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Patent Searching and Data


Title:
NOVEL FORMULATION BASED ON CHITOSAN AND METHOD FOR PRODUCING SAME
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2019/080983
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to a novel formulation in the form of a homogeneous, very time-stable cream made of chitosan in a slightly alkaline aqueous solution with a pH of less than 6, in order to treat the inflammation of deep skin wounds caused by burns or the like. The amount of chitosan introduced into the formualation is between 0.20% and 0.70 % with a molecular weight of between 50 and 100 kDa. Said formulation is in the form of a stable homogeneous cream at room temperature. The invention also relates to a formulation as previously described, characterised in that it can be produced by means of a method comprising at least the following steps: dissolving the chitosan in water by adding acid such as a weak acid, said weak acid advantageously being selected from the group consisting of acetic acid, lactic acid and formic acid; producing an oil phase with natural oils selected from a group containing soybean oil, carrot oil, sweet almond oil, and bitter almond oil; and producing the oil phase at a temperature of between 65 and 80° C. The pH is adjusted preferably at room temperature in order to obtain a creamy solution having a pH greater than 5.

Inventors:
HASSIBA, Laribi-Habchi (Cité 225 Logements Bt5 N°11 Tamaris Mohammadia Alger, 16058, DZ)
LARIBI, Khaled (Cité 22 Logements Bt5 NI°11 Tamaris Mohammadia Alger, 16058, DZ)
Application Number:
DZ2018/050010
Publication Date:
May 02, 2019
Filing Date:
October 03, 2018
Export Citation:
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Assignee:
HASSIBA, Laribi-Habchi (Cité 225 Logements Bt5 N°11 Tamaris Mohammadia Alger, 16058, DZ)
LARIBI, Khaled (Cité 22 Logements Bt5 NI°11 Tamaris Mohammadia Alger, 16058, DZ)
International Classes:
A61K31/722; A61K31/19; A61K35/644; A61K47/44
Domestic Patent References:
WO2014126370A12014-08-21
Foreign References:
DE4303415A11994-08-11
DE10148302A12003-04-17
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Claims:
Revendications

1. La présente invention destinée à traiter l'inflamniation due aux plaies cutanées profondes causées par des brûlures ou autres, caractérisées en ce qu'elle renferme du chitosane, des huiles naturelles, de la cire d'abeille, un tensioactif et au moins un acide organique choisi dans le groupe constitué par l'acide oxalique, acide formique et l'acide acétique.

2. La présente invention selon la revendication 1 destinée à traiter l'infection microbienne et à cicatriser les plaies profondes , caractérisées en ce qu'elle renferme du chitosane, des huiles naturelles, de la cire d'abeille, un tensioactif et au moins un acide organique choisi dans le groupe constitué par l'acide oxalique, acide formique et l'acide acétique.

3. La présente invention selon les revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le chitosane issu de la chitine de crevette.

4. La présente invention selon les revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le chitosane provient de la N - désacétylation de la chitine.

5. La présente invention selon les revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le chitosane présente un degré de déacétylation compris entre 70 et 99%.

6. La présente invention selon la revendication 4, caractérisée en ce que le chitosane un degré d'acétylation inférieur à 10%.

7. La présente invention selon les revendications 3 à 6 caractérisée en ce que le chitosane présente un poids moléculaire compris entre 50 et 100 KDa.

8. La présente invention selon les revendications 1 et 2, caractérisée en ce que les huiles naturelles sont choisies parmi l'huile de pomme, l'huile d'amande amère, l'huile d'amande douce, l'huile de ricin, l'huile de soja, l'huile de carotte l'huile de noix, l'huile de noix de coco.

9. La présente invention selon la revendication 8, caractérisée en ce que le tensioactif est la lécithine se soja, Coco-bedaine, Coco-glucoside.

10. La présente invention selon les revendications 1 et 2, caractérisée en une formulation sous forme de crème pour application thérapeutique et / ou pharmaceutique.

11. La présente invention selon la revendication 8, caractérisée en ce que la crème préparée traite l'inflammation des plaies profondes causées par des brûlures cutanées du deuxième et troisième degré.

12. La présente invention selon les revendications 9, et 10 caractérisée en ce que la crème préparée traite les infections microbiennes.

13. La présente invention selon la revendication 9, caractérisée en ce que la crème préparée cicatrise rapidement et efficacement les plaies profondes causées par des brûlures cutanées ou accidentelles.

14. La présente invention selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre des parfums nuturels.

15. La présente invention selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre la cire d'abeille.

16. La présente invention selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un acide organique dilué entre 0,01 et 3%

17. La présente invention selon les revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend un chitosane sous forme de poudre ayant une granulométrie inférieure à 150 microns.

18. La présente invention selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle comprend une poudre de chitosane avec une granulométrie inférieur à 120 microns.

19. La présente invention selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comprend une phase l'huileuse comprise entre 40 et 65%.

20. La présente invention selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme pour application topique externe.

21. La présente invention selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs actifs secondaires choisis parmi un agent cicatrisant, un anti-inflammatoire, un anti-infectieux et une vitamine telle que la vitamine A, B et E .

23. La présente invention selon les revendications de 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend les additifs naturels thérapeutiques et/ ou pharmaceutiques acceptables, tels que les parfums, les conservateurs, les vitamines, les agents antibactériens, antiseptiques, les agents antifongiques, antidouleurs, les anti- inflammatoires, les agents favorisants la cicatrisation, les agents hydratants.

24. Méthode de traitement thérapeutique et /ou pharmaceutique de la peau comprenant au moins une apphcation de la présente invention selon l'une des revendications 1 à 10 sur des plaies cutanées profondes toutes les 24 heures en vue d'accélérer la cicatrisation et d'améliorer l'apparence de la peau.

Description:
Titre de l'invention

Nouvelle formulation médicale à base de chitosane et son procédé de préparation

Domaine technique auquel se rapporte l'invention

La présente invention concerne un procédé de préparation d'une bio formulation thérapeutique présentant une stabilité remarquable. La présente invention concerne une nouvelle bio formulation utile en thérapeutique, présentant des propriétés anti inflammatoire et/ou antimicrobienne, conservatrice et cicatrisante, et particulièrement une nouvelle formulation à base d'un biopolymére sous forme de chitosane acétylé avec un degré d'acétylation inférieur à 10 % comme ingrédient pharmaceutique actif anti-inflammatoire cutanée, antimicrobien et cicatrisant et au moins un acide organique choisi parmi l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide ascorbique ou l'acide formique) , une matière cireuse, beurre de karité, un tension actif et des huiles naturelles.

La présente invention concerne une formulation bio utilisable en dermatologie. La présente invention destinée à traiter rinflammation cutanée résultant d'une allergie ainsi que celle des plaies causées par des brûlures. La présente invention sert à traiter également l'infection microbienne et à cicatriser efficacement et rapidement les plaies de brûlures profondes.

L'invention concerne aussi un procédé pour la préparation de cette formulation susmentionnée.

L'invention concerne en outre un usage topique pharmaceutique de traitement thérapeutique utilisant la dite formulation.

Etat de la technique antérieur

L'épiderme est constitué de trois types de cellules qui sont les kéranocytes, les mélanocytes et les cellules de langerhans qui jouent le rôle dans la réponse immunitaire.

Le derme est un tissu conjonctif constitué d'une substance fondamentale dans laquelle baignent des cellules, des fibres de collagène et des fibres élastiques. Il contient des vaisseaux sanguins et lymphatiques et des nerfs. A part son rôle de soutien, le derme assure la nutrition de l'épiderme (parce qu'il est richement vascularisé), mais aussi joue un rôle dans la régulation de la température, de la pression et de la sensation de douleur. Il assure également un rôle de réservoir en eau.

La peau est le siège de réactions allergiques telles qu'observées dans le cas d'eczémas de contact ou d'eczémas atopiques.

Par lésion cutanée aiguë au sens de l'invention, on entend la destruction de la partie de la peau suite à un traumatisme comme des plaies de brûlures profondes, accidentelles ou chirurgicales.

La majorité des bactéries se transforment en bio films, structure membranaire de survie microbienne déviant les facteurs de cicatrisation en créant une inflammation empêchant le processus de défense antimicrobienne d'agir à temps efficacement.

En raison de prise excessive d'antibiotiques, les bactéries ont développé une résistance aux antibiotiques qui limite leur efficacité. Il est donc nécessaire de mettre au point des préparations susceptibles d'agir efficacement contre les microorganismes pathogènes pour l'homme tout en respectant l'homéostasie cutanée et surtout ne favorisant guère la prolifération de souches résistantes.

L'inflammation (ou processus d'inflammation) est un ensemble de réactions biologiques qu'on rencontre dans toute l'échelle animale.

L'inflammation peut être localisée. Elle peut se définir comme la première réponse à toute agression locale par une série de réactions non spécifiques déclenchées quelles que soit la cause initiale et s'effectuent en quelques étapes successives : vasculaire, cellulo-vasculaire et fibrosse-tissulaire.

Il existe plusieurs symptômes d'inflammation qui va du sentiment d'inconfort cutané, des démangeaisons au gonflement à la douleur, à la rougeur et à la chaleur. Ces symptômes sont généralement dus à l'inflammation des tissus blessés par un œdème et / ou la vasodilatation des capillaires.

Les signes de rinflammation peuvent aller jusqu'à un sentiment d'un malaise général et /ou une augmentation de la concentration de certaines protéines de plasma sanguin à cause de la fièvre.

L'inflammation est un phénomène suivi par une série de réactions cellulaires locales et la libération de cytokines et autres médiateurs (histamine, prostaglandines). L'inflammation se manifeste par une augmentation de la perméabilité vasculaire entraînant une fuite de protéines plasmatiques vers le fluide externe cellulaire (leucocytes et les macrophages) au niveau de Γ inflammation. Quelque soit le phénomène envisagé (par exemple l'inconfort cutané, les allergies cutanées, les blessures profondes), il existe un point commun à tous ces mécanismes qui se traduit par la libération par les cellules mastocytaires, frbroblastiques et / ou langerhans de la peau d'au moins un médiateur de Γ inflammation tel que l'histamine, l'héparine, les prostaglandines, les cytokines.

A cet égard, de nombreuses, de nombreux produits afin de traiter Γ inflammation ont été décrites dans la littérature sous les appellations d'anti-inflammatoire stéroïdiens ou non stéroïdiens.

Les anti-inflammatoires connus souvent ont des effets secondaires néfastes non négligeables.

A cet effet, la recherche de nouvelles préparations à activité anti -inflammatoire reste nécessaire à développer.

L'objectif de cette présente invention est donc de pouvoir disposer d'une formulation sous forme de crème thérapeutique (lésion cutanée causées par des brûlures profondes ou autres) à base de chitosane comme principe actif associé à d'autres produits naturels présentant des propriétés biologiques suivantes : anti-inflammatoire, anti-infectieuse, cicatrisante et réparatrice de la peau humaine et animale et pouvant ne pas présenter des effets secondaires notables.

De nombreux exemples d'utilisation du chitosane ont été cités dan la littérature.

Le chitosane sous forme de solution hydrochlorée, connu d'une bonne activité anti infectieuse envers les bactéries comme le montre le brevet JP 82. 137930.

L'utilisation de chitosane dans le traitement des brûlures par la formation d'un film à la surface de la plaie du corps brûlé résistant et perméable à l'oxygène qui va faciliter la guérison.

Le chitosane utilisé aussi comme agent conservateur de divers produits (Brevet JP 87. 083877).

Il existe actuellement plusieurs formulations cicatrisantes constituées d'alginate de sodium et de calcium, des pansements à l'acide hyaluronique et des hydrogels, ces préparations même si elles favorisent la cicatrisation en créant un environnement humide, ne possèdent pas de propriétés antimicrobiennes et anti inflammatoires.

Cependant bien que très antibactériens, les pansements à l'argent présentant souvent une cytotoxicité en induisant la mort des cellules qui interviennent dans la cicatrisation des plaies. Egalement les préparations à base d'iode sont non seulement cytotoxiques mais aussi leur activité antimicrobienne diminue en présence de matière organique (fibrine, pus) (Brevet WO 2014131974 Al).

La présente invention a pour but de pallier les inconvénients de l'art antérieur et de proposer une bio formulation sous forme de crème ayant des propriétés anti-inflammatoires cutanées.

La présente invention a pour but également d'avoir des propriétés anti infectieuses et cicatrisantes des plaies profondes de brûlures ou autres.

La présente invention a pour but de préparer une crème ayant des propriétés de conservation.

Un avantage de cette invention est d'utiliser comme agent actif antimicrobien, anti-inflammatoire et cicatrisant un produit naturel.

Un avantage est d'utiliser un agent conservatoire très abondant et bon marché.

Un autre avantage est de n'introduire qu'une faible quantité de chitosane dans la formulation thérapeutique.

Un autre avantage est de préparer une formulation bio sous forme de crème se conservant longtemps à des températures ambiantes et dans un milieu non stérile (emballage non hermétique).

Le chitosane est un polymère dérivé de la chitine qui représente le composant de l'exosquelette des arthropodes (cuticule de l'insecte ou la carapace de crevettes). La chitine représente l'élément constitutif de la paroi cellulaire de certaines levures et moisissures.

Le chitosane est produit par déacétylation de la chitine dans un milieu aqueux alcalin. L'activité biologique antimicrobienne du polymère est due probablement à sa nature polycationique. Les groupes aminé une fois protonés, interagissent avec les sites électronégatifs se trouvant à la surface de la cellule du microorganisme ce qui entraine une modification de la perméabilité de la membrane cellulaire en provoquant la perte de la substance intracellulaire. Cette perte est liée à rinhibition de la croissance cellulaire.

Le chitosane utilisé selon la présente invention peut être d'origine diverse. Il pourra être un polymère issu de la déacétylation de la chitine provenant de crevettes rouges, crevettes blanches, d'un mélange de crevettes rouges et blanches ou de crabes.

Le chitosane choisi selon l'invention est issu de la carapace de crevettes.

Le degré de déacétylation qui représente la quantité de groupes aminés libérés, plus il est important, plus son activité biologique est efficace.

Le degré de déacétylation du chitosane choisi dans la présente invention est compris entre 70 et 99%.

Nous avons remarqué qu'un chitosane de faible poids moléculaire possède une faible activité biologique peut être par rapport à la faible densité de charges locales empêchant le polymère d'interagir efficacement avec le site anionique à la surface de la membrane cellulaire.

Nous avons constaté également qu'un haut poids moléculaire du chitosane diminue son activité biologique cela est dû probablement à une modification moléculaire du polymère. L'interaction électrostatique du chitosane et la surface de la membrane cellulaire peut être limitée.

Le chitosane de faible ou de haut poids moléculaire n'est pas adéquat comme agent antimicrobien selon la présente invention.

But de l'invention

La présente invention concerne une nouvelle bio formulation thérapeutique contenant du chitosane comme principe actif et des huiles naturelles associé à un tensioactif.

L'invention a pour objectif une nouvelle formulation destinée à traiter l'inflammation cutanée issue de brûlures profondes ou d'eczéma.

L'invention a pour but une nouvelle formulation destinée également à traiter les infections des plaies cutanées profondes de brûlures.

La présente invention a pour objectif une nouvelle formulation à des propriétés de cicatrisation cutanée

L'invention a pour but l'utilisation d'un polymère biodégradable bon marché obtenu selon le procédé de son usage dans le domaine médical, pharmaceutique, particulièrement pour la préparation d'une bioformulation sous forme de crème ayant des propriétés biologiques (anti-inflammatoire, antimicrobienne, conservatrice et cicatrisante).

Présentation de la molécule d'invention

L'invention concerne un procédé de préparation d'une bio formulation comprenant un mélange d'acide organique dilué entre 0,1 et 3 % et un bioplymére, chitosane extrait d'une biomasse marine afin de préparer une crème, qui comprend les étapes de :

• Application cutanée sur la peau humaine

· Utilisation d'une faible quantité du polymère dans la préparation comprise entre 0,3 et 0, 7 %

• Dans un mode de réalisation, la biomasse marine utilisée pour l'extraction du polymère est choisie pour la disponibilité et le rendement d'extraction parmi les biomasses marines biodégradables telles que les carapaces de crabs, carapaces de crevettes blanches, carapaces de crevettes rouges mélange de carapaces de crevettes blanches et rouges de crevettes blanches. • La quantité de biomasse en matière sèche peut atteindre entre 5 et 25 kg pour produire entre 30 et 70 g de poudre du polymère chitosane.

Dans un mode de réalisation, la formulation comprend en outre une solution d'acide organique diluée entre 0, 1 et 3% afin d'assurer la solubilité du chitosane ; l'acide organique est choisi parmi les acides organiques, acide formique, acide oxalique, acide lactique, acide acétique.

De préférence les acides organiques sont choisis parmi l'acide formique, acide oxalique, acide acétique.

Selon la présente invention, la formulation comprend en outre une phase l'huileuse naturelle entre 40 et 65% de la quantité totale de la formulation. Les huiles naturelles choisies sont parmi l'huile de soja, l'huile d'amande douce, l'huile d'amande amère, l'huile de noix, l'huile de pomme, l'huile de carotte, huile de noix de coco. La formulation selon la présente invention peut comprendre en outre comme ingrédient de l'huile d'amande utilisée classiquement comme adoucissant et antiseptique des plaies légères.

La formulation selon l'invention peut en outre comprendre de l'huile de soja et / ou l'huile de noix de coco comme tensioactifs afin d'améliorer la fluidité de la crème.

La formulation selon la présente invention peut en outre comprendre de la cire d'abeille hydratante et antiseptique des blessures légères.

Le traitement de la biomasse marine choisie avant l'extraction a lieu avantageusement à une température de 50 - 200°C.

Dans le cas où la biomasse marine choisie est riche en sels minéraux, lipides et protéines, on procède à un broyage par voie mécanique de façon à avoir un polymère plus facile à solubiliser.

Polymère purifié avec un degré de solubilité important, on effectue un traitement de déminéralisation et de déprotéinisation dans des conditions acides et basiques sous agitation continue durant une période de 10 à 72h.

Mode de réalisation de l'invention

Le procédé d'invention convient exceptionnellement bien à une application dermique topique utilisée en médecine humaine et animale.

Les compositions conformes à la présente invention sont préparées par les techniques usuelles, en fonction de la forme d'administration choisie, les quantités voulues d'acide organique, des huiles naturelles étant mélangées avec le chitosane, et excipients, dans un milieu physiologiquement acceptable.

La composition de l'invention, par exemple sous forme de crème, est appliquée de préférence une à deux fois par jour sur la zone de la peau nécessitant le traitement, pendant une période de temps pouvant aller de quelques jours à deux semaine suivant la gravité de l'affection. Elle est tout particulièrement utile pour le traitement des plaies aiguës traumatiques ou chroniques chez l'homme et chez des animaux.

Les exemples suivants illustrent l'invention plus en détail sans en limiter la portée. Dans tous les exemples de compositions qui suivent, les parties sont exprimées en poids, sauf indication contraire.

On prépare une crème bio thérapeutique (anti-inflammatoire, anti infectieuse, cicatrisante) par les techniques usuelles en mélangeant successivement les phases contenant les composants indiqués ci-après, les phases A et B étant mélangées à chaud (65 et 80 °C). Exemple 1

Phase A

Acide acétique (0,1 - 3%)

- Chitosane (0,30 - 100 g)

- Eau (45 -100 ml)

Phase B

L'huile d'amande amère (20 - 30 ml)

Beurre de karité (18 - 35 g)

lécithine de soja (0,2 -1 ml)

- l'huile de pomme (4 - 8 ml)

cire d'abeille (3 - 6 g)

Le pH de la crème est ajusté à pH légèrement inférieur à 6 par addition de la soude

Exemple 2

Phase A

· l'huile d'amande douce (24 - 30 ml)

• l'huile d'amande amère (15 - 40 ml)

• l'huile de ricin (2 - 7 ml)

Phase B

· cire d'abeille (2 - 8 g)

• chitosane (0,20- 0,70g)

Résultats obtenus

• Test d'anti-inflammatoire

L'évaluation de l'activité anti-inflammatoire de la présente invention a été réalisée en utilisant la technique d' œdème induit au niveau de patte de l'animal par la carraghenane. Un œdème est considéré comme un signe caractéristique d'inflammation et représente un paramètre important dans l'évaluation de l'activité anti- inflammatoire.

L'étude clinique a été réalisée par la mesure du poids de la patte de chaque animal traité par la carraghenane. Trois lots d'animaux a raison de cinq animal par lot. Les résultats obtenus sont exprimés par un pourcentage d'inhibition d'œdème (équation 1). Les résultats obtenus en utilisant la présente invention ont montré un taux d'inhibition d'œdème très significatif après un temps de 4 à 7 jours de traitement par rapport aux témoins (animaux non traités) et aux animaux traités par une crème anti-inflammatoire de référence (15 jours) (tableau 1)

„. ... . .. . t . % d oedème lot témoin-% d oedème lot trait ...

% d inhibition = ; xlOO (1)

%d oedème lot témoin Tableau 1 : Pourcentage d'inhibition des œdèmes

Test anti-infectieux (test de cicatrisation)

S Afin d'étudier l'effet cicatrisant de la présente invention et de le comparé a d'autre produits connues comme de bons cicatrisants , un test a été réalisé sur des rats de laboratoire et qui consiste à faire brûler volontairement sur trois lots de rats à raison de 5 rats par lot afin de provoquer des plaies profondes , puis d'appliquer des divers produits et suivre l'évolution de la guérison tout en mesurant les surfaces des plaies calculées par ordinateur à l'aide du logiciel AUTOCAD sur des périodes bien déterminées. Les résultats obtenus par application cutanée de la présente invention ont montré une nette diminution de surfaces des plaies après 7 jours de traitement par rapport au lot témoin (non traité) et au lot traité par deux crèmes cicatrisantes de référence.

Les résultats de cet essai sont regroupés dans le Tableau 2

Tableau 2 : Résultats du test cicatrisant