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Title:
NOVEL FACTOR VIIA INHIBITING COMPOUNDS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2004/060261
Kind Code:
A2
Abstract:
The invention relates to the novel compounds of formula (I): These compounds are potent factor VIIa inhibitors and are therefore particularly useful for the treatment and/or the prophylaxis of thromboses, apoplexy, cardiac infarction, inflammation, arteriosclerosis and tumor diseases.

Inventors:
Eckl, Robert (Richard-Riemerschmid-Allee 67/I, München, 81241, DE)
Weber, Lutz (Edelweissstrasse 8, Germering, 82110, DE)
Oefner, Christian (Mühlewinkelstrasse 3, Freiburg, 79108, DE)
Application Number:
PCT/EP2004/000026
Publication Date:
July 22, 2004
Filing Date:
January 05, 2004
Export Citation:
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Assignee:
MORPHOCHEM AKTIENGESELLSCHAFT FÜR KOMBINATORISCHE CHEMIE (Gmunder Strasse 37-37a, München, 81379, DE)
Eckl, Robert (Richard-Riemerschmid-Allee 67/I, München, 81241, DE)
Weber, Lutz (Edelweissstrasse 8, Germering, 82110, DE)
Oefner, Christian (Mühlewinkelstrasse 3, Freiburg, 79108, DE)
International Classes:
A61K31/7034; A61P7/00; A61P29/00; A61P35/00; A61P41/00; C07H15/203; (IPC1-7): A61K/
Domestic Patent References:
2002-02-28
1999-12-23
2001-11-29
Foreign References:
EP0290321A11988-11-09
EP0560568A21993-09-15
EP1078917A12001-02-28
Attorney, Agent or Firm:
Forstmeyer, Dietmar (Boeters & Lieck, Bereiteranger 15, München, 81541, DE)
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Claims:
Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) : wobei Ri ein Wasserstoffatom, ein Heteroalkyl, ein Hetero alkylcycloalkyloder ein Heteroaralkylrest ist, die Reste R2 unabhängig voneinander Halogenatome, Hydroxy, Amino, Nitrooder Thiolgruppen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heteroalkyl cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aralkyloder Heteroaralkylreste sind, die Reste R3 unabhängig voneinander Halogenatome, Hydroxy, Amino, Nitrooder Thiolgruppen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heteroalkyl cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aralkyloder Heteroaralkylreste sind, G eine Glycosylgruppe ist, n gleich 0, 1, 2,3 oder 4 ist und m gleich 0, 1, 2,3 oder 4 ist, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formu lierung derselben.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel COOR4 oder CONR5R6 ist, wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Cyclo alkyl, Alkylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aralkyloder Heteroaralkylreste sind, oder R5 und R6 zusammen Teil eines gegebenenfalls substituierten Heteroaryloder Heterocycloalkylrings sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R4 ein Wasserstoffatom, ein C1C4 Alkyl oder ein Benzylrest ist.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Ri ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel COOH oder COOEt ist.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 eine Gruppe der Formel CoNHR5 ist, wobei R5 wie in einem der vorstehenden Ansprüche definiert ist.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei m gleich 0 ist.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei m gleich 1 ist und R3 eine Hydroxygruppe ist, die in orthoPosition zur Amidinogruppe an den Phenylring gebunden ist.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei n gleich 2 ist.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Reste R2 unabhängig voneinander C1C4 Alkyloxy, C1C4 Hydroxyalkyloxyoder Benzyloxygruppen sind.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 9 und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthalten.
11. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeuti schen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Hemmung von Faktor VIIa.
12. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeuti schen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von thromboembolytischen Erkrankungen, arterieller Restenose, Blutvergiftung, Krebs, akuten Entzündungen, oder sonstigen Erkrankungen, die durch Faktor VIIaAktivität vermittelt werden.
13. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeuti schen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei der Gefäßchirurgie.
Description:
Neue Verbindungen, die Faktor VIIa inhibieren Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit blutgerinnungshemmender Wirkung, sogenannte Antikoagu- lantien. Diese Verbindungen stellen sehr wirksame Fak- tor VIIa-Inhibitoren dar und sind deshalb vor allem bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Thrombosen, Apo- plexie, Herzinfarkt, Entzündung, Arteriosklerose und Tu- morerkrankungen von Interesse.

Thromboembolytische Erkrankungen beruhen auf einer erhöh- ten Blutgerinnungsneigung bei Personen mit Risikofaktoren, wie z. B. größeren Operationen, längerer Immobilisierung, Knochenbrüchen der unteren Extremitäten, Fettleibigkeit, Blutfett-Stoffwechselstörungen, Infektionen mit gramnega- tiven Organismen, Krebs und höherem Alter.

Venöse Thrombosen können dazu führen, daß das von der be- troffenen Vene entsorgte Gewebe ein Ödem oder eine Entzün- dung entwickelt. Thrombose einer tieferliegenden Vene (so- genannte"Deep Vein Thrombosis") kann zu schwerwiegenden Komplikationen wie z. B. Lungenembolie führen. Arterielle Thrombose kann zur ischämischen Nekrose des von der betroffenen Arterie versorgten Gewebes führen, wie z. B. zu myokadialem Infarkt im Falle einer betroffenen Herzkranz- arterie. Weitere thromboembolytische Erkrankungen sind z. B. Arteriosklerose, Apoplexie (Schlaganfall), Angina pectoris, Claudicatio intermittens.

Faktor VIIa Inhibitoren hemmen die durch Faktor VIIa und den Gewebefaktor induzierte Bildung der Gerinnungfaktoren

Xa, IXa und Thrombin. Sie beeinflussen dadurch sowohl die durch diese Faktoren induzierte Plättchenaggregation als auch die plasmatische Blutgerinnung. Sie verhindern damit die Entstehung von Thromben und können bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, wie Thrombose, Apoplexie, Herzinfakt, Entzündung und Arteriosklerose verwendet werden. Ferner haben diese Verbindungen einen Effekt auf Tumorzellen und verhindern Metastasen. Somit können sie auch als Antitumormittel eingesetzt werden.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand in der Be- reitstellung neuer Faktor VIIa-Inhibitoren mit ver- besserter Wirksamkeit, verringerter Nebenwirkung und/oder erhöhter Selektivität. Zudem sollten geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt werden.

Diese Verbindungen bzw. Zusammensetzungen sollten paren- teral oder oral, insbesondere oral verabreichbar sein.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) :

wobei Ri ein Wasserstoffatom, ein Heteroalkyl-, ein Heteroalkyl- cycloalkyl-oder ein Heteroaralkylrest ist, die Reste R2 unabhängig voneinander Halogenatome, Hydroxy-, Amino-, Nitro-oder Thiolgruppen, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, He- terocycloalkyl-, Aralkyl-oder Heteroaralkylreste sind, die Reste R3 unabhängig voneinander Halogenatome, Hy- droxy-, Amino-, Nitro-oder Thiolgruppen, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cy- cloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl-oder Heteroaralkylreste sind, G eine Glycosylgruppe ist, n gleich 0, 1, 2,3 oder 4 ist und m gleich 0, 1, 2,3 oder 4 ist, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung der- selben.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, ge- radkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoff- atome, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlen-stoffatome

aufweist, z. B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2, 2-Di-methylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.

Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zu- mindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder ver- zweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 12 Kohlen- stoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome, be- sonders bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.

B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isopre- nyl-oder Hex-2-enyl-Gruppe. Bevorzugt weisen Alkenyl- gruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppel- bindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.

Des weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl auf gegebenenfalls substituierte Gruppen, bei denen z. B. ein, zwei oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl) ersetzt sind wie z.

B. die 2,2, 2-Trichlorethyl-, oder die Trifluormethyl- gruppe.

Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl-oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor-, Selen-, Silizium-oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff). Der Ausdruck He- teroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z.

B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acyloxyalkyl, Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyloxy.

Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln <BR> <BR> <BR> Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N (Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-0-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N (Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N (Rb)-C (-NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, <BR> <BR> <BR> Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-0-Ya-, Ra-CS-N (Rb)-Ya-, Ra-N (Rb)-CS-Ya-, Ra-0-CS-N (Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, <BR> <BR> <BR> Ra-N (Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-0-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya-, wobei Ra ein Wasserstoffatom, eine Ci-Ce-Alkyl-, eine C1-C6-Alkenyl- oder eine Cl-C6-Alkinylgruppe ; Rb ein Wasserstoffatom, eine Ci-Ce-Alkyl-, eine Ci-Ce-Alkenyl-oder eine Cl-C6-Al- kinylgruppe ; Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C1-C6-Alkenyl- oder eine Cl-C6-Alkinylgruppe ; Rd ein Wasserstoffatom, eine Cl-C6-Alkyl-, eine Cl-C6-Alkenyl- oder eine Cl-C6-Alkinylgruppe und ya eine direkte Bindung, eine Cl-C6-Alkylen-, eine C1-C6-Alkenylen- oder eine C1-C6- Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe min- destens ein Kohlenstoffatom enthält und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-oder Chloratome ersetzt sein können. Konkrete Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso- Propyloxy, tert-Butyloxy, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, iso-Propylethylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Di-iso-Propyl-aminoethyl, Enolether,

Dimethylaminomethyl, Dimethyl-aminoethyl, Acetyl, Propio- nyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycar- bonyl, N-Ethyl-N-Methyl-carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl.

Weitere Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril, Cyanat-, Thiocyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat und Alkylnitril-gruppen.

Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z. B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2) mit 3 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3,4, 5,6 oder 7) Ringkohlenstoffatome aufweist. Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind also z. B. cyclische Ketone wie z. B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Spiro [4,5]-decanyl-, Norborny-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclo-hexadienyl-, Decalinyl-, Cubanyl-, Bicyclo [4.3. 0] nonyl-, Tetralin-, Cyclopentylcyclohexyl-, Fluorcyclohexyl-oder die Cyclohex-2-enyl-Gruppe.

Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cy- cloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ring-Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (ins-

besondere 3,4, 5,6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck He- terocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Piperi- dyl-, Morpholinyl-, Urotropinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahy- drothiophenyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydro-furyl-, Oxacyclopropyl-, Azacyclopropyl-oder 2-Pyrazolinyl-Gruppe sowie Lactame, Lactone, cyclische Imide und cyclische Anhydride.

Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppen enthalten, z. B. Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloalkenyl-, Alkenylcycloalkyl-und Alkinylcycloalkylgruppen. Bevor- zugt enthält eine Alkylcycloalkylgruppe eine Cyclo'alkyl- gruppe, die einen oder zwei Ringe mit 3 bis 10 (insbeson- dere 3,4, 5,6 oder 7) Ringkohlenstoffatomen enthält, und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Al- kylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heteroalkylcycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3,4, 5,6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-oder Heteroalkylgruppen

mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen sind Alkylheterocycloalkyl, Alkylheterocy- cloalkenyl, Alkenylheterocycloalkyl, Alkinylheterocy- cloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Hetero-alkylheterocy- cloalkyl und Heteroalkylheterocylcloalkenyl, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.

Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aroma- tische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 10 (insbesondere 6) Ringkohlenstoffatomen enthält. Der Ausdruck Aryl (bzw.

Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder NOs-Gruppen ersetzt sind.

Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, 2-Fluorphenyl, Anilinyl-, 3-Nitrophenyl oder 4-Hydroxy- phenyl-Gruppe.

Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe mit 5 bis 14 Ring- atomen, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatomen enthält und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2,3 oder 4) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-oder Schwefel- Ringatome (bevorzugt O, S oder N) enthält. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder NOs-Gruppen er- setzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3- Phenylpyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-,

Benzimidazolyl-, Pyridazinyl-, Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-, 2, 3'-Bifuryl-, 3-Pyrazolyl-und Isochinolinyl-Gruppen.

Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die ent- sprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl-wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z. B. Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Aryl-al- kinyl-, Arylcycloalkyl-, Arylcycloalkenyl-, Alkylaryl-cy- cloalkyl-und Alkylarylcycloalkenylgruppen. Konkrete Bei- spiele für Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o-Fluortoluol, 1H-Inden, Tetralin, Dihydronaphthaline, Indanon, Phenylcyclopentyl, Cumol, Cyclo-hexylphenyl, Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkylgruppe ein aromatisches Ringsystem (1 oder 2 Ringe) mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl-und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen.

Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkyl- gruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (be- vorzugt 1, 2,3 oder 4) Kohlenstoffatome durch ein Sauer- stoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-, Bor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die ent- sprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl-bzw. He- teroaryl-wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-und/oder Heteroalkyl-und/oder Cycloalkyl-und/oder Heterocyclo- alkylgruppen enthalten. Bevorzugt enthält eine Hetero- aralkylgruppe ein aromatisches Ringsystem (1 oder 2 Ringe)

mit 5 oder 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl-und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei 1, 2,3 oder 4 dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatome ersetzt sind.

Beispiele sind Arylheteroalkyl-, Arylheterocycloalkyl-, Arylheterocycloalkenyl-, Arylalkylheterocycloalkyl-, Arylalkenylheterocycloalkyl-, Arylalkinylheterocyclo-al- kyl-, Arylalkylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkyl-, He- teroarylalkenyl-, Heteroarylalkinyl-, Heteroarylhetero- alkyl-, Heteroarylcycloalkyl-, Heteroarylcycloalkenyl-, Heteroarylheterocycloalkyl-, Heteroarylheterocycloalken- yl-, Heteroarylalkylcycloalkyl-, Heteroarylalkylhetero- cycloalkenyl-und Heteroarylheteroalkylheterocycloalkyl- Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder ein- fach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzoyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl-, 4-Methylpyridino-, 2-, 3-oder 4-Methoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 2-, 3-oder 4-Carboxyphenylalkylgruppe.

Die Ausdrücke Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcyclo- alkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf gegebenenfalls substituierte Gruppen, in denen z. B. ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind.

Der Ausdruch"gegebenenfalls substituiert"bezieht sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasser- stoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NOs-Gruppen ersetzt sind.

Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten C1-C6 Alkyl-, C2-C6 Alkenyl-, C2-C6 Alkinyl-, C1-C6 Heteroalkyl-, C3-C10 Cycloalkyl-, C2-Cg Heterocycloalkyl-, C6-Clo Aryl-, Ci-Cg Heteroaryl-, C7-C12 Aralkyl-oder C2-C1, Heteroaralkylgruppen substituiert sind.

Im Kontext der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Ausdruck Glycosylgruppe auf ein über eine a-oder-O, S, N oder C-glycosidische Bindung (bevorzugt eine 0-glycosidische Bindung) gebundenes Saccharid (Mono-oder Oligosaccharid), insbesondere ein Monosaccharid, vorzugsweise-D-Glucose.

Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) umfasst.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel COOR4 oder

CONRSR6 ist, wobei R4, RS und R6 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hetero- alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcyclo- alkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Ar- alkyl-oder Heteroaralkylreste sind, oder R5 und R6 zusammen Teil eines gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-oder Heterocycloalkylrings sind.

Weiter bevorzugt ist R4 ein Wasserstoffatom, ein C1-C4 Alkyl oder ein Benzylrest.

Besonders bevorzugt ist R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel COOH oder COOEt.

Des weiteren bevorzugt ist R1 eine Gruppe der Formel CoNHR5, wobei R5 wiederum bevorzugt eine Aralkyl- (insbesondere Benzyl-) oder eine Heteroaralkylgruppe ist.

Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei m gleich 0 ist.

Wiederum bevorzugt ist m gleich 1, wobei R3 besonders bevorzugt eine Hydroxygruppe ist, die in ortho-Position zur Amidinogruppe an den Phenylring gebunden ist.

Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei n gleich 2 ist.

Wiederum bevorzugt sind die Reste R2 unabhängig voneinander C1-C4 Alkyloxy-, Cl-C4 Hydroxyalkyloxy-oder

Benzyloxygruppen ; wobei R2 besonders bevorzugt Methoxy- oder Ethyloxygruppen sind.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (II) : wobei X ein Wasserstoffatom, eine C1-C4 Alkyloxy-oder eine Benzyloxygruppe (insbesondere eine Methoxy-oder eine Ethoxygruppe) ist ; Q ein Wasserstoffatom, eine C1-C4 Alkyloxy-oder eine Benzyloxygruppe (insbesondere eine Methoxy-oder eine Ethoxygruppe) ist ; G eine Glycosyl- gruppe (insbesondere eine ß-D-Glucosyloxygruppe) ist ; A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel COOH oder COOEt ist, oder pharmakologisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder pharmakologisch akzeptable Formulierungen derselben.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formeln (I) und (II), wobei die Stereochemie an dem Kohlenstoffatom,

das Ri trägt (R) nach der Cahn-Ingold-Prelog Nomenklatur aufweist.

Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbin- dungen der Formeln (I) oder (II) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ; oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Tri- fluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der Formeln (I) oder (II) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z. B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formeln (I) oder (II) auftreten.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vor- liegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formeln (I) oder (II) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.

Die Pro-Drugs, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formeln (I) oder (II) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z. B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl-oder Acyloxy-Gruppe, wie z. B. einer Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl-oder Acetyloxy-Gruppe.

Eine Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zur Hemmung von Faktor VIIa- Aktivität, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thrombo- embolytischen Erkrankungen, arterieller Restenose, Blutvergiftung, Krebs, akuten Entzündungen oder sonstigen Erkrankungen, die durch Faktor VIIa-Aktivität vermittelt werden, und insbesondere von venösen Thrombosen, Ödemen oder Entzündungen, von Deep Vein Thrombosis", Lungen- embolien, thromboembolytischen Komplikationen nach größeren Operationen, bei der Gefäßchirurgie, längerer Immobilisierung, Knochenbrüchen der unteren Extremitäten etc., von arteriellen Thrombosen, insbesondere der Herzkranzgefäße bei myokardialem Infarkt sowie Arte- riosklerose, Apoplexie, Angina pectoris, Claudicatio intermittens verwendet werden, um nur einige Indikationen zu nennen.

Wie oben erwähnt, liegt die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formeln (I) oder (II), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und/oder Behandlung der beschriebenen Erkrankungen ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formeln (I) oder (II) unter Anwendung der bekannten und akzep- tablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel ver- abreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden : oral,

z. B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halb- feststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen ; parenteral, z. B. als injizierbare Lösung ; rektal als Suppositorien ; durch Inhalation, z. B. als Pulverformulierung oder Spray, trans- dermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z. B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Sili- cagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearin- säure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträ- gerstoffe wie z. B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z. B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittel- trägerstoffe wie z. B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man kompri- mierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z. B.

Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emul- gatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.

Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können andere Wirkstoffe beinhalten, die gewöhnlich zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thromboembolytischen Erkrankungen eingesetzt werden wie z. B. Warfarin etc.

Zur Vorbeugung und/oder Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 0,1 ßg bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 0,5 bis 4 mg/kg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen.

Die tägliche Dosis kann beispielsweise in 1, 2,3 oder 4 Einzeldosen verabreicht werden. Auch ist es möglich, die Dosis für eine Woche als Einzeldosis zu verabreichen.

Die hier beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) zeichnen sich gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen (EP0921116, W00035858, W00190051) durch eine geringere Toxizität, verbesserte Wirkung, verbessertes Transportverhalten und eine bessere Bioverfügbarkeit (insbesondere orale Bioverfügbarkeit) aus.

Verbindungen der Formeln (I) und (II) können analog zu den in EP0921116, W00035858, W003064440, W003064378 und W00190051 beschriebenen Verfahren unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt werden.

Glycosylierte Benzaldehyde können z. B. nach den in Kleine et al. Carbohydrate Research 1985,142, 333-337 und Brewster et al. Tetrahedron Letters 1979,5051-5054 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

BEISPIELE Die glycosylierten Benzaldehyde wurden nach den in Kleine et al. Carbohydrate Research 1985,142, 333-337 beschriebenen Verfahren hergestellt. Diese wurden anschliessend nach folgender allgemeiner Arbeitsvorschrift umgesetzt (W003064440, W003064378) : 1 mmol Amin und 1 mmol Aldehyd werden in 20 ml Acetonitril/Wasser (Mischungsverhältnis von 1 : 0 bis 1 : 1) 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 1 mmol Isonitril zugegeben und weitere 15h gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, die Acetylgruppen mit 2M NH3 in Methanol abgespalten und der Rückstand mittels HPLC gereinigt. Die Identifizierung der Verbindungen erfolgte mittels MS.