Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.

Le traitement du diabète non insuline-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques.

Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insuline-dépendant de type II. Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes en adipocytes (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130 ; R. F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398).

Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsie ainsi que l'expression des transporteurs du glucose GLUT1 et GLUT4, suggérant que 1'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : « peroxisome proliferator-activated receptor gamma » (PPAR 2).

Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J. E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245).

Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone) ont montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des problèmes hépatiques (Script N° 2470, 1999, Sept. 8th, 25).

De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants (hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à long terme dans le traitement du diabète non insuline-dépendant de type II.

Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à long terme est absolument nécessaire dans cette pathologie.

Par ailleurs, l'hyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabete Care, 1995, 18 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec l'hyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice.

L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insuline-dépendants de type II pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose.

Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.

La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : (I)

dans laquelle : # X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2 ou (dans lequel R'2 forme avec R2 une liaison supplémentaire), # R1 et R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou Rl et R2 forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino, W pouvant de plus former avec R'2 une liaison supplémentaire, # A représente une chaîne alkylène (Cl-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène, . B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement R5, par un groupement de formule (II) : ou par un groupement de formule (III) : dans lesquels : -la représentation signifie que la liaison est simple ou double, -R5 représente un groupement dans lequel Z représente un atome de soufre ou d'oxygène et Z'représente un groupement OR ou NRR', -et R6 représente un groupement dans lequel Z"représente un groupement Z'ouR,

(où R et R', identiques ou différents, représentent un groupement R"ou -C (Me) 2COOR" où R"représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkenyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl (C3-C8) alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR' (où R et R'sont tels que définis précédemment), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote, D représente : un noyau benzénique et dans ce cas X ne peut représenter un groupement tel que défini précédemment, ou D représente un noyau pyridinique, pyrazinique, pyrimidinique ou pyridazinique, ces noyaux étant non substitués ou substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi R, OR, S (O) nR, C (Z) OR, NRR', C (Z) NRR', (où R, R'et Z sont tels que définis précédemment et n vaut 0, 1 ou 2), cyano, nitro ou atomes d'halogène, étant entendu que : * lorsque A représente un groupement CH2, B ne peut représenter un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement lorsque les groupements A et B sont en ortho l'un par rapport à l'autre sur le noyau benzénique qui les porte, B ne peut représenter un groupement alkénylène (C2-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement lorsque A représente un groupement B ne peut représenter un groupem -CH2-COOH, par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés, * par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, formyl, NRRc (dans lequel Rb et R, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, O-C (Me) 2COOR" (où R"est tel que défini précédemment), ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc...

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif 1'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...

Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels Ri et R2 forment ensemble un groupement oxo.

Le groupement préféré pour R3 et R4 est l'atome d'hydrogène.

Préférentiellement, A représente une chaîne alkylène dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome.

Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement éthylèneoxy.

Les groupements D préférés sont le noyau benzénique et le noyau pyridinique.

Les groupements D préférés sont le noyau benzénique et le noyau pyridinique, ces groupements étant non substitués ou substitués, préférentiellement en position 6, et plus particulièrement par un groupement C (Z) R (comme les groupements benzoyle, halobenzoyle, biphénylcarbonyle, naphtoyle, alkyle, pyridinylcarbonyle, alkoxybenzoyle, alkylbenzoyle), R (comme par exemple les groupements benzyle, halobenzyle, alkylbenzyle, alkoxybenzyle, biphénylméthyle, phénylvinyle),- (comme par exemple (hydroxy) (phényl) méthyl), (comme par exemple (alkoxyimino) (phényl) méthyle, (hydroxyimino) (phényl) méthyle, (alkoxyimino) (halophényl) méthyle), C (Z) NRR' (comme par exemple le groupement CONHPh), ou (comme par exemple le groupement NHCOPh).

X représente préférentiellement un atome d'oxygène ou de soufre ou lorsque D représente un noyau pyridinique un groupement Cher.

Les groupements B préférés sont : -les groupements alkyle ou alkényle substitués par un groupement de formule (Il) et plus particulièrement les groupements alkyle substitués par un groupement de formule (I1) <BR> <BR> <BR> <BR> wCOOR<BR> <BR> <BR> <BR> comme par exemple :-le groupement- (CH2)m-CH dans lequel m vaut 1 ou 2 et<BR> <BR> <BR> COOR' R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle comme méthyle ou éthyle par exemple, <BR> <BR> <BR> <BR> #COOR<BR> <BR> <BR> <BR> -le groupement- (CH2)-CH dans lequel m vaut 1 ou 2,<BR> <BR> #COR' R représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle comme méthyle ou éthyle par exemple, et R'représente avantageusement un groupement aryle comme par exemple phényle éventuellement substitué, <BR> <BR> <BR> <BR> zCOOR<BR> <BR> <BR> -ou le groupement- dans lequel m vaut 1<BR> <BR> <BR> #CONHR' ou 2 et R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle comme méthyle ou éthyle par exemple, -les groupements alkyle ou alkenyle substitués par un groupement R et plus particulièrement les groupements alkyle substitués par un groupement R5 comme par exemple le groupement-(CH2) p-COOR dans lequel p vaut 1, 2 ou 3 et R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle comme méthyle ou éthyle par exemple ou aryle comme phényle par exemple.

Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : * le 2-{4-[2-(2-oxo-1, 3-benzoxazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzylidène} malonate de diéthyle, le 2-{4-[2-(2-oxo-1, 3-benzoxazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diéthyle, * l'acide 3-éthoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1, 3-benzoxazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} propanoSque, * l'acide 2- {4-[2-(2-oxo-1, 3-benzoxazol-3 (2W)-yl) éthoxy] benzyl} malonique, * le 2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzylidèn e}malonate de diéthyle, le 2-{4-[2-(2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzylidène} malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(2-oXo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diéthyle, le 2- {4- [2- (2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2B)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle,

* l'acide 3-méthoxy-3-oXo-2-{4-[2-(2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} propanoïque, * 1'acide d-éthoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)ét hoxy]benzyl}propanoïque, * l'acide 2-{4-[2-(2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonique, le le 2- {4- [3- (2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) propoxy] benzylidène} malonate de diéthyle, * le 2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzylidèn e}propanedioate de tert-butyle et de méthyle, * le 2-{4-[2-(2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de tert-butyle et de méthyle, le 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzylidène} malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)yl)éthoxy]be nzyl}malonate de diméthyle, le 2- {4- [2- (6-benzyl-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzylidène} malonate de diméthyle, le 2-f4- [2- (6-benzoyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(benzyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, * l'acide 3-{4-[2-(2-oXo-1, 3-benzoxazol-3 (2I1)-yl) éthoxy] phényl}-2-propénoïque, * l'acide 3-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2-pr opanoïque, * l'acide 3-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2- propénoïque, * l'acide 3-{4-[2-(2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] phényl}-2-propanoique, * le 2-{4-[2-(2-oxo[1, 3] oxazolo [4, 5-b] pyridin-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, * le 3- {4- [2-(6-benzoyl-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] phényl} propanoate de méthyle, le 2-{4-[2-(6-[hydroxy(phényl)méthyl]-2-oxo-1, 3-benzoxazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, le 3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-3 (2H)-yl) éthoxy] phényl} propanoate de méthyle,

le 2-{4-[2-(6-[hydroxy(phényl)méthyl]-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(6-[(méhoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, le 2-{4-[2-(6-(2-chlorobenzoyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, le 2- {4- [2- (6- [ (hydroxyimino) (phényl) méthyl]-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(6-([1,1'-biphényl]-4-ylcarbonyl)-2-oxo-1 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, le 2-{4-[2-(6-([1,1'-biphényl]-4-ylméthyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, le 2-{4-[2-(6-(1-naphtoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éth oxy]benzyl}malonate de diméthyle, * le 2- {4- [2- (6- (3-chlorobenzoyl)-2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(6-(2-chlorobenzyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(6-(3-chlorobenzyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) ethoxy] benzyl} malonate de diméthyle, le 2-{4-[2-(6-(1-naphtylméthyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy]benzyl} malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(2-oxo-6-(3-pyridinylcarbonyl)-1, 3-benzothiazol-3 (2I)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, le 2-{4-[2-(6-(4-chlorobenzoyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2h0-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, * l'acide 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonique, le 2-f 4- [2- (6- (2-naphtoyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, le 2-{4-[2-(6-(4-méthoxybenzoyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2W)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle,

* le 2-{4-[2-(6-(4-chlorobenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl) éthoxy]benzyl} malonate de diméthyle, * l'acide 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oXo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl}-3- méthoxy-3-oxopropanoique, * le 2-{4-[2-(6-[(3-chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-1 ,3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, le 2-{4-[2-(6-[[1,1'-biphényl]-4-yl(méthoxyimino)méthyl]-2-o xo-1, 3-benzothiazol- 3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, * 1'acide 3-méthoxy-3-oxo-2- {4-[2-(lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl) éthoxy] benzyl} propanoique, * le 2-{4-[2-(6-(benzoylamino)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle, * le 3- {4- [2- (6-benzyl-2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] phényl} propanoate de méthyle, le 3- {4- [2- (6- [ (méthoxyimino) (phényl) méthyl]-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] phényl} propanoate de méthyle, * l'acide 3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2II)-yl) éthoxy] phényl} propanoique, * l'acide 2-{4-[2-(1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl) éthoxy]benzyl}malonique, * le 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oXo-1, 3-benzothiazol-3 (2W)-yl) éthoxy] benzyl}-3-(méthyl- amino)-3-oxopropanoate de méthyle, * le 2-{4-[2-(6-(anilinocarbonyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl)éthoxy]benzyl} malonate de diméthyle, * le 2-(4-{[2-(6-benzoyl-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthyl] amino} benzyl) malonate de diméthyle, * le 2-{4-[2-(2-oxo-6-[2-phényléthényl]-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle.

Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.

La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IV) : dans laquelle Ri, R2, X et D sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (V) :

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et A, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VI) :

dans laquelle A, D, X, RI, R, R3 et R4 sont définis de la même façon que précédemment, -sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (VII) : dans laquelle R'5 et R'6 peuvent prendre toutes les valeurs définies précédemment pour RS et R6 à l'exception du groupement COOH, pour obtenir le composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle D, A, X, Ru, R2, R3, R4, R'5 et R'6 sont définis comme précédemment, qui est hydrogéné en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon par exemple pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle D, A, X, Rl, R2, R3, R4, R'5 et R'6 sont tels que définis précédemment, (les composés de formule (I/a) et (I/b) pouvant être obtenus par condensation directe sur le composé de formule (IV) d'un composé de formule (V') :

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et A, R3, R4, R'-, et R'6 sont tels que définis précédemment), -ou composé de formule (VI) sur lequel on condense, dans les conditions d'une réaction de Horner-Emmons le composé phosphonique correspondant d'un dérivé de formule (VW.

Hal-CH2-B' (VIII)

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et B'représente un groupement alkyle (C1-C5) linéaire ou ramifié ou alkenyle (C2-C5) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement R'5 ou par un groupement de formule ou par un groupement de formule dans lesquels R''et R'6 et la représentation----sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle D, X, A, B', R', R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis à une hydrogénation catalytique, en présence de palladium par exemple pour obtenir le composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle D, A, X, B', Rl, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, -ou composé de formule (VI) que l'on transforme en chlorure d'acide correspondant sur lequel on condense, en présence d'un dérivé du palladium ou de l'étain par exemple, le composé de formule (IX) : dans laquelle R's et R'6 sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (X) :

dans laquelle D, X, A, Ru, R2, R3, R4, R'5 et R'6 sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur comme Et3SiH par exemple, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle D, X, A, Ru, R2, R3, R4, R'5 et R'6 sont définis comme précédemment, les composés de formule (I/a), (1/b), (I/c), (I/d) ou (I/e) pour lesquels R'5 et R6 représentent des groupements esters pouvant être saponifiés totalement ou partiellement pour conduire aux composés gem-dicarboxylés ou hémicarboxylés correspondants de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle D, X, A, R, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et B" représente un groupement tel que défini précédemment pour B dans lequel R5 et/ou R6 représentent un groupement COOH,

(les composés de formule (I/() pour lesquels B"représente un groupement-CH=CH- COOH pouvant être obtenus directement à partir du composé de formule (VI) par condensation de l'acide malonique dans des conditions décarboxylantes et peuvent être réduits pour conduire aux composés de formule (1/f) pour lesquels B"représente un groupement-CH2-CH2-COOH), les composés de formule (I/a) à (I/f) formant l'ensemble des composés de l'invention, et pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.

Les composés de formule (IV) et (V) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature.

Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes.

Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insuline-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les glomérulonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrome néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrome polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose.

Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose, le xanthome.

L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose.

De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse.

Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline ou les maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire.

L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol ou le probucol, et peuvent être administrés ensemble ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité.

Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormone-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables.

La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0, 1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.

Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation de l'invention.

PréuaratKm 1 : 4- [2- (2-Oxo-t, 3-benzoxazoï-3 (2jH)-yt) éthoxyjbenzaMéhyde Stade A : 4-(2-Chloroéthoxy) benzaldéhyde Solubiliser le 4-hydroxybenzaldéhyde (0, 082 mole) dans le diméthylformamide (100 ml) et ajouter le carbonate de potassium (0, 164 mole) et le 1-bromo-2-chloroéthane (0, 246 mole).

Laisser sous agitation magnétique pendant cinq jours à température ambiante. Hydrolyser ensuite le milieu réactionnel dans 500 ml d'eau et alcaliniser avec 3 g de soude en pastilles.

Extraire par 2 fois 50 ml d'éther. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium et évaporer l'éther sous pression réduite. Purifier l'huile obtenue par flash chromatographie avec comme éluant le mélange cyclohexane/éther (9/1). Evaporer ensuite le mélange de solvants sous pression réduite et laisser cristalliser l'huile jaune obtenue et la conserver au dessicateur.

Point de fusion : 38-40°C Stade B : 4- [2- (2-Oxo-1, 3-behzoxazol-3 (2H)-yl) ethoxyJbenzaldehyde Solubiliser la benzoxazolinone (0, 024 mole) dans le diméthylformamide et ajouter le carbonate de potassium (0, 047 mole). Chauffer à reflux pendant 20 minutes puis ajouter le composé obtenu au stade A (0, 021 mole). Laisser sous agitation magnétique et à reflux pendant 80 minutes. Hydrolyser le milieu réactionnel dans 150 ml d'eau, essorer le précipité obtenu et le recristalliser dans un mélange cyclohexane/toluène (5/5).

Point de fusion : 112-113°C

Préparation 2 : 4- [2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzaldéhyde On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant la benzoxazolinone par la benzothiazolinone.

Point de fusion : 118-120°C Pr., ian ; 4- [-fCaar-., -bnpaca- (., -I. prgajhzdd On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant au stade A le 1-bromo-2- chloroéthane par le 1-bromo-3-chloropropane et au stade B la benzoxazolinone par la benzothiazolinone.

Préparation 4 : 4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benz aldéhyde Stade A : 6-Benzoyl-benzothiazolinone Broyer la benzothiazolinone (10 g) et l'acide benzoïque (9, 7 g) dans un mortier. Dans un ballon, y mettre la préparation et ajouter l'acide polyphosphorique (100 g). Chauffer à 140°C pendant 4 heures sous agitation mécanique. Hydrolyser le milieu réactionnel dans de la glace. Filtrer le précipité obtenu, le laver à l'éther et le recristalliser dans un mélange cyclohexane/toluène (4/6).

Point de fusion : 190°C Stade B : 4- [2- (6-Betzzoyl-2-oxo-1, 3-bettzothiazol-3 (2H)-yl) ethoxyJbehzaldehyde On procède comme dans le stade B de la Préparation 1 en remplaçant la benzoxazolinone par le composé obtenu au stade A.

Point de fusion : 135-139°C <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Préparation 5 : 4-[2-(6-B. enzoyl-2-oxo-173-benzoxazol-3@æ-yl) éthoxy] benzalàéhyde On procède comme dans la Préparation 4 à partir de la benzoxazolinone.

Point de fusion : 105-108°C Préparation 6 : 4- [2- (2-Oxotl, 3] oxazoto [4, 5-b] pyridin-3a-ylétheXy] benzaldéhyde On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant la benzoxazolinone par la [1, 3] oxazolo [4, 5-b] pyridin-2 (3W)-one.

Préparation 7 : 4-[2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)éthoxy]benzaldéhyde On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant la benzoxazolinone par la 1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine.

Préparation 8 : 4-[2-(2H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)éthoxy]benzaldéhyde On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant la benzoxazolinone par la 1H- pyrrolo [3, 2-c] pyridine.

EXEMPLE 1 : 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzylidène} malonate de diéthyle Solubiliser le composé obtenu dans la Préparation 1 (1, 20 g) dans le toluène (80 ml) puis ajouter la pipéridine (0, 02 ml), l'acide acétique glacial (0, 05 ml) et le malonate de diéthyle (0, 70 ml). Chauffer à ébullition avec distillation azéotropique de 1'eau au moyen d'un appareil Dean-Stark pendant 5 jours. Laisser refroidir puis évaporer le toluène sous pression réduite. Réaliser une flash chromatographie avec comme éluant le dichlorométhane afin de purifier l'huile obtenue. Evaporer le dichlorométhane sous pression réduite. Laisser cristalliser l'huile dans de l'éther, filtrer le solide obtenu et le recristalliser dans un mélange cyclohexane/toluène (5/5).

Point de fusion : 98-100°C

EXEMPLE 2 : 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malona te de diéthyte Solubiliser le composé obtenu dans l'Exemple 1 (6, 7 g) dans un mélange dioxane/éthanol absolu (100 ml/20 ml) et ajouter le charbon palladié (0, 5 g). Laisser sous agitation magnétique à température ambiante et sous atmosphère d'hydrogène pendant 76 heures.

Filtrer le charbon palladié et évaporer le mélange de solvants sous pression réduite. Faire cristalliser l'huile obtenue par trituration dans de l'éther isopropylique. Recristalliser le précipité obtenu dans un mélange cyclohexane/toluène (9/1).

Point de fusion : 68-70°C EXEMPLE 3 : Acide 3-éthoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl) êthoxyjbenzy !} propanoïque Solubiliser le composé obtenu dans 1'Exemple 2 (0, 5 g) dans l'éthanol absolu (6, 5 ml) et ajouter le tékahydrofurane (2 ml). Ensuite, refroidir le milieu réactionnel à l'aide d'un bain de glace et ajouter la soude 2N (0, 7 ml). Laisser sous agitation magnétique pendant 18 heures à température ambiante. Evaporer le mélange éthanol absolu/tétrahydrofurane sous pression réduite. Reprendre le résidu obtenu par de 1'eau et extraire par 2 fois 50 ml d'éther. Acidifier la phase aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH = 1 puis extraire par 2 fois 50 ml d'éther. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium et évaporer l'éther sous pression réduite.

Huile.

EXEMPLE 4 : Acide2-f4-[2-(2-oxo-1, 3-henzoxazol-3 (2H)-yléthoxy] benzyl} malonique Solubiliser le composé obtenu dans l'Exemple 2 (1, 5 g) dans le tétrahydrofurane (20 ml).

Ajouter la soude 2N (8 ml) au milieu réactionnel refroidi à 0°C par un bain de glace.

Laisser sous agitation magnétique et à température ambiante pendant 72 heures. Evaporer le tékahydrofurane sous pression réduite. Reprendre le résidu obtenu par une solution d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH = 1 et extraire avec 2 fois 50 ml d'éther. Sécher la

phase organique sur du sulfate de magnésium et évaporer l'éther sous pression réduite.

Faire cristalliser l'huile obtenue dans l'éther isopropylique et recristalliser le précipité obtenu dans le cyclohexane.

Point de fusion : 118-120°C EXEMPLE 5 : 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzylidèn e} malonate de diéthyle On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 2.

Point de fusion : 113-114°C EXEMPLE 6 : 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzylidèn e} malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 2 et en remplaçant le malonate de diéthyle par le malonate de diméthyle.

Point de fusion : 144-146°C EXEMPLE 7 : 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl} malonate de diéthyle On procède comme dans 1'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 5.

Huile.

EXEMPLE 8 : 2- {4- [2- (2-Oxo-Ï, 3-benzothîazot-3 (2N)-yt) éthoxyIbenzyï} malonate de diméthyle Dissoudre le composé obtenu dans l'Exemple 6 (3 g) dans le mélange méthanol/dioxane (50 ml/50 ml) et ajouter le charbon palladié (0, 75 g). Laisser à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène et sous agitation magnétique pendant 5 heures. Filtrer le charbon palladié et évaporer le mélange méthanol/dioxane sous pression réduite. Cristalliser l'huile obtenue dans l'éther isopropylique.

Point de fusion : 67-70°C EXEMPLE 9 : Scide 3-méthoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl) éthexyJbenzyI} propanQïque Dissoudre le composé obtenu dans l'Exemple 8 (0, 5 g) dans le méthanol (30 ml) et ajouter la potasse (0, 07 g) préalablement dissoute dans le méthanol. Laisser à température ambiante pendant une semaine sous agitation magnétique. Evaporer le méthanol sous pression réduite et acidifier le résidu obtenu par une solution d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH = 1. Extraire par 2 fois 30 ml d'éther puis évaporer la phase organique sous pression réduite après l'avoir séchée sur du sulfate de magnésium. Faire précipiter le résidu obtenu dans l'éther et filtrer le précipité qui se forme.

Point de fusion : 30-35°C EXEMPLE 10 : Acide 3-éthoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl) éthoxy]benzyl}propanoïque Solubiliser le composé obtenu dans l'Exemple 7 (0, 85 g) dans l'éthanol absolu (20 ml) et refroidir le milieu réactionnel par un bain de glace. Ajouter la potasse (0, 10 g) et laisser sous agitation magnétique pendant 90 heures à température ambiante. Evaporer l'éthanol absolu sous pression réduite. Reprendre le résidu par 20 ml d'eau et extraire avec 2 fois 30 ml d'éther. Acidifier la phase aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique jusqu'à pH = 1. Extraire par 2 fois 30 ml d'éther. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium et évaporer l'éther sous pression réduite.

Huile.

EXEMPLE 11 : Acide 2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl} malonique Solubiliser le composé obtenu dans 1'Exemple 7 (1 g) dans le mélange éthanol absolu/tétrahydrofurane (13 ml/2 ml). Ajouter la soude 2N (2, 5 ml) au milieu réactionnel refroidi à 0°C par un bain de glace. Laisser sous agitation magnétique et à température

ambiante pendant 48 heures. Evaporer le mélange éthanol absolu/tétrahydrofurane sous pression réduite. Reprendre le résidu obtenu par une solution d'acide chlorhydrique jusqu'à pH = 1 et extraire avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium et évaporer l'acétate d'éthyle sous pression réduite. Essorer et laver le précipité obtenu avec de l'éther puis le recristalliser dans l'acétonitrile.

Point de fusion : 179-181°C EXEMPLE 12 : 2-{4-[3-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)propoxy]benzylidèn e} malonate de diéthyle On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 3.

EXEMPLE 13 : 2-{4-[3-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)propoxy]benzyl} malonate de diéthyte On procède comme dans l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 12.

EXEMPLE 14 : Acide 2-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)propoxy]benzyl} malonique On procède comme dans l'Exemple 4 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 13.

EXEMPLE 15 : 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzylidèn e} propanedioate de tert-butyle et de méthyle On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 2 et en remplaçant le malonate de diéthyle par le malonate de tert-butyle et de méthyle.

EXEMPLE 16 : 2-{4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl} malonate de tert-butyle et de méthyle On procède comme dans l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans 1'Exemple 15.

Huile.

EXEMPLE 17 : 2-{4-[2(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy benzylidènelmalonate de dimethyle On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 4 et en remplaçant le malonate de diéthyle par le malonate de diméthyle.

Point de fusion : 167-170°C EXEMPLE 18 : 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]b enzyl} malonate de dimethyl Solubiliser le composé obtenu dans l'Exemple 17 (3, 7 g) dans le mélange méthanol/ tétrahydrofurane/dioxane (10 ml/30 ml/30 ml) et ajouter le charbon palladié (0, 9 g). Laisser sous agitation magnétique et sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 24 heures. Filtrer le charbon palladié et évaporer le mélange de solvants sous pression réduite. Le produit obtenu est recristallisé dans l'éther isopropylique.

Point de fusion : 65-67°C EXEMPLE 19 : 2-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]be nzyl} malonate de dimethyl Dissoudre le composé obtenu dans l'Exemple 18 (0, 7 g) dans l'acide trifluoroacétique (1, 6 ml) puis ajouter le triéthylsilane (0, 5 ml). Laisser à température ambiante sous agitation magnétique pendant 2 jours. Hydrolyser le milieu réactionnel puis extraire avec 2 fois 30 ml d'éther. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium et l'évaporer sous pression réduite. Réaliser une flash chromatographie sur le résidu obtenu avec comme éluant le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (8/2).

Point de fusion : 78-81°C

EXEMPLE 20 : 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzoyazol-3(2H)-yl)éthoxy] benzylidènemalonate de diméthyle On procède comme dans 1'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 5 et en remplaçant le malonate de diéthyle par le malonate de diméthyle.

Point de fusion : 173-176°C EMNjEl:2-{4-t2-(6-Benzoy!-2-oxo-l,3-benzoxazoI-3(2)-yt)êtho xy]benzyt} malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 18 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 20.

EXEMPLE 22 : 2-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)éthoxy]benz yl} malonate de dimethyl On procède comme dans l'Exemple 19 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 21.

Point de fusion : 73-75°C EXEMPLE 23 : Acide 3-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2- propénoïque Solubiliser le composé obtenu dans la Préparation 1 (1 g) dans un mélange toluène-dioxane (10 ml/20 ml). Ajouter l'acide malonique (0, 92 g) et l'a-picoline (0, 87 ml). Laisser le mélange sous agitation magnétique dans un bain d'huile à 70-80°C pendant 72 heures.

Evaporer sous pression réduite le mélange toluène-dioxane. Reprendre l'huile obtenue par une solution aqueuse de carbonate de sodium 0, 1N et extraire avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Acidifier la phase aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH = 1 et essorer le précipité formé. Laver ce dernier à l'éther de pétrole et le recristalliser dans un mélange cyclohexane/toluène (4/6).

Point de fusion : 199-200°C

EXEMPLE 24 : Acide 3-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2- pro, pano,'we Solubiliser le composé obtenu dans l'Exemple 23 (0, 45 g) dans le mélange méthanol- dioxane (10 ml/20 ml) et ajouter le charbon palladié (0, 14 g). Laisser le mélange sous agitation magnétique à température ambiante et sous atmosphère d'hydrogène pendant 16 heures. Filtrer le charbon palladié et évaporer le mélange méthanol-dioxane sous pression réduite. Faire précipiter l'huile résiduelle dans l'éther, filtrer le précipité obtenu et le recristalliser dans un mélange cyclohexane/toluène (5/5).

Point de fusion : 147-148°C EXEMPLE 25 : Acide 3-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2- propêmoïque On procède comme dans l'Exemple 23 à partir du composé obtenu dans la Préparation 2 mais après avoir acidifié la phase aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH = 1, extraire avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium et évaporer l'acétate d'éthyle sous pression réduite. Essorer le précipité solide obtenu, le laver avec de l'éther et le recristalliser dans un mélange cyclohexane/toluène (8/2).

Point de fusion : 199-201°C EXEMPLE 26 : Acide 3-{4-[2-(2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2æ-yllethoxy] phényll-2- propanoïque On procède comme dans l'Exemple 24 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 25 mais après évaporation des solvants sous pression réduite, essorer le précipité solide obtenu avec de l'éther et le recristalliser dans un mélange cyclohexane/toluène (7/3).

Point de fusion : 168-170°C

lDEl\ {PLE 27<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzylidènemalonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 6 et en remplaçant le malonate de diéthyle par le malonate de diméthyle.

EXEMPLE 28 : 2-{4-[2-(2-Oxo[1,3]oxazolo[4,5-b]pyridin-3(2H)-yl)éthoxy] benzyllmalonate de diméthyte On procède comme dans l'Exemple 18 à partir du composé obtenu dans 1'Exemple 27.

Huile.

EXEMPLE 29 : 2-{4-[2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)éthoxy]benzylidène} malonate de dimethyls On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 7 et en remplaçant le malonate de diéthyle par le malonate de diméthyle.

EXEMPLE E 30 : 2-{4-[2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)éthoxy]benzyl}malona te de dimethyl On procède comme dans l'Exemple 18 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 29.

Huile.

EXEMPLE 31 : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxyl] phényl}-2- propénoate de méthyle Sous atmosphère d'azote, 1, 8 éq d'hydrure de sodium sont dissous dans du THF. Puis 1, 4 éq de méthylphosphonoacétate sont ajoutés goutte à goutte à 0°C. Le milieu réactionnel est agité 15 à 20 minutes puis 1 éq du composé obtenu dans la Préparation 4 sont ajoutés.

Après 24 heures, le milieu est hydrolyse avec 100 ml d'eau, filtré, et le précipité obtenu est recristallisé dans le méthanol pour conduire au produit du titre.

Point de fusion : 144-146°C EXEMPLE 32 : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]p hényl} propanoate de mêthyle Le composé obtenu dans l'Exemple 31 est mis en solution dans un mélange méthanol/dioxane, puis une quantité catalytique de charbon palladié est ajoutée. La réaction est agitée à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène 6 à 15 heures. Le charbon est ensuite filtré et les solvants sont évaporés sous vide. Le résidu obtenu est recristallisé dans le méthanol pour conduire au produit du titre.

Point de fusion : 74-77°C EXEMPLE 33 : 2-{4-[2-(6-[Hydroxy(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3( 2H)- ylethoxylbenzyllmalonate de dimethyl Le composé obtenu dans l'Exemple 21 est dissous dans le méthanol et 0, 25 éq de borohydrure de sodium sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, puis le méthanol est évaporé sous vide et le résidu obtenu est purifié sur chromatographie flash avec un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane comme éluant. Le composé du titre ainsi obtenu est recristallisé dans l'éther isopropylique.

Point de fusion : 84-87°C EXEMPLE 34 : 3-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)éthoxy]phé nyl}-2- propenoate de méthyle On procède comme dans 1'Exemple 31 en remplaçant le composé obtenu dans la Préparation 4 par le composé obtenu dans la Préparation 5.

Point de fusion : 170-173°C

EXEMPLE LE : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)éthoxy]ph� �nyl} propaaoate de méthyte On procède comme dans 1'exemple 32 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 34.

Point de fusion : 100-103°C <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> XMPTtE ; .. 4, [- (. -Tdraxx (hnlmehl--Qxol, 3. laenoxhizal. 3. 1 éthoxy] malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 33 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 18.

Point de fusion : 153-156°C EXEMPLE 37 : 2-{4-[2-(6-(2-Chlorobenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl ) éthoxy]benzylidène}malonate de diméthyle StadeA : 6- (2-Chlorobenzoyl)-1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one On procède comme dans le stade A de la Préparation 4 en remplaçant l'acide benzoïque par l'acide 2-chlorobenzoique.

Stade B : 2-{4-[2-(6-(2-Chlorobenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl )éthoxy] benzylidènemalonate de diméthyle Le composé obtenu au stade A est dissous dans du DMF et 2 éq de carbonate de potassium sont ajoutés. Après 20 minutes d'agitation à 80°C, 1, 2 éq de 2- [4- (2-chloroéthoxy) benzylidène] malonate de diméthyle sont ajoutés et la réaction est chauffée pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse dans 1'eau, filtré et le précipité obtenu est recristallisé dans du méthanol pour conduire au produit du titre.

Point de fusion : 145-149°C

EXEMPLE 38 : {4-[2-(6-[(Méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzoth iazol- 3 H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle Le composé obtenu dans l'Exemple 18 est dissous dans un minimum de méthanol puis sont successivement ajoutés 4 éq d'O-méthylhydroxylamine préalablement dissous dans quelques millilitres d'eau et 4, 5 éq de pyridine. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures, puis hydrolyse dans 1'eau, filtré, et le précipité obtenu est recristallisé dans le méthanol.

Point de fusion : 68-72°C EXEMPLE 39 : 2-{4-[2-(2-Oxo-6-(3-pyridinylcarbonyl)-1,3-benzothiazol-3(2H )-yl0 éthoxy] benzylidènelmalonate de dimethylc On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade A l'acide 2-chlorobenzoïque par l'acide nicotinique.

Le solvant de recristallisation est l'éthanol absolu.

Point de fusion : 130-134°C EXEMPLE 40 : 2-{4-[2-(6-(2-Chlorobenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl )éthoxy] benzyllmalonate de dimethyle Le composé obtenu dans l'Exemple 37 est dissous dans un mélange de solvants méthanol/THF/dioxane puis une quantité catalytique de charbon palladié est ajoutée et la réaction est agitée à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène. Le charbon palladié est ensuite filtré et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par l'éther isopropylique et laissé sous agitation magnétique. Le précipité obtenu est filtré et recristallisé dans du méthanol.

Point de fusion : 104-108°C

EXEMPLE 41 : 2-{4-[2-(6-(3-Chlorobenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl )éthoxy] benzyMdène} ïnatonate de dhnêthyte On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade A l'acide 2-chlorobenzoïque par l'acide 3-chlorobenzoïque.

Point de fusion : 234-23 8°C EXEMPLE 42 : 2-{4-[2-(6-([1,1'-Biphényl]-4-ylcarbonyl)-2-oxo-1,3-benzoth iazol- 3 (2H)-yl)éthoxy]benzylidène}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade A l'acide 2-chlorobenzoïque par l'acide [1, 1'-biphényl]-4-carboxylique.

Point de fusion : 168°C EXEMPLE 43 : 2-{4-[2-(6-(4-Chlorobenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]benzylidène]malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade A l'acide 2-chlorobenzoïque par l'acide 4-chlorobenzoïque.

Point de fusion : 234-238°C EXEMPLE 44 : 2-{4-[2-(6-[(Hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzot hiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle On procède comme dans 1'Exemple 38 en remplaçant l'O-méthylhydroxylamine par le chlorhydrate de l'hydroxylamine.

Point de fusion : 161-162°C EXEMPLE 45 : 2- [2- (6- ( [l, l'-Biphényl-4-ylcarbonyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol- 3 #yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 40 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 42.

Point de fusion : 95-96°C EXEMPLE 46 : 2-{4-[2-(6-Butyryl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] benzylidèn} malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade A l'acide 2-chlorobenzoïque par l'acide butyrique.

Le solvant de recristallisation est un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane.

Point de fusion : 154-155°C EXEMPLE 47 : 2-{4-[2-(6-(1-Naphtoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)- ylaethoxylbenzylidènelmalonate de dîmêthyte On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade A l'acide 2-chlorobenzoïque par l'acide 1-naphtoïque.

Point de fusion : 143-144°C <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> .''E 4 : -4- [- (- ( [. a."-Ih : l]-4-imhyi)--aa-1, -zac-32. F. _ y, benzyl}malonate de diméthyle Le composé obtenu dans 1'Exemple 45 est dissous dans 15 à 20 éq d'acide trifluoroacétique et 2, 5 éq de triéthylsilane sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante 24 à 72 heures, puis est hydrolyse avec de 1'eau et extrait à l'éther. Les phases organiques sont collectées, séchées sur sulfate de magnésium, évaporées sous vide et le résidu obtenu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour conduire au produit du titre.

Point de fusion : 122°C EXEMPLE 49 : 2-{4-[2-(6-(1-Naphtoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éth oxy] benzyl} malonate de dïméthyte On procède comme dans l'Exemple 40 à partir. du composé obtenu dans l'Exemple 47.

Le solvant de recristallisation est l'éther isopropylique.

Point de fusion : 62-63°C EXEMPLE 50 : 2-{4-[2-(6-(3-Chlorobenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl ) éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 40 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 41.

Le solvant de recristallisation est l'éther isopropylique.

Point de fusion : 90-94°C EXEMPLE 51 : 2-{4-[2-(6-(2-Chlorobenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl) éthoxy] benzyllmalonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 48 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 40.

Le solvant de recristallisation est l'éther de pétrole.

Point de fusion : 92-96°C EXEMPLE 52 : 2-{4-[2-(6-(3-Chlorobenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl) ethoxy] benzyllmalonate de diméthyle On procède comme dans 1'Exemple 48 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 50.

Le solvant de recristallisation est l'éther de pétrole.

Point de fusion : 82-86°C EXEMPLE 53 : 2-{4-[2-(6-Butyryl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]b enzyl} malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 40 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 46.

La purification est réalisée sur silice.

Point de fusion : 74-75°C

EXEMPLE 54 : 2-{4-[2-(6-(1-Naphtylméthyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-y l) éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 48 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 49.

Le solvant de recristallisation est le toluène.

Point de fusion : 120-122°C EXEMPLE 55 : 2-{4-[2-(6-Butyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]ben zyl} malonate de dimethyle On procède comme dans l'Exemple 48 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 53.

Le solvant de recristallisation est l'hexane.

Point de fusion : 73-74°C EXEMPLE 56 : 2-{4-[2-(2-Oxo-6-(3-pyridinylcarbonyl)-1,3-benzothiazol-3(2H )-yl) éthoxylbenzyllmalonate de diméthyle On procède comme dans 1'Exemple 40 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 39.

La purification est réalisée sur silice.

Point de fusion : 129-134°C EXEMPLE 57 : 2-{4-[2-(6-(4-Chlorobenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl ) éthoxHbenzylmalonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 40 à partir du composé obtenu dans 1'Exemple 43.

La purification est réalisée sur silice.

Point de fusion : 80-85°C EXEMPLE 58 : Acide 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] benzyIlmalonique On procède comme dans l'Exemple lia partir du composé obtenu dans 1'Exemple 18.

EXEMPLE 59 : 2-{4-[2-(6-(4-Méhoxybenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiaol-3(2H)-yl ) éthoxy]benzylidène}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade A l'acide 2-chlorobenzoique par l'acide 4-méthoxybenzoïque.

Le solvant de recristallisation est l'acétate d'éthyle.

Point de fusion : 144-145°C EXEMPLE 60 : 2-{4-[2-(6-(2-Naphtoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éth oxy] benzyllmalonate de dimêthyte On procède comme dans l'Exemple 40 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 70.

Le solvant de recristallisation est l'hexane.

Point de fusion : 87°C EXEMPLE 61 : 2-{4-[2-(6-(4-Méthoxybenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)- yl)_ éthoxy] benzyl}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 40 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 59.

Point de fusion : 114-117°C EXEMPLE 62 : 2-{4-[2-(6-(4-Chlorobenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiaozl-3(2H)-yl) éthoxy] benzylmalonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 48 à partir du composé obtenu dans 1'Exemple 57.

La purification est réalisée sur silice.

Point de fusion : 40-45°C

EXEMPLE E 63 : Acide 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-yl)éthoxy] benzyl}-3-méthoxy-3-oxopropanoique On procède comme dans l'Exemple 9 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 18.

EXEMPLE 64 : 2-{4-[2-(6-[(2-Chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-1 ,3- benzothiazol-3 (2H)-yléthoxylbenzylidènelmalonat. e de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 68 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 37.

Le solvant de recristallisation est le méthanol.

Point de fusion : décomposition à 142-146°C EXEMPLE 65 : 2-{4-[2-(6-[(3-Chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-1 , 3- benzothiazol-3 -3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 38 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 50.

Point de fusion : décomposition à 121-125°C EXEMPLE 66 : 2-{4-[2-(6-(4-Méthoxybenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 48 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 61.

Le solvant de recristallisation est le méthanol.

Point de fusion : 112-113°C 13EMPLIE 67 : 2-{4-[2-(6-(2-Naphtylméthyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-y l) éthoxy ! jbenzyt} matonate de diméthyte On procède comme dans l'Exemple 48 à partir du composé obtenu dans 1'Exemple 60.

Le solvant de recristallisation est le méthanol.

Point de fusion : 104-105°C

EXEMTLE 68 68 : 2-{4-[2-(6-[(3-Chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2oxo-1, 3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzylidène}malonate de diméthyle Le composé obtenu dans l'Exemple 41 est dissous dans un minimum de méthanol puis sont successivement ajoutés 4 éq d'O-méthylhydroxylamine préalablement dissous dans quelques millilitres d'eau et 4, 5 éq de pyridine. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures, puis hydrolyse dans 1'eau, filtré, et le précipité obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile.

Point de fusion : décomposition à 78-82°C puis >200°C ERMPLE 69 : 2-{4-[2-(6-[(4-Chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-1 , 3- benzothiazol-3 (2H)-yl)éthoxy]benzylidène}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 68 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 43.

Point de fusion : décomposition à 118-121°C puis 158-162°C EXEMPLE 70 : 2-{4-[2-(6-(2-Naphtoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éth oxy] benzylidène}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade A l'acide 2-chlorobenzoïque par l'acide 2-naphtoïque.

Le solvant de recristallisation est l'acétate d'éthyle.

Point de fusion : 164°C EXEMPLE 71 : 2-{4-[2-(6-[[1,1'-Biphényl]-4-yl(méthoxyimino)méthyl]-2-o xo-1,3- benzothiazol-3 (2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle On procède comme dans 1'Exemple 38 à partir du composé obtenu dans 1'Exemple 45.

Point de fusion : 63-64°C

EXEMPLE 72 : 2-{4-[2-(6-[[1,1'-Biphényl]-4-yl(méthoxyimino)méthyl]-2-o xo-1,3- benzothiazol-3 (2H)-yl)éthoxy]benzylidène}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 68 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 42.

Le solvant de recristallisation est le méthanol.

Point de fusion : décomposition à 131-132°C EXEMPLE 73 : 2-{4-[2-(6-[(2-Chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-1 ,3- benzothiazol-3 (2H)-yléthoxyjbenzyi} malonate de dimethyl On procède comme dans l'Exemple 38 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 40.

Point de fusion : décomposition à 92-95°C EXEMPLE 74 : Acide 3-méthoxy-3-oxo-2-{4-[2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl) éthoxy] propanoique Le composé obtenu dans l'Exemple 30 est dissous dans 5 ml de méthanol et 3 ml de THF.

Le milieu est refroidi à 0°C et 0, 44 ml d'une solution de soude 2M sont ajoutés goutte à goutte. Après 1 heure 30 minutes d'agitation à température ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite, le résidu obtenu est repris avec de 1'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique 2M et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec un minimum d'acétate d'éthyle, et précipité avec du pentane, pour conduire, après filtration au produit du titre.

Point de fusion : 120-122°C EXEMPLE 75 : 2-{4-[2-(6-(Benzoylamino)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)é thoxy] benzyllmalonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 40 à partir du composé obtenu ans l'Exemple 76.

Point de fusion : 90-94°C

EXEMPLE 76 E 76 : 2-{4-[2-(6-(Benzoylamino)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)é thoxy] benzylidènemalonate de dìméthyle On procède comme dans l'Exemple 37.

Point de fusion : 186-190°C EXEMPLE : Acide 3-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényllpropanoique Le composé obtenu dans l'Exemple 78 est dissous dans un mélange méthanol/THF et 1, 2 éq de soude sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis est évaporé et le résidu obtenu est repris dans de 1'eau, extrait 2 fois à l'éther et la phase aqueuse est acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique 6N. Le précipité obtenu est filtré et recristallisé dans du méthanol pour conduire au produit du titre.

Point de fusion : 158-163°C EXEMPLE 78 : 3-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]ph ényl} propanoate de méthyle On procède comme dans 1'Exemple 48 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 32.

Le solvant de recristallisation est le méthanol.

Point de fusion : 71-75°C <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> EXEMPLE 79 * 3-f4-[2-(6-[(Méthoxyimino) (phéylmethyl]-2-oXo-1, 3-benzothiazol- 3 H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 38 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 32.

EXEMPLE 80 : Acide 3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phénypropanoique On procède comme dan l'Exemple 77 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 32.

Le solvant de recristallisation est un mélange toluène/cyclohexane.

Point de fusion : 169-173°C EXEMPLE 81 : Acide 2-{4-[2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)éthoxy]benzyl} malonique Le composé obtenu dans l'Exemple 30 (274 mg) est dissous dans 5 ml de méthanol, 2, 5 ml de THF et 5 ml d'eau. Une solution de soude 2M est ajoutée (1, 8 ml) et le milieu réactionnel est agité 4 jours à température ambiante. Les solvants sont ensuite évaporés sous pression réduite, le résidu obtenu est repris avec de 1'eau et extrait à l'acétate d'éthyle.

La phase aqueuse est refroidie à 0°C, acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique 2M, et le solide obtenu filtré.

Point de fusion : 182-184°C EXEMPLE 82 : 2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]b enzyl}-3- (méthylamino)-3-exopropaneate de méthyle Le composé obtenu dans l'Exemple 63 est dissous dans du dichlorométhane anhydre puis 1, 5 éq de chlorure de thionyle sont ajoutés et le milieu est porté à reflux pendant 1 heure 30 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi dans un bain de glace et 1, 2 éq de méthylamine sont ajoutés par le haut du réfrigérant. Le milieu réactionnel est agité pendant une heure puis est extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées avec une solution de carbonate de sodium, à 1'eau, puis filtrées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur chromatographie flash avec un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane comme éluant. Le produit du titre obtenu est recristallisé dans un mélange toluène/cyclohexane.

Point de fusion : 162-164°C

EXEMPLE 83 : 2-{4-[2-(6-(Anilinocarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl 0éthoxy] benzyl}malonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 40 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 84.

Point de fusion : 104-109°C EXEMPLE 84 : 2-{4-[2-(6-(Anilinocarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl )éthoxy] benzylidèuetmalonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 37.

Point de fusion : 102-105°C EXEMPLE 85 : 2-{4-[2-(2-Oxo-6-[2-phényléthényl]-1,3-benzothiazol-3(2H) -yl)éthoxy] benzylidènemalonate de dimethyl Stade A : 6-Nitro-1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one 0, 1 mole de benzothiazolinone sont dissoutes dans 100 ml d'anhydride acétique et refroidies à-10°C. 10 ml d'acide nitrique sont ensuite ajoutés goutte à goutte et la réaction est agitée pendant 2 heures. Le précipité formé est filtré et lavé à 1'eau puis purifié par chromatographie (éluant CH2C12 puis AcOEt) pour conduire au produit du titre qui est recristallisé dans l'éthanol.

Point de fusion : 248-253°C Stade B : 6-Amino-1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one Le composé obtenu au stade A (0, 036 mole) est dissout dans 90 ml de méthanol puis 2, 5 g de palladium sur charbon et 18 g de formiate d'ammonium sont successivement ajoutés et le milieu porté à reflux pendant 18 heures. 40 ml de dioxane sont ajoutés et le reflux est maintenu pendant 24 heures. Le palladium sur charbon est ensuite filtré. Le milieu réactionnel est concentré, le précipité obtenu filtré et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique IN et extrait

avec 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est alcalinisée avec une solution de carbonate de potassium 10 % et extraite avec 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis évaporée sous pression réduite et le précipité obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile.

Point de fusion : 220-224°C Stade C : 6-(2-Phényléthényl)-1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one Le composé obtenu au stade B (1 g) est dissout dans HBF4 (10 ml) et le milieu est refroidi à 0°C. 0, 44 g de NaN02 préalablement dissouts dans 1'eau sont ensuite ajoutés et la réaction agitée à 0°C pendant 1 heure. Le précipité obtenu est filtré et lavé à l'éther, broyé avec BF3 (4, 5 mmoles) et de l'acétate de palladium (0, 2 mmoles), puis placé sous atmosphère d'azote avant d'ajouter 15, 1 ml de dioxane anhydre. Le milieu réactionnel est agité 5 heures à température ambiante puis une hydrolyse est réalisée avec 50 ml d'eau et une extraction réalisée avec 2 x 30 ml d'éther. La phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le précipité obtenu est lavé à l'éther isopropylique et recristallisé dans le méthanol.

Point de fusion : 179°C Stade D : 2-{4-[2-(2-Oxo-6-[2-phényléthényl]-1,3-benzothiazol-3(2H) -yl0éthoxy] benzylidène}malonate de diméthyle On procède comme au stade B de l'Exemple 37 à partir du composé obtenu au stade C.

Point de fusion : 90°C EXEMPLE 86 : 2-(4-{[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2h)-yl)éthyl]amino}benzy lidène) matoBate de diméthyie On procède comme au stade B de 1'Exemple 37 à partir de la thiazolinone et en remplaçant le 2- {4- [2-chloroéthoxy] benzylidène} malonate de diméthyle par le 2- {4- [ (2-chloroéthyl) amino] benzylidène} malonate de diméthyle.

EXEMPLE 87 : 2-)4-{[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthyl]a mino} benzylidène)malonate de diméthyle On procède comme au stade B de l'Exemple 37 à partir du composé obtenu au stade A de la Préparation 4 et en remplaçant le 2- {4- [2-chloroéthoxy] benzylidène} malonate de diméthyle par le 2- {4- [ (2-chloroéthyl) amino] benzylidène} malonate de diméthyle.

EXEMPLE E 88 : 2-(4-{[2-(6-Benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthyl]a mino} benzylmalonate de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 40 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 87.

EXEMPLE 89 : 2-{4-[2-(2-Oxo-6-[2-phényléthényl]-1,3-benzothiazol-3(2H) -yl) éthoxy] benzyllmalonate de dimethyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 37 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 85 en remplaçant le 2- [4- (2-chloroéthoxy) benzylidène] malonate de diméthyle par le 2- [4- (2-chloroéthoxy) bcnzyl] malonate de diméthyle.

Point de fusion : 103-107°C EXEMPLE 90 : 2-{4-[2-(6-(3-Méthylbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-y l) ethoxy] benzylidène} malonate de dimethyle On procède comme dans 1'Exemple 37 en remplaçant au stade A l'acide 2-chlorobenzoïque par l'acide 3-méthylbenzoïque.

Point de fusion : 153-154°C EXEMPLE 91 : 2-Benzoyl-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiaol-3(2H)-yl) éthoxy] phényl}-2-propénoate d'éthyle Un mélange constitué de 5 g du composé obtenu dans la Préparation 4, 2, 14 ml de benzoylacétate d'éthyle, 0, 05 éq de pyridine, 0, 15 ml d'acide acétique glacial dans 200 ml

de toluène anhydre est porté à reflux pendant 40 heures, 1'eau formée étant éliminée par distillation azéotropique grâce à un Dean-Stark. Le milieu réactionnel est ensuite filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le produit du titre est purifié par chromatographie (éluant AcOEt/cyclohexane : 3/7), repris par de l'éther diisopropylique et recristallisé dans du toluène.

Point de fusion : 189-190°C <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> EEMPE ; -4- [- (-enI--axo-1. 3-nothiaarl-2F-Ito] tn-3_<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxo-3-phénylpropanoate dSéthyle Le composé obtenu dans l'Exemple 91 est dissout dans 45 ml d'un mélange EtOH95/Dioxane/THF (1/4/4) puis placé sous vide et sous atmosphère d'hydrogène. Le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures 30 puis filtré et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le produit du titre est purifié par chromatographie (éluant AcOEt/cyclohexane : 3/7), repris par de l'éther diisopropylique et recristallisé dans du toluène/cyclohexane.

Point de fusion : 93-95°C EXEMPLE : - {- [-f I. T Proo [-c] pYidn-1-yl ! cjr, lduenaana, t de diméthyle On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 8 et en remplaçant le malonate de diéthyle par le malonate de diméthyle.

EXEMPLE 94 : 2-{4-[2-(1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)éthoxy]benzyl}malona te de dimethyl On procède comme dans l'Exemple 18 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 93.

EXEMPLE 95 : Acide 3-méthoxy-3-oxo-2-{4-[2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl) éthoxylbenzyl propanoi. que On procède comme dans l'Exemple 74 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 94.

EXEMPLE 96 : Acide 2-{4-[2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)éthoxy]benzyl} malonique On procède comme dans 1'Exemple 81 à partir du composé obtenu dans 1'Exemple 94.

EXEMPLE 97 : 2-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]be nzyl}-3- [2-(méthylamino)phényl]-3-oxopropanoate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade A l'acide 2- chlorobenzoique par l'acide benzoïque et en remplaçant au stade B le 2- [4- (2- chloroéthoxy) benzylidène] malonate de dimethyl par le 2- [4- (2-chloroéthoxy) benzyl]-3- [2- (méthylamino) phényl]-3-oxopropanoate de méthyle. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXEMPLE 98 : 3-{4-[2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)éthoxy]phényl}-2-pr opénoate de méthyle On procède comme dans 1'Exemple 31 en remplaçant le produit obtenu dans la Préparation 4 par le produit obtenu dans la Préparation 7.

EXEMPLE 99 : 3- {4- [2- (lH-Pyrrolo [2, 3-b]pyridin-1-yl)éthoxy]phényl}-propanoate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 32 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 98.

ETUDE PHARMACOLOGIQUE Exemple A : Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 g).

Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.

Exemple B : Efficacité dans les modèles génétiques Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant des diabètes non insuline-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité et à la résistance à l'insuline.

Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabetes, 1983, 32, 830-838).

Effet autidiabétîque et hypolipémiant chez la souris ob/ob La souris femelle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 °C. Cette souris a une hyperglycémie basale située à 2 g/l. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de six. Les composés testés par voie intrapéritonéale sont dissous dans un mélange de diméthylsulfoxide (10 %) et de solutol (15 %) pour être administrés à 10 mg/kg sous un volume de 2, 5 ml/kg, deux fois par jour pendant quatre jours. Par voieper os, les composés sont testés à 30 mg/kg administrés sous un volume de 2, 5 ml/kg de HEC 1 %, deux fois par jour pendant quatre jours. Les groupes contrôles

reçoivent les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités. L'activité des produits est évaluée par une mesure de la glycémie 24 heures après la dernière administration et par la mesure quotidienne du poids corporel.

Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de référence, mais avec une variation du poids corporel non significative, alors que dans les mêmes conditions, la Rosiglitazone montre une augmentation de + 4 % significatifs en quatre jours. Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les test in vivo.

A titre d'Exemple, le composé de l'Exemple 18, administré à 30 mg/kg per os réduit significativement la glycémie de 43 %, et de 45 % lorsqu'il est administré ip à 10 mg/kg.

Exemple C : Composition pharmaceutique 1000 comprimés dosés à 5 mg de 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)- yl) éthoxy] benzyl} malonate de diméthyle (Exemple 18)........................................ 5 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs....................................................... ............................................... 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice...................................................... ............................................................ ...... 1 g Hydroxypropylcellulose...................................... .................................................... 2 g