son precede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent.

Le perindopril, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, et plus particulièrement son sel de tert-butylamine, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes.

Leur principale propriété est d'inhiber 1'enzyme de conversion de 1'angiotensine I (ou kininase II), ce qui permet d'une part d'empecher la transformation du decapeptide angiotensine I en octapeptide angiotensine II (vasoconstricteur), et d'autre part de prévenir la degradation de la bradykinine (vasodilatateur) en peptide inactif.

Ces deux actions contribuent aux effets bénéfiques du perindopril dans les maladies cardiovasculaires, tout particulièrement 1'hypertension arterielle et l'insuffisance cardiaque.

Le perindopril, sa preparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet européen EP 0 049 658.

Compte tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce compose, il était primordial de l'obtenir avec une excellente purete. 11 était également important de pouvoir le synthétiser selon un precede facilement transposable a 1'echelle industrielle, et notamment sous une forme

permettant une filtration et un séchage rapides. Enfin, cette forme devait être parfaitement reproductible, facilement formulée et suffisamment stable pour autoriser son stockage prolonge sans conditions particulières de temperature, de lumière, d'humidite ou de taux d'oxygene.

Le brevet EP 0 308 341 décrit un precede de synthese industrielle du perindopril.

Cependant, ce document ne precise pas les conditions d'obtention du perindopril sous une forme présentant ces caractéristiques de manière reproductible.

La demanderesse a présentement trouve qu'un sel particulier du perindopril, le sel de tert- butylamine, pouvait être obtenu sous une forme cristalline bien définie, parfaitement reproductible et présentant notamment des caractéristiques intéressantes de formulation.

Plus spécifiquement, la présente invention concerne la forme cristalline ß du compose de formule (1), caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesure sur un diffractometre Siemens D5005 (anticathode de cuivre) et exprimé en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 theta, d'intensite et d'intensite relative (exprimee en pourcentage par rapport a la raie la plus intense): Angle 2 thêta Distance inter- Intensité relative Intensité (°) réticulaire d(Å) (%) 5, 168 17,08 523 16, 5 8,379 10, 54 1001 31, 5 9,350 9,45 3175 100 14,746 6, 00 236 7,4 15, 411 5,74 753, 23, 7 15,931 5, 56 279 8, 8 16,711 5,30 113 3,6 18,161 4, 88 122 3,8 20,564 4, 32 1198 37, 7 21,285 4, 17 330 10,4 21,781 4, 08 317 10 22,632 3, 93 190 6 23, 308 3,81 133 4, 2 23,797 3, 74 427 13, 4 24, 276 3,66 118 3, 7 25,190 3, 53 92 2,9 25,924 3, 43 251 7,9 26,646 3, 34 250 7,9 27,620 3, 23 96 3 28,306 3, 15 133 4,2

L'invention s'etend également au precede de preparation de la forme cristalline ß du compose de formule (1), caractérisé en ce que: -soit, selon une première variante, on porte a reflux une solution du sel de tert- butylamine du perindopril dans le dichloromethane, puis on refroidit rapidement la solution a 0°C et collecte le solide obtenu par filtration, -soit, selon une seconde variante, on porte a reflux une solution du sel de tert- butylamine du perindopril dans 1'acetate d'éthyle, on refroidit rapidement la solution a 5°C, puis on collecte le solide obtenu par filtration.

Dans le precede de cristallisation selon 1'invention, on peut utiliser le compose de formule (1) obtenu par n'importe quel precede. Avantageusement, on utilise le compose de formule (I) obtenu par le precede de preparation décrit dans le brevet EP 0 308 341.

Dans la première variante du precede selon 1'invention, la concentration du compose de formule (I) dans le dichloromethane est préférentiellement comprise entre 100 et 200 g/1.

* Dans la seconde variante du precede selon 1'invention, la concentration du compose de formule (1) dans 1'acetate d'éthyle est préférentiellement comprise entre 70 et 90 g/1.

L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif la forme cristalline P du compose de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropries. Parmi les compositions pharmaceutiques selon 1'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parenterale (intraveineuse ou sous-cutanee), nasale, les comprimes simples ou dragéifiés, les comprimes sublinguaux, les gélules, les tablettes, les

suppositoires, les cremes, les pommades, les gels dermiques, les preparations injectables, les suspensions buvables, etc.

La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que Page et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 a 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent également contenir un diurétique comme l'indapamide.

Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.

Le spectre de diffraction X sur poudre a été mesure avec les conditions expérimentales suivantes: -Diffractometre Siemens D5005, détecteur a scintillations, -Anticathode de cuivre (X=1, 5405 A), voltage 40 KV, intensité 40mA, -Montage 8 -Domaine de mesures: 5° à 30°, -Incrementation entre chaque mesure: 0,02°, -Temps de mesure par pas: 2s, -Fentes variables: v6, -Filtre Kß (Ni), -Pas de reference interne, -Procedure de zero avec les fentes Siemens, -Données expérimentales traitées avec le logiciel EVA (version 5.0).

EXEMPLE 1 : Forme cristalline P du sel de tert-butylamine du perindopril 135 g du sel de tert-butylamine du perindopril obtenu selon le precede décrit dans le brevet EP 0 308 341 sont dissous dans 1100 ml de dichlorométhane portes au reflux.

La solution est ensuite refroidie a 0°C et le solide obtenu est collecte par filtration.

Diagramme de diffraction Xsur poudre : Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angles de diffraction) de la forme P du sel de tert-butylamine du perindopril est donne par les raies significatives rassemblées dans le tableau suivant, avec 1'intensite et 1'intensite relative (exprimee en pourcentage par rapport a la raie la plus intense): AnglE 2 thêta Distance inter- Intensité relative Intensité (°) réticulaire d (Å) (%) 5,169 17, 08 523 16,5 8,379 10, 54 1001 31,5 9,350 9, 45 3175 100 14,746 6, 00 236 7,4 15,411 5, 74 753 23, 7 15,931 5, 56 279 8,8 16,711 5, 30 113 3,6 18,161 4,88 122 3,8 20,564 4,32 1198 37, 7 21,285 4, 17 330 10, 4 21,781 4, 08 317 10 22,632 3, 93 190 6 23,308 3,81 133 4, 2 23,797 3, 74 427 13, 4 24,276 3, 66 118 3,7 25,190 3, 53 92 2,9 25,924 3, 43 251 7, 9 26,646 3, 34 250 7,9 27,620 3, 23 96 3 28,306 3, 15 133 4,2

EXEMPLE 2: Forme cristalline ß du sel de tert-butylamine du perindopril 125 g du sel de tert-butylamine du perindopril obtenu selon le precede décrit dans le brevet EP 0 308 341 sont dissous dans 1,5 1 d'acetate d'éthyle portes au reflux.

La solution est ensuite refroidie rapidement a 5°C et le solide obtenu est collecte par filtration.

EXEMPLE 3: Composition pharmaceutique Formule de preparation pour 1000 comprimes doses a 4 mg: Compose de 1'exemple 1........................................................... ............................ 4 g Hydroxypropylcellulose...................................... ................................................ 2 g Anlidon de blé 10 g Lactose..................................................... ......................................................... 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc........................................................ ............................................................ .. 3 g