Neue [F-1β]-markierte L-Glυtaminsäure- und L-Glutaminderivate (I), ihre Verwendung sowie

Verfahren zu ihrer Herstellung

Beschreibung

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, nämlich [F-18] markierte L-Glutaminsäurederivate und [F-18] markierte L-Glutaminderivate der allgemeinen Formel I, sowie ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die frühe Diagnose von malignen Tumorerkrankungen spielt eine sehr wichtige Rolle für die überlebensprognose eines Tumorpatienten. Bei dieser Diagnose sind nicht-invasive, bildgebende diagnostische Verfahren ein wichtiges Hilfsmittel. In den letzten Jahren hat sich hier vor allem die PET-Technologie (Positronen-EEmissions-Tomographie) als besonders nützlich erwiesen. Die Sensitivität und Spezifität der PET-Technologie hängt wesentlich von der verwendeten signalgebenden Substanz (Tracer) und ihrer Verteilung im Körper ab. Bei der Suche nach geeigneten Tracern versucht man bestimmte Eigenschaften von Tumoren auszunutzen, die Tumorgewebe von gesundem, umliegenden Gewebe unterscheiden. Das bevorzugte kommerziell genutzte Isotop, welches für PET Anwendung findet, ist ¹⁸ F. ¹⁸ F stellt durch seine kurze Halbwertszeit von unter 2 Stunden besondere Anforderungen an die Herstellung geeigneter Tracer. Aufwändige, lange Synthesewege und Aufreinigungen sind mit diesem Isotop nicht möglich, da sonst ein erheblicher Teil der Radioaktivität des Isotops bereits abgeklungen ist, bevor der Tracer zur Diagnose eingesetzt werden kann. Es ist deshalb häufig nicht möglich etablierte Synthesewege für nichtradioaktive Fluorierungen auf die Synthese von ¹⁸ F-Tracem anzuwenden. Des weiteren führt die hohe spezifische Aktivität des ¹⁸ F (ca. 80 GBq/nmol) zu sehr niedrigen Substanzmengen an [ ¹⁸ F]Fluorid für die Tracersynthese, was wiederum einen extremen überschuß an Präkursor bedingt und den Erfolg einer auf nicht-radioaktiven Fluorierungsreaktionen basierender Radiosynthesestrategie unvorhersehbar gestaltet.

FDG ([ ¹⁸ F]2-Fluorodesoxyglukose)-PET ist ein weithin akzeptiertes und verbreitetes Hilfsmittel in der Diagnose und weiteren klinischen Verfolgung von Tumorerkrankungen.

Maligne Tumore konkurrieren mit dem Wirtsorganismus um Glukoseversorgung zur

Nährstoffversorgung (Warburg O. über den Stoffwechsel der Carcinomzelle. Biochem.

Zeitschrift 1924; 152: 309-339; Kellof G. Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development. Clin Cancer Res. 2005; 11(8): 2785-2807) Dabei haben Tumorzellen im Vergleich zu umliegenden Zellen des Normalgewebes gewöhnlich einen erhöhten Glukosestoffwechsel. Dies wird bei der Verwendung von Fluorodesoxyglukose (FDG), einem Glukosederivat genutzt, welches verstärkt in die Zellen transportiert wird, dort aber nach der Phosphorylierung als FDG-6- phosphat metabolisch eingeschlossen wird („Warburg-Effekt"). ¹⁸ F markiertes FDG ist daher ein wirkungsvoller Tracer zur Detektion von Tumorerkrankungen beim Patienten mittels der PET-Technologie. Auf der Suche nach neuen PET Tracern wurden in jüngster Zeit auch zunehmend Aminosäuren für die ¹⁸ F PET Bildgebung eingesetzt (z. B. (review): Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 May;29(5):681-90). Dabei eignen sich einige der ¹⁸ F markierten Aminosäuren für die Messung der Geschwindigkeitsrate der Proteinsynthese, die meisten anderen Derivate aber für die Messung der direkten Zellaufnahme im Tumor. Bekannte ¹⁸ F markierte Aminosäuren sind z. B. von Tyrosin-, Phenylalanin-, Prolin-, Asparagin- und unnatürlichen Aminosäuren abgeleitet (z. B. J. Nucl Med 1991 ; 32:1338-1346, J Nucl Med 1996; 37:320-325, J Nucl Med 2001 ;42:752-754 bzw. J Nucl Med 1999; 40:331-338.). Glutaminsäure und Glutamin sind als ¹⁸ F markierte Derivate nicht bekannt, wohingegen nicht-radioaktive fluorierte Glutamin- und Glutaminsäurederivate geläufig sind; so z. Bsp. jene, die an γ-Position (z. Bsp. (review): Amino Acids. (2003) Apr;24(3):245-61 ) oder an ß- Position (z. Bsp. Tetrahedron Lett.; 30; 14; 1989; 1799-1802, J. Org. Chem.; 54; 2; 1989; 498-500, Tetrahedron: Asymmetry; 12; 9; 2001 ; 1303 - 1312) Fluor aufweisen.

Von Glutaminsäurederivaten, die an den chemischen Funktionalitäten Schutzgruppen und in ß oder γ Position eine Abgangsgruppe aufweisen, ist in der Vergangenheit bereits berichtet worden. So wurde über Glutamat als Mesylat bzw. Bromid in γ-Position informiert, deren Säure- und Aminfunktionen mit Ester- bzw. Z-Schutzgruppen versehen waren (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 ; 1986; 1323-1328) oder beispielsweise von γ-Chloro-Glutaminsäure ohne Schutzgruppen (Synthesis; (1973); 44-46). über ähnliche Derivate, bei denen aber die Fluchtgruppe in ß-Stellung positioniert ist, wurde ebenfalls verschiedentlich berichtet: z. Bsp. Chem. Pharm. Bull.; 17; 5; (1969); 879-885, J.Gen.Chem.USSR (Engl.Transl.); 38; (1968); 1645-1648; Tetrahedron Lett.; 27; 19; (1986); 2143-2144, Chem. Pharm. Bull.; EN; 17; 5; 1969; 873-878, Patent FR 1461184, Patent JP 13142.)

Die derzeitigen PET-Tracer, die für die Tumordiagnostik eingesetzt werden, haben einige unbestrittene Nachteile: So reichert sich FDG zwar bevorzugt in solchen Zellen mit erhöhtem Glukosestoffwechsel an, es gibt allerdings auch in anderen pathologischen und physiologischen Zuständen einen erhöhten Glukosestoffwechsel in den beteiligten Zellen

und Geweben, z. Bsp. Infektionsherde oder Wundheilung (zusammengefasst in J. Nucl. Med. Technol. (2005), 33, 145-155). Es ist häufig immer noch schwierig zu entscheiden, ob eine mittels FDG-PET detektierte Läsion tatsächlich neoplastischen Ursprungs ist oder auf andere physiologische oder pathologische Zustände des Gewebes zurückzuführen ist. Insgesamt weist die Diagnosetätigkeit mittels FDG-PET in der Onkologie eine Sensitivität von 84% und eine Spezifität von 88% auf (Gambhir et al. „A tabulated summary of the FDG PET literature" J. Nucl. Med. 2001, 42, 1-93S). Tumore im Gehirn lassen sich beispielsweise durch die hohe Anreicherung von FDG in gesundem Hirngewebe nur sehr schwer darstellen. Die bisher bekannten ¹⁸ F markierten Aminosäurederivate sind in einigen Fällen gut geeignet, um Tumore im Gehirn zu detektieren ((review): Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 May;29(5):681-90), allerdings können sie bei anderen Tumoren nicht mit den Bildgebungseigenschaften des „Goldstandards" [ ¹⁸ F]2-FDG konkurrieren. Die metabolische Anreicherung und Retention der bislang F-18 markierten Aminosäuren in tumorösem Gewebe ist in der Regel niedriger als für FDG. Darüberhinaus, ist die Zugänglichkeit isomerenreiner F-18 markierter nichtaromatischer Aminosäuren chemisch höchst anspruchsvoll.

ähnlich wie für Glukose wurde auch für Glutaminsäure und Glutamin ein erhöhter Metabolismus in proliferierenden Tumorzellen beschrieben (Medina, J Nutr. 1131.2539S- 2542S, 2001 ; Souba, Ann Surg 218: 715-728, 1993). Die erhöhte Rate an Protein- und Nukleinsäuresynthesen sowie die Energiegewinnung per se werden als Gründe für einen verstärkten Glutaminkonsum von Tumorzellen angenommen. Die Synthese von entsprechenden C-11 und C-14 markierten, mit dem natürlichen Substrat also identischen Verbindungen, wurde in der Literatur bereits beschrieben (z. Bsp. Antoni, Enzyme Catalyzed Synthesis of L-[4-C-11]Aspartate and L-[5-C-11]Glutamate. J. Labelled Compd. Radiopharm. 44;( 4) 2001 : 287 - 294) und Buchanan, The biosynthesis of showdomycin: studies with stable isotopes and the determination of principal precursors. J. Chem. Soc. Chem. Commun.; EN; 22; 1984; 1515-1517). Erste Hinweise mit der C-11 markierten Verbindung deuten auf keine signifikante Tumorakkumulation hin.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es neue Verbindungen zu finden, die sich in [ ¹⁸ F] markierter Form für die PET-basierte Diagnose eignen.

Die Aufgabe wird gelöst durch die erfindungsgemäße Bereitstellung von [ ¹⁸ F] markierten Glutaminsäurederivaten und [ ¹⁸ F] markierten Glutaminderivaten, gemäß der allgemeinen Formel (I), einschließlich ihrer Diastereomeren:

worin A für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C ₁ -C ₅ Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₅ AIRyI-(O-C ₁ -C ₄ SlKyI) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl, e) N(C ₁ -C ₅ Alkyl) _2l f) NH ₂ ,

9) N(H)-L ₁ h) O-L oder i) O-Z steht,

G für a) Hydroxyl, b) O-Z, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₅ Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Alkenyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₅ Alkyl-( 0-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -O-Ci-C ₄ alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Alkinyl, oder f) Triphenylmethoxy steht,

R ¹ und R ² für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₁ -C ₅ Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₁ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₂ -C ₅ Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₂ -C ₅ Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy

steht, wobei Alkyl wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R ¹ oder R ² genau ein ¹⁸ F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein ¹⁸ F Isotop beinhaltet, mit der Maßgabe dass R ¹ nicht Wasserstoff ist,

L für a) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C ₅ Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ AIkVl-(O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -O-C _r C ₄ alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkinyl, steht,

Z für ein Metallkationenequivalent steht, und

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass A für a) Hydroxyl, b) Methoxy, c) Ethoxy, d) Propoxy, e) NMe ₂ , f) NEt ₂ , g) NH ₂ , h) N(H)-L, i) O-L oder

J) O-Z steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass A für a) Hydroxyl,

b) Methoxy, c) Ethoxy, d) NMe ₂ , e) NH ₂ , oder f) N(H)-L steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass A für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C ₅ Alkoxy oder C) NH ₂ steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass

A für

Hydroxyl steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass A für NH ₂ steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass A für

Ethoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass G für

a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-Ci-C ₄ Alkyl, oder c) 0-C ₂ H ₄ -OMe

steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass G für a) Hydroxyl, oder b) verzweigtes oder unverzweigtes O-C _r C ₄ Alkyl steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass G für a) Hydroxyl, oder b) Ethoxy steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass G für Hydroxyl steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass R ¹ und R ² für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₁ -C ₅ Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₁ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₃ -C ₅ Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₃ -C ₅ Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C ₅ Alkyl oder

h) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C ₅ Alkoxy steht,

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass

R ¹ und R ² für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₂ -C ₄ Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₃ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₃ -C ₅ Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₃ -C ₅ Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R ¹ oder R ² genau ein ¹⁸ F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein ¹⁸ F Isotop beinhaltet, mit der Maßgabe dass R ¹ nicht Wasserstoff ist,

Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R ¹ für a) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₂ Alkoxy oder b) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₃ Alkyl, steht.

Unverzweigtes ¹⁸ F-C ₂ Alkoxy ist ¹⁸ F-Ethoxy. Unverzweigtes ¹⁸ F-C ₃ Alkyl ist ¹⁸ F-Propyl.

Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R ¹ für ¹⁸ F-Ethoxy oder ¹⁸ F-Propyl und R ² für Wasserstoff steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass

R ¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, ¹⁸ F-ethoxy, ¹⁸ F-propoxy, ¹⁸ F-ethyl und ¹⁸ F-propyl und R ² Wasserstoff ist.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass L für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl, d) iso-Propyl, e) -C ₂ H ₄ -OMe, oder f) -C ₂ H ₄ -O-C ₂ H ₄ -OMe steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass L für a) Methyl oder b) Ethyl steht.

Ebenfalls bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass Z ist ausgewählt aus der Gruppe Na ⁺ , K ⁺ , Ca ²⁺ und Mg ²⁺ . Bevorzugtes Z ist Na ⁺ .

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeichnet sich dadurch aus, dass eine oder mehrere vorhandene Schutzgruppen einer Verbindung nach Formel (II) abgespalten wird oder werden.

Verbindungen nach Formel I:

Die Erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können bei physiologischem pH 7.4 wie dem Fachmann bekannt auch als Zwitterionen bzw. Salze vorliegen.

In einem weiteren Aspekt bezieht sich somit die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II):

worin, A ^' für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C ₅ alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy Ci-C ₅ Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-CrC ₅ A^yI-(O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -O-d-C ₄ alkyl, e) N(C ₁ -C ₅ Alkylfe, f) NH ₂ , g) N(H)-L ^' , oder h) O-L ^'

steht,

G ^' für a) hydroxyl, b) O-Z ^' , c) verzweigtes oder unverzweigtes O-C ₁ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₅ Alkyl-(O-Ci-C ₄ alkyl J _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Alkinyl, oder g) Triphenylmethoxy steht,

R ¹ und R ² für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F C ₁ -C ₅ Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₁ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₂ -C ₅ Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₂ -C ₅ Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy steht, wobei Alkyl wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R ¹ oder R ² genau ein ¹⁸ F

Isotop und der jeweils andere Substituent kein ¹⁸ F Isotop beinhaltet, mit der Maßgabe dass R ¹ nicht Wasserstoff ist,

Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, e) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl,

f) N(H)-1, 1-Dimethylpropinyl, g) N(H)-I -Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl, h) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, i) N(H)-cyclobutylcarbonyl, j) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, k) N(H)-Vinylcarbonyl,

I) N(H)-Allylcarbonyl, m) N(H)-Adamantylcarbonyl, n) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, o) N(H)-Cinnamylcarbonyl, p) N(H)-Formyl, q) N(H)-Benzoyl, r) N(H)-Trityl, s) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, t) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl, u) v) N-(tert-Butoxycarbonyl) ₂ ,

steht,

L ^' für a) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C ₅ Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C ₅ Alkyi-(O-Ci-C ₄ alkyl) _n -O-Ci-C ₄ alkyl, oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkinyl steht,

X' und X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

Z ^' für ein Metallkationenequivalent steht, und

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass A ^' für a) Hydroxyl, b) Methoxy, c) Ethoxy, d) Propoxy, e) NMe ₂ , O NEt ₂ , g) NH ₂ , h) N(H)-L oder i) O-L, J) O-Z steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass A ^' für a) Hydroxyl, b) Methoxy, c) Ethoxy, d) NMe ₂ , e) NH ₂ , oder f) N(H)-L steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass A ^' für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy oder

C) NH ₂ steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass A ^' für tert-Butoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

A ^' für

NH ₂ steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass A ^' für Ethoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass G ^' für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₄ Alkyl, oder c) 0-C ₂ H ₄ -OMe

steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass G ^' für a) Hydroxyl, oder b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₄ Alkyl steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass G ^' für a) Hydroxyl, b) Methoxy, c) Ethoxy oder d) tert-butoxy steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

G ^' für tert-butoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

R ¹ und R ² für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F C ₁ -C ₅ Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₁ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₃ -C ₅ Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₃ -C ₅ Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R ¹ oder R ² genau ein ¹⁸ F Isotop und der jeweils andere Substituent kein ¹⁸ F Isotop beinhaltet, mit der

Maßgabe dass R ¹ nicht Wasserstoff ist,

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass R ¹ und R ² für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₂ -C ₄ Alkoxy,

c) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₃ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₃ -C ₅ Alkenyl, oder e) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₃ -C ₅ Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R ¹ oder R ² genau ein ¹⁸ F- Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent Wasserstoff ist, mit der Maßgabe dass R ¹ nicht Wasserstoff ist.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

R ¹ ausgewählt ist aus der Gruppe ¹⁸ F-ethoxy, ¹⁸ F-propoxy, ¹⁸ F-ethyl und ¹⁸ F-propyl und R ² Wasserstoff ist.

Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R ¹ für a) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₂ Alkoxy oder b) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₃ Alkyl, steht.

Unverzweigtes ¹⁸ F-C ₂ Alkoxy ist ¹⁸ F-Ethoxy. Unverzweigtes ¹⁸ F-C ₃ Alkyl ist ¹⁸ F-Propyl.

Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin R ¹ für ¹⁸ F-Ethoxy oder ¹⁸ F-Propyl und R ² für Wasserstoff steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass L ^' für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl,

d) iso-Propyl, e) -C ₂ H ₄ -OMe, f) -C ₂ H ₄ -O-C ₂ H ₄ - OCH ₃ oder g) tert-Butyl steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass L ^' für a) Methyl, b) Ethyl oder c) tert-Butyl steht.

Ebenfalls bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass Z ^' ist ausgewählt aus der Gruppe Na ⁺ , K ⁺ , Ca ²⁺ und Mg ²⁺ . Bevorzugtes Z ^' ist Na ⁺ .

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Benzyloxycarbonyl, c) N-(tert-Butoxycarbonyl) ₂ , oder d) steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N-(tert-Butoxycarbonyl) ₂ , oder c)

steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, oder b) steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

Q für N(H)-tert-Butoxycarbonyl steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

X ^* und X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

X ^' und X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, oder b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass

X ^' und X ^" für Phenyl bzw. für in 2-Position substituiertes Phenyl steht.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zeichnet sich dadurch aus, dass die Mehrzahl der Verbindung nach Formel (II), aus einer Verbindung der Formel (III) nach Einführung des ¹⁸ F Isotops entstehen kann.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) indem

- eine Verbindung nach Formel (III) mit F-18 Fluorid umgesetzt wird.

Verbindungen nach Formel I, Il oder III zur Verwendung als Arzneimittel.

Verbindungen nach Formel I, Il oder IM zur Verwendung für Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

Verwendung von Verbindungen nach Formel I ₁ Il oder III zur Herstellung eines Arzneimittels für Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

In einem weiteren Aspekt bezieht sich somit die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel (III):

worin A ^" für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy Ci-C ₅ Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-Ci-C ₅ Alkyl-(O-Ci-C ₄ alkyl) _n -O-Ci-C ₄ alkyl, d) N(Ci-C ₅ AIkYl) ₂ , e) NH ₂ , f) N(H)-L ^" oder 9) O-L ^" steht,

G ^" für a) O-Z ^" , b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₅ Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Alkenyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₅ AIkVl-(O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -O-C _r C ₄ alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Alkinyl, oder f) Triphenylmethoxy steht,

R ³ und R ⁴ für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₁ -C ₅ Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₁ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₂ -C ₅ Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₂ -C ₅ Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy steht, wobei Alkyl wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R ³ oder R ⁴ ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E beinhaltet, mit der Maßgabe dass R ³ nicht Wasserstoff ist,

E für Abgangsgruppe steht

Q ^' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, g) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, i) N(H)-I -Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl,

j) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N(H)-Cyclobutylcarbonyl, I) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, m) N(H)-Vinylcarbonyl, n) N(H)-Allylcarbonyl, o) N(H)-Adamantylcarbonyl, p) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, q) N(H)-Cinnamylcarbonyl, r) N(H)-Formyl, s) N(H)-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) _2>

steht,

L ^" für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ AIk^-(O-C ₁ -C ₄ 8^yI) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkinyl steht,

X ^' and X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

Z" für ein Metallkationenequivalent steht, und wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass A" für a) verzweigtes oder unverzweigtes CrC ₅ Alkoxy, oder b) NH ₂ , steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass A" für a) Methoxy, b) Ethoxy, c) NH ₂ oder d) tert-Butoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass A" für Methoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass A" für

NH ₂ steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass A ^" für

Ethoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass A" für

tert-Butoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass G" für a) verzweigtes oder unverzweigtes O-C1-C ₅ Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -Cs AlRyI-(O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -O-CrC ₄ alkyl, oder e) Triphenylmethoxy steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass G ^" für a) Methoxy, b) Ethoxy, oder c) tert-Butoxy steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass G ^" für a) tert-Butoxy steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass R ³ und R ⁴ für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₁ -C ₅ Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₁ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₃ -C ₅ Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes E-Ca-C ₅ Alkinyl, f) Hydroxyl,

g) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R ³ oder R ⁴ ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E beinhaltet, mit der Maßgabe dass R ³ nicht Wasserstoff ist,

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass R ³ und R ⁴ für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₂ -C ₄ Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₃ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₃ -C ₅ Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₃ -C ₅ Alkinyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl oder g) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R ³ oder R ⁴ ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent Wasserstoff ist, mit der Maßgabe dass

R ³ nicht Wasserstoff ist.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass R ³ und R ⁴ für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₂ Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₃ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₃ Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₃ Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C ₅ Alkoxy steht, steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R ³ oder R ⁴ ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E beinhaltet,

Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel III worin R ³ für a) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₂ Alkoxy oder b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₃ Alkyl, steht.

Unverzweigtes E-C ₂ Alkoxy ist E-Ethoxy. Unverzweigtes E-C ₃ Alkyl ist E-Propyl.

Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen

Formel (III) worin

R ³ für E-Ethoxy oder E-Propyl und R ⁴ für Wasserstoff steht.

E ist eine Abgangsgruppe, die für den Fachmann bekannt oder offensichtlich ist, und die z.B. in Synthese (1982), Seiten 85-125, Tabelle 2, Seite 86; Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), Seiten 279-281 , Tabelle 5.8; oder Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1 , 2, 10 and 15 oder in Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, S.351 -56 und 642-653) beschrieben sind oder genannt sind, ohne darauf beschränkt zu sein.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass E für

Halogen oder Sulfonyloxy steht.

Bevorzugte Halogen sind lodo, Bromo und Chloro.

Bevorzugte Sulfonyloxy sind Methansulfonyloxy, Trifluoromethansulfonyloxy, Nonafluorobutyloxy, Tosyloxy, und Nosyloxy.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass E für a) Chloro, b) Bromo,

c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass E für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluoromethansulfonyloxy, e) Tosyloxy oder f) lodo steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass E für a) Bromo, b) Methansulfonyloxy, d) Trifluoromethansulfonyloxy, steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass E für a) Bromo, oder b) Methansulfonyloxy, steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass Q ^' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl,

b) N(H)-Benzyloxycarbonyl, c) N(H)-Trityl, oder d) steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass Q ^' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, oder b) steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass

L ^" für a) verzweigtes oder unverzweigtes C _r C ₅ Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkenyl, oder c) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkinyl

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass L ^" für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl, d) iso-Propyl, e) -C ₂ H ₄ -OMe, oder f) -C ₂ H ₄ -O-C ₂ H ₄ -OMe steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass L ^" für a) Methyl, oder b) Ethyl steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass

X ^' and X ^" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, oder c) Aralkyl steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass X' und X" unabhängig voneinander für

a) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C ₅ Alkyl, und b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass X' und X ^" für Phenyl bzw. für in 2-Position substituiertes Phenyl steht.

Ebenfalls bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass Z ^' ist ausgewählt aus der Gruppe Na ⁺ , K ⁺ , Ca ²⁺ und Mg ²⁺ . Bevorzugtes Z ^' ist Na ⁺ .

In einem weiteren Aspekt bezieht sich somit die vorliegende Erfindung auf Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (II):

worin

G ^'" für a) verzweigtes oder unverzweigtes O-C ₁ -C ₅ Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₅ AIkYl-(O-CrC ₄ BIkYl) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Alkinyl, oder e) Triphenylmethoxy steht,

R ⁵ und R ⁶ für a) Wasserstoff b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy oder e) R ⁷ -E ^' steht, wobei Alkyl wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R ⁵ oder R ⁶ ein E ^' beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E ^' beinhaltet, mit der Maßgabe dass R ⁵ nicht Wasserstoff ist,

E' für Abgangsgruppe steht,

R ⁷ für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkenyl, oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkinyl steht,

Q ^' " für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1-MethyM-phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1-Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl, I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl, p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, oder s) N-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

x) N-(tert-Butoxycarbonyl) ₂ ,

steht,

X ^' and X ^" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht, und

wobei n = 0, 1, 2 oder 3 ist.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass G ^'" für a) verzweigtes oder un verzweigtes 0-C ₁ -C ₅ Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes O-C ₂ -C ₅ Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes O-C ₁ -C ₅ AIKyI-(O-Ci-C ₄ alkyl) _n -O-C-ι-C ₄ alkyl, oder e) Triphenylmethoxy steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass G ^' " für a) Methoxy, b) Ethoxy oder c) tert-Butoxy steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass G ^'" für a) tert-Butoxy steht.

E' ist eine Abgangsgruppe, die für den Fachmann bekannt oder offensichtlich ist, und die z.B. in Synthese (1982), Seiten 85-125, Tabelle 2, Seite 86; Carey and Sundberg,

Organische Synthese, (1995), Seiten 279-281 , Tabelle 5.8; oder Netscher, Recent Res.

Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1, 2, 10 and 15 oder in Jerry March, Advanced

Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, S.351-56 und 642-653) beschrieben sind oder genannt sind, ohne darauf beschränkt zu sein.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass E' für

Halogen oder Sulfonyloxy steht.

Bevorzugte Halogen sind lodo, Bromo und Chloro.

Bevorzugte Sulfonyloxy sind Methansulfonyloxy, Trifluoromethansulfonyloxy, Nonafluorobutyloxy, Tosyloxy, und Nosyloxy.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass E' für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass E ^' für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass E ^' für a) Bromo,

b) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy oder c) Trifluormesyloxy steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass E ^' für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Tosyloxy oder f) lodo steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass E ^' für a) Bromo oder b) Methansulfonyloxy

steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass

Q ^' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Benzyloxycarbonyl, c) N(H)-Trityl oder ' d) steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass Q ^' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, oder b) steht.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass X' and X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, oder c) Aralkyl steht.

Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass X ^' und X ^" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes CrC ₅ Alkyl oder b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass X ^' und X ^" für Phenyl bzw. für in 2-Position substituiertes Phenyl steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass R ⁵ und R ⁶ für a) Wasserstoff b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy oder e) R ⁷ -E ^'

steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R ⁵ oder R ⁶ ein E ^' beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E ^' beinhaltet, mit der Maßgabe dass R ⁵ nicht

Wasserstoff ist,

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass R ⁵ und R ⁶ für a) Wasserstoff, b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C ₃ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C ₃ -C ₅ Alkoxy oder e) R ⁷ -E ^' steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R ⁵ oder R ⁶ ein E ^' beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E ^' beinhaltet,

E ^' für a) Chloro, b) Bromo, c) Mesyloxy, d) Trifluoromethylsulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,

R ⁷ für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkenyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkinyl steht,

In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf einen Bildgebungs-Kit enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel IM oder IV.

In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I, II, III oder IV und geeignete pharmazeutische Träger Substanzen.

Verbindungen nach Formel I oder Il dadurch gekennzeichnet dass die Verbindungen für Bildgebung in einem Dosisbereich von 37 - 600 MBq geeignet sind.

Bevorzugte Verbindungen nach Formel I oder Il dadurch gekennzeichnet dass die Verbindungen in einem Dosisbereich von 150 MBq - 370 MBq besonders geeignet sind.

Verbindungen nach Formel I, oder Il für die Verwendung als Arzneimittel. Verbindungen nach Formel I, oder Il für Verwendung für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen. Werwendung von Verbindungen nach Formel I, II, III oder IV zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II) zeichnet sich dadurch aus, dass die Mehrzahl der Verbindungen nach Formel (I) oder (II), aus einer Verbindung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) nach Einführung des ¹⁸ F Isotops entstehen kann.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (IV).

Bevorzugt für die Einführung des ¹⁸ F Isotops sind

4,7,13,16,21 , 24-Hexaoxa-1 ,10-diazabicyclo[8.8.8]-hexacosane K18F (Kronenethersalz

Kryptofix K18F),

K ¹⁸ F, H ¹⁸ F,

KH ¹⁸ F ₂ ,

Cs ¹⁸ F,

Na ¹⁸ F oder

¹⁸ F tetraalkylammonium salz (z.b [F-18] tetrabutylammonium fluoride).

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II) und

Verfahren wobei das Fluorisotop ¹⁸ F verwendet wird.

Wenn ein oder mehrere chirale Zentren in einer Verbindung des vorliegenden Erfindungsgegenstandes der Formel (I), Formel (II), Formel (III), oder Formel (IV) vorhanden ist bzw. sind, so sollen alle Formen dieses Isomers, einschließlich aller möglichen Diastereomere, hierin beinhaltet sein, mit der Maßgabe, dass der Substituent R ¹ - R ⁶ in S-Konfiguration vorliegt. In solchen Fällen, in denen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung vorliegt, so sind beide Isomere „eis" und „trans" Teil der vorliegenden Erfindung. In solchen Fällen, in denen tautomere Formen vorliegen können, wie z. Bsp. Keto-enol Tautomerie, sind alle tautomeren Formen in der vorliegenden Erfindung beinhaltet, wobei diese Formen im Gleichgewicht oder bevorzugt in einer Form vorliegen können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Il und ihre bevorzugten Ausführungsformen werden verwendet als Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Il und ihre bevorzugten Ausführungsformen werden verwendet in der Diagnose/ Bildgebung von physiologischen oder pathologischen Zuständen.

Bevorzugt finden diese Verbindungen Anwendung in der nicht-invasiven PET-basierten Diagnose am menschlichen oder tierischen Körper.

Besonders bevorzugt finden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Il und ihre bevorzugten Ausführungsformen Anwendung in der Diagnose von Tumorerkrankungen. Beispiele für solche Tumorerkrankungen sind Malignome des Gastrointestinal- oder Kolorektaltraktes, Leber-, Pankreas-, Nieren-, Blasen-, Schilddrüsen-, Prostata-, Endometrium-, Ovar-, Testes-, Melanom-, kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, dysplastisches orales Mucosa-Karzinom, invasiver Oral-Krebs; Brustkrebs, einschließlich hormonabhängigem und hormonunabhängigem Brustkrebs, Plattenepithelkarzinom, neurologische Krebserkrankungen einschließlich Neuroblastom, Gliom, Astrocytom, Osteosarcom, Meningiom; Weichteilsarkom; Hämangioam und endokrine Tumore, einschließlich Hypophysenadenome, Chromocytome, Paragangliome, haematologische Tumorerkrankungen einschließlich Lymphoma and Leukämien; oder Metastasen einer der oben genannten Tumoren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Il und ihre bevorzugten Ausführungsformen werden verwendet zur Herstellung eines Arzneimittels für die Diagnose von Tumorerkrankungen. Beispiele für solche Tumorerkrankungen sind Malignome des Gastrointestinal- oder Kolorektaltraktes, Leber-, Pankreas-, Nieren-, Blasen- , Schilddrüsen-, Prostata-, Endometrium-, Ovar-, Testes-, Melanom-, kleinzelliges und nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, dysplastisches orales Mucosa-Karzinom, invasiver Oral- Krebs; Brustkrebs, einschließlich Hormon-abhängigem und Hormon-unabhängigem Brustkrebs, Plattenepithelkarzinom, neurologische Krebserkrankungen einschließlich Neuroblastom, Gliom, Astrocytom, Osteosarcom, Meningiom, Weichteilsarkom; Hämangioam und endokrine Tumore, einschließlich Hypophysenadenome, Chromocytome, Paragangliome, haematologische Tumorerkrankungen einschließlich Lymphoma and Leukämien; oder Metastasen einer der oben genannten Tumoren.

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, welche mindestens eine Verbindung der Formel I, II, III oder IV sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.

Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I, II, III oder IV als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, welches neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi

arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole usw. enthält.

Die Erfindung betrifft eine Einrichtung (Kit) enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, II, III, oder IV.

1) Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin A für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C ₅ alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C ₁ -C ₅ Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₅ AIkYl-(O-C ₁ -C ₄ 8IkVl) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl, e) N(C ₁ -C ₅ AIkYl) ₂ . f) NH ₂ , g) N(H)-L, h) O-L oder i) O-Z steht,

G für a) Hydroxyl, b) O-Z, b) verzweigtes oder unverzweigtes O-C ₁ -C ₅ Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Alkenyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-Ci-C ₅ Alkyl-(O-Ci-C ₄ 8IkYl) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Alkinyl, oder f) Triphenylmethoxy steht,

R ¹ und R ² für

a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₂ -C ₅ Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₁ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₂ -C ₅ Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₂ -C ₅ Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R ¹ oder R ² genau ein ¹⁸ F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein ¹⁸ F Isotop beinhaltet, mit der Maßgabe dass R ¹ nicht Wasserstoff ist,

L für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ A^yI-(O-C ₁ -C ₄ 8^yI) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkinyl, steht,

Z für ein Metallkationenequivalent steht, und

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist.

2) Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass A für Hydroxyl, verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy, oder NH ₂ steht.

3) Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass A für NH ₂ steht.

4) Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R ¹ ausgewählt ist aus der Gruppe ¹⁸ F-methoxy, ¹⁸ F-ethoxy, ¹⁸ F-propoxy, ¹⁸ F-ethyl und ¹⁸ F-propyl und R ² Wasserstoff ist.

5) Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R ¹ für ¹⁸ F und R ² für Wasserstoff steht.

6) Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass G ausgewählt ist aus der Gruppe Hydroxyl, verzweigtes oder unverzweigtes 0-Ci-C ₄ Alkyl.

7) Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass G Methoxy ist.

8) Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe Mg ²⁺ , Ca ²⁺ , Na ⁺ und K ⁺ .

9) Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen mit der Formel:

b)

10) Verbindungen der allgemeinen Formel (II):

worin, A ^' für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes CrC ₅ alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy Ci-C ₅ Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₅ Alkyl-(O-C _r C ₄ 8IkYl) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl,

e) N(C ₁ -C ₅ Alkyl) _2> f) NH ₂ ,

Q) N(H)-L ^' , oder h) O-L ^' steht,

G ^' für a) hydroxyl, b) O-Z ^' , c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Aikenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes O-C ₁ -C ₅ AIKyI-(O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -O-CrC ₄ alkyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Alkinyl, oder g) Triphenylmethoxy steht,

R ¹ und R ² für a) Wasserstoff, i) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F C ₂ -C ₅ Alkoxy, j) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₁ -C ₅ Alkyl, k) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₂ -C ₅ Aikenyl, I) verzweigtes oder unverzweigtes ¹⁸ F-C ₂ -C ₅ Alkinyl, m) Hydroxyl, n) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, oder o) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R ¹ oder R ² genau ein ¹⁸ F Isotop und der jeweils andere Substituent kein ¹⁸ F Isotop beinhaltet, mit der Maßgabe dass R ¹ nicht Wasserstoff ist,

Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl,

e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, e) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, f) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, g) N(H)-I -Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl, h) N(H)-I -Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, i) N(H)-cyclobutylcarbonyl, j) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, k) N(H)-Vinylcarbonyl, I) N(H)-Allylcarbonyl, m) N(H)-Adamantylcarbonyl, n) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, o) N(H)-Cinnamylcarbonyl, p) N(H)-Formyl, q) N(H)-Benzoyl, r) N(H)-Trityl, s) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyi, t) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl, u) v) N-(tert-Butoxycarbonyl) ₂ ,

steht,

L ^' für a) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C ₅ Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C ₅ Alkyl-(O-d-C ₄ alkyl J _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl, oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkinyl steht,

X ^' und X ^" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl,

c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

Z ^' für ein Metallkationenequivalent steht, und

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist.

11 ) Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass A ^' für Hydroxyl, verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy oder NH ₂ steht.

12) Verbindungen nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass A ^' für Methoxy steht.

13) Verbindungen nach Ansprüchen 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass R ¹ ausgewählt ist aus der Gruppe ¹⁸ F-ethoxy, ¹⁸ F-propoxy, ¹⁸ F-ethyl und ¹⁸ F-propyl und R ² Wasserstoff ist.

14) Verbindung nach Ansprüchen 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, G ausgewählt ist aus der Gruppe Hydroxyl, und verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₄ Alkyl.

15) Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass G Methoxy ist.

16) Verbindung nach Ansprüchen 10 bis15, dadurch gekennzeichnet, dass Z ^' ausgewählt ist aus der Gruppe Na ⁺ , K ⁺ , Ca ²⁺ und Mg ²⁺ .

17) Verbindung nach Ansprüchen 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass Q ausgewählt ist aus der Gruppe N(H)-tert-Butoxycarbonyl, N(H)-Benzyloxycarbonyl und

X ^" worin

X und X ^' unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht..

18) Verbindung nach Anspruch 17 dadurch gekennzeichnet, dass Q für N(H)-tert- Butoxycarbonyl steht.

19) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß

Ansprüchen 1 bis 9 indem

- eine oder mehrere vorhandene Schutzgruppen einer Verbindung nach Formel (II) gemäß Ansprüchen 10 bis 18 abgespalten wird oder werden.

20) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gemäß

Ansprüchen 10 bis 18 indem eine Verbindung nach Formel (III) gemäß Anspruch 24 mit F-18 Fluorid umgesetzt wird.

21 ) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 18 zur Verwendung als Arzneimittel.

22) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 18 zur Verwendung für Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

23) Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 18 zur Herstellung eines Arzneimittels für Bildgebung bei Tumorerkrankungen.

24) Verbindungen der Formel (III)

worin A ^" für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C ₁ -C ₅ Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₅ AIkYl-(O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -O-CrC ₄ alkyl,

d) N(C ₁ -C ₅ Alkyl) ₂ , e) NH ₂ , f) N(H)-U ^' g) N(H)-L" oder h) O-L ^" steht,

G ^" für a) O-Z ^" , b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₅ Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Alkenyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₅ AIkYl-(O-C ₁ -C ₄ 8IkVl) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Alkinyl, oder f) Triphenylmethoxy steht,

R ³ und R ⁴ für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₂ -C ₅ Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₁ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₂ -C ₅ Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes E-C ₂ -C ₅ Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R ³ oder R ⁴ ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E beinhaltet, mit der Maßgabe dass R ³ nicht Wasserstoff ist,

E für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy,

f) Tosyloxy oder g) lodo steht,

Q ^' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, g) N(H)-2 _I 2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) N(H)-1, 1-Dimethylpropinyl, i) N(H)-I -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N(H)-Cyclobutylcarbonyl,

I) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, m) N(H)-Vinylcarbonyl, n) N(H)-Allylcarbonyl, o) N(H)-Adamantylcarbonyl, p) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, q) N(H)-Cinnamylcarbonyl, r) N(H)-Formyl, s) N(H)-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

w) ^x oder x) N-(tert-Butoxycarbonyl) ₂ ,

steht,

L ^" für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkenyl,

c) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl-(O-Ci-C ₄ 8IkVl) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkinyl steht,

X ^' and X ^" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,

Z ^" für ein Metallkationenequivalent steht, und wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist.

25) Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (II):

worin

G ^'" für a) verzweigtes oder unverzweigtes O-C ₁ -C ₅ Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₁ -C ₅ AlKyI-(O-C ₁ -C ₄ BIkYl) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C ₂ -C ₅ Alkinyl, oder e) Triphenylmethoxy steht,

R ⁵ und R ⁶ für a) Wasserstoff b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkoxy oder e) R ⁷ -E ^' steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R ⁵ oder R ⁶ ein E ^' beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E' beinhaltet, mit der Maßgabe dass R ⁵ nicht Wasserstoff ist,

E ^' für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy oder

g) lodo steht,

R ⁷ für a) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes C ₁ -C ₅ Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkenyl, oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C ₂ -C ₅ Alkinyl steht,

Q ^'" für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1 -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1 -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl,

I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl, p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, oder s) N-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,

\ _ ^X

N=< w) X" oder x) N-(tert-Butoxycarbonyl) ₂ ,

steht,

X' and X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes CrC ₅ Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht, und

wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist.

14) Bildgebung-Kit enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel IM oder IV.

15) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I, II, III oder IV und geeignete pharmazeutische Träger Substanzen.

30) Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 9, 10 bis 18, und Verbindungen der allgemeinen Formel IV dadurch gekennzeichnet dass die Verbindungen für Bildgebung in einem Dosisbereich von 37 - 600 MBq geeignet sind.

31 ) Verbindungen nach Anspruch 30 dadurch gekennzeichnet dass die Verbindungen in einem Dosisbereich von 150 MBq - 370 MBq besonders geeignet sind.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen das [F-18]-Isotop über eine Methylengruppe in 4-Position des Glutaminsäuregerüstes positioniert ist, wie z. B. bei 4S-[F-18]Fluoromethyl- glutaminsäure 1, lassen sich wie in Schema 7 dargestellt, herstellen. So gelingt beispielshalber die saure Abspaltung der Schutzgruppen der Verbindung 2, um die erfindungsgemäße Verbindung 4S-[F-18]Fluoromethyl-glutaminsäure 1 zu erhalten.

Schema 7

R ⁷ = Schutzgruppe, z.B. Trityl, Boc, etc.

Dabei können verschiedene organische (z. B. Trifluoressigsäure), vor allem aber anorganische Säuren wie z. B. Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure zum Einsatz kommen. Die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindung 2 nach Formel (I) ist per HPLC möglich, wobei verschiedene Reinigungsschritte prinzipiell vorgeschaltet und nachgeschaltet sein können, wie z. B. die Reinigung über eine RP-C18 Kartusche oder andere Trennmaterialien.

Die radiochemische Fluorierung von Tosylat 3, dessen Synthese analog der in der Literatur beschriebenen Methode (Chem. Pharm. Bull., 17, 5, (1969), 879-885) aus 4 (Tetrahedron, 45, 5, (1989) 1453-1464) erfolgte, zum [F-18]-markierten Glutaminsäurederivat 2 ist nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchführbar (s. Schema 8).

R ⁷ = Schutzgruppe, z.B. Trityl, Boc

Dabei kann Verbindung 3 in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Tetra-alkyl ammonium und Tetra-alkyl-phosphonium-carbonat und Kaliumcarbonat etc. mit der entsprechenden [F- 18]-Fluoridlösung umgesetzt werden. Die Reaktion läuft bevorzugt bei erhöhten Temperaturen ab. Der Zusatz von Kronenethern, wie z. B. Kryptofix (K2.2.2) kann die Reaktion positiv beeinflussen, besonders in Kombination mit K ₂ CO ₃ als katalysierende Base. Mögliche Lösungsmittel sind bevorzugt aprotisch, aber auch protische Lösungsmittel oder aber aprotische Lösungsmittelzusätze, wie z. B. Wasser, können zur Anwendung kommen. üblicherweise werden für die radiochemische Fluorierung mit [F-18]- Fluoridanionen Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid als optimale Lösungsmittel angewandt. Verbindung 2 muss üblicherweise keiner Reinigung unterzogen werden, sondern kann umgehend mit den für die Umsetzung von 2 nach 1 beschriebenen Methoden behandelt werden. Eine Reinigung der Verbindung 2 ist aber prinzipiell möglich, bevorzugt mittels einer präparativen HPLC mit einer unpolaren Phase, wie z. B. RP C-18.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen das [F-18]-Isotop über eine Alkoxygruppe in 4S-Konfiguration in 4-Position des Glutaminsäuregerüstes positioniert ist, wie z. B. bei 4-S- (2-[F-18]Fluoroethoxy)-glutaminsäure 5, lassen sich wie in Schema 9 dargestellt, herstellen. So gelingt beispielshalber die saure Abspaltung der Schutzgruppen der Verbindung 6 oder 7 um die erfindungsgemäße Verbindung 4-S-[F-18]Fluoroethoxy-glutaminsäure 5 zu erhalten.

Schema 9

Dabei können verschiedene organische (z. B. Trifluoressigsäure), vor allem aber anorganische Säuren wie z. B. Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Schwefelsäure,

Perchlorsäure oder Phosphorsäure zum Einsatz kommen. Weiterhin ist auch eine basische Ringöffnung von 6 möglich mit Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc. (S. Baker et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2815-2818.).

Die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindung 5 nach Formel (I) ist per HPLC möglich, wobei verschiedene Reinigungsschritte prinzipiell vorgeschaltet und nachgeschaltet sein können, wie z. B. die Reinigung über eine RP-C18 Kartusche oder andere Trennmaterialien.

Die radiochemische Fluorierung von Tosylat 8 dessen Synthese analog der in der Literatur beschriebenen Methode (N. Sharma et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1403-1406.) aus 9 erfolgte, zum [F-18]-markierten S-Glutaminsäurederivat 6 ist nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchführbar (s. Schema 10).

Schema 10

Dabei kann Verbindung 6 in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Tetra-alkyl ammonium und Tetra-alkyl-phosphonium-carbonat und Kaliumcarbonat etc. mit der entsprechenden [F- 18]-Fluoridlösung umgesetzt werden. Die Reaktion läuft bevorzugt bei erhöhten Temperaturen ab. Der Zusatz von Kronenethern, wie z. B. Kryptofix (K2.2.2) kann die Reaktion positiv beeinflussen, besonders in Kombination mit K ₂ CO ₃ als katalysierende Base. Mögliche Lösungsmittel sind bevorzugt aprotisch, aber auch protische Lösungsmittel oder aber aprotische Lösungsmittelzusätze, wie z. B. Wasser, können zur Anwendung kommen. üblicherweise werden für die radiochemische Fluorierung mit [F-18]- Fluoridanionen Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid als optimale Lösungsmittel angewandt. Verbindung 6 muss üblicherweise keiner Reinigung unterzogen werden, sondern kann umgehend mit den für die Umsetzung von 6 nach 6 beschriebenen Methoden behandelt werden. Eine Reinigung der Verbindung 6 ist aber prinzipiell möglich, bevorzugt mittels einer präparativen HPLC mit einer unpolaren Phase, wie z. B. RP C-18. Außerdem ist eine Reinigung mittels Kartuschen möglich.

Die radiochemische Fluorierung von Tosylat 10 dessen Synthese analog der in der Literatur beschriebenen Methode (X. Zhang Tetrahedron Leu. 2001, 42, 5335-5338.) aus 8 erfolgte, zum [F-18]-markierten Glutaminsäurederivat 7 ist nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchführbar (s. Schema 11).

Schema 11

Dabei kann Verbindung 10 in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Tetra-alkyl ammonium und Tetra-alkyl-phosphonium-carbonat und Kaliumcarbonat etc. mit der entsprechenden [F-18]-Fluoridlösung umgesetzt werden. Die Reaktion läuft bevorzugt bei erhöhten Temperaturen ab. Der Zusatz von Kronenethern, wie z. B. Kryptofix (K2.2.2) kann die Reaktion positiv beeinflussen, besonders in Kombination mit K ₂ CO ₃ als katalysierende

Base. Mögliche Lösungsmittel sind bevorzugt aprotisch, aber auch protische Lösungsmittel oder aber aprotische Lösungsmittelzusätze, wie z. B. Wasser, können zur Anwendung kommen. üblicherweise werden für die radiochemische Fluorierung mit [F-18]-

Fluoridanionen Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid als optimale

Lösungsmittel angewandt. Verbindung 7 muss üblicherweise keiner Reinigung unterzogen werden, sondern kann umgehend mit den für die Umsetzung von 7 nach 5 beschriebenen Methoden behandelt werden. Eine Reinigung der Verbindung 7 ist aber prinzipiell möglich, bevorzugt mittels einer präparativen HPLC mit einer unpolaren Phase, wie z. B. RP C-18.

Außerdem ist eine Reinigung mittels Kartuschen möglich.

Als Ausgangsverbindung für die radiochemische Fluorierung zu 6 eignet sich auch das Bromid 8a, das aus 9 in zwei Stufen erhalten werden kann: durch Alkylierung von 9 mittels 1 ,2-Dibromethan zum Bromethoxy-pyrrolidin-derivat 8b und anschließender Oxidation, z.B. mittels Ruthenium(lll)-verbindungen, wie in den Beispielen 3a und 3b beschrieben.

8b 8a

Schema 10a

Die Synthese von F-19 Referenzverbindungen 11 , 12 und 13 kann wie in Schema 12 dargestellt erfolgen.

11 12

13

Schema 12

11 kann durch Alkylierung und Oxidation des Hydroxyprolinderivats 9 erhalten werden. Vorteilhaft erweist sich bei der Darstellung von F-19 Referenzverbindungen auch die Darstellung der Fluoride aus den analogen Hydroxyverbindungen mittels DAST (Diethylaminoschwefeltrifluorid) nach den dem Fachmann bekannten Verfahren wie z.B. in Beispiel 1d beschrieben. Durch Ringöffnung des Pyroglutaminderivats 26 wird die offenkettige Referenzverbindung

12 erhalten. Die saure Abspaltung der Schutzgruppen führt zum Glutaminsäurederivat 13.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen das [F-18]-Isotop über eine Alkylgruppe in 4- Position des Glutaminsäuregerüstes positioniert ist, wie z. B. bei 4-[F-18]Fluoropropyl- glutaminsäure 14 oder 4-[F-18]Fluorobutyl-glutaminsäure 15 lassen sich wie in Schema 13 dargestellt, herstellen. So gelingt beispielshalber die saure Abspaltung der Schutzgruppen der Verbindungen 16 und 17, um die erfindungsgemäßen Verbindung 4-[F-18]Fluoropropyl- glutaminsäure 14 oder 4-[F-18]Fluorobutyl-glutaminsäure 15 zu erhalten.

n = 3 (14) n = 3 (16) n = 4 (15) n = 4 (17)

Schema 13

Dabei können verschiedene organische (z. B. Trifluoressigsäure), vor allem aber anorganische Säuren wie z. B. Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure zum Einsatz kommen. Die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindung 14 und 15 nach Formel (I) ist per HPLC möglich, wobei verschiedene Reinigungsschritte prinzipiell vorgeschaltet und nachgeschaltet sein können, wie z. B. die Reinigung über eine RP-C18 Kartusche oder andere Trennmaterialien.

Die radiochemische Fluorierung von Bromid 18 oder Tosylat 19, deren Synthese analog der in der Literatur beschriebenen Methode (S. Hanessian, et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085) aus 20 erfolgte, zu den [F-18]-markierten Glutaminsäurederivaten 16 und 17 ist nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchführbar (s. Schema 14).

20

16 R = (CH ₂ ) ₃ ¹⁸ F 18 R = (CH ₂ J ₃ Br

17 R = (CH ₂ ) ₄ ) ¹⁸ F 19 R = (CH ₂ J ₄ )OTs

Schema 14

Dabei können die Verbindungen 18 und 19 in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Tetra-alkyl ammonium und Tetra-alkyl-phosphonium-carbonat und Kaliumcarbonat etc. mit der entsprechenden [F-18]-Fluoridlösung umgesetzt werden. Die Reaktion läuft bevorzugt bei erhöhten Temperaturen ab. Der Zusatz von Kronenethem, wie z. B. Kryptofix (K2.2.2) kann die Reaktion positiv beeinflussen, besonders in Kombination mit K ₂ CO ₃ als katalysierende Base. Mögliche Lösungsmittel sind bevorzugt aprotisch, aber auch protische

Lösungsmittel oder aber aprotische Lösungsmittelzusätze, wie z. B. Wasser, können zur Anwendung kommen. üblicherweise werden für die radiochemische Fluorierung mit [F-18]- Fluoridanionen Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid als optimale Lösungsmittel angewandt. Die Verbindungen 16 und 17 müssen üblicherweise keiner Reinigung unterzogen werden, sondern können umgehend mit den für die Umsetzung von 16 nach 14 bzw. 17 nach 15 beschriebenen Methoden behandelt werden. Eine Reinigung der Verbindungen 16 bzw. 17 ist aber prinzipiell möglich, bevorzugt mittels einer präparativen HPLC mit einer unpolaren Phase, wie z. B. RP C-18.

Die Synthese der F-19 Referenzverbindungen 21 und 22 kann durch Alkylierung des Glutaminsäurederivats 20 erfolgen (Schema 15). Die Verbindung 20 kann auch mit lodiden, vorzugsweise mit Diiodiden analog Beispiel 2a alkyliert werden. Man erhält dann in einem Schritt aus kommerziell verfügbarem Glutaminsäurederivat 20 einen zur radiochemischen Fluorierung geeigneten Präkursor.

20

23 R = (CH 21 R = (CH ₂ ) ₃ F

24 R = (CH 22 R = (CH ₂ )JF

Schema 15

Die Abspaltung der Schutzgruppen führt zu den Fluoralkylierten Glutaminsäurederivaten 23 und 24.

Es sollen jeweils die S-Formen der chirale Zentren in C-3 oder/ und C-4-Position einer Verbindung des vorliegenden Erfindungsgegenstandes der Formel (I), Formel (II), Formel (III), Formel (IV) oder Formel (V) beinhaltet sein. In solchen Fällen, in denen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vorliegt, so sind beide Isomere „eis" und „trans" Teil der vorliegenden Erfindung. In solchen Fällen, in denen tautomere Formen vorliegen

können, wie z. B. Keto-enol Tautomerie, sind alle tautomeren Formen in der vorliegenden Erfindung beinhaltet, wobei diese Formen im Gleichgewicht oder bevorzugt in einer Form vorliegen können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Il und ihre bevorzugten Ausführungsformen werden verwendet als Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Il und ihre bevorzugten Ausführungsformen werden verwendet in der Diagnose von physiologischen oder pathologischen Zuständen. Bevorzugt finden diese Verbindungen Anwendung in der nicht-invasiven PET-basierten Diagnose am menschlichen oder tierischen Körper.

Besonders bevorzugt finden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Il und ihre bevorzugten Ausführungsformen Anwendung in der Diagnose von Tumorerkrankungen. Beispiele für solche Tumorerkrankungen sind Malignome des Gastrointestinal- oder Kolorektaltraktes, Leber-, Pankreas-, Nieren-, Blasen-, Schilddrüsen-, Prostata-, Endometrium-, Ovar-, Testes-, Melanom-, kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, dysplastisches orales Mucosa-Karzinom, invasiver Oral-Krebs; Brustkrebs, einschließlich hormonabhängigem und hormonunabhängigem Brustkrebs, Plattenepithelkarzinom, neurologische Krebserkrankungen einschließlich Neuroblastom, Gliom, Astrocytom, Osteosarcom, Meningiom; Weichteilsarkom; Hämangioam und endokrine Tumore, einschließlich Hypophysenadenome, Chromocytome, Paraganglions, haematologische Tumorerkrankungen einschließlich Lymphoma and Leukämien; oder Metastasen einer der oben genannten Tumoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Il und ihre bevorzugten Ausführungsformen werden verwendet zur Herstellung eines Arzneimittels für die Diagnose von Tumorerkrankungen. Beispiele für solche Tumorerkrankungen sind Malignome des Gastrointestinal- oder Kolorektaltraktes, Leber-, Pankreas-, Nieren-, Blasen- , Schilddrüsen-, Prostata-, Endometrium-, Ovar-, Testes-, Melanom-, kleinzelliges und nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, dysplastisches orales Mucosa-Karzinom, invasiver Oral- Krebs; Brustkrebs, einschließlich Hormon-abhängigem und Hormon-unabhängigem Brustkrebs, Plattenepithelkarzinom, neurologische Krebserkrankungen einschließlich Neuroblastom, Gliom, Astrocytom, Osteosarcom, Meningiom, Weichteilsarkom; Hämangioam und endokrine Tumore, einschließlich Hypophysenadenome, Chromocytome, Paragangliome, haematologische Tumorerkrankungen einschließlich Lymphoma and Leukämien; oder Metastasen einer der oben genannten Tumoren.

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, welche mindestens eine Verbindung der Formel I oder Il sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.

Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I oder Il als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, welches neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole usw. enthält.

Die Erfindung betrifft eine Einrichtung (Kit) enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l, II, IM, IV oder V.

Der Begriff "Aryl", so wie er hier selbst stehend oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet wird, bezieht sich auf mono- oder bicyclische aromatische Gruppen, die sechs bis .zehn Kohlenstoffatome im Ring beinhalten können, wie z. Bsp. Phenyl oder Naphthyl, und beliebig substituiert sein können.

Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen Verbindung führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe: Hydroxy, Halogen, C ₁ -C ₅ - Alkyl, C ₁ -C ₅ -AIkOXy, Cyano, CF ₃ , Nitro.

Als Substituenten seien Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-.iso-Propoxy, Hydroxy, Fluor-, Chlor-,

Brom-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl oder Trifluormethylgruppen genannt.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder lod zu verstehen.

Der Begriff "Alkyl", so wie er hier selbst stehend oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet wird, bezieht sich auf gesättigte Kohlenstoffketten, welche geradkettig oder verzweigt sein können, insbesondere auf Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutyl-, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decylgruppen.

Ci-Cio-Alkyl ist wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen.

Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, , But-3-en-1-yl, AIIyI.

Die Alkinylgruppen können geradkettig oder verzweigt sejn und beispielsweise Ethinyl, - CH ₂ -C=CH ₁ -CH ₂ -C=CH, -C=C-CH ₃ , -CH(CH ₃ )-C=CH, -C=C-CH ₂ (CH ₃ ), -C(CH ₃ ) ₂ -C=CH, -C=C-CH(CHa) ₂ -, -CH(CHa)-C=C-CH ₃ , , -CH ₂ -C=C- CH ₂ (CH ₃ ) bedeuten.

Halogen steht für Fluoro, Chloro, Bromo und lodo. Bevorzugt sind Chloro, Bromo und lodo.

Die C _T Cs-Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2- Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen.

Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 5 - 10 Ringatome und kann anstelle eines Kohlenstoffatoms ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien genannt:

5-Ringe:Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. 6-Ringe:Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc.

Beispiele:

Beispiel 1 (2S,4S)-2-Amino-4-(3-fluoropropyl)-pentandisäure

a) (2S,4S)-4-Allyl-2-tert-butoxycarbonylaminopentandisäuredime thyl ester

11 ,01 g (40 mmol) Boc-Glutaminsäuredimethylester (Advanced Chemtech) wurden in 160 ml_ Tetrahydrofuran gelöst und auf -70 ⁰ C gekühlt. Innerhalb einer Stunde wurden 88 ml_ (88 mmol) einer 1 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran bei dieser

Temperatur zugetropft und 2 Stunden bei -70 ⁰ C nachgerührt. Anschließend wurden 14,52 g (120 mmol) Allylbromid zugetropft und nach 2 h bei dieser Temperatur wurde das Kältebad entfernt und 200 mL 2 N wässriger Salzsäure und 400 ml_ Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Hexan/Ethylacetat-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 3,3 g (26,2 %)

Elementaranalyse: ber.: C 57.13 H 7 .99 N 4.44 gef: C 56.97 H 8 .12 N 4.30

b) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(3-hydroxypropyl)-penta ndisäuredimethyl- ester

3,15 g (10 mmol) der in Beispiel 1a beschriebenen Verbindung wurden in 50 mL Tetrahydrofuran gelöst und im Eisbad gekühlt. In ca. 20 Minuten wurden im Eis und unter Stickstoff 13,3 mL 1 M Diboran/Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran zugetropft, 1 h im Eis und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 15 mL 1 N wässrige Natronlauge und danach 13,3 mL 30%ige wässrige Wasserstoffperoxidlösung zugetropft. Nach 30 Minuten wurde mit Wasser verdünnt, Tetrahydrofuran abdestilliert, die wässrige Restlösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Hexan/Ethylacetat-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 0,6 g (18 %)

Elementaranalyse: ber.: C 54.04 H 8 .16 N 4. 20 gef: C 53.88 H 8 .25 N 4. 39

c) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(3-methanesulfonyloxy-p ropyl)-pentandi- säuredimethylester

0,17 g (0,5 mmol) der in Beispiel 1b beschriebenen Hydroxyverbindung wurden in Dichlormethan gelöst und im Eisbad gekühlt. Nach Zugabe von 0,30 g (3 mmol) Triethylamin und 115 mg (1 mmol) Methansulfonsäurechlorid wurde 2 h im Eis gerührt, eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Hexan/Ethylacetat-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 145 mg (70,5 %)

Elementaranalyse: ber.: C 46.70 H 7.10 N 3.40 S 7.79 gef: C 46.48 H 7.22 N 3.61 S 7.21

d) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(3-fluoropropyl)-pentan disäuredimethylester

0,33 g (1 mmol) der in Beispiel 1b beschriebenen Hydroxyverbindung wurden in 15 ml_ Dichlormethan gelöst und im Eis gekühlt. Nach Zugabe von 0,32 g (2 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) wurde 1 h im Eis gerührt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Dichlormethan/Ethylacetat-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 25 mg (7,5 %)

Elementaranalyse: ber.: C 53.72 H 7.81 F 5.66 N 4.18 gef: C 53.55 H 7.94 F 5.21 N 4.37

e) (2S,4S)-2-Amino-4-(3-fluoropropyl)-pentandisäure

23,5 mg (0,07 mmol) der in Beispiel 1d beschriebenen Verbindung wurden in 2 ml_ Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 mL 1 N wässriger Natronlauge versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde zur Trockne eingeengt und das erhaltene Rohprodukt in ca. 20 mL 3 N Chlorwasserstoff in Diethylether gelöst, über Nacht gerührt, eingeengt und mehrfach mit Diethylether nachdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Wasser/Methanol-Gradienten an C18-Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 4 mg (27 %)

Elementaranalyse (berechnet auf die wasserfreie Verbindung): ber.: C 46.37 H 6.81 F 9.17 N 6.76 gef: C 46.11 H 7.02 F 8.87 N 6.93

f) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)- pentandisäuredimethyl- ester

[F-18]Fluorid wurde über die [O-18](p,n)[F-18]-Reaktion in einem Zyklotron hergestellt. Die Isotopenlösung (4 GBq) wurde auf eine Sep-Pack Light QMA-Kartusche gegeben. Das [F- 18]Fluorid wurde mit einer Kryptofix 2.2.2/ Kaliumcarbonat-Lösung (5 mg K2.2.2, 1 mg Kaliumcarbonat, Acetonitril (1 ,5 ml_), Wasser (0,5 ml_)) von der Kartusche eluiert. Das Lösungsmittel wurde bei 120 ⁰ C in einem Stickstoffstrom unter Zugabe von Acetonitril (dreimal 1 mL) entfernt. 5 mg (12.2 μmol) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(3-methanesulfonyloxypr opyl)- pentandisäuredimethylester 1c in 1 mL Acetonitril wurden zugegeben und die resultierende Mischung wurde 10 min bei 110 ⁰ C gerührt. Nach Abkühlen auf ca. 60 ⁰ C wurde die Mischung durch eine Silica-Plus Kartusche gegeben. Das Intermediat wurde durch HPLC (C18, Acetonitril/Wasser) gereinigt. Die HPLC-Fraktion wurde mit Wasser (ca. 50 mL) verdünnt und über eine C18-Kartusche gegeben. Das Intermediat wurde mit 1 mL Acetonitril eluiert. In einer Synthesezeit von 80 min wurden 940 MBq (39 % d.c.) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)- pentandi- säuredimethylester 1f erhalten.

g) (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure

940 MBq 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandi säuredimethylester 1f in 1 mL Acetonitril wurden mit 0.5 mL 4N wässriger Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde für 10 min unter Rühren auf 130 ⁰ C (ölbadtemperatur) erhitzt. Nach Abkühlen auf

Raumtemperatur wurde die Lösung durch Zugabe von ca. 650 μl_ 2N wässriger

Natronlauge neutralisiert.

Es wurden 890 MBq (95 % d.c.) (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure 1g erhalten.

Beispiel 2

(2S,4S)-2-Amino-4-(4-fluorobutyl)-pentandisäure

a) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(4-iodobutyl)-pentandis äuredimethylester

5,51 g (20 mmol) Boc-Glutaminsäuredimethylester wurden in 60 ml_ Tetrahydrofuran gelöst und auf -70 ⁰ C gekühlt. Innerhalb einer Stunde wurden 44 mL (44 mmol) einer 1 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran bei dieser Temperatur zugetropft und 2 Stunden bei -70 ⁰ C nachgerührt. Anschließend wurden 18,60 g (60 mmol) 1 ,4-Diiodbutan zugetropft und nach 2 h bei dieser Temperatur wird das Kältebad entfernt und 100 mL 2 N Salzsäure und 300 mL Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Hexan/Ethylacetat-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 1 ,0 g (11 ,0%)

Elementaranalyse: ber.: C 42.02 H 6.17 1 27.75 N 3.06 gef: C 41.78 H 6.30 1 27.19 N 3.22

b) (2S,4S)-2-Amino-4-(4-fluorobutyl)-pentandisäure

Zu 0.45 g (1 mmol) der in Beispiel 2a beschriebenen Verbindung in 30 mL Acetonitril wurde eine Lösung von 152 mg (1 ,12 mmol) Silberfluorid in 1 ,5 mL Wasser zugegeben und über Nacht bei 40 ⁰ C gerührt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, die Lösung zur Trockne eingedampft, und das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Hexan/Ethylacetat- Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 mL Tetrahydrofuran gelöst, mit 10 mL 1 N wässriger Natronlauge versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde zur Trockne eingeengt und das erhaltene Rohprodukt in ca. 70 mL 3 N Chlorwasserstoff in Diethylether gelöst, über Nacht gerührt, eingeengt und mehrfach mit Diethylether nachdestilliert. Die so erhaltene (2S,4S)-2-Amino-4-(4-fluorobutyl)-pentandisäure wurde mit einem Wasser/Methanol-Gradienten an C18-Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 33 mg (15 %)

Elementaranalyse (berechnet auf die wasserfreie Verbindung): ber.: C 48.86 H 7.29 F 8.59 N 6.33 gef: C 48.66 H 7.55 F 8.20 N 6.57

c) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(4-[F18]fluorobutyl)-pe ntandisäuredimethyl- ester

[F-18]Fluorid wurde über die [O-18](p,n)[F-18]-Reaktion in einem Zyklotron hergestellt. Die Isotopenlösung (5.2 GBq) wurde auf eine Sep-Pack Light QMA-Kartusche gegeben. Das [F- 18]Fluorid wurde mit einer Kryptofix 2.2.2/ Kaliumcarbonat-Lösung (5 mg K2.2.2, 1 mg Kaliumcarbonat, Acetonitril (1 ,5 mL), Wasser (0,5 mL)) von der Kartusche eluiert. Das Lösungsmittel wurde bei 120 ⁰ C in einem Stickstoffstrom unter Zugabe von Acetonitril (dreimal 1 mL) entfernt.

5 mg (10.9 μmol) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(4-iodobutyl)-pentandis äure- dimethylester 2a in 1 mL Acetonitril wurden zugegeben und die resultierende Mischung wurde 10 min bei 110 ⁰ C gerührt. Nach Abkühlen auf ca. 60 ⁰ C wurde die Mischung durch eine Silica-Plus Kartusche gegeben.

Das Intermediat wurde durch HPLC (C18, Acetonitril/Wasser) gereinigt. Die HPLC-Fraktion wurde mit Wasser (ca. 50 mL) verdünnt und über eine C18-Kartusche gegeben. Das Intermediat wurde mit 1 mL Acetonitril eluiert. In einer Synthesezeit von 85 min. wurden 1 ,8 GBq (59 % d.c.) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(4-[F18]fluorobutyl)-pe ntandisäure dimethyl ester 2c erhalten.

d) (2S,4S)-2-Amino-4-(4-[F-18]fluorobutyl)-pentandisäure

1 ,8 GBq 2(2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(4-[F18]fluorobutyl)-p entandisäure- dimethylester 2c in 1 mL Acetonitril wurden mit 0.5 mL 4N wässriger Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde für 10 min unter Rühren auf 130 ⁰ C (ölbadtemperatur) erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung durch Zugabe von ca. 700 μL 2N wässriger Natronlauge neutralisiert.

Es wurden 1 ,7 GBq (94 % d.c.) (2S,4S)-2-Amino-4-(4-[F-18]fluorobutyl)-pentandisäure 2d hergestellt.

Beispiel 3

(2S,4S)-2-Amino-4-(2-fluoroethoxy)-pentandisäure

a) (2S,4S)-4-(2-Bromethoxy)-pyrrolidin-1 ,2-disäure-1 -tert-butylester-2-methylester

0,98 g (4 mmol) (2S,4S)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-disäure-1 -tert-butylester-2-methylester (ALDRICH) wurden in 36 ml_ 1 ,2-Dibromethan gelöst und im Eisbad gekühlt. Nach Zugabe von 1 ,36 g (4 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden 18 mL 50%ige wässrige Natronlauge zugegeben, 2 Stunden im Eis und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Wasser und 200 mL Dichlormethan wurde die organische Phase noch einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit einem Dichlormethan/Ethylacetat- Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 60 mg (4,3 %)

Elementaranalyse: ber.: C 44.33 H 6.30 Br 22.69 N 3.98 gef: C 44.02 H 6.33 Br 22.21 N 4.11

b) (2S,4S)-4-(2-Bromethoxy)-5-oxo-pyrrolidin-1 ,2-disäure-1 -tert-butylester-2-methyl- ester

106 mg (0,3 mmol) der in Beispiel 3a beschriebenen Verbindung wurden in 10 mL Ethylacetat gelöst. Nach Zugabe von 14 mg (0,06 mmol) Ruthenium(lll)-chlorid-hydrat wurde eine Lösung von 0,32 g (1 ,5 mmol) Natriumperiodat in 4 ml_ Wasser zugegeben, über Nacht gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Hexan/Ethylacetat-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 48 mg (43,7 %)

Elementaranalyse: ber.: C 42.64 H 5.50 Br 21.82 N 3.82 gef: C 42.33 H 5.74 Br 21.17 N 3.59

c) (2S,4S)-4-(2-Fluorethoxy)-5-oxo-pyrrolidin-1 ,2-disäure-1 -tert-butylester-2-methyl- ester

183 mg (0,5 mmol) der in Beispiel 3b beschriebenen Verbindung in 20 ml_ Dimethylsulfoxid wurden mit 188 mg (0,5 mmol) Kryptofix 222 und 29 mg (0,5 mmol) Kaliumfluorid versetzt

und in der Mikrowelle 30 Minuten bei 100 ⁰ C umgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die Ethylacetat-Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Hexan/Ethylacetat-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 13,7 mg (9,0 %)

Elementaranalyse: ber.: C 51.14 H 6.60 F 6.22 N 4.59 gef: C 50.84 H 6.81 F 6.00 N 4.36

d) (2S,4S)-2-Amino-4-(2-f!uorethoxy)-pentandisäure

21 ,4 mg (0,07 mmol) der in Beispiel 3c beschriebenen Verbindung wurden in 2 ml_

Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 ml_ 1 N wässriger Natronlauge versetzt und 4 h bei

Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zur Trockene eingeengt und das erhaltene Rohprodukt in ca. 20 ml_ 6 N wässriger Salzsäure suspendiert, 6 h bei 80 ⁰ C gerührt und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Wasser/Methanol-Gradienten an

C18-Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt.

Ausbeute: 3,2 mg (22 %)

Elementaranalyse (berechnet auf die wasserfreie Verbindung): ber.: C 40.19 H 5.78 F 9.08 N 6.70 gef: C 39.82 H 5.86 F 8.81 N 6.96

e) (2S,4S)-4-(2-[F-18]Fluorethoxy)-5-oxo-pyrrolidin-1 ,2-disäure-1 -tert-butylester-2- methylester

[F-18]Fluorid wurde über die [O-18](p,n)[F-18]-Reaktion in einem Zyklotron hergestellt. Die

Isotopenlösung (3,9 GBq) wurde auf eine Sep-Pack Light QMA-Kartusche gegeben. Das [F- 18]Fluorid wurde mit einer Kryptofix 2.2.2/ Kaliumcarbonat-Lösung (5 mg K2.2.2, 1 mg

Kaliumcarbonat, Acetonitril (1 ,5 ml_), Wasser (0,5 ml_)) von der Kartusche eluiert. Das

Lösungsmittel wurde bei 120 ⁰ C in einem Stickstoffstrom unter Zugabe von Acetonitril

(dreimal 1 mL) entfernt.

5 mg (13.7 μmol) (2S,4S)-4-(2-Bromethoxy)-pyrrolidin-1 ,2-disäure-1-tert-butylester-2-methyl ester 3a in 1 mL Acetonitril wurden zugegeben und die resultierende Mischung wurde 10 min bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf ca. 70 ⁰ C wurde die Mischung durch eine Silica-

Plus Kartusche gegeben.

Das Intermediat wurde durch HPLC (C18, Acetonitril/Wasser) gereinigt. Die HPLC-Fraktion wurde mit Wasser (ca. 50 mL) verdünnt und über eine C18-Kartusche gegeben. Das Intermediat wurde mit 1 mL Acetonitril eluiert. In einer Synthesezeit von 70 min wurden 1 ,3

GBq (52 % d.c.) (2S,4S)-4-(2-[F-18]Fluorethoxy)-5-oxo-pyrrolidin-1 ,2-disäure-1-tert-butyl- ester-2-methylester 3e erhalten.

f) (2S,4S)-2-Amino-4-(2-[F-18]fluorethoxy)-pentandisäure

1,3 GBq (2S,4S)-4-(2-[F-18]Fluorethoxy)-5-oxo-pyrrolidin-1 ,2-disäure-1-tert-butylester-2- methylester 3e in 1 mL Acetonitril wurden mit 0.5 mL 4N wässriger Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde für 10 min unter Rühren auf 130 ⁰ C (ölbadtemperatur) erhitzt. Nach

Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung durch Zugabe von ca. 700 μl_ 2N wässriger Natronlauge neutralisiert.

Es wurden 1 ,2 GBq (92 % d.c.) (2S,4S)-2-Amino-4-(2-fluorethoxy)-pentandisäure 3f erhalten.

Beispiel 4

Zellexperimente Die Aufnahme der erfindungsgemäßen Glutaminsäurederivate in Tumorzellen wurde in Zellexperimenten untersucht. Dabei wurde die Aufnahme eines radiomarkierten Glutaminsäurederivates (4R/S-[F-18]F-L-Glutaminsäure) in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen und Kontrollsubstanzen untersucht (Kompetitionsexperimente). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im überschuss (1 mM) eingesetzt zu 4R/S-[F-18]F-L-Glutaminsäure (Tracer).

Als Positiv-Kontrolle wurde native L-konfigurierte Glutaminsäure (L-GIu) verwendet, welche in Konzentration von 1 mM L-GIu im Assay eine 87 % ige Inhibierung der Traceraufnahme bedingt.

überraschenderweise wurde gefunden, dass 4S-konfigurierte Methyl- und Hydroxy-Derivate jeweils eine deutlich bessere Inhibierung der Tracer-Aufnahme zeigen, als die entsprechenden 4R-konfigurierten Derivate. Für die 4-Hydroxyderivate wurden Kom petitionswerte von 87 % für das S-konfigurierte Derivat bestimmt, während für das R- konfigurierte Derivat nur 70 % Kompetition bestimmt wurden. Für das 4S-Methyl-Derivat wurden sogar 92 % Inhibition gefunden, während für das 4R-Methyl-Derivat nur 64 % Inhibition gefunden wurden.

4S-(3-Fluoropropyl)-L-Glu zeigte dabei eine deutlich bessere Inhibition als andere untersuchte Derivate. So konnte durch 1 mM 4S-(3-Fluoropropyl)-L-Glu die Tracer- Aufnahme zu >94 % auf 5.4 % reduziert werden.

Tabelle 1 : Untersuchung der biologischen Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen im Kompetitionszellexperiment. (A549 Zellen, 10 min Inkubation mit 0.250 MBq 4R/S-[F- 18]F-L-Glu in PBS-Puffer, Kompetitorkonzentration 1 mM) (Abbildung 1 )

% Tracer- Aufnahme S.D.

Kontrolle 100.0 3.5

L-GIu 12.6 1.6

(4R/S)-Fluoro-D/L-Glu 16.3 2.5

(4S)-Hydroxy-L-Glu 13.2 1.8

(4R)-Hydroxy-L-Glu 29.6 4.2

(4S)-Methyl-L-Glu 7.7 1.9

(4R)-Methyl-L-Glu 33.5 5.5

4S-(3-Fluoropropyl)-L-Glu 5.4 2.2

Zellaufnahme von S-konfigurierten, F-18-markierten Glutaminsäurederivaten

Nach F-18-Markierung wurde (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure in Zellexperimenten an A549 und H460-Tumorzellen (beides humane nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom-Zelllinien) untersucht. Dabei wurde eine zeitliche Abhängigkeit der Zellaufnahme beobachtet. Nach 30 min Inkubation konnte eine Aufnahme von 899000 cpm pro 100.000 Zellen für (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure gemessen werden. Damit reichert sich (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure stärker in diesen Tumorzellen an, als der „Goldstandard" [F-18JFDG nach 30 min. Inkubation.

Abbildung 2. Zeitabhängige Zellaufnahme von (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)- pentandisäure im Vergleich mit [F-18JFDG. Für alle F-18 markierten Verbindungen wurde eine zeitliche Abhängigkeit der intrazellulären Radioaktivität beobachtet. Nach 30 min wurden 840000 cpm /100000 Zellen von (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)- pentandisäure aufgenommen. Von [F-18]FDG wurden 770000 cpm/100000 Zellen nach 30 min aufgenommen.

Tierexperimente

(2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure wurde in A549-Tumortragenden Mäusen in einem Organverteilungsexperiment untersucht. (Tabelle 2) 0,25 h nach Injektion wurde 2,4 % der injizierte Dosis pro g (% ID/g) im Tumor gemessen, nach 1 h liegt die Aufnahme im Tumor bei 1 ,6 % ID/ g. Eine transiente Aufnahme bzw. Exkretionen wurde in den Nieren bzw. Pankreas beobachtet. So wurde in diesen Organen nach 0,25 h eine Aufnahme von 14,4 %ID/ g bzw. 13,6%ID/ g beobachtet. Nach 1 h reduzierte sich die Aktivität in diesen auf 2 % ID/ g bzw. 4 % ID/ g. Die Knochenaufnahme lag bei allen Zeitpunkten <0,5%ID/g.

Tabelle 2: Organverteilung nach i.v. Applikation von 250 kBq (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F- 18]fluoropropyl)-pentandisäure (F-18 FSPG) in A549-Tumortragende Mäuse.

PET/CT-Bildgebung mit (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure in A549-Tumortragenden Mäusen

60 min nach i.v. Applikation von 10 MBq (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)- pentandisäure in A549-Tumortragende Mäuse wurde die Datenakquisition mit einem PET/CT-Scanner (Inveon) für 20 min gestartet. Die Bildanalyse zeigt eine hohe Aufnahme von (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure in den A549-Tumor.

PET mit (4S)-4-(3-[F-18]Fluoropropyl)-L-Glu in H460-Tumortragenden Ratten

80 min nach i.v. Applikation von 18 MBq (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)- pentandisäure in H460-tumortragenden Ratten wurde die Datenakquisition mit einem PET- Scanner (Inveon) für 20 min gestartet. Die Bildanalyse zeigt eine hohe Aufnahme von (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure in den H460-Tumor.

Abbildung 3. PET/CT Studie mit (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure in A549-Tumortragenden Mäusen (Schnittbild-Analysen links, Maximum-Intensity-Projection rechts, 90 min nach i.v. Applikation von 10 MBq (48^4-(3-[F-IS]FIuOrOpIOPyI)-L-GIu)

Abbildung 4. PET mit (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure in H460- Tumortragenden Ratten (Schnittbild-Analyse, 80-100 min nach i.v. Applikation von 16 MBq (4S)-4-(3-[F-18]Fluoropropyl)-L-Glu)

Abbildung 5. PET mit (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure in H460- Tumortragenden Ratten (Maximum-Intensity-Projection, 80-100 min nach i.v. Applikation von 16 MBq (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fIuoropropyl)-pentandisäure)