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Title:
NOVEL FURAN DIARYLMETHYLIDENE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTICAL USES THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1997/037984
Kind Code:
A1
Abstract:
Furan diarylmethylidene derivatives of formula (I) and the therapeutical use thereof, particularly as anti-inflammatory and antalgic medicaments are disclosed.

Inventors:
NICOLAI ERIC (FR)
TEULON JEAN-MARIE (FR)
Application Number:
PCT/FR1997/000602
Publication Date:
October 16, 1997
Filing Date:
April 03, 1997
Export Citation:
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Assignee:
UNION PHARMA SCIENT APPL (FR)
NICOLAI ERIC (FR)
TEULON JEAN MARIE (FR)
International Classes:
C07D333/18; A61K31/00; A61K31/34; A61K31/341; A61K31/38; A61K31/381; A61K31/44; A61K31/4427; A61K31/443; A61K31/4433; A61P15/00; A61P15/06; A61P25/00; A61P25/08; A61P25/28; A61P29/00; A61P35/00; C07D307/46; C07D307/58; C07D333/24; C07D405/04; C07D405/06; C07D407/06; C07D409/06; (IPC1-7): C07D307/58; C07D405/06; C07D409/06; A61K31/34; A61K31/38; A61K31/44
Domestic Patent References:
WO1995000501A21995-01-05
WO1994015932A11994-07-21
WO1996008482A11996-03-21
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Claims:
REVENDICATIONS
1. Dérivés diarylméthylidène furaniques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): Formule (I) dans laquelle : les cycles A et B représentent indépendamment : un radical phenyle un radical naphtyle un radical dérivé d'un hétérocycle comportant 5 à 6 chaînons et possédant de 1 à 4 hétéroatomes un radical dérivé d'un cycle hydrocarboné saturé ayant de 3 à 7 atomes de carbone au moins l'un des substituants X,, X2, Y, ou Y2 représente obligatoirement : un groupement S(O)nR dans lequel n est un nombre entier égal à 0,1 ou 2 et R est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement SO2NH2 ; et se trouve en position para, les autres représentent indépendamment l'atome d'hydrogène un atome d'halogène un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone un radical trifluorométhyle, un radical Oalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou encore X, et X2 ou Yt et Y2 représentent un groupement méthylène dioxy, R,, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène un atome d'halogène un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical halogenoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aromatique choisi dans le groupe comprenant phenyle, naphtyle, thiényle, furyle ou pyridyle, ou encore R,R2 ou R3R4 représentent un atome d'oxygène ou bien R^ R2 ou R3, R4, forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un cycle hydrocarboné saturé ayant de 3 à 7 atomes de carbone.
2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que : les cycles A et B représentent indépendamment un radical : phenyle naphtyle pyridyle furyle thiényle cyclohexyle au moins l'un des substituants X,, X2, Y, ou Y2 représente obligatoirement un groupement SCH3, SO2CH3 ou SO2NH2, les autres représentent indépendamment : l'atome d'hydrogène un atome d'halogène un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone un radical trifluorométhyle un radical Oalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone R,R2 représentent un atome d'oxygène R3,R_, représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone.
3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que le cycle B représente un radical phenyle.
4. Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que le cycle A représente un radical phenyle ou pyridyle.
5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que X, représente le groupement 4SO2CH3 ou le groupement 4SO2NH2 et X2 représente l'atome d'hydrogène.
6. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que Y! représente l'atome de fluor, l'atome de chlore ou un radical méthyle et Y2 représente l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor ou l'atome de chlore.
7. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que R,R2 représente l'atome d'oxygène et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène.
8. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés de formule : (E)3[ 1 (4fluorophényl) 1 (4méthanesulfonylphényl)méthylidène]dihydro furan2one (Z)3[ 1 (4chlorophényl) 1 (4méthanesulfonylphényl)méthylidène]dihydro furan2one (Z)3[ 1 (3,4dichlorophényl) 1 (4méthanesulfonylphényl)méthylidène]dihydro furan2one (Z)3[l(6chloropyridin3yl)l(4méthanesulfonylphényl)méthylidène] dihydrofuran2one (Z)4[(4chlorophényl)(2oxodihydrofuran3ylidène)méthyl]benzène sulfonamide (Z)4[(3fluoro4mémylphényl)(2oxodihydrofuran3ylidène)méthyl] benzènesulfonamide .
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une cétone de formule dans laquelle A, B, Xl 5 X2, Yj et Y2 sont tels que définis à la revendication 1, avec un succinate d' alkyle de formule CH2 COOR' CH2 COOR' dans laquelle R' est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, optimalement le radical éthyle,selon les condition de la réaction de condensation de Stobbe en présence d'un alcoolate, en particulier le terbutylate de sodium ou de potassium ou d'un hydrure comme l'hydrure de sodium dans un solvant alcoolique comme le terbutanol ou un solvant aromatique comme le toluène, le choix de l'agent de condensation et du solvant pouvant permettre d'orienter la réaction vers un isomère particulier, pour conduire aux dérivés esters acides de formule dans laquelle A, B, Xl 5 X2, Yj et Y2 sont tels que définis à la revendication 1 ; la réduction sélective de la fonction acide des dérivés esters acides précités, par exemple par action d'un borane dans le tétrahydrofurane pour conduire aux esters alcools de formule dans laquelle A, B, Xi,, X2, Y! et Y2 sont tels que définis à la revendication 1, puis la cyclisation de ces esters alcools par chauffage par exemple dans le toluène en présence d'acide paratoluènesulfonique.
10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8, éventuellement incoiporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
11. Composition pharmaceutique à activité antiinflammatoire et antalgique., caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
12. Composition pharmaceutique utile dans la prévention du cancer, en particulier l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives particulièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention du stroke, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou 11 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg.
Description:
Nouveaux dérivés diarvlméthvlidène furaniques. leurs procédés de préparation et leurs utilisations en thérapeutique

La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés diarylméthylidène furaniques de formule générale (I). Une des voies de biotransformation de l'acide arachidonique est la voie de la cyclooxygénase ; elle permet la transformation de l'acide arachidonique en PGG2 puis en PGH2. Des travaux récents sur le clonage et le séquençage de la cyclooxygénase ont permis de mettre en évidence chez plusieurs espèces et chez l'homme en particulier, deux isoenzymes COX-1 et COX-2. La première est une enzyme constitutive, exprimée dans la plupart des tissus alors que la seconde qui est exprimée dans quelques tissus comme le cerveau, est inductible dans la majorité des tissus par de nombreux produits, en particulier par les cytokines et les médiateurs produits au cours de la réaction inflammatoire. Chaque enzyme joue un rôle différent et l'inhibition de COX-1 ou de COX-2 va provoquer des conséquences qui ne sont pas identiques . L'inhibition de COX-1 provoquera une diminution des prostaglandines participant à l'homéostasie ce qui peut entraîner des effets secondaires . L'inhibition de COX-2 provoquera une diminution des prostaglandines produites en situation d'inflammation. Ainsi l'inhibition sélective de COX-2 permet d'obtenir un agent anti-inflammatoire bien toléré. Les composés de l'invention permettent d'obtenir cette inhibition sélective. En conséquence, les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure où ils sont doués de propriétés anti-inflammatoires et antalgiques tout en étant remarquablement bien tolérés notamment au niveau gastrique. Ils seront particulièrement indiqués pour le traitement des phénomènes inflammatoires et pour le traitement de la douleur.

On peut citer par exemple, leur utilisation dans le traitement de l'arthrite, notamment l' arthrite rhumatoïde. la spondylarthrite. l' arthrite de la goutte, rostéoarthrite, l'arthrite juvénile, les maladies auto immunes, le lupus érythèmateux. Ils seront également indiqués pour le traitement de l'asthme

bronchique, des dysménorrhées, des tendinites, des bursites, des inflammations dermatologiques telles que le psoriasis, l'eczéma, les brûlures, les dermatites. Ils peuvent également être utilisés pour le traitement des inflammations gastro intestinales, la maladie de Crohn, les gastrites, les colites ulcératives, la prévention du cancer, notamment l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives particulièrement la maladie d' Alzheimer, la prévention du stroke, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré.

Leurs propriétés antalgiques permettent en outre leur utilisation dans tous les symptômes douloureux notamment dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, dans le traitement des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuse, mais aussi à titre de traitements complémentaires dans les états infectieux et fébriles.

La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique.

Certains dérivés sont décrits dans la littérature comme possédant des propriétés inhibitrices sélectives de la cyclooxygénase-2. On peut citer par exemple, les composés décrits dans les demandes de brevet suivantes : WO 95 00501 A (Merck Frosst Canada Inc.) WO 94 15932 A (G.D. Searle et Co.)

WO 96 08482 A (Merck et Co. Inc.)

D'une façon générale, la majorité des composés décrits dans ces documents comme inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2, sont des dérivés d'hétérocycles à 5 atomes, substitués par deux noyaux aromatiques directement liés à l'hétérocycle et se trouvant sur deux carbones adjacents de cet hétérocycle.

La demanderesse a découvert, de façon surprenante, que des dérivés portant les deux noyaux aromatiques sur un même carbone, ces deux noyaux aromatiques étant reliés à l'hétérocycle non pas directement mais par l'intermédiaire d'une double liaison, possèdent des propriétés inhibitrices sélectives de la cyclo oxygénase-2 remarquables.

Ces dérivés diarylméthylidène furaniques sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) :

dans laquelle : les cycles A et B représentent indépendamment :

- un radical phenyle

- un radical naphtyle

- un radical dérivé d'un hétérocycle comportant 5 à 6 chaînons et possédant de 1 à 4 hétéroatomes

- un radical dérivé d'un cycle hydrocarboné saturé ayant de 3 à 7 atomes de carbone au moins l'un des substituants X,, X 2 , Y ! ou Y 2 représente obligatoirement :

- un groupement -S(O) n -R dans lequel n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 et R est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,

- un groupement -SO 2 NH 2 ; et se trouve en position para, les autres représentent indépendamment

- l'atome d'hydrogène

- un atome d'halogène

- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone

- un radical trifluorométhyle,

- un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone

ou encore

X, et X 2 ou Y, et Y 2 représentent un groupement méthylène dioxy, R b R 2 , R 3 et R 4 représentent indépendamment

- l'atome d'hydrogène - un atome d'halogène

- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,

- un radical halogenoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,

- un radical aromatique choisi dans le groupe comprenant phenyle, naphtyle, thiényle, furyle ou pyridyle, ou encore

R,R 2 ou R 3 R 4 représentent un atome d'oxygène ou bien R,, R 2 ou R 3 , R 4 , forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un cycle hydrocarboné saturé ayant de 3 à 7 atomes de carbone. Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par radical halogenoalkyle inférieur, on entend un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone dont 1 à 7 atomes d'hydrogène ont été substitués par 1 à 7 atomes d'halogène. Un radical halogenoalkyle inférieur est par exemple un radical trifluorométhyle, un radical 2,2,2-trifluoroéthyle, un radical pentafluoroéthyle, un radical 2,2-difluoro-3,3,3-trifluoro propyle, un radical heptafluoropropyle, un radical chlorométhyle ou bromométhyle. On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.

Par cycle hydrocarboné saturé ayant de 3 à 7 atomes de carbone, on entend désigner cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane ou cycloheptane. Par un radical dérivé d'un hétérocycle, on entend tous cycles aromatiques comportant dans le noyau de un à quatre hétéroatomes : azote, oxygène ou soufre.

Parmi ces cycles, on préférera particulièrement la pyridine, le furane, le thiophène et également le pyrrole, l'imidazole, le pyrazole, la pyrazine, la pyrimidine, la pyridazine, un oxazole, un oxadiazole, un thiazole, un thiadiazole.

Les dérivés de formule (I) précités, peuvent présenter des centres d'asymétrie et/ou se trouver sous la forme de dérivés cis ou trans. L'invention couvre les racemiques, les mélanges de composés cis et trans mais également les produits optiquement actifs, les dérivés cis et les dérivés trans pris indépendamment. L'obtention de ces produits purs sera réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, en particulier par chromatographie notamment sur des colonnes chirales lorsqu'il s'agira d'isomères optiques. Cette séparation peut se faire également dans certains cas par simple recristallisation. Elle peut être réalisée soit sur le produit final, soit sur un intermédiaire de synthèse, dans ce cas la suite de la synthèse respectera la stéréochimie de la molécule intermédiaire. Avantageusement, les dérivés conformes à l'invention sont les dérivés de formule (I) précitée dans laquelle : les cycles A et B représentent indépendamment un radical :

- phenyle

- naphtyle - pyridyle

- furyle

- thiényle

- cyclohexyle au moins l'un des substituants X,, X 2 , Y, ou Y 2 représente obligatoirement un groupement SCH 3 , SO 2 CH 3 ou SO 2 NH 2 , les autres représentent indépendamment :

- l'atome d'hydrogène

- un atome d'halogène

- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone

- un radical trifluorométhyle

- un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone

R,R 2 représentent un atome d'oxygène

R 3 ,R 4 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone.

Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, on utilisera un composé de formule (I) dans laquelle, l'une au moins des conditions suivantes est réalisée :

- le cycle B représente un radical phenyle - X| représente le groupement 4-SO 2 CH 3 ou le groupement 4-SO 2 NH 2

- X 2 représente l'atome d'hydrogène

- le cycle A représente un radical phenyle ou pyridyle

- Y, représente l'atome de fluor, l'atome de chlore ou un radical méthyle

- Y 2 représente l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor ou l'atome de chlore - R,R 2 représente un atome d'oxygène

- R 3 représente l'atome d'hydrogène

- R 4 représente l'atome d'hydrogène

Les composés de l'invention particulièrement préférés sont les dérivés de formule : (E)-3-[ 1 -(4-fluorophényl)- 1 -(4-méthanesulfonylphényl)méthylidène]-dihydro- furan-2-one

(Z)-3-[l-(4-chlorophényl)-l-(4-méthanesulfonylphényl)mét hylidène]-dihydro- furan-2-one

(Z)-3-[l-(3,4-dichlorophényl)-l-(4-méthanesulfonylphén yl)méthylidène]-dihydro- furan-2-one

(Z)-3-[l-(6-chloropyridin-3-yl)-l-(4-méthanesulfonylphé nyl)méthylidène]- dihydro-furan-2-one

(Z)-4-[(4-chlorophényl)-(2-oxo-dihydro-furan-3-ylidène)-m thyl]-benzène sulfonamide

(Z)-4-[(3-fluoro-4-méthylphényl)-(2-oxo-dihydro-furan-3 -ylidène)-méthyl]- benzènesulfonamide

Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés de la façon suivante :

Par une réaction de Friedel et Crafts du chlorure d'acide de formule (II)

Formule (II) dans laquelle A, Y, et Y 2 sont définis comme ci-dessus sur le thioanisole, on obtiendra la cétone de formule (III)

Formule (III)

dans laquelle A, Y, et Y 2 sont définis comme ci-dessus. Cette cétone peut également être obtenue par une réaction de Grignard : réaction du magnésien d'un dérivé bromoaromatique qui peut être substitué, sur le p- méthylthio benzonitrile.

Par traitement de cette cétone par un agent oxydant comme par exemple l'acide métachloroperbenzoïque, le perborate de sodium ou l'eau oxygénée en présence d'une quantité catalytique de sels de molybdène, on obtiendra le dérivé de formule (IV)

Formule (IV)

dans laquelle A, Y, et Y 2 sont définis comme ci-dessus. Par traitement du dérivé de formule (IV) par une réaction de Reformatsky modifiée avec une bromobutyrolactone de formule (V)

Formule (V) dans laquelle R 3 et R 4 sont définis comme ci-dessus, en présence de magnésium et d'une faible quantité d'iodure de méthyle pour amorcer la réaction, on obtiendra les dérivés de formule (VI)

Formule (VI) dans laquelle A, Y b Y 2 , R 3 et R 4 sont définis comme ci-dessus. Enfin, par déshydratation des déπvés de formule (VI) par chauffage dans le toluène par exemple en présence d'acide paratoluènesulfomque ou par traitement par l'anhydride tπfluoroacetique dans l'acide tπfluoroacétique on obtiendra les composés de formule (I) :

Formule (I) dans laquelle B représente un noyau phenyl, X, représente un groupement 4-SO 2 CH 3 , X 2 représente l'atome d'hydrogène, R,R 2 l'atome d'oxygène et A, Y,, Y 2 , R 3 et R 4 sont définis comme ci-dessus Une vaπante de préparation consiste à traiter le produit de formule (III) soit par le déπvé de formule (V) selon une méthode identique de réaction de Reformatsky modifiée en présence de magnésium et d'iodure de méthyle pour amorcer la réaction, soit par des lactones de formule (V)

0 Formule (V) dans laquelle, R 3 et R 4 sont définis comme ci-dessus, en présence de bromure de N,N-dιéthylammo magnésium, préparé par action de la N,N-

n

diéthylamine sur le bromure d'éthyl magnésium, selon la référence : K. Sisido, H. Nozaki, O. Kurihara J. Am. Chem. Soc, 24_, 6254(1952) pour conduire soit aux composés déjà déshydratés de formule (I), soit aux composés de formule (VF)

Formule (VF) dans laquelle A, Y,, Y 2 , R 3 et R^ sont définis comme ci-dessus. Les composés de formule (VI') seront alors déshydratés par traitement par l'anhydride trifluoroacétique et l'acide trifluoroacétique pour donner les composés de formule (I) ci-dessous :

dans laquelle B représente un noyau phényl, X, représente un groupement

4-SCH 3 , X 2 représente l'atome d'hydrogène, R,R 2 l'atome d'oxygène et A, Y,, Y 2 , R 3 et R 4 sont définis comme ci-dessus.

Le traitement du composé ainsi obtenu selon cette variante, par l'acide meta chloroperbenzoïque ou par un autre oxydant comme NaBO 3 , 4 H 2 O conduira selon la quantité d'oxydant utilisée aux composés de formule (I)

Formule (I) dans laquelle B représente un noyau phényl, X, représente un groupement 4-SOCH 3 pour un équivalent d'oxydant ou un groupement 4-SO 2 CH 3 pour deux équivalents d'oxydant, X 2 représente l'atome d'hydrogène, R,R 2 l'atome d'oxygène et A, Y,, Y 2 , R 3 et R 4 sont définis comme ci-dessus.

Une autre variante de préparation de certains composés de formule (I) consiste à traiter une cétone de formule (III) par le succinate d'éthyle selon la réaction de Stobbe dans le t-butanol en présence de t-butylate de sodium ou de potassium par exemple, pour conduire aux composés de formule (VII)

Formule (VII)

dans laquelle A, Y, et Y 2 sont définis comme ci-dessus. La réduction sélective de la fonction ester par exemple au borohydrure de calcium obtenu in situ à partir de borohydrure de potassium et du chlorure de calcium dans l'éthanol ou au diéthyl dihydroaluminate de sodium dans l'éther éthylique conduira après lactonisation des hydroxy acides obtenus aux dérivés de formule (VIII).

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Formule (VIII)

dans laquelle A, Y] et Y 2 sont définis comme ci-dessus.

Les dérivés de formule (VIII) peuvent être oxydés comme précédemment décrit, le groupement SCH 3 étant alors transformé en groupement SOCH 3 ou SO 2 CH 3 selon la quantité d'agent oxydant utilisée, pour conduire aux composés de formule (I)

dans laquelle B représente le noyau phényl, X, représente le groupement

4-SOCH 3 ou le groupement 4-SO 2 CH 3 , X 2 , R, et R 2 représentent l'atome d'hydrogène, R 3 R 4 l'atome d'oxygène et A, Y,, Y 2 , sont définis comme ci-dessus.

La réduction des dérivés de formule (VII) par l' hydrure double d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane par exemple, conduira aux diols de formule (IX)

Formule (LX) dans laquelle A, Y) et Y 2 sont définis comme ci-dessus. La déshydratation de ces diols par l'acide sulfurique ou par un traitement au reflux du toluène en présence d'acide paratoluènesulfonique avec un appareil de Dean Stark, permettra d'obtenir les composés de formule (I)

Formule (I) dans laquelle A, Y, et Y 2 sont définis comme ci-dessus, B représente le noyau phényl, X, représente le groupement 4-SCH 3 , X 2 , R,, R 2 , R 3 , R 4 représentent l'atome d'hydrogène.

Par traitement de ces dérivés avec un agent oxydant comme décrit précédemment on obtiendra les dérivés correspondants où X, représente le groupement 4-SOCH 3 ou 4-SO 2 CH 3 selon la quantité d'oxydant utilisée.

D'autres variantes de préparation des composés de formule I peuvent être utilisées. La réaction des cétones, composés de formule (IV) avec le succinate d'éthyle selon la réaction de Stobbe dans le t-butanol en présence de t-butylate de sodium ou de potassium par exemple, conduira aux composés de formule (X) :

Formule (X)

dans laquelle A, Y) et Y 2 sont définis comme ci-dessus. La réduction sélective cette fois, de la fonction acide, par exemple par action du borane ou du complexe borane / sulfure de méthyle dans le tétrahydrofurane ou l'éther éthylique, conduira aux alcools-esters de Formule (XI) :

Formule (XI)

dans laquelle A, Y ( et Y 2 sont définis comme ci-dessus. Ces alcools esters de formule (XI), ou bien les alcools acides correspondants obtenus par l'hydrolyse de la fonction ester par la soude dans l'éthanol au reflux, seront cyclisés par chauffage dans un solvant aromatique tel que le toluène par exemple, en présence d'acide para-toluènesulfonique pour obtenir les composés de formule (I) :

Formule (I)

dans laquelle A, Y,, Y 2 sont définis comme ci-dessus, B représente le noyau phényl, X, représente le groupement 4-SO 2 CH 3 , X 2 , R 3 et R 4 représentent l'atome d'hydrogène et R,R 2 représente l'atome d'oxygène.

D'une façon analogue, on pourra préparer les composés de Formule (XII) dans laquelle A, Y,, Y 2 ont la même signification que ci-dessus,selon le schéma réactionnel suivant dans lequel Ph représente un groupement phényl et Z représente un radical MgBr lorsque A est un noyau phényl et Li lorsque A est un noyau pyridyl.

Formule (XII)

Une variante consiste à préparer la diarylcétone (B) utilisée dans le schéma réactionnel précédent, par action du benzylmercaptan PhCH 2 SH sur une fluoro diarylcétone dans le diméthylformamide en présence d'hydrure de sodium ou de carbonate de sodium :

Les composés de formule (XII) seront traités comme les composés de formule (X) pour conduire aux composés de formule (I)

Formule (I)

dans laquelle B représente le noyau phenyle, X ! représente le groupe 4-SO 2 NHt-Bu, X 2 , R 3 et R 4 représentent l'atome d'hydrogène, R,R 2 représente l'atome d'oxygène et A, Y, et Y 2 sont définis comme ci-dessus. Par traitement de ces dérivés par un acide fort comme par exemple l'acide sulfurique concentré, l'acide trifluoroacétique ou par chauffage dans le toluène en présence d'acide para toluenesulfonique, on obtiendra les composés de formule (I) dans laquelle B représente le noyau phenyle, X ! représente le groupe 4-SO 2 NH 2 , X 2 , R 3 et R 4 représentent l'atome d'hydrogène, R,R 2 représente l'atome d'oxygène et A, Y. et Y 2 sont définis comme ci-dessus.

Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus sont des inhibiteurs de cyclooxygénase-2 et sont doués d'une très bonne activité anti-inflammatoire et analgésique associée à une excellente tolérance en particulier gastrique.

Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus.

Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini

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éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique, par voie oculaire, par voie nasale ou par voie auriculaire.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques, les collyres, les aérosols et sprays et les gouttes auriculaires. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci-dessus peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité anti- inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les différentes inflammations et la douleur.

Selon une variante de réalisation, on prépare une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme

de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels, des préparations en aérosols, des préparations transdermiques ou des emplâtres. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou de préparations en aérosols. Ce procédé permet notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur. En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable. D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols peuvent être envisagées.

Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description, les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg à 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg.

En thérapeutique animale la dose journalière utilisable se situe entre 0,1 mg et 100 mg par kg.

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration.

Exemple 1 : 4-fluoro-4'-rnéthylthiobenzophénone

Formule (III) : A = phényl, Y, = 4-F, Y 2 = H

A une solution de 70 g (0.564 mole) de thioanisole et de 90.2 g

(0.654 mole) de chlorure de 4-fluorobenzoyle dans 500 ml de dichlorométhane sont ajoutés par portion 86.4 g de trichlorure d'aluminium à une température comprise entre 0°C et 5°C. Après la fin de l'addition le mélange est ramené à température ambiante puis chauffé au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est coulé sur un mélange glace / acide chlorhydrique dilué et la phase organique est décantée puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner un résidu qui cristallise dans l'éther isopropylique et donne 118 g de 4-fluoro-4'-méthylthiobenzophénone de point de fusion 88°C.

Exemple 2 : 4-Fluoro-4'-méthanesulfonylbenzophénone

Formule (IV) : A = phényl, Y, = 4-F, Y 2 = H

A une solution de 25 g (0.1015 mole) de 4-fluoro-4'-méthylthio benzophénone, préparé à l'exemple 1, dans 350 ml de dichlorométhane sont ajoutés par portions 87 g d'acide 3-chloro perbenzoïque à 70 %, à une température comprise entre 0°C et 5°C. Le mélange est ensuite agité à 0°C pendant 30 minutes puis ramené à température ambiante et agité pendant 2 heures 30 minutes. Le précipité obtenu est essoré et lavé avec une solution de soude diluée puis dissout dans du dichlorométhane. La phase organique ainsi obtenue est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner une huile qui cristallise dans l'éther isopropylique et donne 24.6 g de 4-fluoro-4'-méthanesulfonyl benzophénone de point de fusion 136°C.

Exemple 3 : 3-[l-(4-fiuorophényl)-l-hydroxy-l-(4-méthanesuIfonyl phényI)méthyl]-dihydro-furan-2-one

Formule (VI) : A = phényl, Y, = 4-F, Y 2 = H, R 3 = R 4 = H

Du magnésium en copeaux (3.5 g) est recouvert par du tétrahydrofurane anhydre et quelques gouttes de iodométhane sont ajoutés. Dès que la réaction a démarré, un mélange de 24.6 g de 4-fluoro-4'-méthanesulfonylbenzophénone et

8.1 ml d'oc-bromo-γ-butyrolactone dans 250 ml de tétrahydrofurane anhydre est Q coulé goutte à goutte de manière à entretenir un léger reflux. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est refroidi puis coulé sur un mélange de glace et d'acide sulfiirique dilué à 10 %. La phase organique est extraite avec du tétrahydrofurane et lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est 5 chromatographie sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane 9 / acétone 1 pour donner 7 g de 3-[l-(4-fluorophényl)-l -hydroxy- l-(4-méthanesulfonyl phényl)méthyl]-dihydro-furan-2-one sous forme d'une poudre beige amorphe utilisée telle quelle pour la suite.

0 Exemple 4 : (E)-3-[l-(4-fluorophényl)-l-(4-méthanesulfonylphényl) méthylidène)-dihydro-furan-2-one

Isomère (E) : Formule (I) : A ≈ B = phényl,

Y, ≈ 4-F, X 2 = Y 2 = H, X, = 4-SO 2 CH 3 , 5 R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

A une solution de 7 g de 3-[l-(4-fluorophényl)-l -hydroxy- 1 -(4- méthanesulfonylphényl)méthyl]-dihydro-furan-2-one préparé à l'exemple 3, dans 100 ml de toluène, sont ajoutés quelques mg d'acide 4-toluène sulfonique et le

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mélange est chauffé au reflux pendant 10 heures avec un Dean-Stark. Le solvant est ensuite évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographie dans un mélange dichlorométhane 9 / acétone 1 comme éluant pour donner une huile qui est chromatographiée dans le t-butyl méthyl éther comme éluant pour donner 2.9 g de (E)-3-[l-(4-fluorophényI)-l-(4-méthanesulfonylphényl) méthylidène]-dihydro- furan-2-one (deuxième produit élue) sous forme de cristaux de point de fusion 187-9°C. On récupère 1.5 g de (Z)-3-[l-(4-fluorophényl)-l-(4-méthanesulfonyI phényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one (premier produit élue) sous forme de cristaux de point de fusion 157-158°C.

Exemple 5 : 4-chloro-4'-méthylthiobenzophénone

Formule (III) : A = phényl, Y, = 4-C1, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1.

Cristaux de point de fusion I34°C.

Exemple 6 : 3-[l-(4-chlorophényI)-l-hydroxy-l-(4-méthylthiophényl) méthyl]-dihydro-furan-2-one

Formule (VF) : A = phényl, Y, = 4-C1, Y 2 = H, R 3 = R 4 ≈ H

A 5,9 g de magnésium en copeaux recouverts de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés quelques gouttes de iodométhane. Dès que la réaction démarre, un mélange de 17 g de 4-chloro-4'-méthylthiobenzophénone et 12.6 ml d'cc-bromo-γ-butyrolactone dans 300 ml de tétrahydrofurane anhydre est ajouté goutte à goutte de façon à maintenir un léger reflux. Après la fin de l'addition, le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure 30 minutes puis refroidi par un bain de glace. Une solution saturée de chlorure d'ammonium est ensuite

ajoutée et le mélange est agité, puis décanté. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner un résidu huileux qui après chromatographie sur gel de silice dans le dichlorométhane donne 8.5 g de 3- [ 1 -(4-chlorophényl)- 1 -hydroxy- 1 -(4-méthylthiophényl) méthyl]-dihydro-furan-2- one sous forme d'huile utilisée brute pour la suite.

Exemple 7 : 3-[l-(4-chIorophényl)-l-(4-méthylthiophényl)méthyIidène l- dihydro-furan-2-one

Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 4-C1, Y 2 = X, ≈ H,

X 2 = 4-SCH 3 , R, R 2 = O, R 3 = R 4 = H

A une solution de 8.6 g de 3-[l-(4-chlorophényl)-l -hydroxy- 1 -(4- méthylthiophényl) méthyl]-dihydro-furan-2-one préparé à l'exemple 6, dans 100 ml de dichlorométhane sont ajoutés 5.2 g d'anhydride trifluoroacétique et 3.8 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures puis dilué à l'eau et décanté. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner 7.5 g de 3-[l-(4-chlorophényl)-l- (4-méthylthiophényl)méthylidène]-dihydro-furan-2-one sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 8 : (Z)-3-[l-(4-chlorophényl)-l-(4-méthanesulfonylphényl) méthylidène]- dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 4-C1,

Y 2 = X, = H, X 2 = 4-SO 2 CH 3 , R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

A une solution de 9.5 g de 3-[l-(4-chlorophényl)-l-(4-méthylthiophényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one préparé à l'exemple 7, dans 120 ml d'acide

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acétique, sont ajoutés 1 1 g de perborate de sodium trihydraté. Le mélange est chauffé à 40-50°C pendant 5 heures puis refroidi. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau puis chromatographiés sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane / acétone (99/1) pour donner 4.1 g de (Z)-3-[l-(4-chlorophényl)- l-(4-méthanesulfonylphényl) méthylidène]- dihydro-furan-2-one (1er produit élue) sous forme de cristaux de point de fusion 197-199°C.

L'isolation du deuxième produit élue permet d'obtenir 2.5 g de (E)-3-[l- (4-chlorophényl)-l-(4-méthanesulfonylphényl)méthylidène ]-dihydro-furan-2-one sous forme de cristaux de point de fusion 211-212°C.

Exemple 9 : 3-fluoro-4'-méthylthiobenzophénone

Formule (III) : A = phényl, Y, = 3-F, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1.

Cristaux de point de fusion 76°C.

Exemple 10 : 3-fluoro-4'-métnanesulfonylbenzophénone

Formule (IV) : A = phényl, Y, = 3-F, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2. Cristaux de point de fusion 106°C.

Exemple 11 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(3-fluorophényl)-4-(4-méthane sulfonylpbényl)-3-buténoïque

Formule (X) : A ≈ phényl, Y, = 3-F, Y 2 = H

A une solution de 15.7 g (0.140 mole) de t-butylate de potassium dans 100 ml de t-butanol sont ajoutés par portion 35.5 g (0.1275 mole) de 3-fluoro-4'- méthanesulfonylbenzophénone préparée à l'exemple 10. Le mélange est agité et 32 ml (0.191 mole) de succinate d'éthyle sont ajoutés goutte à goutte à un débit rapide. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 30 minutes, refroidi et additionné d'eau et d'acide chlorhydrique IN afin d'obtenir un pH égal à 1 puis extrait avec du t-butyl-méthyl éther. La phase organique est traitée par une solution de soude à 2 % et le mélange est décanté. La phase aqueuse est acidifiée par l'acide chlorhydrique IN puis extraite avec du t-butyl-méthyl éther. La phase Q organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner 39.2 g d'acide 3-éthoxycarbonyl-4-(3-fluorophényl)-4-(4-méthanesulfonyl phényl)-3-buténoïque sous forme d'une huile épaisse utilisée telle quelle pour la suite.

5 Exemple 12 : 3-(3-fluorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2-(2-hydro xy éthyl)-2-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A = phényl, Y, = 3-F, Y 2 = H

0 A une solution de 31.5 g (0.0775 mole) d'acide 3-éthoxycarbonyl-4-(3- fluorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3-buténoïque, préparé à l'exemple 11, dans 90 ml de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés goutte à goutte 15.5 ml (0.155 mole) de complexe borane / sulfure de méthyle. Le mélange est agité à température ambiante pendant 8 heures et 23.5 ml de méthanol sont ajoutés goutte 5 à goutte. Le mélange est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris à l'acétate d'éthyle, puis traité par une solution aqueuse de 7.6 g de carbonate de potassium. La phase organique est décantée puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide pour donner 29.3 g de 3-(3-fluorophényl)-3-(4-méthane

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sulfonylphényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle sous forme d'une huile visqueuse utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 13 : (Z)-3-[l-(3-fluorophényl)-l-(4-méthanesulfonylphényl) r méthylidène]-dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 3-F, X 2 = Y 2 = H, X, ≈ 4-SO 2 CH 3 , R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

10 A une solution de 29.3 g de 3-(3-fluorophényl)-3-(4-méthanesulfonyl phényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle préparé à l'exemple 12, dans 50 ml d'éthanol, sont ajoutés 3.3 g de soude en solution dans 10 ml d'eau et le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. Après évaporation à sec, le résidu est repris à l'eau et acidifié par l'acide chlorhydrique IN puis extrait au j 5 dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner un résidu huileux. L'huile est solubilisée dans 150 ml de toluène et 10 mg d'acide paratoluène sulfonique sont ajoutés. Le mélange est chauffé au reflux et l'eau formée est éliminée par un Dean Stark. Après refroidissement le mélange est lavé à l'eau, la phase organique est séchée sur

20 sulfate de magnésium, évaporée sous vide et le résidu est chromatographie sur silice dans le t-butyl-méthyl éther pour donner 4 g de (Z) -3-[l-(3-fluorophényl)- l-(4-méthanesulfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one (2ème produit élue) sous forme de cristaux de point de fusion 153-154°C.

25 Exemple 14 : 3,4-dichIoro-4'-méthylthiobenzophénone

Formule (III) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 4-C1

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Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 100°C.

Exemple 15 : 3,4-dichloro-4'-méthanesulfonylbenzophénone

Formule (IV) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 4-C1

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2. Cristaux de point de fusion 158°C.

Exemple 16 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(3,4-dichlorophényl)-4-(4-méthane sulfonylphényI)-3-buténoïque

Formule (X) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 4-C1

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 17 : 3-(3,4-dichlorophényI)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2- (2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle.

Formule (XI) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 4-C1

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 18 : (Z)-3-[l-(3,4-dichlorophényl)-l-(4-méthanesulfonyIphényl) méthyIidène]-dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Y,= 3-C1, Y 2 = 4-C1, X 2 ≈ H, X, = 4-SO 2 CH 3 , R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13. Chromatographie dans un mélange dichlorométhane / acétone (99/1 ), premier produit élue.

Cristaux de point de fusion 195-197°C.

Lors de la chromatographie, l'isolation du deuxième produit élue permet d'obtenir l'isomère (E)-3-[l-(3,4-dichlorophényl)-l-(4-méthanesulfonyl phényl)méthylidène]-dihydro-furan-2-one sous forme de cristaux de point de fusion 163-164°C.

Exemple 19 : 3-chloro-4'-méthylthiobenzophénoπe

Formule (III) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 70°C.

Exemple 20 : 3-chloro-4'-méthanesuIfonylbenzophénone

Formule (IV) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2. Cristaux de point de fusion 140°C.

Exemple 21 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(3-chlorophényl)-4-(4-méthane sulfonylphéπyl)-3-buténoïque

Formule (X) : A ≈ phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 22 : 3-(3-chlorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphéπyl)-2-(2-hydr oxy éthyl)-2-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 ≈ H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 23 : (Z)-3-[l-(3-chlorophényl)-l-(4-méthanesulfonylphényI) méthylidène]-dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Y ] = 3-C1, X 2 ≈ Y 2 = H, X, = 4-SO 2 CH 3 , R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13. Chromatographie dans un mélange dichlorométhane/acétone (99/1), premier produit élue. Cristaux de point de fusion 147-149°C.

L'isolation du deuxième produit élue lors de la chromatographie conduit au composé (E) -3-[ 1 -(3-chlorophényl)- 1 -(4-méthanesulfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one sous forme de cristaux de point de fusion 170-

172°C.

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Exemple 24 : 4-méthylthiobenzophénone

Formule (III) : A = phényl, Y, ≈ Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1.

Cristaux de point de fusion 84°C.

Exemple 25 : 4-méthanesulfonylbenzophénone

Formule (IV) : A = phényl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2. Cristaux de point de fusion 150°C.

Exemple 26 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-phényl-4-(4-méthanesulfonyl phényl)-3-buténoïque

Formule (X) : A = phényl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11.

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 27 : 3-phényI-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2-(2-hydroxyéthyl)- 2- propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A = phényl, Y, ≈ Y 2 ≈ H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 28 : (E)-3-[l-phényl-l-(4-méthanesulfonylphényl)méthylidène] - dihydro-furan-2-one

Isomère (E) : Formule (I) : A = B = phényl, Y, = Y 2 = H, X 2 = H,

X, = 4-SO 2 CH 3 , R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13.

Chromatographie sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane / acétone (99/1 ), premier produit élue.

Cristaux de point de fusion 135-137°C.

L'isolation du 2ème produit élue permet d'obtenir l'isomère (Z)- 3-[l- phényl- 1 -(4-méthanesulfonylphényl)méthylidène]-dihydro-furan-2-o ne sous forme de cristaux de point de fusion 206-208°C.

Exemple 29 : 5,5-diméthyl-3-[l-(4-fluorophényl)-l-hydroxy-l-(4-méthyit hio phényl)méthyl}-dihydro-furan-2-one

Formule (VF) : A = phényl, Y, = 4-F, Y 2 = H, R 3 ≈ R 4 = CH 3

A une suspension de 2.4 g de magnésium en copeaux dans l'éther éthylique anhydre sont ajoutés goutte à goutte 7.5 ml de bromoéthane. A la fin de l'addition, le mélange est refroidi à 0°C et 10.5 ml de N,N-diéthylamine sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à température ambiante puis chauffé 15 minutes au reflux et refroidi par un bain de glace et de chlorure de sodium. Une solution de 12.3 g de 4-fluoro-4'-méthylthio benzophénone, préparée à l'exemple 1, et de 5.7 g de 4,4-diméthylbutyrolactone dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée goutte à goutte en maintenant la température entre 0°C et 5°C. Le mélange est ensuite porté au reflux pendant 2

heures, refroidi et traité par 100 ml d'une solution d'acide sulfiirique à 10 %. Après extraction à l'éther éthylique, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner 4.8 g de 5,5-diméthyl-3-[l-(4- fluorophényl)- 1 -hydroxy- 1 -(4-méthylthiophényl)méthyl]-dihydro-furan-2-one sous forme de cristaux de point de fusion 185°C.

Exemple 30 : 5,5-diméthyl-3-[l-(4-fluorophényl)-l-(4-méthylthiophényl ) méthylidène]-dihydro-furan-2-one

Isomère (E) : Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 4-F, Y 2 = X 2 = H,

X, = 4-SCH 3 , R,R 2 = O, R 3 ≈ R 4 = CH 3

Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, X, = 4-F, X 2 = Y 2 = H, Y, = 4-SCH 3 , R,R 2 ≈ O, R 3 = R 4 = CH 3

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4 à partir du dérivé de l'exemple 29.

Les deux isomères sont séparés par cristallisation fractionnée dans un mélange éther isopropylique / pentane :

(E)-5,5-diméthyl-3-[ 1 -(4-fluorophényl)- 1 -(4-méthylthiophényl)méthylidène]- dihydro-furan-2-one, point de fusion 98°C.

(Z)-5,5-diméthyl-3-[l-(4-fluorophényl)-l-(4-méthylthio phényl)méthylidène]- dihydro-furan-2-one, point de fusion 160°C.

Exemple 31 : (E)-5,5-diméthyl-3-|l-(4-fluorophéπyl)-l-(4-méthanesulfo nyl phényl)métbylidène]-dihydro-furan-2-one

Isomère (E) : Formule I : A = B = phényl, Y, = 4-F, X 2 = Y 2 = H, X, = 4-SO 2 CH 3 , R,R 2 = O, R 3 = R 4 = CH 3

A une solution de 2 g de (E)-5,5-diméthyl-3-[l-(4-fluorophényl)-l-(4- méthylthiophényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one, préparé à l'exemple 30, dans 15 ml d'acide acétique sont ajoutés 1.9 g de perborate de sodium trihydraté. Le mélange est chauffé 3 heures à 45°C et les cristaux formés sont essorés à chaud et chromatographiés sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane / acétone

(9/1) comme éluant pour donner 1.2 g de (E) -5,5-diméthyl-3-[l-(4-fluorophényl)- l-(4-méthanesulfonylphényl)méthylidène]-dihydro-furan-2- one sous forme de cristaux de point de fusion 175°C.

Exemple 32 : 5-éthyl-3-Il-(4-fluorophényl)-l-hydroxy-l-(4-méthylthio phényl) méthyl]-dihydro-furan-2-one

Formule (VF) : A = phényl, Y, = 4-F, Y 2 = H, R 3 = C 2 H 5 , R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 29 à partir de la γ- caprolactone.

Cristaux de point de fusion 150°C.

Exemple 33 : 5-éttayl-3-| l-(4-fiuorophényl)-l-(4-méthylthiophényl) méthylidènel-dihydro-furan-2-one

Isomère (E) : Formule (I) : A ≈ B = phényl, Y, = 4-F, X 2 = Y 2 = H, X, = 4-SCH 3 , R,R 2 = O, R 3 = C 2 H 5 , R 4 = H Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, X, = 4-F, X 2 - Y 2 = H, Y 1 = 4-SCH 3 , R,R 2 = O, R 3 = C 2 H 5 , R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4 à partir du dérivé de l'exemple 32. Le mélange de deux isomères (E) et (Z) est utilisé tel quel pour la suite.

Exemple 34 : (E)-5-éthyI-3-{l-(4-fluorophényl)-l-(4-méthanesulfonylρh ényl) méthyIidène]-dihydro-furan-2-one

Isomère (E) : Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 4-F, X 2 = Y 2 = H, X, = 4-SO 2 CH 3 , R,R 2 = O, R 3 = C 2 H 5 , R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 31. L'isomère (E) -5- éthyl-3-[ 1 -(4-fluorophényl)- 1 -(4-méthanesulfonylphényl)méthylidène]-dihydro- furan-2-one est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane / acétone (99/1 ), sous forme de cristaux de point de fusion 134- 136°C (premier produit élue).

L'isolation du deuxième produit élue lors de la chromatographie permet d'obtenir le (Z) -5-éthyl-3-[l-(4-fluorophényl)-l-(4-méthanesuIfonylphény l) méthylidène]-dihydro-furan-2-one sous forme de cristaux de point de fusion 176- 177°C.

Exemple 35 : 5-méthyl-3-[l-(3-chIorophényl)-l-hydroxy-l-(4-méthylthio phényl) méthyl]-dihydro-furan-2-one

Formule (VF) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 ≈ H, R 3 = CH 3 ,

R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6 à partir de la 3-chloro- 4'-méthylthiobenzophénone et de l'α-bromo-γ-valérolactone. Poudre amorphe utilisée telle quelle pour la suite;

Exemple 36 : 5-méthyl-3-[l-(3-chlorophényl)-l-(4-méthylthiophényl) méthylidèneJ-dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 3-C1, X 2 = Y 2 = H, X, = 4-SCH 3 , R,R 2 = O, R 3 = CH 3 , R 4 = H

Isomère (E) : Formule (I) : A = B = phényl, X, = 3 -Cl, X 2 = Y 2 = H, Y, = 4-SCH 3 , R,R 2 = O, R 3 = CH 3 , R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4 à partir du dérivé de l'exemple 35. Le mélange des deux isomères est utilisé tel quel pour la suite sous forme d'huile.

Exemple 37 : (Z)-5-méthyl-3-[l-(3-chlorophényl)-l-(4-méthanesulfonyl phényl)méthyl]-dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 3-C1,

X 2 = Y 2 ≈ H, X, = 4-SO 2 CH 3 , R,R 2 = O, R 3 = CH 3 , R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 31. L'isomère (Z) -5- méthyl-3-[ 1 -(3-chlorophényl)- 1 -(4-méthanesulfonylphényl)méthyl]-dihydro- furan-2-one est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane / acétone (99/l)comme éluant sous forme d'une poudre amorphe (premier produit élue).

L'isolation du deuxième produit élue permet d'obtenir l'isomère (E) -5- méthyl-3-[ 1 -(3-chlorophényl)- 1 -(4-méthanesulfonylphényl)méthyl]-dihydro- furan-2-one sous forme de cristaux de point de fusion 164-165°C.

nmι , mθ Λ PCT/FR97/00602 97/37984

37

Exemple 38 : 2-chloro-5-(4-méthylthiobenzoyl)pyridine

Formule (III) : A = 3-pyridyl, Y, = 6-C1, Y 2 ≈ H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1.

Cristaux de point de fusion 145°C.

Exemple 39 : 2-chloro-5-(4-méthanesulfonyIbenzoyl)pyridine

Formule (IV) : A = 3-pyridyl, Y, ≈ 6-C1, Y 2 = H

Une solution de 34.6 g de 2-chloro-5-(4-méthylthiobenzoyl)pyridine préparée à l'exemple 38 et de 42 g de perborate de sodium trihydraté dans 250 ml d'acide acétique est chauffée 4 heures à 45 °C. Les cristaux formés sont essorés à chaud, lavés à l'eau et séchés pour donner 32.6 g de 2-chloro-5-(4-méthane sulfonyl benzoyl)ρyridine sous forme de cristaux de point de fusion 170°C.

Exemple 40 : Acide 4-(6-chloropyridin-3-yl)-3-éthoxycarbonyl-4-(4- méthanesulfonylphényl)-3-buténoïque

Formule (X) : A = 3-pyridyl, Y, = 6-CI, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11 à partir du dérivé de l'exemple 39.

Solide amorphe utilisé tel quel pour la suite.

Exemple 41 : 3-(6-chloropyridin-3-yl)-2-(2-hydroxyéthyl)-3-(4-méthane sulfonylphényl)-2-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A = 3-pyridyl, Y, = 6-C1, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12, à partir du dérivé de l'exemple 40.

Solide amorphe utilisé tel quel pour la suite.

Exemple 42 : (Z)-3-[l-(6-chloropyridin-3-yl)-l-(4-méthanesulfonylphényl ) méthylidènej-dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) : A = 3-pyridyl, B = phényl Yi = 6-C1, X 2 = Y 2 = H, X, = 4-SO 2 CH 3 , R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir du dérivé de l'exemple 41.

L'isomère (Z) est obtenu par chromatographie dans un mélange dichlorométhane / acétone (5/1) puis cristallisation dans un mélange acétone / éther éthylique sous forme de cristaux de point de fusion 172-174°C.

L'isomère (E) -3-[l-(6-chloropyridin-3-yl)-l-(4~méthanesulfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one est obtenu pur par cristallisation dans l'acétone, avant chromatographie du mélange brut des deux isomères, sous forme de cristaux de point de fusion 198-199°C.

Exemple 43 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-fluorophényl)-4-(4-méthane sulfonylphényl)-3-buténoïque

Formule (X) : A = phényl, Y, = 4-F, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11 à partir de la 4-fluoro- 4'-méthanesulfonyl benzophénone préparée à l'exemple 2.

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 44 : 4-[l-(4-fluorophényl)-l-(4-méthanesulfonylphényI)méthyli dène] -dihydro-furan-2-one

Formule (I) : A = B = phényl, X, = 4-SO 2 CH 3 , X 2 = Y 2 = H,

Y, = 4-F, R,R 2 = H, R 3 R 4 = O

A une solution d'acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-fluorophényl)-4-(4- méthanesulfonylphényl)-3-buténoïque, préparé à l'exemple 43, dans 500 ml d'éthanol sont ajoutés 13.6 g de chlorure de calcium anhydre en poudre. Le mélange est agité à température ambiante et 7.5 g de borohydrure de sodium en solution dans un mélange composé de 1.5 g de potasse, 10 ml d'eau et 10 ml d'éthanol, sont ajoutés goutte à goutte en refroidissant par un bain de glace. Après 4 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0°C et une solution d'acide chlorhydrique 6N est ajoutée goutte à goutte. Après extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée sous vide et le résidu cristallisé dans l'éther isopropylique. Les cristaux obtenus sont recristallisés dans le méthanol pour donner 5 g de 4-[ I -(4- fiuorophényl)- 1 -(4-méthanesulfonylphényl)méthylidène]-dihydro-furan-2-o ne sous forme de mélange (50/50) des deux isomères (E) et (Z), cristaux de point de fusion 160-164°C.

Exemple 45 : 3-métbyl-4'-méthylthiobenzophénone

Formule (III) : A = phényl, Y ! = 3-CH 3 , Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 46-47°C.

Exemple 46 : 3-méthyl-4'-méthanesulfonylbenzophénone

Formule (IV) : A = phényl, Y, = 3-CH 3 , Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2. Cristaux de point de fusion 150°C.

Exemple 47 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(3-méthylphényl)-4-(4-méthane sulfonylphényl)-3-buténoïque

Formule (X) : A = phényl, Y, = 3-CH 3 , Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 1, à partir du dérivé de l'exemple 46.

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 48 : 3-(3-méthylphényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2-(2-hydr oxy éthyI)-2-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A = phényl, Y, = 3-CH 3 , Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12, à partir du dérivé de l'exemple 47. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

41

Exemple 49 : (Z)-3-[l-(3-méthylphényl)-l-(4-méthanesuIfonylphényl) méthylidène)-dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 3-CH 3 , X 2 = Y 2 = H, X, = 4-SO 2 CH 3 , R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir du dérivé de l'exemple 48.

Purifié par chromatographie sur gel de silice dans un mélange 1 o dichlorométhane / acétone (99/1 ), premier produit élue, sous forme de cristaux de point de fusion 166°C.

Exemple 50 : 3,4-difiuoro-4'-rnéthylthiobenzophénone

! 5 Formule (III) : A = phényl, Y, ≈ 3-F, Y 2 = 4-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 96°C.

20 Exemple 51 : 3,4-difluoro-4'-méthanesulfonylbenzophénone

Formule (IV) : A = phényl, Y, ≈ 3-F, Y 2 = 4-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2, à partir du dérivé de 25 l'exemple 50.

Cristaux de point de fusion 120°C.

30

Exemple 52 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(3,4-difluorophényl)-4-(méthane sulfonylphényl)-3-buténoîque

Formule (X) : A = phényl, Y, = 3-F, Y 2 = 4-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11, à partir du dérivé de l'exemple 51.

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 53 : 3-(3,4-difluorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2- (2-hydroxyéthyl)-2-propén oate d'éthyle

Formule (XI) : A ≈ phényl, Y, = 3-F, Y 2 = 4-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12, à partir du dérivé de l'exemple 52.

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 54 : (Z)-3-[l-(3,4-difluoropbényl)-l-(4-métbanesulfonylphényl) méthylidènej-dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 3-F, Y 2 = 4-F, X, = 4-SO 2 CH 3 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir du dérivé de l'exemple 53.

Purifié par chromatographie sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane / acétone (99/1), premier produit élue, cristaux de point de fusion 148°C.

Exemple 55 : 4-benzylthiobenzonitrile

Un mélange de 37.2 g de benzylmercaptan, 36.3 g de 4-fluoro benzonitrile et 42 g de carbonate de potassium dans 700 ml de 2-butanone est porté au reflux pendant 7 heures. Le solvant est évaporé sous vide, le résidu est repris à l'eau et à l'éther de pétrole. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau et à l'éther de pétrole pour donner 46 g de 4-benzylthiobenzonitrile sous forme de cristaux de point de fusion 85°C.

Exemple 56 : 4-benzylthio-4'-fluorobenzophénone

A une suspension de 9.6 g de magnésium en copeaux dans 20 ml d'éther éthylique anhydre est ajoutée goutte à goutte une solution de 44 ml de 4-bromo-l- fluorobenzène dans 300 ml d'éther éthylique anhydre. Après la fin de l'addition, le mélange est agité quelques minutes à température ambiante et une solution de 46 g de 4-benzylthiobenzonitrile, préparé à l'exemple 55, dans 400 ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée goutte à goutte. L'éther éthylique est distillé et le mélange est porté au reflux pendant 3 heures puis refroidi par de la glace. Une solution d'acide chlorhydrique 6N (400 ml) est ajoutée goutte à goutte et le mélange est porté au reflux pendant 6 heures. Après addition d'eau et de dichlorométhane, la phase organique est décantée et séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée sous vide. Le résidu cristallise dans l'éther isopropylique pour donner 48 g de 4-benzylthio-4'-fluorobenzophénone sous forme de cristaux de point de fusion 96°C.

Exemple 57 : 4-t-butylaminosulfonyl-4'-fluorobenzophénone

Dans une solution de 43 g de 4-benzylthio-4'-fluorobenzophénone préparé à l'exemple 56, dans 300 ml d'acide acétique refroidi à 0°C, est mis à barbotter du chlore jusqu'à saturation (36 g). Le mélange est ensuite agité 2 heures à température ambiante puis versé sur de l'eau glacée et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner 47 g d'une huile qui est mise en solution dans 100 ml de 1,2-dichloroéthane. Cette solution est ajoutée goutte à goutte à une solution de 50 ml de t-butylamine dans 300 ml de 1 ,2-dichloroéthane.

Le mélange est chauffé une heure à 80°C, refroidi et lavé à l'eau puis à l'acide chlorhydrique dilué. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu cristallise dans l'éther éthylique pour donner 25 g de 4-t-butylaminosulfonyl-4'-fluorobenzophénone sous forme de cristaux de point de fusion 160°C.

Exemple 58 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-4- (4-fluorophényl)-3-buténoïque

Formule (XII) : A = phényl, Y, = 4-F, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 1, à partir du dérivé de l'exemple 57 en utilisant 2 équivalents de t-butylate de potassium. Poudre amorphe utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 59 : 3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(4-fluorophényl)-2- (2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12, à partir du dérivé de l'exemple 58.

L'huile obtenue est reprise à l'éther éthylique et les cristaux formés sont séchés pour donner l'isomère (Z)-3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(4- fluorophényl)-2- (2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle pur sous forme de cristaux de point de fusion 152°C. Le filtrat est évaporé sous vide pour donner un résidu huileux correspondant à l'isomère (E)-3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3- (4-fluorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle utilisé tel quel pour la suite.

Exemple 60 : (E)-4-[(4-fluoropbényl)-(2-oxo-dihydro-furan-3-ylidène)mé thyI] benzènesulfonamide

Isomère (E) : Formule (I) : A = B= phényl, Y, = 4-F, Y 2 = X 2 = H, X, = 4-SO 2 NH 2 , R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Le (E)-3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(4-fluorophényl)-2- (2- hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle (10 g), préparé à l'exemple 59, est mis en solution dans 20 ml d'éthanol et 2 g de soude en solution dans 10 ml d'eau sont ajoutés. Le mélange est chauffé au reflux pendant 2 h. Après évaporation à sec, le résidu est repris par de l'eau et acidifié par l'acide chlorhydrique IN puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide.Le résidu est ajouté par portions à 500 ml d'acide sulfiirique concentré. Le mélange est agité 15 minutes à température ambiante puis versé sur de l'eau glacée, les cristaux formés sont essorés et lavés à l'éther éthylique puis repris dans 100 ml d'acétone tiède. A la solution obtenue sont ajoutés 50 ml

d'éther éthylique et les cristaux formés sont essorés et séchés pour donner 6 g de (E)-4-[(4-fluorophényl)-(2-oxo-dihydro-furan-3-ylidène)mé thyl]benzène sulfonamide sous forme de cristaux de point de fusion 202°C.

Exemple 61 : (Z)-4-[(4-fluorophéπyI)-(2-oxo-dihydro-furan-3-yIidène)m thyl] benzènesulfonamide

Isomère (Z) : Formule (I) : A = B= phényl, X, = 4-F, X 2 = Y 2 ≈ H, Y, = 4-SO 2 NH 2 , R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 60, à partir de l'isomère

(Z) préparé à l'exemple 59.

Cristaux de point de fusion 222°C.

Exemple 62 : 4-chloro-4'-méthanesulfonylbenzophénone

Formule (IV) : A = phényl, Y, = 4-C1, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39 à partir du dérivé de l'exemple 5.

Cristaux de point de fusion 176°C.

Exemple 63 : Acide (Z)-3-éthoxycarbonyl-4-(4-chlorophényl)-4-(4- méthanesuIfonyl)-3-buténoïque

Formule (X) : A = phényl, Y, = 4-C1, Y 2 = H

A une suspension de 20 g de 4-chloro-4'-méthanesulfonylbenzophénone, préparée à l'exemple 62, dans 100 ml de t-butanol sont ajoutés en une fois 7.2 g

de t-butylate de sodium à température ambiante. La suspension est chauffée à 40°C et une solution de 16.9 ml de succinate d'éthyle dans 20 ml de t-butanol est ajoutée en 10 minutes. La température est maintenue à 55°C pendant 30 minutes puis ramenée à 35-40°C ; 140 ml d'eau froide sont ajoutés et le mélange est agité pendant 30 minutes. La solution est filtrée et les cristaux sont lavés à l'eau. La phase hydroalcoolique est lavée deux fois avec 75 ml de toluène puis acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré. Les cristaux sont essorés, lavés à l'eau et séchés sous vide pour donner 20.2 g d'acide (Z)-3-éthoxycarbonyl-4-(4-chloro phényl)-4-(4-méthanesulfonyl)-3-buténoïque, pureté HPLC : 81.6 %, 12.1 % d'isomère (E). La recristallisation dans le 2-propanol permet d'obtenir 14 g d'acide (Z)-3-éthoxycarbonyl-4-(4-chlorophényl)-4-(4-méthanesulfo nyl)-3- buténoïque de pureté HPLC : 96.1 % contenant 0.7 % d'isomère (E), sous forme de cristaux de point de fusion 183°C.

Exemple 64 : (Z)-3-(4-chiorophényl)-3-(4-méthanesulfoπylphényl)-2-

(2-hydroxyéthyI)-2-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A = phényl, Y, = 4-C1, Y 2 = H

A une solution de 350 g d'acide (Z)-3-éthoxycarbonyl-4-(4-chloro phényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3-buténoïque, préparé à l'exemple 63, dans 1.5 1 de tétrahydrofurane sont ajoutés goutte à goutte et sous bonne agitation 120 ml de complexe borane / sulfure de méthyle. Après la fin de l'addition, la solution est agitée pendant 2.5 heures à température ambiante. L'excès de borane est hydrolyse par 100 ml de méthanol et 100 ml d'eau. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu est organisé dans l'eau, filtré, lavé à l'eau pour donner le (Z)-3-(4-chlorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2-(2-h ydroxyéthyl)-2- propénoate d'éthyle sous forme de cristaux humides, utilisés tels quels pour l'étape suivante. Par séchage de ces cristaux et recristallisation dans le 2-propanol

on obtient le (Z) )-3-(4-chlorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2-(2- hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle sous forme de cristaux de pureté HPLC 98.3 % et de point de fusion 128°C.

Exemple 65 : (Z)-3-(l-(4-chlorophényl)-l-(4-méthanesulfonylphényl) méthyIidène]-dihydro-furan-2-one

Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 4-C1, X 2 = Y 2 = H, X, = 4-SO 2 CH 3 , R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Le produit humide de l'exemple 64 est chauffé au reflux dans 1.5 1 de toluène en présence de 1 g d'acide 4-toluènesulfonique. L'eau et l'éthanol sont éliminés à l'aide d'un Dean Starck puis environ 1 1 de toluène est évaporé. Après retour à température ambiante les cristaux formés sont essorés et lavés avec une quantité minimale de 2-butanone, puis séchés pour donner 261.5 g de (Z)-3-[ 1 -(4- chlorophényl)- 1 -(4-méthanesulfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one sous forme de cristaux de point de fusion 188-190°C.

Exemple 66 : 3,5-dichloro-4'-méthylthiobenzophénone

Formule (III) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 5-C1

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 108°C.

Exemple 67 : 3,5-dichloro-4'-méthanesulfonylbenzophénone

Formule (IV) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 5-C1

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39. Cristaux de point de fusion 200°C.

Exemple 68 : Acide (Z)-3-étboxycarbonyl-4-(3,5-dichlorophényl)-4-(4- méthanesulfonylphéπyl)-3-buténoïque

Isomère (Z) : Formule (X) : A = phényl, Y, = 3-CI, Y 2 = 5-C1

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Cristaux de point de fusion 180°C.

Exemple 69 : (Z)-3-(3,5-dichlorophényl)-3-(4-méthanesuIfonylphényI) -2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle

Isomère (Z) : Formule (XI) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 5-C1

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 70 : (Z)-3-[l-(3,5-dichlorophényI)-l-(4-méthanesulfonylphényI) méthylidènej-dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) :A = B = phényl, Y, ≈ 3-C1, Y 2 = 5-C1,

X, = 4-SO 2 CH 3 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65. Cristaux de point de fusion 114°C.

Exemple 71 : 2,4-difluoro-4'-méthylthiobenzophénone

Formule (III) : A = phényl, Y, = 2-F, Y 2 ≈ 4-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1.

Cristaux de point de fusion 98°C.

Exemple 72 : 2,4-difluoro-4'-méthanesuIfonylbenzophénone

Formule (IV) : A = phényl, Y, = 2-F, Y 2 = 4-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39. Cristaux de point de fusion 160°C.

Exemple 73 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(2,4-difluorophényl)-4-(4- méthanesuIfonyiphéπyI)-3-buténoïque

Formule (X) : A = phényl, Y, = 2-F, Y 2 = 4-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11.

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 74 : 3-(2,4-difiuorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl) -2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A = phényl, Y, = 2-F, Y 2 = 4-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Λ „,„- ΛO , PCT/FR97/00602 97/37984

51

Exemple 75 : (Z)-3-[l-(2,4-difluorophényl)-l-(4-méthanesuIfonylphényl) méthyIidène]-dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) :A = B = phényl, Y, = 2-F, Y 2 = 4-F,

X, = 4-SO 2 CH 3 , X 2 ≈ H, R,R 2 = O, R 3 = R 4 ≈ H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65, purifié par chromatographie dans un mélange dichlorométhane / acétone (10/0.3). Cristaux de point de fusion 140°C.

Exemple 76 : 3,5-difluoro-4'-méthylthiobenzophénone

Formule (III) : A = phényl, Y, = 3-F, Y, = 5-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 90°C.

Exemple 77 : 3,5-difluoro-4'-méthanesulfonylbenzophénone

Formule (IV) : A = phényl, Y, = 3-F, Y 2 = 5-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39. Cristaux de point de fusion 152°C.

Exemple 78 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(3,5-difluorophényl)-4-(4- méthanesulfonyIphényl)-3-buténoïque

Formule (X) : A ≈ phényl, Y, = 3-F, Y 2 = 5-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 79 : 3-(3,5-difluorophényI)-3-(4-méthanesulfonylphényl)

-2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A = phényl, Y, = 3-F, Y 2 ≈ 5-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 80 : (Z)-3-(l-(3,5-difluorophényl)-l-(4-méthanesulfonyl phényl) méthylidènej-dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) :A = B = phényl, Y, = 3-F, Y 2 = 5-F,

X, = 4-SO 2 CH 3 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65, purifié par chromatographie dans un mélange dichlorométhane/acétone (10/0.3).

Cristaux de point de fusion 162°C.

Exemple 81 : 4-méthyl-4'-méthylthiobenzophénoπe

Formule (III) : A = phényl, Y, = 4-CH 3 , Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 96°C.

Exemple 82 : 4-méthyl-4'-méthanesulfonylbeπzophénone

Formule (IV) : A ≈ phényl, Y, = 4-CH 3 , Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39. Cristaux de point de fusion 180°C.

Exemple 83 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-méthylphényl)-4-(4- méthanesulfonylphényl)-3-buténoïque

Formule (X) : A = phényl, Y, = 4-CH 3 , Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 84 : 3-(4-méthylphényI)-3-(4-méthanesulfonylphényl) -2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A = phényl, Y, = 4-CH 3 , Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 85 : (E)-3-[l-(4-méthyiphényl)-l-(4-méthanesulfonylpbényl) méthylidènej-dihydro-furan-2-one

Isomère (E) : Formule (I) :A ≈ B = phényl, Y, = 4-CH 3 , Y 2 = H,

X, = 4-SO 2 CH 3 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 = R 4 ≈ H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65, purifié par chromatographie dans un mélange dichlorométhane/acétone (10/0.3). Cristaux de point de fusion 222°C.

Exemple 86 : 3-bromo -4'-méthylthiobenzophénone

Formule (III) : A = phényl, Y, = 3-Br, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 90°C.

Exemple 87 : 3-bromo-4'-méthanesulfonylbenzophénone

Formule (IV) : A = phényl, Y, = 3-Br, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39.

Cristaux de point de fusion 170°C.

Exemple 88 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(3-bromophényl)-4-(4- méthanesulfonylphéπyl)-3-buténoïque

Formule (X) : A = phényl, Y, = 3-Br, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 89 : 3-(3-brornophényl)-3-(4-méthanesuIfonylphényl) -2-(2-hydroxyéthyI)-2-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A = phényl, Y, ≈ 3-Br, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 90 : (Z)-3-{l-(3-bromopbényl)-l-(4-méthanesulfonylphényI) méthylidène]-dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) :A ≈ B = phényl, Y, = 3-Br, Y 2 = H, Xi = 4-SO 2 CH 3 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 ≈ R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65, purifié par chromatographie dans un mélange dichlorométhane/acétone (10/0.3). Cristaux de point de fusion 162°C.

Exemple 91 : 3-chloro-4-fluoro-4 , -méthylthiobenzophénone

Formule (III) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 4-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1.

Cristaux de point de fusion 116°C.

Exemple 92 : 3-chloro-4-fluoro-4 , -méthanesuIfonylbenzophénone

Formule (IV) : A ≈ phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 4-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39. Cristaux de point de fusion 146°C.

Exemple 93 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(3-chloro-4-fluorophényl)-4- (4-méthanesulfonylphényI)-3-buténoïque

Formule (X) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 4-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 94 : 3-(3-chloro-4-fluorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl) -2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d ' éthyle

Formule (XI) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 4-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 95 : (Z)-3-[l-(3-chloro-4-fluorophéπyl)-l-(4-méthanesulfonylph ényl) méthylidènej-dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) :A = B = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 4-F,

X, = 4-SO 2 CH 3 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65, purifié par chromatographie dans un mélange dichlorométhane/acétone (10/0.3). Cristaux de point de fusion 123°C.

Exemple 96 : 4-bromo-4'-méthyithiobenzophénone

Formule (III) : A = phényl, Y, = 4-Br, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 148°C.

Exemple 97 : 4-bromo-4'-méthanesulfonylbenzophénone

Formule (IV) : A = phényl, Y, ≈ 4-Br, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39. Cristaux de point de fusion 188°C.

Exemple 98 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-bromophényl)-4-(4- méthanesulfonylphényl)-3-buténoïque

Formule (X) : A = phényl, Y, ≈ 4-Br, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 99 : 3-(4-bromophényl)-3-(4-méthanesuIfonylphéπyl)-2-(2- hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A ≈ phényl, Y, = 4-Br, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 100 : (Z)-3-[l-(4-bromophényl)-l-(4-méthanesuIfonylphényl) méthylidènej-dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) :A = B = phényl, Y, = 4-Br, Y, = H,

X, = 4-SO 2 CH 3 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65, purifié par chromatographie dans un mélange dichlorométhane/acétone (10/0.3). Cristaux de point de fusion 204°C.

Exemple 101 : 2-(4-méthylthiobenzoyl)furane

Formule (III) : A = 2-furyl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 86°C.

Exemple 102 : 2-(4-méthanesulfonylbenzoyl)furane

Formule (IV) : A = 2-furyl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39.

Cristaux de point de fusion 112°C.

Exemple 103 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(furan-2-yl)-4-(4-méthane sulfonylphényl)-3-buténoïque

Formule (X) : A = 2-furyl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Λ , ,, «« ,, PCT/FR97/00602 97/37984

59

Exemple 104 : 3-(furan-2-yι)-3-(4-méthanesulfonylpbényl)-2-(2- hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A = 2-furyl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 105 :(Z)-3-[l-(furan-2-yl)-l-(4-méthanesuIfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) :A = 2-furyl, B = phényl, Y, = Y 2 = H,

X, = 4-SO 2 CH 3 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65, purifié par chromatographie dans un mélange dichlorométhane/acétone (10/0.3).

Cristaux de point de fusion 170°C.

Exemple 106 : (4-méthylthiobenzoyl)cyclohexane

Formule (III) : A = cyclohexyl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 110°C.

Exemple 107 : (4-méthanesulfonylbenzoyl)cyclohexane

Formule (IV) : A = cyclohexyl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39. Cristaux de point de fusion 116°C.

Exemple 108 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-cyclohexyl-4-(4-méthane sulfonylphényl)-3-buténoïque

Formule (X) : A = cyclohexyl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11.

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 109 : 3-cyclohexyl-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2-(2-hydroxyéthy l)- 2-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A = cyclohexyl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 110 : (Z)-3-[l-cyclohexyl-l-(4-méthanesulfonylphényl)méthylidè nej- dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) : A = cyclohexyl, B = phényl, Y] = Y 2 = H, X, = 4-SO 2 CH 3 , X 2 = H, R,R 2 ≈ O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65. Cristaux de point de fusion 148°C.

Exemple 111 : 3-fluoro-4-méthyl-4'-méthylthiobenzophénone

Formule (III) : A = phényl, Y, ≈ 3-F, Y 2 = 4-CH 3

A une suspension de 6.4 g de magnésium en copeaux dans 5 ml d'éther éthylique anhydre est ajoutée goutte à goutte une solution de 50 g de 4-bromo-2- fluorotoluène dans 150 ml d'éther éthylique anhydre. A la fin de l'addition, le mélange est agité 30 minutes puis une solution de 4-méthylthiobenzonitrile dans 200 ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée. L'éther éthylique est distillé et le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, 300 ml d'acide chlorhydrique 6N sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 6 heures puis refroidi à température ambiante et extrait à l'éther isopropylique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. Le résidu cristallise dans l'éther éthylique pour donner 25 g de 3-fluoro-4-méthyl-4'-méthylthio benzophénone sous forme de cristaux de point de fusion 94°C.

Exemple 112 : 3-fluoro-4-méthyl-4'-méthanesulfonylbenzophénone

Formule (IV) : A = phényl, Y, = 3-F, Y 2 ≈ 4-CH 3

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39. Cristaux de point de fusion 170°C.

Exemple 113 : Acide (Z)-3-éthoxycarbonyl-4-(3-fluoro-4-méthylphényl)-4-

(4-méthanesuIfonylphényl)-3-buténoïque

Formule (X) : A = phényl, Y, = 3-F, Y 2 = 4-CH 3

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 1, purifié par traitement du mélange brut des deux isomères (E) et (Z) avec 1 équivalent de D-(+)-α- méthylbenzylamine dans 5 volumes d'acétate d'éthyle. Les cristaux formés sont éliminés (sel de l'isomère (E)) et le filtrat est acidifié par l'acide chlorhydrique dilué, décanté et évaporé sous vide pour donner une huile coπespondant à l'isomère (Z) contenant moins de 5 % d'isomère (E).

Exemple 114 : (Z)-3-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-(4-méthanesulfonylphén yl)- 2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A = phényl, Y, = 3-F, Y 2 = 4-CH 3

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 115 : (Z)-3-{l-(3-fluoro-4-méthylphényl)-l-(4-méthanesulfoπyl phényI)méthylidène]-dihydro-furan-2-one

Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 3-F, Y 2 = 4-CH 3 , Xi = 4-SO 2 CH 3 , X 2 = H, R,R 2 - O, R 3 = R 4 - H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65. Cristaux de point de fusion 169-170°C.

Exemple 116 : 4-trifluorométhyl-4 , -méthylthiobenzophénone

Formule (III) :A = phényl, Y, = 4-CF 3 , Y 2 = H,

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1.

Cristaux de point de fusion 139°C.

Exemple 117 : 4-trifluorométhyl-4'-méthanesulfonylbenzophénone

Formule (IV) : A = phényl, Y, ≈ 4-CF 3 , Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39. Cristaux de point de fusion 138°C.

Exemple 118 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-trifluorométhylphényl)-4-

(4-méthanesulfonylphényl)-3-buténoïque

Formule (X) : A = phényl, Y, = 4-CF 3 , Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l' exemple 11.

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 119 : 3-(4-trifluorométhylphényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl)- 2- (2-hydroxyéthyI)-2-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A = phényl, Y, ≈ 4-CF 3 , Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 120 : (E)-3-[l-(4-trinuorométhylphényl)-l-(4-méthanesulfonyl phényl)méthylidène]-dihydro-furan-2-one

Isomère (E) : Formule (I) : A = B = phényl, Y, ≈ 4-CF 3 , Y 2 ≈ H,

X, = 4-SO 2 CH 3 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65, purifié par chromatographie dans un mélange dichlorométhane/acétone (10/0.3). Cristaux de point de fusion 188- 189°C.

Exemple 121 : 4-benzylthio-4'-chlorobenzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 56 à partir du 4- bromochlorobenzène et du 4-benzylthiobenzonitrile préparé à l'exemple 55. Cristaux de point de fusion 134°C.

Exemple 122 : 4-t-butylaminosuIfonyl-4'-chlorobenzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 57.

Cristaux de point de fusion 163°C.

Exemple 123 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylphényl) 4-(4-chlorophényl)-3-buténoïque

Formule (XII) : A = phényl, Y, = 4-C1, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 58. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 124 : (Z)-3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(4-chiorophényl)-2- (2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. L'huile obtenue est reprise dans l'éther éthylique et les cristaux formés sont essorés (isomère E). Le filtrat est concentré sous vide et le résidu repris à l'éther de pétrole cristallise pour donner l'isomère (Z) sous forme de cristaux de point de fusion 120°C.

Exemple 125 : (Z)-4-[(4-chlorophéπyl)-(2-oxo-dihydro-furan-3-ylidène)- méthyl] benzènesulfonamide

Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 4-C1, Y 2 ≈ H, X, ≈ 4-SO 2 NH 2 ,

X 2 = H, R] R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Une solution de 10 g de (Z)-3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(4- chlorophényl)-2- (2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle préparé à l'exemple 124, dans 80 ml d'acide trifluoroacétique est chauffée au reflux pendant 15 heures.

Après évaporation sous vide du solvant, le résidu est repris au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner une huile qui cristallise dans un mélange acétone/éther isopropylique pour donner 3.9 g de (Z)-4-[(4-chlorophényl)-(2-oxo- dihydro-furan-3-ylidène)-méthyl] benzènesulfonamide sous forme de cristaux de point de fusion 187-189°C.

Exemple 126 : 4-benzylthio-3'-fluoro-4'-méthylbenzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 56 à partir du 4-bromo-2- fluorotoluène.

Cristaux de point de fusion 122°C.

Exemple 127 : 4-t-butylaminosulfonyl-3'-fluoro-4 , -méthylbenzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 57. Cristaux de point de fusion 132°C.

Exemple 128 : Acide (Z)-3-éthoxycarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylphényl)- 4-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-buténoïque

Formule (XII) : A = phényl, Y, = 3-F, Y 2 = 4-CH 3

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 58, l'huile obtenue étant reprise dans le t-butyl-méthyl éther et les cristaux formés étant essorés pour donner l'isomère (E) de point de fusion 96°C. Le filtrat est concentré sous vide pour donner l'isomère (Z) sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 129 : (Z)-3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(3-fluoro-4-mél:hyl phényl)-2-(2-hydroxyéthyI)-2-propénoate d'éthyle

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12 à partir de l'isomère (Z) de l'acide de l'exemple 128.

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 130 : (Z)-4-((3-fluoro-4-méthylphényl)-(2-oxo-dihydro-furan-3- ylidène)méthyl]benzènesulfonamide

Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 3-F, Y 2 = 4-CH 3 ,

X, = 4-SO 2 NH 2 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 = R, = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 125.

Cristaux de point de fusion 170-172°C.

Exemple 131 : 4-benzylthio-4'-fluoro-3'-méthylbenzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 56 à partir du 5-bromo-2- fluorotoluène.

Cristaux de point de fusion 123°C.

Exemple 132 : 4-t-butylaminosulfonyl-4'-fluoro-3'-méthylbenzophénone

Préparé le mode opératoire de l'exemple 57.

Cristaux de point de fusion 108°C.

Exemple 133 : Acide (Z)-3-éthoxycarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonyIphenyl)- 4-(4-fluoro-3-méthylphényI)-3-buténoïque

Formule (XII) : A = phényl, Y, = 3-CH 3, Y 2 = 4-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 58, l'huile obtenue étant reprise dans le t-butyl-méthyl éther et les cristaux formés étant éliminés (isomère (E)). Le filtrat est évaporé sous vide pour donner l'isomère (Z) sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 134 : (Z)-3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(4-fluoro-3-méthyl phényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Cristaux de point de fusion 128°C.

Exemple 135 : (Z)-4-[(4-fluoro-3-méthylphényl)-(2-oxo-dihydro-furan-3- ylidène)méthyl]benzènesulfonamide

Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 3-CH 3 , Y 2 = 4-F, X, = 4-SO 2 NH 2 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 125. Cristaux de point de fusion 228-229°C.

Exemple 136 : (E)-3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(3-fluoro-4-méthyl phényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-3-propénoate d'éthyle

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12, à partir de l'isomère (E) de l'acide de l'exemple 128. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 137 : Acide (E)-3-(4-t-butylaminosulfonylphéπyl)-3-(3-fluoro-4- méthylphényl)-2-(2-hydroxyéthyi)-3-propénoïque

Une solution de 16 g de (E)-3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(3- fluoro-4-méthylphényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-3-propénoate d'éthyle, préparé à l'exemple 136, dans 50 ml d'éthanol, contenant 3 g de soude et 5 ml d'eau, est chauffée au reflux pendant 2 heures. Le mélange est concentré sous vide, repris à l'eau, lavé à l'éther éthylique puis acidifié par l'acide chlorhydrique dilué et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée à sec sous vide pour donner un résidu qui cristallise dans l'éther isopropylique pour donner 7.6 g d'acide (E)- 3-(4-t-butylamino sulfonylphényl)-3-(3-fluoro-4-méthylphényl)-2-(2-hydroxy thyl)-3-propénoïque sous forme de cristaux de point de fusion 160°C.

Exemple 138 : (E)-2-[l-(4-t-butylaminosuIfonylphényl)-l-(3-fluoro-4-méth yl phényl)méthylidènejbutaπe-l,4-diol

A une solution de 7.8 g d'acide (E)- 3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-

(3-fluoro-4-méthylphényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-3-propén oïque préparé à l'exemple 137, dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés goutte à goutte 5 ml de complexe borane/sulfure de méthyle. Le mélange est agité 6 heures à température ambiante puis 10 ml de méthanol sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est concentré sous vide, repris avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner 6.3 g de (E) -2-[l-(4-t- butylaminosulfonylphényl)- 1 -(3-fluoro-4-méthylphényl)méthylidène]butane- 1 ,4- diol sous forme de cristaux de point de fusion 106°C.

Exemple 139 : (E)-4-[(3-fluoro-4-méthylphényl)-(tétrahydro-furan-3-yIid ène) méthyl]benzènesulfonamide

Formule (I) : A = B = phényl, X, = 3-F, X 2 = 4-CH 3 , Yi = 4-SO 2 NH 2 , Y 2 = H, R, = R 2 ≈ R 3 = R 4 = H

Une solution de 6.3 g de (E) -2-[l-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-l-(3- fluoro-4-méthylphényl)méthylidène]butane-l,4-diol préparé à l'exemple 138 dans 75 ml d'acide trifluoroacétique est chauffée 10 heures au reflux. Le solvant est concentré sous vide et le résidu est repris dans une solution de soude diluée, lavée au dichlorométhane puis acidifiée par l'acide chlorhydrique dilué et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées sous vide. Le résidu est organisé dans le t-butyl-méthyl éther pour donner 4 g de (E)-4-[(3-fluoro-4-méthylphényl)-(tétrahydro-furan-3-

ylidène)méthyl]benzènesulfonamide sous forme de cristaux de point de fusion 174-176°C.

Exemple 140 : 4-benzylthio-3'-chIoro-4'-fluorobenzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 56, à partir du 4-bromo-2- chlorofluorobenzène.

Cristaux de point de fusion 102°C.

Exemple 141 : 4-t-butylaminosulfonyl-3'-chloro-4'-fluorobenzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 57. Cristaux de point de fusion 108°C.

Exemple 142 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-t-buty.aminosulfoπylphényl)-4-

(3-chloro-4-fluorophényl)-3-buténoïque

Formule (XII) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 4-F

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 58.

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 143 : (Z)-4-[(3-chloro-4-fluorophényl)-(2-oxo-dihydro-furan-3- ylidène)méthyl]benzènesulfonamide

Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 4-F, X, = 4-SO 2 NH 2 , H

A une solution de 17 g d'acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-t-butylamino sulfonylphényl)-4-(3-chloro-4-fluorophényl)-3-buténoïque préparé à l'exemple 142 dans 150 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés goutte à goutte 7 ml de complexe borane / sulfure de méthyle. Le mélange est agité 6 heures à température ambiante puis 30 ml d'éthanol sont ajoutés goutte à goutte. Après addition d'une solution aqueuse de carbonate de potassium, le mélange est extrait au dichloro méthane. La phase organique est séchée et évaporée sous vide. Le résidu (13,8 g) est repris dans 30 ml d'éthanol contenant une solution de 3 g de soude dans 10 ml d'eau et le mélange est chauffé à 70° C pendant 3 heures. Les solvants sont concentrés sous vide et le résidu est repris à l'eau ; la phase aqueuse est lavée à l'éther éthylique, acidifiée à l'acide chlorhydrique et extraite au dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu est repris à l'éther éthylique et les cristaux obtenus sont essorés pour donner 3 g d'acide (E)- 3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(3-fluoro-4-chlorophény l)-2-(2-hydroxy éthyl)-3-propénoïque (point de fusion 180°C). Le filtrat est concentré sous vide et le résidu est repris dans 60 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange est chauffé 17 heures au reflux puis concentré sous vide. Le résidu est repris avec une solution diluée de soude et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide pour donner 2 g de (Z)-4-[(3- chloro-4-fluorophényl)-(2-oxo-dihydro-furan-3 -ylidène)méthyl ]benzène sulfonamide sous forme de cristaux de point de fusion 244-246°C.

Exemple 144 : 4-benzylthio-3'-fluoro-4'-méthoxybenzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 56 à partir du 4-bromo-2- fluoroanisole.

Cristaux de point de fusion 125°C.

Exemple 145 : 4-t-butylaminosulfonyl-3'-fluoro-4'-méthoxybeπzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 57. Cristaux de point de fusion 136°C.

Exemple 146 : Acide (Z)-3-éthoxycarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylphényl)- 4-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-buténoïque

Formule (XII) : A = phényl, Y, = 3-F, Y 2 = 4-OMe

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 58, l'huile obtenue est reprise par le t-butyl méthyl éther pour donner l'isomère (Z) sous forme de cristaux amorphes utilisés tels quels pour la suite.

Exemple 147 : (Z)-3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(3-fluoro-4-méthoxy phényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 148 : (Z)-4-[(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-(2-oxo-dihydro-furaιι -3- ylidène)méthyl]benzènesulfonamide

Formule (I) : A = B = phényl, Y, ≈ 3-F, Y 2 = 4-OMe, X, = 4-SO 2 NH 2 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 = R 4 ≈ H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 125. Cristaux de point de fusion 149-150°C.

Exemple 149 : 3-(4-fluorobenzoyl)pyridine

A une suspension de 140 g de chlorhydrate de chlorure de l'acide nicotinique dans 500 ml de fluorobenzène, refroidie à 0°C, sont ajoutés par portions 280 g de chlorure d'aluminium. Le mélange est porté au reflux 6 heures puis refroidi et versé sur de la glace. Après addition de soude jusqu'à pH = 8, le mélange est extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide. Le résidu cristallise dans un mélange pentane/éther isopropylique pour donner 108.5 g de 3-(4-fluorobenzoyl)pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 91°C.

Exemple 150 : 3-(4-benzylthiobenzoyl)pyridiπe

A une solution de 43 g de benzylmercaptan dans 500 ml de N,N-diméthyl formamide sont ajoutés 14 g d'hydrure de sodium à 60 %. Le mélange est agité 20 minutes à température ambiante et 70 g de 3-(4-fluorobenzoyl)pyridine, préparée à l'exemple 149, sont ajoutés. Le mélange est chauffé 8 heures à 80°C puis concentré sous vide et le résidu est repris à l'eau. Les cristaux formés sont essorés, dissous dans du dichlorométhane, la solution est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Le résidu cristallise dans un mélange pentane/éther isopropylique pour donner 81 g de 3-(4-benzylthiobenzoyl)pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 102°C.

Exemple 151 : 3-(4-t-butyIaminosulfonylbenzoyl)pyridine

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 57. Cristaux de point de fusion 179°C.

Exemple 152 : Acide (Z)-3-éthoxycarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylphényl)- 4-(3-pyridyl)-3-buténoïque

Formule (XH) : A ≈ 3-pyridyl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 58, l'huile obtenue étant reprise dans l'acétate d'éthyle chaud, les cristaux formés étant essorés (isomère

(E) de point de fusion 209°C). Le filtrat est évaporé et le résidu repris au pentane cristallise pour donner l'isomère (Z) sous forme de cristaux de point de fusion 195°C.

Exemple 153 : (Z)-3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(3-pyridyl)-2- (2-hy d roxyéthy l)-2-propén oate d ' éthyle

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.

Cristaux amorphes utilisés tels quels pour la suite.

Exemple 154 : (Z)-[(3-pyridyl)-(2-oxo-dihydro-furan-3-ylidène)méthyl] benzènesulfonamide

Formule (I) : A = 3-pyridyl, B = phényl, X, = 4-SO 2 NH 2 ,

X 2 = H, Y] = Y 2 = H, R]R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 125. Cristaux de point de fusion 219-220°C.

Exemple 155 : 3-chloro-4-méthoxy-4'-méthylthiobenzophénone

Formule (III) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 4-OMe

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 100°C.

Exemple 156 : 3-chloro-4-méthoxy-4'-méthanesulfonylbenzophénone

Formule (IV) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 4-OMe

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39. Cristaux de point de fusion 164°C.

Exemple 157 : Acide (Z)-3-éthoxycarbonyl-4-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-4- (4-méthanesulfonylphényl)-3-buténoïque

Formule (X) : A = phényl, Y, = 3-C1, Y 2 = 4-OMe

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11 , l'huile obtenue étant reprise dans l'éther et les cristaux formés étant essorés pour donner l'isomère (Z) sous forme de cristaux de point de fusion 179°C.

Exemple 158 : (Z)-3-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-(4-méthanesulfoπyl phényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-3-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A ≈ phényl, Y, = 3-C1, Y 2 ≈ 4-OMe

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.

Cristaux de point de fusion 102°C.

Exemple 159 : (Z)-3-[l-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-l-(4-méthanesulfonyl phényl)méthylidène)-dihydro-furan-2-one

Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 3-Cl, Y 2 = 4-OMe,

X, = 4-SO 2 CH 3 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65.

Cristaux de point de fusion 177°C.

Exemple 160 : 2-(4-méthylthiobenzoyl)thiophène

Formule (III) : A = 2-thiényl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 60°C.

Exemple 161 : 2-(4-méthanesulfonylbenzoyl)tbiophène

Formule (IV) : A = 2-thiényl, Y, ≈ Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39. Cristaux de point de fusion 140°C.

Exemple 162 : Acide (E)-3-éthoxycarbonyl-4-(4-méthanesulfonylphényl)-4-(2- thiényl)-3-buténoïque

Formule (X) : A = 2-thiényl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 1. Cristaux de point de fusion 120°C.

Exemple 163 : (E)-3-(4-méthanesulfoπylphényl)-3-(2-thiényl)-2-(2-hydro xy éthyl)-2-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A = 2-thiényl, Y, = Y 2 ≈ H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Cristaux de point de fusion 116°C.

Exemple 164 : (E)-3-[l-(4-méthanesuIfonylphényl)-l-(2-thiényl)méthyIid ènej- dihydro-furan-2-one

Formule (I) : A = 2-thiényl, B = phényl, Y, = Y 2 = H,

X, ≈ 4-SO 2 CH 3 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65.

Cristaux de point de fusion 246°C.

Exemple 165 : 4-(2-naphtoyi)méthylthiobenzène

Formule (III) : A = 2-naphtyl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 98°C.

Exemple 166 : 4-(2-naphtoy.)méthanesulfonylbenzène

Formule (IV) : A = 2-naphtyl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39.

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78

Cristaux de point de fusion 150°C.

Exemple 167 : Acide-3-éthoxycarbonyl-4-(2-naphtyl)-4-(4-méthanesulfonyl phényl)-3-buténoïque

Formule (X) : A = 2-naphtyl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 168 : 3-(2-naphtyI)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2-(2-hydroxy éthyl)-2-propénoate d'éthyle

Formule (XI) : A = 2-naphtyl, Y, = Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 169 : (Z)-3-[l-(2-naphtyl)-l-(4-méthanesulfonylphényl) méthylidène]-dihydro-furan-2-one

Formule (I) : A = 2-naphtyl, B = phényl, Y, = Y, = H,

X, = 4-SO 2 CH 3 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65, purifié par chromatographie dans un mélange dichlorométhane / acétone (10/0.3). Cristaux de point de fusion 244°C.

Exemple 170 : 3,5-dichloro-4'-fluorobenzophénone

Un mélange de 50 g de chlorure de 3,5-dichlorobenzoyle et de 150 ml de fluorobenzène est refroidi à 0°C et 65 g de trichlorure d'aluminium sont ajoutés par portion. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures puis au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange est versé sur un mélange glace / acide chlorhydrique dilué et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner 59 g de 3,5-dichloro-4'-fluorobenzophénone sous forme de cristaux de point de fusion 65 °C.

Exemple 171 : 3,5-dichloro-4-'benzylthiobenzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 150, à partir de la 3,5- dichloro-4'-fluorobenzophénone préparée à l'exemple 170.

Cristaux de point de fusion 80°C.

Exemple 172 : 4-t-butyIaminosulfonyl-3',5'-dichlorobenzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 57 à partir de la 3,5- dichloro-4'-benzylthiobenzophénone préparée à l'exemple 171. Cristaux de point de fusion 144°C.

Exemple 173 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-4- (3,5-dichlorophényl)-3-buténoïque

Formule (XII) : A ≈ phényl, Y, = 3-Cl, Y 2 = 5-C1

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 58.

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 174 : 3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(3,5-dichlorophényl)-2- (2- hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 175 : (Z)-4-l(3,5-dichlorophényl)-(2-oxo-dihydro-furan-3-ylidène ) méthyl]benzènesulfonamide

Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 3-Cl, Y 2 = 5-C1, X, = 4-SO 2 NH 2 , X 2 = H, R,R 2 - O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65. Les cristaux obtenus sont chromatographiés sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane/acétone (9/1) pour donner après recristallisation dans l'acide acétique , le (Z)-4-[(3,5- dichlorophényl)-(2-oxo-dihydro-furan-3-ylidène)méthyl]ben zènesulfonamide sous forme de cristaux de point de fusion 217°C.

Exemple 176 : 3-chloro-4'-Ωuorobenzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 170. Cristaux de point de fusion 76°C.

Exemple 177 : 3-chloro-4'-benzylthiobenzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 150 à partir de la 3-chloro- 4'-fluorobenzophénone préparée à l'exemple 176.

Cristaux de point de fusion 90°C.

Exemple 178 : 4-t-butylaminosulfonyl-3'-chlorobenzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 57 à partir de la 3'-chloro-

4'-benzylthiobenzophénone, préparée à l'exemple 177. Cristaux de point de fusion 128°C.

Exemple 179 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-4- (3-chlorophényl)-3-buténoïque

Formule (XII) : A ≈ phényl, Y, = 3-Cl, Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 58. Huile orangée utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 180 : 3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(3-chlorophényl)-2- (2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 181 : (Z)-4-[(3-chlorophényI)-(2-oxo-dihydro-furan-3-ylidène) méthyljbenzènesulfonamide

Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 3-Cl, Y 2 = H,

X, = 4-SO 2 NH 2 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65, purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane / acétone (10/1).

Cristaux de point de fusion 178°C.

Exemple 182 : 4-fluoro-3'-méthylbenzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 170. Cristaux de point de fusion 50°C.

Exemple 183 : 4-benzylthio-3'-méthylbenzopéhnone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 150, à partir de la 4- fluoro-3-'médιylbenzophénone, préparée à l'exemple 182. Cristaux de point de fusion 98°C.

Exemple 184 : 4-t-butylaminosulfonyl-3'-méthylbenzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 57, à partir de la 4- benzylthio-3 ' -méthylbenzophénone, préparée à 1 ' exemple 183. Cristaux de point de fusion 116°C.

Exemple 185 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-4- (3-méthylphényl)-3-buténoïque

Formule (XII) : A = phényl, Y, = 3-CH 3 , Y 2 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 58. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 186 : 3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(3-méthylphényl)-2-(2- hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 187 : (Z)-4-t(3-méthylphényI)-(2-oxo-dihydro-furan-3-ylidène) méthyl] benzènesulfonamide

Isomère (Z) : Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 3-CH 3 , Y 2 = H, XI = 4-SO2NH2, X2 = H, R1R2 = O, R3 = R4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane / acétone 10/1 pour donner le (Z)-4-[(3-méthylphényl)-(2-oxo-dihydro-furan-3-ylidène) méthyl]benzènesulfonamide sous forme de cristaux de point de fusion 166°C.

Exemple 188 : 3-chloro-4-méthoxy-4'-benzylthiobenzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 56 à partir du 2-chloro-4- bromoanisole.

Cristaux de point de fusion 115°C.

Exemple 189 : 4-t-butylaminosulfonyl-3'-chloro-4'-méthoxy benzophénone

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 57 à partir de la 3-chloro- 4-méthoxy-4'-benzylthiobenzophénone.

Cristaux de point de fusion 120°C.

Exemple 190 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-4- (3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-buténoïque

Formule (XII) : A = phényl, Y, = 3-Cl, Y 2 = OMe

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 58.

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 191 : 3-(4-t-butylaminosulfonylphényl)-3-(3-chloro-4-méthoxy phényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'éthyle

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 192 : (Z)-4-l(3-chloro-4-méthoxyphényl)-(2-oxo-dihydro-furan-3- yIidène)méthyl]benzènesulfonamide et (E) -4-[(3-chloro-4- méthoxyphényl)-(2-oxo-dihydro-furan-3-ylidène) méthyl] benzènesulfonamide

Formule (I) : A = B = phényl, Y, = 3-Cl, Y 2 = 4-OMe,

X, = 4-SO 2 NH 2 , X 2 = H, R,R 2 = O, R 3 = R 4 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 65. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane / acétone (10/1) pour donner un mélange de (E) et de (Z)-4-[(3-chloro-4-méthoxyphényl)-

(2-oxo-dihydro-furan-3-ylidène)méthyl]benzènesulfonami de sous forme de cristaux amorphes.

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85

PHARMACOLOGIE

L'activité anti-inflammatoire des composés des exemples a été évaluée selon la méthode de l'oedème à la carragénine et l'activité antalgique selon la méthode de l'arthrite au kaolin.

Méthodes

Activité anti-inflammatoire :

L'activité anti-inflammatoire est évaluée chez le rat par le test de l'oedème à la carragénine. Le produit est administré par voie orale à raison de 2,5 ml/100 g

(n = 6 animaux par dose) 2 h 30 après une surcharge hydrique par voie orale (2,5 ml /100 g), une heure après l' administration du produit, l'oedème est induit par injection sous-cutanée plantaire d'une solution aqueuse de carragénine à 2 %.

Les résultats sont exprimés sous forme de DI 50 , dose en mg/kg induisant 50 % de diminution du volume de l'oedème, calculée par régression linéaire en utilisant le volume d'oedème maximum obtenu pour chaque produit testé.

Activité analgésique :

L'activité analgésique est évaluée chez le rat par le test de l'arthrite au kaolin. Trente minutes après administration intra articulaire d'une suspension aqueuse de kaolin à 10 %, le produit est administré par voie orale à raison de 1 ml/100 g (n = 10 animaux par dose). Les résultats sont exprimés sous forme de

DE 50 , dose en mg/kg induisant 50 % de diminution des cotations maximum obtenues dans le lot contrôle, calculée par régression linéaire.

Inhibition des activités enzymatiques COX-1 et COX-2

La molécule étudiée est préincubée pendant 10 minutes à 25°C avec 2U de COX- 1

(enzyme purifiée de vésicules séminales de bélier) ou 1U de COX-2 (enzyme purifiée de placenta de mouton). L'acide arachidonique (6 μM pour la COX-1, 4 μM pour la COX-2) est ajouté dans le milieu réactionnel et une incubation de 5 minutes à 25 °C est réalisée. Au terme de l'incubation, la réaction enzymatique est arrêtée par un ajout de HC1 IN et la PGE2 produite est dosée par EIA.

Les résultats sont exprimés sous forme de CI 50 , concentration en nM correspondant à 50 % de l'inhibition de l'activité enzymatique maximale sur la COX-1 et sur la COX-2 (n = 1 à 4 déterminations).

TOLERANCE

Tolérance gastrique :

L'étude de la tolérance gastrique est réalisée chez le rat Charles River de souche CD pesant de l l0 à l50 g. Les animaux sont soumis à une diète hydrique 24 h avant l'administration du produit ou du véhicule seul par voie orale à raison de 1 ml/100 g (n = 6 animaux par dose). Six heures après l'administration, les ammaux sont sacrifiés, les estomacs sont prélevés et ouverts selon la grande courbure. Le nombre de points et sillons hémorragiques par estomac identifiés macroscopiquement permet d'établir un index d'ulcération (0 : pas de lésion, 1 : 1 à 2 lésions, 2 : 3 à 4 lésions, 3 : 5 à 8 lésions, 4 : 9 à 16 lésions, 5 : plus de 17 lésions) et d'estimer la dose ulcérigène 50 % (DU 50 = dose exprimée en mg/kg induisant 4 à 5 lésions).

TOXICOLOGIE

Les premières études de toxicologie réalisées montrent que les produits des exemples n'induisent aucun effet délétère après absorption orale chez le rat de doses pouvant aller jusqu'à 300 mg/kg.