Die vorliegende Erfindung betrifft ein hochenantioselektives Verfahren zur Her¬ stellung von enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-ß-Aminosäuren.

Aus den Publikationen J. Chem. Soc Perkin Trans. I, 1987. 1053; Tetrahedron Asymm. 1990. 517 und J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985. 1717-1719 ist das Prinzip einer asymmetrischen Ringöffnung prochiraler Säureanhydride mit Methanol und katalytischen Mengen Cinchona-Alkaloiden bekannt. Die entsprechenden Halbester werden mit mäßigen Enantiomerenüberschüssen von 35 bis 67% d.Th. erhalten.

Gegenstand der Erfindung ist ein hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-ß-A-minosäuren der allgemeinen Formel (I)

in welcher

A und L Wasserstoff bedeuten

oder

A und D oder E und L jeweils gemeinsam eine Doppelbindung bilden,

D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls 1- bis 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Benzyloxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6

Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR ⁴ R ⁵ substituiert ist,

worin

R ⁴ und R ⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

R ^c oder D und E gemeinsam für einen Rest der Formel

R'

oder =N-OH stehen,

worin

R ⁶ und R ⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten,

oder

D und E zusammen für den Rest der Formel =O oder =S stehen,

R ² für Wasserstoff oder für eine Aminoschutzgruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1- bis 2-fach gleich oder verschieden durch

Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -SO ₂ R ⁸ steht,

worin

R ⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano,

Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy oder durch die oben aufgeführte Gruppe -NR ⁴ R ⁵ substitituiert sind,

worin

R ⁴ und R ⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,

oder

für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel - NR R ⁵ oder -SO ₂ R ⁸ substituiert ist,

worin

R ⁴ , R ⁵ und R ⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,

oder

für einen Aminosäurerest der Formel

steht,

woπn

R ⁹ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlen¬ stoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,

wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy,

Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR ^π R ¹² oder R ¹³ -OC- substituiert ist,

worin

1 1 1

R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder

Phenyl stehen,

und

1 -X

R Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR ^π R ¹² bedeutet,

oder das Alkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen¬ stoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen sub¬ stituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR ^π R ¹² substituiert ist,

worin

R ¹¹ und R ¹² die oben angegebene Bedeutung haben,

und

R ¹⁰ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet,

R »3 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,

oder

R ² und R ³ gemeinsam für den Rest der Formel =CHR ¹⁴ stehen,

worin

R ¹⁴ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8

Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

T für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht,

R ¹ für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluoπnethoxy, durch geradkettiges oder ver-

zweigtes Alkoxy, im Fall von Phenyl auch durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR ⁴ R ⁵ oder -SO ₂ R ⁸ substituiert sind,

woπn

R ⁴ , R ⁵ und R ⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,

oder für den Fall, daß T für die -NH-Gruppe steht,

R ¹ für die Gruppe der Formel -SO ₂ R ⁸ steht,

woπn

R ⁸ die oben angegebene Bedeutung hat,

dadurch gekennzeichnet, daß man meso-Dicarbonsäureanhydride der allgemeinen Formel (π)

in welcher

A, D, E und L die oben angegebene Bedeutung haben,

durch eine asymmetrische Alkoholyse mit Alkoholen der allgemeinen Formel (III)

R ¹⁵ -OH (in)

in welcher

R ¹⁵ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder

Alkenyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyano, Trimethylsilyl, Phenyl oder Trichlormethyl substituiert sind,

und in Anwesenheit equimolarer Mengen einer in enantiomerenreiner Form vor¬ liegenden chiralen Aminbase, in inerten Lösemitteln, zunächst über die intermediäre, enantiomerenreine Salzstufe der allgemeinen Formel (IV)

in welcher

A, D, E, L und R .15 die oben angegebene Bedeutung haben

und

V für die chirale Aminbase steht,

in die enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)

in welcher

A, D, E, L und R die oben angegebene Bedeutung haben,

überführt,

anschließend nach Aktivierung der freien Carbonsäurefunktion durch Umsetzung mit flüssigem NH ₃ die enantiomerenreinen Amide der allgemeinen Formel (V)

in welcher

A, D, E, L und R , 15 die oben angegebene Bedeutung haben,

herstellt,

in einem weiteren Schritt durch Abspaltung des Restes R ¹⁵ in inerten Lösemitteln, enzymatisch oder in Anwesenheit eines Pd-Katalysators und jeweils in Abhängigkeit eines nucleophilen Hilfsmittels in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) oder (Via)

in welcher

A, D, E und L die oben angegebene Bedeutung haben,

und

X für ein Alkali- oder Erdalkaliatom, vorzugsweise für Natrium steht,

überführt,

und abschließend eine Hofmann-Umlagerung mit Alkali- oder Erdalkalihypochloriten in wäßriger Alkali- oder Erdalkalihydroxidlösung durchführt, in Lösung die freie Aminfunktion zunächst mit einer typischen Aminoschutzgruppe blockiert und diese nach Isolierung der geschützten Verbindungen nach üblichen Bedingungen, unter Erhalt des jeweiligen reinen Enantiomers, nach üblichen Methoden abspaltet.

Das erfmdungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:

83,5 %

(e.e. = 97 %)

1.) CIC0 ₂ tBu, N-Ethylmorpholin

1.) KOCI, KOH, -5°C (Hofmann-Umlagerung)

63 %

(-)-Enantiomer (e.e.≥ 98 %)

67 % (e.e. = 97 %)

1.) CIC0 ₂ tBu, N-Ethylmorpholin, -5°C

2.) NH ₃ (aq)

(-)-Enantiomer (e.e.≥ 98 %)

Überraschenderweise erhält man bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Ver¬ fahrens die chiralen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf elegante Weise mit sehr hoher Enantiomerenreinheit und gleichzeitig sehr guten Ausbeuten.

Im Gegensatz zum oben aufgeführten Stand der Technik ermöglicht das erfin- dungsgemäße Verfahren einen hochenantioselektiven Weg zur Öffnung prochiraler Anhydride in Gegenwart von equimolaren Mengen einer chiralen Aminbase, wobei durch Kristallisation der intermediären Salze der entsprechenden Dicarbonsäure- monoester (Formel IVa) mit der chiralen Aminbase eine zusätzliche Enantiomeren- anreicherung erfolgt. Bereits die Dicarbonsäuremonoester (Formel IVa) werden in einer guten Ausbeute und in hochreiner Form erhalten. Darüberhinaus zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren im Gegensatz zum Stand der Technik dadurch aus, daß sowohl die chirale Aminbase durch eine einfache Extraktion mit verdünnten Säuren vollständig zurückgewonnen werden kann, als auch der in der Mutterlauge mit etwas geringerer Enantiomerenreinheit vorliegende Dicarbonsäuremonoester (Formel IVa) elegant in das entsprechende Anhydrid zurückgeführt werden kann.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt, insbesondere auch im Hinblick auf den Kostenfaktor, darin, daß die gesamte Reaktionssequenz sehr kurz und wenig aufwendig ist und bereits die verschiedenen Zwischenstufen in sehr guten Ausbeuten und mit hoher Enantiomerenreinheit erhalten werden bzw. zurückgewonnen werden können.

Als Lösemittel für die Umsetzung der Dicarbonsäureanhydride der allgemeinen Formel (II) kommen alle inerten organischen Lösemittel in Frage, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören vorzugsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Diisopropylether, tert.Butylmethylether, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Benzol, Xylol,

Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder Amide wie Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Eisessig, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin. Bevorzugt sind für die einzelnen Schritte Diisopropylether, Diethylether, Dioxan, tert.Butylmethylether und Toluol.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -60°C und +20°C, vorzugsweise zwischen -20°C und +25°C.

Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrig- tem Druck (z.B. 0,5 bis 80 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Alkohole (Formel IH) für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich bevorzugt prim. Alkohole, wie beispielsweise Propanol, Butanol, Isopropanol, Ethanol, Allyl- oder Zimtalkohol.

Als chirale Aminbasen eignen sich für das erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt Alkaloide und Cinchona-Alkaloide. Besonders bevorzugt sind Cinchona-Alkaloide wie beispielsweise (+), (-)-Chinin, (+), (-)-Hydrochinin, (+), (-)-Cinchonidin, (+), (-)- Epichinidin, (+), (-)-Epicinchonidin, (+), (-)-Cinchonin, (+), (-)-Epicinchonin, (+), (-)- Epichinin, (+), (-)-Hydrochinidin, (+), (-) 4-Chlorbenzoat-Epichinin oder (+), (-) 4- Chlorbenzoat-Epicinchonin. Besonders bevorzugt sind (+), (-)-Chinin und (+), (-)- Chinidin.

Die chirale Aminbase wird in equivalenten Mengen bezogen auf 1 mol der Dicarbon- säureanhydride der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.

Als Säuren für die Rückgewinnung der freien chiralen Aminbase eignen sich bei- spielsweise Mineralsäuren wie HCI, HBr oder Schwefelsäure.

Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1,5 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) eingesetzt.

Die Rückgewinnung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C, bevorzugt von 20°C bis 30°C und Normaldruck.

Die Amidierung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base und eines Aktivierungsreagenzes.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den angegebenen Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ester wie Essig- säuremethyl-, ethyl-, isopropyl- oder n-butylester oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Diisopropylether, tert.Butylmethylether, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether,HalogenkohlenwasserstoffewieDichlormetha n,Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexa- methylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel ein¬ zusetzen. Besonders bevorzugt ist Essigsäuremethylester.

Als Basen für die Amidierung eignen sich organische Amine wie N-Ethylmorpholin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.

Die Amidierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +20°C, bevorzugt bei -20°C bis 0°C, durchgeführt.

Die Amidierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Als Aktivierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diiso- propylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oderl,2-Oxazoliumverbindungenwie2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazoli um-3-sulfonatoder Propanphosphorsäureanhydrid, oder Alkylchloroformiate wie Ethyl- oder Isobutylchloroformiat, oder Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)phosphonium- hexafluorophosphat oder Phosphonsäurediphenylesteramid oder Methansulfonsäure- chlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N- Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin.

Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 3 mol, bevorzugt von 1 mol bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) eingesetzt.

Die Abspaltung des Restes R ¹⁵ erfolgt im allgemeinen in inerten Lösemitteln wie beispielsweise in den oben aufgeführten Kohlenwasserstoffen, Estern oder Ethern, insbesondere in Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder Ethylacetat. Bevorzugt ist Ethylacetat.

Als nucleophile Hilfsmittel für die Abspaltung des Restes R ¹⁵ eignen sich bei¬ spielsweise Carbonsäuren und deren Alkalimetallsalze (z.B. Ameisensäure, Essig- säure, 2-Ethylhexansäure, Natrium-2-ethyl-hexanoat), organische Amine wie bei¬ spielsweise Morpholin, Triethylamin, Pyrrolidin, Dimethyltrimethylsilylamin, Trimethylsilylmorpholin, n-Butylamin, Dimedon, Natrium-diethylmalonat, Tributyl- zinnhydrid, N,N-Dimethylbarbitursäure oder Ammoniumformiat. Bevorzugt sind 2- Ethylhexansäure und Natrium-2-ethyl-hexanoat.

Das Hilfsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 20 mol, bevor¬ zugt von 1,1 mol bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) eingesetzt.

Als Pd-Katalysatoren eignen sich im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens bei¬ spielsweise Tetrakistriphenylphosphinpalladium (O)(Pd(PPh ₃ ) ₄ /PPh ₃ , Palladium- dibenzylidenaceton (Pd ₂ (dba) ₃ ), Pd ₂ (dba) ₃ x CHC1 ₃ , Pd(dba) ₂ , PdCl ₂ , Pd(OAc) ₂ , PdCl ₂ (PhCN) ₂ , PdCl ₂ (CH ₃ CN) ₂ oder PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ . Bevorzugt sind Palladiumdiben- zylidenaceton und Tetrakistriphenylphosphinpalladium.

Der Katalysator wird im allgemeinen in einer Menge von 0,0001 mol bis 0,2 mol, bevorzugt von 0,001 mol bis 0,05 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) eingesetzt.

Die Abspaltung des Restes R ¹⁵ wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 60°C, bevorzugt von 20°C bis 30°C durchgeführt.

Im allgemeinen wird die Abspaltung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unter- oder Überdruck (z.B. 0,5 bis 5 bar) zu arbeiten.

Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid- Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen. Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxy carbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3 ,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxy- benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-- 4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.Butoxy- carbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Tri- methoxybenzyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor- tertbutoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, N-Fluorenyl-9-- methoxycarbonyl (Fmoc), Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2- Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, Benzyl, 4-Chlor- benzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxy- methylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4-Nitrophenyl oder 2-Nitro- phenylsulfenyl. Besonders bevorzugt ist Fmoc.

Die Hofmann-Umlagerung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) oder (Via) erfolgt im allgemeinen mit Alkali- oder Erdalkalihypochloriten in wäßriger Alkali¬ oder Erdalkalihydroxidlösung. Bevorzugt ist Kaliumhypochlorit in wäßriger Kaliumhydroxidlösung.

Die Hofmann-Umlagerung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von - 15°C bis +50°C, bevorzugt von -10°C bis +30°C und Normaldruck.

Die Einführung der Aminoschutzgruppe erfolgt nach üblichen Methoden in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Dioxan, in Anwesenheit einer Base, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 60°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck.

Als Basen eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören vor¬ zugsweise Alkali- und Erdalkalihydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkali- und Erdalkalihydrogencarbonate wie Lithiumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder

Bariumhydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate. Besonders bevorzugt ist Natrium¬ hydrogencarbonat.

Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 20 mol, bevorzugt von 5 mol bis 10 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt im allgemeinen mit den oben aufge¬ führten organischen Aminen. Bevorzugt ist Piperidin.

Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 100 mol, bevorzugt von 20 mol bis 60 mol, bezogen auf 1 mol der geschützten Verbindung eingesetzt.

Die Abspaltung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 60°C, bevorzugt von 20°C bis 30°C und Normaldruck.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind an sich bekannt oder nach publi¬ zierten Methoden herstellbar.

Die Alkohole der allgemeinen Formel (IH) sind bekannt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (IVa) und (V) sind neu und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (Via) sind teilweise bekannt und können dann wie oben beschrieben hergestellt werden.

Bevorzugt werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren enantiomerenreine Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt,

in welcher

A und L Wasserstoff bedeuten,

D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,

Fluor, Chlor, Brom, Benzyl, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Benzyloxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR ⁴ R ⁵ substituiert ist,

woπn

R ⁴ und R ⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

oder D und E gemeinsam für einen Rest der Formel

R ⁷

oder =N-OH stehen,

woπn

R ⁶ und R ⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor,

Brom, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff¬ atomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten,

oder

D und E zusammen für den Rest der Formel =O oder =S stehen,

R ² für Wasserstoff oder für Boc, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl oder 9-Fluorenyl- methyloxycarbonyl (Fmoc) steht, oder

für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4

Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substitutiert ist, die gegebenenfalls durch Halogen, Nitro,

Cyano, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -SO ₂ R ⁸ steht,

worin

R° geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffomen,

Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen oder durch die oben aufgeführte Gruppe der Formel

-NR ⁴ R ⁵ substituiert sind,

worin

R ⁴ und R ⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,

für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor¬ methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR ⁶ R ⁷ oder -SO ₂ R ⁸ substituiert ist,

woπn

R , R die oben angegebene Bedeutung haben,

oder

für einen Aminosäurerest der Formel

steht,

woπn

R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet

und

R ¹⁰ Wasserstoff, Benzyloxy, Fmoc oder tert. Butoxycarbonyl bedeutet,

R für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6

Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht,

oder

R ² und R ³ gemeinsam für den Rest der Formel =CHR ¹⁴ stehen,

worin

R ¹⁴ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder

Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

T für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die-NH-Gruppe steht,

R ¹ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit j eweil s bi s zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel

-NR ⁴ R ⁵ oder -SO ₂ R ⁸ substituiert sind,

worin

R ⁴ , R ⁵ und R ⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,

oder für den Fall, daß T für die -NH-Gruppe steht,

R ¹ für die Gruppe der Formel -SO ₂ R ⁸ steht,

worin

R ⁸ die oben angegebene Bedeutung hat.

Besonders bevorzugt werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren enantiomeren¬ reine Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt,

in welcher

A und L Wasserstoff bedeuten,

oder

D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,

Benzyl, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Benzyloxy substituiert ist,

R ⁶ oder D und E gemeinsam für einen Rest der Formel ₍ -.

oder =N-OH stehen, ^{_C 7}

woπn

R ⁶ und R ⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes

Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, oder

D und E zusammen für den Rest der Formel =O oder =S stehen,

R für Wasserstoff, Allyloxycarbonyl, Benzyl, Boc oder Fmoc steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -SO ₂ R ⁸ steht,

woπn

R ⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,

Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl oder Methoxy substituiert sind,

oder

für einen Aminosäurerest der Formel

steht,

woπn

R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen¬ stoffatomen oder Benzyl bedeutet

und

R ¹⁰ Wasserstoff, tert. Butoxycarbonyl oder Fmoc bedeutet,

R »3 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,

oder

R ² und R ³ gemeinsam für den Rest der Formel =CHR ¹⁴ stehen,

worin

R ¹⁴ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

T für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht,

R ¹ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohl enstoffatom en oder Phenyl steht, wob ei letztere gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Methoxy,

Ethoxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR ⁴ R ⁵ oder -SO ₂ R ⁸ substituiert sind,

worin

R ⁴ und R ⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten

und

R ⁸ die oben angegebene Bedeutung hat,

oder im Fall, daß T für die -NH-Gruppe steht,

R ¹ für die Gruppe der Formel -SO ₂ R ⁸ steht,

worin

R ⁸ die oben angegebene Bedeutung hat.

Ganz besonders bevorzugt werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren enantio¬ merenreine Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt,

in welcher

A, D, E und L für Wasserstoff stehen,

oder

A und L für Wasserstoff stehen

und

D und E gemeinsam eine Doppelbindung bilden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht auf hochenantioselektive Weise und gleichzeitig quantitatver Ausbeute den Zugang zu enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-ß-Aminosäuren der allgemeinen Formel (I), die wertvolle antimykotisch und antibakteriell wirksame Arzneimittel darstellen .

Beispiel 1

4-Methylen-cyclopentan- 1 ,2-dιcarbonsaure

H0 ₂ C

2,2245 kg (40 mol) Kaliumhydroxid werden in 15,7 1 Wasser gelost, auf Raumtem- peratur gekühlt 2,2263 kg (10 mol) 4-Methylen-l,2-cyclopentan-dicarbon- saurediethylester werden in 15,7 1 Ethanol gelost und bei Raumtemperatur zur Kaliumhydroxidlosung zulaufen lassen Nach 30 Minuten Ruhren bei RT wird das Ethanol am Rotationsverdampfer bei 55°C abdestilliert Die verbleibende wäßrige Losung wird 2 mal mit je 5 1 Diethylether gewaschen, die Etherphase wird verworfen und die wäßrige Phase unter Kühlung mit 3 1 konz Salzsaure auf pH 2 eingestellt Es wird 3 mal mit je 9 1 Essigester extrahiert, die Essigesterphase über Natriumsulfat getrocknet und bei 60°C am Rotationsverdampfer eingeengt Ausbeute 1,66 kg, 97,5% d Th Schmp 165-172°C

Beispiel 2

4-Methylen-cyclopentan- 1 ,2-dicarbonsaureanhy dπd

1325,6 g (7,79 mol) 4-Methylen- l ,2-cyclopentan-dicarbonsaure und 6 1 Propionsaureanhydrid werden 7 h unter Ruckfluß (160°C) erhitzt Ein Teil des

Propionsäureanhydrids wird am Rotationsverdampfer bei 80°C abdestilliert und der Rückstand (2,165 kg) im Hochvakuum destilliert. Ausbeute: 1014,9 g; 80,2% d.Th. GC: 93,7%ig Kp.: 97-100°C (0,5 mm Hg)

Beispiel 3

Cyclopentan- 1 ,2-dicarbonsäureanhydrid

Die Herstellung erfolgt analog wie für Beispiel 2 beschreiben, ausgehend von 29,9 g (189 mmol) 1,2-Cyclopentan-di carbonsäure. Ausbeute: 17,8 g (77%) Kp: 140°C (0,1 mbar, Kugelrohrdestillation)

Beispiel 4 und Beispiel 5

(-)-l,2-cis-4-Methylen-cyclopentan-l,2-dicarbonsäuremono allylester-Chininsalz

x Chinin

(-)- 1 ,2-cis-4-Methylen-cyclopentan- 1 ,2-dicarbonsauremonoallylester

750 g (4,93 mol) 4-Methylen-l,2-cyclopentan-dicarbonsaureanhydrid werden in 34 1 Diethylether gelost und auf 0°C gekühlt Es werden 1,6 kg (4,9 mol) (-)-Chinin zugegeben, auf -10°C gekühlt, 504,6 ml (7,4 mol) Allylalkohol zugegeben und 4 h bei -10°C bis -5°C gerührt, wobei Beispiel 4 ausfallt Es wird abgesaugt, mit insgesamt 10 1 Diethylether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet 2217,7 g der Verbindung aus Beispiel 4 werden in 30 1 Essigester suspendiert und mit 10 1 IN Salzsaure gewaschen Die vereinigten Salzsaurephasen werden 2 mal mit Essigester gewaschen, die vereinigten Essigesterphasen mit gesättigter Kochsalzlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei 50°C zu 859,2 g (83,5% d.Th.) eingeengt Enantiomerenüberschuß > 99% (HPLC, Chiracel OD) 1H-NMR (CDC1 ₃ ) d = 2,59 - 2,91 (4H), 3,11 - 3,28 (2H), 4,58 (2H), 4,94 (2H), 5,18 - 5,37 (2H), 5,80 - 5,97 (1H)

Die wäßrige Salzsäurephase wird mit 2,5 M Natronlauge auf pH = 9,4 eingestellt, das ausgefallene Chinin wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C im Umlufttrockenschrank getrocknet Ausbeute ^* Fp.. 160-162°C

Beispiel 6

(-)-Ci s-cy clopentan- 1 ,2-di carb onsauremonoally 1 ester

Die Herstellung erfolgt analog wie für Beispiel 4 und 5 beschrieben, ausgehend von 13,8 g (98,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3. Ausbeute: 13,0 g (67%) 1H-NMR (CDC1 ₃ ): 1,56 - 2,20 (6H); 3,03 - 3,16 (2H); 4,08 (2H); 5,69 - 5,90 (2H); 5,82 - 6,00 (1H).

Enantiomerenüberschuß ee = > 98% (nach Kupplung der Carbonsäuref nktion mit L- Phenylglycinol mit HPLC bestimmt)

In Analogie zur Vorschrift der Beispiele 4, 5 und 6 werden die in Tabelle 1 aufge- führten Verbindungen hergestellt:

Tabelle 1

* = in Toluol bei 0°C

Beispiel 17

(-)- 1 ,2-cis-2-Aminocarbonyl-4-methylen-cyclopentan- 1 -carbonsäureallylester

In 25 1 Essigester werden 1,145 kg (5,447 mol) (-)-l,2-cis-4-Methylen-l,2-cyclo- pentan-dicarbonsäuremonoallylester gelöst, es werden 729 ml (5,73 mol) N-Ethyl¬ morpholin zugegeben und bei -6°C innerhalb 20 Minuten 743,5 ml (5,73 mol) Chlorameisensäureisobutylester zulaufen lassen. Es wird 1 h bei -6°C bis -10°C ge- rührt und bei dieser Temperatur 1276 ml (17,07 mol) einer vorgekühlten wäßrigen verdünnter Ammoniaklösung zulaufen lassen. Es wird 1 h bei dieser Temperatur gerührt, mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 eingestellt, die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase wird mit 4 1 Essigester gewaschen, die vereinigten Essigesterphasen werden 2 mal mit je 3 1 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Durch Zugabe von 4 1 Petrolether kristallisiert das Produkt aus, es wird abgesaugt, mit 4 1 Petrolether verrührt, abgesaugt, mit 2 1 Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 996 g, 87,4% d.Th. Smp.: 62°C

Beispiel 18

(-)-cis-2-Aminocarbonyl-cyclopentan- 1 -carbonsäureallylester

Die Herstellung erfolgt analog wie für Beispiel 17 beschrieben, ausgehend von 12,7 g (64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6. Ausbeute: 9,9 g (78%) Schmp.: 35°C [a] ²⁰ = -10,4 (c=l,05. CHC1 ₃ )

Beispiel 19

(-)-l,2-cis-2-Aminocarbonyl-4-m ethyl en-cyclopentan-1 -carbonsäure Natriumsalz

258 g (1,233 mol) (-)-l,2-cis-2-Aminocarbonyl-4-methylen-l,2-cyclopentancarbon - säureallylester werden unter Argonatmosphäre in 5 1 Essigester gelöst. Es werden eine Lösung von 1,749 mol 2-Ethylhexansäure Natriumsalz in 3,15 1 Essigester, 32,5 g (0,123 mol) Triphenylphosphin und 7,1 g (6,15 mmol) Tetrakis(triphenylphos- phin)palladium zugegeben, und die Lösung 2 h bei RT gerührt, wobei das Produkt ausfällt. Die Suspension wird in 10 1 Aceton ausgerührt, das Produkt wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.

Rohausbeute: 281,1 g; verunreinigt mit Ethylhexansäure Natriumsalz 1H-NMR (D ₂ O) : d = 2,54 - 2,82 (4H); 3,08 - 3,25 (2H); 5,01 (2H)

Beispiel 20

(-)- 1 ,2-cis-2-Aminocarbonyl-cyclopentan- 1 -carbonsäure Natriumsalz

Die Herstellung erfolgt analog wie für Beispiel 19 beschrieben, ausgehend von 9,85 g (50,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18.

Ausbeute: 7,1 g (79%)

1H-NMR (CDC1 ₃ ): d = 1,52 - 2,14 (6H); 2,95 - 3,18 (2H).

Beispiel 21

(-)- 1 ,2-cis-2-Aminocarbonyl-4-methylen-cyclopentan- 1 -carbonsäure

104,5 g (0,5 mol) (-)-l,2-cis-2-Aminocarbonyl-4-m ethyl en-l,2-cycl opentancarbon- säureallylester werden unter Stickstoffatmosphäre in 1 1 Essigsäure und 119 ml (0,75 mol) 2-Ethylhexansäure gelöst. Nach Zugabe von 13,1 g (0,05 mol) Triphenyl- phosphin und 3 g (0,005 mol) Bis(dibenzylidenaceton)palladium(O) wird die Reaktionslösung 5 h bei RT gerührt, wobei das Produkt auskristallisiert. Das Produkt wird abgesaugt, mit 50 ml Essigester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 63,4 g (75% d.Th.)

Beispiel 22

Wäßrige Lösung von (-)-l,2-cis-2-Amino-4-methylen-cyclopentan-carbonsäure

Zu einer Lösung von 478,45 g (8,54 mol) Kaliumhydroxid in 9 1 Wasser werden bei 0°C 817 g (4,27 mol) (-)-l,2-cis-2-Aminocarbonyl-4-methylen-l,2-cyclopentan- carbonsäure Natriumsalz zugegeben. Es werden 3,12 1 einer 2,5 molaren Kalium¬ hypochloritlösung zugegeben und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösung wird mit 5N Salzsäure auf pH 2 gestellt, 4 mal mit Diethylether gewaschen,

die wäßrige Phase mit 5N Natronlauge auf pH 6,9 eingestellt und über Kieselgur abgesaugt.

Beispiel 23

Wäßrige Lösung von (-)-l,2-cis-2-Amino-cyclopentan-l -carbonsäure

Die Herstellung erfolgt analog wie für Beispiel 22 beschrieben, ausgehend von 7,0 g (39,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20.

Beispiel 24

(-)-l,2-cis-2-N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-amino-4-meth ylen-l-cyclopentan- carbonsäure

21,18 1 (ca 3,7 mol) der wäßrigen Lösung von (-)-l,2-cis-2-Amino-4-methylen-cyclo- pentancarbonsäure werden mit 2,21 kg (26,34 mol) Natriumhydrogencarbonat ver¬ setzt und 15 Minuten bei RT gerührt. Es wird eine Lösung von 1,02 kg (3,01 mol) N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyloxy)-succinimid in 5,4 1 Dioxan zulaufen lassen und 5 h bei RT gerührt. Die Lösung wird filtriert, mit 20 1 Diethylether gewaschen, die organische Phase wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen und die wäßrigen basischen Produktphasen bei RT mit verd. Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Es wird mehrfach mit Diethylether gewaschen, die vereinigten organischen Phasen

werden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl am Rotationsverdampfer eingeengt.

Ausbeute: 1,47 kg; 104,6% d.Th. [a]J° = -18,8 (c=l, MeOH) Smp.: 137°C

Enantiomerenüberschuß ee = > 99% (HPLC, Chiralpak AS)

Beispiel 25

(-)- 1 ,2-cis-2-(tert.Butyloxycarbonyl)amino-cyclopentan- 1 -carbonsäure

Zur neutralisierten wäßrigen Lösung der Verbindung aus Beispiel 23 gibt man 15 g Natriumcarbonat (pH = 9,8) und 200 ml Dioxan. Bei 0°C versetzt man mit 9,2 g (42 mmol) Di-tert.butyldicarbonat, läßt 10 min bei 0°C und 20 h bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 gestellt und dreimal mit jeweils 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na^O. _} getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlor- methan/Methanol (20:1) als Eluens chromatographiert (R _f = 0,35). Ausbeute: 7,34 g (82%) [a] ²⁰ = -35,0 (c=l,2, CHC1 ₃ )

Beispiel 26

(-)- 1 ,2-cis-2-Amino-4-methylen-cyclopentan-carbonsäure

Eine Suspension von 1,47 kg (3,76 mol) (-)-l,2-cis-2-N-(9-Fluorenylmethoxy- carbonyl)-amino-4-methylen-l-cyclopentan-carbonsäure in 13 1 Piperidin wird 3 h bei Raumtemperatur bis zur klaren Lösung gerührt, anschließend werden im Dampf- Strahlvakuum (60°C Badtemperatur) 8 1 Piperidin ab destilliert, 10 1 Diethylether zugegeben und über Nacht am Rotationsverdampfer gerührt. Die Suspension wird in einem Hobbock überführt, es werden 10 1 Diethylether zugegeben, 2 h gerührt und das Produkt abgesaugt. Der Feststoff wird dreimal mit je 3 1 Diethylether auf der Nutsche verrührt, trockengesaugt und 3 h bei Raumtemperatur im Hochvakuum über Phosphorpentoxid zu 377 g der freien Aminosäure getrocknet. Es wird in 6,6 1 Ethanol/Wasser (9:1) klar gelöst und über Nacht auskristallisieren lassen. Das Produkt wird abfiltriert, mit 0,2 1 95%igem Ethanol nachgewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 214,5 g Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und wie oben beschrieben aus Ethanol/Wasser (9: 1) kristallisiert. Gesamtausbeute: 333,2 g; 63% d.Th. Smp.: 222° C [a] ²⁰ = -31,6 (c=l, H ₂ O)

Beispiel 27

(-)- 1 ,2-cis-2-Amino-4-methylen-cyclopentan-carbonsäure Hydrochlorid

HCI x

In 8 1 bidestiUiertem Wasser werden 341,7 g (2,42 mol) (-)-l,2-cis-2-Amino-4- methylen-cyclopentan-carbonsäure gelöst, über eine Glasinterautsche abgesaugt und die Nutsche mit 0,2 1 bidestiUiertem Wasser gewaschen. Die Lösung wird im Rotationsverdampferkolben mit 2,42 ml 1 N Salzsäure versetzt, zum Entfernen von Restlösemitteln bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt (Bad 65°C), zweimal mit je 2 1 bidestiUiertem Wasser versetzt, bis zur Trockne eingeengt und 30 Minuten bei 40°C nachgetrocknet. Anschließend wird 84 h im Hochvakuum über Phosphorpentoxid und 24 h über Kaliumhydroxid getrocknet. Ausbeute: 421,1 g; 97,7% d.Th. [a] ²⁰ = -l l,6 (c=l, H ₂ O)

Beispiel 28

(-)- 1 ,2-cis-2-Amino-cyclopentan- 1 -carbonsäure Hydrochlorid

Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 25 (3,90 g, 17,0 mmol) in 30 ml 4 N HCI in Dioxan wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefallenes Produkt wird abgesaugt, mit Dioxan und Ether gewaschen und im Hochvakuum 15 h getrocknet.

Ausbeute: 2,39 g (84%)

[a] ²⁰ = -5,7 (c=0,99, H ₂ O)

Enantiomerenüberschuß ee = > 95% (HPLC, Chiralpak AS nach Überführung in die N-Fmoc geschützte Verbindung)