【발명의 명칭】

신규한 인덴 유도체， 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

[기술분야]

본 발명은 신규한 인덴 유도체， 이의 제조방법， 및 이를 유효성 분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

【배경기술】

눈의 안쪽 망막의 중심부에 위치한 신경조직을 황반이라고 하는 데， 빛 자극에 반응하는 시세포의 대부분이 이곳에 모여 있고 물체의 상이 맺히는 곳도 황반의 중심이므로 시력에 대단히 중요한 역할을 담 '당하고 있다. 노년황반변성 (AMD : Age-re l at ed Macu l ar Degenerat i on) 은 황반의 망막색소상피와 부르크막 및 맥락막 모세혈관의 변성을 특 징으로 하는 만성 질환어다. 해부학적으로 감각신경망막은 망막색소상 피의 앞쪽에 위치하며 영양， 지지， 재순환 및 노폐물의 처리를 망막색 소상피에 의존한다. 브루크막은 5층으로 된 구조물로 맥락막과 망막색 소상피 사이에 끼어 있다. 가장 안쪽 층은 망막색소상피의 기저막이고 가장 바깥쪽은 맥락막 모세혈관 내피세포의 기저막이다. 즉， 망막색소 상피와 부르크막 및 맥락막 모세혈관 복합체에 발생한 변성 질환이다. 이 질환은 50세 이상의 연령층쎄서 주로 발생하는데， 이미 서구 에서는 60세 이상의 인구에서 실명의 가장 주된 원인이며 우리나라에 서도 점점 증가하는 추세이다. 노년황반변성와 원인에 대해서는 아직 정확히 밝혀지지는 않았으나 위험인자로 알려져 있는 것은 나이 (특히 75세 이후 가파른 증가를 보인다)， 가장 주목받는 환경적 요인인 흡연 외에도 고혈압， 비만, 유전적 소인， 과도한 자외선 노출， 낮은 혈중 항산화제 농도 등이 있다. 황반변성에는 건성 (비삼출성 ) 황반변성과 습성 (삼출성 ) 황반변 성의 두 유형이 있다. 건성 황반변성 ( dry AMD , nonexudat i ve AMD , nonneovascu l ar AMD)은 노폐물이 망막하에 드루젠 ( drusen)이라는 황색 침전물을 형성하여 쌓이게 되는데 이것이 커지게 되면 망막 특히 황반 으로의 혈류를 방해하고 시야를 가리게 되어 시력에 장애가 오기 시작 한다. 건성 황반변성은 급격한 시력 상실을 유발하지는 않지만 습성 황반변성으로 진행할 수 있다. 망막의 아래에는 섬유조직 내에 파묻힌 혈관 집합성 (wet AMD , exudat i ve AMD , neovascu l ar AMD)은 망막 아래 맥락막 부분에서 신생혈관이 자라서 생긴다. 이러한 약한 신생혈관이 터져서 출혈이 발생하고 삼출을 일으켜서 망막의 황반영역에 변성을 일으켜 시력장애가 발생하는 것이다. 습성 황반변성은 진행속도가 매 우 빨라서 수주 안에 시력이 급속히 나빠지기도 하고 2개월 ~ 3년 사 이에 실명을 초래하기도 하는 것으로 알려져 있다. 한편， 현재까지 알려진 황반변성 치료법으로는 광역학치료법 (Photodynamic Therapy ,PDT)과 신생혈관성장인자 항체 (ant i -VEGF) 주 사법이 사용되고 있다. 광역학치료법은 광민감물질인 비쥬다인 (Visudyne)을 혈관을 통해 주입한 후 일정 시간 뒤에 망막의 신생혈관 에 광민감물질이 도달했올 때 광민감물질에만 반웅하는 특수한 레이저 를 눈에 조사함으로서 선택적으로 신생혈관을 파괴하는 방법이다. 하 지만 치료 후에도 재발하는 경우가 많아서 반복치료해야 하는 경우가 많고 반복적인 치료시에는 망막자체의 손상도 발생할 수 있는 단점이 있다. 항체주사 치료법은 신생혈관의 생성과 진행에 중요한 혈관내피 세포 성장인자 (VEGF)에 선택적인 결합을 해서 신생혈관의 생성과 증식 을 억제하는 항체 (anti-VEGF)를 유리체 내에 직접 주사하는 방법 (intravitreal inj ect i on)이다. 항체주사요법에 사용되는 단백질 항체 약물로는 루센티스 (Lucentis)와 아바스틴 (Avast in)이 있는데 루센티스 는 습성 황반변성 치료제로 FDA의 허가를 받은 약물이고 아바스틴은 암질환에 허가된 약물을 안질환에 사용하고 있다. 그러나， 상기 단백 질 항체주사 치료법은 비용이 많이 들고, 점안투여가 불가능하여 눈에 직접 주사해야하고， 약 1개월에 한 번씩 주기적인 투여가 필요하여， 출혈， 고통， 감염， 망막 박리 (reti.nal .d.e.i.achme:n.t) 둥의 위험성이 있 다. 이에 , 상기 치료법과는 상이한 약리기전을 통해 황반변성을 치 료하기 위한 연구개발이 이루어지고 있다. 최근에， 황반변성을 유발하 는 망막신경의 죽음을 억제하는 세포보호제 (neuroprotectant)를 개발 하는 전략이 제시되고 있다 "e / 2a ioi/ay 2012. 64-65). 또한， 망막박 리 (retinal detachment)에 의한 광수용체 퇴화유도시 , 랫트 (rat)의 망 막 내에서 RIPKK Re cep tor-interact ing ser ine/threonine-protein kinase 1)의 인산화가 관찰되었으며 , RIPK1의 효소활성 저해제 (Necrostain-1, Nec-1) 처리시， RIP 1 인산화가 감소되고， 광수용체 퇴화 또한 보호된 것으로 보고된바 잇、다 (Am J Pathol 2012. 181, 1634- 1641) . 이 외에도 RIPK1 억제제인 Nec-1에 의해 망막퇴화가 보호되는 논문들이 지속적으로 발표되고 있다 (J Neurosci, 2013. 33(44)， 17458-17468； Am J Pathol 2012. 181 , 1634-1641； One o tar get, 2011. 2(6)， 497-509； Proc Natl Acad Sci USA, 2010. 107(50)： 21695-21700) . 이는 RIPK1의 효소활상 저해제가 황반변성 치료제로서 타당함을 의미 한다. 이에， 본 발명자들은 신규한 인덴 유도체가 점안투여시 , RIPK1 효소활성을 억제하여 황반변성 등의 망막질환 치료에 유용함을 알아내고 본 발명을 완성하였다.

【발명의 상세한 설명】

【기술적 과제】

본 발명의 목적은 신규한 유도체 , 이의 광학 이성질체， 또 는 이의 약학적으로 허용가능한 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 상기 인덴 유도체의 제조방법을 제공하 인염

는 것이다.

을덴

본 발명의 또 다른 목적은 상기 인덴 유도체를 유효성분으로 함 유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이 다. 본 발명의 다른 목적은 상기 인덴 유도체를 유효성분으로 함유 하는 망막 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.

【기술적 해결방법】

상기 목적을 달성하기 워하여 , 본 발명은 하기 화확식 1로 표시 되는 화합물， 이의 광학 이성질체.， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다 .

상기 화학식 1에서，

R ¹ 은 -H , — 0H , -丽 ₂ ， 할로겐， d-u)의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， -C( =0)NR ⁵ R ⁶ , -NR ⁷ R ⁸ , 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴， N , 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이 상 포함하는 치환된 5- 10원자 헤테로아릴， 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴 ( -^의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 치환된 ⁽ ： ₆ - ₁₀ 의 아릴 (^- ₁₀ 의 직쇄 또는 측쇄 알 콕시， 치환된 <： ₆ - ₁₀ 의 아릴옥시， 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴 d- H)의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐， 또는 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴 의 직쇄 또는 측쇄 알 킬싸이오이고， 상기 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴， 치환된 5-10원자 헤테로아릴， 치환된 아릴 ^-^의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴 ( -^의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴옥시， 치환된 C ₆ — ₁₀ 의 아릴 -^！의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐， 및 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴 -^의 직 쇄 또는 측쇄 알킬싸이오는 독립적으로 -OH, -NR ⁹ R ¹⁰ , d- ₅ 의 직쇄 또 는 측쇄 알킬， 할로겐， 나이트릴 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， d ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬싸 이오， 페닐， -C(=0)0H, -S(=0)OCH ₃ 및 -C(=0)NH ₂ 로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환되거나 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하 는 치환된 5-8원자 헤테로아릴이 융합될 수 있고,

여기서， R ⁵ 및 R ⁶ 는 독립적으로 -H, 또는 d-s의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,

또한， R ⁷ 및 R ⁸ 은 독립적으로 H, d- ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d- ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐， 치환된 (： ₆ -. ₁₀ 의 아릴설포닐， 또는 치환된 - ₁₀ 의 아릴이고， 상기 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴설포닐 및 치환된

(： ₆ - ₁₀ 의 아릴에는 할로겐 원자가 하나 이상 치환될 수 있고， .

나아가 , R ⁹ 및 R ¹⁰ 은 독립적으로 -H, d- ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 또는 d- ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보 닐이고;

R ² 는 -H, -0H, 할로겐， 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 또는 d- ₁₀ 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고，

여기서， 상기 R ¹ 및 R ² 는 이들이 연결된 탄소 원자들과 함께 C ₆ - ₁₀ 의 아릴을 형성할 수 있고;

R ³ 는 -H, -OH, d- ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 아민， 또는 ― C(=0)0H이고; G는 -0-， -CH ₂ -, -NH -， -N(CH ₃ )- 또는 이고;

Y는 -0-， -S-, -NR ⁴ -이고，

여기서， R ⁴ 는 -H, 또는 d- ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; X， E， 및 A는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이고;

Z는 -C(=0)-, 또는 -CH ₂ -이고； n은 1-5의 정수이다. 또한， 본 발명은 하기 반웅식 1에 나타난 바와 같이，

화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);를 포 함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.

[반웅식 1]

(상기 반웅식 1에서，

R ¹ , R ² , R ³ , A, E, X， Y, Z, G 및 n은 상기 화학식 1에서 정와한 바와 같다). 나아가， 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이， 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);를 포 함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.

[반응식 2]

(상기 반응식 2에서 ,

R ¹ , R ² , R ³ , A, E, X， Y, Z, G 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다). 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유 하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체ᅳ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.

【유리한 효과】

본 발명에 따른 신규한 인덴 유도체， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 RIPK Receptor-interacting serine/threonine— protein kinase 1)의 억제 효과가 뛰어나므로, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 색소성 망막염 (RP), 레베르 선천 흑 암시 (LCA), 스타가르트병 , 어셔 증후군， 맥락막 결여 , 로드-콘 또는 콘 -로드 디스트로피， 섬모병증， 미토콘드리아 장애， 진행성 망막 위축 증， 퇴행성 망막 질 ， 노화-관련된 황반 변성 (AMD), 습성 AMD, AMD， 지도상 위축증 가족형 또는 획득 황반병증， 망막 광수용체 망막 색소 상피-계 환, 당뇨병성 망막증， 낭포성 황반 부종， 포 염， 망막박리 망막 손상， 의원성 망막 손상， 황반 원공，

외신

모세관확장증 세포 질환， 시신경 세포 질환， 녹내장， 시

랴ᅳ물상막경

병증， 허할성 환， 미숙아 망막증， 망막 혈관 폐색， 가족

환성질절，질

크로아뉴라즘 혈관 질환, 안혈관 질환, 녹내장으로 인한 망막신 경세포 퇴화， 허혈성 시신경병증 등의 망막 질환의 예방 또는 치 료용 약학적 로 유용하게 사용될 수 있다.

【도면의 간단한 설명】

도 1은 건성황반변성 랫트 (rat) 모델의 제작 및 실시예 화합물 의 점안투여 모식도를 나타내는 이미지이고;

도 2는 건성황반변성 랫트 (rat) 모델에 실시예 화합물의 점안제 을 투여시， 망막변성보호 효능을 나타내는 이미지이고;

도 3은 건성황반변성 랫트 (rat) 모델에 실시예 화합물 점안제을 투여시， 망막색소상피세포 보호효과를 나타내는 이미지이고;

도 4(A)는 본 발명에 따른 실시예 화합물의 점안제를 건성황반 변성 랫트 (rat) 모델에 점안투여한 후ᅳ 외부핵층 세포 내 세포수를 카 운팅한 결과를 나타내는 그래프이고;

도 4(B)는 본 발명에 따른 실시예 화합물의 점안제를 건성황반 변성 랫트 (rat) 모델에 점안투여한 후， 외부핵층 세포의 두께 ( μπ 를 측정한 결과를 나타'내는 그래프이고;

도 5는 래빗 (rabbit) 건성황반변성 모델의 제작 및 실시예 화합 물의 점안투여 모식도를 나타내는 이미지이고; ^ᅵ 도신건황질 도 6은 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델에 본 발명에 따른 실시성환 ^ ^반경 예 화합물의 점안제를 점안투여한 후 , MRI 촬영결과를 나타내는 이미 지이고 ^' ;

도 7은 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델의 안구에 H&E 염색을 수행한 후 관찰한 결과를 나타내는 이미지이고 ;

도 8은 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델의 외부핵층 두께를 측 정한 결과를 나타내는 이미지이고;

도 9는 정상 래빗 (rabbit) 모델에 대하여，

ERG(Electroretinography) 분석을 통한 망막 전위차를 측정한 결과를 나타내 ^' 는 이미지이고;

도 10은 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델에 대하여 ERG 분석을 통한 망막광수용세포의 퇴화에 대한 실시예 화합물의 보호효과를 나타 내는 이미지이고;

도 11은 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델에 대하여 ERG 분석을 통한 망막광수용세포의 퇴화에 대한 실시예 화합물의 보호효과를 나타 내는 그래프이고;

도 12는 건성황반변성 피그 (pig) 모델의 제작 및 실시예 화합물 또명

의 점안본이는의투여 모식도를 나타내는 이미지이고;

13은 건성황반변성 파그 (pig) 모델에 본 발명에 따른 실시예 화합물의 점안투여한 후, 7일 후 /7c sco y 분석법을 통해 촬영한 안저 사진이고 ： 손상된 부위 ; ： 맥락막혈관 (choroidal vesse 1 s ) )；

도 14는 건성황반변성 피그 (pig) 모델에 대하여 ERG 분석을 통 해 망막광수용세포의 퇴화에 대한 실시예 화합물의 보호효과를 나타내 는 이미지이고;

도 15는 건성황반변성 피그 (pig) 모델에 대하여 ERG 분석을 통 해 망막광수용세포의 퇴화에 대한 실시예 화합물의 보호효과를 나타내 는 그래프이다.

【반 실시를 위한 최선의 형태】

}, 본 발명을 상세히 설명한다 .

발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질 체 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

직

쇄 상기 화학식 1에서 ,

R ¹ 은 -H, -OH, -NH ₂ , 할로겐， d-u^ 직쇄 또는 측쇄 알킬， C -또된의릴직 ₁₀ 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， -C(=0)NR ⁵ R ⁶ , -NR ⁷ R ⁸ , 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴， 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이 상 포함하는 치환된 5-10원자 헤테로아릴， 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴 - 의 직쇄 또는 측쇄 알씰， 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴 d-U)의 직쇄 또는 측쇄 알 콕시， 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴옥시， 치환돤 C ₆ - ₁₀ 의 아릴 d- 의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐， 또는 치환된 C ₆ - ₁₀ 의 아릴 ₁₀ 의 직쇄 또는 측쇄 킬싸이오이고,

상기 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴， 치환된 5-10원자 헤테로아릴， 치환 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴 -^의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 치환된 ( ₆ - ₁₀ 의 아릴 d-10 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 치환된 C ₆ - ₁₀ 의 아릴옥시， 치환된 (: ₆ - ₁₀ 의 아 - ₁₀ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐 , 및 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴 (^_ ₁₀ 의 쇄 또는 측쇄 알킬싸이오는 독립적으로 -OH, -NR ⁹ R ¹⁰ C 의

는 측쇄 할로겐， 나이트릴， 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 측쇄 알콕시， d- ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬싸 이오 , 페닐 , C(=0)0H, -S(=0)0CH ₃ 및 -C(=0)NH ₂ 로 이루어지는 군으로 부터 선택되 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환되거나 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하 는 치환된 5-8원자 헤테로아릴이 융합될 수 있고，

여기서， R ⁵ 및 R ⁶ 는 독립적으로 -H, 또는 Ci-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고，

또한， R ⁷ 및 R ⁸ 은 독립적으로 -H, d- ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , d— ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐 , 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴설포닐， 또는 치환된 (： ₆ - ₁₀ 의 아릴이고, 상기 치환된 C ₆ — ₁₀ 의 아릴설포닐 및 치환된

(： ₆ - ₁₀ 의 아릴에는 할로겐 원자가 하나 이상 치환될 수 있고，

나아가， R ⁹ 및 R ¹⁰ 은 독립적으로 -H, d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 Cl- ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 또는 d- ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보 닐이고;

R ² 는 -H, -0H, 할로겐， Ci-io의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 또는 d— ₁₀ 의 직쇄 또는 측쇄 말콕시이고，

여기서， 상기 R ¹ 및 R ² 는 이들이 연결된 탄소 원자들과 함께 C ₆ ᅳ

₁₀ 의 아릴을 형성할 수 있고;

R ³ 는 -0Ή, d- ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 아민 , 또는 -

C(=0)0H이고;

G는 -으， -CH ₂ -, -NH-, -N(CH ₃ )- 또는 -S-이고; Y는 -0-， _S-., — ,N¾ ⁴ -어교.，

여기서， R ⁴ 는 -H, 또는 의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;

X， E, 및 A는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이고; Z는 -CO0)-, 또는 -CH ₂ —이고; n은 1-5의 정수이다 단， X， E 및 A는 -CH=이고, Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이고 은 2이고, G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 ！^는 둘 증 어느 하나가 - C1이면 나머지 하나는 수소인 경우;

X는 -N=이고, E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH—이고， Z는 -C(=0)-이 고， n은 2이고， G는 -0-이고 _R ³ 는 ^이고， _R i 및 _R ² 는 둘 중 어느 하 나가 -CH ₃ 이면 나머지 하나는 수소인 경우;

X는 -^이고， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-o 고， n은 2이고， G는 -0-이고， R ³ 는 ᅳ H이고, R ¹ 및 R ² 는 모두 수소인 경 우;

X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -0-이고 Z는 -C(=0)-이고， n은 2이 고， G는 -0—이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 모두 수소인 경우; X， E 및 A는 — CH=이고， Y는 -NCH ₃ -이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2이고， G는 —으이고， R ³ 는 ᅳ Η이고， R ¹ 및 R ² 는 모두 수소인 경우;

X， Ε 및 Α는 -CH=이고， Y는 -S-이고， Z는 — C(=0)-이고， n은 2이 고 , G는 — 0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 둘 중 어느 하나가 -NH ₂ 이 면 나머지 하나는 수소인 경우;

X， E 및 A는 ᅳ야이고， Y는 -S-아고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2이 고， G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 이들이 연결된 탄소 원자들 과 함께 페닐인 경우;

X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -0-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2이 고， G는 -0-이 고ᅳ R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 둘 중 어느 하나가 -Br이면 나머지 하나는 수소인 경우;

X， E 및 A는 — CH=이고， Y는 -NH-이고， Z는 -CCO)-이고， n은 2 이고， G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고, R ¹ 및 R ² 는 둘 중 어느 하나가 메틸 이면 나머지 하나는 수소인 경우;

X， . E 및 A는 - ⁽ :¾=어고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이고, n은 2 이고， G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 둘 중 어느 하나가 메톡 시이면 나머지 하나는 수소인 경우； 및

X， E 및 A는 -야이고， Y는 -0-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2이 고， G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 둘 중 어느 하나가 메톡시 이면 나머지 하나는 수소인 경우; 중에서 하나 이상은 제외하는 것이 바람직하다 . 바람직하체는，

R ¹ 은 -H, -0H , ―丽 ₂ ， 할로겐 , d- ₅ 의 적쇄 또는 측쇄 알킬， d- ₅ 의 직쇄 또는 축쇄 알콕시， — C(=0)NR ⁵ R ⁶ , -NR ⁷ R ⁸ , 치환된 C ₆ ᅳ ₈ 의 아릴 , N, 0 및 S로 이투어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 아 상 포함하는 치환된 5-8원자 헤테로아릴， 치환된 C ₆ - ₈ 의 아릴 d- ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 치환된 C ₆ - ₈ 의 아릴 d- ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알콕 시， 치환된 C ₆ - ₈ 의 아릴옥시， 치환된 C ₆ - ₈ 의 아릴 d— ₅ 의 직쇄 또는 측 쇄 알킬설포닐， 또는 치환된 C ₆ — ₈ 의 아릴 d- ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 싸이오이고， .

상기 치환된 C ₆ — ₈ 의 아릴， 치환된 5-8원자 해테로아릴， 차환된

C ₆ - ₈ 의 아릴 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 치환된 (： ₆ - ₈ 의 아릴 d- ₅ 의 직 쇄 또는 측쇄 알콕시 치환된 (： ₆ - ₈ 의 아릴옥시， 치환된 C ₆ - ₈ 의 아릴 d - ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐， 및 치환된 C ₆ - ₈ 의 아릴 d- ₅ 의 직쇄 또 는 측쇄 알킬싸이오는 독립적으로 -OH, -NR ⁹ R ¹⁰ , d— ₃ 의 직쇄 또는 측 쇄 알킬， 할로겐， 나이트릴， 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환 된 d- ₃ 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， d- ₃ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬싸이오， 페닐， -C(=0)0H, -S(=0)0CH ₃ 및 -C(=0)NH ₂ 로 이루어지는 군으로부터 선 택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환되거나 N, 0 및 S로 이루 어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 치환 된 5-6원자 헤테로아릴이 융합될 수 있고， 쇄

^또여여기서， R ⁵ 및 R ⁶ 는 독립적으로 -H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고는는을기,

또한， R ⁷ 및 R ⁸ 은 독립적으로 d- ₃ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d- ₃ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐， 치환된 C ₆ - ₈ 의 아릴설포닐， 또는 치환된 C ₆ - ₈ 의 아릴이고， 상기 치환된 C ₆ — ₈ 의 아릴설포닐 및 치환된 C ₆ - ₈ 의 아릴에는 할로겐 원자가 하나 이상 치환될 수 있고，

나아가， R ⁹ 및 R ¹⁰ 은 독립적으로 -H, d- ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 또는 d- ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보 닐이고;

-H, -0H, 할로겐， d— ₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 또는 C 의 직 측쇄 알콕시이고，

서， 상가 R ¹ 및 R ² 는 이들이 연결된 탄소 원자들과 함께 의 형성할 수 있고;

R ³ 는 -H, -OH, d- ₃ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 아민， 또는 - C(=0)0H이고;

G는 0-， -CH ₂ -, -NH-, -N(CH ₃ )- 또는 -S-이고;

Y는 -0—, -S-, -NR ⁴ -이고，

여가서， R ⁴ 는 -H, 또는 C - ₃ 의 ^' 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; X， E, 및 A는 독립적으로 -C ^: H=, 또는 -N=이고; Z는 -C(=0)-, 또는 -CH ₂ -이고; n은 1-4의 정수이다. 단， X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이고， n 은 2이고, G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 둘 증 어느 하나가 - Clbᅵ면 나머지 하나는 수소인 경우;

X는 -N=이고, E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH-이고, Z는 -C(=0)—이 고, n은 2이고， G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 둘 중 어느 하 나가 -CH ₃ 이면 나머지 하나는 수소인 경우；

X는 -N=이고, E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이 고, n은 2이고， G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 모두 수소인 경 우 .

X， E 및 A는 -야이고， Y는 -0-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2이 고， G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 모두 수소인 경우;

X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NCH ₃ -이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2이고， G는 -0_이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 모두 수소인 경우; X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 — S-이고， Z -C( =0) -아고， n은 2。 G는 — 0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 어느 하나가 -冊2。 나머지 하나는 수소인 경우;

X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -S-이고， Z는 -C( =0) -이고， n은 2 G는 —으이고， R ³ 는 ᅳ H이고， R 및 R ² 는 이들이 연결된 탄소 원자 함께 페닐인 경우;

X， E 및 A는 -( =이고 , Y는 -0 이고， Z는 — C(=0) -이고， n은 2이 고， G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 둘 중 어느 하나가 -Br이면 나머지 하나는 수소인 경우;

X， E 및 A는 고， Y는 -NH—이고， Z는 -C( =0) -이고， n은 2 이고， G는 -0—이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 둘 중 어느 하나가 메틸 이면 나머지 하나는 수소인 경우;

X， E 및 A는 -CH=이고, Y는 -NH—이고， Z는 -C( =0) -이고， n은 2 이고， G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 둘 중 어느 하나가 메록 시이면 나머지 하나는 수소인 경우

E 및 A는 _CH=이고， Y는 -0-이고， Z는 -c( =o)- 이고， n은 2이 고， G는 -0-이고, R ³ 는 -Ή이고， R ¹ 및 R ² 는 둘 중 어느 하나가 메톡시

^' 이면 나머지 하나는 수소인 경우 중에서 하나 어상은 제외하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는，

이고

R ² 는 -H, 메틸， 또는 —CI이고，

여기서ᅳ 상기 R ¹ 및 R ² 는 이들이 연결된 탄소 원자들과 함께 페 형성할 수 있고;

R ³ 는 -H, -0H,. 메틸， 아민， 또는 -C(=0)0H이고;

G는 — 0-， -CH ₂ -, -NH-, -N(CH ₃ )- 또는 -S-이고;

Y는 -0-， -S-, -NR ⁴ -이고,

여기서， R ⁴ 는 -H , 또는 메틸이고

丄면ᄀ

13

X， E， 및 A는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이고;

Z는 -C(=0)-, 또는 -CH ₂ —이고 n은 1-3의 정수이다 단， X, E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이고， n 은 2이고， G는 -0-이고， R -H이고， R ¹ 및 R ² 는 둘 중 어느 하나가 - C1이면 나머지 하나는 수소인 경우;

X는 -N= o 고 , E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이 고， n은 2이고， G는 _0_이고, R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 둘 중 어느 하 나가 CH ₃ 이면 나머지 하나는 수소인 경우;

X는 =이고， E 및 A는 —아이고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이 고， n은 2이고， G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 모두 수소인 경 우;

X, E 및 A는 -CH=이고 Y는 -0-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2이 고， G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 K ² 는 모두 수소인 경우;

X, E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NC -이고， Z는 -C(=0)—이고， n은

2이고 G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 모두 수소인 경우;

X E 및 A는 -CH=이고， Y는 -S-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2이

G는 -0-이고， R ^J 는 -H이고， R > 1 ^J r및rl >2

R ² 는 둘 중 어느 하나가 -NH ₂ o 나머지 하나는 수소인 경우;

X， E 및 A는 CH=이고， Y는 -S—이교 Z.는 -,C (=,0 ')-이고， n은 2이 고 G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고, R ¹ 및 R ² 는 이들이 연결된 탄소 원자들 과 함께 페닐인 경우;

X， E 및 A는 -CH=이고ᅳ Y는 -0-이고 Z는 -C(=0)-이고， n은 2이 고， G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 둘 중 어느 하나가 -Br이면 나머지 하나는 수소인 경우;

X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2 이고, G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 둘 중 어느 하나가 메틸 이면 나머지 하나는 수소인 경우;

X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2 이고， G는 -0-이고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 둘 중 어느 하나가 메특 시이면 나머지 하나는 수소인 경우; 및

X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -0-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2。 고， G는 -0-아고， R ³ 는 -H이고， R ¹ 및 R ² 는 둘 중 어느 하나가 메톡入 이면 나머지 하나는 수소인 경우; 중에서 하나 이상은 제외하는 것 ⁰ 바람직하다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.

(1) (4-브로모 -7-클로로싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2-일 ) (모폴리노) 메타논 ;

(2) (4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2， 3-c]피리딘 -2-알) (모폴리 노)메타논 ;

(3) (4—브로모싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;

(4) (4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2， 3-b]피리딘—2-일 ) (모폴리 노 )메타논 ;

(5) (7-클로로 -4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2- 일) (모폴리노)메타논;

(6) 모폴리노 (나프토 [1,2-b]싸이오펜 -2-일)메타논;

(7) 4-((4-(4—플루오로쩨닐)벤조 [b]싸이오펜 -2—일 )메틸)모르폴 린 ;

(8) 4-(4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카보닐)모르폴린- 3-카복실릭 액시드;

(9) (4-(1Η-인돌 -5-일 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논；

(10) N-(4-(2- (모르폴린 -4—카보닐)벤조 [b]싸이오펜 -4-일 )페닐 ) 아세트아미

" (11) (5-히드록시 -1Ή-인돌— 2-일 ) (모폴리노)메타논；

(12) (5-클로로 -1H—인돌 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;

(13) (5-메틸— 1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) (모폴리노)메타논；

(14) (5-브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) (모폴리노)메타논； (15) 벤조퓨란 -2-일 (모폴리노)메타논 ;

(16) (5-브로모벤조퓨란 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;

(17) (4 ,6-디메틸벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논； (18) (6 , 7-디메틸벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;

(19) (6-메톡시벤조 [b]싸이오펜 -2—일 ) ^' (모폴리노)메타논；

(20) Ν,Ν-디에틸— 2- (모르폴린 -4-카보닐)벤조 [b]싸이오펜 -4ᅳ카복 스아마이드

(21) (5-메틸 -1H-인돌 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;

(22) (5-메톡시 -1H-인돌 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;

(23) (1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) (모폴리노)메타논；

(24) (5—메톡시 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) (모폴리노)메타논； (25) (1-메틸 -1H-인돌 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;

(26) (5-메특시벤조퓨란 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;

(27) (6-메틸벤조퓨란 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;

(28) (5-아미노벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논；

(29) (7-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논；

(30) (4-(2-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2—일 ) (모폴리노)메타 논；

(31) (4- (바이페닐 -4-일 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타 논； (32) 모폴리노 (4-p-를릴벤조 [b]싸이오펜 -2-일 )메타논；

(33) 4-(2- (모르폴린 -4-카보닐)벤조 [b]싸이오펜 -4-일)벤조익 엑

(34) ( _, 4-(4-메톡시페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2—일) (모폴리노)메타 논;

(35) (4-(4-플루오로페닐 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (피를리딘 -1- 일 )메타논 ;

(36) (4-(3-플루오로페닐 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타 논;

(37) (4-아미노피페리딘 -1-일 ) (4— (4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이 오펜 -2-일 )메타논 하이드로클로라이드;

(38) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (피페라진 -1- 일)메타논 하이드로클로라이드;

(39) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타 논；

(40) (5-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타 논;

(41) ( 4- (바이페닐 -3-얼 )벤조 ΐ b]싸이오편 I -2-일 )(모폴리노)메타 논; ^'

(42) (4-(3-아미노페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타 논;

(43) 4-( 2- (모르폴린 -4-카보닐 )벤조 [b]싸이오펜 -4-일 )벤즈아마 이드 ;

(44) ( 4 - ( 4 -히드특시페닐)ᅳ벤조 :[ b ]싸이오펜 - 2-일 ) (모폴리노)메타 논;

(45) 모폴리노 (4-(4- (트리플루오로메톡시 )페닐 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 )메타논 ;

(46) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (옥사졸리딘 -3- 일 )메타논 ;

(47) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (피페리딘 -1- 일 )메타논 ;

(48) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2—일 ) (4-히드록시피 페리딘 -1-일)메타논;

(49) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (4-메틸피페라 진 -1—일)메타논 하이드로클로라이드;

(50) (4-(4- (메틸싸이오)페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노) 메타논 ;

(51) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (싸이오모폴리 노)메타논 ;

(52) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (1,4-옥사제판-

4-일 )메타논 ;

(53) (7-클로로 -4-(4-플루오로페닐 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴 리노)메타논;

(54) (4-(4-브로모페닐)벤조 [b]싸이오펜— 2-일) (모폴리노)메타 논；

(55) (4-(6-메록시피리딘 -3-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노 )메타논 ;

(56) (4-(3-플루오로벤질)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타 논; ^'

(57) (4-(2，4-디플루오로벤질)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노) 메타논 ;

(58) (4-(2，4-디폴루오로페닐아미노)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모 폴리노)메타논 ;

(59) (4-(4-플루오로페녹시 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메 타논 ;

(60) (4-(4-플루오로페네틸)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메 타^^

(61) (4-(4-플루오로벤질옥시 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노) 메타논 ;

(62) (4-(4-플투오로벤질설포닐 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리 노)메타논;

(63) (4-(2，4-디플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노) 메타논 ;

(64) 메털 4-(2- (모르폴린 -4-카보닐 )벤조 [b]싸이오펜 -4-일 )벤젠 설피네이트;

(65) (7-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜— 2-일 ) (모폴리노)메타 논;

(66) (4-(6-플루오로피리딘 -3-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노 )메타논 하아드로불로라이드;

(67) (4-(4-플루오로벤질)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타 논; '

(68) (4-(4-플루오로페닐아미노)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노 )메타논 ;

(69) (4-((4-플루오로페닐) (메틸)아미노)벤조 [b]싸이오펜 -2- 일) (모폴리노)메타논; ᅳ

(70) 4-플루오로 -N-(2- (모르폴린 -4-카르보닐)벤조 [b]싸이오펜- 4-일 )벤젠설폰아마아드 ;

(71) (4-(4-플루오로벤질싸아오)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노 )메타논 ;

(72) 1-메틸 -5-(2- (모르폴린 -4-카보닐)벤조 [b]싸이오펜 -4-일 ) - 1H-피를 -2-카르보니트릴 ;

(73) (4-(1-메틸 -1H-피라졸 -4-일 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리 노)메타논;

(74) 모폴리노 (4- (싸이오펜 -2-일 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 )메타논；

산조수라량예 17

으할의이

¾一ᄃ

산수가다또 ( 75 ) ( 4- (퓨란 -3-일)벤조 [ b ]싸이오펜— 2-일) (모폴리노)메타논;

( 76 ) 모폴리노 ( 4- (싸이오펜 -3-일)벤조 [ b ]싸이오펜— 2-일)메타논/ 단， 상기 실시예 1-76 화합물 중 실시예 6 , 12， 13， 15， 16， 21 ,

22， 23， 25， 26 및 28 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상은 제외하는 것이 바람직하다 . 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능 한 염의 형태로 사용할 수 있으며， 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 ( f r ee ac i d )에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산， 인산， 황산， 브롬화수소산， 요드화수소산, 아질산， 아인 산 등과 같은 무기산류， 지방족 모노 및 디카르복실레이트， 페닐 -치환 된 알카노에이트， 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트， 방향 ^' 족 산류 , 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산， 아세 트산， 안식향산， 구연산， 젖산， 말레인산， 글루콘산， 메탄설폰산， 4- 를루엔설폰산， 주석산， 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이 러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설꿰이트， 피로설페이트， 바이 설페이트， 설파이트， 바이설파이트, 니트레이트， 포스페이트， 모노하 이드로겐 포스페이트， 디하이드로겐 포스페이트， 메타포스페이트， 피 로포스페이트 클로라이드， 브로마이드, 아이오다이드， 플루오라이드， 아세테이트， 프로피오네이트， 데카노에이트， 카프릴레이트， 아크릴레 이트 , 포메이트, 이소부티레어트 , ^프레어트， 헵타노에이트， 프로피 올레이트， 옥살레이트， 말로네어트 석시네이트， 수베레이트， 세바케 이트， 푸마레이트， 말리에이트， 부틴 - 1，4-디오에이트， 핵산 - 1， 6-디오 에이트， 벤조에이트， 클로로벤조에이트， 메틸벤조에이트， 디니트로 벤 조에이트， 하이드록시벤조에이트， 메톡시벤조에이트, 프탈레이트， 테 레프탈레이트， 벤젠설포네이트， 를루엔설포네이트， 클로로벤젠설포네 이트, 크실렌설포네이트， 페닐아세테이트， 페날프로피오네이트， 페닐 부티레이트， 시트레이트, 락테이트， β -하이드록시부티레이트， 글리콜 레이트， 말레이트， 타트레이트， 메탄설포네이트， 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이트， 나프탈렌 -2—설포네이트， 만델레이트 등을 포 함한다.

본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며， 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올 , 에탄올， 아세톤， 메틸렌클로 1·세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무가 여 생성된 침전물을 여과， 건조시켜 제조하거나， 용매와 과 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제 ί다.

[ , 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고， 비용해 화합물 염을 여과하고， 여액을 증발， 건조시카 얻는 다. 이때， 금속염으로는 나트륨， 칼륨 또는 칼슘염올 제조하는 것이 제약상 적합하다 . 또한， 이에 대웅하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예， 질산은)과 반웅시켜 얻는다. 나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라， 이로부터 제조될 수 있는 용매 화물， 광학 이성질체， 수화물 등을 모두 포함한다. 또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이，

화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);를 포 함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.

상기 반응식 1에서，

R ¹ , R ² , ³ , A, £， X， Y, 1, G 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 이하， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 단계별로 상세히 설명한다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서， 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서， 보다 구체적으로는 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매 에 용해시키고， 화학식 3으로 표시되는 화합물과 1-에틸 -3-(3-디메틸 아미노프로필 )카보디이미드 (EDC) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT) 및 TEA를 차례로 적가한 후 교반하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.

이때， 상기 유기용매는 디메틸포름아미드 (DMF); 디메틸렌 글리 콜 에테르 (DME), 에틸에테르， 1,2-다이메록시에탄 등을 포함하는 에테 르용매 ; 메탄올， 에탄을， 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코 올; 디메틸설폭사이드 (DMS0), 테트라하이드로퓨란， 다이옥산， 아세토 나젠설포네이트， 를루엔설포네이트， 클로로벤젠설포네이트， 크실렌설 포네이트， 페닐아세테이트， 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트 , 시 크레이트， 락테이트， β -하이드록시부티레이트， 글리콜레이트， 말레이 트 , 타트레이트， 메탄설포네이트， 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포 네이트， 나프탈렌— 2-설포네이트， 만델레아트 등을 사용할 수 있으며， 디메틸포름아미드 (DMF)를 사용하는 것이 바람직하다 .

또한， 반응온도는 0 ^° C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것 이 바람직하고 , 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다 . 나아가， 본 발명은 하기 반웅식 2에 나타낸 바와 같이 ,

화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되 ^ 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);를 포 함하는 상기 화학식 1로 표시 는 화합물의 제조방법을 제공한다.

2]

상기 반웅식 2에서，

R ¹ , R ² , R ³ , A, E, X， Y, Z, G 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 이하， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 단계별로 삶세히 설명 ^■ € '다 , 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서， 상기 단계 1은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서， 보다 구체적으로는 화학식 4로 표시되는 화합물을 유기용매 에 용해시키고ᅳ 화학식 5로 표시되는 화합물과 촉매 및 염기를 적가한 후 교반하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.

이때， 상기 유기용매는 디메틸렌 글리콜 에테르 (DME), 에틸에테 르， 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매 ; 메탄올， 에탄올， 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸설폭사이드 (DMS0), 디메틸포름아미드 (DMF)， 테트라하이드로퓨란， 다이옥산， 아세토나젠설 포네이트， 를루엔설포네이:트， 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이 트， 페닐아세테이트， 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트， 시크레이 트， 락테이트， β -하이드록시부타레이트， 글리콜레이트， 말레이트， 타 트레이트， 메탄설포네이트, 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이트， 나프탈꿴 -2-설포네이트， 만델레이트 등을 사용할 수 있으며， 디메틸렌 글리콜 에테르 (DME)를 사용하는 것이 바람직하다.

또한， 상기 촉매는 Pd(PPh ₃ ) ₄ 둥을 사용할 수 있다.

나아가, 상기 염기는 소듐카보네이트， 피리딘， 트리에틸아민， Ν,Ν-다이이소프로필에틸아민 (DIPEA)， 1， 8-디아자비사이클로 [5.4.0]-7— 운테센 (DBU) 등의 유기염기 ; 또는 소듐하이드록사아드， 포타슘카보네 이트， 세슘카보네이트， 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.

또한， 반웅온도는 0 ^° C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것 이 바람직하고 , 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다 . 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광 학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함 유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이 때， 상기 약학적 조성물은 RIPK Receptor-interacting serine/threonine— protein kinase 1)을 억제하는 것을 특징으로 한다. 보다 구체적으로， RIPK1은 질환상황에서 자가인산화 (autophosphory'lat ion)되며， 그' 이후에 RlPK3(receptor— interact ing serine-threonine kinase 3)와 결합하여 죽음유도복합체 (necrosome)를 형성하고 하위신호계를 자극하여 계획성세포괴사 (necroptosis)를 일으 킨다. 본 발명의 화합물은 계획성세포괴사꾀 핵심단백질인 RIPK1의 자 가인산화를 억제하여 하위죽음신호전달을 억제하고， 결론적으로 망막 신경세포들의 세포죽음을 보호하는 작용기전을 보유하고 있다. 이때 ^' ， 상기 망막 질환으로는 색소성 망막염 (RP), 레베르 선천 흑암시 (LCA), 스타가르트병， 어셔 증후군， 맥락막 결여， 로드-콘 또 는 콘 -로드 디스트로피， 섬모병증， 머토콘드리아 장애， 진행성 망막 위축증， 퇴행성 망막 질환， 노화-관련된 황반 변성 (AMD), 습성 AMD, 건성 AMD, 지도상 위축증, 가족형 또는 획득 황반병증, 망막 광수용체 질환, 망막 색소 상피-계 질환， 당뇨병성 망막증， 낭포성 황반 부종， 포도막염， 망막박리， 외상성 망막 손상， 의원성 망막 손상， 황반 원공， 황반 모세관확장증， 신경절 세포 질환， 시신경 세포 질환， 녹내장， 시 신경병증， 허혈성 망막 질환， 미숙아 망막증， 망막 혈관 폐색， 가족형 마크로아뉴리즘， 망막 혈관 질환， 안혈관 질환， 녹내장으로 인한 망막 신경세포 퇴화， 또는 허혈성 시신경병증 등이 있다. 또한, 본 발명에 따른 점안제는 방부제 함유 점안액 또는 무방 부제 점안액으로 제형화가 가능하며， 방부제를 함유한 점안제의 제형 화에 사용되는 방부제로는 염화벤잘코늄 , 메필파라벤 및 에틸파라벤 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용하며， 이의 함량은 주성분 100 중량부에 대하여 5 내지 15 중량부가 바람직하다 . 나아가， 본 발명의 점안제의 제형은 예를 들어 수용액 , 현탁액， 유제 등일 수 있으며 수용액이 바람직하다. 보다 구체적으로， 상기 점 안제 제형이 수용액일 경우에는 상기 점안제 조성물에 용제를 추가하 여 사용하며， 상기 용제로는 멸균 정제수 또는 주사용 증류수가 바람 직하다. 이때 사용되는 함량은 제조하고자 하는 점안액의 총 용량에 필요한 양에 맞추어 사용량을 조절할 필요가 있다. 즉， 점안액의 경우 에는 전체 점안액 중 상기 점안제 조성물 외에 용제로 사용량을 조절 한다. 본 발명에 따른 점안제의 조성물의 권장되는 사용량 및 사용 횟 수는 1회 1적， 1일 5 내지 6회 점안하되 증상에 따라 적절히 증감할 수 있다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 -이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유 하는 망막 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다. 이때， 상기 망막 질환은 색소성 망막염 (RP), 레베르 선천 흑암시 (LCA), 스 타가르트병， 어셔 증후군， 맥락막 결여， 로드-콘 또는 콘 -로드 디스트 - 로피， 섬모병증， 미토콘드리아 장애， 진행성 망막 위축증， 퇴행성 망 막 질환， 노화-관련된 황반 변성 (AMD)., 습성 AMD, 건성 AMD, 지도상 위축증， 가족형 또는 획득 황반병증， 망막 광수용체 질환， 망막 색소 상피-계 질환， 당뇨병성 망막증， 낭포성 황반 부종， 포도막염， 망막박 A , 외상성 망막 손상， 의원성 망막 손상， 황반 원공， 황반 모세관확 장증， 신경절 세포 질환， 시신경 세포 질환， 녹내장， 시신경병증， 허 혈성 망막 잘환， 미숙아 망막증， 망막 혈관 폐색， 가족형 마크로아뉴 리즘， 망막 혈관 질환， 안혈관 질환， 녹내장으로 인한 망막신경세포 퇴화， 또는 허혈성 시선경병증 등여 있다. 이에， 본 발명에 따른 실시예 화합물의 RIPK Receptor- interact ing ser ine/ threonine-protein kinase 1)ᅵ억계 활성을 평가하 기 위하여 실험을 수행한 결과， 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 RIPK1에 대하여 억제활성을 갖는 것으로 나타났다 (실험예 1의 표 2 참 조). 또한， 본 발명에 따른 실시예 화합물이 산소 -포도당 결핍 조건 에서의 망막신경 보호효과를 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과， 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 20μΜ의 농도에서 대부분이 비교예 1 및 비교예 2보다 우수한 망막신경 보호효과를 갖는 것으로 나타났다 (실험예 2의 표 3 참조 )· 나아가， 본 발명에 따른 실시예 화합물의 계획성세포괴사유도 조건에서의 망막신경 보호효과를 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 20μΜ의 농도에서 망막신경 보호효 과를 갖는 것으로 나타났다 (실험예 3의 표 4 참조). 또한， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 RIPKK Receptor -inter act ing ser ine/threonineᅳ protein kinase 1)에 대한 IC ₅₀ 농도를 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과， 본 발명에 따 른 실시예 화합물들은 RIPK1에 대하여 낮은 IC ₅₀ 농도를 갖는 것으로 나타났다 (실험예 4의 표 5 참조). 나아가， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 망막 색 소 상피세포 보호효과를 평가하기 위하여 8주령 건성황반변성 랫트 (rat) 모델을 대상으로 실험을 수행한 결과， 실시예 39(F001 및 F002) 는 비교예 1 및 비교예 2보다 망막 색소 상피세포의 보호 효과가 현저 히 우수한 것으로 확인되었다 (실험예 5의 표 6， 도 1， 도 2 및 도 3 참조). 또한， 본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막층 두께감소에 대한 보호효과를 평가하기 위하여 <실험예 5〉에서 사용한 8주령 건성황반변 성 랫트 (rat) 모델을 대상으로 실험을 수행한 결과， 실시예 39(F001 및 F002)는 비교예 1 및 비교예 2보다 우수한 외부핵층 두께 보존효과 를 갖는 것으로 나'타났다 (실험예 6의 도 4 참조). 나아가, 본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막박리에 대한 억제 효능을 평가하기 위하여 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델을 대상으로 실험을 수행한 결과， 실시예 39(F001 및 F002) 처리군에서는 모두 망 막구조가 정상적으로 유쩌되는 것으로 '나 ^: ；타났 ^ᅵ 다 (실험예 7의 도 5 및 도 6 참조) . 또한 본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막 퇴화에 대한 억제 효능을 평가하기 위하여 실험예 7>에서 사용한 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델을 대상으로 실험을 수행한 결과， 실시예 39(F001 및 F002)의 투여군에서는 망막 구조가 정상적으로 유지되고 있는 것으로 나타났다 (실험예 8의 도 7 참조). 나아가， 본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막층 두께감소 보호 효과를 평가하기 위하여 <실험예 7>에서 사용한 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델을 대상으로 실험을 수행한 결과， 실시예 39는 70-80%의 망막층 두께감소보호효과를 갖는 것으로 확인되었다 (실험예 9의 도 8 참조). 또한， 본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막 전위차 검사를 통 한 약물 효능을 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과， SI (Sodium Iodate)를 이용한 망막퇴화 모델에서 ERG 측정결과 A wave가 현저히 줄어들어 있었으며， 300 mcd에서 정상과 비교하여 50%로 감소하였음을 알 수 있다. 특히 , 점안투여된 실시예 39-F004(81%)의 약효능은 경구 투여된 비교예 3-HC(doxycycl ine, 31%)보다 현저한 망막 보호 효과를 갖는 것을 알 수 있었다 (실험예 10의 표 7， 도 9 및 도 10 참조).

나아가， 본 발명에 따른 실시예 39-F003 및 실시예 39-F004는 정상 (100%) 대비 각각 81.9%, 91.2%의 반응을 나타내는 것으로 확인되 고， 비교예 2-F001, 비교예 2-F002, 비교예 3—匪 및 비교예 3— HC이 정 상 (100%) 대비 각각 90.9%， 82.9%, 74.1% 및 66.9%의 반응을 나타내는 것으로 확인되었다. 보다 구체적으로， 본 발명에 따른 실시예 39- F003(81.9%) 및 실시예 39-F004(91.2¾ 는 비교예 3-MH(74.1%) 및 비교 예 3-HC(66.9%)보다 현저히 우수한 반웅을 나타내는 것으로 나타났다 (실험예 10의 도 11 참조). 또한， 본 발명에 따른 실시예 화합물의 약 효능을 평가하기 위 하여 건성황반변성 피그 (pig) 모델과 망막 안저사진을 이용하여 실험 올 수행한 결과， 무처리군 (Veh)에서는 망막색소상피가 퇴화되어 맥락 막 혈관 (choroidal vessel)이 보이고 밝은 부위가 관찰되었다. 또한， 비교예 2-F001 (점안투여 ) 및 비교예 3-HC (경구투여 ). 투여군에서도 손 상된 부위 (*)가 관찰되었다. 하저만， 본 발명에 따른 실시예 39- F004(점안투여 )의 경우 정상적인 망막이 유지되고 있는 것으로 관찰되 었다 (실험예 11의 도 12 및 도 13 참조). 나아가， 본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막 전위차 검사를 통한 약 효능을 평가하기 위하여 <실험예 11〉에서 사용한 건성황반변 성 피그 (pig) 모델을 대상으로 실험을 수행환 결과， 점샅군쎄서는 A wave 반웅이 관찰되었으나.， 비교예 2-F001 및 비교예 3-:HC가 투여된 군에서는 A wave가 감소되는 것으로 나타났다. 반면에， 실시예 39- F004 투여군에서는 모든 A wave가 보존되어 있는 것이 관찰됨으로써 비교예 2-F001 및 비교예 3-HC보다 망막에 대하여 우수한 보호효과를 갖는 것으로 나타났다 (실험예 12의 표 8， 도 14 및 도 15 참조). 【발명의 실시를 위한 형태】

이하， 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단， 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다. <실시예 1> (4-브로모 -7-클로로싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2-일 ) (모 폴리노)메타논의 제조

4-브로모—7-클로로싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2-카복실릭 엑시드 (1 eq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미 노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq) 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적화합물을 _U % 수율로 얻었다.

1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 8.58 (s, 1H)， 7.81 (s, 1H) , 3.65 _. (s, 8H).

<실시예 2> (4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2- 일) (모 외 제조

4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2-카복실릭 엑시드

(1 eq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸 아미노프로필)카보디이미드 '('E.DC， 1.1 e; )， 1 - ^ᅵ 하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적자하였다, 상온에서 밤 새 교반 후, 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 13% 수율로 얻었다.

1H NMR (300匪 z, CDC1 ₃ ) δ 9.13 (s, 1H)， 8.52 (s, 1H) , 7.55- 7.51 (m, 3H) , 7.26-7.20 (m, 2H)， 3.72 (s, 8H) .

<실시예 3> (4-브로모싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2-일) (모폴리노)메 타논의 제조

4-브로모싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2-카복실릭 엑시드 (1 eq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하아드록시벤조트라아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 9% 수율로 얻었다.

1H 匪 R (300丽 z, DMS0-d6) δ 9.30 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H)， 8.67 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H)， 3.65 (s, 8H) .

<실시예 4> (4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2,3-b]괴리딘 -2- 일) 의 제조

4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2,3-b]피리딘 -2-카복실릭 엑시드 (1 eq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸 아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하어드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 '반웅을 종료세 ¾ 후， 물과 ： Et抛 c로 추출하고 유가충에 있는 소량의 물은 무수 M _g SQ ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 18% 수율로 얻었다 .

1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 8.64 (d, 1H) , 7.57-7.53 (m, 3H) , 7.30 (d, 1H), 7.22 (t , 2H) , 3.72 (s, 8H) .

<실시예 5> (7-클로로 -4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2,3-c]피리 딘 - -일) (모폴리노)메타논의 제조

7-클로로 -4— (4-폴루오로페닐 )싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2-카복실릭 엑시드 (1 eq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3_ 디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트 을들고 ^량！

물드의

리아졸 (HOBT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온 에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였 으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼 으로 분리하여 목적 화합물을 9% 수율로 얻었다.

1H 丽 R (300丽 z, CDC13) δ 8.30 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H) , 7.25-7.19 (m, 2H) , 3.72 (s, 8H) .

<실시예 6> 모폴리노 (나프토 [1,2-b]싸이오펜 -2-일)메타논의 제 조

나프토 [1，2— b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (1 eq)를 DMF에 용해 시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보디 、 、 . (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트푀아졸 (Ή0ΒΤ, 1.1 eq) 그 ΓΕΑ (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량 로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기충에 있는 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용 테거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합 물 ^ 수율로 얻었다.

1H NMR (300MHz, CDC13) δ 8.12 <d. 1H)， 7.93 ( d , 1Η) , 7.76 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.60-7.53 (m, 2H.)， 3.85-3.78 (m, 8H).

<실시예 Ί> 4-((4-(4-플루오 ¾페닐)벤초 [b]싸이오펜 -2-일)메틸) 모르

2- (클로로메틸 )-4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 (1 eq)을 를루엔에 용해시킨 후， 몰폴린 (1.04 eq)과 Na ₂ C0 ₃ (2 eq)를 적가하고 환류 상태에서 밤새 교반하였다. EtOAc와 물로 세척 및 추출하고 유기 층에 있는 소량의 물을 M _g S0 ₄ 로 제거한 후， 여과하고 감압 증류로 용 매를 날리고 컬럼 분리하여 목적 화합물을 35% 수율로 얻었다.

1H 匪 R (300MHz, CDC 13) δ 7.79 (d, 1H) , 7.52-7.48 (m, 2H) , 7.36-7.31 (m, 1H) , 7.27-7.25 (m, 2H) , 7.19—7.16 (m, 2H), 3.75- 3.70 (m, 6Ή) , 2.53-2.50 (m, 4H) .

<실시예 8> 4-(4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카보닐 )모 르폴린 - -카복실릭 액시드의 제조

메틸 4- ( 4- ( 4-플루오로페닐)벤조 [ b ]짜이오펜 -2-카보닐)모르폴린 -3-카복시레이트 (1 e(i)를 THF에 녹인 후, 2N 소듐 하이드록사이드 (NaOH, 3 eq)를 적가하고 30 ^° C에서 교반하였다. 반응액을 상온으로 식 힌 후， 반웅액을 산성으로 조절한 후， EtOAc로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 MgS0 ₄ 로 제거하고 감압 증류로 용매 를 제거한 후， 진^ 건조.하여 ^ᅵ 목적 화합물을 :59% 수율로 얻었다.

1H NMR (3001Hz, DMS0-d ₆ ) δ 8.00-7.85 ( m , 2H) , 7.59-7.27 (m

6Η) , 4.32 (brs, 1Η) , 4.02 (brs, 1Η)' 3.61-3.36 (m, 4H) .

<실시예 9> (4-(1Η-인돌 -5-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)

(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2—일 ) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh ₃ ) ₄ (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0)， 0.02eq)과 1H-인돌 -5-일보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na ₂ C0 ₃ ) 수용액 (5 eq)을 적가하 고 50 ^° C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상온으로 식힌 후， 셀라이트 를 통과시키면서 여과하고 반응 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc) 로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슘 설 페이트 (MgS0 ₄ )로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분리하거나 적절한 용매로 결정화하여 목적 화합물을 48% 수율로 얻었 다.

1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 8.30 (brs, 1H) , 7.82-7.80 (m, 2H) 7.66 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H)， 7.37 (d, 1H)， 7.30 (t , 1H) , 6.63 (s, 1H)， 3.72-3.70 (m, 8H) .

<실시예 10> N-(4-(2- (모르폴린 -4-카보닐 )벤조 [b]싸이오펜 -4- 일)페닐) 트아미드의 제조

(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모르폴린)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh ₃ ) ₄ (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라 · ：0：) , 0.a2'eq)과 4-.아세트 .아 '미도 '페닐보로닉 액 시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네어트 (2M Na ₂ C¾) 수용액 (5 eq)을 적가하고 50°C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상은으로 식힌 후， 셀 라이트를 통과시키면서 여과하고 반응 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그 네슘 설페아트 (M _g S0 ₄ )로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬 럼으로 분리하거나 적절한 용매로 결정화하여 목적 화합물을 31% 수율 로 얻었다.

1H 匪 R (300匪 z, CDC13) δ 7.84 (d, 1H) , 7.63-7.58 (m, 3Η) , 7.51-7.43 (m, 3Η)， 7.37 (d, 1H) , 3.73 (d, 8H) , 2.23 (s, 3H) .

<실시예 11> (5-히드록시 -1H-인돌 -2-일 ) (모폴리노)메타논의 제

5-히드록시 -1H-인돌 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필 )카보디이미 드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물 로 반웅을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제 거하고 진공 건조하였다. 그 후, 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 43% 수율로 얻었다.

1H 匪 R (300MHz, DMS0-d6) δ 11.80 (s, IH) , 7.64 (s, IH) , 7.44 (d, IH), 7.20 (d, IH)， 6.79 (s, IH)， 3.74-3.66 (m, 8H) . -IH-인돌 -2-일) (모폴리노)메타논의

5-클로로 -1H-인돌— 2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-C3-디메털아미노프로필)카보디어미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (HO ^' BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤새 교반 후 소량의 물로 반 응을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 61% 수율 로 얻었다.

IH NMR (300MHz, ©MSQ-d6) δ 7.65 (d, IH) , 7.43 (d, IH) ,

7.19 (dd, IH) , 6.79 (s, IH)， 3.74 (s, 4H) , 3.66 (d, 4H) .

<실시예 13> (5-메틸 -IH-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) (모홀리노)메타 논의

5-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸ᅳ2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고, 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카 보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소 량의 물로 반웅을 종료시킨 후 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용 매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후, 컬럼으로 분리하여 목적 화합 물을 8¾» 수율로 얻었다.

1H 匪 R (300丽 z, CDC13) δ 7.68 (d. 1H)， 7.40 (d, IH) 7.13 (m, 2H), 3.83 (brs, 8H)， 2.49 (d, 3H)

<실시예 14> (5-브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) (모폴리노)메 타논의 제조

^

5-브로모 1H-벤조 [d]이미다졸 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카 보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소 량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 M _g S0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용 매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합 물을 29% 수율로 얻었다.

1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.77-7.65 (m. 1H) , 7.43-7.41 (m, 2H), 3.85-3.82 (m, 8H) .

<실시예 15> 벤조퓨란 -2-일 (모폴리노)메타논의 제조

벤조퓨란 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료 시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 38% 수율로 얻 었다.

1H 丽 R (300匪 z, CDC13) δ 7,66 (d. 1H) , 7.52 (d, 1Η) , 7.41 (t , 1H), 7.29 (s, 1H) , 7.31 (t, 1H) , 3.88 (brs, 4)， 3.79 (d, 4H).

<실시예 16> (5-브로모벤조퓨란 -2-일 ) (모폴리노)메타논의 제조

5-브로모벤조퓨란 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3ᅳ(3-디메탈아미노프로필 )카보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반 웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제가하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 46% 수율 로 얻었다. _^

1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.79 (d. 1H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.40 (d, 1H), 7.27 (d, 1H) , 3.86 (brs, 4H) , 3.79 (brs, 4H) .

<실시예 17> (4,6-디메털벤조 [bil싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타

4,6-디메틸벤조 [b]싸이오펜ᅳ 2-카복실릭 액시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카 보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤새 교반 후， 소 량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기충에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용 매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합 물을 41% 수율로 얻었다.

1H 画 R (300丽 z, CDC13) δ 7.53 (s, 1H) , 7.46 (s, 1Η) , 7.00 (s, 1H) , 3.79-3.74 (m, 8H), 2.56 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) .

<실시예 18> (6, 7-디메틸벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타 논의 제조

6，그디메틸벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카 보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소 량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며ᅳ 감압 증류하여 용 매를 제거하고 잔공 건조하였다. 그 후, 컬럼으로 분리하여 목적 화합 물을 53% 수율로 얻었다.

1H 匪 R (300匪 z, CDC13) δ 7.56 (d, 1H)， 7.45 (s, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 3.81-3.74 (m, 8H) , 2.47 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) .

<실시예 19> (6-메특시벤조 [bl싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 의 제조

6ᅳ메록시벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용 해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보 디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1ᅳ하이드록시벤조트리아졸 (H0BT

그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤새 교

량의 물로 반웅을 종료시 ¾ 후， 물과 E.t Qkc로 추출하고 융 ⁷ : 1류반츠목

소량의 물은 무수 1

MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증 하에적

후 1여 매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 ^화，있 e 물을 33% 수율로 얻었다. ^소는용합

1H NMR (30( Hz , DMS0-d6) δ 7.18 (d, 1H) , 7.67 1H) 7.58 (s , 1H) , 7.06 (d, 1H)， 3.83 (s, 3H)， 3.68-3.66 (m,

<실시예 20> Ν,Ν-디에틸 -2- (모르폴린 -4-카보닐 )벤조 [b]싸이오펜 -4-카복스아마이드의 제조

4- (디에틸카바모일)벤조 [b]싸이오펜 -2ᅳ카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (ED (：， 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 20% 수율로 얻었다.

1H NMR (300MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.86 (d, 1H)， 7.41 (t , 2H)， 7.32. (d, 1H), 3.73 (s, 8H) , 3.63 (d, 2H)， 3.16 (s, 2H), 1.28 (t , 3H) , 1.04 (d, 3H) .

< > (5-메틸 -IH-인돌 -2-일 ) (모폴리노)메타논의 제조

5-메틸 -1H-인돌 -2-카복실릭 액시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3—디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1—하이드특시벤조트리아졸 (ΉΟΒΤ, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤새 교한 후, 소량의 물로 반 웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 잔공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 56% 수율 ,로 얻었다.

：., IH NMR im z , :BMS0— d6) δ 7,35 ：(¾ , ΊΗ)， 7.28 (d, 1Η)，

7.02 (d, IH) , 6.7G (s , IH) , 3.73-3.64 (m, 8fl) , 2.36 (s, 3H) . -메특시 -IH-인돌 -2-일) (모폴리노)메타논의

5-메톡시 -1H-인돌— 2—카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반 웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 57% 수율 로 얻었다.

1H 匪 R (300MHz, DMS0-d6) δ 7.32 (d, IH)， 7.05 (s, IH) , 6.85 (d, IH), 6.71 (s, IH)， 3.74 (s, IH) , 3.64 (s, 8H) . <실시예 23> (IH-벤조 [d]이미다졸 -2-일) (모폴리노)메타논의 제

1Hᅳ벤조 [d]이미다졸 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키 고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미 드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물 로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유가층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용매를 제 거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 22% 수율로 얻었다.

1H 丽 R (300丽 z, CDC13) δ 7.81 (d. IH) , 7.52 (d, 1Ή) , 7.35 (t , 2Η) , 3.86-2.83 (m, 8Η) . <실시예 24> (5-메톡시 -IH-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) (모폴리노)메 타

5-메특시 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2—카복실릭 액시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰를현 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메될아미노프로필)카 보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하아드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소 량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용 매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합 물을 16% 수율로 얻었다.

1H 匪 R (300匪 z, CDC13) δ 7.67 (d. 1H)， 6.97-6.93 (m, 2H)， 3.87 (s, 3H)， 3.83 (brs, 8H) .

<실시예 25> (1-메틸 -1H-인돌 -2-일 ) (모폴리노)메타논의 제조

1ᅳ메틸 -1H-인돌 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반 웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 2 수율 로 얻었다.

1H NMR (300匪 z, DMS0-d6) δ 7.59 (d, 2H)， 7.50 (d, 2H)， 7.23 (t , 1Η), 7.07 (t , 1H) , 3.74 (s, 1H) , 3.62 (s, 8H) .

<실사예 26> (5-메록시벤조퓨란 -2-일 ) (모폴리노)메타논의

5-메록시벤조퓨란 -2-카복실릭 액시드 (leq)를 DMF에 용해시키고 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸— 3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반 응을 종료시킨 후ᅳ 물과 c로 추출하교 유켜충에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 50% 수율 로 얻었다.

1H NMR (3 ^' 00 ^' MHz, GDC 13) δ 7.40 (d. 1Ή) , 7.29 (s, IH)， 7.06 (d, 1H) , 7.01 (dd, 1H) , 3.87 (brs, 4H) , 3.85 (s, 3H) , 3.79-3.76 (m, 4H) .

< 27> (6-메틸벤조퓨란 -2-일 ) (모폴리노)메타논의

6-메틸벤조퓨란 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸— 3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1—하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반 웅올 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후, 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 58% 수율 로 얻었다.

1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 7.52 (d. 1H)， 7.32 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, 1H) , 3.88 (brs, 4H) , 3.79-3.78 (m, 4H) , 2.49 (s, 3H) .

<실시예 28> (5-아미노벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 의

5-아미노벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용 해시키고, 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보 디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1ᅳ하어드록시벤조트리:아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차폐로 적가하였다. 상온메서 밤새 교반 후, 소 량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용 매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합 물을 38% 수율로 얻었다.

匪 R (:300腿. z 腿 S0-d6 _: ) δ 7.5:8 .(d, .7.42 (s, 1H)，

96 (s, 1H) , 6.79 (d, 110， 5.15 (s, 2H) , 3.62 (s, 8H) .

<실시예 29> (7-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논 체

7-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용 해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보 디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소 량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용 매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합 물을 48% 수율로 얻었다.

1H NMR (300丽 z, 匪 SOd6) δ 7.95 (d, 1H)， 7.90 (s, 1H)， 7.70 (d, 1H) , 3.66-3.65 (m, 8H) . <실시예 30> (4-(2-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노

4ᅳ(2-플루오로쩨닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3_(3-디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC， ： LI eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT， 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 :Mg.S0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 33% 수율로 얻었다.

1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.89-7.77 (m, 1H) , 7.60-7.25 (m, 4H) , 7.28-7.18 (m, 2H)， 3.79-3.72 (m, 8Η') .

<실시예 31> (4- (빠이페닐 -4-일 )벤「조: b]싸쩨오편 1-2-일 ) (모폴리 노)메

4- (바이페닐 -4-일)벤조 [b]싸이오펜—2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BTᅳ 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 18% 수율로 얻었다. 1H NMR (300丽 z, DMS0-d6) δ 8.08 (d, 2H) 7.85 (d, 2H) 7.77 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H) 7.42-7.38 (m, 1H) , 3.64-3.62 (m, 8H) .

<실시예 32> 모폴리노 (4-p-를릴벤조 [bl싸이오펜 -2-일 )메타논의 제조

(4-브로모벤조： [b]싸이오펜 -2-일) (모폴푀노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh ₃ ) ₄ (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0)， _; Q.02eq)와 P-를렬보로닉 엑^드 (1.1 eq) 및 2M 소듬 카보네이트 (2 ^' M Na ₂ C0 ₃ ) 수용액 (5 eq)을 적가하고 50 ^° C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상은으로 식힌 후， 셀라이트를 통과시키면서 여과하고 반응 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슘 설페 이트 (MgS0 ₄ )로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분 리하여 목적 화합물을 .ᅳ56¾ 수을로 얻었 '다 .

1H NMR (300匪 z, CDC13) δ 7.80 (t, 1H ) , 7.60 (s, 1H) , 7.48-

7.43 (m, 2H) , 7.35 (d, 1H) , 7.31-7.23 (m, 2H) , 3.79-3.72 (m, 8H) _;

2.44 (s, 3H) .

<실시예 33> 4-(2- (모르폴린 -4-카보닐 )벤조 [b]싸이오펜 -4-일 )벤 조익 액시드의 제조

(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh ₃ ) ₄ (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0)， 0.02eq)와 4-보로노벤조익 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듭 카보네이트 (2M Na ₂ C0 ₃ ) 수용액 (5 eq)을 작가하고 50 ^° C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상온으로 식힌 후， 셀라이트를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슘 설페 이트 (MgS0 ₄ )로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬람으로 분 리하여 목적 화합물 ^' 을 57% 수율로 얻었다.

1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 8.10-7.93 (m, 3H)， 7.57 (s, 1H) 7.53-7.39 (m, 4H) , 3.60-3.58 (m, 8H) .

<실시예 34> (4-(4-메톡시페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)메

(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에떼르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh ₃ ) ₄ (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듬 (0), 0.02eq)와 4-메특시페닐보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네 A]트 <2·Μ Na ₂ C0 ₃ ') 수용액 (5 eq)을 적가하 고 5C C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상은으로 식힌 후， 셀라이트 를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc) 로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슘 설 페이트 (M _g S0 ₄ )로 제거하고 감압 증류로 용매 ¾ 제거한 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 50% 수율로 얻었다.

1H NMR (300匪 z, CDC13) δ 7.81 (d, 1H) . 7.60 (s, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.35 (d, 1H) , 7.02 (d, 2H)， 3.88 (s, 3H)， 3.74-3.72 (m, 8H) .

<실시예 35> (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (피를리 딘 -1-일)메타논의 제조

4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜— 2-카복실릭 엑시드 (leq)를 讓 F에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 2?Λ 수율로 얻었다.

1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.84 (d, 1H) , 7.74 (s, 1H)， 7.53- 7.43 (m, 3H) , 7.32 (d, 1H) , 7.17 (t , 2H)， 3.70 (t , 4H) , 1.97 (s ,

<실시예 36> (4-(3-플루오로페닐 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리 노)메

(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 ； (：職 E ᅵ 용쒜시 ¾1 후， Pd(P¾ ₃ )4 (해트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듬 (0)， 0.02e ^: q)와 3-플루오로페닐보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듬 카보네이트 (2M Na ₂ C0 ₃ ) 수용액 (5 eq)을 적가하 고 50 ^° C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상온으로 식힌 후， 셀라이트 를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세테이 B (EtOAc) 로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슘 설 페이트 (MgS0 ₄ )로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 53¾ 수율로 얻었다.

1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 7.87 (d, 1H)， 7.57 (s , 1H) , 7.50-

7.30 (m, 4H) , 7.22-7.10 (m, 2H) , 3.74-3.73 (m, 8H) .

<실시예 37> (4-아미노피페리딘 -1-일) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일)메타논 하이드로클로라이드의 제조

4-(4—플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 액시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 피페리딘 -4-아민 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸 아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 51% 수율로 얻었다.

1H NMR (300MHz， D¥SO_ ^' 6) δ 8.08 ^' (d, 1Ή) , 7.68-7.63 (m, 2Η) ,

7.58-7.51 (m, 2Η) , 7.45-7.33 (m, 3Η) , 4.26 (brs, 2Η) , 3.30 (brs, 1Η) , 3.06-2.96 (m, 2H) , 2.72-2.71 (m, 2H)， 2.01-1.98 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H) . <실시예 38> (4-:(4-훑루오로페닐)벤조뻬싸이오펜 -2-일 ) (피페라 진 -1-일)메타논 하이드로클로라이드의 제조

4-(4—플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 피페라진 하이드로클로라이드 (1.01 eq)과 1-에틸- 3_(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시 벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc 로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거 하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 51% 수율로 얻었다 . 1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 9.03 (brs, 1H) , 8.07 (d, 1H), 7.67-7.57 (m,2H) , 7.54-7.51 (m, 1H) , 7.44-7.32 (m, 2H)， 3.83 (s, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 3.15 (s, 2H)， 2.48 (s, 2H) .

<실시예 39> (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)메

4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오 _2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키교， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로 필 )카보디이미드 ( EDC， 1.1 e q ) , 1-하 ^드록시벤조트리아졸 (Ή0ΒΤ， 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 ≠, 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류 ： 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 8·.9¾ 수율로 ^—었다:.

1H NMR (3.00MHz, ;DMS0-G16) δ 8. Θ 8 (d, 1Η)， 7.67-7.63 (m, 2H) , 7.57-7.52 (m, 2.H) , 7.45 (d, 1H)， 7.40-7.34 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 8H) . <실사예 40> (5-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리 노)메

-2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh ₃ ) ₄ (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0)， 0.02eq)와 4-플루오로페닐보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na ₂ C0 ₃ ) 수용액 (5 eq)을 적가하 고 50 ^° C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상온으로 식힌 후， 셀라이트 를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc) 로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슘 설

하후에；적

43 페이트 (MgS0 ₄ )로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 52% 수율로 얻었다.

1H 丽 R (300MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.61- 7.56 (m, 3H) , 7.52 (s, 1H) , 7.18-7.12 (m, 2H) , 3.79-3.70 (m, 8H) .

<실시예 41> (4- (바이꽤닐 -3-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)메 조

4ᅳ (바이페닐 -3-일)벤조 [b]싸이오펜— 2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시커고， 몰:폴린 (1.0.1 eq)과 1-에틸 -3-(3-디、메털아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1 eq) 그라고 TEA (3 eq)을 차례로 쩍가하였다. 상은에서 밤새 교반 ， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 았는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 여 용매를 제게하고 진공 건조하였다. L 후， 컬럼으로 분리하여 목 화합물을 2\ 수율로 얻었다 .

1H 丽 R (300丽 CDC13) δ 7.86 (d, 1H)， 7.76 (s, 1H) , 7.62 (t , 5H) , 7.57-7.37 (m, 6Η) , 3.74 (t , 8Η) . <실시예 42> (4-(3-아미노페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)메

4-(3—아미노페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3_디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 10% 수율로 얻었다.

1H NMR (300MHz, DMS0 ^~ d6) δ 8.01 (d, 1H)， 7.60 (s, 1H) , 7.51 (t , 1H) , 7.38 (d, 1H), 7.15 (t , 1H) , 6.76-6.62 (m, 3H) , 3.63 (m, 8H) .

<실시예 43> 4-(2- (모르폴린 -4-카보닐)벤조 [b]싸이오펜 -4-일)벤

(4-브로모벤조 [b]짜이오 ^; 펜-2-일 ) (모폴리노)메타논 (4 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh ₃ ) ₄ (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 0.02eq)와 4—카바모일페닐보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네어트 (2M Na ₂ C0 ₃ ) 수용액 (5 eq)을 적가하 고 50 ^° C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상온으로 식힌 후.， 셀라이트 를 통과시키면서 여과하교 응 여깩을 물과 에틸아세테어트 CE.tOAc) 로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슴 설 페이트 (MgS0 ₄ )로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 50% 수율로 얻었다.

1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 8.11-8.08 (m, 2H)， 8.05 (d, 2H)

7.70 (d, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.50—7.46 (m, 2H)， 3.64-3.62 (m, 8H) .

<실시예 44> (4-(4-히드록시페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)

(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후, Pd(PPh ₃ ) ₄ (테흐라키스 (트리페닐포스핀)팔라듬 (0)， 0.02eq)와 4-히드록시페닐보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na ₂ C0 ₃ ) 수용액 (5 eq)을 적가하 고 50 ^° C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상온으로 식힌 후, 셀라이트 를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc) 로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슘 설 페이트 (MgS0 ₄ )로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후, 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 35% 수율로 얻었다.

1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 7.81 (d, 1H) , 7.60 (s, 1H)， 7.46- 7.29 (m, 4H) , 6.95 (d, 2H)， 3.73-3.72 (m, 8H) .

<실시예 45> 모풀리노 (4-(4- (트리플루오로메톡시)페닐)벤조 [b] 싸이오 -2-일)메타논의 제조

(4-브로모쎈조 ^, [b 싸어오 ¾，2-、일). (모 -폴리노')꿰타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 »E)에 용해시킨 후， Pd'(.PPh ₃ ) ₄ (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라 (0)， 0.02eq)와 4- (트리풀루오로메특시 )페닐 보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na ₂ C0 ₃ ) 수용액 (5 eq)을 적가하 50°C에서 밤새 S반하였다. 반웅액을 상은으로 식 힌 후， 셀라이트를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세 테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무 수 마그네슘 설페이트 (MgS0 ₄ )로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 46% 수율로 얻었다.

1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 7.86 (d, 1H) , 7.57-7.54 (m, 3H) , 7.48 (t, 1H) , 7.37-7.32 (m, 3H) , 3.73-3.72 (m, 8H) .

<실시예 46> (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (옥사졸 리딘 -3-일)메타논의 제조

4ᅳ(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 옥사졸리딘 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노 프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압, 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 37% 수율로 얻었다.

1H NMR (300MHz, CDC 13) δ 7.84-7.80 (m, II) , 7/65 (s, 1H),

7.51 (m, 3H) , 7.33 (d, 1Ή) , 7.16 (t , 2Ή)， 3.86 (brs, ¾M) , 3.71 (t , 2H) , 3.24 (brs, 2H) .

<실시예 47> (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (피페리 딘 -1-일)메타논의 제조

4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜— 2-카복실릭 엑시드 (leq)를

DMF에 용해시키고， 피페리딘 (1.01 eq)과 1—에틸 -3-(3-디메틸아미노프 로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 23% 수율로 얻었다.

1H 丽 R (300腿 z, DMS0-d6) δ 7.84 (d, 1H)， 7.53-7.42 (m, 4H)，

7.34-7.32 (m, 1H)， 7.20-7.14 (m, 2H) , 3.65 (s, 4H)， 1.68 (m, 6H) . <실시예 48> (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (4-히드 툭시 -1-일)메타논의 제조

4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 피페리딘 -4-올 (1.01 eq)과 1-에틸 -3— (3-디메틸아 미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgSO ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건'조하 다 . 그 후 , 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 56% 수율로 얻었다.

1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.84 (d, 1H) , 7.52-7.42 (m, 4H)， 7.35 (d, 1H) , 7.19-7.14 (m, 2H)， 4.01-4.00 (m, 3H) , 3.46-3.37 (m, 2H), 1.91 (brs, 2H) , 1.57-1.51 (m, 2H)..

<실시예 49> (4-(4-플루오로페닐)벤조； [b]싸이오펜 -2-일) (4-메틸 피페 -1-일)메타는 하이드로클로라이드의 제조

)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 1-메틸피페라진 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아 미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 45 ^< ¾ 수율로 얻었다. 1H 丽 R (300匪 z, DMS0-d6) δ 8.08 (d, 1H) , 7.68-7.53 (m, 4H) 7.45-7.33 (m, 3H) , 3.31 (s, 8H) , 2.75 (s, 3H) .

<실시예 50> (4-(4- (메틸싸이오)페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모 폴리노

4-브로모벤조 [b]싸어오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디메 틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh ₃ ) ₄ (테트라키스 (트 리페닐포스핀 )팔쫘듐 .:(0)， 0.02e:g)와 4- (쩨릴싸어오)페닐보로닉 엑시 드 (1.1 eq) 및 2¾1 소듐 카보네이트 (2M :Na ₂ .C0 ₃ ) 수용액 (5 eq)을 적 가하고 50 ^° C에서 밤새 교반하였다. 반응액을 상온으로 식힌 후， 셀라 이트를 통과시키면서 여과하고 반응 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그 네슘 설페이트 (MgS0 ₄ )로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬 럼으로 분리하여 목적 ᅳ화、합 -물을 1:¾ 수율로 、얻'었다.

1H NMR (3彻顧 z, CDC13) δ 7.83 (d, 1H) , 7.60-7.58 (m, 1)， 7.49-7.44 (m, 3H) , .7.38 (s, 2)， 7.35 (s, 1H)， 3.79—3.72 (m, 8H) , 2.55 (s, 3H) . <실시예 51> ^' (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (싸이오 모폴리노 논의 제조

4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 싸이오몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미 노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 26% 수율로 얻었다.

1H 丽 R (300MHz, DMS0-d6) δ 8.06 (d, 1H) , 7.67-7.62 (m, 2H) 7.56-7.51 (m, 2H) , 7.44-7.33 (m, 4H) , 3.87-3.84 (m, 4H) , 2.67- 2.65 (m, 4H) .

<실시예 52> (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (1,4-옥 사제판 -4-일) 논의 제조

4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 액시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 1，4- 사제판 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미 노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 T£A <3 'eq)을 차례로 '적자하였！다 . 상은에서 밤 '새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 36% 수을로 얻 ^' 었다.

1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.85 (d, 1H), 7.56-7.43 (m, 4H) ,

7.35-7.33 (m, 1H) , 7.20-7.14 (m, 2H)， 3.89-3.77 (m, 10H) .

<실시예 53> (7-클로로 -4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2- 제조

7-클로로 -4-C4-플루오로페닐 )벤조 [b]싸이오펜— 2-카복실릭 엑시 드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 _3-(3ᅳ디메 틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1ᅳ하이드록시벤조트리아 졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하 고 유기충에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분 리하여 목적 화합물을 25% 수율로 얻었다.

1H NMR (300丽 z, CDC13) δ 7.56 (s, 1H) , 7.48 (tᅳ 2H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (d, 1H) , 7.18 (t , 2H) , 3.73 (s, 8H) .

<실사예 54> (4-(4-브로모페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리 노)메

(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후, Pd(PPh ₃ ) ₄ (테트라키스 (트리페닐포스핀 發파 " CO), 0.02eq.)와 .4-.브로모페닐보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M 3 ₂ 00 ₃ ) 수용액 (5 eq)을 적가하 고 50 ^° C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상은으로 식힌 후， 셀라이트 를 통과시키면서 여과하고 반응 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc) 로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슘 설 페이트 (MgS0 ₄ )로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후, 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 2Vk 수율로 얻었다.

1H 丽 R (300腿 zᅳ CDC13) δ 7.85 (d, 1H)， 7.62 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (t , 1H) , 7.41 (d, 2H) , 7.35 (d, 1H) , 3.73 (s, 8H) . <실사예 55> (4-(6-메톡시피리딘 -3-일)벤조 [b]싸이오펜 -2- 일) (모폴리노)메타논의 제조

후하에적；

51

(4-브로모벤조 [b]싸이오펜— 2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후, Pd(PPh ₃ ) ₄ (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듬 (0)， 0.02eq)와 6-메톡시꾀리딘 -3-일보로닉 액시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na ₂ C0 ₃ ) 수용액 (5 eq)을 적가하고 50 ^° C에서 밤새 교반하였다. 반응액을 상온으로 식힌 후， 셀 라이트를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그 네슘 설페이트 ( MgS0 ₄ )로 제거하코 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬 럼으로 분리하여 목적 화합물을 31% 수율로 얻었다.

1H 画 R (300MHz, CDC13) δ 8.33 (s. 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.75 (dd, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.48 (t, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 4.01 (s, 3H)， 3.73 (d, 8H) . <실시예 ;5β> 플루오로행!질)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)메타논의 제조

4_(3-플루오로벤질)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 액시드 (leq)를 DMF에 용해시키고, 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1_하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 ^' 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 ， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으몌 감압 증류 여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 화합물을 31% 수율로 얻었다. 1H NMR (300匪 z, CDC13) δ 7.80 (d, 1H) , 7.42 (q, 2H) , 7.26 (t , 2H) , 7.00 (d, 1H) , 6.91 (q, 2H) , 4.33 (s, 2H), 3.72 (s, 8H) .

<실시예 57> (4—(2，4-디플루오로벤질)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모 폴리노

4-(2，4-디플루오로벤질 )벤조: [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드

(leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아 미노프로필)카보디이미드 1.1 eq) , 1-하어드록시'벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA '(3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 17% 수율로 얻었다. .

1H NMR ( 300MHz， 5 기 5 ('d, 1H), 7.52 ½ , 1H) , 7.35

(t , 1H) , 7.17 (d, 1Η) , 6.99 (t , 1M) , 6.85-6.73 (m, 2· ^' Η) , 4.26 (s, 2H) , 3.73 (s, 8H) .

<실시예 58> ( 4- ( 2 , 4-디 "루오로훼닐아미노)벤조 [ b]싸이오펜 -2- 일) (모

4-(2，4-디폴루오로페닐아미노)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시 드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3ᅳ디메 틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아 졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후 , 물과 EtOAc로 추출하

:후에하적；

53 고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분 리하여 목적 화합물을 _22¾ 수율로 얻었다ᅳ

1H 匪 R (300MHz, CDC 13) δ 7.50 (d, 2H) , 7.31 (t , 1H)， 7.1.5- 7.07 (m, 1H) , 7.0 (d, 1H)， 6.96-6.90 (td, 1H) , 6.80 (t , 1H) , 5.87 (s, 1H) , 3.75 (d, 8H). 22%

<실시예 59> (4-(4-플루오로페녹시 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴 리노)

4-(4-플루오로페녹시 )벤조 [b]싸이오펜 -2-카 실릭 엑시드 (leq) 를 DMF에 용해시키고， 몰플린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3_(3-디메틸아미노 프로필)카보디어미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT 1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 ， 소량의 물로 '반용、을 종료서킨 후 , 물과 tQAc로 추출하고 유기층 있는 소량의 물은 무수 ¾S0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 화합물을 52% 수율로 얻었다.

1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.57 (d, 2Ή)， 7.30 (t , 1Η)， 7.06- 7.03 (m, 4H) , 6.74 (d, 1Η) , 3.79-3.73 (m, 8H) .

<실시예 60> (4-(4-플루오로페네틸)벤조 [b]싸이오펜 -2—일 ) (모폴 리노)

4-(4-플루오로페네틸)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq) 를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3— (3-디메틸아미노 프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (Η0ΒΤ 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후, 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후, 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 9% 수율로 얻었다.

1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 7.57 (s, 1H)， 7.41 (d, 1H) , 7.34- 7.10 (m, 4H) , 7.01 (t, 1H)， 6.74 (d, 1H) , 4.30 (t, 2H) , 3.77 (d, 3H), 3.16 (t, 2H).

<실시예 61> (4-(4-플루오로벤질옥시 )벤조 [b]싸이오펜 -2-알) (모 폴리노)메타논의 제조

4-(4-플루오로벤질옥시 )벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 _3-(3-디메틸아 미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 60% 수율로 얻었다.

1H NMR (300匪 z, CDC1 ₃ ) δ 7.69 (s, 1H)， 7.45 (m, 3H) , 7.34 (t , 1H), 7.11 (m, 2H) , 6.85 (d, 1H)， 5.19 (s, 2H) , 3.80 (m, 8H) .

<실시예 62> (4-(4-플루오로벤질설포닐)벤조 [b]싸이오펜 -2- 일) (모폴리노)메타논의 제조

4-(4-플루오로벤질설포닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 _3-(3-디메틸아 미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후, 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 ¾S0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후, 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 60.5% 수율로 얻었다.

1H NMR (30( Hz, CDC1 ₃ ) δ 8. (d, 1Ή)， 7.84 (s, IH) , 7.79 (d, 1H) , 7.48 (t , 1H) , 6.93 (mᅳ 4H) , 4.37 (s, 2H)， 3.76 (s, 6H) .

<실시예 63> (4-(2, 4-디플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모

(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh ₃ ) ₄ (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0)， 0.02eq)와 2,4-디플루오로페닐보로닉 엑 시드 (l.l eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na ₂ C0 ₃ ) 수용액 (5 eq)올 적가하고 50 ^° C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상은으로 식힌 후, 샐 라이트를 통과시키면서 여과하고 반응 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그 네슘 설페이트 (M _g S0 ₄ )로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬 럼으로 분리하여 목적 화합물을 51% 수율로 얻었다.

1H 匪 R (300丽 z, CDC13) δ 7.89 (d, 1H)， 7.79 (d, 1H) , 7.60-

7.55 (m, 1H) , 7.50-7.23 (m, 4H)， 3.79-3.72 (m, 8H) . <실시예 64> 메틸 4-(2- (모르폴린 -4-카보닐)벤조 [b]싸이오펜 -4- 일 )벤 조

(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에꿰르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(.PPh ₃ ) ₄ (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0)， 0.02eci)와 4ᅳ (메록시설피닐)페닐보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네어트 (2M Na ₂ CO ₃ ) 수용액 (5 eq)을 적가하고 50 ^° C에서 밤새 교반하몄다. 반응짹을 상은으로 식힌 후， 셀 라이트를 통과시키면서 여과하고 반응 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그 네슘 설쩨이트 (¾S0 ₄ )로 제거하고 감쌉 증류로 용매를 제거한 후, 컬 럼으로 분리하여 목적 화합물올 66¾ 수을로 얻었다.

NMR (30Θ;ΜΗζ, CiC13) S :8..·Θ·7 (： d„ 2:H), 7.91 (d, MI),

(d, 2H) , 7.53-7.7.5 (m, 2H), 7.40 (dᅳ 1JO ., 3.73 (br s， 8H)， 3.14 (s,

<실시예 6¾> (7-(4-를루오로페닐)벤 S[b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)메

7-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 36¾ 수율로 얻었다.

1H 丽 R (300MHz, DMS으 d6) δ 7.93 (d, 1H)， 7.82 (s, 1H) 7.76-7.19 (m, 2H) , 7.54 (t , 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.40-7.34 (m, 2H) 3.65-3.63 (m, 8H) .

<실시예 66> (4-(6-플루오로피리딘 -3-일)벤조 [b]싸이오펜 -2- 일) (모폴리노)메타논 하이드로클로라이드의 제조

(4ᅳ브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴라노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 쉐테르 (画 E )에 용해서 후， P:d (PPh3 ) ₄ (테트라키스 (트리페닐포스 -핀 )팔라듐 ίΌ), O.O2e.q)와 6-플루오로피리딘— 3-일보로닉 액시드 하이드로클로라이드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na ₂ C0 ₃ ) 수용액 (5 eq)을 적가하고 50 ^° C에서 밤새 교반하였다. 반응액 을 상온으로 식힌 후， 셀라이트를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 ；마그네슘 설쩨어트 'GM S¾,로 체 /거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분푀하여 목적 화합물을 54% 수율로 얻었 다.

8.39 (s, 1H) , 7.99-7.89 (m, 2H) , 7.53-7.47 (m, 2H) , 7.37 (d 1H), 7.10 (d, ΓΗ) , 3.73 (s, 8Ή) .

<실시예 67> (4-(4-플루오로벤질)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)메

4-(4—플루오로벤질)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eQ)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 51% 수율로 얻었다.

1H 匪 R (30( Hz, CDC13) δ 7.74 (d, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.35 (t , 1H) , 7.18-7.10 (m, 4H) , 6.95 (t , 1H) , 4.27 (s, 2H) , 3.68 (s, 8H) .

<실시예 68> (4-(4-플루오로페닐아미노)벤조 [b]싸이오펜 -2- 일) (모

4-(4-플루오로페닐아미노)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 ( 1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아 미노프로필)카보디이미드 ( ED.C， 1.1 eq -)， 1- 어드톡세 ,벤조트 ^, 리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 e:q)을 차례로 적차하였다. 상은에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하: i 진공 건쵸하였다. ZL 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 26¾» 수율로 얻었다.

1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 7.48 (s, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.01 (dd, 4H) , 5.94 (s, 1H) , 3.74 (d, 8H).

<실시예 69> (4-((4-플루오로페닐) (메틸 )아미노)벤조 [b]싸이오 펜 -2-일) (모폴리노)메타논의 제조

(4-(4—폴루오로페닐아미노)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메 _ᅵ 타논 (1 eq)을 THF에 녹인 후， 0 ^° C에서 소듐 하이드라이드 (NaH, 1.1 eq)를 적가한 후， 교반하였다. 그 후， 반웅액에 메틸 아이도다이드 (Mel, 1.1 eq)를 적가한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 물과 EtOAc로 세척 및 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 M _g S0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 69% 수율로 얻었다.

1H 丽 R (300薩 z, CDC13) δ 7.61 (d, 1H)， 7.41 (t , 1Η)， 7.14 (d, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.91 (t , 2H)， 6.77 (q, 2H) , 3.62 (s, 8H) , 3.39 (s, 3H) .

<실시예 70> 4-플루오로 -N-(2- (모르폴린 -4-카르보닐)벤조 [b]싸 이오펜 -4-일)벤젠설폰아마이드의 제조

4-(4-플루오로페 '닐설폰아꾀 £ ^벤조! 싸쪠； ¾1-2-카복실릭 엑시 드 (1 eq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 '(l.Ql eq)과 1-에틸 -3-(3-디메 틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq)., 1-하이드록시벤조트리아 졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하 고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분 리하여 목적 화합물을 19% 수율로 얻었다.

1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 8.00 (s. 1H)， 7.71 (s, 1H) , 7.66- 7.60 (m, 3H) , 7.29 (d, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 6.93 (t , 2H), 3.74 (brs 8H).

<실사예 71> (4-(4-플루오로벤질싸이오)벤조 [b]싸이오펜 -2- 일) (모폴리노)메타논의 제조

4-(4-플투오로벤질싸이오)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (1 eq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3_(3_디메틸 아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 견조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 58.8% 수율로 얻었다 .

1H 匪 R (300MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.75 (d, 1H)， 7.63 (s, 1H) , 7.33 (d, 2H) , 7.16 (t , 2H) , 6.93 (t , 2H)， 4.12 (s, 2H) , 3.77 (d, 8H).

<실시예 72> 1-메틸 -5-(2- (모르폴린 -4-카보닐)벤조 [b]싸이오펜- -일 ) -1H-피를 ^2 ^보니트필^ 碌조

(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) 르폴린)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh ₃ ) ₄ (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0)， 0.02eq)와 5-시아노 -1-메틸 -1H-피를 -2— 일보로닉 액시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na ₂ C0 ₃ ) 수용액 (5 eq)을 적가하고 50 ^° C에서 밤새 교반하였다. 반응액을 상온으로 식 힌 후， 셀라이트를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세 테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무 수 마그네슘 설페이트 (MgS0 ₄ )로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 39% 수을로 얻었다.

1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.93 (d, 1H)， 7.49 (t , 1H)， 7.36- 7.31 (m, 2H) , 6.93 (d, 1H) , 6.31 (d, 1H) , 3.74-3.63 (m, 11H) .

<실시예 73> (4-(l-메틸 -1H-피라졸 -4-일)벤조 [b]싸이오펜 -2- 일) (모 조

(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모르폴린)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (腿: E)에 용해시킨 후， Pd(PPh ₃ ) ₄ (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 0.02eQ)와 1 메틸 -1H-피라졸 -4-일보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M :Ea ₂ CQ ₃ ) 수용멕 (5 eq)을 적가하고 50°C에서 밤새 교한하였다. 반응액 ： 상온으로 식힌 후， 셀 라이트를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에탈아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그 네슘 설페이트 (MgS0 ₄ )로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬 럼으로 분리하여 목적 화합물을 45% 수율로 얻었다.

1H NMR (300MHz, C .Cil,3,) ':δ V. 3 .(.d., H.)， 7.씨 ； Gd, Ί _' Η)， 7.49

(t , 1H) , 7.36-7.35 (m, 2Ή) , ：6.39 (d, 1Ή)， 3.78-3.73 (m, 11H) .

교증기

<실시예 74> 모폴뫼노 (4- (싸이오펜 -2-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 T층류반),

4- (싸이오펜 -2-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (1 eq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3_디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 후， 소량의 물로 반옹을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유 에 있는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며 , 감압 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 53% 수율로 얻었다.

1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.88 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.49 (t, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.17 (t, 1H) , 3.76 (d, 8H) .

<실시예 75> (4- (퓨란 -3-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메 타논의

4- (퓨란 -3-일)벤조 [b]싸어오펜 -2-카복실릭 엑시드 (1 eq)를 DMF 에 용해시키고， 몰촐련 (.1/01 eq)과 1-에털 _3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후, 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있 는 소량의 물은 무수 MgS0 ₄ 를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용매를 제거하 JI 진공 ¾^하 ^다. 그 후， 컬^으로 분리하여 목적 화 합물을 71% 수율로 얻었다 .

1H 丽 R (300匪 z, CDC13) δ 7.79 (d, 1H) , 7.71 (d, 2Η)， 7.57 (s, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 6.72 (s, 1H)， 3.76 (d, 8H) . <실시예 76> 모폴리노 (4- (싸이오펜 -3-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) 메타논 제조

(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모르폴린)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh ₃ ) ₄ (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듬 (0)， 0.02eq)와 싸이오펜 -3-일보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na ₂ C0 ₃ ) 수용액 (5 eq)을 적가하 고 50 ^° C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상온으로 식힌 후， 셀라아트 를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc) 로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슴 설 페이트 (MgS0 ₄ )로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 83% 수율로 얻었다.

1H 匪 R (300匪 z, CDC13) δ 7.88 (s, 1H)， 7.82 (d, 1H) , 7.49 (t, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.17 (t , 1H) , 3.76 (d, 8H) .

<비교예 1> 5-((lH-인돌 -3-일 )메틸) -3-메틸 -2-싸이옥소이미다졸 리딘 -4- -1)의 제조

상기 바교예 1을 KDR Biotech사에서 구입하여 사용하였다.

<비교예 2> 5-((7-클로로 -1H-인돌 -3-일 )메틸) -3-메틸이미다졸리 딘 -2,4- -ls)'의 쩨조

상기 비교예 2를 Biovision사에서 구입하여 사용하였다.

<비교예 3> 독시사이클린 (doxycycline)의 제조

상기 비교예 3을 Drug Store 24h사에서 구입하여 사용하였다. 하기 표 1에 실시예 1-76에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정 리하여 나타내었다.

S9

Z9S.00/ST0ZaM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV

99

/ST0ZaM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV

Z9S.00/ST0ZaM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV

Z9S.00/ST0ZaM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV

Z9S.00/ST0ZaM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV

IL

.00/ST0ZaM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV

<실험예 1> RIPKKReceptorᅳ interact ing serine/threonine" protein kinase 1) 억제 활성 평가

본 발명에 따른 실시예 화합물의 RIPKKReceptor-interact ing ser ine/threonine— protein kinase 1) 억제 활성을 평가하기 위하여 하 기와 같은 실험을 수행하였다.

HEK 293(Human Embryonic Kidney 293) 세포 용해물에서 면역침 강된 RIPK1 효소를 키나제로 사용하였으며， 실험 방법은 Cell.12; 137(6) :1112— 23(2009)에 기재한 방법으로 수행하였다. HEK293 세포주에 RIPK1 단백질을 과발현시킨 후， 용해 완충액 (lysis buffer )(50 mM Tris-Cl [ H 8.0] , 150 mM NaCl , 1 mM EDTA, 1% NP-40, 0.4 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드 (PMSF))를 첨가하여 세포를 파쇄 시켰다. 13,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 상등액을 분리한 후， RIPKl 단일클론항체 (610459， BD Bioscience) 및 A/G 아가로오즈 비드 (sc-2003, Santa Cruz Biotechnology)를 첨가하여 4 ^° C 교반기에서 12 시간 동안 면역침강시켰다. 면역복합체는 용해 완층액으로 2회 세척하고， 키나제 분석

(kinase- assay) 완층액 (20 -mM MEPES [pH7.6] , 2 mM DTT, 1 mM NaF, ImM Na ₃ Vo ₄ , 20 mM β -글리세로포스페이트 ( β -glycerophosphat e)， 20 mM PNPP, 20 mM MgCl ₂ , 20 mM MnCl ₂ , 1 mM벤자미디에 (Benzamidie)， 1 mM EDTA)으로 최종 세척하였다. RIPKl 면역침강물에 키나제 분석 완층 액과 화합물을 넣고 24 ^° C 항온수조에서 15분간 반응시킨 후， 추가로 100 μ M ATP 및 10 μ Ci [ ³² Ρ] γᅳ ATP를 첨가하여 30분 동안 30C에서 반웅시켰다. 키나제 분석 완충액으로 1회 세척하고， 단백질 로딩 버퍼 를 첨가하여 3분간 100 ^° C에서 가열한 후ᅳ 8¾ SDS-PAGE 젤에 로딩하였 다. 인산화된 RIPK1의 방사능 이미지는 FLA-7000(GE healthcare) 분석 장비로 탐지하였고， 이미지 콴트 (image Quant) TL 프로그램 이용하여 숫치화하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

Z9S.00/ST0ZaM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV 61 22.5 土 12.0

62 82.5 土 5.0

63 1.5 土 0.7

64 83.6 士 12.7

65 67.0 土 0.0

66 11.5 土 4.9

67 49.5 土 3.5

68 33.5 土 12.0

69 22.5 士 16.3

70 65.0 士 32.5

71 87.0 士 4.2

72 7.0 土 8.5

73 22.0 士 19.8

74 4.0 ± 0.0

75 3.5 土 3.5

76 1.5 ± :0.7 상기 표 2에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예

들은 RIPK1에 대하여 억제활성을 갖는 것으로 나타난다 . 보다

으로， 본 발명에 따른 실시예 2， 4， 6， 22， 25， 30， 32, 34,

37, 39, 42, 44, 46, 47， 48， 49， 50， 51, 52, 55, 57, 59,

63, 66, 67， 68, :6,9.， 7,2， :73.， 74.， 75 및 76은 RIPK1을 50%이상

는 것으로 확인되밌다. 그중에서도 특히， 실시예 4， 30， 32, o 45구화억,,， 36， 39, 46, 47, 51, 5 ^' 2, 57, 63, 66, 72, 74， 75 및 76은 RIPK1을 제합체 336 80% 이상 억제하는 것으로 나타나 매우 우수한 억제활성을 갖는 것 5으 6하물 1적,， 로 확인되었다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 망막 질 환을 '유발하'는 RIPKK Receptor-interact ing ser ine/threonineᅳ protein kinase 1)의 억제 활성이 우수하므로 이를 유효성분으로 함유하는 약 학적 조성물은 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하 게 사용될 수 있다.

<실험예 2> 산소-포도당 결핍 (OGD; oxygen glucose deprivation) 조건에서 망막신경 보호효과 평가

본 발명에 따른 실시예 화합물이 산소-포도당 결핍 조건에서의 망막신경을 보호하는지를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하 였다. 망막신경절세포주인 RGC-5(rat ganglion eel 1 ) 세포를 10% 소태 아혈청 (FBS; fetal bovine serum) 및 1% 페니실린 /스트렙토마이신 _. ᄇ의

(peni ci 11 in/streptomycin) °1 포함된 DMEM (Dulbecco' s modified Eagle' s medium) 배자에서 배양하였다. 96 웰 플레이트 (96-wel 1 plate)에 세포수가 웰 당 8X10 ³ 이 되도록 분주하고， 37 ^° C의 C0 ₂ 배 양기에서 12시간 동안 배양하였다. 세포를 PBS로 1회 세척한 후， 포도 당 결핍 배지 (glucose free DMEM)로 바꾼 후, DMS0 (0.1%)만을 처리하 거나 (대조군)， 하기 표 3의 실시예 화합물들 (20μΜ)을 처리한 후， 혐 기성 배양기 (10% Η ₂ , 5% C0 ₂ , 85% N ₂ , 37 ^° C , 챔버 (ThermoForma， USA)) 에서 15시간 동안 배양하여 세포죽음을 유도하였다 . 세포죽음 정도는 LDHUactate dehydrogenase, Roche) 평가방법 으로 측정하였다. 상기 LDH 평가 방법은 손상된 세포 내에서 배양액으 로 방출된 LDH의 활성도를 측정하는 방법으로서， LDH에 의해 NAD ⁺ 가 NADH 및 H ⁺ 로 환원되고， 촉매제 (diaphorase)에 의해 테트라졸륨 (tetrazol ium salt) INT의 고리의 결합이 절단되어 포마잔 ( f ormazan) 형성하게 된다. 상기 포마잔은 빅토르 3(Victor 3， PerkinElmer) 를 이용하여 흡광도 490 讓에서 측정되었고， 흡광도 값은 죽은 세 양을 반영하였다.

산소-포도당 결핍 조건에서 대조군의 LDH 수치를 100%로 하고， 정상배지 (10% FBS, DMEM 에서 동일한 시간 동안 배양한 세포군의 LDH 수치를 0%로 하였을 때， 산소-포도당 결핍에서 화합물을 처리한 세포 군들의 LDH 수치흩 거준으 '로 하.여 상태적 쎄포죽음정도로 환산하여 나 타냈다. 각각 3개의 웰쎄 동얼한 실시예 화합물을 처리하고 측정하였 으며， 각 실험을 3회 이상 수행하여 이의 평균값을 표 3에 나타내었다.

【표 3】 실시예 망막신경 세포죽음

( )

1 37.4 土 1.3

2 47.4 ±10.7

3 40.1 土 1&.6

4 57.8 士 8.9

5 62.1 士 3.7

6 30.7 土 1.06

7 90.0 土 3.3

8 52.3 ±11.1

9 64.6 土 9.5

10 49.0 土 7.0

11 41.1 土 3.1

_/ O 086 _/ - _Ϊ 09 _Ϊ 0ΖAV _// ss _z -oo _S SSMld

호망예： 상기 표 3에 나타난 바와 같이， 산소-포도당 결핍 (OGD; oxygen glucose deprivation) 조건에서 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 20μ Μ의 농도에서 대부분이 비교예 1 및 2보다 우수한 망막신경 보호 효과를 나타냈다ᅳ 특히 , 실시예 ₁ 2， 3， 6ᅳ 10， 11， 12， 15， 16, 1 18, 20, 23， 25, 26， 39, 48, 49， 51， 55, 63, 66, 70， 75 및 76은 막신경 세포죽음 비율이 50% 미만으로서， 비교예 1(89.5%) 및 비교 2(73.5%)보다 세포 죽음을 적게 유도함으로써， 우수한 망막신경 보 효과가 있음을 확인하였다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 산소-포 도당 결핍 조건에서의 망막신경 보호효과가 우수하므로 이를 유효성분 으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다. <실험예 3> 계획성 세포죽음유도 (TCZ;

TNFa+cycloheximide+zVAD) 조건에서의 망막신경 보호효과 평가

본 발명에 따른 실시예 화합물의 계획성세포괴사유도 조건에서 의 망막신경 보호효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하 였다. 망막신경절세포주인 RGC-5(Rat Ganglion Cell-5) 세포를 10% 소 태아혈청 (FBS; fetal bovine serum) , 1% 페니실린 /스트렙토마이신이 포함된 DMEM (Dulbecco' s Modified Eagle' s Medium) 배지에서 배양 하였다. 96 웰 플레이트에 세포수가 웰당 8X 10 ³ 이 되도록 분주하고， 37 °C , C0 ₂ 배양기에서 12시간 동안 배양하였다. TNF a (10 ng/ml), cycloheximidedO y g/ml) 및 zVAD(K) μ Μ)(Ί Ζ)을 투여한 배지에 DMS0 (0.1%)만을 처리하거나 (대조군)， 화합물들 (20 μ Μ)을 처라한 후 , 37 ^° C , C0 ₂ 배양기에서 추가로 15서간 동안 배양하여 세포죽음을 유도 하였다. 세포죽음정도흩 Μ)Ή ( 1 ac tate aehfydrogenaae， Roche) 평가방법으 로 측정하였으며， TCZ 조건에서의 대조군의 LDH 수치를 100%로 하고， 정상배지 ( 10% FBS， DMEM )에서 동일한 시간 동안 배양한 세포군들의 LDH 수치를 기준으로 하여 상대적 세포죽음정도로 환산하여 나타냈다 . 각각 3개의 웰에 동일한 실시예 화합물을 처리하고 측정하였으며， 각 실험을 3회 이상 수행斜、여 _<¾Γ의 ^균 ¾it을 표 에 나타내었다. 【표 4】 실시예 망막신경 세포축음

(%)

1 79.3 士 3.2

2 -

3 79.6 ± 3.2

4 -

5 57.6 土 19.2

6 36.9 士 8.4

7 63.2 土 3.9

8 -

9 -

10 -

11 26.7 士 1.0

12 50.5 土 7.4

13 71.2 土 7.0

Z9S.00/STOZHM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV 상기 표 4에서，

- 는 실험을 추행하지 않았음 * 나타 ¾다. 상기 표 4에 나타난 바와 같이 , 계획성 세포죽음유도 (TCZ; TNF a +cycloheximide+zVAD) 조건에서 본 발명에 따른 실시예 화합물들 은 20μΜ의 농도에서 망막신경 보호효과를 갖는 것으로 나타났다. 특 히， 실시예 6， 11 및 17은 망막신경 세포죽음 비율이 50% 미만으로서， 우수한 망막신경 보호효과가 있는 것으로 확인되었다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 계획성 세포죽음유도 조건에서의 망막신경 보호효과가 우수하므로 이를 유효 성분으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 예방 또는 치료용 약 학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

<실험예 4> RIPKKReceptor-interact ing serine/threonine" protein kinase 1)에 대한 IC ₅ o평가

HEK 293 (Human Embryonic Kidney 293) 세포 용해물에서 면역침 강된 RIPK1 효소를 키나아제로 사용하였으며， 실험 방법은 Cell .12;137(6):1112-23(2009)에 기재한 방법으로 수행하였다.

HE 293 세포주에 RIPK1 단백질을 과 발현시킨 후， 용해 완층액 (lysis buf fer)(50 mM Tris-Cl [pH 8.0] , 150 mM NaCl , 1 mM EDTA, 1% NP-40, 0.4 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드 (PMSF) )를 첨가하여 세포 를 파쇄시켰다. 13,000rpm에서 10분간 원심분리하여 상등액을 분리한 후 , RIPK1 단일클론항체 (610459， BD Bioscience) 및 A/G 아가로오즈 비드 (sc-2003, Santa Cruz Biotechnology)를 첨가하여 4°C 교반기에서 12시간 동안 면역침강시켰다. 면역침강된 RIPK1 효소와 함께 실시예 화합물들을 10 μΜ - 0.05 μ Μ (10， 5， 1， 0.5， 0.1， 0.05 uM) 로 희석하여 섞은 후， 24°C 항온수조쎄서 15분간 반웅시켰다 . 추가로 100 μ M ATP 와 10 μ Ci [32P] γ -ATP를 첨가하여 30분 동안 30 ^° C에서 반응시켰으며 , 완층 액으로 1회 세척하고， 단백질 로딩 버퍼를 첨가하여 3분간 100°C에서 가열한 후， 8% SDS-PAGE 젤에 로딩하였다. 인산화된 RIPK1의 방사능 이미지는 FLA-70 ^' ΟΌ ( G'E ^, hea 11 hear e) 분석 장써로 ^: 탐지하였고， 어미지 관트 (image Quant) TL 프로그램 이용하여 수치화하였다. 그 결과를 sigmaplot 10.0 프로그램을 이용하여 화합물의 IC ₅₀ 값을 산출하였으 며， 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다 .

【표 5】 실시 ^1 ICso (nM.)

1 -

2 -

3 -

4 1,125

5 -

6 -

7 -

8 -

9 -

10 -

11 -

12 -

13 -

14 -

15 -

16 -

Z9£/.00/ST0ZaM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV

들에명 _; ： _: 85

은서에에

상기 표 5에서，

- 는 실험을 수행하지 않았음을 나타낸다. 상기 표 5에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예 화합물 RIPKKReceptor-interact ing ser ine/threonine protein kinase 대한 IC ₅₀ 농도가 낮은 것으로 나타났다. 보다 구체적으로， 본 발 따른 실시예 36， 74， 75 및 76 화합물의 비교예 1보다 낮은 농도 RIPKKReceptor-interact ing ser ine/threonineᅳ protein kinase 소를 50% 억제하는 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 낮은 농 도에서 망막 질환을 유발하는 RIPKKReceptor-interact ing ser ine/threonine一 protein kinase 1) 억거] 활성이 우수하므로 이를 유 효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

<실험예 5> 점안 투여를 통한 망막세포 보호효과 평가

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 망막세포 보호효 과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 먼저， 하기 표 6과 같은 점안제형 조성 (^을 가진 실시예 39 및 비교예 1, 2의 점안제를 준비하였다. 【표 6】

상기 표 6에서，

-는 첨가하지 않았음을 나타낸다 .

8주령 건성황반변성 랫트 (rat) 모델에 소듐 아이오데이트 (sodium iodate, SI)를 투여하기 3일 전부터 하루 2회씩 실시예 화합 물을 점적하였고 (50 μ 1/1 회 ), SKip, 50 mg/kg)를 단회 투여한 후， 추가로 7일 동안 하루 2회씩 점적하였으며， 7일 후， 안구를 적출하여 H&E 염색 및 망막세포 보호능력을 분석하였다 (n=3, 6 eyes). 도 1에 건성황반변성 랫트 모델 제작 및 화합물 점안투여 모식도를 나타냈다. 도 1과 같은 방법으로 제작된 건성황반변성 랫트 모델의 안구를 적출하고， 안구를 조직염색한 결과， 실시예 39 및 비교예 1, 2를 점안 투여한 안구에서 모두 망막 변성이 나타나지 않은 것으로 나타났다. 을들적！

그 결과를 도 2에 나타내었다. 또한, 망막 색소 상피세포의 생존율 (^을 측정하기 위하여 군 랫트에서 적출한 안구를 4% 글루타알데히드 (glutaraldehyde) 에 4시간 동안 고정시킨 후， 파라핀으로 포매하였다. 5 μ m - 조직절편을 제작하여 헤마록실린-에오신 (Hemotoxyl in and Eosin, 염색을 시행하였고， 100배 비율의 광학현미경 (Leica사)상에서 망막색 소상피 (RPE) 층 내의 각기 다른 2-3 지역을 사진촬영 한 후， 염색된 세포들의 수를 세었다. 정상군 랫트의 RPE 세포수를 100%로 환산하여 생존률을 측정하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예 39CF001 및 F002)는 비교예 1 및 비교예 2보다 망막 색소 상피세포의 보호 효과가 현저히 우수함을 알 수 있다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 망막 변 일으키지 않고， 망막 색소 상피쎄포의 보호 효과가 우수하므로 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 치료용 약 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

<실험예 6> 점안 투여를 통한 망막층 두께감소 보호효과 평가 1 본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막층 두께감소에 대한 보호 효과를 평가하지 -워하、여 하기와 ^은 설^을 수행하였다 . 외부핵층 ^' (ONL, outer nuclear layer) 세포수 (%)의 측정을 ^위실용께 여， 상기 <실험예 5>에서 사용한 랫트에서 적출한 안구 조직절편을 S른헤찍내하의험액 마톡실린-에오신 ( ^' ΗΪΕ) 용액으로 염색한 후， 광학현미경으로 사진을 어 외부핵층 내의 염색된 세포수를 세었다. 한개의 안구당 각기 다 10지역을 분석하였으며， 정상군의 세포수를 100%으로 계산하여 나타 었다. 그 결과를 도 4(A)에 나타내었다. 도 4(A)에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예 39 F001 및 F002)는 비교예 1 및 비교예 2보다 우수한 외부핵층 세포 보호효과 를 갖는 것으로 나타났다. 또한， 외부핵층 (ONL, outer nuclear layer) 두께 ( μ ιη) 측정을 위하여， 상기<실험예 5>에서 사용한 랫트에서 적출한 안구 조직절편 을 해마톡실린-에오신 (Η&Ε) 용액으로 염색한 후， 광학현미경으로 사진 을 찍어 외부핵층층의 두께를 "image J " 프로그램을 이용하여 그 두께 를 측정하였다. 한개의 안구당 각기 다른 10지역을 분석하였으며， 정 상군 외부핵층의 두께 ( μ ιη)를 100%로 계산하여 나타내었다. 그 결과를 도 4(B)에 나타내었다. 도 4(B)에 나타난 바와 같이 , 본 발명에 따른 실시예 39(F001 및 F002)는 비교예 1 및 비교예 2보다 우수한 외부핵층 두께 보존효과 를 갖는 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 외부핵 층 세포 보호효과뿐 아니라， 외부핵층의 두께감소보호효과가 우수하므 로 이를 약학적 조성물은 망막 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하 게 사용될 수 있다.

<실험예 7> MRI (magnetic resonance imaging)를 통한 망막박리 억제효능 평가

본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막박리에 대한 억제효능을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 먼저， 래빗 (rabbit) 건성황반변성 모델을 제작하기 위하여， 갈 색 래빗 ( Ch i nchi 11 a， ma 1 e， 3 kg )에 60 mg ml의 소듐아이오데이트 (sodium iodate, SI.)를 1 ml을 정맥 주하하여 망막색소상피와 광수용 세포를 퇴화시켜 모델을 제작하였다. 망막의 퇴화는 SI 투여 후， 1주 일 뒤에 관찰 2005.19， 464-468)하였으며， 점안 투여 용법의 모식 도를 도 5에 나타내었다. 건성황반 '변 ^ 래빗 ( nafeb i t ) 모 ：쉐 .그일간 화합물을 점암투여 (100 μ 1 , 하루 : 2회 투여 한 후， 7일째 ¾구를 소동물용 MRI로 촬영하 였다. 그 결과， 도 6에 나타낸 바와 같이 무처리군에서는 망막박리가 관찰되었으나， 실시예 39(F001 및 F002) 처리군에서는 모두 망막구조 가 정상적으로 유지되는 것으 S 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 망막박 리를 억제하는 효과가 우수하므로， 이를 유효성분으로 함유하는 유효 성분으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 치료용 약학적 조성 물로 유용하게 사용될 수 있다.

<실험예 8> 조직염색평가 ( 를 통한 망막퇴화 억제효능 평가

본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막 퇴화에 대한 억제효능을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 상기 <실험예 7>의 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델의 안구를 4% 파라포름알데히드에 고정한 후， 각막과 수정체를 제거하고， 알코올 에 탈수과정을 거친 다음 파라핀 블릭을 제작하였다. 제작된 조직블릭 은 마이크로름 (microtome)을 이용하여 조직 절편을 만들고 조직슬라이 드를 제작하였다. 조직슬라이드는 해마톡신—에오신 (Hemtoxyl in-Eosin) 염색 (H&E 염색)을 실시하여 광학현미경으로 관찰하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다. 도 7에 나타난 바와 같이， 무처리군에서는 망막 구조가 변하고 퇴화된 것이 관찰되었으나， 실시예 39CF001 및 F002)의 투여군에서는 망막 구조가 정상적으로 유지되고 있는 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 망막퇴 화 억제효능이 우수하므로， 아를 유효성분으로 함유하는 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용 하게 사용될 수 있다 ·

<실험예 9> 점안 투여를 통한 망막층 두께감소 보호효과 평가 2 본 발명에 따른 실시예 화합물의 망깍층 두께감소 보호효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 상기 <실험예 7>메서 사용한 건성황 ^: 반변성 래빗 (rabbit) 모 안구를 적출하여 외부핵층 두께를 측정한 결과， 본 발명에 따른 예 39는 70— 80%의 .망막층 두께감소보호효과를 나타내었으며， 그 를 도 8에 나타내었다. 따라서， 본 발 ^" 명쎄 따휸 화확식 로 표시되는 화합물은

두께감소보호효과자 우수하므로， 어를 욥효성분으로 함유하는 유조망 분으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 치료용 약학적 성효막 로 유용하게 사용될 수 있다. ' 성시과충물의

<실험예 10> 망막 전위차 검사 (ERG, Electroretinography)를 통 한 약물 효능 평가 1

본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막 전위차 검사를 통한 약물 효능을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 정상 래밧 (rabbit) 모델을 마취시킨 후, 20분간 암실에서 적웅 사키고， ERG 장비를 이용하여 망막 전위차를 측정하였다. 망막 전위차 는 빛의 세기를 2가지로 하여 광수용세포의 반웅을 관찰하는 방법으로， 100에서 10000 mcd까지 A와 B wave 측정한 다음， 3000 mcd에서 빛반웅 에 대한 망막 전위차를 측정하였으며， 그 모식도를 도 9에 나타내었다. 약물에 대한 평가는 광수용세포를 관찰하는 것임으로 빛에 대한 A wave의 반웅크기가 큰 것을 선택하여 평가하였다. 건성 황반변성에 대한 후보 물질의 평가는 토끼를 이용한 망막 퇴화 모델을 이용하였다. 비교약물은 비교예 2 및 비교예 3을 사용하 였다. 본 발명에 따른 실시예 39와 비교예 2는 상기 표 2와 같이 점 제로 제작하여 하루에 2번씩 투여 (100 회 )하였고， 비교예 3은 하 에 1번 경구투여 (10 mg/rabbit, 식염수에 녹여 투여함)하였다. 1주 후， 망막 전위차 검사 (ERG)를 진행하였고， 그 결과를 하기 표 7， 10 및 도 11에 나타내었다.

【표 7】

상기 표 7에서，

MH는 Monohydrate를 나타내며， 물에 잘 용해되지 않아 경구용으 로 사용하고;

HC는 Hyclate를 나타내며， 물에 잘 용해되어 주사제 /경구제로 사용된다 . 상기 표 7， 도 1Ό에 나타난 빠쫘 꽐어， S ^: KSOd'L蘭 Io'date)를 이 용한 망막퇴화 모델에서 ERG 측정결과 A wave자 현저히 줄어들어 있었

^一 ^ ^웨도루안일 _& 으며， 300 mcd에서 정샅과 '벼교하여 .5 로 갊소하였음을 알 수 있다. 특히， 점안투여된 실시예 39-F004(81%)의 약효능은 경구투여된 비교예 3-HC(doxycycline, 31%)보다 현저한 망막 보호 효과를 갖는 것을 알 수 있다. 또한， 도 11에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예 3 F003 및 실시예 39-F004는 정상 (100%) 대비 각각 81.9¾， 91.2%의 반 을 나타내는 것으로 확인되고， 비교예 2— F001, 비교예 2-F002, 비교 3-丽 및 비교예 3-HC이 정상 (100%) 대비 각각 90.9%, 82.9%， 74.1% 66.9%의 반응을 나타내는 것으로 확인되었다. 보다 구체적으로， 본 명에 따른 실시예 39-F003(81.9%) 및 실시예 39-F004(91.2%)는 바교 3-MH(74.1%) 및 비교예 3-HC(66.9%)보다 현저히 우수한 반웅을 나타 는 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 세포보 호효과가 우수하므로， 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

<실함예 11> 망막안저사진 (Fundoscopy) 분석법을 통한 약 효능 평가

본 발명에 따른 실시예 화합물의 약 효능을 평가하기 위하여 망 막 안저사진을 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 먼저， 피그 (pig) 건성황반변성 모델을 제작하기 위하여， 미니피 그 (Yutacan Micropig)에 10 mg/kg의 요오도아세트산 ( IAA)을 PBSCPhosphate buffered saline)에 녹여 정맥 주사하였다. 망막의 퇴 화는 IAA 투여 1주일 후에 망막 안저 촬영과 형광 촬영으로 확인 (Experimental eye research 2012. 97， 137-147)하였으며， 점안 투여 방법에 관한 모식도를 도 12에 나타내었다. 본 발명에 따른 실시예 화합물의 점안투여는 도 12와 같이 IAA 투여 하루 전부터 실시하였으며， 피그 (pig)의 망막퇴화를 유도한 후 7 일 후， 망막 안저사진을 촬영하였고 그 결과를 도 13에 나타내었다. 도 13에 나타난 바와 같이， 무처리군 (Veh)에서는 망막색소상피 가 퇴화되어 맥락막 혈관 (choroidal vessel)이 보이고 밝은 부위가 관 찰되었다. 또한， 비교예 2-F001 (점안투여 ) 및 비교예 3— HC (경구투여 ) 투여군에서도 손상된 부위 (*)가 관찰되었다. 하지만， 본 발명에 따른 실시예 39— F004( ¾!：투꼐ᅳ의 - ¾상적 ¹ 많팍 유지되고 있는 것 으로 관찰되었다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 망막박 리를 억제하는 효과가 우쑤하 ^로， 이를 유효성 ^' 분으로 함유하는 약학 적 조성물은 망막 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

<실험예 12> 망막 전위차 검사 (ERG, Electroret inography)를 통한 약 효능 평가 2

본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막 전위차 검사를 통한 약 효능을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 건성황반변성 래빗 (rabbit)을 대신하여 건성황반변성 피그 (pig) 를 사용하는 갓을 제외하고 , 상기 <실험예 10>과 동일한 방법을 수행 하였으며， 그 켤과를 하기 표 8， 도 14 및 15에 나타내었다. 【표 8】 실시예 wave rat ion 약 효능 (%) ᄇᄇᄇᄇᄇᄇᄇ정상 1.00 100

무처타타타타타타학타리군 0.25 0

실시예 39식민민민민민민민-F004 0.53 37

비교예 2-F001 0.32 10

비교예 3-HC 0.38 18

상기 표 8에서，

비교예 3-HC의 조성은 식염수 (0.9% NaCl)이다. 상기 표 8， 도 14 및 도 15에 나타난 바와 같이， 정상군에서는 A wave 반웅이 관찰되었으나， 비교예 2-F001 및 비교예 3-HC가 투여된 군에서는 A wave가 감소되는 것으로 나타났다. 반면에， 실시예 39- F004 투여군에서는 모든 A wave가 보존되어 있는 것이 관찰됨으로써 비교예 2-F001 및 비교예 3-HC보다 망막에 대하여 우수한 보호효과를 갖는 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되 ^ 화합물은 세포보 호효과가 우수하므로， 이를 윤효성분으로 함읍하는 ^' 약학적 조성물은 망막 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 쑤 있다.

<제제예 1> 점안제의 제조

화학식 1로 표시되는 유도체 O.lg 아미노에틸술폰산 0.2g 염화 벤즈 ^f 알코늄 0.005g 티록사폴 0.02g 포비돈 (K30) 2.0g 에테르산 나트륨 0.02g 진한 글리세린 ^' 2.2g 수산화 나트륨 적량 정제수 적량 총량 100 ml 통상의 방법에 따라， 상기 성분을 흔합하여 점안제를 제조하였

<제제 < 2> 건강식품의 제조

1로 표시되는 유도체 500ng 흔합물 적량

A 아세테이트 70mg E l.Omg

0.13mg

B2 0.15mg B6 0.5mg B12 0.2mg 로품합의

한조성변

비타민 c 10mg 비오틴 lOmg 니코틴산아미드 1. mg 엽산 50mg 판토텐산 칼슘 0.5mg 무기질 흔합물 적기 ό 황산제 1철 1.75mg 산화아연 0.82mg 탄산마그네슘 25.3mg 제 1인산칼륨 15mg 제 2인산칼슘 55mg 구연산칼륨 90mg 탄산칼슘 lOOmg 염화마그네슘 24.8mg 상기의 비타민 및 며네랄 흔합물의 조성비는 비교적 건강식품에 성분을 바람직한 실시예로 흔합 조성하였지만， 그 배합비를 임 형 실시하여도 무빵하껴.， 통상의 건강식품 제조 ^! 방 ^' 법쎄 따라 상 분을 흔합한 다음， 과립을 제조하,고， 통상의 방법에 파라 건강 성물 제조에 사용할 수 있다.

<제제예 3> 건강음료의 제조

화학식 1로 표시되는 유도체 500ng 구연산 10G0,mg 을리고당 100g 매실농축액 2g 타우린 lg 정제수를 가하여 전체 900ml 통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 흔합한 다음， 약 1시간 동안 85 ^° C에서 교반 가열한 후， 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 넁장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.

상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 흔합 조성하였지만 수요계층이나， 수요국가， 사용용도 등 지역적， 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

【산업상 이용가능성】

본 발명에 따른 신규한 인덴 유도체， 이의 광학 이성질체， 또는 이와 : 약학적으로 허용가능한 염은 RIPKKReceptor-interacting ser ine/threonine— protein kinase 1)의 억제 효과가 뛰어나므로 , 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 색소성 망막염 (RP), 레베르 선천 혹암시 (IXA), 스타가르트병， 어셔 증후군， 맥락막 결여 , 로드-콘 또는 콘 -로드 디스트로피， 섬모병증， 미토콘드리아 장애， 진행성 망막 위축증， 퇴행성 망막 질환， 노화-관련된 황반 변성 (AMD) , 습성 AMD , 건성 AMD , 지도상 위축증， 가족형 또는 획득 황반병증, 망막 광수용체 질환， 망막 색소 상피-계 질환， 당뇨병성 망막증， 낭포성 황반 부종, 포도막염， 망막박리， 외싱 ¹ 성 망막 손상， 의원성 망막 손상， 황반 원공， 황반 모세관확장증， 신경절 세포 질환， 시신경 세포 질환， 녹내장， 시신경병증， 허혈성 망막 질환， 미숙아 망막증, 망막 혈관 폐색， 가족형 마크로아뉴리즘， 망막 혈관 질환， 안혈관 질환， 녹내장으로 인한 망막신경세포 퇴화， 또는 허혈성 시신경병증 등의 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있다.