NOVEL IMIDAZO[1,2-A]PYRIMIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, USE THEREOF AS MEDICAMENTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND NOVEL USE IN PARTICULAR AS MET INHIBITORS

Title:

NOVEL IMIDAZO[1,2-A]PYRIMIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, USE THEREOF AS MEDICAMENTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND NOVEL USE IN PARTICULAR AS MET INHIBITORS

Document Type and Number:

WIPO Patent Application WO/2010/007318

Kind Code:

Abstract:

The invention relates to the novel products of formula (I): in which: n = 0,1 or 2; X is H, Hal or alk; R is H, NH2, NHalk or N(alk)2; Ra is H, Hal, -O-cycloalkyl, -O-alkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, ‑NRd(cycloalkyl), ‑NRd(alkyl), -NRd(aryl), -NRd(heteroaryl), alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, all optionally substituted; Rb is H, Rc, -COORc-CO-Rc or -CO-NRcRd; where Rc is alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, all optionally substituted; Rd is H, alk or cycloalkyl; these products being in all the isomer forms and the salts, as medicaments, in particular as MET inhibitors.

Inventors:

BACQUE, Eric (Département Brevets174 avenue de France, Paris, F-75013, FR)
DAMOUR, Dominique (Département Brevets174 avenue de France, Paris, F-75013, FR)
NEMECECK, Conception (Département Brevets174 avenue de France, Paris, F-75013, FR)
NEMECECK, Patrick (Département Brevets174 avenue de France, Paris, F-75013, FR)
SCHIO, Laurent (Département Brevets174 avenue de France, Paris, F-75013, FR)
WENTZLER, Sylvie (Département Brevets174 avenue de France, Paris, F-75013, FR)

Application Number:

FR2009/051408

Publication Date:

January 21, 2010

Filing Date:

July 16, 2009

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Assignee:

SANOFI-AVENTIS (174 avenue de France, Paris, F-75013, FR)
BACQUE, Eric (Département Brevets174 avenue de France, Paris, F-75013, FR)
DAMOUR, Dominique (Département Brevets174 avenue de France, Paris, F-75013, FR)
NEMECECK, Conception (Département Brevets174 avenue de France, Paris, F-75013, FR)
NEMECECK, Patrick (Département Brevets174 avenue de France, Paris, F-75013, FR)
SCHIO, Laurent (Département Brevets174 avenue de France, Paris, F-75013, FR)
WENTZLER, Sylvie (Département Brevets174 avenue de France, Paris, F-75013, FR)

International Classes:

C07D487/04; A61K31/428; A61K31/519; A61K31/5377; A61P3/00; A61P7/02; A61P17/06; A61P25/00; A61P35/00; C07D233/84; C07D239/22; C07D277/82; C07D471/04

Attorney, Agent or Firm:

BOURGOUIN-MULLER, Alessandra (Département Brevets174 avenue de France, Paris, F-75013, FR)

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Claims:

REVENDICATIONS *

1 ) Produits de formule (I):

dans laquelle : n = 0, 1 ou 2 ;

X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle;

R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2, NHaIk ou N(alk)2;

Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; ou un radical - O-cycloalkyle ; -O-alkyle, -O-aryle ; -O-hétéroaryle; -NRd(cycloalkyle) ; - NRd(alkyle) ; -NRd(aryle) ; -NRd(hétéroaryle) ; alkyle ; cycloalkyle ; hétérocycloalkyle ; un radical aryle; ou un radical hétéroaryle ; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle ; alkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical Rc, -COORc, -CO-Rc ou un radical -CO-NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, CN, CF3, -NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2, -NR1 COR2, -COR1 , oxo, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, ces derniers hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle , alcoxy, alkyle, CN, CF3, -NR3R4, -COOH, -COOaIk, -CONR3R4, -NR3COR4, -COR3 et oxo; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, NR3R4 , COOH, -COOaIk, -CONR3R4, -NR3COR4, et -COR3;

NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk, N(alk)2, et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -CO-alkyle, - CO2Alk, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHaIk et N(alk)2 ;

R1 , R2 , R3 et R4 dans les radicaux -NR1 COR2, -COR1 , -NR3COR4 et -COR3 étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour R1 , R2, R3 et R4 dans NR1 R2 et NR3R4 lorsque R1 et R2 d'une part et R3 et R4 ne forment pas un radical cyclique avec l'atome d'azote auquel ils sont liés ; tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle : n = 0,1 ou 2 ;

X représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle; R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2; Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; ou un radical

-O-cycloalkyle ; -O-alkyle ; -NRd(cycloalkyle) ; -NRd(alkyle) ; aryle; ou hétéroaryle ; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle ; alkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou aryle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2 et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, - NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2, alkyle et hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, COOH, - COOaIk, NR3R4 et -CONR3R4 ; NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical CO2alk, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;

NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -CO-alkyle, - CO2alk, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 3) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans laquelle : n = 0,1 ou 2

X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2 ;

Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou aryle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2, alkyle, hétérocycloalkyle et phényle, ces derniers radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle et NR3R4;

Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;

NR1 R2 est tel que soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical CO2Alk, ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S , N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que soit R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle ou alcoxy, soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle : n = 0,1 ou 2

X représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un atome de fluor; R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2 ;

Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical -O- cycloalkyle ; un radical -NH-cycloalkyle ; un radical -NH-alk-phényle ou un radical phényle, les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical alkyle ;

Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2, alkyle et hétérocycloalkyle, ces derniers radicaux alkyle et hétérocycloalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle et NR3R4;

Rd représente un atome d'hydrogène ;

NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2 ; NHaIk et N(alk)2 ou bien NR1 R2 représente le radical -NHCO2alk ; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et NH, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo, NH2; NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -CO-alkyle, -CO2alk, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle,alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;

NR3R4 étant tel que soit R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle ou alcoxy, soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle,alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle : n = 0, 1 ou 2 ;

X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor;

R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2 ;

Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO-NRcRd; avec Rc représente un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical morpholino; un radical hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un radical alkyle ; un radical phényle ; ou un radical alkyle substitué par un radical alcoxy, NR1 R2 ou hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle;

Rd représente un atome d'hydrogène ,

NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien NR1 R2 représente le radical - NHCO2alk ; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, - CO-alkyle, -CO2alk, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle,alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; les radicaux alkyle ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, répondant aux formules suivantes : - 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]acétamide - 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée

- 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- (pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée - Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfinyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide

- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfonyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide

- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- (pyrrolidin-i -yl)propanannide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]benzamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4- méthylpipérazin-1 -yl)acétamide - (2-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]amino}-2-oxoéthyl)carbannate de 2-méthylpropan-2-yle

- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]glycinamide, dichlorhydrate.

- (trans /4_/)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]-2-(morpholin-4-ylnnéthyl)cyclopropanecarboxannide

- (trans β_/)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]-2-(morpholin-4-ylnnéthyl)cyclopropanecarboxannide

- 2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]acétamide - 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/2,Λ/2-diéthyl-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]glycinamide - Λ/-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide

- 5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- amine - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- méthoxypropanannide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4- méthyl-3-oxopipérazin-1 -yl)acétannide

- Λ/-{6-[(7-anninoinnidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}cyclopropanecarboxamide

- Λ/-(6-{[6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide

- Λ/-(6-{[6-(cyclohexyloxy)innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - 3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexylimidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-6-annine

- Λ/-(6-{[6-(benzylannino)innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide

- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]tétrahydro-2/-/-pyran-4-carboxannide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

7) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications selon le schéma 1 tel que défini ci- après :

Schéma 1 :

( I )

( I ) Rb = H X = H X = H n = 0 n = 0 dans lequel les substituants Ra, Rb et R ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 5, X = H et n = 0.

8) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications selon le schéma 2 tel que défini ci- après.

Schéma 2 :

dans lequel Rw représente un radical phényle et les substituants Ra, Rc, Rd, R, et X ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et n = O.

9) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications selon le schéma 3 tel que défini ci- après :

Schéma 3 dans lequel les substituants Ra, Rb, R et X ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 5.

10) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

11 ) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 6, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

12) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.

13) Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité de la protéine kinase MET et ses formes mutantes 14) Utilisation telle que définie à la revendication 12, dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.

15) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.

16) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.

17) Utilisation selon la revendication 15 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.

18) Utilisation selon la revendication 15 ou 16 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.

19) Utilisation selon l'une ou plusieurs des revendications 15 ou 16 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.

20) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 6, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. 21) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 6, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.

22) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 comme inhibiteurs de kinases.

23) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 comme inhibiteurs de MET.

24) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), et (M) tels que définis aux revendications 7 et 8 ci-dessus et rappelés ci-après :

(A) (E i) (C)

(G) (H) (J)

(K) ( ^L) (M) dans lesquels Ra, Rb, Rc, Rd, R, et X ont les définitions indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et Rw représente un radical t-butyl ou phényl.

Description:

NOUVEAUX DERIVES IMIDAZO[1 ,2-a]PYRIMIDINE, LEUR PROCEDE DE

PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS,

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION

NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET

La présente invention concerne de nouveaux dérivés imidazo[1 ,2- a]pyhmidine, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés imidazo[1 ,2-a]pyhmidine.

La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés imidazo[1 ,2-a]pyhmidine présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.

A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, serine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des événements du cycle cellulaire.

Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale.

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases.

Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET ainsi que des mutants de la protéine MET sont préférées.

La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme.

Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis- à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET est préférée.

Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et la prolifération des cellules dont la croissance dépend de MET ou de ses formes mutantes.

MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235. La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et l'angiogénèse.

MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions.

La présente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti-prolifératif et anti-métastatique notamment en oncologie. La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti- angiogénique, notamment en oncologie.

La présente invention a pour objet les produits de formule (I):

dans laquelle : n = 0, 1 ou 2 ; X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle;

R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2, NHaIk ou N(alk)2;

Rb représente un atome d'hydrogène, un radical Rc, -COORc, -CO-Rc ou un radical -CO-NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après;

Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, CN, CF3, -NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2, -NR1 COR2, COR1 , oxo, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, ces derniers hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle , alcoxy, alkyle, CN, CF3, -NR3R4, COOH, -COOaIk, -CONR3R4, - NR3COR4, -COR3 et oxo; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, NR3R4 , COOH, -COOaIk, -CONR3R4, -NR3COR4, et -COR3; NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical -CO2-alkyle, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué;

R1 , R2 , R3 et R4 dans les radicaux -NR1 COR2, -COR1 , -NR3COR4 et

-COR3 étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour R1 , R2, R3 et R4 dans NR1 R2 et NR3R4 lorsque R1 et R2 d'une part et R3 et R4 ne forment pas un radical cyclique avec l'atome d'azote auquel ils sont liés ; tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) dans laquelle R et Ra représentent tous deux un atome d'hydrogène, n représente l'entier 0, 1 ou 2 et les substituants X et Rb sont choisis parmi les significations indiquées ci-dessus ou ci-après pour ces substituants X et Rb, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, n représente l'entier 0, 1 ou 2 et les substituants X, Ra et Rb sont choisis parmi les significations indiquées ci- dessus ou ci-après pour ces substituants X, Ra et Rb, Ra ne représentant pas un atome d'hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène, n représente l'entier 0, 1 ou 2 et les substituants X, R et Rb sont choisis parmi les significations indiquées ci-dessus ou ci-après pour ces substituants X, R et Rb, R ne représentant pas un atome d'hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, n représente l'entier 0, 1 ou 2 et les substituants R, Ra et Rb sont choisis parmi les significations indiquées ci- dessus ou ci-après pour ces substituants R, Ra et Rb, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) dans laquelle X représente un atome de fluor, n représente l'entier 0, 1 ou 2 et les substituants R, Ra et Rb sont choisis parmi les significations indiquées ci- dessus ou ci-après pour ces substituants R, Ra et Rb, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : n = 0,1 ou 2 ; X représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle; R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2;

Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; ou un radical - O-cycloalkyle ; -O-alkyle ; -NRd(cycloalkyle) ; -NRd(alkyle) ; aryle; ou hétéroaryle ; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle ; alkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après;

Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou aryle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2 et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical CO2alk, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -CO-alkyle, - CO2alk, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : n = 0,1 ou 2 X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2 ;

Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical -O- cycloalkyle ; un radical -NH-cycloalkyle ; un radical -NH-alk-phényle ou un radical phényle, tous ces radicaux cycloalkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, -NR1 R2, -COOH, - COOaIk, -CONR1 R2, alkyle et hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, COOH, -COOaIk et -CONR3R4 ; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou aryle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2, alkyle, hétérocycloalkyle et phényle, ces derniers radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle et NR3R4;

Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; NR1 R2 est tel que soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical CO2Alk, ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;

NR3R4 étant tel que soit R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle ou alcoxy, soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : n = 0,1 ou 2

X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor;

R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2 ;

Rd représente un atome d'hydrogène ;

La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) dans laquelle X et R représentent tous deux un atome d'hydrogène, n représente l'entier 0, et les substituants Ra et Rb sont choisis parmi les significations indiquées ci-dessus ou ci-après pour ces substituants X et Rb, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention concerne donc les produits de formule (I) suivante ;

dans laquelle Ra et Rb sont choisis parmi les significations indiquées ci- dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a donc pour objet les produits de formule (I) dans laquelle :

Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical aryle; ou un radical hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical Rc, -COORc, -CO-Rc ou un radical -CO-NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène _τ et les radicaux hydroxyle, alcoxy, CN, CF3, -NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2 et -NR1 COR2 ; les radicaux alkyle étant de plus éventuellement substitués par un radical aryle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ;

N(alk)2, et les radicaux alkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical aryle ou hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après;

Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou un radical cycloalkyle, tous deux éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

-NR1 R2, -COOH, -COOaIk et -CONR1 R2, NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, et les radicaux alkyle, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle ou phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy . NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :

Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical phényle éventuellement substitué comme indiqué ci-après;

Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO-NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle, tous deux éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2 et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;

NR1 R2 est tel que soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que soit R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle ou alcoxy, soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ;

Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et NR1 R2;

Rd représente un atome d'hydrogène ;

NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2 ; NHaIk et N(alk)2 soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, éventuellement substitué par un radical alkyle, phényle ou -CH2-phényle, ces derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy,. NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :

- le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;

- le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;

- le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyl, cyclopentyle et cyclohexyle ;

- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, tetrahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer notamment les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore pyrrolidinyle,

- les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(O), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ;

- le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone ;

- le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle, oxodihydropyridino-pyrazolyle, ou dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazine, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ;

Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, benzothiazolyle ou benzimidazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus.

Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine,

- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.

On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis- trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.

Lorsque NR1 R2 ou NR3R4 forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle ou homopipérazinyle, ces radicaux étant eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après : par exemple par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, phényle et CH2-phényle, les radicaux alkyle ou phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2. Le cycle NR1 R2 ou NR3R4 peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle et CH2-phényle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy.

La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : n = 0,1 ou 2 X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2 ;

Ra représente un atome d'hydrogène; ou un radical -O-cycloalkyle ; un radical -NH-cycloalkyle ; un radical -NH-alk-phényle ou un radical phényle, les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical morpholino; un radical hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un radical alkyle ; un radical phényle ; ou un radical alkyle substitué par un radical alcoxy, NR1 R2 ou hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle;

Rd représente un atome d'hydrogène ,

NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien NR1 R2 représente le radical -

NHCO2alk ; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -

CO-alkyle, -CO2alk, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; les radicaux alkyle ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : Ra représente un atome d'hydrogène ;

Rb représente un atome d'hydrogène, un radical CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical cyclopropyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy ou NR1 R2; Rd représente un atome d'hydrogène ,

NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical morpholinyle; les radicaux alkyle ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes :

- 6-(imidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]acétamide

- 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- (pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée

- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfinyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide - Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfonyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide

- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- (pyrrolidin-1 -yl)propanamide

- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]benzamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4- méthylpipérazin-1 -yl)acétamide

- (2-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]amino}-2-oxoéthyl)carbannate de 2-méthylpropan-2-yle - Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]glycinamide, dichlorhydrate.

- (trans A)-N-[6-(\m\όazo[\ ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]-2-(morpholin-4-ylnnéthyl)cyclopropanecarboxannide

- (trans β _/)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]-2-(morpholin-4-ylnnéthyl)cyclopropanecarboxannide

- 2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]acétamide

- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - Λ/2,Λ/2-diéthyl-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]glycinamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide - 5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- amine

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- nnéthoxypropanannide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4- méthyl-3-oxopipérazin-1 -yl)acétannide

- Λ/-{6-[(7-anninoinnidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}cyclopropanecarboxamide

- Λ/-(6-{[6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide

- Λ/-(6-{[6-(cyclohexyloxy)innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide

- 3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexylimidazo[1 ,2- a]pyrimidin-6-annine - Λ/-(6-{[6-(benzylannino)innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide

La présente invention concerne également les produits de formule (I) suivants :

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- (morpholin-4-yl)propanamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-

(morpholin-4-yl)acétamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-(4- méthylpipérazin-1-yl)propanannide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (propan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétannide

- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin- 3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/ ₂-éthyl-N-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]glycinamide

- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin- 3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl] propanamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4- méthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)acétamide

- 2-(4-éthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[4- (2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1 -yl]propanamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1-yl]acétannide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(1 - méthylpipéridin-4-yl)acétamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-(1 - méthylpipéridin-4-yl)propanamide

- 2-(3-fluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- 3-(3-fluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanamide

- 2-(3,3-difluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - 3-(3,3-d ifl uoro- 1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanamide

- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-1 - méthylazétidine-3-carboxamide - 2-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2- (3,4,5-trinnéthylpipérazin-1-yl)acétannide

- 3-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- (3,4,5-trinnéthylpipérazin-1-yl)propanannide

- 3-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanannide - 2-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)-N-[6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide

- 2-(4-cyclohexylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (4-méthyltétrahydro-2H-pyran-4-yl)pipérazin-1-yl]acétann ide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétannide - 2-[4-(diéthylamino)pipéπdin-1 -yl]-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - 2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1 -yl]-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- 2-(4-acétylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)- 1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4-

(2-méthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétannide

- 2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1 -yl]-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- 4-(2-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]amino}-2-oxoéthyl)pipérazine-1 -carboxylate de méthyle

- 2-[4-(Λ/,Λ/-dinnéthylglycyl)pipérazin-1 -yl]-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin- 3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- /V ₂,Λ/2-diéthyl-N-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]glycinamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-

(tétrahydropyran-4-yl)acétannide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(4-méthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)acétamide

- 2-(4-éthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propanannide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-[4-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1 -yl]propanannide - Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1 -yl]acétannide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(1-méthylpipéridin-4-yl)acétamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-(1-méthylpipéridin-4-yl)propanamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(3-fluoro-1 -méthylpipéπdin-4-yl)acétannide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-(3-fluoro-1-méthylpipéridin-4-yl)propanamide

- 2-(3,3-difluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide - 3-(3,3-difluoro-1-méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(i midazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanannide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-1 -méthylazétidine-3-carboxannide

- 2-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(3,4,5-trinnéthylpipérazin-1-yl)acétannide

- 3-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanamide - Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-(3,4,5-trinnéthylpipérazin-1-yl)propanannide

- 3-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)-Λ/-[5-fluoro-6- (imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]propanamide - 2-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8/-/)-yl)-Λ/-[5-fluoro-6-

(imidazo[1 ,2-a]pyπnnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide

- 2-(4-cyclohexylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)pipérazin-1-yl]acétann ide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(4-méthyltétrahydro-2H-pyran-4-yl)pipérazin-1-yl ]acétannide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1-yl]acétannide

- 2-[4-(diéthylamino)pipéridin-1 -yl]-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide - 2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1 -yl]-Λ/-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide

- 2-(4-acétylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(2-méthoxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétannide

- 4-(2-{[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]amino}-2-oxoéthyl)pipérazine-1 -carboxylate de méthyle

- 2-[4-(Λ/,Λ/-diméthylglycyl)pipérazin-1 -yl]-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide

- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin- 3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - Λ/ ₂,Λ/ ₂-diéthyl-N-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzθthiazθl-2-yl]glycinamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.

Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique.

Préparation de composés de formule (I)

Les schémas 1 , 2 et 3 ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (I). A ce titre, ils ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.

Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon le procédé décrit dans les schémas 1 , 2 et 3 ci-dessous.

La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci-après.

La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 2 tel que défini ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 3 tel que défini ci-après.

Schéma 1 :

Rb = H

X = H X = H n = 0 n = 0

Dans le schéma 1 ci-dessus, les substituants Ra, Rb et R ont les significations indiquées ci-dessus, X = H et n = 0.

Les composés (I) pour lesquels Ra, Rb, R et X ont les mêmes significations et n = 0 peuvent être obtenus à partir des composés (I) pour lesquels Rb = H.

Rc-COCl

Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = CORc (avec Rc comme défini ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple :

- par réaction d'un chlorure d'acide de formule Rc-COCI en présence, par exemple, d'un solvant comme la pyridine à une température voisine de 20 ⁰C, - par réaction d'un anhydride d'acide de formule Rc-CO-O-CO-Rc, en présence, par exemple d'un solvant comme la pyridine à une température voisine de 20 ⁰C, par réaction avec un acide carboxylique de formule Rc-COOH dans les conditions, par exemple, décrites par D. DesMarteau et coll., (Chem. Lett., 2000, 9, 1052) en présence de 1 -hydroxybenzotriazole et de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température comprise entre 20 ⁰C et la température du reflux du solvant.

( I ) ( I )

Rb = H Rb = CO-O-Rc n = 0 n = 0

Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = CO-O-Rc (avec Rc comme défini ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate Rc-O-COX' (X' = Cl) sur les composés (I) pour lesquels Rb = H, dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, ou dans la pyridine, à une température voisine de 20°C.

( I )

Rb = CON(Rc)Rd n = 0

Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = CON(Rc)Rd (avec Rc et Rd comme définis ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des carbamates (D) où Rw = phényl, avec des aminés Rc(Rd)NH (avec Rc et Rd tels que définis ci-dessus) en présence d'un solvant aprotique tel le tétrahydrofurane, à une température voisine de 20 ⁰C.

Les carbamates (D) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate Rw-O-COX' (X' = Cl) sur les composés (I) pour lesquels Rb = H, dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, ou dans la pyridine, à une température voisine de 20 ⁰C.

( I )

Rb = H Rb = Rc n = 0

Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = Rc (avec Rc comme défini ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple :

- par déprotection des carbamates (E) avec Rw = t-Butyl selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple avec de l'acide trifluoroacétique, dans un solvant comme le dichlorométhane à une température voisine de 20 ⁰C

- à partir des composés (I) pour lesquels Rb = H par application des méthodes décrites dans le brevet EP 0408437 ou par R. A Glennon et coll. (Journal of Médicinal Chemistry, 1981 , 24, 766-769).

Les carbamates (E) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des carbamates (D) où Rw = t-butyl, avec des halogénures Rc-X' (avec Rc tel que défini ci-dessus) en présence d'un solvant comme la N,N-diméthylformamide, en présence d'une base comme l'hydrure de sodium, à une température comprise entre 20 ⁰C et 90°C

Les composés (I) pour lesquels Rb = H peuvent être obtenus par cyclisation des composés (C) selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple par application des méthodes décrites par H. Masaichi et coll. (Journal of Médicinal Chemistry, 2007, 50(18), 4453-4470), par réaction du thiocyanate de potassium et du brome en présence d'acide comme l'acide acétique à une température comprise entre 20 ⁰C et la température de reflux du solvant.

Les composés (C) peuvent être obtenus par hydrolyse de la fonction acétamide des composés (B) selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple à l'aide d'acide comme l'acide chlorhydrique, dans un solvant comme l'éthanol, à une température comprise entre 20 ⁰C et le reflux du solvant.

Les composés (B) peuvent être obtenus par couplage des composés (A) avec Ra et R tels que définis ci-dessus avec le N-(4- sulfanylphényl)acétamide (produit commercial) dans les conditions décrites par exemple par R. Varala et coll. (Chemistry Letters, 2004, 33(12), 1614-

1615), par M. Winn et coll. (Journal of Médicinal Chemistry, 2001 , 44, 4393-

4403) en présence d'une base comme par exemple le carbonate de potassium dans un solvant comme le diméthylsulfoxide à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. De telles réactions peuvent également être réalisées sous irradiation microondes.

Les composés (B) peuvent également être obtenus par couplage des composés (A) comme décrit ci-dessus avec d'autres dérivés de 4- aminothiophénol comme des dérivés (4-NHR')Ph-SH ou la fonction aminé est libre ((4-NH ₂)Ph-SH, produit commercial) ou protégée par un groupement t- Butyloxycarbonyl par exemple ((4-NHCO2tBu)Ph-SH, produit connu).

( A4 )

( Ai ;

Ra = NRd(cycloalkyle), NRd(alkyle) NRc(aryle), NRd(hétéroaryle)

Les composés (A) sont soit commerciaux, soit préparés par bromation des composés (A1 ), selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple selon les conditions décrites par S. C. Goodacre et coll., (Journal of Médicinal Chemistry, 2006, 49(1 ) 35-38), à l'aide de brome ou de N- bromosuccinimide dans un solvant comme l'éthanol ou le chloroforme, à une température comprise entre 20 ⁰C et le reflux du solvant.

Les composés (A1 ) sont soit commerciaux, soit peuvent être obtenus selon une méthode usuelle pour l'homme de métier,par exemple par cyclisation des composés 2-anninopyrinnidines (A2) avec le choroacétaldéhyde comme décrit par exemple par Y. Rival et coll. (European Journal of Médicinal Chemistry, 1991 , 26, 13-18), en présence d'une base comme l'hydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant comme l'éthanol à une température comprise entre 20 ⁰C et la température du solvant.

Plus particulièrement, les composés (A1 ) pour lesquels Ra représente un radical aryle ou hétéroaryle peuvent être obtenus à partir des composés (A3) par réaction de couplage avec des acides boroniques Ra-B(OH)2 ou des esters boroniques Ra-B(OR)2 en présence de palladium tétrakistriphénylphosphine, de carbonate de sodium dans un solvant tel, par exemple, la N,N-diméthylformamide, à une température voisine de 150 ⁰C sous irradiation microondes.

Plus particulièrement, les composés (A1 ) pour lesquels Ra représente un radical O-cycloalkyle ; -O-alkyle, -O-aryle et -O-hétéroaryle peuvent être obtenus par traitement des composés (A3) avec une base comme par exemple de la potasse et d'un halogénure de cycloalkyle ; d'alkyle, d'aryle et d'hétéroaryle respectivement dans un solvant tel, par exemple, l'éthanol, à une température voisine de 135°C sous irradiation microondes.

Plus particulièrement, les composés (A1 ) pour lesquels Ra représente un radical NRd(cycloalkyle) ; -NRd(alkyle) ; -NRd(aryle) ; et

NRd(hétéroaryle) peuvent être obtenus par amination des composés (A3) dans un solvant tel, par exemple, l'acétonitrile, à une température voisine de 120 ⁰C sous irradiation microondes.

Les composés (A2) sont soit commerciaux, soit peuvent être obtenus selon une méthode usuelle pour l'homme de métier.

Plus particulièrement, les composés (A2) pour lesquels Ra représente un radical aryle ou hétéroaryle et R = H peuvent être obtenus par exemple

- à partir des 2-amino-5-halogénopyhmidines (produits commerciaux) par réaction de couplage avec des acides boroniques Ra-B(OH) ₂ ou des esters boroniques Ra-B(OR) ₂ par application des méthodes décrites par Y. Gong et coll. (Synlett, 2000, 6, 829-831 ) ou M. Berlin et coll. (Bioorganic & Médicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 989-994)

- à partir de l'acide 5-(2-aminopyrimidine) boronique (produit commercial) par réaction de couplage avec des composés commerciaux Ra-X (X = I, Cl, Br) par application des méthodes décrites par K. M. Clapham et coll. (European Journal of Organic Chemistry, 2007, 34, 5712-5716).

Les composés (A3) sont soit commerciaux (R = H), soit peuvent être obtenus selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple par cyclisation des composés 2-aminopyrimidines (A4) commerciaux ou connus avec le choroacétaldéhyde comme décrit ci-dessus.

Schéma 2 :

Dans le schéma 2 ci-dessus, les substituants Ra, Rc, Rd, R et X ont les significations indiquées ci-dessus.

Les composés (I) pour lesquels Ra, R et X ont les mêmes significations que ci-dessus et pour lesquels Rb = H ou Rb = CON(Rc)Rd peuvent être obtenus par réaction de couplage des composés (A) avec Ra et R tels que définis ci- dessus avec les composés (H) avec Rc, Rd et X tels que définis ci-dessus, comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (B).

Les composés (I) pour lesquels Ra, R et X ont les mêmes significations que ci-dessus et pour lesquels Rb = H peuvent également être obtenus par réaction de couplage des composés (A) avec Ra et R tels que définis ci- dessus avec les composés (M) avec X tel que défini ci-dessus, comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (B).

Les composés (I) pour lesquels Ra, R et X ont les mêmes significations que ci-dessus et pour lesquels Rb = CORc peuvent être obtenus par réaction de couplage des composés (A) avec Ra et R tels que définis ci-dessus avec les composés (L) avec Rc et X tels que définis ci-dessus, comme décrit ci- dessus pour la préparation des composés (B) ou par exemple en présence de bis(diphénylphosphino) 9,9-diméthylxanthène, de tπs(dibenzylidèneacétone)dipalladium (O) et de N,N-diisopropyléthylamine dans un solvant comme le diméthylformamide à une température comprise entre 20 ⁰C et la température de reflux du solvant. De telles réactions peuvent également être réalisées sous irradiation microondes.

Les composés (H), (L) et (M) pour lesquels Rc, Rd et X ont les mêmes significations indiquées ci-dessus peuvent être obtenus par exemple, à partir des composés (G), (K) et (J) respectivement, par réduction avec du DL- dithiotréitol, en présence d'hydrogénocarbonate de sodium ou de dihydrogénophosphate de potassium dans un solvant tel l'éthanol et à une température comprise entre 20 ⁰C et le reflux du solvant.

Les composés (G) pour lesquels Rc, Rd et X ont les mêmes significations indiquées ci-dessus peuvent être obtenus par exemple à partir des composés (F), comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (I) avec Rb = CON(Rc)Rd.

Les composés (K) pour lesquels Rc et X ont les mêmes significations indiquées ci-dessus peuvent être obtenus par exemple à partir des composés (J), comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (I) avec Rb = CORc

Les composés (F) peuvent être obtenus à partir des composés (J) comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (D). thiocyanation

( J ) Les composés (J) pour lesquels X a les mêmes significations indiquées ci- dessus sont soit commerciaux, soit peuvent être préparés selon une méthode usuelle pour l'homme du métier, par exemple par thiocyanation des anilines correspondantes par réaction de thiocyanate de potassium et du brome en présence d'acide acétique à une températire comprise entre 20 ⁰C et la température de reflux du solvant, soit par réaction de thiocyanate de sodium, de bromure de sodium et du brome dans le méthanol comme décrit par J.V.N. Vara Prasad et coll. (Tetrahedron Letters, 2000, 41 , 4065-4068).

Schéma 3 :

Dans le schéma 3 ci-dessus, les substituants Ra, Rb, R et X ont les significations indiquées ci-dessus.

Les composés (I) pour lesquels Ra, Rb, R et X ont les mêmes significations que ci-dessus et pour lesquels n = 1 ou 2 peuvent être obtenus par oxydation des composés (I) pour lesquels n= 0 selon une méthode usuelle pour l'homme du métier, en utilisant par exemple l'acide méta-chloroperbenzoique, en présence d'un solvant comme le dichlorométhane par exemple, à une température comprise entre 20 ⁰C et la température de reflux du solvant. Parmi les produits de départs de formules (A), (A1 ), (A2), (A3), (A4), (F), (G) (J), et (K), certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux.

Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en œuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires.

La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, thméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,

- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,

Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.

On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995.

On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci- après.

a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.

b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.

La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.

c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.

d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.

e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.

Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.

f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol .

g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.

Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés.

Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes :

- 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]acétamide

- 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-

(pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfinyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfonyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- (pyrrolidin-1 -yl)propanamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]benzamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4- méthylpipérazin-1 -yl)acétamide

- (2-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]amino}-2-oxoéthyl)carbannate de 2-méthylpropan-2-yle

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]glycinamide, dichlorhydrate.

- (trans A)-N-[6-(\m\όazo[\ ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]-2-(morpholin-4-ylnnéthyl)cyclopropanecarboxannide - (trans β _/)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyπnnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-

2-yl]-2-(morpholin-4-ylnnéthyl)cyclopropanecarboxannide

- 2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]acétamide

- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/2,Λ/2-diéthyl-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]glycinamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide - 5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- amine

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- nnéthoxypropanannide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4- méthyl-3-oxopipérazin-1 -yl)acétannide

- Λ/-{6-[(7-anninoinnidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}cyclopropanecarboxamide

- Λ/-(6-{[6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide

- Λ/-(6-{[6-(benzylannino)innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide

La présente invention concerne également à titre de médicaments les produits de formule (I) suivants :

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- (morpholin-4-yl)propanamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2- (morpholin-4-yl)acétamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-(4- méthylpipérazin-1-yl)propanamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (propan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide

- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin- 3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/ ₂-éthyl-N-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]glycinamide

- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin- 3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl] propanamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4- méthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)acétamide - 2-(4-éthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[4- (2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1-yl]propanannide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(1 - méthylpipéridin-4-yl)acétamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-(1 - méthylpipéridin-4-yl)propanamide - 2-(3-fluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- 3-(3-fluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanamide

- 2-(3,3-difluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- 3-(3,3-difluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-1 - méthylazétidine-3-carboxannide

- 2-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-

(3,4,5-triméthylpipérazin-1-yl)acétannide

- 3-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanamide

- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- (3,4,5-triméthylpipérazin-i -yl)propanamide

- 3-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanannide

- 2-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)-N-[6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide - 2-(4-cyclohexylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)pipérazin-1 -yl]acétannide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (4-méthyltétrahydro-2H-pyran-4-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide

- 2-[4-(diéthylamino)pipéπdin-1 -yl]-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - 2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1 -yl]-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - 2-(4-acétylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)- 1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (2-méthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétannide - 2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl]-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- 4-(2-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]amino}-2-oxoéthyl)pipérazine-1 -carboxylate de méthyle

- 2-[4-(Λ/,Λ/-dinnéthylglycyl)pipérazin-1 -yl]-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin- 3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- /V ₂,Λ/2-diéthyl-N-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]glycinamide

- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2- (tétrahydropyran-4-yl)acétannide - Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(4-méthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)acétamide

- 2-(4-éthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-(4-méthylpipérazin-1 -yl)propanamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-[4-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1 -yl]propanannide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1 -yl]acétannide - Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(1-méthylpipéridin-4-yl)acétamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-(1-méthylpipéridin-4-yl)propanamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(3-fluoro-1-méthylpipéridin-4-yl)acétamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-(3-fluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)propanamide

- 2-(3,3-difluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide

- 3-(3,3-difluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanannide - Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-1 -méthylazétidine-3-carboxannide

- 2-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(3,4,5-trinnéthylpipérazin-1 -yl)acétamide

- 3-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-(3,4,5-trinnéthylpipérazin-1-yl)propanannide - 3-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8/-/)-yl)-Λ/-[5-fluoro-6-

(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]propanamide

- 2-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8/-/)-yl)-Λ/-[5-fluoro-6- (imidazo[1 ,2-a]pyπnnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide - 2-(4-cyclohexylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)pipérazin-1-yl]acétami de

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(4-méthyltétrahydro-2H-pyran-4-yl)pipérazin-1-yl ]acétannide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide

- 2-[4-(diéthylamino)pipéridin-1 -yl]-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide

- 2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1 -yl]-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide - 2-(4-acétylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(2-méthoxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétannide

- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide

- 4-(2-{[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]amino}-2-oxoéthyl)pipérazine-1 -carboxylate de méthyle

- 2-[4-(Λ/,Λ/-diméthylglycyl)pipérazin-1 -yl]-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2- a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin- 3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

- Λ/ ₂,Λ/ ₂-diéthyl-N-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzθthiazθl-2-yl]glycinamide - Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]acétannide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.

L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.

De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis- platine, les agents intercalants de l'ADN et autres. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.

La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.

La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.

Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.

La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.

La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine tyrosine kinase est MET ou ses formes mutantes.

La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée.

La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers. La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.

Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques

Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.

La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.

De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association.

Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.

De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpuhne appelée olomucine.

La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L) et (M) tels que définis ci-dessus et rappelés ci- après :

(A) (B) (C)

(G) (H) (J)

(K) ( ^L ^L)' (M) tels que définis ci-dessus dans lesquels Ra, Rb, Rc, Rd, R et X ont les définitions indiquées ci-dessus et Rw représente un radical t-butyl ou phényl. Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Partie expérimentale

La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10.0. Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, Initiator ™ 2.0, 400W max, 2450 MHz.

Les spectres de RMN 1 H à 400 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-dβ (DMSO-dβ) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K.

Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B :

Méthode A : Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH Ciβ 1 ,7 μm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H ₂O (0,1 % acide formique) B : CH ₃CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 ⁰C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1 ,2 min : 100 % de B ; 1 ,85 min : 100 % de B ; 1 ,95 : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).

Méthode B :

Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge Cis 2,5 μm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H ₂O (0,1 % acide formique) B : CH ₃CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 70 ⁰C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7 min) : de 5 à 100 % de B en 5,3 min ; 5,5 min : 100 % de B ; 6,3 min : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).

Exemple 1 : 6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- aminé

Exemple 1 a : 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- amine

Le composé peut être préparé de la manière suivante: Dans un tube en verre scellé, on charge 600 mg de 3-bromoimidazo[1 ,2- a]pyhmidine (produit commercial), 1 ,05 g de 1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6- sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée, 840 mg de carbonate de potassium et 12 ml de diméthylsulfoxyde. Le milieu est chauffé par les μondes à 190 ⁰C pendant 12 minutes. Après retour à température voisine de 20 ⁰C, le milieu est versé sur 200 ml d'eau et de glace. Le précipité ainsi formé est isolé par filtration sur verre fritte, rincé 3 fois avec 10 ml d'eau et séché. Le filtrat est extrait par 4 fois 15 ml de dichlorométhane et les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation et le solide précédemment isolé sont chromatographiés, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1 ). On obtient ainsi 65 mg de 6-(imidazo[1 ,2- a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide marron clair. Point de fusion > 260°C (Kόfler).

SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 300 ; Tr = 0,41 min.

RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 7.12 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=6.8, 4.2 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.51 (s large, 2 H) 7.60 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.67 (dd, J=4.2, 2.0 Hz, 1 H) 8.89 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1 H)

Exemple 1 b : 1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2- yl)urée

Le composé peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 900 mg de thiocyanate de 2-({[2-(morpholin-4- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle dans 35 ml d'éthanol à 20 ⁰C, on ajoute une solution de 11 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,3 ml d'eau suivi de 1 ,1 g de DL-dithiothreitol. La suspension blanche est agitée 18h au reflux. On refroidit le mélange réactionnel à 20°C puis on additionne 30 ml d'eau et on agite pendant 15 minutes. Le précipité formé est essoré puis lavé à grands volumes d'eau. On obtient ainsi 633 mg de 1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3- benzothiazol-2-yl)urée, sous forme d'un solide blanc.

SM : méthode B ; [IvRH] ⁺: m/z = 339 ; [M-H] ^": m/z = 337 ; Tr = 2,31 min.

Exemple 1 c : thiocyanate de 2-({[2-(morpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}amino)- 1 ,3-benzothiazol-6-yle

Le composé peut être préparé de la manière suivante:

A une solution de 1 g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 30 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,44 ml de 2-morpholin-4- yléthanamine à 20 ⁰C. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à

20 ⁰C pendant 24 heures puis concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une cartouche Merck 70g

(dépôt solide; élution avec un gradient dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 90/10). On obtient ainsi 902 mg de thiocyanate de 2-({[2-(morpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle, sous forme d'une mousse incolore.

SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 364 ; Tr = 0,99 min. Exemple 1d : (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle Le composé peut être préparé de la manière suivante:

A une solution de 2,5 g de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (produit commercial) dans 94 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, à 20°C, 7,5 g de chlorocarbonate de phényle puis 4,05 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 9,4 ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité à 20 ⁰C pendant 20 heures puis extrait par 2 fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées 3 fois par 50 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu ainsi obtenu par 50 ml d'eau puis on essore et sèche sous vide à 20 ⁰C. On obtient ainsi 3,45 g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de phényle, sous forme d'un solide jaune pâle.

SM : méthode B ; [IvRH] ⁺: m/z = 328 ; [M-H] ^": m/z = 326 ; Tr = 3,89 min.

Le composé 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- amine (exemple 1 et 1a) peut également être obtenu de la manière suivante :

Une suspension de 310 mg de 4-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)aniline, de 25 ml d'acide acétique et de 500 mg de thiocyanate de potassium est agitée jusqu'à la solubillisation . Sont ajoutés ensuite goutte à goutte 66 μl de brome en solution dans 3 ml d'acide acétique. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température voisine de 20 ⁰C pendant 48 heures puis versé sur 70 ml d'eau glacée. Le pH est amené aux environs de 11 par ajout de soude 10N. Le précipité formé est filtré, lavé avec de l'eau, essoré et séché. On obtient ainsi 242 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)- 1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide jaune.

Exemple 1 e : 4-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)aniline Le composé peut être préparé de la manière suivante:

Une solution de 770 mg de Λ/-[4-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3- ylsulfanyl)phényl]acétamide (770 mg; 2,7 mmoles), de 5,2 ml d'acide chlorhydrique (37% en volumes) et de 60 ml d'éthanol est portée au reflux pendant 8 heures. Après retour vers la température ambiante, le milieu est concentré à sec par évaporation sous pression réduite et le résidu obtenu est repris avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et extrait avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont séchés, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 94/6). On obtient ainsi 480 mg de 4- (imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)aniline sous forme d'un solide jaune. SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 243 ; Tr = 0,35 min.

Exemple 1f :Λ/-[4-(imidazo[1 ,2-aipvπmidin-3-vlsulfanvl)phényl1acétamide Le composé peut être préparé de la manière suivante: Dans un tube en verre scellé, on charge 1 ,42 g de 3-bromoimidazo[1 ,2- a]pyπmidine (produit commercial), 1 ,18 g de N-(4-sulfanylphényl)acétamide (produit commercial), 1 ,95 g de carbonate de potassium et 15 ml de diméthylsulfoxyde. Le milieu est chauffé par les μondes à 180 ⁰C pendant 12 minutes. Après retour à température voisine de 20 ⁰C, le milieu est versé sur 250 ml d'eau et de glace. Le précipité ainsi formé est filtré, lavé par 3 fois 70 ml d'eau et séché et le filtrat est extrait par 150 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 30 ml d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec par évaporation sous pression réduite. Le précipité précédemment isolé et l'extrait sont réunis pour être chromatographiés sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1 ). On obtient ainsi 780 mg de Λ/-[4- (imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)phényl]acétamide sous forme d'un solide beige.

SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 285 ; [M-H] ^": m/z = 283 ; Tr = 1 ,07 min.

Exemple 2 : /V-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]cyclopropanecarboxamide

Le composé peut être préparé de la manière suivante:

A une solution de 135 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-amine et de 5 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 45 μL de chlorure de cyclopropanecarbonyle. Le milieu réactionnel est agité à température voisine de 20°C pendant 16 heures puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 94/6). Le solide obtenu est trituré dans de l'acétate d'éthyle, filtré et séché. On obtient ainsi 28 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide jaune.

Point de fusion = 258°C (Kόfler).

SM : méthode B ; [M+H] ⁺: m/z = 368 ; [M-H] ^": m/z = 366 ; Tr = 3,23 min. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 0.86 - 0.96 (m, 4 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.69 (dd, J=4.2, 2.0 Hz, 1 H) 8.87 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1 H) 12.54 - 12.68 (m étalé, 1 H)

Exemple 3 : Λ/-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiaz ol- 2-yl]acétamide

Le composé peut être préparé de la manière suivante:

Une solution de 73 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-amine, de 2 ml d'anhydride acétique et de 2 ml de pyridine est portée pendant 8 heures au reflux. Après concentration à sec du milieu réactionnel par évaporation sous pression réduite, le résidu obtenu est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le solide obtenu est trituré dans 2 ml d'isopropanol. Le solide obtenu est filtré, lavé 2 fois avec 1 ml d'isopropanol, 3 fois avec 3 ml d'oxyde diisopropylique et séché. On obtient ainsi 51 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide sous forme d'un solide jaune.

Point de fusion > 260 ⁰C (Kόfler).

SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 342 ; [M-H] ^": m/z = 340 ; Tr = 0,58 min. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm2.17 (s, 3 H) 7.17 - 7.21 (m, 2 H) 7.62 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.69 (dd, J=A.2, 2.0 Hz, 1 H) 8.86 (dd, J=6.7, 2.0 Hz, 1 H) 12.25 - 12.35 (m étalé, 1 H) Exemple 4 : 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée

Le composé peut être préparé de la manière suivante:

Un mélange de 171 mg de 1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3- benzothiazol-2-yl)urée, de 5 ml d'éthanol, de 1 mg de potassium dihydrogénophosphate, de 0,1 ml d'eau, de 100 mg de 3-bromoimidazo[1 ,2- a]pyhmidine (produit commercial) et de 0,1 ml de triéthylamine est porté au reflux pendant 16 heures. Le précipité apparu est éliminé par filtration sur verre fritte, lavé avec de l'éthanol et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu isolé est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1 ). On obtient ainsi 22 mg de 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion > 260 ⁰C (Kόfler). SM : méthode A ; [IvRH] ⁺: m/z = 456 ; [M+H-C7H12N2O2]+: m/z = 300 ; Tr = 0,45 min.

RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 2.33 - 2.45 (m, 6 H) 3.25 (m partiellement masqué, 2 H) 3.57 (m ,4 H) 6.77 (m large 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 2 H) 7.48 (d large, J=8.8 Hz, 1 H) 7.78 (s large, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.67 (dd, J=4.5, 2.1 Hz, 1 H) 8.88 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 1 H) 10.86 (m étalé, 1 H).

Exemple 5 : 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée

Exemple 5a : 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-[2-(py rrol id in-1 -yl)éthyl]urée.

Le composé peut être préparé de la manière suivante:

A une suspension de 0,46 g de [6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]carbamate de phényle dans 25 ml de tétrahydrofurane est ajouté 0,15 ml de 2-(pyrrolidin-1 -yl)éthanamine. Après 4 heures d'agitation à une température voisine de 20 ⁰C, 0,015 ml de 2-(pyrrolidin-1 -yl)éthanamine est ajouté et le mélange réactionnel est agité 2 heures à une température voisine de 20 ⁰C, puis une heure à 50°C puis 64 heures à une température voisine de 20 ⁰C. Le mélange est alors refroidi à l'aide d'un bain de glace et maintenu sous agitation pendant une heure. Le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé par 10 ml de tétrahydrofurane et par 2 fois 10 ml d'éther diéthylique. Le solide isolé est chromatographié, sous pression d'argon sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol/NH ₄OH 90/10/0.5). On obtient ainsi 0,3 g de 1-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-[2-(pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée sous forme de solide blanc.

Point de fusion > 260°C (Banc-Kόfler)

SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 440 , [M-H] ^": m/z = 438 ;Tr = 0,46 min.

RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 1.69 (br. s., 4 H) 2.42 - 2.48 (m, 6 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 6.8 (br. s., 1 H) 7.12 - 7.25 (m, 2 H) 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.78 (d, J= 1.5 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.68 (dd, J=A.3, 1.8 Hz, 1 H) 8.88 (dd, J=I.0, 1.8 Hz, 1 H) 10.71 (br. s., 1 H).

Exemple 5b : [6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]carbamate de phényle Le composé peut être préparé de la manière suivante:

A une suspension de 0,3 g de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-amine dans 5 ml de pyridine, sont ajoutés 0,13 ml de chlorocarbonate de phényle. Le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant 2 heures puis 0,13 ml de chlorocarbonate de phényle sont rajoutés. Après une heure d'agitation à température voisine de 20 ⁰C, le milieu réactionnel est refroidi à l'aide d'un bain de glace et 20 ml d'eau sont ajoutés. Après deux jours d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé par 3 fois 10 ml d'eau et séché. On obtient ainsi 0,46 g de [6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]carbamate de phényle sous forme d'un solide jaune. Point de fusion > 260 ⁰C (Banc-Kόfler)

SM : méthode A; [M+H] ⁺: m/z = 420 , [M-H] ^": m/z = 418 ;Tr = 0,84 min.

Exemple 6 : Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfinyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]cyclopropanecarboxamide

Le composé peut être préparé de la manière suivante: A une solution hétérogène de 49 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide et de 5 ml de dichlorométhane, on ajoute 30 mg d'acide 3-chloroperbenzoïque et le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20 ⁰C pendant 96h. Le milieu est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane et 10 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Après 10 minutes d'agitation, la phase aqueuse est séparée et extraite par deux fois 10 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 15 ml d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est chromatographié sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant: dichlorométhane/méthanol 96/4). On obtient ainsi 6,5 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfinyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]cyclopropane carboxamide sous forme d'un solide blanc. Point de fusion > 260°C (Banc-Kόfler)

SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 384 , [M-H] ^": m/z = 382 ;Tr = 0,55 min.

RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 0.93 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 1.95 (br. s., 1 H) 7.17 (dd, J=6.9, 4.2 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 8.72 (dd, J=4.2, 2 Hz, 1 H) 8.86 (dd, J=6.9, 2 Hz, 1 H) 12.7 ( br s, 1 H)

Exemple 7 : /V-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfonyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]cyclopropanecarboxamide

Le composé peut être préparé de la manière suivante: A une solution hétérogène de 200 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide et de 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 270 mg d'acide 3-chloroperbenzoïque et le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20 ⁰C pendant 24 heures. Le milieu est ensuite repris avec 25 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Après 15 minutes d'agitation, la phase organique est filtrée pour séparer un solide et le filtrat est extrait par 15 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 20 ml d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation et le solide isolé sont réunis et chromatographiés sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant : dichlorométhane/ méthanol 96/4). Le solide isolé est repris avec 2 ml d'éther isopropylique, filtré et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 145 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfonyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide beige.

Point de fusion = 232°C (Banc-Kόfler)

SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 400 , [M-H] ^": m/z = 398 ;Tr = 0,68 min.

RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 0.93 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 1.95 (br. s., 0 H) 7.17 (dd, J=6.9, 4.2 Hz ₁O H) 7.61 (d, J=8.3 Hz, 0 H) 7.80 (d, J=8.8 Hz, 0 H) 8.29 (s, 0 H) 8.40 (br. s., 0 H) 8.72 (dd, J=4.3, 2.0 Hz, 0 H) 8.86 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 0 H).

Exemple 8 : Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]-3-(pyrrolidin-1-yl)propanamide Le composé peut être préparé de la manière suivante:

Une suspension de 0,3 g de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-amine, de 1 ,8 g de chlorhydrate de l'acide 3-(pyrrolidin-1 -yl) propionique, de 1 ,92 g de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et de 20 ml de pyridine est maintenue sous agitation à une température voisine de 20 ⁰C pendant 3 jours. Le milieu est ensuite porté à 50 ⁰C pendant 3 heures et 1g de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide sont ajoutés. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 20 ⁰C, 50 ml d'eau et 150 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. Les deux phases sont réunies et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est chromatographié sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant : dichlorométhane/méthanol/ NH ₄OH 95/5/0,5). Le solide isolé est à nouveau chromatographié sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant : acétate d'éthyle/méthanol 9/1 ). Le solide isolé est repris avec 20 ml d'éther isopropylique, filtré, lavé 3 fois par 10 ml d'éther isopropylique puis séché. On obtient ainsi 220 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]-3-(pyrrolidin-1-yl)propanamide sous forme d'un solide jaune.

Point de fusion = 247°C (Banc-Kόfler) SM : méthode B ; [M+H] ⁺: m/z = 425 , [M-H] ^": m/z = 423 ;Tr = 2,36 min.

RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm1.61 - 1.71 (m, 4 H) 2.43 - 2.48 (m, 4 H) 2.63 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 2.74 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 7.19 (dd, J=6.8, 4.1 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.69 (dd, J=AA , 2.0 Hz, 1 H) 8.87 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1 H).

Exemple 9 : Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]benzamide

Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 2 mais à partir de 0,3 g de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,28 g de chlorure de benzoyle et de 5 ml de pyridine. On obtient ainsi 270 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]benzamide sous forme d'un solide jaune.

Point de fusion > 260 ⁰C (Banc-Kόfler)

SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 404 , [M-H] ^": m/z = 402 ;Tr = 0,83 min. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 7,21 (dd, J=4,2 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,27 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,55 (t, J=7,8 Hz, 2 H) ; 7,61 à 7,71 (m, 2 H) ; 7,89 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,11 (d large, J=7,8 Hz, 2 H) ; 8,25 (s, 1 H) ; 8,70 (dd, J=2,2 et 4,2 Hz, 1 H) ; 8,88 (dd, J=2,2 et 6,8 Hz, 1 H) ; 12,87 (s large, 1 H).

Exemple 10 : /V-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]-2-(4-méthylpipérazin-1-yl)acétamide

Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 8 mais à partir de 85 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,55 g de chlorhydrate de l'acide (4-méthylpipérazin-1 -yl)acétique, de 0,54 g de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 3 ml de pyridine. On obtient ainsi 65 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4-méthylpipérazin-1 -yl)acétamide sous forme d'une huile orange cristallisante. SM : méthode B ; [M+H] ⁺: m/z = 440 , [M-H] ^": m/z = 438 ;Tr = 2,34 min.

RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 2,15 (s, 3 H) ; 2,25 à 2,58 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,23 à 3,38 (m partiellement masqué, 2H) ; 7,19 (dd, J=4,2 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J=8,4 Hz, 1 H) ; 7,85 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J=2,0 et 4,2 Hz, 1 H) ; 8,86 (dd, J=2,0 et 6,8 Hz, 1 H) ; 11 ,10 à 13,03 (m étalé, 1 H).

L'acide (4-méthylpipérazin-1-yl)acétique peut être préparé comme décrit dans le brevet US 2005/0256164 p.27.

Exemple 11_j (2-{[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]amino}-2-oxoéthyl)carbamate de 2-méthylpropan-2-yle

Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 8 mais à partir de 600 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-benzothiazol-2-ylamine, de 3,5 g d'acide tert-butoxycarbonylaminoacétique, de 3,83 g de chlorhydrate de 1 - (3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 30 ml de pyridine anhydre. On obtient 200 mg de 2-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]amino}-2-oxoéthyl) carbamate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide crème.

Point de fusion > 260 ⁰C (Banc-Kόfler) SM : méthode B ; [M+H] ⁺: m/z = 457 , [M-H] ^": m/z = 455 ;Tr = 3,46 min.

RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 1 ,39 (s, 9 H) ; 3,87 (d, J=6,0 Hz, 2 H) ; 7,13 (t large, J=6,0 Hz, 1 H) ; 7,19 (dd, J=4,2 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,22 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J=2,0 et 4,2 Hz, 1 H); 8,87 (dd, J=2,0 et 6,8 Hz, 1 H) ; 12,36 (s large, 1 H).

Exemple 12 : /V-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]glycinamide, dichlorhydrate.

Une solution hétérogène de 390 mg de (2-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]amino}-2-oxoéthyl) carbamate de 2- méthylpropan-2-yle et de 21 ,5 ml d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique (solution 1 M) est agitée à une température voisine de 20 ⁰C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec sous pression réduite et le résidu d'évaporation est trituré avec 10 ml d'acétate d'éthyle avant d'être filtré, lavé avec 5 ml d'acétate d'éthyle puis 2 fois 5 ml d'éther éthylique, essoré et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 361 mg de 6-(imidazo[1 ,2- a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl] glycinamide dichlorhydrate sous forme d'un solide jaune pâle.

Point de fusion ~ 242°C (Banc Kόfler) SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 357 , [M-H] ^": m/z = 355 ;Tr = 0,39 min.

RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 3,94 (q, J=6,0 Hz, 2 H) ; 7,31 à 7,37 (m, 2 H) ; 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,87 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,32 (t large, J=6,0 Hz, 3 H) ; 8,43 (s, 1 H) ; 8,82 (dd, J=2,0 et 4,2 Hz, 1 H) ; 8,98 (dd, J=2,0 et 6,8 Hz, 1 H) ; 12,84 (s large, 1 H). Exemple 13 : (trans AJ-Λ/-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]-2-(morpholin-4-ylméthyl)cyclopropanecarb oxamide et Exemple 14 : (trans β _>)-Λ/-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]-2-(morpholin-4-ylméthyl)cyclopropanecarb oxamide

Les composés peuvent être préparés comme dans l'exemple 8 mais à partir de 300 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-benzothiazol-2-ylamine, de 3 g d'acide ('RR,SSj-frans-2-(morpholin-4-ylméthyl)-1 -cyclopropane carboxylique, de 2,59 g de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et de 20 ml de pyridine anhydre. On obtient ainsi 195 mg d'une poudre jaune. Les deux isomères (trans A et trans B) ont été séparés par chromatographie (Chiralpak IC 5 μm, éluant : acétonithle/éthanol/méthanol 8/1/1 puis acétonithle/éthanol/méthanol 6/2/2). On obtient ainsi 47,5 mg de (trans ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(morpholin-4- ylméthyl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc et 52,3 mg de (trans β _/)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]- 2-(morpholin-4-ylméthyl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc. (trans /4J-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2- (morpholin-4-ylméthyl)cyclopropanecarboxamide:

SM : méthode B ; [IvRH] ⁺: m/z = 467 , [M-H] ^": m/z = 465 ;Tr = 2,54 min.

RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 0,84 à 0,91 (m, 1 H) ; 1 ,13 à 1 ,18 (m, 1 H) ; 1 ,43 à 1 ,49 (m, 1 H) ; 1 ,83 (m, 1 H) ; 2,27 (dd, J=7,3 et 13,0 Hz, 1 H); 2,37 (dd, J=6,4 et 13,0 Hz, 1 H) ; 2,41 (m, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 7,20 (dd, J=4,2 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (dd, J=2,2 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,83 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 8,25 (s, 1 H) ; 8,70 (dd, J=2,0 et 4,2 Hz, 1 H) ; 8,88 (dd, J=2,0 et 6,8 Hz, 1 H) ; 12,62 (s large, 1 H).

(trans β _/)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2- (morpholin-4-ylméthyl)cyclopropanecarboxamide: SM : méthode B ; [M+H] ⁺: m/z = 467 , [M-H] ^": m/z = 465 ;Tr = 2,56 min.

RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 0,85 à 0,91 (m, 1 H) ; 1 ,13 à 1 ,18 (m, 1 H) ; 1 ,43 à 1 ,49 (m, 1 H) ; 1 ,83 (m, 1 H) ; 2,27 (dd, J=6,9 et 12,7 Hz, 1 H) ; 2,37 (dd, J=6,4 et 12,7 Hz, 1 H) ; 2,41 (m, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 7,20 (dd, J=4,4 et 6,7 Hz, 1 H) ; 7,23 (dd, J=2,2 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,83 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 8,25 (s, 1 H) ; 8,70 (dd, J=2,0 et 4,4 Hz, 1 H) ; 8,88 (dd, J=2,0 et 6,7 Hz, 1 H) ; 12,62 (s large, 1 H)

L'acide ('RR,SSj-frans-2-(morpholin-4-ylméthyl)-1 -cyclopropane carboxylique peut être préparé comme décrit dans le brevet WO 2001/02427, p.59.

Exemple 15: 2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 8 mais à partir de 300 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-benzothiazol-2-ylamine, de

1 ,27 g de bromhydrate de I' acide (4-éthylpipérazin-1 -yl)acétique, de 0,96 g de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 20 ml de pyridine anhydre. On obtient ainsi 280 mg de 2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-/V-

[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide sous forme d'un solide beige.

Point de fusion = 210 ⁰C (Banc-Kόfler)

SM : méthode B ; [M+H] ⁺: m/z = 454 , [M-H] ^": m/z = 452 ;Tr = 2,49 min.

RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 2,31 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 2,38 (s large, 4 H) ; 2,48 à 2,55 (m partiellement masqué, 4 H) ;3,26 à 3,33 (m partiellement masqué, 2 H) ; 7,19 (dd, J=4,2 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (dd, J=2,1 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,85 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J=2,0 et 4,2 Hz, 1 H) ; 8,86 (dd, J=2,0 et 6,8 Hz, 1 H) ; 12,02 (m étalé, 1 H) L'acide (4-éthylpipérazin-1 -yl)acétique peut être préparé comme décrit dans le brevet US 2005/0256164 p.28.

Exemple 16i 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2- a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

Exemple 16a: 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide

Le composé peut être préparé de la manière suivante :

Une solution de 1 ,95 g de carboxylate de potassium de I' acide (4- cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétique et 17,6 ml d'éther chlorhydrique (solution 2N dans l'éther diéthylique) est agitée à une température voisine de 20 ⁰C pendant une nuit. Après concentration par évaporation sous pression réduite, la poudre blanche ainsi obtenue est mise en réaction comme dans l'exemple 8 avec 260 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-benzothiazol-2- ylamine, 1 ,69 g de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et 20 ml de pyridine anhydre. On obtient ainsi 280 mg de 2- (4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]acétamide sous forme d'un solide beige.

Point de fusion = 224°C (Banc-Kόfler) SM : méthode A ; [IvRH] ⁺: m/z = 466 , [M-H] ^": m/z = 464 ;Tr = 0,49 min.

RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 0,23 à 0,30 (m, 2 H) ; 0,36 à 0,42 (m, 2 H) ; 1 ,61 (m, 1 H) ; 2,45 à 2,58 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,26 à 3,33 (m partiellement masqué, 2 H) ; 7,19 (dd, J=4,2 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J=2,0 et 4,2 Hz, 1 H) ; 8,86 (dd, J=2,0 et 6,8 Hz, 1 H) ; 11 ,98 (m étalé, 1 H).

Exemple 16b: carboxvlate de potassium de I' acide (4-cyclopropylpipérazin-1 - yl)acétique Le composé peut être préparé de la manière suivante:

Une solution de 1 ,39 g d'acide 2-bromoacétique et de 25 ml d'eau est refroidie à l'aide d'un bain d'eau et de glace. Sont ajoutés alors 2 g de dichlorhydrate de 4-cyclopropyl-pipérazine (produit commercial) et 2,76 g de carbonate de potassium et le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à une température voisine de 20 ⁰C pendant 2 jours. Après concentration du milieu réactionnel par évaporation sous pression réduite, le résidu obtenu est repris par 50 ml de toluène puis concentré à nouveau par évaporation sous pression réduite. Cette opération est répétée deux fois. La poudre blanche ainsi obtenue est reprise par de l'éther diéthylique, filtrée, lavée par 3 fois 20 ml d'éther diéthylique et séchée. La poudre blanche ainsi obtenue est reprise par 50 ml d'éthanol et la suspension résultante est agitée à une température voisine de 20 ⁰C puis filtrée. Le résidu solide obtenu est lavé par 3 fois 20 ml d'éthanol. Le filtrat est concentré par évaporation sous pression réduite, le résidu solide est lavé avec 50 ml d'éther diéthylique. On obtient ainsi 1 ,95 g de carboxylate de potassium de I' acide (4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétique sous forme de poudre blanche.

SM : méthode B ; [M] ⁺: m/z = 184, pic de base : m/z = 185 ;Tr = 0,40 min.

Exemple 17: /V?,/V?-diéthvl-/V-r6-(imidazori,2-aipyrimidin-3-vlsulfanvl )-1,3- benzothiazol-2-yl]glycinamide

Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 16 mais à partir de 360 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-benzothiazol-2-ylamine, de carboxylate de sodium de N,N-diéthylglycine, de 12 ml d'éther chlorhydrique (solution 2N dans l'éther diéthylique), de 2,3 g de chlorhydrate de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 30 ml de pyridine anhydre. On obtient ainsi 220 mg de Λ/2,Λ/2-diéthyl-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]glycinamide sous forme d'un solide orange.

Point de fusion = 180°C (Banc-Kόfler) SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 413 , [M-H] ^": m/z = 411 ;Tr = 0,46 min. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 0,98 (t, J=I, 2 Hz, 6 H) ; 2,61 (q, J=I, 2 Hz, 4 H) ; 3,38 (s, 2 H) ; 7,19 (dd, J=4,2 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (dd, J=2,1 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J=2,1 et 4,2 Hz, 1 H) ; 8,86 (dd, J=2,1 et 6,8 Hz, 1 H) ; 11 ,69 (m étalé, 1 H).

Exemple 18: Λ/-[5-fluoro-6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide

Exemple 18a: Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide

Le composé peut être préparé de la manière suivante:

Dans un tube en verre scellé, on charge 352 mg de 3-bromoimidazo[1 ,2- a]pyhmidine (produit commercial), 476 mg de Λ/-[5-fluoro-6-sulfanyl-1 ,3- benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide, 490 mg de carbonate de potassium et 4 ml de diméthylsulfoxyde. Le milieu est chauffé par les μondes à 185°C pendant 12 minutes. Après retour à une température voisine de 20 ⁰C, le milieu est versé sur 100 ml d'eau et de glace. Le précipité ainsi formé est isolé par filtration sur verre fritte, lavé avec de l'eau et séché. Le solide isolé est ensuite en partie dissout dans un mélange dichlorométhane/ méthanol 90/10), filtré sur verre fritte et le filtrat est concentré à sec par évaporation sous pression réduite. Le solide isolé est chromatographié une première fois sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant dichlorométhane/ méthanol 96/4). Les fractions intéressantes sont concentrées à sec par évaporation sous pression réduite puis chromatographiées une seconde fois, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichlorométhane/ méthanol 98/2). On obtient ainsi 121 mg de Λ/-[5- fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide beige.

Point de fusion > 260 ⁰C (Banc-Kόfler) SM : méthode B ; [M+H] ⁺: m/z = 386 , [M-H] ^": m/z = 384 ;Tr = 3,35 min. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 0.86 - 0.99 (m, 4 H) 1.91 - 2.03 (m, 1 H) 7.23 (dd, J=6.9, 4.1 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=10.5 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.70 (dd, J=AA , 2.0 Hz, 1 H) 8.92 (dd, J=6.9, 2.0 Hz, 1 H) 12.67 (br. s., 1 H).

Exemple 18b: Λ/-[5-fluoro-6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide

Le composé peut être préparé de la manière suivante:

Dans un monocol, on charge successivement 555 mg de thiocyanate de 2- [(cyclopropylcarbonyl)amino]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle, 18 ml d'éthanol, une solution de 25 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 2 ml d'eau distillée, 853 mg de 1 ,4-dithio-DL-threitol, et on porte la solution hétérogène au reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur 200 ml d'eau distillée, agité 10 minutes puis le solide est isolé par filtration, lavé à l'eau, essoré et séché sous pression réduite. On obtient 476 mg de Λ/-[5-fluoro-6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanchâtre.

SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 269 , [M-H] ^": m/z = 267 ;Tr = 0,91 min.

1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 0.88 - 1.02 (m, 4 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 5.47 (br. s., 1 H) 7.59 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 12.67 (br. s., 1 H).

Exemple 18c: Thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-6-yle Le composé peut être préparé selon l'exemple 2, à partir de 510 mg de thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle, 262 μl de chlorure de cyclopropanecarbonyle dans 10 ml de pyridine. On obtient ainsi 556 mg de thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanchâtre. Point de fusion = 256°C (Banc-Kόfler).

SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 294 , [M-H] ^": m/z = 292 ;Tr = 0,90 min.

1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0.89 - 1.06 (m, 4 H) 1.95 - 2.09 (m, 1 H) 7.83 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=IA Hz, 1 H) 12.91 (br. s., 1 H).

Exemple 18d: Thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle Le composé peut être préparé de la manière suivante:

A une solution de 960 μl de 3-fluoroaniline dans 40 ml d'acide acétique, on ajoute 3,9 g de thiocyanate de potassium et on agite le tout jusqu'à dissolution totale de ce dernier. On coule ensuite goutte à goutte une solution de 1 ,02 ml de brome et 5 ml d'acide acétique. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20 ⁰C pendant 16 heures. Le milieu épais est ensuite versé sur 100 ml d'eau refroidie au bain de glace puis on alcalinise à un pH voisin de 10 avec une solution d'ammoniaque à 28%. Le solide formé est isolé par filtration, lavé à l'eau distillée, essoré et séché sous pression réduite puis chromatographié sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). L'évaporation à sec sous pression réduite des fractions permet d'obtenir 330 mg de thiocyanate de 2-amino-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide jaune. SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 226 , [M-H] ^": m/z = 224 ;Tr = 0,65 min.

1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7.36 (d, J=10.8 Hz, 1 H) 8.01 (s, 2 H) 8.11 (d, J=7.1 Hz, 1 H)

Exemple 19: 5-fluoro-6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-amine

Exemple 19a: 5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-amine

Le composé peut être préparé de la manière suivante: Dans un tube en verre scellé, on charge 200 mg de 3-bromoimidazo[1 ,2- a]pyrimidine (produit commercial), 240 mg de 2-amino-5-fluoro-1 ,3- benzothiazole-θ-thiol, 0,36 ml de N,N-diisopropyléthylamine, 170 mg de bis(diphénylphosphino) 9,9-diméthylxanthène, 140 mg de ths(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0), 2 ml de 1 ,4-dioxane et deux gouttes de diméthylformamide. Le milieu est chauffé par les μondes à 160 ⁰C pendant 30 minutes. Après retour à température voisine de 20 ⁰C, le milieu est concentré par évaporation sous pression réduite puis chromatographié sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant dichlorométhane/méthanol/NH ₄OH 95/5/0,5). On ajoute aux fractions contenant le produit attendu du méthanol et du méthanol chlorhydrique puis on concentre par évaporation sous pression réduite. Le solide orange ainsi obtenu est repris par une solution aqueuse de carbonate de potassium et maintenu sous agitation. Le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé par 3 fois 10 ml d'eau, 2 fois 10 ml d'éthanol et 2 fois 10 ml d'éther isopropylique. La poudre blanche ainsi obtenue est dissoute dans 2 ml de diméthylsulfoxyde. Après avoir tiédi la suspension jusqu'à dissolution complète puis refroidissement, un léger précipité est filtré. On ajoute alors 10 ml d'eau au filtrat et le précipité blanc obtenu est filtré sur verre fritte, lavé par 3 fois 10 ml d'eau, 3 fois 10 ml d'éther diéthylique et séché. On obtient ainsi 53 mg de 5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- amine sous forme de poudre blanche.

Point de fusion > 264°C (Banc-Kόfler).

SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 318 , [M-H] ^": m/z = 316 ;Tr = 0,54 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,19 (d, J=10,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (dd, J=4,3 et 6,7 Hz, 1 H) ; 7,53 (d, J=7,3 Hz, 1 H) ; 7,70 (s large, 2 H) ; 8,16 (s, 1 H) ; 8,68 (dd, J=2,1 et 4,3 Hz, 1 H) ; 8,93 (dd, J=2,1 et 6,7 Hz, 1 H)

Exemple 19b: 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazole-6-thiol Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 18b mais à partir de 1 g de thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle, de 30 ml d'éthanol, d'une solution de 14 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 3 ml d'eau distillée et de 1 ,58 g de 1 ,4-dithio-DL-threitol. On obtient ainsi 750 mg de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazole-6-thiol sous forme d'un solide jaune pâle.

Point de fusion = 223°C (Banc-Kόfler).

SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 201 ;Tr = 0,58 min.

Exemple 2Oi Λ/-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]-3-méthoxypropanamide

Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 8 mais à partir de 320 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-benzothiazol-2-ylamine, de 1 ml d' acide acide 3-méthoxypropanoïque, de 2,05 g de chlorhydrate de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 20 ml de pyridine anhydre. On obtient ainsi 45 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]-3-méthoxypropanamide sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion = 225°C (Banc-Kόfler)

SM : méthode A ; [M+H] ⁺ m/z = 386 ; [M-H] ^" m/z = 384 ; Tr = 0,64 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,70 (t, J=6,1 Hz, 2 H) ; 3,23 (s, 3 H) ; 3,63 (t, J=6,1 Hz, 2 H) ; 7,20 (dd, J=4,3 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (dd, J=2,1 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,85 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J=2,1 et 4,3 Hz, 1 H) ; 8,87 (dd, J=2,1 et 6,8 Hz, 1 H) ; 12,35 (m étalé, 1 H)

Exemple 21_i /V-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]-2-(4-méthyl-3-oxopipérazin-1-yl)acétam ide

Exemple 21 a: Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(4-méthyl-3-oxopipérazin-1 -yl)acétamide

Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 8 mais à partir de 140 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-benzothiazol-2-ylamine, de 1 ml de chlorhydrate d' acide (4-méthyl-3-oxopipérazin-1 -yl)acétique, de 0,94 g de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 10 ml de pyridine anhydre. On obtient ainsi 160 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2- a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4-méthyl-3-oxopipérazin-1 - yl)acétamide sous forme d'un solide beige.

Point de fusion ~ 264°C (Banc-Kόfler) SM : méthode B ; [M+H] ⁺ m/z = 454 ; [M-H] ^" m/z = 452 ; Tr = 2,77 min.

1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,77 à 2,84 (m, 5 H) ; 3,16 (s, 2 H) ; 3,24 à 3,33 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,42 (s, 2 H) ; 7,19 (dd, J=4,3 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (d large, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,62 (d large, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,84 (s large, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J=2,1 et 4,3 Hz, 1 H) ; 8,87 (dd, J=2,1 et 6,8 Hz, 1 H) ; 12,17 (m étalé, 1 H)

Exemple 21 b: acide (4-méthyl-3-oxopipérazin-1 -yl)acétique Le composé peut être préparé de la manière suivante:

Une solution de 0,61 g d'acide 2-bromoacétique, de 10 ml d'eau, de 0,74 g de chlorhydrate de 1 -méthyl-pipérazin-2-one (produit commercial) et de 0,61 g de carbonate de potassium est maintenue sous agitation à une température voisine de 20 ⁰C pendant 18 heures. Sont ajoutés alors 0,31 g de carbonate de potassium et l'agitation est maintenue une heure. Le milieu réactionnel est acidifié (pH~1 ) par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlrorhydrique (1 N) puis concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 2 fois 30 ml de toluène puis concentré. Le solide jaune obtenu est repris par 5 ml d'éthanol, filtré sur verre fritte et lavé par deux fois 5 ml d'éthanol. Le filtrat est concentré par évaporation sous pression réduite et on obtient ainsi 1 ,03 g de chlorhydrate d' acide (4-méthyl-3-oxopipérazin-1 - yl)acétique sous forme de meringue jaune.

SM : méthode A ; [M+H] ⁺: m/z = 173 , [M-H] ^": m/z = 171 ;Tr = 0,11 min.

Exemple 22: Λ/-{6-[(7-aminoimidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide

Exemple 22a: Λ/-{6-[(7-aminoimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide

Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 18a mais à partir de 0,88 g de (2-bromoimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-7-yl)imidodicarbonate de bis(2- méthylpropan-2-yle), de 640 mg de Λ/-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide, de 620 mg de carbonate de potassium et de 10 ml de diméthylsulfoxyde. On obtient ainsi 240 mg de Λ/-{6-[(7- aminoimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide jaune pâle. Point de fusion > 264°C (Banc-Kόfler)

SM : méthode A ; [M+H] ⁺ m/z = 383 ; [M-H] ^" m/z = 381 ; Tr = 0,54 min.

1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,90 à 0,98 (m, 4 H) ; 1 ,93 à 2,01 (m, 1 H) ; 6,35 (d, J=7,3 Hz, 1 H) ; 7,07 (s large, 2 H) ; 7,14 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,66 (s, 1 H) ; 7,77 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,22 (d, J=7,3 Hz, 1 H) ; 12,63 (m étalé, 1 H)

Exemple 22b: Λ/-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Le composé peut être préparé de la manière suivante:

A une suspension de 2 g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide et de 70 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 33,6 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 8 ml d'eau à 20 ⁰C, suivi de 3,2 g de 1 ,4-dithio-DL-threitol. Le milieu réactionnel est agité au reflux pendant 5 heures puis ramené à une température voisine de 20 ⁰C. 400 ml d'eau sont alors ajoutés et le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé abondamment à l'eau, essoré puis séché. On obtient ainsi 1 ,5 g de Λ/-(6- sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide jaune pâle. SM : méthode B ; [M+H] ⁺ m/z = 251 ; [M-H] ^" m/z = 249 ; Tr = 3,77 min.

Exemple 22ç : (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide

Le composé peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 10 g de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (produit commercial) et de 100 ml de pyridine, on ajoute 5,3 ml de chlorure de cyclopropanecarbonyle en maintenant la température voisine de 20 ⁰C. Le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures puis 500 ml d'eau sont ajoutés. Le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé abondamment à l'eau, essoré puis séché. On obtient ainsi 13 g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'une solide jaune pâle utilisé tel quel dans les étapes ultérieures.

Le (2-bromoimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-7-yl)imidodicarbonate de bis(2- méthylpropan-2-yle) peut être préparé comme décrit dans le brevet WO 2002/074773 p.62.

Exemple 23: Λ/-(6-{[6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide

Exemple 23a: Λ/-(6-{[6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide

Le composé peut être préparé de la manière suivante:

Dans un tube en verre scellé, on charge 450 mg de 3-bromo-6-(3- fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine, 400 mg de Λ/-[6-sulfanyl-1 ,3- benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide, 430 mg de carbonate de potassium et 10 ml de diméthylsulfoxyde. Le milieu est chauffé par les μondes à 185°C pendant 12 minutes. Après retour à température voisine de 20 ⁰C, le milieu est versé sur 200 ml d'eau et de glace, extrait par 4 fois 50 ml d'un mélange dichlorométhane/ méthanol 90/10. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 50 ml d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec par évaporation sous pression réduite. Le solide isolé est chromatographié une première fois sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant dichlorométhane/méthanol 96/4). Les fractions intéressantes sont concentrées à sec par évaporation sous pression réduite puis chromatographiées une seconde fois sur colonne Chiralpak IC 20 μM (éluant acétonitrile/éthanol 90/10). On obtient ainsi 86 mg de Λ/-(6-{[6-(3- fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide ocre. SM : méthode B ; [M+H] ⁺ m/z = 462 ; [M-H] ^" m/z = 460 ; Tr = 4,14 min.

1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,89 à 0,96 (m, 4 H) ; 1 ,91 à 2,01 (m, 1 H) ; 7,24 à 7,33 (m, 2 H) ; 7,55 (dt, J=6,3 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,62 (m, 2 H) ; 7,70 (td, J=2,0 et 10,5 Hz, 1 H) ; 7,89 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (s, 1 H) ; 9,07 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 9,08 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 12,57 (m étalé, 1 H)

Exemple 23b: 3-Bromo-6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine Le composé peut être préparé de la manière suivante:

Une solution de 426 mg de 6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyrimidine, 356 mg de N-bromosuccinimide et 20 ml de chloroforme est chauffée au reflux pendant 5 heures. Après concentration à sec par évaporation sous pression réduite du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris par 30 ml d'eau distillée, agité 30 minutes et le solide est isolé par filtration, lavé à l'eau distillée puis avec 5 ml d'éthanol et ensuite 5 ml d'ether éthylique, essoré et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 450 mg de 3-bromo-6-(3- fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine sous forme d'un solide beige. SM : méthode A ; [M+H] ⁺ m/z = 292 ; Tr = 0,77 min.

1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7.25 - 7.38 (m, 1 H) 7.59 (td, J=8.0, 6.2 Hz, 1 H) 7.68 - 7.76 (m,1 H) 7.81 (dt, J=10.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.95 - 9.03 (m, 2 H).

Exemple 23c: (3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyrimidine Le composé peut être préparé de la manière suivante:

Dans un tube en verre scellé, on charge 400 mg de 6-bromoimidazo[1 ,2- a]pyhmidine (produit commercial), 345 mg d'acide 3-fluorophénylboronique, 69 mg de palladium tétrakistriphénylphosphine, 2ml d'une solution aqueuse 2M de carbonate de sodium, et 8 ml de diméthylformamide. Le milieu est chauffé par les μondes à 150 ⁰C pendant 20 minutes. Après retour à température voisine de 20 ⁰C, le milieu est filtré sur lit de clarcel FLO M, rincé avec 2 fois 2 ml de diméthylformamide puis 2 fois 5 ml de méthanol. Le filtrat est concentré à sec par évaporation sous pression réduite. Le solide isolé est mis en suspension dans 80 ml d'eau distillée, agité, filtré, lavé avec de l'eau distillée, essoré et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 430 mg de 6- (3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine sous forme d'un solide marron clair.

SM : méthode A ; [M+H] ⁺ m/z = 214 ; Tr = 0,38 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7.28 (td, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H) 7.51 - 7.66 (m, 2 H) 7.69 (dt, J=10.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 9.38 (d, J=2.7 Hz, 1 H).

Exemple 24: Λ/-(6-{[6-(cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide

Exemple 24a: Λ/-(6-{[6-(cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 19a mais à partir de 78 mg de 3-bromo-6-(cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyrimidine, de 85 mg de (6- sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide, de 93 μl de N ₁N- diisopropyléthylamine, de 36 mg de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0), de 46 mg de 4,5-bis(diphénylphosphino) 9,9-diméthylxanthène et de 3 ml de 1 ,4-dioxane. On obtient ainsi 44 mg de Λ/-(6-{[6- (cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide crème.

Point de fusion ~ 161 ⁰C (Banc-Kόfler). SM : méthode A ; [M+H] ⁺ m/z = 466 ; [M-H] ^" m/z = 464 ; Tr = 1 ,01 min.

1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,88 à 0,98 (m, 4 H) ; 1 ,14 à 1 ,41 (m, 5 H) ; 1 ,46 (m, 1 H) ; 1 ,55 à 1 ,66 (m, 2 H) ; 1 ,73 à 1 ,83 (m, 2 H) ; 1 ,93 à 2,02 (m, 1 H) ; 4,28 à 4,41 (m, 1 H) ; 7,26 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,13 (s, 1 H) ; 8,26 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,53 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 12,60 (m étalé, 1 H)

Exemple 24b : 3-bromo-6-(cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine

Le 3-bromo-6-(cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine peut être préparé comme dans l'exemple 23b mais à partir de 74 mg de 6- (cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine, de 7 ml de chloroforme et de 65 mg de N-bromosuccinimide. On obtient ainsi 79 mg de 3-bromo-6- (cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine sous forme d'une huile marron.

SM : méthode B ; [M+H] ⁺ m/z = 296 ; Tr = 3,84 min.

Exemple 24c : 6-(cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine

La 6-(cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyrimidine peut être préparée de la manière suivante :

Dans un tube en verre, on charge 12 ml d'éthanol, 920 mg d'hydroxyde de potassium en pastilles et 1 g de 6-bromoimidazo[1 ,2-a]pyrimidine. Le tube est scellé et chauffé par les μondes à 135°C pendant 12 minutes. Après retour à une température voisine de 20 ⁰C, on ajoute 1 ,5 ml de bromocyclohexane. Le tube est de nouveau scellé et le tout chauffé par les μondes à 140 ⁰C pendant 15 minutes. Après retour à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite et le solide isolé est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichorométhane/méthanol 97/3). On obtient ainsi 75 mg de 6- (cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyπmidine sous forme d'un solide beige.

SM : méthode B ; [M+H] ⁺ m/z = 218 ; Tr = 2,54 min.

Exemple 25i 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N- cyclohexylimidazo[1,2-a]pyrimidin-6-amine

Exemple 25a: 3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-/V- cyclohexylimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-6-amine Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 19a mais à partir de 310 mg de 3-bromo-Λ/-cyclohexylimidazo[1 ,2-a]pyrimidin-6-amine, de 230 mg de (6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide, de 380 μl de N,N-diisopropyléthylamine, de 140 mg de tπs(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0), de 180 mg de 4,5- bis(diphénylphosphino) 9,9-diméthylxanthène, de 3 ml de 1 ,4-dioxane et de 5 gouttes de diméthylformamide. On obtient ainsi 25 mg de 3-[(2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-Λ/-cyclohexylimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-6-amine sous forme d'un solide beige.

SM : méthode A ; [M+H] ⁺ m/z = 397 ; [M-H] ^" m/z = 395 ; Tr = 0,68 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,94 à 1 ,35 (m, 5 H) ; 1 ,50 à 1 ,69 (m, 3 H) ; 1 ,71 à 1 ,81 (m, 2 H) ; 2,97 à 3,10 (m, 1 H) ; 5,82 (d, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,08 (dd, J=2,1 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,23 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,51 (s large, 2 H) ; 7,53 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 7,58 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 7,90 (s, 1 H) ; 8,32 (d, J=2,9 Hz, 1 H) Exemple 25b: 3-bromo-Λ/-cyclohexylinnidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-6-annine

Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 23b mais à partir de 720 mg de Λ/-cyclohexylimidazo[1 ,2-a]pyrimidin-6-amine, de 60 ml de chloroforme et de 530 mg de N-bromosuccinimide. On obtient ainsi 330 mg de 3-bromo-Λ/-cyclohexylimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-6-amine sous forme d'une poudre marron.

Point de fusion = 190 ⁰C (Banc-Kόfler). SM : méthode A ; [M+H] ⁺ m/z = 295 ; Tr = 0,72 min.

Exemple 25c: Λ/-cyclohexylimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-6-amine Le produit peut être préparé de la manière suivante:

Dans un tube en verre, on charge 3,2 g de 6-bromoimidazo[1 ,2-a]pyrimidine, 5,5 ml de cyclohexylamine et 32 ml d'acétonitrile. Le tube est scellé et chauffé par les μondes à 120 ⁰C pendant 30 minutes. Après retour à une température voisine de 20°C, on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium et la phase aqueuse résultante est extraite par 3 fois 150 ml d'acétate d'éthyle et 1 fois 150 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 200 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). On obtient ainsi 720 mg de Λ/-cyclohexylimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-6-amine sous forme d'une huile brune. SM : méthode A ; [M+H] ⁺ m/z = 217 ; Tr = 0,45 min.

Exemple 26i Λ/-(6-{[6-(benzylamino)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Exemple 26a: /V-(6-{[6-(benzylamino)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide

Le Λ/-(6-{[6-(benzylannino)innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 19a mais à partir de 100 mg de Λ/-benzyl-3-bromoimidazo[1 ,2- a]pyrimidine-6-amine, de 95 mg de (6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide, de 114 μl de N,N-diisopropyléthylamine, de 43 mg de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (O), de 55 mg de 4,5- bis(diphénylphosphino) 9,9-diméthylxanthène et de 4 ml de 1 ,4-dioxane. On obtient ainsi 65 mg de Λ/-(6-{[6-(benzylamino)imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide jaune clair.

Point de fusion > 260 ⁰C (Banc-Kόfler)

SM : méthode A ; [M+H] ⁺ m/z = 473 ; [M-H] ^" m/z = 471 ; Tr = 0,81 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,92 à 0,97 (m, 4 H) ; 1 ,94 à 2,03 (m, 1 H) ; 4,20 (d, J=6,0 Hz, 2 H) ; 6,68 (t, J=6,0 Hz, 1 H) ; 7,03 à 7,11 (m, 2 H) ; 7,18 (t, J=7,5 Hz, 2 H) ; 7,27 (d, J=7,5 Hz, 2 H) ; 7,53 à 7,61 (m, 2 H) ; 7,69 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 7,94 (s, 1 H) ; 8,42 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 12,62 (m étalé, 1 H)

Exemple 26b: Λ/-benzyl-3-bromoimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-6-amine

La Λ/-benzyl-3-bromoimidazo[1 ,2-a]pyrimidine-6-amine peut être préparée comme dans l'exemple 23b mais à partir de 110 mg de Λ/-benzylimidazo[1 ,2- a]pyπmidine-6-amine, de 10 ml de chloroforme et de 89 mg de N- bromosuccinimide. On obtient ainsi 109 mg de Λ/-benzyl-3-bromoimidazo[1 ,2- a]pyπmidine-6-amine sous forme d'un solide beige.

SM : méthode A ; [M+H] ⁺ m/z = 303 ; Tr = 0,66 min.

Exemple 26c: Λ/-benzylimidazo[1 ,2-a]pyπmidine-6-amine La Λ/-benzylimidazo[1 ,2-a]pyrinnidine-6-annine peut être préparée de la manière suivante :

Dans un tube en verre, on charge 670 μl de benzylamine, 2 ml d'acétonitrile et 400 mg de 6-bromoimidazo[1 ,2-a]pyhmidine. Le tube est scellé et chauffé par les μondes à 120 ⁰C pendant 30 minutes. Après retour à une température voisine de 20 ⁰C, le milieu réactionnel est évaporé à sec par évaporation sous pression réduite et le solide isolé est chromatographié, sous pression d'argon sur gel de silice (éluant dichorométhane/méthanol 95/5). On obtient ainsi 112 mg de Λ/-benzylimidazo[1 ,2-a]pyhmidine-6-amine sous forme d'une laque orange.

SM : méthode A ; [M+H] ⁺ m/z = 225 ; Tr = 0,38 min.

Exemple 27^ /V-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]tétrahydro-2H-pyran-4-carboxamide Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 8 mais à partir de 350 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-benzothiazol-2-ylamine, de 1 ,5 g d' acide tétrahydro-2H-pyran-4-carboxylique (produit commercial), de 2,24 g de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 20 ml de pyridine anhydre. On obtient ainsi 200 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2- a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]tétrahydro-2/-/-pyran-4- carboxamide sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion = 270°C (Banc-Kόfler)

SM : méthode A ; [M+H] ⁺ m/z = 412 ; [M-H] ^" m/z = 410 ; Tr = 0,66 min.

RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/ ₆) δ ppm 1 ,54 à 1 ,82 (m, 4 H) ; 2,67 à 2,87 (m, 1 H) ; 3,35 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,90 (m, 2 H) ; 7,14 à 7,27 (m, 2 H) ; 7,63 (m, 1 H) ; 7,85 (s, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,69 (m, 1 H) ; 8,87 (m, 1 H) ; 12,34 (m étalé, 1 H) Exemple 28: Composition pharmaceutique

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :

Produit de l'exemple 1 0,2 g

Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

L'exemple 1 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.

Partie pharmacoloqique : Protocoles expérimentaux I) Expression et Purification de MET, domaine cytoplasmique

Expression en Baculovirus:

L'ADN recombinant His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(lnvitrogen) est transfecté dans des cellules d'insectes et après plusieurs étapes d'amplification virale, le stock de baculovirus final est testé pour l'expression de la protéine d'intérêt.

Après infection pendant 72h à 27°C avec le virus recombinant, les cultures de cellules SF21 sont récoltées par centrifugation et les culots cellulaires sont stockés à -80 ⁰C.

Purification :

Les culots cellulaires sont remis en suspension dans le tampon de lyse (tampon A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCI, Glycérol 10%, TECP 1 mM ]; + cocktail d'inhibiteurs de protéases Roche Diagnostics sans EDTA, réf 1873580), agités à 4°C jusqu'à homogénéité, puis lysés mécaniquement en utilisant un appareil de type « Dounce ».

Après centrifugation, le surnageant de lyse est incubé 2h à 4°C avec de la résine Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow ™, GE HealthCare). Après lavage avec 20 volumes de Tp A, la suspension est packée dans une colonne, et les protéines sont éluées par un gradient de tampon B (TpA + 290 mM imidazole).

Les fractions contenant la protéine d'intérêt au vu de l'analyse électrophorétique (SDS PAGE) sont rassemblées, concentrés par Ultrafiltration (cut-off 1OkDa) et injectées sur une colonne de chromatographie d'exclusion (Superdex ™ 200 , GE HealthCare) équilibrée en tampon A .

Après clivage enzymatique du tag Histidine, la protéine est réinjectée sur une nouvelle colonne de chromatographie IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow ™, GE HealthCare) équilibrée en Tampon A. Les fractions éluées par un gradient de tampon B et contenant la protéine d'intérêt après électrophorèse (SDS PAGE), sont finalement rassemblées et conservées à -80 ⁰C.

Pour la production de protéine autophosphorylée, les fractions précédentes sont incubées 1 h à température ambiante après ajout d'ATP 2mM, MgCI2 2mM, et Na3VO4 4mM. Après arrêt de la réaction avec 5mM d'EDTA, le mélange réactionnel est injecté sur une colonne de dessalage HiPrep (GE HealthCare) préalablement équilibré en tampon A + Na3VO4 4mM, les fractions contenant la protéine d'intérêt (analyse SDS PAGE) sont rassemblées et stockées à -80 ⁰C. Le taux de phosphorylation est vérifié par spectrométrie de masse (LC-MS), et par peptide mapping.

Il) Tests A et B

A) Test A : Essai HTRF MET en format 96 puits

Dans un volume final de 50μl de réaction enzymatique, MET 5nM final est incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme concentration finale de 0,17 nM à 10 μM, DMSO 3% final) en tampon MOPS 1OmM pH 7.4 , DTT 1 mM, Tween 20 0.01 %. La réaction est initiée par la solution substrats pour obtenir les concentrations finales de poly-(GAT) 1 μg/ml, ATP 10μM et MgCI2 5mM. Après une incubation de 10 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 μl pour obtenir une solution finale d' Hepes 5OmM pH 7.5, fluorure de potassium 50OmM, BSA 0,1 % et EDTA 133mM en présence de 80ng Streptavidine 61 SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate par puits. Après 2 heures d' incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueur d' ondes 620nm et 665 nm sur un lecteur pour la technique TRACE / HTRF et le % d' inhibition est calculé d' après les ratios 665/620.

Les résultats obtenus par ce test A pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 50OnM et notamment à 10OnM.

B) Test B : Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA (pppY1230,1234,1235) a) Lysats cellulaires : Ensemencer les cellules MKN45 en plaque 96 puits (CeII coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200μl en milieu RPMI + 10%SVF + 1 % L-glutamine. Laisser adhérer 24h à l'incubateur.

Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en duplicate pendant 1 h. Au moins 3 puits contrôles sont traités avec la même quantité de DMSO finale.

Dilution des produits : Stock à 1 OmM dans le DMSO pur - Gamme de 1 OmM à 30μM avec un pas de 3 en DMSO pur - Dilutions intermédiaires au 1/50 dans du milieu de culture puis prélèvement de 10μl ajoutés directement aux cellules (200μl) : gamme finale de 10000 à 3OnM.

A la fin de l'incubation, éliminer délicatement le surnageant et faire un rinçage avec 200μl de PBS. Puis mettre 10Oμl de tampon de lyse directement dans les puits sur la glace et incuber à 4°C pendant 30minutes. Tampon de lyse : 1 OmM ThS ₁HCI pH7.4, 10OmM NaCI, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 % Triton X- 100, 10% glycerol, 0.1 % SDS, 0.5% deoxycholate, 2OmM NaF, 2mM Na3VO4, 1 mM PMSF et cocktail anti protéases.

Les 10Oμl de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -80 ⁰C. b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KHO0281 Dans chaque puits de la plaque du kit, ajouter 70μl de tampon de dilution du kit + 30μl_ de lysat cellulaire ou 30μl de tampon de lyse pour les blancs. Incuber pendant 2h sous agitation douce à température ambiante.

Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 10Oμl d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1 h à température ambiante.

Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100 μl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température ambiante (sauf pour les puits chromogen seul).

Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Mettre 100μl_ de chromogen et incuber 30minutes dans le noir à température ambiante.

Arrêter la réaction avec 100μl de solution stop. Lire sans tarder à 45OnM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader.

C) Test C : Mesure de la prolifération cellulaire par puise de 14C-thymidine Les cellules sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180μl pendant 4 heures à 37°C et 5% CO2 : Les cellules HCT116 à raison de 2500 cellules par puits dans du milieu DMEM + 10% sérum de veau fœtal + 1 % de L-Glutamine et les cellules MKN45 à raison de 7500 cellules par puits dans du milieu RPMI + 10% sérum de veau fœtal + 1 % de L-Glutamine. Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10μl en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour l'ELISA. Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 1000OnM à 0,3nM avec un pas de 3.

Après 72h de traitement, ajouter 10μl de 14C-thymidine à 10μCi/ml pour obtenir 0,1 μCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de puise et 96h de traitement.

Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN. Les résultats obtenus par ce test B pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 10microM et notamment à i microM.

Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci- après, comme suit : pour le test A, le signe + correspond à inférieur à 50OnM et le signe ++ correspond à inférieur e 10OnM. pour le test B le signe + correspond à supérieur inférieur( !!) à 50OnM et le signe ++ correspond à inférieur à 10OnM. pour le test C le signe + correspond à inférieur à 10microM et le signe ++ correspond à inférieur e I microM.

Tableau de résultats pharmacoloqiques :

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