; (1968); 1645-1648; Tetrahedron Lett.; 27; 19; (1986); 2143-2144, Chem. Pharm. Bull.; EN; 17; 5; 1969; 873-878, Patent FR 1461184, Patent JP 13142.)

Die derzeitigen PET-Tracer, die für die Tumordiagnostik eingesetzt werden, haben einige unbestrittene Nachteile: So reichert sich FDG zwar bevorzugt in solchen Zellen mit erhöhtem Glukosestoffwechsel an, es gibt allerdings auch in anderen pathologischen und physiologischen Zuständen einen erhöhten Glukosestoffwechsel in den beteiligten Zellen

und Geweben, z. Bsp. Infektionsherde oder Wundheilung (zusammengefasst in J. Nucl. Med. Technol. (2005), 33, 145-155). Es ist häufig immer noch schwierig zu entscheiden, ob eine mittels FDG-PET detektierte Läsion tatsächlich neoplastischen Ursprungs ist oder auf andere physiologische oder pathologische Zustände des Gewebes zurückzuführen ist. Insgesamt weist die Diagnosetätigkeit mittels FDG-PET in der Onkologie eine Sensitivität von 84% und eine Spezifität von 88% auf (Gambhir et al. ,A tabulated summary of the FDG PET literature" J. Nucl. Med. 2001 , 42, 1-93S). Tumore im Gehirn lassen sich beispielsweise durch die hohe Anreicherung von FDG in gesundem Hirngewebe nur sehr schwer darstellen. Die bisher bekannten 18 F markierten Aminosäurederivate sind in einigen Fällen gut geeignet, um Tumore im Gehirn zu detektieren ((review): Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 May;29(5):681-90), allerdings können sie bei anderen Tumoren nicht mit den Bildgebungseigenschaften des „Goldstandards" [ 18 F]2-FDG konkurrieren. Die metabolische Anreicherung und Retention der bislang F-18 markierten Aminosäuren in tumorösem Gewebe ist in der Regel niedriger als für FDG. Darüberhinaus, ist die Zugänglichkeit isomerenreiner F-18 markierter nichtaromatischer Aminosäuren chemisch höchst anspruchsvoll.

ähnlich wie für Glukose wurde auch für Glutaminsäure und Glutamin ein erhöhter Metabolismus in proliferierenden Tumorzellen beschrieben (Medina, J Nutr. 1131 :2539S- 2542S, 2001 ; Souba, Ann Surg 218: 715-728, 1993). Die erhöhte Rate an Protein- und Nukleinsäuresynthesen sowie die Energiegewinnung per se werden als Gründe für einen verstärkten Glutaminkonsum von Tumorzellen angenommen. Die Synthese von entsprechenden C-11 und C-14 markierten, mit dem natürlichen Substrat also identischen Verbindungen, wurde in der Literatur bereits beschrieben (z. Bsp. Antoni, Enzyme Catalyzed Synthesis of L-[4-C-11]Aspartate and L-[5-C-11]Glutamate. J. Labelled Compd. Radiopharm. 44;( 4) 2001 : 287 - 294) und Buchanan, The biosynthesis of showdomycin: studies with stable isotopes and the determination of principal precursors. J. Chem. Soc. Chem. Commun.; EN; 22; 1984; 1515-1517). Erste Hinweise mit der C-11 markierten Verbindung deuten auf keine signifikante Tumorakkumulation hin.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es neue Verbindungen zu finden, die sich in [ 18 F] markierter Form für die PET-basierte Diagnose eignen.

Erfindung Die Aufgabe wird gelöst durch die erfindungsgemäße Bereitstellung von [ 18 F] markierten Glutaminsäurederivaten und [ 18 F] markierten Glutaminderivaten, gemäß der allgemeinen Formel (I), einschließlich ihrer Diastereomere und Enantiomere:

worin A für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIKyI-(O-C 1 -C 4 AlRyI) n -O-C 1 -C 4 AIKyI, e) N(C 1 -C 5 AIKyI) 2 , f) NH 2 , g) N(H)-L, h) O-L oder i) O-Z steht,

G für a) Hydroxyl, b) O-Z c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AlKyI, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 AlKenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AlKyI-(O-C 1 -C 4 AIKyI) n -O-C 1 -C 4 AIKyI, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 AlKinyl, oder g) Triphenylmethoxy steht,

R 1 und R 2 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 AlKoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 AIKyI, d) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 AlKenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 AlKinyl, f) Hydroxyl,

g) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R 1 oder R 2 genau ein 18 F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein 18 F Isotop beinhaltet,

L für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 AIkVl) n -O-C 1 -C 4 Alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl, steht, und

Z für ein Metallkationenequivalent steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und wobei alle möglichen Diastereomere und Enantiomere Teil des vorliegenden

Erfindungsgegenstandes sind.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass

A für a) Hydroxyl, b) Methoxy, c) Ethoxy, d) Propoxy, e) NMe 2 , f) NEt 2 , g) NH 2 , h) N(H)-L, i) O-L oder J) O-Z steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass

A für a) Hydroxyl, b) Methoxy, c) Ethoxy, d) NMe 2 , e) NH 2 oder f) N(H)-L steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass A für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder C) NH 2 steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass A für

Hydroxyl steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass A für

NH 2 steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass

A für

Ethoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass

G für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-Ci-C 4 Alkyl oder c) 0-C 2 H 4 -OMe

steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass G für a) Hydroxyl oder b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 4 Alkyl steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass G für a) Hydroxyl, b) Methoxy oder c) Ethoxy steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass G für

Hydroxyl steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass

R 1 und R 2 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 8 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 8 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 8 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 8 Alkinyl oder f) Hydroxyl,

mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 1 oder R 2 genau ein 18 F-lsotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent Wasserstoff ist, steht.

Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R 1 für a) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 Alkenyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 Alkinyl steht.

Unverzweigtes 18 F-C 6 Alkoxy ist 18 F-Hexoxy. Unverzweigtes 18 F-C 6 Alkyl ist 18 F-Hexyl.

Unverzweigtes 18 F-C 6 Alkenyl ist 18 F-Hexenyl. Unverzweigtes 18 F-C 6 Alkinyl ist 18 F-Hexinyl.

Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin

R 1 für 18 F-Hexoxy oder 18 F-Hexyl und R 2 für Wasserstoff steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass R 1 und R 2 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, 18 F-Hexoxy, 18 F-Heptoxy, 18 F- Octoxy, 18 F-Nonoxy, 18 F-Decoxy, 18 F-Hexyl, 18 F-Heptyl, 18 F-Octyl, 18 F-Nonyl, 18 F-Decyl und können durch ein bis drei O-Atome unterbrochen sein mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R 1 oder R 2 genau ein 18 F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent Wasserstoff ist.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass L für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl, d) iso-Propyl, e) -C 2 H 4 -OMe oder

f) -C 2 H 4 -O-C 2 H 4 -OMe steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass L für a) Methyl oder b) Ethyl steht.

Ebenfalls bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass Z ist ausgewählt aus der Gruppe Na + , K + , Ca 2+ und Mg 2+ . Bevorzugtes Z ist Na + .

Alle möglichen Diastereomere und Enantiomere der bevorzugten Verbindungen nach Formel (I) sind Teil des vorliegenden Erfindungsgegenstandes.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass Formel (I)

Verbindungen nach Formel I für die Verwendung als Arzneimittel. Verbindungen nach Formel I für Verwendung für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen. Verwendung von Verbindungen nach Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeichnet sich dadurch aus, dass - eine oder mehrere vorhandene Schutzgruppen einer Verbindung nach Formel (II) abgespalten wird oder werden.

Weiterhin besonders bevorzugt ist jede einzelne der Verbindungen aus der folgenden Gruppe, wobei alle möglichen Diastereomere und Enantiomere Teil des vorliegenden Erfindungsgegenstandes sind

a)

b)

Die Erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können bei physiologischem pH 7.4 wie dem Fachmann bekannt auch als Zwitterionen bzw. Salze vorliegen.

In einem weiteren Aspekt bezieht sich somit die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel (II):

worin, A ' für a) Hydroxyl,

b) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy Ci-C 5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl— ( 0-C 1 -C 4 AlRyI) n -O-C 1 -C 4 AIkVl, e) N(C 1 -C 5 AIkVl) 2 , 0 NH 2 , g) N(H)-L ' oder h) O-L ' steht,

G ' für a) hydroxyl, b) O-Z ' , c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AlRyI-(O-C 1 -C 4 AIkYl) n -O-C 1 -C 4 AIkYl, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder g) Triphenylmethoxy steht,

R 1 und R 2 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 AIRoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 AIRyI, d) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 AIRenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 1 oder R 2 genau ein 18 F Isotop und der jeweils andere Substituent kein 18 F Isotop beinhaltet,

Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl,

e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, e) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, f) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, g) N(H)-I -Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl, h) N(H)-I -Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, i) N(H)-cyclobutylcarbonyl, j) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, k) N(H)-Vinylcarbonyl, I) N(H)-Allylcarbonyl, m) N(H)-Adamantylcarbonyl, n) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, o) N(H)-Cinnamylcarbonyl, p) N(H)-Formyl, q) N(H)-Benzoyl, r) N(H)-Trityl, s) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, t) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl, u)

\ =/* '

N \ X " oder v) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 ,

steht,

L ' für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 alkyl) n -O-CrC 4 alkyl, oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl steht,

X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl, oder d) substituiertes oder unsubstituiertes heteroaryl

steht,

Z ' für ein Metallkationenequivalent steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle möglichen Diastereomere und Enantiomere Teil des vorliegenden Erfindungsgegenstandes sind.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass A ' für a) Hydroxyl, b) Methoxy, c) Ethoxy, d) Propoxy, e) NMe 2 , f) NEt 2 , g) NH 2 , h) N(H)-L, i) O-L, oder J) O-Z steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass A' für a) Hydroxyl, b) Methoxy, c) Ethoxy, d) NMe 2 , e) NH 2 , oder f) N(H)-L steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

A ' für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder C) NH 2 steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass A ' für Hydroxyl steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass A ' für

NH 2 steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

A ' für

Ethoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

A ' für

Tert-Butoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass G ' für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 4 Alkyl oder c) 0-C 2 H 4 -OMe

steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass G ' für a) Hydroxyl oder b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 4 Alkyl steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass G' für a) Hydroxyl, b) Methoxy oder c) Ethoxy steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass G ' für

Methoxy steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

G ' für

Tert-butoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

R 1 und R 2 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 8 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 8 Alkyl,

d) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-Ce-C 8 Alkenyl oder e) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 8 Alkinyl, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 1 oder R 2 genau ein 18 F-lsotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent Wasserstoff ist, steht.

Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R 1 für a) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 Alkenyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 Alkinyl steht.

Unverzweigtes 18 F-C 6 Alkoxy ist 18 F-Hexoxy.

Unverzweigtes 18 F-C 6 Alkyl ist 18 F-Hexyl.

Unverzweigtes 18 F-C 6 Alkenyl ist 18 F-Hexenyl.

Unverzweigtes 18 F-C 6 Alkinyl ist 18 F-Hexinyl.

Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen

Formel I worin

R 1 für 18 F-Hexoxy oder 18 F-Hexyl und R2 für Wasserstoff steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass R 1 und R 2 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, 18 F-Hexoxy, 18 F-Heptoxy, 18 F- Octoxy, 18 F-Nonoxy, 18 F-Decoxy, 18 F-Hexyl, 18 F-Heptyl, 18 F-Octyl, 18 F-Nonyl, 18 F-Decyl und können durch ein bis drei O-Atome unterbrochen sein mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R 1 oder R 2 genau ein 18 F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent Wasserstoff ist.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass L ' für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl,

d) iso-Propyl, e) -C 2 H 4 -OMe oder f) -C 2 H 4 -O-C 2 H 4 -OMe steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass L ' für a) Methyl oder b) Ethyl steht.

Ebenfalls bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass Z ' ist ausgewählt aus der Gruppe Na + , K + , Ca 2+ und Mg 2+ . Bevorzugtes Z ' ist Na + .

Alle möglichen Diastereomere und Enantiomere der bevorzugten Verbindungen nach Formel (II) sind Teil des vorliegenden Erfindungsgegenstandes.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Benzyloxycarbonyl, c) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 oder d) steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 oder c)

steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, oder b)

\ _ X'

*=<

X " steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

Q für N(H)-tert-Butoxycarbonyl steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

L ' für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl, d) iso-Propyl, e) -C 2 H 4 -OMe oder f) -C 2 H 4 -O-C 2 H 4 -OMe steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass X ' und X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

X ' und X " unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C r C 5 Alkyl oder b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

X ' und X " für Phenyl bzw. für in 2-Position substituiertes Phenyl steht.

Wobei alle möglichen Diastereomere und Enantiomere der bevorzugten Verbindungen der Erfindung gemäß Formel (II) Teil des vorliegenden Erfindungsgegenstandes sind.

Verbindungen nach Formel Il für die Verwendung als Arzneimittel. Verbindungen nach Formel Il für Verwendung für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen. Verwendung von Verbindungen nach Formel Il zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

Weiterhin besonders bevorzugt ist jede einzelne der Verbindungen aus der folgenden Gruppe, wobei alle möglichen Diastereomere und Enantiomere Teil des vorliegenden Erfindungsgegenstandes sind

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zeichnet sich dadurch aus, dass die Mehrzahl der Verbindungen nach Formel (II), aus einer Vorläuferverbindung der Verbindung der Formel (III) nach Einführung des 18 F Isotops entstehen kann.

In einem dritten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel (IM):

worin A" für a) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy Ci-C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-Ci-C 5 AIkVl-(O-Ci-C 4 alkyl) n -O-Ci-C 4 alkyl, d) N(C 1 -C 5 AIkVl) 2 , e) NH 2 , f) N(H)-L " oder

9) O-L " steht,

G " für a) O-Z " , b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl,

d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl-( 0-Ci-C 4 8IkVl) n -O-C 1 -C 4 alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -Cs Alkinyl oder f) Triphenylmethoxy steht,

R 3 und R 4 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 3 oder R 4 ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E beinhaltet,

E für eine Abgangsgruppe steht

Q ' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, g) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, i) N(H)-I -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N(H)-Cyclobutylcarbonyl,

I) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, m) N(H)-Vinylcarbonyl, n) N(H)-Allylcarbonyl, o) N(H)-Adamantylcarbonyl, p) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, q) N(H)-Cinnamylcarbonyl,

r) N(H)-Formyl, s) N(H)-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

w) x oder x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 ,

steht,

L " für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 alkyl) n -O-CrC 4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl steht,

X ' and X " unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht, und

Z " für ein Metallkationenequivalent steht, wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle möglichen Diastereomere und Enantiomere Teil des vorliegenden Erfindungsgegenstandes sind.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass A" für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder b) NH 2 , steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass A" für a) Methoxy, b) Ethoxy c) NH 2 oder d) tert-Butoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass

A " für

Methoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass

A " für

NH 2 steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass A " für Ethoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass A " für tert-Butoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass G " für a) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl,

b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIKyI-(O-Ci-C 4 8IkVl) n -O-C 1 -C 4 alkyl oder e) Triphenylmethoxy steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass G " für a) Methoxy, b) Ethoxy oder c) tert-Butoxy steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass G " für a) tert-Butoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass R 3 und R 4 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkenyl oder e) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkinyl, steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 3 oder R 4 ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent Wasserstoff ist.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass

R 3 und R 4 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 8 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 8 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 8 Alkenyl oder

e) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 8 Atkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 Alkoxy steht, steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 3 oder R 4 ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E beinhaltet,

Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel III worin R 3 für a) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 Alkenyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 Alkinyl steht.

Unverzweigtes E-C 6 Alkoxy ist E-Hexoxy. Unverzweigtes E-C 6 Alkyl ist E-Hexyl. Unverzweigtes E-C 6 Alkenyl ist E-Hexenyl. Unverzweigtes E-C 6 Alkinyl ist E-Hexinyl.

Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel IM worin R 3 für E-Hexoxy oder E-Hexyl und R 4 für Wasserstoff steht.

E ist eine Abgangsgruppe, die für den Fachmann bekannt oder offensichtlich ist, und die z.B. in Synthese (1982), Seiten 85-125, Tabelle 2, Seite 86; Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), Seiten 279-281 , Tabelle 5.8; oder Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1 , 2, 10 and 15 oder in Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, S.351 -56 und 642-653) beschrieben sind oder genannt sind, ohne darauf beschränkt zu sein.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass E für

Halogen oder Sulfonyloxy

steht.

Bevorzugte Halogene sind lodo, Bromo und Chloro.

Bevorzugte Sulfonyloxy sind Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Nonafluorobutyloxy, Tosyloxy, und Nosyloxy.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass E für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorobutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass E für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Tosyloxy oder f) lodo steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass E für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Tosyloxy oder f) lodo

steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass E für a) Bromo oder b) Methansulfonyloxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass Q ' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Benzyloxycarbonyl, c) N(H)-Trityl oder d) steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass Q ' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl oder b) steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass L " für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl oder c) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass

L " für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl, d) iso-Propyl, e) -C 2 H 4 -OMe oder f) -C 2 H 4 -O-C 2 H 4 -OMe steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass L " für a) Methyl oder b) Ethyl steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass X ' and X " unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder c) Aralkyl steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass

X ' und X" unabhängig voneinander für

a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl und b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass

X ' und X " für Phenyl bzw. für in 2-Position substituiertes Phenyl steht.

Wobei alle möglichen Diastereomere und Enantiomere der bevorzugten Verbindungen gemäß Formel (III) Teil des vorliegenden Erfindungsgegenstandes sind.

Alle möglichen Diastereomere und Enantiomere der bevorzugten Verbindungen nach Formel (II) sind Teil des vorliegenden Erfindungsgegenstandes.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass Formel (III)

Ebenfalls bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass Z' ist ausgewählt aus der Gruppe Na + , K + , Ca 2+ und Mg 2+ . Bevorzugtes Z ' ist Na + .

In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel (IV):

worin

G '" für a) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 8IkVl) n -O-C 1 -C 4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder e) triphenylmethoxy steht,

R 5 und R 6 für

a) Wasserstoff, b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder e) R 7 -E ' steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 5 oder R 6 ein E ' beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E ' beinhaltet,

E 1 für eine Abgangsgruppe steht,

R 7 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkenyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkinyl steht,

Q '" für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1 -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1 -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl, I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl, p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, s) N-Benzoyl,

t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2l steht,

X " and X "" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass G '" für a) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 8^yI) n -O-C 1 -C 4 alkyl oder e) Triphenylmethoxy steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass G '" für a) Methoxy, b) Ethoxy oder c) tert-Butoxy steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass G' " für a) Methoxy steht.

E' ist eine Abgangsgruppe, die für den Fachmann bekannt oder offensichtlich ist, und die z.B. in Synthese (1982), Seiten 85-125, Tabelle 2, Seite 86; Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), Seiten 279-281 , Tabelle 5.8; oder Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1 , 2, 10 and 15 oder in Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, S.351-56 und 642-653) beschrieben sind oder genannt sind, ohne darauf beschränkt zu sein.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass E' für

Halogen oder

Sulfonyloxy steht.

Bevorzugte Halogene sind lodo, Bromo und Chloro.

Bevorzugte Sulfonyloxy sind Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Nonafluorobutyloxy, Tosyloxy, und Nosyloxy.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass E ' für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorobutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass E ' für

a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Tosyloxy oder f) lodo steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass E ' für a) Bromo, b) Methansulfonyloxy, c) Trifluormethansulfonyloxy, d) Tosyloxy oder e) lodo steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass E ' für a) Bromo oder b) Methansulfonyloxy

steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass

Q ' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Benzyloxycarbonyl, c) N(H)-Trityl oder d) steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass Q' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl oder b) steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass

X ' and X " unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, oder c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass

X ' und X " unabhängig voneinander für

a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl und b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass X ' und X " für Phenyl bzw. für in 2-Position substituiertes Phenyl steht.

Alle möglichen Diastereomere und Enantiomere der bevorzugten Verbindungen nach Formel (II) sind Teil des vorliegenden Erfindungsgegenstandes.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass Formel (IV)

Ebenfalls bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass Z ' ist ausgewählt aus der Gruppe Na + , K + , Ca 2+ und Mg 2+ . Bevorzugtes Z ' ist Na + .

In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (II):

worin G'" für a) verzweigtes oder unverzweigtes 0-Ci-C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 8IkYl) n -O-C 1 -C 4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder e) Triphenylmethoxy steht,

R 5 und R 6 für a) Wasserstoff, b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder e) R 7 -E ' steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 5 oder R 6 ein E ' beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E ' beinhaltet,

E' für eine Abgangsgruppe steht,

R 7 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -Ci 0 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkenyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkinyl steht,

Q '" für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1 -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1 -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl,

I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl, p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, oder s) N-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 , steht,

X '" and X "" unabhängig voneinander für

a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl, oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Bildgebungs-kit enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel IM oder IV.

In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I, II, III oder IV und geeignete pharmazeutische Träger Substanzen.

In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel V

worin A 1 für a) Hydroxyl b) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl-(O-C 1 -C 4 Alkyl) n -O-C 1 -C 4 Alkyl, e) N(C 1 -C 5 AIkVl) 2 , f) NH 2 , g) N(H)-L 1 , h) 0-L 1 oder i) 0-Z 1 steht,

G 1 für a) Hydroxyl b) 0-Z 1 c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIKyI-(O-C 1 -C 4 AIKyI) n -O-C 1 -C 4 Alkyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl, oder g) Triphenylmethoxy steht,

R 8 und R 9 für a) Wasserstoff, b) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl- 18 F, d) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, e) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl- 18 F, f) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, g) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl- 18 F h) Hydroxyl, i) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, j) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy k) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches

Aryl- 18 F, I) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches

Heteroaryl- 18 F oder m) substituiertes oder unsubstituiertes 0-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl- 18 F steht, wobei Alkylen wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R 8 oder R 9 genau ein 18 F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein 18 F Isotop beinhaltet,

L 1 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl,

c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIRyI-(O-C 1 -C 4 AIkYl) n -O-C 1 -C 4 AIKyI oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl, steht,

Z 1 für ein Metallkationenequivalent steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

Weiterhin besonders bevorzugt ist jede einzelne der Verbindungen aus der folgenden Gruppe, wobei alle möglichen Diastereomere und Enantiomere Teil des vorliegenden Erfindungsgegenstandes sind

a),

b)

c)

d)

e)

0 g)

h)

i)

Verbindungen nach Formel V für die Verwendung als Arzneimittel.

Verbindungen nach Formel V für Verwendung für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

Verwendung von Verbindungen nach Formel V zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) indem eine oder mehrere vorhandene Schutzgruppen einer Verbindung nach Formel (VI) abgespalten werden.

In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

worin,

A 2 für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes CrC 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-Ci-C 5 Alkyl-(O-Ci-C 4 AIkYl) n -O-C 1 -C 4 Alkyl, e) N(C 1 -C 5 AIkJrI) 2 , f) NH 2 , g) N(H)-L 2 , oder h) 0-L 2 steht,

G 2 für a) hydroxyl, b) 0-Z 2 , c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl-( 0-C 1 -C 4 AIk^) n -O-C 1 -C 4 Alkyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder g) Triphenylmethoxy

steht, a) Wasserstoff, b) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 6 -Ci 0 mono- oder bicyclisches Aryl- 18 F d) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, e) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches

Heteroaryl- 18 F, f) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, g) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl- 18 F, h) Hydroxyl, i) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl j) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy k) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches

Aryl- 18 F ,

I) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl- 18 F oder m) substituiertes oder unsubstituiertes 0-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl- 18 F steht, wobei Alkylen wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 8 oder R 9 genau ein 18 F Isotop und der jeweils andere Substituent kein 18 F Isotop beinhaltet,

Q 1 für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, e) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, f) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, g) N(H)-I -Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl, h) N(H)-I -Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl,

i) N(H)-cyclobutylcarbonyl, j) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, k) N(H)-Vinylcarbonyl, I) N(H)-Allylcarbonyl, m) N(H)-Adamantylcarbonyl, n) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, o) N(H)-Cinnamylcarbonyl, p) N(H)-Formyl, q) N(H)-Benzoyl, r) N(H)-Trityl, s) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, t) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl, u) v) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2>

steht,

L 2 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 alkyl) n -O-C r C 4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl steht,

X 1 und X 2 unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes heteroaryl steht, und

Z 2 für ein Metallkationenequivalent steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und

alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (V und VI) zeichnen sich dadurch aus, dass R 8 und R 9 für a) Wasserstoff, b) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, d) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, e) Hydroxyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl oder g) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy steht,

Bevorzugt Verbindungen nach Formel VI dadurch gekennzeichnet, dass R 8 und R 9 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 6 -C 10 Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 5 -C 10 Heteroaryl, und substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R 8 oder R 9 genau ein 18 F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent Wasserstoff ist.

Verbindungen nach Formel VI

Verbindungen nach Formel VI zur Verwendung als Arzneimittel.

Verbindungen nach Formel VI zur Verwendung für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen. Verwendung von Verbindungen nach Formel VI zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) indem

eine Verbindung nach Formel (VII) mit F-18 Fluorid umgesetzt wird.

In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)

worin A 3 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIkVl-(O-C 1 -C 4 8^yI) n -O-C 1 -C 4 alkyl d) N(C 1 -C 5 AIlCyI) 21 e) NH 2 , f) N(H)-L 3 oder g) O-L 3 steht,

G 3 für a) 0-Z 3 , b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 8IkYl) n -O-C 1 -C 4 alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder f) Triphenylmethoxy steht,

R 10 und R 11 für a) Wasserstoff, b) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl-

d) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl,

e) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl-E^ f) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, g) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 3 -C 6 CyCIo-AIKyI-E 1 , h) Hydroxyl, i) verzweigtes oder unverzweigtes CrC 5 Alkyl, j) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy k) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches

Aryl- 18 F, I) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen C 5 -Ci 0 mono- oder bicyclisches

Heteroaryl- 18 F oder m) substituiertes oder unsubstituiertes 0-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl- 18 F steht, wobei Alkylen wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 10 oder R 11 ein E 1 beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E 1 beinhaltet,

E 1 für Abganggruppe steht,

Q 2 für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, g) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) N(H)-1 ,1-Dimethylpropinyl, i) N(H)-I -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N(H)-Cyclobutylcarbonyl,

I) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, m) N(H)-Vinylcarbonyl, n) N(H)-Allylcarbonyl, o) N(H)-Adamantylcarbonyl, p) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, q) N(H)-Cinnamylcarbonyl,

r) N(H)-Formyl, s) N(H)-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 ,

steht,

L 3 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 alkyl) n -O-Ci-C 4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl steht,

X 3 and X 4 unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

Z 3 für ein Metallkationenequivalent steht, wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

Verwendung von Verbindungen der Formel (VII) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V) oder (VI):

worin A 3 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy Ci-C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIRyI-(O-C 1 -C 4 8IRyI) n -O-C 1 -C 4 alkyl d) N(C 1 -C 5 AIkYl) 2 . e) NH 2 , f) N(H)-L 3 oder g) O-L 3 steht,

G 3 für a) O-Z 3l b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 alkyl) n -O-Ci-C 4 alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl, oder f) Triphenylmethoxy steht,

R 10 und R 11 für a) Wasserstoff, b) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl - E 1 , d) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, e) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 5 -Ci 0 mono- oder bicyclisches Heteroaryl- E 1 , f) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, g) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl- E 1 , h) Hydroxyl, i) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, j) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy k) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen C 6 -Ci 0 mono- oder bicyclisches

Aryl- E 1 ,

I) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches

Heteroaryl- E 1 oder m) substituiertes oder unsubstituiertes 0-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl- E 1 steht, wobei Alkylen wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 11 oder R 12 ein E 1 beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E 1 beinhaltet,

E 1 für eine Abgangsgruppe steht,

Q 2 für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, g) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, i) N(H)-I -Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl, j) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N(H)-Cyclobutylcarbonyl,

I) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, m) N(H)-Vinylcarbonyl, n) N(H)-Allylcarbonyl, o) N(H)-Adamantylcarbonyl, p) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, q) N(H)-Cinnamylcarbonyl, r) N(H)-Formyl, s) N(H)-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 ,

steht,

L 3 für a) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIKyI-(O-C 1 -C 4 8IKyI) n -O-C 1 -C 4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 AlKinyl steht,

X 3 and X 4 unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIKyI, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes AlKylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

Z 3 für ein MetallKationenequivalent steht, wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel VII zeichnen sich dadurch aus, dass

R 10 und R 11 für a) Wasserstoff, b) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, d) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 3 -C 6 Cyclo-AlKyl, e) Hydroxyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 AIKyI oder g) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AlKoxy steht,

In einem weiteren AspeKt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

R12 R13

I

Q 3 o

(VlIl)

worin G 4 für a) verzweigtes oder unverzweigtes O-C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AlRyI-(O-C 1 -C 4 SlKyI) n -O-C 1 -C 4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder e) triphenylmethoxy steht,

R 12 und R 13 für a) Wasserstoff, b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder e) R 14 -E 2 steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 12 oder R 13 ein E 2 beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E 2 beinhaltet,

E 2 für eine Abgangsgruppe steht,

R 14 für a) substituiertes oder unsubstituiertes C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, d) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, e) substituiertes oder unsubstituiertes C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, f) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl g) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches aryl,

h) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen -C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches

Heteroaryl, oder i) substituiertes oder unsubstituiertes 0-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl steht, wobei Alkylen wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist,

Q 3 für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1 -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1 -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl,

I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl, p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, oder s) N-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 , steht,

X 5 and X 6 unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl

c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl, oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

Verwendung von Verbindungen der Formel (VIII) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V) oder (VI):

R12 R13

Q 3 o

(VlIl)

worin G 4 für a) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 alkyl) n -O-C r C 4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder e) triphenylmethoxy steht,

R 12 und R 13 für a) Wasserstoff, b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder e) R 14 -E 2 steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 12 oder R 13 ein E 2 beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E 2 beinhaltet,

E 2 für eine Abgangsgruppe steht,

R 14 für

a) substituiertes oder unsubstituiertes C 6 -Ci 0 mono- oder bicyclisches Aryl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, d) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches

Heteroaryl, e) substituiertes oder unsubstituiertes C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, f) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylen-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, g) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen C 5 -Ci 0 mono- oder bicyclisches aryl, h) substituiertes oder unsubstituiertes O-Alkylen -C 5 -Ci 0 mono- oder bicyclisches

Heteroaryl oder i) substituiertes oder unsubstituiertes 0-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl steht, wobei Alkylen wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist,

Q 3 für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1 -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1 -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl,

I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl, p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, oder s) N-Benzoyl, t) N(H)-Trityl,

u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 , steht,

X 5 and X 6 unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

E 1 und E 2 sind Abgangsgruppe, die für den Fachmann bekannt oder offensichtlich ist, und die z.B. in Synthese (1982), Seiten 85-125, Tabelle 2, Seite 86; Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), Seiten 279-281 , Tabelle 5.8; oder Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1 , 2, 10 and 15 oder in Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, S.351-56 und 642-653) beschrieben sind oder genannt sind, ohne darauf beschränkt zu sein.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (VII oder VIII) zeichnen sich dadurch aus, dass

E 1 oder E 2 für

Halogen oder Sulfonyloxy steht.

Bevorzugte Halogene sind lodo, Bromo und Chloro.

Bevorzugte Sulfonyloxy sind Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Nonafluorobutyloxy, Tosyloxy, und Nosyloxy.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (VII oder VIII) zeichnen sich dadurch aus, dass E 1 oder E 2 für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorobutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel VIII zeichnen sich dadurch aus, dass

R 14 für a) substituiertes oder unsubstituiertes C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, b) substituiertes oder unsubstituiertes C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl oder steht,

Die Erfindung bezieht sich auf Bildgebung-Kit enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder VIII.

Die Erfindung bezieht sich auf Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel V, VI, VII oder VIII und geeignete pharmazeutische Träger Substanzen.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen nach Formel I, II, V oder VI dadurch gekennzeichnet dass die Verbindungen für Bildgebung in einem Dosisbereich von 37 - 600 MBq geeignet sind.

Besonders bevorzugte Verbindungen dadurch gekennzeichnet dass die Verbindungen in einem Dosisbereich von 150 MBq - 370 MBq besonders geeignet sind.

Bevorzugt für die Einführung des 18 F Isotops sind

4,7,13,16, 21 , 24-Hexaoxa-1 ,10-diazabicyclo[8.8.8]-hexacosane K18F (Kronenethersalz Kryptofix K18F), K 18 F, H 18 F, KH 18 F 2 , Cs 18 F, Na 18 F oder 1 8 F tetraalkylammonium salz (z.b [F-18] tetrabutylammonium fluoride).

Wenn ein oder mehrere chirale Zentren in einer Verbindung des vorliegenden Erfindungsgegenstandes der Formel (I), bis Formel (VIII), vorhanden ist bzw. sind, so sollen alle Formen dieses Isomers, einschließlich beider Enantiomere und aller möglichen Diastereomere, hierin beinhaltet sein. Verbindungen, die mindestens ein chirales Zentrum enthalten, können als racemische Mischung, gegebenenfalls als Diastereomeren- oder Diastereomeren-angereicherte Mischung oder als Enantiomeren-angereicherte Mischung eingesetzt werden. Die racemische, enantiomeren-angereicherte Mischung oder Diastereomerenmischung kann gegebenenfalls nach den dem Fachmann bekannten Methoden getrennt werden, so dass die Enantiomere oder Diastereomere einzeln eingesetzt werden können. In solchen Fällen, in denen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung vorliegt, so sind beide Isomere „eis" und „trans" Teil der vorliegenden Erfindung. In solchen Fällen, in denen tautomere Formen vorliegen können, wie z. Bsp. Keto-enol Tautomerie, sind alle tautomeren Formen in der vorliegenden Erfindung beinhaltet, wobei diese Formen im Gleichgewicht oder bevorzugt in einer Form vorliegen können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis VIII und ihre bevorzugten Ausführungsformen werden verwendet als Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, II, V oder VI und ihre bevorzugten Ausführungsformen werden verwendet in der Diagnose von physiologischen oder pathologischen Zuständen.

Bevorzugt finden diese Verbindungen Anwendung in der nicht-invasiven PET-basierten Diagnose am menschlichen oder tierischen Körper.

Besonders bevorzugt finden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, II, V oder VI und ihre bevorzugten Ausführungsformen Anwendung in der Diagnose von Tumorerkrankungen. Beispiele für solche Tumorerkrankungen sind Malignome des Gastrointestinal- oder Kolorektaltraktes, Leber-, Pankreas-, Nieren-, Blasen-, Schilddrüsen-, Prostata-, Endometrium-, Ovar-, Testes-, Melanom-, kleinzelliges und nicht-kleinzelliges

Bronchialkarzinom, dysplastisches orales Mucosa-Karzinom, invasiver Oral-Krebs; Brustkrebs, einschließlich hormonabhängigem und hormonunabhängigem Brustkrebs, Plattenepithelkarzinom, neurologische Krebserkrankungen einschließlich Neuroblastom, Gliom, Astrocytom, Osteosarcom, Meningiom; Weichteilsarkom; Hämangioam und endokrine Tumore, einschließlich Hypophysenadenome, Chromocytome, Paragangliome, haematologische Tumorerkrankungen einschließlich Lymphoma and Leukämien; oder Metastasen einer der oben genannten Tumoren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, II, V oder VI und ihre bevorzugten Ausführungsformen werden verwendet zur Herstellung eines Arzneimittels für die Diagnose von Tumorerkrankungen. Beispiele für solche Tumorerkrankungen sind Malignome des Gastrointestinal- oder Kolorektaltraktes, Leber-, Pankreas-, Nieren-, Blasen- , Schilddrüsen-, Prostata-, Endometrium-, Ovar-, Testes-, Melanom-, kleinzelliges und nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, dysplastisches orales Mucosa-Karzinom, invasiver Oral- Krebs; Brustkrebs, einschließlich Hormon-abhängigem und Hormon-unabhängigem Brustkrebs, Plattenepithelkarzinom, neurologische Krebserkrankungen einschließlich Neuroblastom, Gliom, Astrocytom, Osteosarcom, Meningiom, Weichteilsarkom; Hämangioam und endokrine Tumore, einschließlich Hypophysenadenome, Chromocytome, Paragangliome, haematologische Tumorerkrankungen einschließlich Lymphoma and Leukämien; oder Metastasen einer der oben genannten Tumoren.

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, welche mindestens eine Verbindung der Formel I oder Il sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.

Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I oder Il als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, welches neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole usw. enthält.

Die Erfindung betrifft eine Einrichtung (Kit) enthaltend mindestens eine Verbindung der

Formel l, bis VIII.

Die Erfindungsgemäßen Verbindungen können bei physiologischem pH 7.4 wie dem Fachmann bekannt auch als Zwitterionen bzw. Salze vorliegen.

Die Erfindung betrifft

1 ) Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin A für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIKyI-(O-C 1 -C 4 AIKyI) n -O-C 1 -C 4 Alkyl, e) N(C 1 -C 5 Alkyl) 2 , f) NH 2 ,

9) N(H)-L, h) O-L oder i) O-Z steht,

G für a) Hydroxyl, b) O-Z c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl-(O-C 1 -C 4 Alkyl) n -O-C 1 -C 4 Alkyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl, oder g) Triphenylmethoxy steht,

R 1 und R 2 für i) Wasserstoff, j) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 Alkoxy, k) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 Alkyl,

I) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 Alkenyl, m) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 Alkinyl, n) Hydroxyl,

o) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl oder p) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R 1 oder R 2 genau ein 18 F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein 18 F Isotop beinhaltet,

L für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl-(O-Ci-C 4 AIkYl) n -O-C 1 -C 4 Alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl, steht, und

Z für ein Metallkationenequivalent steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

2) Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass A für Hydroxyl, verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder NH 2 steht.

3) Verbindungen nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass A für NH 2 steht.

4) Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R 1 und R 2 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, 18 F-Hexoxy, 18 F-Heptoxy, 18 F-Octoxy, 18 F- Nonoxy, 18 F-Decoxy, 18 F-Hexyl, 18 F-Heptyl, 18 F-Octyl, 18 F-Nonyl, und 18 F-Decyl mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R 1 oder R 2 genau ein 18 F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent Wasserstoff ist.

5) Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass G ausgewählt ist aus der Gruppe Hydroxyl, verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 4 Alkyl.

6) Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass G Methoxy ist.

7) Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe Mg 2+ , Ca 2+ , Na + und K +

8) Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen mit der Formel: a)

9) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Verwendung als Arzneimittel.

10) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Verwendung für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

11 ) Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

12) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß

Ansprüchen 1 bis 8 indem

- eine oder mehrere vorhandene Schutzgruppen einer Verbindung nach Formel (II) gemäß Ansprüchen 13 bis 22 abgespalten werden.

13) Verbindungen der allgemeinen Formel (II):

worin, A ' für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy Ci-C 5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl-(O-Ci-C 4 Alkyl) n -O-Ci-C 4 Alkyl, e) N(Ci-C 5 AIkVl) 2 , f) NH 2) g) N(H)-L ' , oder h) O-L ' steht,

G ' für a) hydroxyl, b) O-Z ' , c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-Ci-C 5 A^yI-(O-C 1 -C 4 Alkyl) n -O-Ci-C 4 Alkyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder g) Triphenylmethoxy steht,

R 1 und R 2 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -Ci 0 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 18 F-C 6 -C 10 Alkinyl, f) Hydroxyl,

g) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 1 oder R 2 genau ein 18 F Isotop und der jeweils andere Substituent kein 18 F Isotop beinhaltet,

Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, e) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, f) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, g) N(H)-I -Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl, h) N(H)-I -Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, i) N(H)-cyclobutylcarbonyl, j) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, k) N(H)-Vinylcarbonyl,

I) N(H)-Allylcarbonyl, m) N(H)-Adamantylcarbonyl, n) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, o) N(H)-Cinnamylcarbonyl, p) N(H)-Formyl, q) N(H)-Benzoyl, r) N(H)-Trityl, s) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, t) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl, u) v) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 ,

steht,

L' für

a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes CrC 5 AIKyI-(O-Ci-C 4 alkyl) n -O-CrC 4 alkyl, oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl steht,

X ' und X " unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl, oder d) substituiertes oder unsubstituiertes heteroaryl steht,

Z ' für ein Metallkationenequivalent steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

14) Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass A ' für Hydroxyl, verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy, oder NH 2 steht.

15) Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass A ' für NH 2 steht.

16) Verbindungen nach Ansprüchen 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass R 1 und R 2 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, 18 F-Hexoxy, 18 F-Heptoxy, 18 F-Octoxy, 18 F- Nonoxy, 18 F-Decoxy, 18 F-Hexyl, 18 F-Heptyl, 18 F-Octyl, 18 F-Nonyl, und 18 F-Decyl mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R 1 oder R 2 genau ein 18 F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent Wasserstoff ist.

17) Verbindungen nach Ansprüchen 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass G ' ausgewählt ist aus der Gruppe Hydroxyl, verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 4 Alkoxy und OZ ' .

18) Verbindungen nach Ansprüchen 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass G' Methoxy ist.

19) Verbindungen nach Ansprüchen 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass Z ' ausgewählt ist aus der Gruppe Na + , K + , Ca 2+ und Mg 2+ .

20) Verbindungen nach Ansprüchen 13 bis19, dadurch gekennzeichnet, dass Q ausgewählt ist aus der Gruppe N(H)-tert-Butoxycarbonyl, N(H)-Benzyloxycarbonyl und worin

X ' und X " unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl, oder d) substituiertes oder unsubstituiertes heteroaryl steht.

21) Verbindungen nach Ansprüchen 13 bis 20 dadurch gekennzeichnet, dass Q für N(H)- tert-Butoxycarbonyl oder N(H)-Trityl steht.

22) Verbindungen nach Anspruch 13 ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen mit der Formel: a)

b)

23) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 13 bis 22 zur Verwendung als Arzneimittel.

24) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 13 bis 22 zur Verwendung für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

25) Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

26) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gemäß

Ansprüchen 13 bis 22 indem eine Verbindung nach Formel (III) gemäß Anspruch 27 mit F-18 Fluorid umgesetzt wird.

27) Verbindungen der Formel (III)

worin

A " für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy Ci-C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 A^yI-(O-C 1 -C 4 alkyl) n -O-C,-C 4 alkyl, d) N(C 1 -C 5 Alkyl) 2> e) NH 2 ,

f) N(H)-L " oder Q) O-L " steht,

G " für a) verzweigtes oder unverzweigtes O-C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AlKyI-(O-C 1 -C 4 SlKyI) n -O-C 1 -C 4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl, oder e) Triphenylmethoxy steht,

R 3 und R 4 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -C 10 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 3 oder R 4 ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E beinhaltet,

E für a) Chloro, b) Bromo, c) Mesyloxy, d) Trifluoromethylsulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy, oder g) lodo steht,

Q ' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl,

b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, g) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, i) N(H)-I -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N(H)-Cyclobutylcarbonyl,

I) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, m) N(H)-Vinylcarbonyl, n) N(H)-Allylcarbonyl, o) N(H)-Adamantylcarbonyl, p) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, q) N(H)-Cinnamylcarbonyl, r) N(H)-Formyl, s) N(H)-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 ,

steht,

L" für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 A^yI-(O-C 1 -C 4 alkyl J n -O-C 1 -C 4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl steht,

X ' and X " unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl,

b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht, und

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

28) Verwendung von Verbindungen der Formel (III) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (II):

worin A " für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 8^yI) n -O-C 1 -C 4 alkyl, d) N(C 1 -C 5 Alkyl) 2> e) NH 2 , f) N(H)-L " oder g) O-L " steht,

G " für a) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 alkyl J n -O-C 1 -C 4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl, oder e) Triphenylmethoxy steht,

R 3 und R 4 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -Ci 0 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -Ci 0 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -Ci 0 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes E-C 6 -Ci 0 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes CrC 5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 3 oder R 4 ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E beinhaltet,

E für a) Chloro, b) Brorno, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy, oder g) lodo steht,

Q' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, g) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) N(H)-1 ,1-Dimethylpropinyl, i) N(H)-I -Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl, j) N(H)-I -Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N(H)-Cyclobutylcarbonyl, I) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, m) N(H)-Vinylcarbonyl, n) N(H)-Allylcarbonyl,

o) N(H)-Adamantylcarbonyl, p) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, q) N(H)-Cinnamylcarbonyl, r) N(H)-Formyl, s) N(H)-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2)

steht,

L " für a) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIKyI-(O-C 1 -C 4 3IKyI) n -O-C 1 -C 4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl steht,

X' and X " unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIKyI, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl c) substituiertes oder unsubstituiertes AlKylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht, und

wobei n = O 1 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

29) Verbindungen der Formel (IV)

worin

G '" für a) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 alkyl) n -O-CrC 4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl, oder e) triphenylmethoxy steht,

R 5 und R 6 für a) Wasserstoff, b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder e) R 7 -E ' steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 5 oder R 6 ein E ' beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E ' beinhaltet,

E ' für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,

R 7 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkenyl, oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkinyl steht,

Q '" für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1 -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1 -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl,

I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl, p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, oder s) N-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 , steht,

X " and X" " unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl, oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

30) Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (II):

worin G'" für a) verzweigtes oder unverzweigtes OCi-C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIkVl-(O-C 1 -C 4 8IkVl) n -O-C 1 -C 4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl, oder e) Triphenylmethoxy steht,

R 5 und R 6 für a) Wasserstoff, b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder e) R 7 -E ' steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 5 oder R 6 ein E ' beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E ' beinhaltet,

E ' für

a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,

R 7 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkenyl, oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 6 -C 10 Alkinyl steht,

Q '" für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1-Methyl-i-phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1-Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl,

I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl, p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, oder s) N-Benzoyl, t) N(H)-Trityl,

u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 , steht,

X " and X "" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl, oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

31 ) Bildgebungs-kit enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV.

32) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I, II, III oder IV und geeignete pharmazeutische Träger Substanzen.

33) Verbindungen der allgemeinen Formel V

worin A 1 für a) Hydroxyl b) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl-(O-C 1 -C 4 Alkyl) n -O-Ci-C 4 Alkyl, ed) N(C 1 -C 5 Alkyl) 2 , f) NH 2 ,

g) N(H)-L 1 , h) 0-L 1 oder i) 0-Z 1 steht,

G 1 für a) Hydroxyl IJ) O-Z 1 c) verzweigtes oder unverzweigtes O-C 1 -C 5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AlKyI-(O-C 1 -C 4 AlKyI) n -O-C 1 -C 4 Alkyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl, oder g) Triphenylmethoxy steht,

R 8 und R 9 für a) Wasserstoff, b) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, d) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 3 -C 6 Cyclo-AlKyl, e) Hydroxyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl oder g) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AlKoxy steht, mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R 8 oder R 9 genau ein 18 F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent Kein 18 F Isotop beinhaltet,

L 1 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIKyI, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 AlKenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIKyI-(O-C 1 -C 4 AIKyI) n -O-C 1 -C 4 Alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl, steht,

Z 1 für ein Metallkationenequivalent steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

34) Verbindungen nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass A 1 für Hydroxyl, verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder NH 2 steht.

35) Verbindungen nach Ansprüchen 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass A 1 für NH 2 steht.

36) Verbindungen nach Ansprüchen 33 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass R 8 und R 9 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 6 - C 10 Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 5 -C 10 Heteroaryl, und substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, mit der Maßgabe, dass einer der

Substituenten R 8 oder R 9 genau ein 18 F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent Wasserstoff ist.

37) Verbindungen nach Ansprüchen 33 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass G 1 ausgewählt ist aus der Gruppe Hydroxyl, verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 4 Alkyl.

38) Verbindungen nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass G 1 Methoxy ist.

39) Verbindungen nach Ansprüchen 33 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass Z 1 ausgewählt ist aus der Gruppe Mg 2+ , Ca 2+ , Na + und K +

40) Verbindungen nach Anspruch 33 ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen mit der Formel: a)

b)

c)

41 ) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 33 bis 40 zur Verwendung als Arzneimittel.

42) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 33 bis 40 zur Verwendung für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

43) Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 33 bis 40 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

44) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) gemäß Ansprüchen 33 bis 40 indem

- eine oder mehrere vorhandene Schutzgruppen einer Verbindung nach Formel (VI) gemäß Ansprüchen 45 bis 54 abgespalten werden..

45) Verbindungen der allgemeinen Formel (VI):

worin, A 2 für a) Hydroxyl,

b) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AlKyI-(O-C 1 -C 4 AlKyI) n -O-C 1 -C 4 Alkyl, e) N(C 1 -C 5 Alkyl) 2>

O NH 2 , g) N(H)-L 2 , oder h) O-L 2 steht,

G 2 für a) hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 AIkYl) n -O-C 1 -C 4 Alkyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl oder g) triphenylmethoxy steht,

R 8 und R 9 für a) Wasserstoff, b) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches

Heteroaryl, d) substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, e) Hydroxyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl oder g) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 8 oder R 9 genau ein 18 F Isotop und der jeweils andere Substituent kein 18 F Isotop beinhaltet,

Q 1 für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl,

c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, e) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, f) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, g) N(H)-I -Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl, h) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, i) N(H)-cyclobutylcarbonyl, j) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, k) N(H)-Vinylcarbonyl,

I) N(H)-Allylcarbonyl, m) N(H)-Adamantylcarbonyl, n) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, o) N(H)-Cinnamylcarbonyl, p) N(H)-Formyl, q) N(H)-Benzoyl, r) N(H)-Trityl, s) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, t) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl, u) v) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 ,

steht,

L 2 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 8^yI) n -O-C 1 -C 4 alkyl, oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl steht,

X 1 und X 2 unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl,

b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl, oder d) substituiertes oder unsubstituiertes heteroaryl steht, und

Z 2 für ein Metallkationenequivalent steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

46) Verbindungen nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass A2 für Hydroxyl, verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 Alkoxy, oder NH 2 steht.

47) Verbindungen nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass A2 für NH 2 steht.

48) Verbindungen nach Ansprüchen 45 bis 47, dadurch gekennzeichnet, dass R 8 und R 9 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 6 - C 10 Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 5 -Ci 0 Heteroaryl, und substituiertes oder unsubstituiertes 18 F-C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, mit der Maßgabe, dass einer der

Substituenten R 8 oder R 9 genau ein 18 F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent Wasserstoff ist.

49) Verbindungen nach Ansprüchen 45 bis 48, dadurch gekennzeichnet, dass G 2 ausgewählt ist aus der Gruppe Hydroxyl, verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 4 Alkoxy und OZ 2 .

50) Verbindungen nach Ansprüchen 45 bis 49, dadurch gekennzeichnet, dass G 2 Methoxy ist.

51) Verbindungen nach Ansprüchen 45 bis 50, dadurch gekennzeichnet, dass Z 2 ausgewählt ist aus der Gruppe Na + , K + , Ca 2+ und Mg 2+ .

52) Verbindungen nach Ansprüchen 45 bis 51 , dadurch gekennzeichnet, dass Qi ausgewählt ist aus der Gruppe N(H)-tert-Butoxycarbonyl, N(H)-Benzyloxycarbonyl und

worin

Xi und X 2 unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl, oder d) substituiertes oder unsubstituiertes heteroaryl steht.

53) Verbindungen nach Ansprüchen 45 bis 52 dadurch gekennzeichnet, dass Q 1 für N(H)- tert-Butoxycarbonyl oder N(H)-Trityl steht.

54) Verbindungen nach Anspruch 45:

55) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 45 bis 54 zur Verwendung als Arzneimittel.

56) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 45 bis 54 zur Verwendung für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

57) Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 45 bis 54 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

58) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) gemäß Ansprüchen 45 bis 54 indem

- eine Verbindung nach Formel (VII) gemäß Anspruch 59 mit F-18 Fluorid umgesetzt wird.

59) Verbindungen der Formel (VII)

worin A 3 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AlKyI-(O-C 1 -C 4 alkyl) n -O-CrC 4 alkyl d) N(C 1 -C 5 Alkyl) 2 , e) NH 2> f) N(H)-L 3 oder g) O-L 3 steht,

G 3 für a) 0-Z 3 , b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-Ci-C 5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 8IKyI) n -O-C 1 -C 4 alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl, oder f) Triphenylmethoxy steht,

R 10 und R 11 für a) Wasserstoff, f) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, g) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, d) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, e) Hydroxyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl oder g) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy

steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 10 oder R 11 ein E 1 beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E 1 beinhaltet,

E 1 für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy, oder g) lodo steht,

Q 2 für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, g) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, i) N(H)-I -Methyl- 1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N(H)-I -Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N(H)-Cyclobutylcarbonyl,

I) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, m) N(H)-Vinylcarbonyl, n) N(H)-Allylcarbonyl, o) N(H)-Adamantylcarbonyl, p) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, q) N(H)-Cinnamylcarbonyl, r) N(H)-Formyl, s) N(H)-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 ,

steht,

L 3 für a) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 alkyl) n -O-CrC 4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl steht,

X 3 and X 4 unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

Z 3 für ein Metallkationenequivalent steht, wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

60) Verwendung von Verbindungen der Formel (VII) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V) oder (VI):

worin

A 3 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C 1 -C 5 Alkoxy,

c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AlKyI-(O-C 1 -C 4 8IkVl) n -O-C 1 -C 4 alkyl

CJ) N(C 1 -C 5 AIkYl) 2 , e) NH 2 , f) N(H)-L 3 oder g) O-L 3 steht,

G 3 für a) O-Z 3> b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 8IkYl) n -O-C 1 -C 4 alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl, oder f) Triphenylmethoxy steht,

R 10 und R 11 für a) Wasserstoff, b) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, d) substituiertes oder unsubstituiertes E 1 -C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, e) Hydroxyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl oder g) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 11 oder R 12 ein E 1 beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E 1 beinhaltet,

E 1 für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy, oder

g) lodo steht,

Q 2 für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, g) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) N(H)-1 ,1-Dimethylpropinyl, i) N(H)-I -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N(H)-Cyclobutylcarbonyl,

I) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, m) N(H)-Vinylcarbonyl, n) N(H)-Allylcarbonyl, o) N(H)-Adamantylcarbonyl, p) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, q) N(H)-Cinnamylcarbonyl, r) N(H)-Formyl, s) N(H)-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

w) X 4 oder x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 ,

steht,

L 3 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C r C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C 5 AIk^-(O-C 1 -C 4 8^yI) n -O-C 1 -C 4 alkyl oder

d) verzweigtes oder unverzweigtes C 2 -C 5 Alkinyl steht,

X 3 and X 4 unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes CrC 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

Z 3 für ein Metallkationenequivalent steht, wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

61 ) Verbindungen der Formel (VIII)

worin G 4 für a) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AlKyI-(O-C 1 -C 4 8IkYl) n -O-C 1 -C 4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl, oder e) triphenylmethoxy steht,

R 12 und R 13 für a) Wasserstoff, b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder e) R 14 -E 2 steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 12 oder R 13 ein E 2 beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E 2 beinhaltet,

E 2 für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,

R 14 für a) substituiertes oder unsubstituiertes C 6 -Ci O mono- oder bicyclisches Aryl, b) substituiertes oder unsubstituiertes C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, steht,

Q 3 für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1 -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1 -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl,

I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl, p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, oder s) N-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl, χ 5

w) 6 oder x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 , steht,

X 5 and X 6 unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl

c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl, oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

62) Verwendung von Verbindungen der Formel (VIII) zur Herstellung von Verbindungen der

Formel (V) oder (VI):

worin G4 für a) verzweigtes oder unverzweigtes O-C r C 5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 1 -C 5 AIkYl-(O-C 1 -C 4 BIkYl) n -O-C 1 -C 4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C 2 -C 5 Alkinyl, oder e) triphenylmethoxy steht,

R 12 und R 13 für a) Wasserstoff, b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkoxy oder e) R 14 -E 2 steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R 12 oder R 13 ein E 2 beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E 2 beinhaltet,

E 2 für a) Chloro, b) Bromo,

c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,

R 14 für a) substituiertes oder unsubstituiertes C 6 -C 10 mono- oder bicyclisches Aryl, b) substituiertes oder unsubstituiertes C 5 -C 10 mono- oder bicyclisches Heteroaryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes C 3 -C 6 Cyclo-Alkyl, steht,

Q 3 für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1 -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1 -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl,

I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl, p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, oder s) N-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

\ - N _=<λ w) 6 oder x) N-(tert-Butoxycarbonyl) 2 , steht,

X 5 and X 6 unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C 1 -C 5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl, oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist und alle Diastereomere und Enantiomere umfasst sind.

63) Bildgebung-kit enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder VIII.

64) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel V, VI, VII oder VIII und geeignete pharmazeutische Träger Substanzen.

65) Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 8, 13 bis 22, 33 bis 40 and 45 bis 54 dadurch gekennzeichnet dass die Verbindungen für Bildgebung in einem Dosisbereich von 37 - 600 MBq geeignet sind.

66) Verbindungen nach Anspruch 65 dadurch gekennzeichnet dass die Verbindungen in einem Dosisbereich von 150 MBq - 370 MBq besonders geeignet sind.

Der Begriff "Aryl", so wie er hier selbst stehend oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet wird, bezieht sich auf mono- oder bicyclische aromatische Gruppen, die sechs bis zwölf Kohlenstoffatome im Ring beinhalten können, wie z. Bsp. Phenyl oder Naphthyl, und beliebig substituiert sein können.

Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen Verbindung führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe: Hydroxy, Halogen, CrC 5 - Alkyl, C 1 -C 5 -AIkOXy, Cyano, CF 3 , Nitro.

Als Substituenten seien Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-,iso-Propoxy, Hydroxy, Fluor-, Chlor-, Brom-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl oder Trifluormethylgruppen genannt.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder lod zu verstehen.

Der Begriff "Alkyl", so wie er hier selbst stehend oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet wird, bezieht sich auf gesättigte Kohlenstoffketten, welche geradkettig oder verzweigt sein können, insbesondere auf Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutyl-, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decylgruppen. C 6 -C 10 -Alkyl ist wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen.

Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, , But-3-en-1-yl, AIIyI.

Die Alkinylgruppen können geradkettig oder verzweigt sejn und beispielsweise Ethinyl, - CH 2 -C=CH, -CH 2 -C=CH, -C=C-CH 3 , -CH(CH 3 )-C=CH, -C=C-CH 2 (CH 3 ), -C(CH 3 ) 2 -C=CH, -C=C-CH(CH 3 ) 2 -, -CH(CHa)-C=C-CH 3 , , -CH 2 -C=C- CH 2 (CH 3 ) bedeuten.

Halogen steht für Fluoro, Chloro, Bromo und lodo. Bevorzugt sind Chloro, Bromo und lodo.

Die d-C 5 -Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2- Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen.

Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 5 - 10 Ringatome und kann anstelle von Kohlenstoffatomen ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien genannt:

Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc.

und

Benzoderivate davon, wie z. B.

Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazol, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder

Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen das [F-18]-Isotop über eine Alkoxygruppe in 4- Position des Glutaminsäuregerüstes positioniert ist, wie z. B. bei 4-[F-18]Fluorohexoxy- glutaminsäure (1), lassen sich wie in Schema 9 dargestellt, herstellen. So gelingt beispielshalber die saure Abspaltung der Schutzgruppen der Verbindung 2 oder (3) um die erfindungsgemäße Verbindung 4-[F-18]Fluorohexoxy-glutaminsäure (1) zu erhalten.

n = 5 - 9

Schema 9

Dabei können verschiedene organische (z. B. Trifluoressigsäure), vor allem aber anorganische Säuren wie z. B. Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure zum Einsatz kommen. Weiterhin ist auch eine basische Ringöffnung von 2 möglich mit Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc. (S. Baker et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2815-2818.).

Die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindung 1 nach Formel (I) ist per HPLC möglich, wobei verschiedene Reinigungsschritte prinzipiell vorgeschaltet und nachgeschaltet sein können, wie z. B. die Reinigung über eine RP-C18 Kartusche oder andere Trennmaterialien.

Die radiochemische Fluorierung von Tosylat 4 dessen Synthese analog der in der Literatur beschriebenen Methode (N. Sharma et al. Tetrahedron Leu. 2004, 45, 1403-1406.) aus 5 erfolgte, zum [F-18]-markierten Glutaminsäurederivat 2 ist nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchführbar (s. Schema 10).

Schema 10 n = 5 - 9

Dabei kann Verbindung 2 in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Tetra-alkyl ammonium und Tetra-alkyl-phosphonium-carbonat und Kaliumcarbonat etc. mit der entsprechenden [F- 18]-Fluoridlösung umgesetzt werden. Die Reaktion läuft bevorzugt bei erhöhten Temperaturen ab. Der Zusatz von Kronenethern, wie z. B. Kryptofix (K2.2.2) kann die Reaktion positiv beeinflussen, besonders in Kombination mit K 2 CO 3 als katalysierende Base. Mögliche Lösungsmittel sind bevorzugt aprotisch, aber auch protische Lösungsmittel oder aber aprotische Lösungsmittelzusätze, wie z. B. Wasser, können zur Anwendung kommen. üblicherweise werden für die radiochemische Fluorierung mit [F-18]- Fluoridanionen Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid als optimale Lösungsmittel angewandt. Verbindung 2 muss üblicherweise keiner Reinigung unterzogen werden, sondern kann umgehend mit den für die Umsetzung von 2 nach 1 beschriebenen Methoden behandelt werden. Eine Reinigung der Verbindung 2 ist aber prinzipiell möglich, bevorzugt mittels einer präparativen HPLC mit einer unpolaren Phase, wie z. B. RP C-18. Außerdem ist eine Reinigung mittels Kartuschen möglich.

Die radiochemische Fluorierung von Tosylat 6 dessen Synthese analog der in der

Literatur beschriebenen Methode (X. Zhang Tetrahedron Leu. 2001, 42, 5335-5338.) aus 4 erfolgte, zum [F-18]-markierten Glutaminsäurederivat 3 ist nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchführbar (s. Schema 11 ).

Schema 11 n = 5 - 9

Dabei kann Verbindung 6 in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Tetra-alkyl ammonium und Tetra-alkyl-phosphonium-carbonat und Kaliumcarbonat etc. mit der entsprechenden [F- 18]-Fluoridlösung umgesetzt werden. Die Reaktion läuft bevorzugt bei erhöhten Temperaturen ab. Der Zusatz von Kronenethern, wie z. B. Kryptofix (K2.2.2) kann die Reaktion positiv beeinflussen, besonders in Kombination mit K 2 CO 3 als katalysierende Base. Mögliche Lösungsmittel sind bevorzugt aprotisch, aber auch protische Lösungsmittel oder aber aprotische Lösungsmittelzusätze, wie z. B. Wasser, können zur Anwendung kommen. üblicherweise werden für die radiochemische Fluorierung mit [F-18]- Fluoridanionen Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid als optimale Lösungsmittel angewandt. Verbindung 3 muss üblicherweise keiner Reinigung unterzogen werden, sondern kann umgehend mit den für die Umsetzung von 3 nach 1 beschriebenen Methoden behandelt werden. Eine Reinigung der Verbindung 3 ist aber prinzipiell möglich, bevorzugt mittels einer präparativen HPLC mit einer unpolaren Phase, wie z. B. RP C-18. Außerdem ist eine Reinigung mittels Kartuschen möglich.

Die Synthese von F-19 Referenzverbindungen 7, 8 und 9 kann wie in Schema 12 dargestellt erfolgen.

Schema 12 n = 5 - 9

7 kann durch Alkylierung und Oxidation des Hydroxyprolinderivats 5 erhalten werden. Vorteilhaft erweist sich bei der Darstellung von F-19 Referenzverbindungen auch die Darstellung der Fluoride aus den analogen Hydroxyverbindungen mittels DAST (Diethylaminoschwefeltrifluorid) nach den dem Fachmann bekannten Verfahren wie z.B. in Beispiel 2c beschrieben.

Durch Ringöffnung des Pyroglutaminderivats 7 wird die offenkettige Referenzverbindung 8 erhalten. Die saure Abspaltung der Schutzgruppen führt zum Glutaminsäurederivat 9.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen das [F-18]-Isotop über eine Alkylgruppe in 4- Position des Glutaminsäuregerüstes positioniert ist, wie z. B. bei 4-[F-18]Fluorohexyl- glutaminsäure (10) oder 4-[F-18]Fluorooctyl-glutaminsäure (11) lassen sich wie in Schema 13 dargestellt, herstellen. So gelingt beispielshalber die saure Abspaltung der Schutzgruppen der Verbindungen 12 und 13, um die erfindungsgemäßen Verbindung 4-[F- 18]Fluorohexyl-glutaminsäure (10) oder 4-[F-18]Fluorooctyl-glutaminsäure (11) zu erhalten.

n = 6 (10) n = 6 (12) n = 8 (11) n = 8 (13)

Schema 13

Dabei können verschiedene organische (z. B. Trifluoressigsäure), vor allem aber anorganische Säuren wie z. B. Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure zum Einsatz kommen. Die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindung 10 und 11 nach Formel (I) ist per HPLC möglich, wobei verschiedene Reinigungsschritte prinzipiell vorgeschaltet und nachgeschaltet sein können, wie z. B. die Reinigung über eine RP-C18 Kartusche oder andere Trennmaterialien.

Die radiochemische Fluorierung von Bromid 14 oder Tosylat 15, deren Synthese analog der in der Literatur beschriebenen Methode (S. Hanessian, et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085) aus 16 erfolgte, zu den [F-18]-markierten Glutaminsäurederivaten 12 und 13 ist nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchführbar (s. Schema 14).

16

12 R = (CH 2 ) β «F 14 R = (CH 2 ) 6 Br 13 R = (CH 2 ) β )«F 15 R = (CH 2 J 8 )OTs

Schema 14

Dabei können die Verbindungen 14 und 15 in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Tetra-alkyl ammonium und Tetra-alkyl-phosphonium-carbonat und Kaliumcarbonat etc. mit der entsprechenden [F-18]-Fluoridlösung umgesetzt werden. Die Reaktion läuft bevorzugt bei erhöhten Temperaturen ab. Der Zusatz von Kronenethern, wie z. B. Kryptofix (K2.2.2) kann die Reaktion positiv beeinflussen, besonders in Kombination mit K 2 CO 3 als katalysierende Base. Mögliche Lösungsmittel sind bevorzugt aprotisch, aber auch protische Lösungsmittel oder aber aprotische Lösungsmittelzusätze, wie z. B. Wasser, können zur Anwendung kommen. üblicherweise werden für die radiochemische Fluorierung mit [F-18]- Fluoridanionen Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid als optimale Lösungsmittel angewandt. Die Verbindungen 12 und 13 müssen üblicherweise keiner Reinigung unterzogen werden, sondern können umgehend mit den für die Umsetzung von 12 nach 10 bzw. 13 nach 11 beschriebenen Methoden behandelt werden. Eine Reinigung der Verbindungen 12 bzw. 13 ist aber prinzipiell möglich, bevorzugt mittels einer präparativen HPLC mit einer unpolaren Phase, wie z. B. RP C-18.

Die Synthese der F-19 Referenzverbindungen 17 und 18 kann durch Alkylierung des Glutaminsäurederivats 16 erfolgen (Schema 15).

16

19 R = (CH 2 ) 6 F 17 R = (CH 2 ) 6 F

20 R = (CH 2 ) 8 )F 18 R = (CH 2 ) 8 )F

Schema 15

Die Verbindung 16 kann auch mit lodiden, vorzugsweise mit Diiodiden analog Beispiel 1a alkyliert werden. Man erhält dann in einem Schritt aus kommerziell verfügbarem Glutaminsäurederivat 16 einen zur radiochemischen Fluorierung geeigneten Präkursor.

Die Abspaltung der Schutzgruppen führt zu den Fluoralkylierten Glutaminsäurederivaten 19 und 20.

Als erfindungsgemäße Präkursoren eignen sich auch aromatische Nitroverbindungen wie in Beispiel 3 ausgeführt.

Die Einführung von Cycloalkyl-substituenten erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, z.B. durch Alkylierung des Glutaminsäurederivats 16 wie in Beispiel 2a beschrieben.

Beispiele:

Beispiel 1

2-Amino-4-(6-fluorohexyl)-pentandisäure

a) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(6-iodohexyl)-pentandis äure-dimethylester (Präkursor für (2S,4S)-2-Amino-4-(6-fluorohexyl)-pentandisäure)

5,51 g (20 mmol) Boc-L-Glutaminsäure dimethylester (Advanced Chemtech) werden in 60 ml. Tetrahydrofuran (THF) gelöst und auf -70 0 C gekühlt. Innerhalb einer Stunde werden bei dieser Temperatur 44 ml_ (44 mmol) 1M Lösung von Lithium-bis(trirnethylsilyl)amid in THF zugetropft und 2 Stunden bei -70 0 C nachgerührt. Anschließend werden 20,28 g (60 mmol) 1 ,6-Diiodhexan zugetropft und nach 2 h bei dieser Temperatur wird das Kältebad entfernt und 100 mL 2 N Salzsäure und 300 mL Essigester zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit einem Hexan/Essigester- Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 0,2 g (2,1 %)

Elementaranalyse: ber.: C 44.54 H 6 .65 I 26. 15 N 2 .89 gef: C 44.28 H 6 .75 I 25. 83 N 3 .04

Zu 0.49 g (1 mmol) der in Beispiel 1a beschriebenen Verbindung in 30 mL Acetonitril wird eine Lösung von 152 mg (1 ,12 mmol) Silberfluorid in 1 ,5 mL Wasser zugegeben und über Nacht bei 40 0 C gerührt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, die Lösung zur Trockne eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt wird mit einem Hexan/Essigester-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt.

Ausbeute: 132 mg (35 %)

Elementaranalyse: ber.: C 57.28 H 8 .55 F 5.03 N 3 .71 gef: C 57.03 H 8 .41 F 4.80 N 3 .82

c) (2S,4S)-2-Amino-4-(6-fluorohexyl)-pentandisäure

26,4 mg (0,07 mmol) der in Beispiel 1b beschriebenen Verbindung werden in 2 ml_ THF gelöst, mit 1 ml_ 1 N Natronlauge versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zur Trockne eingeengt und das erhaltene Rohprodukt in ca. 20 ml_ 3 N Chlorwasserstoff in Diethylether gelöst, über Nacht gerührt, eingeengt und mehrfach mit Diethylether nachdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit einem Wasser/Methanol- Gradienten an C18-Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 5,8 mg (33 %)

Elementaranalyse (berechnet auf die wasserfreie Verbindung): ber.: C 53.00 H 8.09 F 7.62 N 5.62 gef: C 52.68 H 8.33 F 7.24 N 5.41

d) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(6-[F-18]fluorohexyl)-p entandisäure-

[F-18]Fluorid wurde über die [O-18](p,n)[F-18]-Reaktion in einem Zyklotron hergestellt. Die Isotopenlösung (5,3 GBq) wurde auf eine Sep-Pack Light QMA-Kartusche gegeben. Das [F- 18]Fluorid wurde mit einer Kryptofix 2.2.2/ K 2 CO 3 -Lösung (5 g K2.2.2, 1mg K 2 CO 3 , MeCN (1 ,5ml), Wasser (0,5ml)) von der Kartusche eluiert. Das Lösungsmittel wurde bei 120 0 C in einem Stickstoffstrom unter Zugabe von Acetonitril (dreimal 1 mL) entfernt.

5 mg (10.0 μmol) 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-[6-iodo-hexyl]-pentandisäure-d imethylester (1a) in 1 mL Acetonitril wurden zugegeben und die resultierende Mischung wurde 10 min bei 110 0 C gerührt. Nach Abkühlen auf ca. 60 0 C wurde die Mischung durch eine Silica-Plus Kartusche gegeben. Das Intermediat wurde durch HPLC (C18, Acetonithl/Wasser) gereinigt. Die HPLC-Fraktion wurde mit Wasser (ca. 50 mL) verdünnt und über eine C18-Kartusche gegeben. Das Intermediat wurde mit 1 mL Acetonitril eluiert. In einer Synthesezeit von 80 min wurden 1 ,3 GBq (41 % d.c.) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(6-[F-18]fluorohexyl)-p entandisäure- dimethylester erhalten (1d).

1 ,2 GBq (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(6-[F-18]fluorohexyl)-p entandisäure- dimethylester (1d) in 1 mL Acetonitril wurden mit 0.5 mL 4N HCl versetzt. Die Mischung wurde für 10 min unter Rühren auf 130 0 C (ölbadtemperatur) erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung durch Zugabe von ca. 700 μL 2N NaOH neutralisiert. Es wurden 1 ,0 GBq (83 % d.c.) (2S,4S)-2-Amino-4-(6-[F-18]fluorohexyl)-pentandisäure (1e) erhalten.

Beispiel 2

2-Amino-4-(3-fluor-cyclobutoxy)-pentandisäure

a) 4-(3-Benzyloxy-cyclobutoxy)-5-oxo-pyrrolidine-1 ,2-disäure 1-tert-butyl ester 2-methyl ester

0,98 g (4 mmol) (2S,4S)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-disäure 1-tert-butyl ester 2-methyl ester (ALDRICH) werden in 10 mL Dichlormethan gelöst und im Eisbad gekühlt. Nach Zugabe von 1 ,03 g Methansulfonsäure 3-benzyloxy-cyclobutyl ester (WO 9937644 v. 21.1.1998) und 1 ,36 g (4 mmol) Tetrabutylammonium-hydrogensulfat werden 18 mL 50%ige wässrige Natronlauge zugegeben, 2 Stunden im Eis und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Wasser und 200 mL Dichlormethan wird die organische Phase noch einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit einem Dichlormethan /Essigester- Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 67 mg (4,0 %)

Elementaranalyse: ber.: C 62.99 H 6.97 N 3.98 gef: C 62.70 H 7.21 N 4.19

b) 5-Oxo-4-[3-(toluol-4-sulfonyloxy)-cyclobutoxy]-pyrrolidin-1 ,2-disäure 1-tert-butyl ester 2-methyl ester (Präkursor für 2-Amino-4-(3-fluor-cyclobutoxy)-pentandisäuresäure)

210 mg (0,5 mmol) der in Beispiel 2a beschriebenen Verbindung werden in 5 mL Methanol gelöst und an Palladium-Katalysator auf Aktivkohle (5%) unter Wasserstoffatmosphäre

hydriert. Nach 20 h wird vom Katalysator abgesaugt und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und im Eisbad gekühlt. Nach Zugabe von 0,30 g (3 mmol) Triethylamin und 115 mg (1 mmol) Methansulfonsäurechlorid wird 2 h im Eis gerührt, eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt wird mit einem Hexan/Essigester-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 104 mg (43 %)

Elementaranalyse: ber.: C 54.65 H 6.05 N 2.90 S 6.63 gef: C 54.48 H 6.19 N 3.01 S 6.18

c) 2-Amino-4-(3-fluoro-cyclobutoxy)-pentandisäure

HO YY OH ,O NH,

210 mg (0,5 mmol) der in Beispiel 2a beschriebenen Verbindung werden in 5 ml_ Methanol gelöst und an Palladium-Katalysator auf Aktivkohle (5%) unter Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach 20 h wird vom Katalysator abgesaugt und die Lösung eingedampft. Die erhaltene Hydroxyverbindung wird ohne weitere Charakterisierung in 10 mL Dichlormethan gelöst und im Eis gekühlt. Nach Zugabe von 0,16 g (1 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) wird 1 h im Eis gerührt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt des geschützten Fluorids wird mit einem Dichlormethan/Essigester-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt.

Der Rückstand wird in 2 mL THF gelöst, mit 1 mL 1 N Natronlauge versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird erneut zur Trockne eingeengt und die erhaltene Disäure in ca. 20 mL 3 N Chlorwasserstoff in Diethylether gelöst, über Nacht gerührt, eingeengt und mehrfach mit Diethylether nachdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit einem Wasser/Methanol-Gradienten an C18-Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 4,7 mg (4 %)

Elementaranalyse (berechnet auf die wasserfreie Verbindung): ber.: C 45.96 H 6.00 F 8.08 N 5.95 gef: C 45.62 H 6.29 F 7.87 N 6.05

d) 5-Oxo-4-[3-[F-18]fluoro-cyclobut-1-oxy]-pyrrolidin-1 ,2-disäure 1-tert-butyl ester 2- methyl ester

[F-18]Fluorid wurde über die [O-18](p,n)[F-18]-Reaktion in einem Zyklotron hergestellt. Die Isotopenlösung (3.27 GBq) wurde auf eine Sep-Pack Light QMA-Kartusche gegeben. Das [F-18]Fluorid wurde mit einer Kryptofix 2.2.2/ K 2 CO 3 -Lösung (5 g K2.2.2, 1mg K 2 CO 3 , MeCN (1 ,5ml), Wasser (0,5ml)) von der Kartusche eluiert. Das Lösungsmittel wurde bei 120 0 C in einem Stickstoffstrom unter Zugabe von Acetonitril (dreimal 1 mL) entfernt. 5 mg (14.9 μmol) 4-[3-(Toluol-4-sulfonyloxy)-cylcobut-1-oxy]-5-oxo-pyrrolidin -1 ,2-disäure-1- tert-butylester-2-methylester 2b in 1 mL Dimethylformamid wurden zugegeben und die resultierende Mischung wurde 10 min bei 110 0 C gerührt. Nach Abkühlen auf ca. 60 0 C wurde die Mischung durch eine Silica-Plus Kartusche gegeben.

Das Intermediat wurde durch HPLC (C18, Acetonitril/Wasser) gereinigt. Die HPLC-Fraktion wurde mit Wasser (ca. 50 mL) verdünnt und über eine C18-Kartusche gegeben. Das Intermediat wurde mit 1 mL Acetonitril eluiert. In einer Synthesezeit von 75 min wurden 620 MBq (30 % d.c.) 5-Oxo-4-[3-[F-18]fluoro-cyclobut-1-oxy]-pyrrolidin-1 ,2-disäure 1-tert-butyl ester 2-methyl ester 2d erhalten.

e) 2-Amino-4-(3-[F-18]fluoro-cyclobut-1 -oxy)-pentandisäure

620 MBq 5-Oxo-4-[3-[F-18]fluoro-cyclobut-1-oxy]-pyrrolidin-1 ,2-disäure 1-tert-butyl ester 2- methyl ester 2d enthalten in 0.5 mL Acetonitril wurden mit 0.5 mL 6N HCl versetzt. Die Mischung wurde für 10 min unter Rühren auf 130 0 C (ölbadtemperatur) erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung durch Zugabe von ca. 600 μL 4N NaOH neutralisiert. Es wurden 172 MBq (91 % d.c.) 2-Amino-4-(3-[F-18]fluoro-cyclobut-1-oxy)- pentandisäure 2e erhalten.

Beispiel 3

2-Amino-4-(4-fluoro-3-nitrobenzyl)-pentandisäure a) 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(3,4-dinitrobenzyl)-pentandisä ure dimethyl ester

11 ,01 g (40 mmol) Boc-Glutaminsäure dimethylester (Advanced Chemtech) werden in 160 ml_ Tetrahydrofuran (THF) gelöst und auf -70 0 C gekühlt. Innerhalb einer Stunde werden 88 ml_ (88 mmol) einer 1 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF bei dieser Temperatur zugetropft und 2 Stunden bei -70 0 C nachgerührt. Anschließend werden 20,88 g (80 mmol) 4-Bromomethyl-1 ,2-dinitrobenzol in 250 ml_ THF zugetropft und nach 2 h bei dieser Temperatur wird das Kältebad entfernt und 200 ml_ 2 N Salzsäure und 400 ml_ Essigester zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit einem Hexan/Essigester-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 3,8 g (21 %)

Elementaranalyse: ber.: C 50.11 H 5.53 N 9.23 gef: C 49.94 H 5.66 N 9.40

b) 2-Amino-4-(4-fluoro-3-nitrobenzyl)-pentandisäure

Zu einer Lösung von 455 mg (1 mmol) der in Beispiel 3a beschriebenen Verbindung in 10 ml_ Dimethylformamid werden 2,1 ml_ (2 mmol) einer 1 M Lösung von Tetrabutylammonium- fluorid in THF (Aldrich) zugegeben. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird zur Trockne eingedampft, 5 mL und 5 mL Essigester zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt der geschützten 4-Fluoro-3-Nitro-verbindung wird mit einem Hexan/Essigester-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird in 5 mL THF gelöst, mit 2 mL 1 N Natronlauge versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird erneut zur Trockne eingeengt und die erhaltene Disäure in ca. 30 mL 3 N Chlorwasserstoff in Diethylether gelöst, über Nacht gerührt, eingeengt und mehrfach mit Diethylether nachdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit einem Wasser/Methanol-Gradienten an C18-Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 15 mg (5 %)

Elementaranalyse (berechnet auf die wasserfreie Verbindung): ber.: C 48.01 H 4.36 F 6.33 N 9.33 gef: C 47.76 H 4.44 F 6.02 N 9.27

c) 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(4-[F-18]fluoro-3-nitrobenzyl)- pentandisäure dimethyl ester

[F-18]Fluorid wurde über die [0-18](p,n)[F-18]-Reaktion in einem Zyklotron hergestellt. Die Isotopenlösung (5.72 GBq) wurde auf eine Sep-Pack Light QMA-Kartusche gegeben. Das [F-18]Fluorid wurde mit einer Kryptofix 2.2.2/ K 2 CO 3 -Lösung (5 g K2.2.2, 1mg K 2 CO 3 , MeCN (1 ,5ml), Wasser (0,5ml)) von der Kartusche eluiert. Das Lösungsmittel wurde bei 120 0 C in einem Stickstoffstrom unter Zugabe von Acetonitril (dreimal 1 mL) entfernt. 5 mg (10.9 μmol) 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(3,4-dinitrobenzyl)-pentandisä ure dimethyl ester 3a in 1 mL Acetonitril wurden zugegeben und die resultierende Mischung wurde 15

min bei 130 0 C gerührt. Nach Abkühlen auf ca. 60 0 C wurde die Mischung durch eine Silica- Plus Kartusche gegeben.

Das Intermediat wurde durch HPLC (C18, Acetonitril/Wasser) gereinigt. Die HPLC-Fraktion wurde mit Wasser (ca. 50 ml_) verdünnt und über eine C18-Kartusche gegeben. Das Intermediat wurde mit 1 ml_ Acetonitril eluiert. In einer Synthesezeit von 80 min wurden 1 ,2 GBq (35 % d.c.) 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(4-[F-18]fluoro-3-nitrobenzyl)- pentandisäure dimethyl ester 3c erhalten.

d) 2-Amino-4-(4-[F-18]fluoro-3-nitrobenzyl)-pentandisäure

1 ,1 GBq 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(4-[F-18]fluoro-3-nitrobenzyl)- pentandisäure dimethyl ester 3c enthalten in 0.5 ml_ Acetonitril wurden mit 0.5 ml_ 6N HCl versetzt. Die Mischung wurde für 10 min unter Rühren auf 130 0 C (ölbadtemperatur) erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung durch Zugabe von ca. 600 μL 4N NaOH neutralisiert. Es wurden 945 MBq (86 % d.c.) 2-Amino-4-(4-[F-18]fluoro-3-nitrobenzyl)- pentandisäure 3d erhalten.

4 Beispiel 4

a) 4-(6-lodohexyloxy)-5-oxo-pyrrolidin-1 ,2-disäure 1 -tert-butyl ester 2-methyl ester (Präkursor für 2-Amino-4-(6-fIuorohexyloxy)-pentandisäure)

0,98 g (4 mmol) (2S,4S)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-disäure 1-tert-butyl ester 2-methyl ester (ALDRICH) werden in 10 ml_ Dichlormethan gelöst und im Eisbad gekühlt. Nach Zugabe von 2,03 g (6 mmol) 1 ,6-Diiodhexan und 1 ,36 g (4 mmol) Tetrabutylammonium- hydrogensulfat werden 18 ml_ 50%ige wässrige Natronlauge zugegeben, 2 Stunden im Eis und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 ml_ Wasser und 200 ml_ Dichlormethan wird die organische Phase noch einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit einem Dichlormethan /Essigester-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die Fraktionen mit dem gewünschten Alkylierungsprodukt vereinigt und eingeengt. Das verbleibende öl wird 10 ml_ Essigester gelöst. Nach Zugabe von 14 mg (0,06 mmol) Ruthenium(lll)-chlorid- hydrat wird eine Lösung von 0,32 g (1 ,5 mmol) Natriumperiodat in 4 ml Wasser zugegeben, über Nacht gerührt, mit Essigester verdünnt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit einem Hexan/Essigester-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 394 mg (21 %)

Elementaranalyse: ber.: C 43.51 H 6 .01 I 27.04 N 2. 98 gef: C 43.22 H 6 .34 I 26.59 N 3. 04

b) 4-(6-Fluorohexyloxy)-5-oxo-pyrrolidin-1 ,2-disäure 1-tert-butyl ester 2-methyl ester

Zu 0.47 g (1 mmol) der in Beispiel 4a beschriebenen Verbindung in 30 mL Acetonitril wird eine Lösung von 152 mg (1 ,12 mmol) Silberfluorid in 1 ,5 mL Wasser zugegeben und über Nacht bei 40 0 C gerührt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, die Lösung zur Trockne eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt wird mit einem Hexan/Essigester-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 90 mg (25 %)

Elementaranalyse: ber.: C 56.50 H 7.81 F 5.26 N 3.88 gef: C 56.25 H 8.02 F 5.11 N 3.67

c) 2-Amino-4-(6-fluorohexyloxy)-pentandisäure

25,3 mg (0,07 mmol) der in Beispiel 4c beschriebenen Verbindung werden in 2 ml_ THF gelöst, mit 1 ml_ 1 N Natronlauge versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zur Trockne eingeengt und das erhaltene Rohprodukt in ca. 20 mL 6 N wässriger Salzsäure suspendiert, 6 h bei 80 c C gerührt und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit einem Wasser/Methanol-Gradienten an C18-Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 3,5 mg (19 %)

Elementaranalyse (berechnet auf die wasserfreie Verbindung): ber.: C 49.80 H 7.60 F 7.16 N 5.28 gef: C 49.57 H 7.80 F 6.96 N 5.33

d) 4-(6-[F-18]fluoro-hexyloxy)-5-oxo-pyrrolidin-1 ,2-disäure 1-tert-butyl ester 2-methyl ester

[F-18]Fluorid wurde über die [O-18](p,n)[F-18]-Reaktion in einem Zyklotron hergestellt. Die Isotopenlösung (3,8 GBq) wurde auf eine Sep-Pack Light QMA-Kartusche gegeben. Das [F-

18]Fluorid wurde mit einer Kryptofix 2.2.2/ K 2 CO 3 -Lösung (5 g K2.2.2, 1mg K 2 CO 3 , MeCN (1 ,5ml), Wasser (0,5ml)) von der Kartusche eluiert. Das Lösungsmittel wurde bei 120 0 C in einem Stickstoffstrom unter Zugabe von Acetonitril (dreimal 1 ml_) entfernt. 5 mg (10.7 μmol) 4-(6-lodohexyloxy)-5-oxo-pyrrolidin-1 ,2-disäure 1-tert-butyl ester 2-methyl ester 4a in 1 ml_ Acetonitril wurden zugegeben und die resultierende Mischung wurde 10 min bei 100 0 C gerührt. Nach Abkühlen auf ca. 60 0 C wurde die Mischung durch eine Silica- Plus Kartusche gegeben.

Das Intermediat wurde durch HPLC (C18, Acetonitril/Wasser) gereinigt. Die HPLC-Fraktion wurde mit Wasser (ca. 50 mL) verdünnt und über eine C18-Kartusche gegeben. Das Intermediat wurde mit 1 mL Acetonitril eluiert. In einer Synthesezeit von 80 min wurden 1 ,0 GBq (44 % d.c.) 4-(6-[F-18]Fluorohexyloxy)-5-oxo-pyrrolidin-1 ,2-disäure 1-tert-butyl ester 2- methyl ester 4d erhalten.

e) 2-Amino-4-(6-[F-18]fluorohexyloxy)-pentandisäure

1 ,0 GBq 4-(6-[F-18]Fluorohexyloxy)-5-oxo-pyrrolidin-1 ,2-disäure 1-tert-butyl ester 2-methyl ester 4d in 1 mL Acetonitril wurden mit 0.5 mL 4N HCl versetzt. Die Mischung wurde für 10 min unter Rühren auf 130 0 C (ölbadtemperatur) erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung durch Zugabe von ca. 700 μL 2N NaOH neutralisiert. Es wurden 900 MBq (90 % d.c.) 2-Amino-4-(6-[F-18]fluorohexyloxy)-pentandisäure 4e erhalten.

Beispiel 5

Biologische Charakterisierung:

Die Aufnahme der erfindungsgemäßen Glutaminsäurederivate in Tumorzellen wurde in Zellexperimenten untersucht. Dabei wurde die Aufnahme eines radiomarkierten Glutaminsäurederivates (4R/S-[F-18]F-L-Glutaminsäure) in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht (Kompetitionsexperimente). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im überschuss (1 mM) eingesetzt zu 4R/S-[F-

18]F-L-Glutaminsäure (Tracer).

Als Positiv-Kontrolle wurde native L-konfigurierte Glutaminsäure (L-GIu) verwendet, welche in Konzentration von 1 mM L-GIu im Assay eine 87 % ige Inhibierung der Traceraufnahme bedingt.

überraschenderweise wurde gefunden, dass auch 4-(6-Fluorohexyl)-L-Glu zu einer 94 % igen Inhibierung der 4R/S-[F-18]F-L-Glutaminsäure-(Tracer)-Aufnahme führt. Kompetition mit (4S)-4-(3-Fluorocyclobutoxy)-L-Glu führt ebenfalls zu > 90 % Inhibition der

Traceraufnahme.

Tabelle"! : Aufnahmeinhibition der 4R/S-[F-18]F-L-Glutaminsäure durch Kompetition mit erfindungsgemäßen Verbindungen im Kompetitionszellexperiment. (A549 Zellen, 10 min Inkubation mit 0.250 MBq 4R/S-[F-18] F-L-GIu in PBS-Puffer, Kompetitorkonzentration jeweils 1 mM)

% Tracer-

Aufnahme S.D.

Kontrolle 100.0 3.5

L-GIu 12.6 1.6

4-(R/S)-Fluoro-D/L-Glu 16.3 2.5

(4S)-Hydroxy-Glu 13.2 1.8

(4S)-Methyl-Glu 7.7 1.9

(4S)-4-(3-Fluoropropyl)-Glu 5.4 2.2

(4S)-4-(6-Fluorohexyl)-Glu 6.3 2.4

(4S)-4-(3-Fluorocyclobutoxy)-

5 7 1 ^

GIu

Abbildung 1 : Graphische Darstellung der Inhibition von 4R/S-[F-18]F-L-Glu-Zellaufnahme durch in 4-Position verzweigte erfindungsgemäße Verbindungen in A549-Zellen (humanes nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom) nach 10 min. Inkubation.

Nach F-18-Markierung wurde (4S)-4-(6-[F-18]Fluorohexyl)-L-Glu in Zellexperimenten an H460-Tumorzellen (humanes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom) untersucht. Dabei konnte eine zeitliche Abhängigkeit der Zellaufnahme beobachtet werden.

Nach 30 min Inkubation wurde eine Aufnahme von 11.2 % der Dosis pro 100.000 Zellen für 4-(6-[F-18]Fluorohexyl)-L-Glu gemessen. Die Anreicherung liegt damit höher als für [F- 18]FDG (8.2 %).

Abbildung 2:. Zeitabhängige Aufnahme von (4S)-4-(6-[F-18]Fluorohexyl)-L-Glu in A549 Zellen. Für alle F-18 markierten Verbindungen wurde eine zeitliche Abhängigkeit der intrazellulären Radioaktivität beobachtet. Nach 30 min wurden 11.2 % der Dosis von (4S)- 4-(6-[F-18]Fluorohexyl)-L-Glu in 100000 Zellen aufgenommen. Zum Vergleich, unter analogen Bedingungen werden 8.2 % der Dosis von [F-18JFDG aufgenommen.

Tierexperimente

(2S,4S)-2-Amino-4-(6-[F-18]fluorohexyl)-pentandisäure wurde in H460-Tumortragenden Ratten mittels PET-Bildgebung und anschließender Organverteilung untersucht. Die höchste Anreicherung wurde mit 0.52 % der injizierten Dosis pro g im Tumor zum Zeitpunkt 100 min nach Injektion gemessen. In der PET-Studie wurde eine transiente Aufnahme bzw. Exkretionen in den Nieren bzw. Pankreas beobachtet. So wurde in diesen Organen nach 100 min eine Aufnahme von 0.36 % ID/ g bzw. 0.20 % ID/ g beobachtet. Die Knochenaufnahme lag bei 0.43 % ID/ g. Damit zeigt der Tumor die größte Anreicherung und konnte mittels PET-Bildgebung deutlich sichtbar gemacht werden.

Tabelle 2: Organverteilung 100 min nach i.v. Applikation von 15 MBq (2S,4S)-2-Amino-4-(6- [F-18]fluorohexyl)-pentandisäure in H460-Tumortragende Mäusen/Ratten und PET-Imaging von 60-90 min.

PET mit (4S)-4-(6-[F-18]Fluorohexyl)-L-Glu in H460-Tumortragenden Ratten

60 min nach i.v. Applikation von 15 MBq (2S,4S)-2-Amino-4-(6-[F-18]fluorohexyl)- pentandisäure in H460-tumortragenden Ratten wurde die Datenakquisition mit einem PET-

Scanner (Inveon) für 30 min gestartet. Die Bildanalyse zeigt eine hohe Aufnahme von

(2S,4S)-2-Amino-4-(6-[F-18]fluorohexyl)-pentandisäure in den H460-Tumor und geringe Anreicherung im restlichen Körper.

Abbildung 3. PET Studie von 60 bis 90 min nach Injektion von (2S,4S)-2-Amino-4-(6-[F- 18]fluorohexyl)-pentandisäure in H460-Tumortragenden Mäusen (Schnittbild-Analysen)

Abbildung 4. PET Studie von 60 bis 90 min nach Injektion von (2S,4S)-2-Amino-4-(6-[F- 18]fluorohexyl)-pentandisäure in H460-Tumortragenden Mäusen (Ganzkörperdarstellung)

Beispiel 6

a) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(2-fluor-5-trifluormeth yl-benzyl)-pentan- disäure di-tert-butyl ester

2,7 g (7,5 mmol) Boc-Glutaminsäure di-t-butylester (Journal of Peptide Research (2001 ), 58, 338) wurden in 30 ml_ THF gelöst und auf -70 0 C gekühlt. Innerhalb von 40 min wurden 16,5 ml_ (16,5 mmol) einer 1 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF bei dieser Temperatur zugetropft und 2 h bei -70 0 C nachgerührt. Anschließend wurden 1 ,93 g (7,5 mmol) 2-Fluor-5-trifluormethyl-benzylbromid in 7 ml_ THF zugetropft und nach 2 h bei dieser Temperatur werden 37,5 ml_ 2 N Salzsäure und 100 ml_ Dichlormethan zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Hexan/Essigester-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 2,3 g (57,3 %)

MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H] +

1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-cQ d ppm 1.03-1.50 (m, 27H) 1.80-2.00 (m, 2H) 2.60- 3.10 (m, 3H) 4.05-4.30 (m, 1 H) 4.85-4.95 (d, 1 H) 7.05-7.15 (m, 1 H) 7.40-7.55 (m, 2H)

b) Neutrales Natriumsalz der (2S,4S)-2-Amino-4-(2-fluor-5-trifluormethyl-benzyl)- pentandisäure

2,14 g (4 mmol) der in Beispiel 6a beschriebenen Verbindung wurden in 10 mL THF gelöst, mit 50 mL 2 N Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde zur Trockne eingeengt, das erhaltene Rohprodukt dreimal mit Diethylether nachdestilliert und der Rückstand in ca. 10 mL Wasser gelöst und mit 1 N Natronlauge auf pH 7.4 gestellt. Die Lösung wurde gefriergetrocknet und anschließend mit einem Wasser/Methanol-Gradienten an C18-Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 1 ,25 g (9 %)

MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H] +

1 H NMR (300 MHz 1 D2O) d ppm 1.97-2.20 (m, 2H) 3.02-3.08 (m, 3H) 3.72-3.78 (m, 1 H) 7.25-7.32 (m, 1 H) 7.62-7.68 (m, 2H)

c) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(2-brom-5-trifluormethy l-benzyl)-pentan- disäure di-tert-butyl ester

2,7 g (7,5 mmol) Boc-Glutaminsäure di-t-butylester (Journal of Peptide Research (2001 ), 58, 338) wurden in 30 mL THF gelöst und auf -70 0 C gekühlt. Innerhalb von 40 min wurden

16,5 mL (16,5 mmol) einer 1 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF bei dieser

Temperatur zugetropft und 2 h bei -70 0 C nachgerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 2.0 mL (6,3 mmol) 2-Brom-5-trifluormethyl-benzylbromid in 7 mL THF zugetropft und nach 2 h bei dieser Temperatur wurden 37,5 mL 2 N Salzsäure und 100 mL Dichlormethan zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt

wurde mit einem Hexan/Essigester-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 1 ,8 g (48 %)

MS (ESIpos): m/z = 596, 598 [M+H] +

1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-cQ d ppm 1.03-1.50 (m, 27H) 1.80-2.20 (m, 2H) 2.60- 3.10 (m, 3H) 4.05-4.25 (m, 1 H) 4.85-4.95 (d, 1 H) 7.30-7.40 (m, 1 H) 7.45-7.50 (m, 1H) 7.60- 7.70 (m, 1 H)

d) 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(2-[F-18]fluoro-5-trifluorometh yl-benzyl)- pentandisäure di-t-butyl ester

[F-18]Fluorid wurde über die [O-18](p,n)[F-18]-Reaktion in einem Zyklotron hergestellt. Die Isotopenlösung (5.72 GBq) wurde auf eine Sep-Pack Light QMA-Kartusche gegeben. Das [F-18]Fluorid wurde mit einer Kryptofix 2.2.2/ K 2 CO 3 -Lösung (5 g K2.2.2, 1mg K 2 CO 3 , MeCN (1 ,5ml), Wasser (0,5ml)) von der Kartusche eluiert. Das Lösungsmittel wurde bei 120 °C in einem Stickstoffstrom unter Zugabe von Acetonitril (dreimal 1 mL) entfernt. 5 mg (8.4 μmol) 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(2-brom-5-trifluormethyl-benzyl )- pentandisäure dimethyl ester 6c in 1 mL Acetonitril/ DMF (2:1) wurden zugegeben und die resultierende Mischung wurde 15 min bei 130 0 C gerührt. Nach Abkühlen auf ca. 60 0 C wurde die Mischung durch eine Silica-Plus Kartusche gegeben. Das Intermediat wurde durch HPLC (C18, Acetonitril/Wasser) gereinigt. Die HPLC-Fraktion wurde mit Wasser (ca. 50 mL) verdünnt und über eine C18-Kartusche gegeben. Das Intermediat wurde mit 1 mL Acetonitril eluiert. In einer Synthesezeit von 90 min wurden 0.9 GBq (27.8 % d.c.) 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(2-[F-18]fluoro-5-trifluorometh yl-benzyl)- pentandisäure di-f-butyl ester 6d erhalten.

e) 2-Amino-4-(2-[F-18]fluoro-5-trifluoromethyl-benzyl)-pentandi säure

0.8 GBq 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(2-[F-18]fluoro-5-trifluorometh yl-benzyl)- pentandisäure di-f-butyl ester 6d enthalten in 0.5 mL Acetonitril wurden mit 0.5 ml_ 6N HCl versetzt. Die Mischung wurde für 10 min unter Rühren auf 130 0 C (ölbadtemperatur) erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung durch Zugabe von ca. 600 μl_ 4N NaOH neutralisiert. Es wurden 745 MBq (93 % d.c.) 2-Amino-4-(2-[F-18]fluoro-5- trifluoromethyl-benzyl)-pentandisäure 6e erhalten.