Bescnreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclisch substi¬ tuierte Imidazolochinoxalmone, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten.

Die sogenannten exzitatoπschen Aminosäuren, insbesondere Glutaminsäure sind im Zentralnervensystem weit verbreitet. Diese exzitatoπsche Aminosäure fungiert als Transmittersubstanz für Glutamat-Rezeptoren, von denen man verschiedene Subtypen kennt. Em Subtyp wird z.B. nach dem spezifischen Agonisten £J-J4ethyl-p _. - Aspartat NMDA-Rezeptor genannt. Dieser NMDA-Rezeptor weist ver¬ schiedene Bmdungsstellen für Agonisten bzw. Antagonisten auf. Die Aminosäure Glycm bindet ebenfalls am NMDA-Rezeptor und moduliert die Wirkung des naturlichen Agonisten Glutaminsäure. Antagonisten an dieser Glycm-Bmdungsstelle können danach antagonistische Effekte am NMDA-Rezeptor zeigen und eine "ύbererregung" dieses Rezeptors hemmen.

Zwei andere Subtypen der Glutamat-Rezeptoren stellen der AMPA- und der Kamat-Rezeptor dar, die jeweils nach den spezifischen Agonisten 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic seid (AMPA) und kainic acid bezeichnet werden. Analog zum bereits genannten NMDA-Rezeptor konnten Antagonisten dieser Rezeptoren ebenfalls eine "Übererregung" hemmen.

Bei einer Reihe von neurodegenerativen Krankheiten oder psychi sehen Störungen treten erhöhte Glutamat-Spiegel auf, die zu Zustanden von Übererregungen oder toxischen Effekten im ZNS fuhren können.

Antagonisten gegen die Glutamat-Rezeptor-Subtypen können somit zur Behandlung dieser Krankheiten dienen. Glutamat-Antagomsteπ, dazu gehören insbesondere auch NMDA-Antagonisten bzw. deren Modulatoren (wie beispielsweise Glycm-Antagomsten) und die AMPA-Antagonisten, eignen sicn daher zur therapeutischen Anwer. düng als Mittel gegen neurodegenerative Krankheiten (Chorea Huntington und Parkmsonsche Krankheit) , neurotoxisene Störungen nac.i Hypoxie, Anoxie oder Ischämie, wie sie nach "Stroke" auf-re- ter., oder auch als Aπtiepiieptika, Antidepressiva und Anxιolvtιk£ (vg_. Arzneim. Forscnur.g 1990. 40, 511-514; TIPS, 1990, n, 334-338 und Druσs et cr.e Future 1989, 14(11), 1059-1071.

Es sind bereits eine Reihe von Derivaten von Imidazolo- chinoxalinonen der Formel II bekannt:

So werden in den DE-OS 3.004.750 und DE-OS 3.004.751 Substanzen beschrieben, die antiallergische Wirkungen besitzen. Ferner sind Imidazolo-chinoxalinone als Phosphodiesterasehemmer als Herz- Kreislauf-beeinflussende Mittel in US 5.166.344 (= EP 400583) beansprucht.

In der US-Patentschrift 5.182.386 und in WO 95/21842 sind Imidazolochinoxaline beansprucht, die zur Bekämpfung von Angstzu¬ ständen, Schlafstörungen, Krampfzuständen und zur Verbesserung des Gedächtnisses dienen können.

Als Glutamatantagonisten werden in zahlreichen Veröffentlichun¬ gen (z.B. EP 374.534 und EP 260.467) überwiegend Derivate des Chinoxalin-2, 3 -dions beschrieben.

Im benzoiden Ring heterocyclisch substituierte Verbindungen sind beispielsweise Gegenstand von WO 92/07847. Kondensierte Hetero- cyclen, hierunter auch das Imidazolo-chinoxalinon-system, sind Gegenstand von US 5.153.196 und US 5.196.421, sowie WO 93/20077. In letzterer wird auch die Substitution durch Heterocyclen mit 2-4 Stickstoffatomen im benzoiden Teil des Ringsystems heraus¬ gestellt.

Die als Glutamatantagonisten publizierten Verbindungen sind jedoch im anellierten Imidazolring vorwiegend durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Phenylsubstituenten gekennzeichnet.

Es wurde nun gefunden, daß die Substitution des Imidazolo-chino- xalinons mit Heterocyclen im benzoiden Teil und Carbonsäuren oder deren Ester im anellierten Imidazolring zu neuen überlegenen Glutamatantagonisten führt. Sind sie daher besonders zur Therapie damit beeinflußbarer neurologischer Störung geeignet.

Gegenstand der Erfindung sind neue Imidazolo-chinoxalinone der Formel I

worin

R ¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C ₁ - ₅ -Alkyl oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, der ein oder mehrere Substituenten R ⁶ tragen kann, wobei R ⁶ Chlor, Fluor, Brom, Cι-C ₅ -Alkyl, O-Cx-Cs-Alkyl, OH, C0 ₂ -Ci-C ₅ -Alkyl, COOH, CF ₃ , CN, N0 ₂ , -OCH ₂ 0, -0CH ₂ CH ₂ 0, NH ₂ , NHCO-Ci-C ₄ -Alkyl, 0CF ₃ oder S0 ₂ -Cι-C ₄ -Alkyl darstellt,

R ² eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder unge- sättigte Ci-Cß-Kette bedeutet, die einen Substituenten R ⁷ tragen kann, wobei R ⁷ COOH, COO-C ₁ -C ₄ -Alkyl, COO- (CH ₂ ) ₂ - ₄ ^N R ⁸ R ⁹ (R ⁸ und R ⁹ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι-4-Alkyl), -CH=NOR ⁸ oder R ⁷ bedeutet,

R ³ Wasserstoff ist.

R ⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl' Cyano- oder Nitrogruppe darstellt, oder

R ³ zusammen mit R ⁴ einen anneliierten benzoiden Ring bedeuten,

R ⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R ⁷ und R ⁸ substituier¬ ter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei jeder der Reste R ⁷ und R ⁸ , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Cι-C ₆ -Kette, die einen Substituenten R ¹¹ tragen kann, -COOH, -COO-C ₁ -C ₄ -Alkyl, -PO(0-Cι-C ₄ -Alkyl) ₂ , -PO(OH) ₂ , -CHO oder ein mit R ⁶ substi- tuierter Phenylring ist, und

R ^H Wasserstoff, OH, -0-Cι-C ₄ -Alkyl, -O-Ph, -NR ⁸ R ⁹ ,

N(R ^δ ) - (Cι-C ₄ -Alkyl) -R ⁹ , COOH, CONR ⁸ R ⁹ , -COO-Ci-C ₄ -Alkyl, -NH CO-R ¹² , -NH-CO-NH-R ¹² ,

—

darstellt, worin R ¹² Wasserstoff, geradliniges oder ver¬ zweigtes C ₁ -C ₄ -Alkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Benzhydryl ist und die in R ¹¹ enthaltdenden Aromaten noch ein oder zwei Substituenten R ⁶ tragen können,

sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.

Sofern R ² eine COOH-Gruppe trägt, sind die Verbindungen Säuren, die zur Salzbildung mit Alkalimetall- und Erdalkalimetall- hydroxiden oder organischen Stickstoffbasen befähigt sind. Durch Salzbildung mit beispielsweise Natriumhydroxid oder Tris- (hydroxymethyl)methylamin können die Säuren, falls gewünscht, in eine wasserlösliche Form überführt werden.

Als aromatische bzw. heteroaromatische Ringe für R ¹ sind ins¬ besondere Benzol, Pyridin und Tiophen genannt. Als hetero- cyclische Ringe für R ⁵ kommen insbesondere Imidazol, Pyrrazol, Tetrazol, Triazol und Thiazol in Betracht.

Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin

R ¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C ₁ - ₅ -Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi¬ tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,

R ² Wasserstoff, Cι- ₅ -Alkyl oder C ₃ - ₈ -Dialkylaminoalkyl ist,

R ³ zusammen mit R ⁴ einen anneliierten benzoiden Ring darstellen,

R ⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R ⁷ und R ⁸ substituier¬ ter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei jeder der Reste R ⁷ und R ⁸ , die gleich oder ver¬ schieden sein können, Wasserstoff, eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Ci-C _ß -Kette, die einen Substituenten R ¹¹ tragen kann, -COOH, -COO-C ₁ -C ₄ -Alkyl, -PO(0-Cι-C ₄ -Al ^' .1) ₂ - -PO(OH) ₂ , -CHO oder ein mit R ⁶ substi- tuierter Phen^-ring ist,

sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.

Bevorzugt sind weiter die Verbindungen der Formel I, worin

R ¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges Cι- ₅ -Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi¬ tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,

R ² Wasserstoff, Cι- ₅ -Alkyl oder C ₃ - ₈ -Dialkylaminoalkyl ist,

R ³ Wasserstoff,

R ⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe, oder

R ³ zusammen mit R ⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeuten,

R ⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R ⁷ und R ⁸ substituier¬ ter Heterocyclus mit 1 bis 4 ^' Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei jeder der Reste R ⁷ und R ⁸ , die gleich oder ver¬ schieden sein können, -COO-Cι- ₄ -Alkyl, -PO(0-Cι- ₄ -Alkyl) ₂ » Formyl oder mit einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenyl- gruppe darstellt,

sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.

Bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formel I, worin

R ¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C ₁ - ₅ -Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi¬ tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,

R ² Wasserstoff ist,

R ³ Wasserstoff ist,

R ⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe ist,

R ⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R ¹⁰ substituierter

Pyrrolrest ist, wobei R ¹⁰ -CH ₂ -NH-CO-R ¹² (R ¹² = Phenyl, eine mit einem Chloratom, einer Nitro-, einer Trifluormethyl- oder einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenylgruppe) oder -CH ₂ NHCONHR ¹² bedeutet,

sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.

Schließlich sind auch die Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin

Ri Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges Cι- ₅ -Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi- tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe ist,

R ² Wasserstoff ist,

R ³ zusammen mit R ⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeutet,

A ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R ¹⁰ substituierter

Pyrrolrest ist, wobei R ¹⁰ -CH ₂ -NH-CO-R ¹² (R ¹² = Phenyl, eine mit einem Chloratom, einer Nitro-, einer Trifluormethyl- oder einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenylgruppe) oder -CH ₂ NHCONHR ¹² bedeutet

sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.

Die vorliegenden heterocyclisch substituierten Imidazol-Chin- oxalinone zeigen überraschend Vorteile gegenüber bereits bekann¬ ten Imidazolochinoxalinonen, insbesondere höhere Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedener Weise hergestellt werden.

8-Amino-imidazolochinoxalinone der Formel III

worin R ¹ , R ³ , R ⁴ und B die oben angegebene Bedeutung haben und R ² eine Alkylgruppe darstellt, werden mit 1,4-Dicarbonylverbindungen oder Bernsteindialdehydderivaten, oder davon abgeleiteten cycli- sehen oder aeyclischen Acetalen, z.B. der Formel IV

Verbindungen der Formel IV sind verfügbar oder lassen sich durch allgemein bekannte Operationen darstellen.

Die Umsetzung zu Pyrrolylverbindungen wird nach üblichen Verfah¬ ren durchgeführt, die z.B. in C. Ferri, "Reaktionen der organi¬ schen Synthese", Thieme Verlag 1978, S. 708 f, aufgeführt sind, vorzugsweise in Eisessig bei 60 - 120°. Durch Einsatz entsprechend substituierter Diketone bzw. Acetale der Formel IV lassen sich erfindungsgemäße Pyrrolylverbindungen V herstellen.

In den so hergestellten Pyrrolylverbindungen können die Substi¬ tuenten R ¹⁰ in geeigneter Weise verändert werden. So kann z.B. eine Aldehydgruppe durch Reduktion in eine Hydroxyalkyl- oder durch reduktive Aminierung in eine Aminoalkylgruppe überführt werden.

Die reduktive Aminierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 5 bis 80°C, vorzugsweise 10 bis 30°C, in Gegenwart von Reduktions¬ mitteln wie Natriumcyanoborhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren wie Pd/Kohle, Pt/Kohle oder Raney- Nickel, zweckmäßig in polaren organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen oder Dimethylformamid, durchgeführt.

Ein Aldehyd kann nach üblichen Verfahren, die z.B. in R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations" , 1989, VCH Publisher, S. 838 f., zur erfindungsgemäßen Carbonsäure oxidiert werden, bevorzugt wird die Oxidation mit Kaliumpermanganat in Lösungsmitteln wie Aceton bei Temperaturen von 25°C durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VI, worin R ³ die oben ange¬ gebene Bedeutung hat, jedoch nicht die Nitrogruppe umfaßt, lassen sich analog einem Verfahren gemäß EP 400 583 mit anschließender

Nitrierung und Reduktion der Nitrogruppe gemäß Schema 1 dar¬ stellen:

Schema 1

Es ist bekannt, daß sich ortho-halogensubstituierte Nitro- benzole (VI) mit am Stickstoffatom Ni nicht substituierten Imidazolen VII in geeigneten Lösungsmitteln, wie Dimethyl- sulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0 und 140°C und unter Basenzusatz, z.B. Kaliumcarbonat, umsetzen lassen.

Es ist weiter bekannt, daß die Substitution des Halogenatoms durch 4- und 4,5-disubstituierte Imidazole so erfolgt, daß der nucleophile Angriff an dem am wenigsten sterisch gehinderten N-Atom des Imidazols erfolgt, so daß in diesem Falle einheitliche Produkte entstehen (VIII) .

Die Reduktion der Nitroverbindungen zu Anilinderivaten IX kann in an sich bekannter Weise beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Palladium oder Nickelkatalysatoren oder auch mit Zinn-II-Chlorid erfolgen.

o-Halogen-nitrobenzole der Formel VI sind käuflich erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Mit einem doppelt aktivierten Kohlensäurederivat, wie Phosgen, Diphenylcarbonat oder vorzugsweise N,N' -Carbonyldiimidazol in einem inerten aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur von 150-200°C erfolgt Ringschluß zum Imidazolo-chinoxalinon X. Geeignete Lösungsmittel sind Dekalin, Tetralin, 1,2-Dichlorbenzol oder 1, 3-Dimethylethylen- oder -propylenharnstoff. Ein Verfahren zur Herstellung der Nitroverbindungen XI ist dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man Verbindungen X (R ⁴ wie oben, jedoch ohne die Nitrogruppe zu beeinhalten) mit Salpetersäure, Schwefelsäure-, Salpetersäure oder Schwefelsäurekaliumnitrat bei Temperaturen zwischen -10° und 20° nitriert.

Nach der Reduktion der Nitrogruppe, wie vorstehend beschrieben, werden die zur Herstellung der Pyrrolylverbindungen V geeigneten Ausgangsverbindungen III erhalten.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Sub¬ stanzen besteht darin, daß man, wie in zuvor beschriebener Weise, ein Nitrobenzolderivat XII, welches zwei austauschbare Halogen¬ atome besitzt, zunächst mit einem Imidazolderivat VII zu Verbindungen VIII b und in einer zweiten Reaktion mit einem N-Heterocyclus XIII zu Verbindungen XIV umsetzt und nach Reduk¬ tion der Nitrogruppe die erhaltenen Verbindungen wie vorangehend beschrieben cyclisiert:

Schema 2

Λ ^ V

XIII R ³

XIV

¹ - Reduktion 2. Cyclisierung

Ri-R ⁵ , A und B haben die voranstehend genannte Bedeutung,

Geeignete Heterocyclen der Formel XIII sind insbesondere Ver¬ bindungen, mit einer substituierbaren NH-Gruppe, die sich von den N-Heterocyclen Imidazol, Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol und Tetrazol ableiten. Geeignete Heterocyclen können aber auch ein weiteres anderes Heteroatom wie ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten.

Das Verfahren kann gegebenenfalls auch so gestaltet werden, daß ein entsprechendes Nitrobenzol mit zwei austauschbaren Halogen- atomen und einer geschützten, für die abschließende Cyclisierung in der richtigen Position befindlichen Aminogruppe XV zunächst mit dem gewünschten Heterocyclus XIII, dann mit dem gewünschten Imidazolderivat VII zu XVI umgesetzt wird und nach Entfernen der Aminoschutzgruppe zu XVII der Ringschluß, wie zuvor beschrieben, durchgeführt wird:

Schema 3

XV XIII

Hal

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I, worin R ⁴ eine Nitrogruppe darstellt, besteht darin, daß man eine Verbindung XVIII

R ¹ . .R ²

XVIII

zunächst in Position 8 nitriert (XIX) , dann zu XX reduziert,

R ³

die Aminogruppe schützt, erneut in Position 7 nitriert und die für die weitere Umsetzung mit beispielsweise Furanderivaten IV geeignete o-Aminonitroverbindungen XX durch Entfernen der Schutz gruppe freisetzt.

¹ + IV

Verbindungen der Formel I, die eine Estergruppe enthalten, können durch Hydrolyse in die entsprechenden Säuren der Formel I über- führt werden.

Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids oder von Natriumhydrogencarbonat in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkohol, Tetrahydrofuran oder Mischungen derselben. Die so erhaltenen organischen Säuren werden gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Amin- oder Metallsalz überführt. Darunter versteht man insbesondere Salze der Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle, wie Calcium, sonstiger Metalle, wie Aluminium, sowie Salze von organischen Basen, wie Morpholin, Piperidin, Mono-, Di- und Triethanolamin oder Tris- (hydroxymethyl)aminomethan.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Antagonisten der exzi- tatorischen Aminosäure Glutamat, insbesondere Antagonisten der Glycin-Bindungsseite des NMDA-Rezeptors, des AMPA-Rezeptors und des Kainat-Rezeptors dar.

Sie eignen sich als Arzneimittelwirkstoffe in der Humanmedizin und können zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen und neutoxischer Störungen des zentralen Nervensystems sowie zur Herstellung von Spasmolytika, Antiepileptika, Anxiolytika und Antidepressiva verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I. Für die lokale äußere Anwendung, z.B.

in Puder und Salben, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzentrationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,0001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-%, enthalten.

Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitungen können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankun- gen verabreicht werden.

Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly- ethylenglykolstearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Vaseline und Wollfett verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich z. B. Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.

Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacksverbes- sernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleitmittel enthalten sein.

Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arznei- mittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Ver¬ mischen des Wirkstoffes mit den anderen üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.

Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikati¬ onsweisen verabreicht werden, wie peroral, parenteral, subkutan, intraperitoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.

Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1

^C

4, 5-Dihydro-l-ethyl-8- (3-formyl-pyrrol-1-yl) -4-oxo-imidazolo- [1,2-a] chinoxalin-2-carbonsäure-methylester

a. 1- (2-Nitro-4-trifluormethylphenyl) -4-methoxy- carbonyl-5-methyl- imidazol

Eine Mischung von 10,45 g (0,05 mol) 2-Fluor-4-trifluor- methyl-nitrobenzol, 7,7 g (0,05 mol -5 (4) -Ethylimidazol

-4 (5) -carbonsäuremethylester und 13,8 g Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Acetonitril 4 h unter Rühren zum Sieden unter Rück¬ fluß erhitzt.

Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 1000 ml Wasser versetzt, mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die ge¬ trocknete Lösung wurde eingedampft und der Rückstand durch Anreiben mit Ether zur Kristallisation gebracht.

Ausbeute: 15,4 g (90 % d.Th.) Fp. : 124 - 127°C

b. 1- (2-Amino-4-trifluormethylphenyl) -4-methoxycarbonyl-5-ethyl- imidazol

11,6 g (0,034 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung a. wurde mit 2 g Palladium-Kohle-Katalysator (10 % Pd) in 100 ml Ethanol bei Raumtempertur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme wurde die vom Kataly¬ sator befreite Lösung im Vakuum eingedampft und der verblei¬ bende Rückstand mit etwas Ether zur Kristallisation gebracht.

Ausbeute: 9,8 g (93 % d.Th.) Fp.: 191 - 194°C

c. 4 , 5-Dihydro-1-ethyl-7-trifluormethyl-4 -oxo-imidazolo[1, 2 -a] - chinoxalin-2-carbonsäuremethylester

7,3 g (0,0233 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung b. wurde mit 4,2 g (0,0259 mol) N,N' -Carbonyldiimidazol in

100 ml 1, 2 -Dichlorbenzol 2,5 h unter Rühren zum Sieden er¬ hitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Festkörper abgesaugt und mit Aceton-Ether gewaschen.

Ausbeute: 5,1 g (64,5 % d.Th.) Fp. : 270 - 271°C

d. 4,5-Dihydro-1-ethyl- 8-nitro-7-trifluormethyl-4 -oxo- imidazolo[1,2-a] -chinoxalin-2-carbonsäuremethylester

5,0 g (0,015 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung c. wurden mit einer Mischung von 50 ml konzentrierter Schwefel¬ säure und 50 ml Salpetersäure (d = 1,50) 72 h bei Raumtempe¬ ratur und anschließend noch 1 h bei 60°C nitriert. Der Ansatz wurde nach dem Abkühlen auf Eis gegeben, abgesaugt und das Produkt mit Wasser gewaschen.

Ausbeute: 3,9 g (70 % d.Th.) Fp.: 290 - 291°C (Zersetzung)

e. 8-Amino-4, 5-dihydro-1-ethyl-7-trifluormethyl-4 -oxo- imidazolo [1,2-a] -chinoxalin-2-carbonsäuremethylester

12 g (0,031 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung d. wurden in 200 ml Eisessig in der Siedehitze gelöst und an¬ schließend 15 g Eisenstaub portionsweise innerhalb 15 min eingetragen. Nach 30 min wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Essigsäure, Wasser und Methanol gewaschen.

Ausbeute: 10 g (91 % d.Th.) Fp.: 304 - 308°C

f. 1,5 g (0,0042 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung e. wurden in 30 ml Eisessigsäure aufgenommen, mitl,12 g (0,085 mol) 2, 5-Dimethoxytetrahydrofuran versetzt und im vor¬ geheizten Ölbad schnell auf Siedetemperatur erwärmt bis Lösung eintrat. Nach 5 min wurde schnell abgekühlt, der Nie¬ derschlag abgesaugt und mit Essigsäure und Ether gewaschen.

Ausbeute: 0,75 g (44 % d.Th.) Fp. : 247 - 253°C

Analog Verfahren lf wurde unter Verwendung folgender in 3 -Stel¬ lung substituierter 2, 5-Dimethoxytetrahydrofuranderivate weitere Verbindungen hergestellt.

2, 5-Dimethoxyfuranderivate:

0'

Analog Beispiel 1 wurden hergestellt:

Beispiel 4

6, 7-Benzo-8- (3 -formyl-pyrrol-1-yl) -1-methyl-4-oxo-imidazolo- [1, 2-a] chinoxalin-2-carbonsäureethylester

a) 2- (4-Carbethoxy-5-methyl-imidazol-1-yl) -1-nitronaphthalin

4,14 g (0,02 Mol) 2 -Chlor-1-nitronaphthalin wurde mit 3,8 g (0,02 Mol) 4 (5' ) -Carbethoxy-5 (4) -methylimidazol unter den Bedingungen des Beispiels la) umgesetzt. Ausbeute: 3, 8 g (60 % d. Th) Fp.: 143 - 148°C

b) l-Amino-2- (4-carbethoxy-5-methyl-imidazol-1-yl) -naphthalin

Die gemäß a) erhaltene Verbindung wurde mit Pd-Kohle-Kata- lysator und Wasserstoff in Methanol hydriert. Ausbeute: 2,9 g (85 % d. Th.) Fp. : 200 - 202°C

c) 6,7-Benzo-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] chinoxalin-2-carbon- säureethylester

2,07 g (0,007 Mol) des unter b) beschriebenen Produkts wurde mit 1,7 g carbonyldiimidazol analog Beispiel lc) umgesetzt. Es wurden 1,8 g (80 % d. Th.) erhalten: Fp.: (Zersetzg.) 315°C

d) 6,7-Benzo-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo [1,2-a] chin¬ oxalin-2-carbonsäureethylester

1,1 g (0,003 Mol) der unter c) beschriebenen Substanz wurde in 60 ml Essigsäure gelöst und mit 2 ml konzentrierte Sal¬ petersäure 4 h bei 80° behandelt. Nach der Umsetzung wurde der Ansatz in Wasser gegeben und abgesaugt. Ausbeute: 0,9 g (79 % d.Th.) Fp. : 325-329°C

e) 8 -Amino-6, 7-benzo-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2 -a] chinoxalin- 2-carbonsäureethylester

0,7 g des unter d) beschriebenen Nitroverbindung wurde mit Palladium-Kohlekatalysator und Wasserstoff in Dimethylform¬ amid hydriert.

Ausbeute: 0,6 g (93 % d. Th.) Fp. : 330 - 333°C

f) 0,6 g (0,00178 Mol) der unter e) beschriebenen Aminover¬ bindung wurden mit 0,57 g (0,0035 Mol) 2, 5-Dimethoxy-3 - formyl -tetrahydrofuran in Eisessig analog Beispiel lf) umgesetzt. Ausbeute: 0,6 g (81 % d. Th.) Fp.: 322°C (Zersetzg.)

Beispiel 5

N- [1- (6, 7-Benzo-2-carbethoxy-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1, 2-a] - chinoxalin-8-yl)pyrrol-3 -yl] -methyl-N' -phenylharnstoff.

0,6 g (0,0018 Mol) der Aminoverbindung aus Beispiel 4e) wurden analog Beispiel lf) mit N- (2, 5-Dimethoxy-tetrahydrofuran-3 -yl - methyl) -N' -phenylharnstoff in Eisessig umgesetzt. Man erhielt 0,7 g (73 % d. Th.) Fp. : 245 - 251°C

Auf analoge Weise können hergestellt werden:

^{^}

Beispiel 6

Q

4, 5-Dihydro-8- (3 -formylpyrrol-1-yl) -1-methyl-7-nitro-4 -oxo- imidazolo [1,2-a] chinoxalin-2-carbonsäureethylester.

a. Herstellung des Ausgangsmaterials:

4, 5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo- [1,2 -a] chinoxalin-2 - carbonsäureethylester wurde durch Umsetzung von 2-Fluornitro- benzol mit 4 (5) -Carbethoxy-5 (4)methylimidazol, anschließende Hydrierung und durch nachfolgenden Ringschluß mit N,N'- Carbonyldiimidazol hergestellt.

b. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo [1, 2-a] chin¬ oxalin-2-carbonsäureethylester

25 g (0,09 mol) der vorstehend unter a) beschriebenen Sub- stanz wurden portionsweise bei 0-5°C in 300 ml 100 %iger Salpetersäure unter Rühren eingetragen. Nach 15 min wurde der Ansatz auf Eis gegeben, abgesaugt und der Rückstand mit Aceton behandelt und so das Produkt kristallin erhalten.

Ausbeute: 26 g (82 % d.Th) Fp. >300°C

c. 4 , 5-Dihydro-8-acetamino-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1, 2 -a] - chinoxalin-2-carbonsäureethylester

Die vorstehend unter b) beschriebene Verbindung wurde mit Eisenpulver in siedender Essigsäure reduziert

Ausbeute: 66 % d.Th Fp. >300°C

d. 4-5-Dihydro-8-acetamino-1-methyl-7-nitro-4 -oxo-imidazolo- [1, 2 -a] chinoxalin-2-carbonsäureethylester

1 g der unter d) beschriebenen Verbindung wurde durch portionsweises Eintragen in 25 ml 100 %ige Salpetersäure bei 20°C und 5 min Nachrühren nitriert.

Ausbeute: 0,8 g (70 % d.Th.) Fp. >300°C Cι ₆ Hι ₅ N ₅ 0 ₆

e. 4, 5-Dihydro-8-amino-l-methyl-7-nitro-4 -oxo-imidazolo [1,2-a] - chinoxalin-2-carbonsäureethylester

Die vorangehende Verbindung d) wurde selektiv mit Salzsäure hydrolysiert, wobei die Verbindung zunächst auf 70°C erwärmt und dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt wurde.

Ausbeute: 1,4 g (35 % d.Th) Fp. >300°C C ₁₄ Hι ₃ N ₅ 0 ₅

f. Herstellung des Endprodukts

1,0 g (0,003 mol) der gemäß e) erhaltenen Verbindung wurde mit 1,0 g 2, 5-Dimethoxy-3 -formyl-tetrahydrofuran in siedendem Eisessig gemäß Beispiel lf umgesetzt.

Ausbeute: 0,3 g (24 % d.Th) Fp. 220-225°C C19H15N5O6

Analog Beispiel 6 wurde hergestellt:

10.

Beispiel 13

3- [4,5-Dihydro-l-methyl-8- [ (2-methyl) -imidazol-1-yl] -7-nitro- 4-oxo-imidazolo [1,2-a] chinoxalin-2-yl] -propionsäureethylester

a. 5-Acetamino-4-fluor-2- (2-methylimidazol-1-yl) -nitrobenzol

3 g (0,0138 mol) 5-Acetamino-2,4-difluor-1-nitro-benzol wurden mit 1,1 g (0,0135 mol) 2-Methylimidazol und 5 g Kaliumcarbonat in 50 ml Acetonitril 72 h bei 50°C unter Rühren umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgesaugte Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und säulenchromato- graphisch gereinigt. (Kieselgel, Methylenchlorid + 5 % Methanol)

Ausbeute: 1,0 g (26 % d.Th.) Fp. 209-210°C (aus Isopropanol)

5-Amino-2- (2-methylimidazol (-l-yl)-4-{4[(3-carbethoxy-pro¬ pyl) -5-methyl] - (imidazol-1-yl) } -nitrobenzol

6,0 g (0,02 mol) der unter a) beschriebenen Verbindung wurden mit 3,4 g (0,02 mol) 43- (5 (4) -methylimidazol-4-yl) -propion¬ säureethylester und 6 g Kaliumcarbonat in 100 ml DMF 2 h bei 120°C unter Rühren umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde abge¬ saugt, die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Rückstand wurde aus Iso¬ propanol umkristallisiert (Ausbeute 3,5 g = 39 %) und danach mit 100 ml Salzsäure 4 h bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Salzsäure im Vakuum weitgehend abdestilliert, das Produkt mit verdünntem Ammoniak bei 0°C neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand wurde säule chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 1 g

c. 1,0 g der unter b) beschriebenen Verbindung wurde mit 0,6 g N,N' -Carbonyldiimidazol in 50 ml 1,2 -Dichlorbenzol 2 h bei 160-170°C unter Rühren umgesetzt. Nach dem Abkühlen auf 50°C wurde die Lösung von Niederschlag abdekantiert, der Rückstand mit heißem Aceton behandelt und abgesaugt. Aus dem einge¬ dampften Filtrat wurden 0,1 g der gewünschten Verbindung erhalten. Fp. 256 - 261°C

Beispiel 14

3 - [4,5-Dihydro-8- (4-phenyl-imidazol-1-yl) -1-methyl-7-trifluor- methyl-4-oxo-imidazolo [1, 2-a] chinoxalin-2 -yl]propionsäuremethyl- ester

a) 2- [4- (3-Carbethoxypropyl-5-methyl-imidazol-1-yl) -4- (4-phenyl imidazol - 1-yl) -5-trifluormethyl) -anilin

7,6 g (0,02 Mol) 4-Chlor-2- [4 (4-Carbethoxypropyl) -5-methyl- imidazol-1-yl) -5-trifluormethyl-nitrobenzol (hergestellt durch Umsetzung von 2,4-Dichlor-5-trifluormethyl-nitrobenzol mit 3 - (5 -methylimidazol-4-yl) -propionsäuremethylester und 6,4 g (0,04 Mol) 4-Phenylimidazol wurden in 10 ml LSulfolan gelöst und 5 h unter Rühren auf 150°C erwärmt. Nach dem Ab¬ kühlen wurde mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ex¬ trahiert. Nach Trocknen und Eindampfen wurden 12 g erhalten, die anschließend mit 10 g Eisenpulver in 100 ml Eisessig 30 Min bei Rückflußtemperatur reduziert wurden, zur Aufarbei¬ tung wurde abgesaugt, die Essigsäure im Vakuum abdestilliert, mit Wasser behandelt und mit Essigester extrahiert. Nach Ent¬ fernung des Lösungsmittels wurden 5,6 g (61 % d. Th.) erhal¬ ten. Fp.: 195 - 199°C

b) 4,3 g (0,009 Mol) der vorstehend erhaltenen Verbindung wurden wie unter lc) beschrieben mit Carbonyldiimidazol cyclisiert. Ausbeute: 2,7 g (60 % d. Th.) Fp.: 300 - 303°C

Bei spiel 15

3- [4, 5-Dihydro-8- (4-phenyl-imidazol-1-yl) -1-methyl-7-trifluor¬ methyl-4-oxo-imidazol [1,2-a] chinoxalin-2-yl]propionsaure

1,0 g des vorstehend in Beispiel 9 beschriebenen Esters wurden mit einer Lösung von 1 g LiOH in 50 ml Wasser unter kurzem Erwär- men auf 80°C gelöst. Nach einigen Stunden wurde mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert und der Niederschlag abgesaugt und unter Vakuum getrocknet.

Erhalten: 0,9 g (99 % d. Th.)

Fp.: 270°C (Zersetzung)

In prinzipiell ähnlicherweise wurden die nachfolgenden Säuren aus ihren Estern erhalten:

Beispiel 16

Fp. > 380°C

Beispiel 17

Fp. > 340°C

Beispiel 18

0

Fp. > 287 290°C

Beispiel 19

Fp. : > 220 225°C

Beispiel 20

3- [8- (3-Carboxy-pyrrol-l-yl) -1-methyl-7 -trifluormethyl-4-oxo- imidazolo [1, 2-a] chinoxalin-2-yl] -propionsäureethylester

0,3 g (0,7 Mol) der Verbindung des Beispiel 6 wurden in 20 ml Aceton gelöst und in Anwesenheit von 0,4 g Dicyclohexano-18- Krone-6 unter Rückfluß durch portionsweise Zugabe von 0,7 g Kaliumpermanganat über 30 min oxidiert.

Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz in 2N-Salzsäure gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Unlösliches wurde abfiltriert, die organische Phase eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 60 mg (20 % d. Th.) Fp. : 195 -202°C