Es ist bereits bekannt, daß l-Benzyl-3-Aryl-kondensierte Pyrazol-Derivate die Thrombozytenaggregation inhibieren (vgl. EP 667 345 A1).

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole der allgemeinen Formel (I) in welcher RI für einen 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Stickstoff- atomen steht, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Wasserstoff, Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Mercapto, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl und/oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert ist, worin

R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen be- deuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen- stoffatomen, Hydroxy, Amino oder durch geradkettiges oder ver- zweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3-bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel-NR6 enthalten kann, worin R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel-OR'substituiert sein kann, worin R'geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel-SiR8R9R'0 bedeutet,

worin R8, R9 und R'° gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel oder S (O) CNR12R'3 substituiert ist, worin b und b'gleich oder verschieden sind und eine Zahl oder 3 be- deuten, a eine Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, R1 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und R 12 und R 13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlen- stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Koh-

lenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenen- falls durch Halogen substituiert ist oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R'z und R'3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 7-gliedri- gen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest-NR'4 enthalten kann, worin R'4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ring- systeme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, und

der 6-gliedrige aromatische Heterocyclus R', welcher bis zu 3 Stick- stoffatome enthält, 1-bis 3-fach gleich oder verschieden durch (A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 20 Kohlenstoff- atomen und 1 bis 2 Doppelbindungen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 20 Kohlenstoff- atomen und 1 bis 2 Dreifachbindungen, wobei Alkenyl bzw. Alkinyl eine Doppel-bzw. Dreifach- bindung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R'besitzen, Cycloalkoxy mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff- atomen substituiert ist, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkoxy-und Aryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls und im Fall Aryl = Phenyl zwingend substituiert sind durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Mercaptyl, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, durch 5-bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder

durch eine Gruppe der Formel -NRaRb worin Ra und Rb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad- kettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoff- atomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoff- atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen be- deutet, wobei diese gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlen- stoffatomen substituiert sind, oder Ra und Rb gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3-bis 7-glie- drigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bil- den, der gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel-NR° enthält, worin

R'Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR" worin Rd geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlen- stoffatomen oder eine Gruppe der Formel-SiReRfRg bedeutet, worin Re, Rf und Rg gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen bedeuten, und/oder (B) durch einen 3-bis 14-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthält und gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,-NRhR', wobei

R''und R'gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rh und R'gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3-bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel enthält, worin R'Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder (C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen substituiert ist, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen Formyl, Mercaptyl, Nitro, Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 14 Koh- lenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Acyl- amino mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls durch

Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist ; 5-bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist ; -NRkR', wobei einer der Reste Rk und R'Wasserstoff sein kann und der andere oder beide voneinander unabhängig geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R' und R'gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3-bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel-NR"'enthält, worin Rm Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert ist ; und/oder (D) durch Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits substituiert ist, durch Hydroxy,-NWR, wobei R° und R° gleich oder verschieden Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein können oder R" und R° gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3-bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gege-

benenfalls zusätzlich ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel-NRP enthält, worin RP Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder (E) durch halogen-substituiertes Acyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylrest gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist ; Heteroarylthio, mit 5-bis 6-gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Hetero- atomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, substituiert ist, und/oder (F) durch einen Rest der Formel -SO2Rq oder-SORr substituiert ist, wobei R''und R'geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen- stoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen,

Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder 5-bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen substituiert ist, bedeuten und/oder (G) durch einen Rest-SO3H substituiert ist und/oder (H) durch einen Rest-CON=C (NH2) 2 oder-C=NH (NH2) substituiert ist und/oder (I) durch einen Rest-CONR'R'substituiert ist wobei W und Rt gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 14 Kohlenstoff- atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die besagten Alkyl oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy,

Amino, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoff- atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder 5-bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoff- atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, substituiert sind, und/oder Rs und Rt Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder Rs und Rt 3-bis 10-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder gänzlich ungesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S ; SO, SO2 bedeuten, welches gegebenen- falls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlen-

stoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substitu- iert ist, und/oder W und R'gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3-bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel-NR° enthält, wobei R"Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder (J) durch einen Rest der Formel-NR"R"'substituiert ist, wobei W und IV gleich oder verschieden sein können und geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, cycli- sches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,-SO2-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyl- oxymethyl) oder folgende Reste

bedeuten, worin Rx und RY gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen bedeuten, m eine Zahl 0,1 oder 2 bedeutet und

RZ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh- lenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- stoffatomen bedeutet, oder einer der Reste Rv und Rw gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann, und/oder (K) durch einen Rest der Formel-PO (OR) (OR') substituiert ist wobei R und R'gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten, R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel-S (O),, NR'2'R 13' substituiert sind, worin c', R"'und R 13'die oben angegebene Bedeutung von c, Rl2 und Rl3 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, A für Phenyl oder einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Mercaptyl,

Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen- stoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Koh- lenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder durch eine Gruppe der Formel- (CO) d-NR'SR'6 substituiert ist, worin d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R'S und R'6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlen- stoffatomen bedeuten, deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig-

saure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen.

Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di-bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereo- isomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten im allgemeinen die folgende Bedeutung : Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für einen geradkettigen oder verzweigten Koh- lenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl, Nonyl, Decyl, Dodeyl, Eicosyl, genannt.

Alkenyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für einen geradkettigen oder verzweigten Koh- lenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevor- zugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl,

Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl, Isooctenyl genannt.

Alkinyl steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Sub- stituenten für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl und 2- Hexinyl benannt.

Acyl steht mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Beispiels- weise seien genannt : Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.

Alkoxy steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substi- tuenten für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweig- ten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt. Die Begriffe"Alkoxy"und"Alkyloxy"werden synonym verwendet.

Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel -C-OAlkyl t-) dargestellt werden.

Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarb-

onylreste genannt : Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso- propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoff- atomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.

Aromatische, gesättigte und ungesättigte Heterocyclen stehen im Rahmen der Erfindung in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten im allgemeinen für einen 3-bis 10-gliedrigen oder 5-bis 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten und der gegebenenfalls auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt : Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Hetaryl steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.

Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest, dessen Kohlenwasserstoffrest ein Cycloalkylrest ist. Der Cycloalkylrest hat im allgemeinen bis zu 8 Kohlenstoffatome. Als Beispiele seien genannt : Cyclopropyloxy und Cyclohexyloxy. Die Begriffe"Cycloalkoxy"und"Cycloalkyloxy"werden synonym verwendet.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R'für einen Rest der Formel steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Wasserstoff, Formyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl und/oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind, worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be- deuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino oder durch gerad- kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen sub- stituiert ist, oder R'und R'gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring oder einen Rest der Formeln bilden und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen- stoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Fluor, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder

Acylamino mit jeweil bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel-OR'substituiert sein kann, worin R'geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert sind, worin b und b'gleich oder verschieden sind und eine Zahl oder 3 bedeuten, a eine Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, R"Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die oben unter Rl aufgeführen 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen 1- bis 3-fach gleich oder verschieden durch (A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 14 Kohlenstoff- atomen mit einer Doppelbindung, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 14 Kohlenstoff- atomen und einer Dreifachbindung,

wobei Alkenyl bzw. Alkinyl eine Doppel-bzw. Dreifach- bindung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R'besitzen, Cycloalkyloxy mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder substituiertes Phenyl substituiert sind, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-und Cycloalkyloxy- Reste ihrerseits gegebenenfalls und der Phenylrest zwingend sub- stituiert sind durch Carboxyl, Hydroxy, Mercaptyl, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen substituiert ist, durch 5-bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder durch eine Gruppe der Formel -NR"R' worin Ra und Rb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder ge- radkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, gerad-

kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder Ra und Rb gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3-bis 7-glie- drigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff-oder Schwe- felatom oder einen Rest der Formel-NRC enthält, worin Rc Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR" worin Rd geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen bedeutet,

und/oder (B) durch einen 3-bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sind, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält und gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils l bis 6 Kohlenstoffatomen,-NRhR', wobei R''und R'gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R''und R'gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRi enthält, worin R'Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder

(C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen substituiert sind, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen Mercaptyl, Nitro, Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff- atomen, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 6 bis 10 Kohlen- stoffatomen, Alkoxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Acylamino mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 6 bis 10 Kohlen- stoffatomen, Alkylthio mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist ; 5-bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist ; -NRkR', wobei einer der Reste Rk und R'Wasserstoff sein kann und der andere oder beide unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rk und R'gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3-bis 7-gliedrigen gesättigten Hetero- cyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel-NRm enthält, worin R' Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert ist,

und/oder (D) durch Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits substituiert ist durch Hydroxy,-NR"R°, wobei R"und R° gleich oder verschieden Wasser- stoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen sein können oder R° und R° gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3-bis 7-gliedrigen ge- sättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauer- stoff-oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel-NRP enthält, worin RP Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder (E) durch halogensubstituiertes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylrest gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Heteroarylthio, mit 5-bis 6-gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S, welches gegebe- nenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, substituiert sind und/oder

(F) durch einen Rest der Formel -SO2Rq oder-SOR substituiert sind, wobei R''und R'geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder 5-bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen substituiert ist, bedeuten und/oder (G) durch einen Rest-SO3H substituiert sind und/oder (I) durch einen Rest-CONR'R'substituiert sind wobei R'und R'gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen-

stoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die besagten Alkyl oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist ; oder 5-bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, substituiert sind, und/oder Rs und Rt Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Koh- lenstoffatomen substituiert ist, und/oder

Rs und Rt 3-bis 8-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten ; welches s gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen substituiert ist, und/oder Rs und Rt gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRU enthält, wobei W Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, (J) durch einen Rest der Formel-NR"R""substituiert sind wobei Rv und Rw gleich oder verschieden sein können und geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, cycli- sches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,-SO2-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyloxymethyl) oder folgende Reste

bedeuten, worin Rx und RY gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh- lenstoffatomen bedeuten

m eine Zahl 0,1 oder 2 bedeutet und RZ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclo- hexyl bedeutet, oder einer der Reste Rv und Rw gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann, (K) durch einen Rest der Formel-PO (OR) (OR') substituiert sind wobei R und R'gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebe- nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, A fur Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Morpholinyl, Pyrimidyl, Piperazinyl oder Pyridyl steht, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit

jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder durch eine Gruppe der Formel- (CO) d-NR'SR'6 substituiert sind, worin d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R'S und R'6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R'für einen Rest der Formel oder steht, wobei die aufgeführten 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen RI, gegebe- nenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Wasserstoff, Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit

jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Methylamino, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Azido oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxy- carbonyl, Acylamino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert sind, und die oben unter RI aufgeführten 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen 1-bis 3-fach, gleich oder verschieden durch (A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen und einer Doppelbindung, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen und einer Dreifachbindung, wobei Alkenyl bzw. Alkinyl ihre Doppel-bzw. Dreifachbin- dung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R'besitzen, Cycloalkyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertes Phenyl substituiert sind, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-und Cycloalkyloxy- Reste ihrerseits gegebenenfalls und der Phenylrest zwingend substi- tuiert ist durch Carboxyl, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor, gerad-

kettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alk- oxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoff- atomen, durch Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, durch 5-bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder durch eine Gruppe der Formel -NRaRb worin Ra und Rb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder ge- radkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ge- radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen be- deutet, wobei diese gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlen- stoffatomen substituiert sind, oder Ra und Rb gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel oder bilden und/oder durch eine Gruppe der Formel -ORd worin Rd geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen- stoffatomen und/oder (B) durch einen 5-bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sind, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält und gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen,-NRhR',

wobei R''und R'gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R'und R ! gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel oder bilden und/oder (C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen substituiert sind, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlen- stoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls durch

Fluor, Chlor, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist ; 5-bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, -NRkR', wobei einer der Reste Rk und R'Wasserstoff sein kann und der andere oder beide unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R'und R'gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel oder bilden und/oder (D) durch Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits substituiert ist durch Hydroxy,-NR"R°, wobei Rn und R° gleich oder verschieden Wasser- stoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein können oder R'und R' gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel bilden und/oder (E) durch halogensubstituiertes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylthio, wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist ; Heteroarylthio mit 5-bis 6- gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substitu- iert ist ; substituiert sind, und/oder (F) durch einen Rest der Formel -SO2Rq oder-SORr substituiert sind wobei

Rq und Rr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen substituiert ist, oder 5-bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen substituiert ist, bedeuten, und/oder (G) durch einen Rest-SO3H substituiert sind und/oder (I) durch einen Rest-CONR'R'substituiert sind, wobei R'und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, ge- radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die besagten Alkyl oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen,

Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist ; oder durch 5-bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Hetero- atomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, substituiert sind, und/oder Rs und Rt Phenyl bedeutet, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder Rs und Rt 3-bis 6-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten ; welches gege- benenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder

Rs und Rt gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der Formel oder bilden und/oder (J) durch einen Rest der Formel-NR"RW substituiert sind wobei Rv und Rw gleich oder verschieden sein können und Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, S02-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyl- oxymethyl) oder folgende Reste

bedeuten, wobei Rx und RY gleich oder verschieden sein können und für Was- serstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, RZ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclo- hexyl oder Aryl und

m eine Zahl 0,1 oder 2 bedeutet und oder einer der Reste Rv und Rw gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann, und/oder (K) durch einen Rest der Formel-PO (OR) (OR') substituiert sind wobei R und R'gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Benzyl bedeutet, R'und R'unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen- stoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, A für Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuryl, Furyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das

seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder durch eine Gruppe der Formel- (CO) d-NRl5R'6 substituiert sind, worin d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R'S und R'6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R'für einen Rest der Formel wobei der oben aufgeführte Pyrimidylrest gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Isopropyl, Fluor, Amino, Cyano, Methoxy, Chlor, Hydroxymethyl oder durch einen Rest der Formel

oder substituiert ist, und der oben aufgefuhrte Pyrimidylrest RI 1-bis 3-fach gleich oder verschieden durch einen Rest der Formel-S02CH3 oder durch einen Rest der Formel-PO (OH) 2,-PO (OMe) 2,-PO (OEt) 2 oder-PO (OiPr) 2 substituiert ist, und R 3 unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring bilden und A flir Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Cyano substituiert ist und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin- dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher R', R'und R'die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) D-CH2-A (III) in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, und D für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt, oder B Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher A, R'und R'die oben angegebene Bedeutung haben, und

L für einen Rest der Formel-SnR17R18R19, ZnR20, Iod oder Triflat steht, worin R17, R18 und R'9 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R20 Halogen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) R'-T (V) in welcher R'die oben angegebene Bedeutung hat, und im Fall L = SnR"R'8R'9 oder ZnR20 T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht, und im Fall L = Iod oder Triflat T für einen Rest der Formel SnR"'R"'R'9', ZNR'O'oder BR"R12 steht,

worin R17', R18', R19' und R20' die oben angegebene Bedeutung von Rl7, R'8 Rl9 und R2Q haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, R"und R12 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5-oder 6-gliedrigen carbo- cyclischen Ring bilden, in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt, C Amidine der allgemeinen Formel (VI) in welcher A, W und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminen der allgemeinen Formel (VII)

in welcher R'für einen der oben angegebenen Substituenten des 6-gliedrigen aroma- tischen Heterocyclus R'steht und Z für eine geeignete Abgangsgruppe wie Dimethylamino oder Hydroxyl steht, umsetzt, und gegebenenfalls die unter R', R2, R3 und/oder A aufgeführten Substi- tuenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder durch nucleophile Substitution variiert oder einführt.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata bei- spielhaft erläutert werden :

[A] bzw. [B]

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte der Verfahren [A], [B] und [C] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.

Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Alkohole wie Methanol und Ethanol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor- methan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Aceto- nitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.

Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- hydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkali- hydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali-oder Erd- alkalialkoholate wie Natrium-oder Kaliummethanolat, Natrium-oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert. butylat, oder organische Amine (Trialkyl (C,-C6)-amine) wie Tri- ethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] octan (DABCO), 1,8-Diaza- bicyclo [5.4.0] undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Natrium-und Kalium- carbonat, Triethylamin und Natriumhydrid.

Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge- führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Säuren für die Cyclisierung eignen sich im allgemeinen Protonensäuren. Hierzu ge- hören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefel- säure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit C,-C4-Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure oder Toluolsulfonsäure.

Die katalytische Hydrierung kann im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasser- stoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.

Die Chlorierung erfolgt im allgemeinen mit den üblichen Chlorierungsmitteln wie bei- spielsweise PCI3, PCI5, POCI3 oder elementarem Chlor. Bevorzugt ist im Rahmen der Erfindung POC13.

Im Fall, daß die Reste der Formeln-S (0), NR"R 13 und-S (O) NR"'R"' eingeführt werden sollen, werden die entsprechenden unsubstituierten Vorstufen zunächst mit Thionylchlorid umgesetzt. In einem weiteren Schritt erfolgt die Umsetzung mit den Aminen in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise Dioxan. Im Fall c = 2 wird anschließend eine Oxidation nach üblichen Methoden durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C und Normal- druck.

Die nucleophilen Substitutionen und Vilsmeierreaktionen werden nach üblichen, publi- zierten Methoden durchgeführt.

Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit sol- chen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminium- hydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutyl- aluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, be- vorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-78°C bis +50°C, bevorzugt von-78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raumtemperatur im Falle des NaBH4 Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.

Als Lösemittel für das Verfahren [B] eignen sich insbesondere : Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich,

Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 110°C bis 150°C durchgeführt Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge- führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfidung eignen sich im allgemeinen PdCl2 (P (C6H5) 3) z, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd (dba) 2), 1,1'-Bis- (diphenylphosphino) ferrocen-Palladium (II)-chlorid (Pd (dppf) CI2) oder Pd (P (C6H5) 3) 4.

Bevorzugt ist Pd (P (C6H5) 3) 4.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt und nach üblichen Methoden herstellbar.

Das Verfahren [C] erfolgt in einem Temperaturbereich von 55°C bis 120°C, vorzugs- weise bei 80°C.

Bei Verfahren [C] wird entweder die freie Amidin-Base eingesetzt. In diesem Falle fungieren die Enamine als Lösungsmittel. Oder die Amidine werden in Form ihrer Salze, bevorzugt Hydrochloride in Gegenwart einer Base, bevorzugt Natrium- methanolat oder Kalium-tert.-butanolat in Alkoholen, bevorzugt Methanol oder tert.- Butanol umgesetzt.

Die Verwendung der Enole wird in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt Toluol, mit der freien Amidin-Base umgesetzt.

Das Verfahren [C] kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge- führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Amidine der allgemeinen der Formel (VI) sind neu und daher ein weiterer Gegen- stand der Erfindung. Sie können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in welcher A, R'und R'die oben angegebene Bedeutung haben, mit Natriummethanolat zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) in welcher A, W und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, in einem nächsten Schritt durch Umsetzung mit NH4CI und Eisessig in Alkoholen in das entsprechende Amidin HCI-Salz der allgemeinen Formel (X) in welcher

A, W und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und in einem letzten Schritt mit Basen, vorzugsweise Natriumcarbonat ver- setzt.

Die Überführung des Nitrils in den Iminoether kann sowohl im Sauren, wie z. B. mit HCI/Alkohol-Gemischen wie im Basischen wie z. B. mit Methanol/Natrium- methanolat erfolgen.

Die Darstellung des Pyrimidins erfolgt nach üblichen Methoden.

Hierbei kann man sowohl vom Iminoether ausgehen und diesen z. B. mit einem geeigneten Enamin umsetzen. Man kann aber auch den Iminoether zunächst mittels Ammoniak oder dessen Salzen in ein Amidin überführen und dieses entweder als freie Base oder als Salz mit Enaminen umsetzen.

Anstelle der Enamine der Formel (VII) können auch andere Aldehydäquivalente wie z. B. Acetale, Aminale, Enolether, Aldehyde oder Enole eingesetzt werden.

Die Enamine können z. B. aus C-H-aciden Verbindungen wie Acetonitrilderivaten nach bekannten Methoden durch Umsetzung mit Dimethylformamid-Derivaten wie z. B. Bis (dimethylamino)-tert-butoxymethan, Dialkoxy-dialkylamino-methanen her- gestellt werden.

Als Lösemittel für Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX)- (X) eignen sich Alkohole wie Methanol oder Ethanol. Bevorzugt ist Methanol.

Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge- führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Basen für die Freisetzung der freien Amidin-Basen aus den Hydrochloriden (X) eignen sich anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören beispielsweise Al- kalihydroxide wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erd- alkalicarbonate wie Calciumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Kalium-tert.-butanolat.

Bevorzugt sind Natriumcarbonat und Kalium-tert.-butanolat.

Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge- führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind neu und können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel (XI) mit Verbindungen der Formel (XII) Q'CH2 CN (XII) worin

Q'für einen der vorstehend beschriebenen Substituenten von RI steht, bei Temperaturen von 80 bis 120°C umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XI) und (XII) sind bekannt und nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) und (X) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (VIII) können hergestellt werden, indem man die entsprechenden 3-Cyan-Indazole mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, in inerten Lösemitteln, vorzugsweise mit Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ftihren zu einer Ge- fäßrelaxation, Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung

sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP- Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen der all- gemeinen Formel (I) die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Proto- porphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkran- kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin- suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäß- erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkran- kungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan trans- luminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arterio- sklerose und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostata- hypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.

Darüber hinaus umfaßt die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-Donato- ren.

Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbid- dinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.

Außerdem umfaßt die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1,2 und 5 ; Nomenklatur nach Beavo und Reif-

snyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.

Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Untersuchungen durchgeführt : In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskulären Ursprungs wurde der Einfluß auf die Guanylatzyklase-abhängige cGMP-Bildung mit und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit Kollagen stimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefäßrelaxierende Wirkung wurde an mit Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchenaortenringen bestimmt. Die blutdruck- senkenden Wirkungen wurden an narkotisierten und wachen Ratten untersucht.

Stimulation der löslichen Guanylatzyklase in primären Endothelzellen Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit Kollagenase-Lsg. isoliert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturmedium bei 37°C/ 5 % CO2 bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen passagiert, in 24-Loch Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert (-2 x 105 Zellen/Vertiefung). Zur Stimulation der endo- thelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen. Nach Entfernen der Ringerlösung wurden die Zellen in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor (Natrium-Nitroprussid, SNP oder DEA/NO 1 uM) 10 Minuten bei 37°C/5% C02 inkubiert. Im Anschluß daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 u. M) zu den Zellen pipettiert und weitere 10 Minuten inkubiert. Nach Ende der Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und 4°C kalter Stoppuffer zu den Zellen gegeben. Die Zellen wurden dann 16 Stunden lang bei-20°C lysiert. Anschließend wurden die das intrazelluläre cGMP enthaltenden Überstände abgenommen und die cGMP-Konzentrationen durch das cGMP-SPA- System (Amersham Buchler, Braunschweig) bestimmt.

Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird ent- nommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht : NaCI : 119 ; KCI : 4,8 ; CaCI2 x 2 H20 : 1 ; MgSO4 x 7 H20 ; 1,4 ; KH2PO4 : 1,2 ; NaHCO3 : 25 ; Glucose : 10.

Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfaßt, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontroll- zyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzen- tration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50 % zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 nl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0,1 %.

Die Verbindungen der Beispiele zeigen in diesem Rest IC50-Werte von <10 uM.

Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit Thio- pental (100 mg/kg i. p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden in Transcutol, Cremophor EL, H2O (10 %/20 %/70 %) in einem Volumen von 1 ml/kg oral verabreicht.

Wirkung auf den mittleren Blutdruck von wachen, spontan hypertensiven Ratten Kontinuierliche Blutdruckmessungen über 24 Stunden wurden an spontan hyper- tonen 200-250 g schweren sich frei bewegenden weiblichen Ratten (MOL : SPRD) durchgeführt. Dazu waren den Tieren chronisch Druckaufnehmer (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, USA) in die absteigende Bauchaorta unterhalb der Nierenarterie implantiert und der damit verbundene Sender in der Bauchhöhle fixiert worden.

Die Tiere wurden einzeln in Type III Käfigen, die auf den individuellen Empfanger- stationen positioniert waren, gehalten und waren an einem 12-Stunden Hell/Dunkel- Rhythmus angepaßt. Wasser und Futter standen frei zur Verfügung.

Zur Datenerfassung wurde der Blutdruck jeder Ratte alle 5 Minuten für 10 Sekunden registriert. Die Meßpunkte wurden jeweils für eine Periode von 15 Minuten zu- sammengefaßt und der Mittelwert aus diesen Werten berechnet.

Die Prüfverbindungen wurden in einer Mischung aus Transcutol (10 %), Cremophor (20 %), H2O (70 %) gelöst und mittels Schlundsonde in einem Volumen von 2 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht. Die Prüfdosen lagen zwischen 0,3-30 mg/kg Kör- pergewicht.

Thrombozytenaggregationshemmung in vitro Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurde einem Teil 3,8 % iger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wurde mit 900U/min für 20 min zentrifugiert. Der pH Wert des gewonnenen plättchenreichen Plasmas wurde mitACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Glucose) aufpH 6,5 eingestellt. Die Thrombozyten wurden anschließend abzentrifugiert und in Puffer aufgenommen und

wiederum abzentrifugiert. Der Thrombozytenniederschlag wurde in Puffer aufge- nommen und zusätzlich mit 2 mmol/1 CaC12 versetzt.

Für die Aggregationsmessungen wurden Aliquots der Thrombozytensuspension mit der Prüfsubstanz 10 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde die Aggregation durch Zugabe von Kollagen in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidometrischen Methode nach Born (Born, G. V. R., J. Physiol. (London), 168, 178-195,1963) bei 37°C bestimmt.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralner- vensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Ins- besondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern-und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.

Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs-und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdys- funktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuß-und Suchtmittelaufnahme.

Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.

Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarkt- geschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht- toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Die Wirkstoff können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhan- den sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungs- gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human-als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stun- den, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.

Beispiele Ausgangsverbindungen Beispiel 1A 1- (2-Fluorbenzyl)-3-cyanindazol 12,0 g (83,9 mmol) 3-Cyanindazol wurden unter Argon in 100 ml abs. THF gelöst und 20,6 g (109 mmol) 2-Fluorbenzylbromid zugegeben. Unter Eiskühlung wurden portionsweise 2,55 g (100 mmol) Natriumhydrid (95 %) zugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde am Rotationsverdampfer auf ca. ein Viertel des Volumens eingeengt und mit H20 und Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über MgSO4 und Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer lieferte das Produkt.

Ausbeute : 19,5 g (93 %) RfWert : 0,69 (Kieselgel ; Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1) Beispiel 2A 1- (2-Fluorbenzyl) indazol-3-amidiniumchlorid

Eine aus 190 mg (8,26 mmol) und 30 ml abs. Methanol bereitete Natriummethanolat- Lösung wurde zu einer Lösung aus 20,0 g (79,9 mmol) 1- (2-Fluorbenzyl)-3-cyan- indazol in 200 ml Methanol gegeben und 22 h bei 40°C gerührt. Nach Zugabe von 0,46 ml Essigsäure und 4,30 g NH4CI wurde weitere 24 h bei 40°C gerührt und die Mischung anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Aufnehmen des Rückstands in Aceton und Absaugen des verbleibenden Niederschlags lieferte nach Trocknung im Hochvakuum das produkt in Form eines hellbeigen Pulvers.

Ausbeute : 20,5 g (84 %) Smp. : >230°C MS-EI : m/z (%) = 268 (31, M+ der freien Base), 251 (15), 109 (100).

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von 2-substituierten 3-Dimethylamino- acrylnitrilen Zu einer Lösung von 5,95 g (50,0 mmol) N, N-Dimethylformamid-dimethylacetal in 25 ml abs. Methanol werden unter Wasserkühlung 50,0 mmol 2-substituiertes Aceto- nitril-Derivat gegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt.

Sulfone : Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum ge- trocknet.

Phosphonsäure-Ester : Die Lösung wird zunächst bei 40°C und 20 mbar am Rota- tionsverdampfer, dann bei Raumtemperatur am Hochvakuum vom Methanol befreit.

Beispiel 3A Edukt Produkt Ausbeute Smp.

Beispiel 3B Edukt Produkt Ausbeute'H-NMR 99% IH-NMRH-NMR (400 p N 0 MHz, CDC13), 8 = CL) p CN 1. 34 (t, 6H, CH3), NC NC Õ 3.12 (s, 3H, NCH3), 3.31 (s, 3H, NCH3), 4.07 (m, 4H, CH2), 7.20 (d, 1H, Olefin- CH).

Ausgangsverbindung 4A 1- (2-Fluorbenzyl)-3-iodindazol

20,0 g (82,0 mmol) 3-Iodindazol wurden unter Argon in 200 ml abs. THF gelöst. 2, 49 g (97,6 mmol) Natriumhydrid (95 %) zugefügt und 45 min bei Raumtemperatur gerührt. nach Zugabe von 18,6 g (98,4 mmol) 2-Fluorbenzylbromid und Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat und ges. NaCl- Lösung versetzt. Die organische Phase wurde mit Wassergewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt.

Ausbeute : 29,0 g (100 %, Reinheit It. GC : 80 %) RfWert : 0,78 (Kieselgel ; Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1) Ausgangsverbindung 5A 1- (2-Fluorbenzyl)-3- (trimethylstannyl) indazol 23,6 g (67,0 mmol) 1- (2-Fluorbenzyl)-3-iodindazol, 66,4 g Hexamethyldizin (203 mmol) und 8,00 g Pd (PPh3) 4 wurden unter Argon-Atmosphäre in 680 ml 1,4-

Dioxan über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wurde mit 200 ml 1 M wäßriger KF-Lösung und mit Ethylacetat extrahiert.

Die organische Phase wurde über MgS04 getrocknet und anschließend am Rotations- verdampfer zur Trockne eingeengt. Die Reinigung erfolgte in 3 Portionen durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 50 : 1).

Ausbeute : 16,6 g (64 %, Reinheit der 3 Chargen lt. GC : 79-94 %, Rest : PPh3) Rf-Wert : 0,95 (Kieselgel ; Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1) Smp. : 71°C Ausgangsverbindung 6A 4-Amino-2-chlorpyrimidin-5-carbonsäureamid 1,00 g 2,4-Dichlorpyrimidin-5-carbonsäurechlorid (4,73 mmol) wurden unter Argon in 10 ml 1,4-Dioxan gelöst und 15 Minuten lang bei 10°C Ammoniak eingeleitet. nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute : 700 mg (86 %) RfWert : 0,06 (Kieselgel ; Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1) MS-EI : m/z (%) = 172 (100, Cl, M+), 156 (71, Cl), 137 (22), 120 (28), 68 (31).

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 3- 4-Amino-5-(2-pyridyl)-2-pyrimidyl-1-(2-fluorbenzyl) indazol

Unter Argon wurden 350 mg (2,00mmol) Natriummethanolat-Lösung (30%, in Methanol) mit 5 ml abs. Methanol und 610 mg (2,00 mmol) 1- (2-Fluorbenzyl)- indazol-3-amidiniumchlorid versetzt. Nach 5-minütigem Rühren bei Raumtempera- tur wurden 346 mg (6,00 mol) 2- (2-Pyridyl)-3-dimethylaminoacrylnitril zugegeben und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt und in Pentan verrührt. Erneutes Absaugen des Nieder- schlags und Trocknen im Hochvakuum lieferte das Produkt in Form eines hellen Feststoffs.

Ausbeute : 315 mg (40 %) MS-EI : m/z (%) = 396 (100, M+), 395 (49), 301 (28), 109 (28).

Beispiel 2 3- 4-Amino-5-methansulfonyl-2-pyrimidyl-1- (2-fluorbenzyl) indazol

304 mg (1,00 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl) indazol-3-amidiniumchlorid, 174 mg (1,00 mmol) 2-Methansulfonyl-3-dimethylaminoacrylnitril (herstellbar analog Beispiel 3A mit 2-methansulfonylacetonitril als Ausgangsverbindung), 5 ml tert.-Butanol und 123 mg (1,20 mmol) Kalium-tert.-butanolat wurden über Nacht bei 80°C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser und Pentan gewaschen und am Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute : 215 mg (54 %) MS-EI : m/z (%) = 397 (60, M+), 302 (30), 109 (100).

Beispiel 3 3- 4-Amino-5- (2-pyridylsulfonyl)-2-pyrimidyl-1- (2-fluorbenzyl) indazol

304 mg (1,00 mmol) 1- (2-Fluorbenzyl) indazol-3-amidiniumchlorid, 237 mg (1,00 mmol) 2- (2-Pyridylsulfonyl)-3-dimethylaminoacrylnitril, 5 ml tert.-Butanol und 123 mg (1,20 mmol) Kalium-tert.-butanolat wurden über Nacht bei 80°C ge- rührt. Der entstandene Niederschlagwurde abgesaugt und auf Kieselgel aufgezogen.

Durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 20 : 1- 1 : 1- 0 : 100) konnte das Produkt isoliert werden.

Ausbeute : 120 mg (26 %) MS-EI : m/z (%) = 460 (18, M+), 396 (47), 395 (47), 287 (30), 109 (100).

Beispiel 4 4-Amino-2- 1- (2-fluorbenzyl) indazol-3-yl] pyrimidin-5-phosphonsäurediethylester

609mg (2,00 mmol) 1- (2-Fluorbenzyl) indazol-3-amidiniumchlorid, 464 mg (2,00 mmol) 1-Cyano-1-(dimethylamono) methylen-methanphosphonsäurediethyl- ester (herstellbar analog Bsp. 3b aus 2- (Diethoxyphosphoryl)-acetonitril), 10 ml tert.- Butanol und 246 g (2,40 mmol) Kalium-tert.-butanolat wurden über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf Kieselgel aufgezogen und durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 30 : 1 X 1 : 1) das Produkt isoliert.

Ausbeute : 167 mg (18 %) Smp. : 152°C MS-EI : m/z (%) = 445 (100, M+), 109 (91).

Beispiel 5 4-Amino-2- 1- (2-fluorbenzyl) indazol-3-yl] pyrimidin-5-phosphonsäurediisopropyl- ester

304 mg (1, 00 mmol) 1- (2-Fluorbenzyl) indazol-3-amidiniumchlorid, 260 mg (1,00 mmol) 1-Cyano-1- (dimethylamino) methylen-methanphosphonsäurediiso- propylester, 5 ml tert.-Butanol und 123 mg (1,20 mmol) Kalium-tert.-butanolat wurden über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf Kieselgel aufgezogen und durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 20 : 1 o 1 : 1) das Produkt isoliert.

Ausbeute : 171 mg (35 %) Smp. : 182°C MS-EI : m/z (%) = 483 (44, M+), 109 (100).

Beispiel 6 4-Amino-2- 1- (2-fluorbenzyl) indazol-3-yl] pyrimidin-5-carbonsäureamid

638 mg (1, 64 mmol) 1- (2-Fluorbenzyl)-3- (trimethylstannyl) indazol 282 mg, (1,64 mmol) 4-Amino-2-chlorpyrimidin-5-carbonsäureamid und 69,0 mg (0,10 mmol) Pd (PPh3) 2CI2 wurden unter Argon in 17 ml DMF bei 150°C über Nacht gerührt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die über MgSO4 getrocknete organische Phase wurde auf Kieselgel aufgezogen und chromatographiert (Cyclohexan/Ethylacetat 50 : 1 < 1 : 1-4 0 : 100), wobei eine Produkt enthaltende Fraktion bei Rf = 0,06 isoliert wurde, die durch präparative HPLC weiter gereinigt wurde.

Ausbeute : 42 mg (7,1 %) Rf-Wert : 0,06 (Kieselgel ; Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1) MS-EI : m/z (%) = 362 (100, M+), 267 (25), 109 (81).