Integrine sind Zelloberflächen-Glycoproteinrezeptoren, die Wechselwirkungen zwischen gleichartigen und unterschiedlichen Zellen sowie zwischen Zellen und extrazellulären Matrixproteinen vermitteln. Sie sind an physiologischen Prozessen, wie z. B.

Embryogenese, Hämostase, Wundheilung, Immunantwort und Bildung/ Aufrechterhaltung der Gewebearchitektur beteiligt.

Störungen in der Genexpression von Zelladhäsionsmolekülen sowie Funktionsstörungen der Rezeptoren können zur Pathogenese vieler Erkrankungen, wie beispielsweise Tumore, thromboembolische Ereignisse, kardiovaskuläre Erkrankungen, Lungenkrankheiten, Erkrankungen des ZNS, der Niere, des Gastrointestinaltraktes oder Entzündungen beitragen.

Integrine sind Heterodimere aus jeweils einer a-und einer ß-Transmembran-Untereinheit, die nicht-kovalent verbunden sind.

Bisher wurden 16 verschiedene a-und 8 verschiedene ß-Unter- einheiten und 24 verschiedene Kombinationen identifiziert.

Integrin avés3 auch Vitronectinrezeptor genannt, vermittelt die Adhäsion an eine Vielzahl von Liganden-Plasmaproteine, extra- zelluläre Matrixproteine, Zelloberflächenproteine-, von denen der Großteil die Aminosäuresequenz RGD enthält (Cell, 1986,44, 517-518 ; Science 1987,238,491-497), wie beispielsweise Vitronectin, Fibrinogen, Fibronectin, von Willebrand Faktor, Thrombospondin, Osteopontin, Laminin, Collagen, Thrombin, Tenascin, MMP-2, bone-sialo-Protein II, verschiedene virale, parasitäre und bakterielle Proteine, natürliche Integrin-Anta- gonisten wie Disintegrine, Neurotoxine-Mambin-und Blutegel- proteine-Decorsin, Ornatin-sowie einige nicht-RGD-Liganden, wie beispielsweise Cyr-61, PECAM (L. Piali, J. Cell Biol. 1995, 130,451-460 ; Buckley, J. Cell Science 1996,109,437-445, J. Biol. Chem. 1998,273,3090-3096).

Mehrere Integrinrezeptoren zeigen Kreuzreaktivität mit Liganden, die das RGD-Motiv enthalten. So erkennt Integrin (Xnbßs, auch Plättchen-Fibrinogen-Rezeptor genannt, Fibronectin, Vitronectin, Thrombospondin, von Willebrand Faktor und Fibrinogen.

Integrin ov53 ist u. a. exprimiert auf Endothelzellen, Blutplätt- chen, Monocyten/Makrophagen, Glattmuskelzellen, einigen B-Zellen, Fibroblasten, Osteoclasten und verschiedenen Tumorzellen, wie beispielsweise Melanome, Glioblastome, Lungen-, Brust-, Prostata- und Blasenkarzinome, Osteosarkome oder Neuroblastome.

Eine erhöhte Expression beobachtet man unter verschiedenen patho- logischen Bedingungen, wie beispielsweise im prothrombotischen Zustand, bei Gefäßverletzung, Tumorwachstum oder-metastasierung oder Reperfusion und auf aktivierten Zellen, insbesondere auf Endothelzellen, Glattmuskelzellen oder Makrophagen.

Eine Beteiligung von Integrin 03 ist unter anderem bei folgenden Krankheitsbildern nachgewiesen : Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskel- zellmigration und Proliferation) (J. Vasc. Surg. 1994,19, 125-134 ; Circulation 1994,90,2203-2206), akutes Nierenversagen (Kidney Int. 1994,46,1050-1058 ; Proc.

Natl. Acad. Sci. 1993,90,5700-5704 ; Kidney Int. 1995,48, 1375-1385), Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Retinopathie oder rheumatische Arthritis (Ann. Rev.

Physiol 1987,49,453-464 ; Int. Ophthalmol. 1987,11,41-50 ; Cell 1994,79,1157-1164 ; J. Biol. Chem. 1992,267,10931-10934), arterielle Thrombose, Schlaganfall (Phase II Studien mit ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting), Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) (Cell 1991, 64,327-336 ; Nature 1989,339,58-61 ; Science 1995,270, 1500-1502), Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) (FASEB J. 1993,7, 1475-1482 ; Exp. Cell Res. 1991,195,368-375, Cell 1991,64, 327-336),

Bluthochdruck, Psoriasis, Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkrankung, maligne Hypercalcemie, metastatische osteolytische Läsionen, Entzündung, Herzinsuffizienz, CHF, sowie bei anti-viraler, anti-parasitärer oder anti-bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internalisierung).

Aufgrund seiner Schlüsselrolle sind pharmazeutische Zube- reitungen, die niedermolekulare Integrin avß3 Antagonisten enthalten, u. a. in den genannten Indikationen von hohem therapeutischen bzw. diagnostischen Nutzen.

Vorteilhafte Ovß3-Integrinrezeptorantagonisten binden an den Integrin avß3 Rezeptor mit einer erhöhten Affinität.

Besonders vorteilhafte a, 3-Integrinrezeptorantagonisten weisen <BR> <BR> Integrinαvß3zusätzlicheineerhöhteSelektivitätgegenüber dem auf und sind bezüglich des Integrins aIIbß3 mindestens um den Faktor 10 weniger wirksam, bevorzugt mindestens um den Faktor 100.

Für eine Vielzahl von Verbindungen, wie anti-αvß3 monoklonale Antikörper, Peptide, die die RGD-Bindungssequenz enthalten, natürliche, RGD-enthaltenden Proteine (z. B. Disintegrine) und niedermolekulare Verbindungen ist eine Integrin aß3 anta- gonistische Wirkung gezeigt und ein positiver in vivo Effekt nachgewiesen worden (FEBS Letts 1991,291,50-54 ; J. Biol. Chem.

1990,265,12267-12271 ; J. Biol. Chem. 1994,269,20233-20238 ; J. Cell Biol 1993,51,206-218 ; J. Biol. Chem. 1987,262, 17703-17711 ; Bioorg. Med. Chem. 1998,6,1185-1208).

Ferner sind αvß3-Antagonisten mit einem tricyclischen Molekül- gerüst bekannt.

WO 9915508-A1, WO 9830542-A1 und WO 9701540-A1 beschreiben Di- benzocycloheptan-Derivate, WO 9911626-A1 beschreibt Dibenzo- [1,4] oxazepin-Derivate und WO 9905107-A1 Benzocycloheptan- Derivate.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Integrinrezeptor- antagonisten mit vorteilhaften Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.

Dementsprechend wurden Verbindungen der Formel I gefunden B-G-L I

wobei B, G und L folgende Bedeutung haben : L ein Strukturelement der Formel IL -U-T IL wobei T eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolisierbaren Rest und -U- -(XL)a-(CRL1RL2)b-, -CRL1=CRL2-, Ethinylen oder =CRL1- bedeuten, wobei a 0 oder 1, b 0,1 oder 2 XL CRL3RL4, NRL5, Sauerstoff oder Schwefel, RL RL2, Ri RL4 Wasserstoff,-T,-OH,unabhängigvoneinander -NRL6RL7,-CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig- ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-,-CO-NH (C1-C6-Alkyl),-CO-N (C1-C6-Alkyl) 2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi- tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von- einander zwei Reste Ri und RL2 oder RL3 und RL4 oder gegebenenfalls RL1 und RL3 zusammen einen, gegebenen- falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, RL5, R, RL7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Cl-C6-Alkyl-, CO-C1-C6-AlkylrestoderSO2-C1-C6-Alkyl-oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-0-Alkylen- Aryl-, S02-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest, bedeuten,

G ein Strukturelement der Formel IG wobei der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und XG Stickstoff oder CRG1 für den Fall, daß Strukturelement G mit Strukturelement L oder B über XG über eine Einfach- bindung verbunden ist oder Kohlenstoff für den Fall, daß Strukturelement G mit Strukturelement L über XG über eine Doppelbindung ver- bunden ist, YG CO, CS, C=NRG2 oder CRG3RG4, wobei RG1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkoxyrest,oder RG2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, oder -O-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-,-0-Aryl, Arylalkyl-oder -0-Alkylen-Arylrest und RG3,RG4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-A1- kinyl-oder Cl-C4-Alkoxyrest oder beide Reste RG3 und RG4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -0-CH2-0-oder beide Reste RG3 und RG4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,

bedeuten, RG5,RG6,RG7,RG8 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Amino-oder Hydroxygruppe, einen Rest HN-CO-RG9, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substituierten Aryl-oder Arylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RG5 und RG6 oder p,,-7 und RG8 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3-bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, und RG9 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten C1-C6-Alkyl-oder C1-C4-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarlyalkylrest bedeuten, B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzep- tor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmögli- chen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Ab- stand von 4 bis 13 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist, sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.

In Strukturelement L wird unter T eine Gruppe COOH oder ein zu COOH hydrolisierbarer Rest verstanden. Unter einem zu COOH hydrolisierbaren Rest wird ein Rest verstanden, der nach Hydrolyse in eine Gruppe COOH übergeht.

Beispielhaft sei für einen zu COOH hydrolisierbaren Rest T die Gruppe erwähnt, in der R1 die folgende Bedeutung hat :

a) OM, wobei M ein Metallkation, wie ein Alkalimetallkation, wie Lithium, Natrium, Kalium, das Äquivalent eines Erdalkali- metallkations, wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein umweltverträgliches organisches Ammoniumion wie beispiels- weise primäres, sekundäres, tertiäres oder quartäres C1-C4-Alkylammonium oder Ammoniumion sein kann, wie bei- spielsweise ONa, OK oder OLi, b) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierter C1-C8-Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl- propoxy, 2-Methylpropoxy, 1,1-Dimethylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder Pentafluorethoxy c) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkylthiorest wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethyl- ethylthiorest d) ein gegebenenfalls substituierter-0-Alkylen-Arylrest, wie beispielsweise-O-Benzyl e) Ri ferner ein Rest- (0) m-N (Rl8) (Rl9) in dem m für 0 oder 1 steht und R18 und R19, die gleich oder unterschiedlich sein können, die folgende Bedeutung haben : Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl oder die entsprechenden substituierten Reste, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder i-Butyl,

C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2- butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl- 3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Di- methyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl- 3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2- butenyl, 1,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Di- methyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2- butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl- 3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Tri- methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2- methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl oder die ent- sprechenden substituierten Reste, C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3- butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3- pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl- 3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2-butinyl oder die entsprechenden substituierten Reste, C3-C8-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl oder die entsprechenden substituierten Reste, oder einen Phenylrest, gegebenenfalls ein-oder mehrfach, beispielsweise ein-bis dreifach substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio wie beispielsweise 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Trifluorethoxyphenyl, 2-Methylthiophenyl,

2,4-Dichlorphenyl, 2-Methoxy-3-methylphenyl, 2,4-Dimethoxy- phenyl, 2-Nitro-5-cyanophenyl, 2,6-Difluorphenyl, oder R18 und R19 bilden gemeinsam eine zu einem Cyclus geschlossene, gegebenenfalls substituierte, z. B. durch C1-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Hetero- atom, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann wie beispielsweise- (CH2) 4-, -(CH2) 5-,-(CH2) 6-,-(CH2) 7-,-(CH2) 2-O-(CH2) 2-,-CH2-S-(CH2)(CH2) 5-,-(CH2) 6-,-(CH2) 7-,-(CH2) 2-O-(CH2) 2-,-CH2-S-(CH2) 3-, <BR> <BR> <BR> - (CH2) 2-0- (CH2) 3-,-NH- (CH2) 3-,-CH2-NH- (CH2) 2-,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2-CH=CH-CH2-,-CH=CH-(CH2) 3-,-CO-(CH2) 2-CO-oder<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CO-(CH2) 3-CO-.

Bevorzugte Reste T sind-COOH,-CO-0-C1-C8-Alkyl oder-CO-0- Benzyl.

Der Rest-U-in Strukturelement L stellt einen Spacer, ausgewählt aus der Gruppe -(XL)a-9CRL1RL2)b-, -CRL1=CRL2-, Ethinylen oder =CRL1-dar. Im Fall des Restes =CRL1-ist das Strukturelement L mit dem Strukturelement G über eine Doppelbindung verknüpft.

XL bedeutet vorzugsweise den Rest CRL3RL4, NRL5, Sauerstoff oder Schwefel.

Bevorzugte Reste-U-sind die Reste =CRL1-oder-(XL) a- (CRL1RL2) b-, wobei XL vorzugsweise CRL3RL4 (a = 0 oder 1) oder Sauerstoff (a = 1) bedeutet.

Besonders bevorzugte Reste-U-sind die Reste- (XL) a- (CRL1RL2) b-, wobei XL vorzugsweise CRL3RL4 (a = 1) oder Sauerstoff (a = 1) bedeutet.

Unter einem Halogenrest wird unter RL1, RL2, RL3 oder RL4 in Strukturelement L beispielsweise F, Cl, Br oder I, vorzugsweise F verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C6-Alkylrest werden unter RL1, RL2, RL3 oder RL4 in Strukturelement L beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Di- methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethyl- butyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl- 2-methylpropyl, vorzugsweise verzweigte oder unverzweigte C1-C4-Alkylreste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl,

1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Di- methylethyl, besonders bevorzugt Methyl verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkenylrest werden unter RL1, RL2, RL3 oder RL4 in Strukturelement L beispiels- weise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2- propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl- 2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3- butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl- 3-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl- 3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1- methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2- pentenyl verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkinylrest werden unter RL1, RL2 RL3 oder RL4 in Strukturelement L beispiels- weise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2- propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2- butinyl, 1,1-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2-butinyl verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C3-C7-Cycloalkylrest werden unter RL1, RL2, RL3 oder RL4 in Strukturelement L beispiels- weise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkoxyrest werden unter RL1, RL2, RL3 oder RL4 in Strukturelement L beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl- propoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy verstanden.

Die Reste-CO-NH (C1-C6-Alkyl),-CO-N (C1-C6-Alkyl) 2 stellen sekundäre bzw. tertiäre Amide dar und setzten sich aus der Amidbindung und den entsprechenden C1-C6-Alkylresten wie vor- stehend für RL1, RL2, RL3 oder RL4 beschrieben zusammen.

Die Reste RL1, RL2, RL3 oder RL4 können weiterhin einen Rest C1-C2-Alkylen-T, wie beispielsweise Methylen-T oder Ethylen-T, C2-Alkenylen-T, wie beispielsweise Ethenylen-T oder C2-Alkinylen-T, wie beispielsweise Ethinylen-T, einen Arylrest, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl oder einen Arylalkylrest, wie beispielsweise Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl) darstellen, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sein können.

Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL1 und RL2 oder RL3 und RL4 oder gegebenenfalls RL1 und RL3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen.

Alle Reste für RL1, RL2, RL3 oder RL4 können gegebenenfalls substi- tuiert sein. Für die Reste RL1, RL2, RL3 oder RL4 und alle weiteren, nachstehenden substituierten Reste der Beschreibung kommen, wenn die Substituenten nicht näher spezifiziert sind, unabhängig von- einander bis zu 5 Substituenten, beispielsweise ausgewählt aus der folgenden Gruppe in Frage : -N02,-NH2,-OH,-CN,-COOH,-0-CH2-COOH, Halogen, einen ver- zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, wie beispielsweise Methyl, CF3, C2F5 oder CH2F,-CO-O-Cl-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cl-C4-Alkoxy-, <BR> <BR> <BR> C1-C4-Thioalkyl-,-NH-CO-O-C1-C4-Alkyl,-O-CH2-COO-C1-C4-Alkyl ,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -NH-CO-Cl-C4-Alkyl,-CO-NH-Cl-C4-Alkyl,-NH-S02-Cl-C4-Alkyl, -S02-NH-C1-C4-Alkyl,-N (C1-C4-Alkyl) 2,-NH-C1-C4-Alkyl-, oder -S02-C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise-S02-CF3, einen gegeben-

falls -CO-NH-Aryl-,-NH-CO-O--NH-CO-Aryl-, Aryl-,-NH-CO-0-Alkylen-Aryl-,-NH-S02-Aryl-,-S02-NH-Aryl-, -CO-NH-Benzyl-,-NH-S02-Benzyl-oder-S02-NH-Benzylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest-S02-NR2R3 oder-CO-NR2R3 wobei die Reste R2 und R3 unabhängig voneinander die Bedeutung wie nach- stehend RL5 haben können oder beide Reste R2 und R3 zusammen einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann.

Wenn nicht näher spezifiziert, können bei allen endständig gebundenen, substituierten Hetarylresten der Beschreibung zwei Substituenten einen anelierten 5-bis 7 gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus bilden.

Bevorzugte Reste RL1, RL2, RL3 oder RL4 sind unabhängig vonein- ander Wasserstoff, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, oder C3-C7-Cycloalkylrest oder der Rest -NRL6RL7.

Besonders bevorzugte Reste RL1, RL2, RL3 oder RL4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder ein verzweigter oder unver- zweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkylrest, vorzugs- weise Methyl.

Die Reste RL5, RL6, RL7 in Strukturelement L bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL1 beschrie- ben, C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL1 beschrieben, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest, der sich aus der Gruppe CO-0, S02 oder CO und beispielsweise aus den vorstehend für RL1 beschriebenen C1-C6-Alkylresten zusammensetzt,

oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, S02-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-oder CO-Alkylen-Arylrest, der sich aus der Gruppe CO-0, SO2, oder CO und beispielsweise aus den vor- stehend für RL1 beschriebenen Aryl-oder Arylalkylresten zusammen- setzt.

Bevorzugte Reste für RL6 in Strukturelement L sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkyl-, CO-0-C1-C4-Alkyl-, CO-C1-C4-Alkyl-oder S02-C1-C4- Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter CO-O-Benzyl-, S02-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-oder CO-Arylrest.

Bevorzugte Reste für Ri in Strukturelement L sind Wasserstoff oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi- tuierter C1-C4-Alkylrest.

Bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.

Besonders bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.

G stellt ein Strukturelement der Formel IG dar, wobei der Einbau des Strukturelementes G in beiden Orientierungen erfolgen kann. Der Fall, daß XG über eine Doppelbindung mit dem nächsten Strukturelement verbunden ist, gilt nur für die Orientierung, bei der das Strukturelement G über XG über eine Doppelbindung mit Strukturelement L verbunden ist. Im Fall einer Einfachbindung kann der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen.

Für den Fall, daß Strukturelement G mit Strukturelement L oder B über XG über eine Einfachbindung verbunden ist, bedeutet XG Stick- stoff oder CRG1- Für den Fall, daß Strukturelement G mit Strukturelement L über XG über eine Doppelbindung verbunden ist, bedeutet XG Kohlenstoff.

YG in Strukturelement G bedeutet CO, CS, C=NRG2 oder CRG3RG4, vorzugsweise CO, C=NRG2 oder CRG3RG4.

RG1 in Strukturelement G bedeutet Wasserstoff, Halogen, wie bei- spielsweise, Cl, F, Br oder I, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, vorzugsweise C1-C4-Alkyl-oder C1-C4-Alkoxyrest beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL1 beschrieben.

Besonders bevorzugte Reste für RG1 sind Wasserstoff, Methoxy oder Ethoxy.

RG2 in Strukturelement G bedeutet Wasserstoff, eine Hydroxy- Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-oder C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL1 beschrieben, einen gegebenenfalls substituierten-0-C3-C7-Cycloalkylrest, der sich aus einer Ethergruppe und beispielsweise aus dem vorstehend für RL1 beschriebenen C3-C7-Cycloalkylrest zusammensetzt, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-oder Arylalkylrest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL1 beschrieben oder einen gegebenenfalls substituierten-0-Aryl oder-0-Alkylen-Aryl- rest, der sich aus einer Gruppe-0-und beispielsweise aus den vorstehend für RL1 beschriebenen Aryl-bzw. Arylalkylresten zusammensetzt.

Unter verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier- ten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-oder C1-C4-Alkoxy- resten werden für RG3 oder RG4 in Strukturelement G unabhängig voneinander, beispielsweise die entsprechenden jeweils vorstehend für RL1 beschriebenen Reste verstanden.

Ferner können beide Reste RG3 und RG4 zusammen ein cyclisches Acetal, wie beispielsweise-0-CH2-CH2-0-oder-O-CH2-O-bilden.

Weiterhin können beide Reste RG3 und RG4 zusammen einen gegebenen- falls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest bilden.

Bevorzugte Reste für RG3 oder RG4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy.

Unter verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier- ten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyresten und gegebenfalls substi- tuierten Aryl-oder Arylalkylresten werden für RG5, RG6,RG7 oder RG8

in Strukturelement G unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden jeweils vorstehend für RL1 beschriebenen Reste ver- standen.

Ferner können unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RG5 und RG6 oder RG7 und RG8 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3-bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, bilden.

Bevorzugte Reste für RG5, RG6, RS7 oder RG8 sind unabhängig von- einander Wasserstoff oder gegebenfalls substituierte Arylreste, vorzugsweise Phenyl oder Arylalkylreste, vorzugsweise Benzyl sowie jeweils zwei Reste RG5 und RG6 oder RG7 und RG8 zusammen ein, gegebenenfalls substituierter, anelierter, ungesättigter oder aromatischer 3-bis 6-gliedriger Carbocyclus oder Hetero- cyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann.

Bei besonders bevorzugten Resten für RG5, RG6, RG7 oder RG8 bilden unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RG5 und RG6 oder RG7 und RG8 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3-bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus ausgewählt aus einer der folgenden zweifach gebundenen Strukturformeln : Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-oder C1-C4-Alkoxyrest und einem gegebenenfalls substituierten Aryl-oder Arylalkylrest werden für RG9 beispielsweise die entsprechenden vorstehend fur RL1 beschriebenen Reste verstanden.

Unter einem Hetarylrest für RG9 werden beispielsweise Reste wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-Isoxazol, 4-Iso- xazol, 5-Isoxazol, Thiadiazol, Oxadiazol oder Triazin verstanden.

Unter substituierten Hetarylresten für RG9 werden, wie vor- stehend allgemein für endständige, substituierte Hetarylreste beschrieben, auch anelierte Derivate der vorstehend erwähnten Hetarylreste verstanden, wie beispielsweise Indazol, Indol, Benzothiophen, Benzofuran, Indolin, Benzimidazol, Benzthiazol, Benzoxazol, Chinolin oder Isochinolin.

Unter einem Hetarlyalkylrest werden für RG9 Reste verstanden, die sich beispielsweise aus den vorstehend beschriebenen C1-C6-Alkylresten und aus den vorstehend beschriebenen Hetaryl- resten zusammensetzen, wie vorzugsweise die Reste-CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl,-CH2-4-Pyridyl,-CH2-2-Thienyl,-CH2-3-Thienyl, -CH2-2-Thiazolyl,-CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazolyl, -CH2-CH2-2-Pyridyl,-CH2-CH2-3-Pyridyl,-CH2-CH2-4-Pyridyl,< ;BR> -CH2-CH2-2-Thienyl,-CH2-CH2-3-Thienyl,-CH2-CH2-2-Thiazolyl,& lt;BR> -CH2-CH2-4-Thiazolyl, oder-CH2-CH2-5-Thiazolyl.

Bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.

Besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.

Unter Strukturelement B wird ein Strukturelement verstanden, ent- haltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmög- lichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 4 bis 13 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist. Die Ausgestaltung des Strukturgerüstes des Strukturelementes B ist weit variabel.

Als Atome, die unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptoren Wasserstoffbrücken ausbilden können, kommen beispiels- weise Atome mit Lewisbaseneigenschaften in Frage, wie beispiels- weise die Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.

Unter physiologischen Bedingungen wird ein pH-Wert verstanden, der an dem Ort in einem Organismus herrscht, an dem die Liganden mit den Rezeptoren in Wechselwirkung treten. Im vorliegenden Fall weisen die physiologischen Bedingungen einen pH-Wert von bei- spielsweise 5 bis 9 auf.

In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel IB

A-E-IB wobei A und E folgende Bedeutung haben : A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe : ein 5-bis 7-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesät- tigter oder aromatischer Ring mit 0 bis 4 Heteroatomen, aus- gewählt aus der Gruppe 0, N oder S, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder alle Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist, oder ein 9-bis 14-gliedriges polycyclisches gesättigtes, ungesät- tigtes oder aromatisches System mit bis zu 6 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S, wobei jeweils unabhän- gig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder alle Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist, oder ein Rest wobei ZA1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substi- tuierter Stickstoff und ZA2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauer- stoff oder Schwefel bedeuten, und

E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes E 4 bis 12 beträgt.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA1 bis IA18, wobei

m, p, q unabhängig voneinander 1,2 oder 3, RA RA2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl-oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA14, NRA15RA16,CO-NRA15RA16S-RA14, oder S02NRA15RA16 oder beide Reste RA1 und RA2 zusammen einen anelierten, gegebenenfalls substituierten, 5-oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann, RA13,RA13* unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substi- tuierten C1-C6-Alkylrest oder oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest CO-O-RA14, S-RA14, NRA15RA16 oder CO-NRA15RA16 , wobei RA14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-oder Hetarlyalkylrest, RA15,RA16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkyl-, CO-Cl-C6-Alkyl-, S02-Cl-C6-Alkyl-, COO-Alkylen-Aryl-,COO-C1-C6-Alkyl-,Arylalkyl-, S02-Alkylen-Aryl-oder Hetarlyalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, S02-Aryl, Hetaryl oder CO-Hetaryl- rest bedeuten, RA3,RA4 unabhängig voneinander -(CH2)n-(XA)j-RA12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, ge- sättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus

der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wobei n 0,1,2 oder 3, j 0 oder 1, XA-S02-,-S-,-0-,-CO-,-0-CO-,-CO-O-, -N(RA12)-SO2-oder-CO-N(RA12)-,-N(RA12)-CO-, -S02-N (RA12)- und RA12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy,-0-Alkylen-Aryl-oder-O-Aryl-, einen primär oder gegebenenfalls sekundär oder tertiär substituierten Aminorest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, dar- stellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, unge- sättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, RA5 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, C3-C7-Cyclo- alkyl-oder C1-C6-Alkyl-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, RA, RA6* Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-,-CO-O-C1-C4- Alkyl-, Arylalkyl-,-CO-0-Alkylen-Aryl-,-CO-0-Allyl-,

-CO-C1-C4-Alkyl-,-CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder-CO-Allylrest oder in Strukturelement IA7 beide Reste RA6 und RA6* zusammen einen gegebenenfalls substi- tuierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, RA7 Wasserstoff,-OH,-CN,-CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-oder -O-CO-C1-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substi- tuierten Arylalkyl-,-0-Alkylen-Aryl-,-0-CO-Aryl-,-0- CO-Alkylen-Aryl-oder-0-CO-Allylrest, oder beide Reste RA6 und RA7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätz- lich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, RA8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, CO-C1-C4- Alkyl-, SO1-C1-C4-Alkyl- oder CO-O-C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-,SO2-Alkylen-Aryl-,SO2-Aryl,CO-O-Aryl, CO-O-Alkylen-Aryl-oder Alkylen-Arylrest, RA RA10 unabhängig voneinander Wasserstoff,-CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substi- tuierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls sub- stituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest CO-O-RA14, O-RA14 S-RA14, NRA15RA16 oder CO-NRA15RA16, oder beide Reste RA9 und RA10 zusammen in Strukturelement IA14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenen- falls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, RA11 Wasserstoff,-CN, Halogen, einen verzweigten oder unver- zweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Aryl- alkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA14,NRA15RA16oderCO-NRA15RA16,S-RA14,

RA17 zusammen in Strukturelement IA16 beide Reste RA9 und RA17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, unge- sättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, Z3,Z4Z1,Z2, unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkyl-oder C-C1-C4-Alkoxyrest, Z5 NRA8, Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.

Unter Halogen werden für RA1 oder RA2 in den Strukturelementen IA11 IA2, IA3 oder IA17 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom oder Iod verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten C1-C6-Alkylrest werden oderRA2unabhängigRA1 voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RL1 beschriebenen Reste, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl ver- standen.

Der verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Rest CO-C1-C6-Alkyl setzt sich für RA1 oder RA2 in den Struktur- elementen IA1, IA2, IA3 oder IA17 beispielsweise aus der Gruppe CO und den vorstehenden für RA1 oder RA2 beschrieben, verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- resten zusammen.

Unter gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, oder C3-C7-Cycloalkylresten werden für RA1 oder RA2 unabhängig von- einander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend fur RL1 beschriebenen, Reste verstanden.

Unter gegebenenfalls substituierten Hetaryl-oder Alkylhetaryl- resten werden für RA1 oder RA2 in den Strukturelementen IA1, IA2, IA3 oder IA17 unabhängig voneinander beispielsweise die ent- sprechenden, vorstehend für RG9 beschriebenen, Reste verstanden.

Die gegebenenfalls substituierten Reste CO-0-RA14, O-RA14, S-RA14, NRA15RA16, CO-NRA15RA16 oder S02NRA15RA16 setzten sich für Rai odeur RA2 beispielsweise aus den Gruppen CO-0,0, S, N, CO-N bzw. SO2-N

und den nachstehend näher beschriebenen Resten RA141 RA bzw. RA16 zusammen.

Ferner können beide Reste RA1 und RA2 zusammen einen anelierten, gegebenenfalls substituierten, 5-oder 6-gliedrigen, ungesättig- ten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S ent- halten kann, bilden.

RA13 und RA13* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier- ten C1-C6-Alkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RA1 oder RA2 beschrieben, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA14, O-RA14, S-RA14, NRA15RA16 oder CO-NRA15RA16 wie jeweils vorstehend für RA1 oder RA2 beschrieben.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, C2-C6-Alkenyl-oder C2-C6-Alkinylrest werden für RA14 in Strukturelement A beispiels- weise die entsprechenden, vorstehend für RL1 beschriebenen, Reste verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Alkylen-Cycloalkylrest oder Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest werden für RA14 in Strukturelement A beispielsweise Reste ver- standen die sich aus den vorstehend für RL1 beschriebenen ver- zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylresten und den gegebenfalls substituierten C3-C7-Cyclo- alkylresten bzw. C1-C4-Alkoxyresten zusammensetzen.

Unter gegebenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Alkylhetarylresten werden für RA14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA1 oder RA2 beschriebenen Reste verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RA15 oder RA16 unabhängig von-

einander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA14 beschriebenen Reste verstanden.

Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten CO-C1-C6-Alkyl-, S02-C1-C6-Alkyl-, COO-C1-C6-Alkyl-, COO-Alkylen- Aryl-oder SO2-Alkylen-Arylreste oder die gegebenenfalls substi- tuierten CO-Aryl-, S02-Aryl oder CO-Hetarylreste setzten sich für RA15 oder RA16 beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen-CO-, -S02-,-COO-und den entsprechend, vorstehend beschriebenen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-oder Arylalkylresten oder den entsprechenden ge- gebenenfalls substituierten Aryl-oder Heteroarylresten zusammen.

Unter einem Rest -(CH2)n-(XA)j-RA12 wird für RA3 oder RA4 unabhängig voneinander ein Rest verstanden, der sich aus den entsprechenden Resten -(CH2)n-, (XA) i und RA12 zusammensetzt. Dabei kann n : 0,1, 2 oder 3 und j : 0 oder 1 bedeuten.

XA stellt einen zweifach gebundenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe-SO2-,-S-,-O-,-CO-,-O-CO-,-CO-O-,-CO-N (RA12)-, -N(R)-CO-,-N(RA)-S02-und-S02-N(RA)-dar.

RA12 bedeutet Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier- ten C1-C6-Alkyl-oder C1-C4-Alkoxy, wie vorstehend für RL1 be- schrieben, einen gegebenenfalls substituierten-0-Alkylen-Aryl-oder-0- Arylrest, wobei die Arylalkyl-oder Arylreste beispielsweise die vorstehend für RL1 beschriebene Bedeutung haben und gegebenenfalls substituiert sein können, einen primär oder gegebenenfalls sekundär oder tertiär substi- tuierten Aminorest, wie beispielsweise-NH2,-NH (C1-C6-Alkyl) oder -N (C1-C6-Alkyl) 2 oder bei einem endständigen, einfach gebundenen Rest RA12 auch beispielsweise die entsprechenden cyclischen Amine wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroaze- pinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Z (Benzyloxycarbonyl), Tosyl,-SO2-C1-C4-Alkyl,-S02-Phenyl oder -302-Benzyl ersetzt sein können,

einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl-oder C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise vor- stehend für RL1 beschrieben, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Hetero- atome 0, N, S enthalten kann, wie beispielsweise 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2- (1,3,4-Thiadiazolyl), 2- (1,3,4)-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Triazinyl.

Die verschiedenen Reste können, wie vorstehend allgemein beschrieben ein aneliertes System bilden.

C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-oder Heteroarylrest, wie beispielsweise vorstehend für RA13 beschrieben, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, unge- sättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann.

RA3 und RA4 können ferner zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, bilden, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, RA5 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-oder C3-C7-Cycloalkylrest wie beispielsweise vorstehend für RL1 beschrieben oder einen C1-C6-Alkyl-C3-C7-Cycloalkylrest der sich beispielsweise aus den entsprechenden vorstehend beschriebenen Resten zusammensetzt.

RA6 und RA6* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten

C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl, -CO-0-C1-C4-Alkyl-oder-CO-C1-C4-Alkylrest wie beispielsweise aus der Gruppe-CO-O-bzw.-CO-und den vorstehend beschriebenen C1-C4-Alkylresten zusammengesetzt, Arylalkylrest, wie vorstehend für RL1 beschrieben, -CO-0-Alkylen-Aryl-oder-CO-Alkylen-Arylrest wie beispielsweise aus der Gruppe-CO-0-bzw.-CO-und den vorstehend beschriebenen Arylalkylresten zusammengesetzt, -CO-O-Allyl-oder-CO-Allylrest, oder C3-C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RL1 beschrieben.

Ferner können beide Reste RA6 und RA6* in Strukturelement IA7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei ; weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden.

RA7 bedeutet Wasserstoff,-OH,-CN,-CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RA6 beschrieben, C1-C4-Alkoxy-, Arylalkyl-oder C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vor- stehend für RL1 beschrieben, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten-O-CO-C1-C4-Alkylrest, der sich aus der Gruppe-0-CO-und beispielsweise aus den vorstehend erwähnten C1-C4-Alkylresten zusammensetzt oder einen gegebenenfalls substi- <BR> <BR> <BR> tuierten-0-Alkylen-Aryl-,-0-CO-Aryl-,-0-CO-Alkylen-Aryl-oder -0-CO-Allylrest der sich aus den Gruppen-0-bzw.-0-CO-und bei- spielsweise aus den entsprechenden vorstehend für RL1 beschriebe- nen Resten zusammensetzt.

Ferner können beide Reste RA6 und RA7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, bilden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituier- ten Aryl-, oder Arylalkylrest werden für RA8 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA15 beschriebe-

nen Reste verstanden, wobei sich die Reste CO-C1-C4-Alkyl, S02-C1-C4-Alkyl, CO-0-C1-C4-Alkyl, CO-Aryl, S02-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, S02-Alkylen-Aryl oder CO-O-Alkylen-Aryl analog zu den anderen zusammengesetzten Resten aus der Gruppe CO, SO2 oder COO und beispielsweise aus dem entsprechenden vorstehend für RA15 beschriebenen C1-C4-Alkyl-, Aryl-oder der Arylalkylresten zu- sammensetzten und diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können.

Unter Halogen, werden für RA9 oder RA10 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom oder Iod verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituier- ten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-oder C3-C7-Cycloalkylrest werden jeweils für RA9 oder RA10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA14 beschriebenen Reste ver- standen, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl.

Unter einem Rest CO-O-RA14 , O-RA14 S-RA14, NRA15RA16 oder CO- NRA15RA16 werden jeweils für RA9 oder RA3-0 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA13 beschriebe- nen Reste verstanden.

Ferner können beide Reste RA9 und RA10 zusammen in Strukturelement IA14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver- schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.

Unter Substituenten werden in diesem Fall insbesondere Halogen, CN, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi- tuierter C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl oder Trifluor- methyl ResteO-RA14,S-RA14,NRA15RA16,CO-NRA15RA16oderdie -((RA8) HN) C=N-RA7 verstanden.

Unter Halogen, werden für RA beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituier- ten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest S-RA14,NRA15RA16oderCO-NRA15RA16werdenO-RA14, für RA11 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA9 beschriebenen Reste verstanden.

Ferner können in Strukturelement IA16 beide Reste RA9 und RA17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder ver- schiedenen Resten substituiert ist, bilden.

Zl, Z2, Z3, Z4 bedeuten unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C- Halogen, wie beispielsweise C-F, C-Cl, C-Br oder C-I oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkylrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und bei- spielsweise einem vorstehend für RA6 beschriebenen C1-C4-Alkyl- rest zusammensetzt oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkoxyrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend fur RA7 beschriebenen C1-C4-Alkoxyrest zusammensetzt.

Z5 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest NRA8.

Bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.

Besonders bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird unter dem Spacer- strukturelement E ein Strukturelement verstanden, daß aus einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden aliphatischen C2-C30-Kohlenwasser- stoffrest und/oder aus einem 4-bis 20 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden, aliphatischen oder aromatischen mono-oder polycyclischen Kohlenwasserstoffrest besteht.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform setzt man das Spacer-Strukturelement E aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, ausgewählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammen, wobei die Reihen- folge der Verknüpfung der Teilstrukturelemente beliebig ist und E und E2 folgende Bedeutung haben : E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1 - (XE) i- (CH2) c-CRElRE2- (CH2) d- (YE) 1-IE1 und

E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2 - (NRE3) e- (CRE4RES)f-(QE)k-(CRE6RE)g-(NRES)h-IE2, wobei c, d, f, g unabhängig voneinander 0,1 oder 2, e, h, i, k, 1, unabhängig voneinander 0 oder 1, XE, QE unabhängig voneinander CO, CO-NRE9, S, SO, SO2, CS-NRE9,CS-O,CO-O,O-CO,O,Ethinyl,SO2NRE9,CS, CRE10-O-CRE11, CRE10RE11, CRE10=CRE11, CRE10 (ORE-)-CRE-, CRE10-CRE11 (OREl2) oder einen gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O, S, enthalten kann, -NRE9-CO-,-SO-,-SO2-,-NRE9-SO2-,-CS-,YE-CO-, -NRE9-CS-,-0-CS-oder-O-CO- RE4,RE5,RE6,RE7RE1,RE2, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest- (CH2) w-RE13, einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl-, O-Aryl-oder O-Alkylen-Arylrest, oder unabhängig voneinander je- weils zwei Reste RE1 und RE2 oder RE4 und RE5 oder RE und RE zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenen- falls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus, wobei w 3 oder 4 bedeutet, RE3,RE9 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten

Cl-C6-Alkyl-, CO-Cl-C6-Alkyl-, CO-O-Cl-C6-Alkyl- oder S02-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, CO-0-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest, RE10, RE11 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxy- gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-oder Hetarlyalkylrest, RE12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-oder Alkylen-Cyclo- alkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-oder Hetarylalkylrest, RE13 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-,-Arylalkyl,-O-Alkylen- Aryl-oder-0-Arylrest, einen primär oder gegebenen- falls sekundär oder tertiär substituierten Aminorest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl sub- stituierten C2-C6-Alkinyl-oder C2-C6-Alkenylrest, einen C5-C12-Bicycloalkyl-, C6-C18-Tricycloalkylrest, einen Rest CO-O-RA14, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-bis 6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, dar- stellen können und der Cyclus gegebenenfalls substi- tuiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenen- falls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, bedeuten.

In einer noch bevorzugteren Ausführungsform wird als Spacer- Strukturelement E ein Strukturelement der Formel IE1E2 -E2-Ei-IElE2 verwendet.

Unter einem gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasser- stoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann, werden für QE und XE unabhängig voneinander vorzugsweise gegebenenfalls substi- tuiertes Aryl, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphtyl, gegebenfalls substituiertes Hetaryl wie bei- spielsweise die Reste sowie deren substituierte Derivate, oder Reste der Formeln IE1 bis lE verstanden,

wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann.

Z6 und Z7 bedeuten unabhängig voneinander CH oder Stickstoff.

Z8 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NH Z9 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRE16. r und t bedeuten unabhängig voneinander oder 3. s und u bedeuten unabhängig voneinander 0,1 oder 2.

RE14 und RE15 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff,-N02, -NH2,-CN,-COOH, eine Hydroxygruppe, Halogen einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-oder Alkylen-Cyclo- alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-oder Hetarylalkylrest, wie jeweils vorstehend beschrieben.

RE16 bedeutet unabhängig voneinander Wasserstoff, einen ver- zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkyl-, Cl-C6-Alkoxyalkyl, C3-C12-Alkinyl, CO-Cl-C6-Alkyl-,

CO-0-C1-C6-Alkyl-oder SO2-C1-C6Alkylrest oder einen gegebenen- falls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl-oder SO2-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenen- falls substituierten C1-C6-Alkylrest.

Bevorzugte Reste für QE sind die Reste CO, CO-NRE9, S, SO, SO2, S02NRE9, CS, CS-NRE9, CS-0, CO-0, O-CO, 0, Ethinyl, CRE10-O-CRE11, CRE10RE11CRE10RE11, CRE10(ORE12)-CRE11,CRE10=CRE11, CRE10-CREII (OREl2), substituiertes Aryl oder Hetaryl, wie vor- stehend beschrieben oder die Reste der Formeln IE1 bis IE11.

Besonders bevorzugte Reste für QE sind die Reste CO, CO- NRE9, SO2,SO2NRE9,CS,CS-NRE9,CS-O,CO-O,O-CO,O,SO, Ethinyl, C(=CRE10RE11),CRE10=CRE11,CRE10RE11, CRE10(ORE12)-CRE11, CRE10-CRE11(ORE12), substituiertes Aryl oder Hetaryl, wie vorstehend beschrieben oder die Reste der Formeln IE1 IE4, IE6, IE7, IE9 oder IE10- Bevorzugte Reste für XE sind die Reste CO, CO-NRE9, S, SO2NRE9, CS, CS-NRE9, O,Ethinyl,CRE10-O-CRE11,CRE10RE11oderO-CO, CRE10=CRE11, besonders bevorzugt sind CO, CO-NRE9, S02NRE9, O, Ethinyl, CRE10-0-CREll oder CRE10RE11, Bevorzugte Reste für RE1 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor oder ein Rest -(CH2)w-RE13, wobei w 3 oder 4 bedeutet.

Bevorzugte Reste für RE sind Wasserstoff, Halogen, besonders be- vorzugt Chlor oder Fluor, eine Hydroxygruppe oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bilden die zwei Reste RE1 und RE2 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus.

Die bevorzugten und besonders bevorzugten Reste für RE und RE6 sowie für RE und RE sind unabhängig voneinander jeweils die gleichen wie vorstehend für RE1 bzw. RE2 erwähnten, entsprechenden Reste.

Auch hier können, in einer bevorzugten Ausführungsform, die Reste RE und RE oder RE6 und RE7 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Carbocyclus bilden.

Bevorzugte Reste für RE3 sind Wasserstoff oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkylrest, besonders bevorzugt Methyl.

Bevorzugte Reste für RE8 und RE9 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-C1-C4-Alkyl-, CO-0-Alkylen-Aryl-, besonders bevorzugt CO-0-Benzyl-, CO-Alkylen-Aryl-, besonders bevorzugt CO-Phenyl-, CO-0-C1-C4- Alkyl-, S02-C1-C4-Alkyl-, S02-Aryl-, besonders bevorzugt Tosyl oder S02-Alkylen-Arylrest.

Bevorzugte Reste undRE11sindunabhängigvoneinanderRE10 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, ein verzweigter oder unverzweig- ter, gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkyl-, besonders bevor- zugt C1-C4-Alkyl-, oder C1-C4-Alkoxyrest oder ein gegebenfalls substituierter Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-oder Hetarylalkylrest.

Bevorzugte Reste für RE12 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkylrest oder ein gegebenfalls substituierter Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C6-Alkylrest wird unter RE13 beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethyl- propyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Di- methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Tri- methylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, iso-Propyl, sec-Butyl und tert-Butyl verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkoxyrest wird unter RE beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methyle- thoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Di- methylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy oder 1-Methylethoxy verstanden.

-0-Alkylen-Aryl-oder-0-Arylreste sind beispielsweise-0-Phenyl, -O-1-Naphthyl,-0-2-Naphthyl oder-0-Benzyl.

Die C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxyreste von RE13 können mit bis zu fünf gleichen oder unterschiedlichen Substituenten, wie eingangs beschrieben substituiert sein.

Unter substituierten-0-Alkylen-Aryl-oder-0-Arylresten werden beispielsweise die vorstehend erwähnten-0-Alkylen-Aryl-oder-O- Arylreste verstanden, wobei der Arylteil mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten, wie eingangs beschrieben substituiert sein kann.

Unter einem primär oder gegebenenfalls sekundär oder tertiär substituierten Aminorest wird unter RE13 in Strukturelement L ein primärer Aminorest-NH2, ein sekundärer Aminorest-NH (RE13l) oder ein tertiärer Aminorest-N (RE13l) (REl32) verstanden, wobei RE131 und RE132 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cyclo- alkyl, wie vorstehend erwähnt, gegebenenfalls substituiertes Aryl, vorzugsweise Phenyl, Arylalkyl, vorzugsweise Benzyl, -CO-C1-C4-Alkyl, vorzugsweise-CO-CH3 oder-CO-Aryl, vorzugsweise -CO-Phenyl sein können.

Cyclische Aminoreste ergeben sich für den Fall, daß RE einen der nachstehend beschriebenen Heterocyclen darstellt der über den Ringstickstoff gebunden ist.

Unter einem gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituier- ten C2-C6-Alkinyl-oder C2-C6-Alkenylrest, werden unter RE13 beispielsweise C2-C6-Alkinylreste, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-, 2-Propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3- butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl oder 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise 2-Propinyl oder Ethinyl oder C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl- 2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3- butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Di- methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, <BR> <BR> <BR> 1,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-

butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Di- methyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl- 3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2- propenyl oder 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl oder Vinyl verstanden, die mit gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl- resten, oder Arylresten wie vorstehend erwähnt, vorzugsweise Phenyl, substituiert sein können, wie vorzugsweise Phenylethinyl oder Phenylethenyl.

Unter einem C5-C12-Bicycloalkylrest werden für RE13 beispielsweise Indanyl, Norbornyl oder Camphyl, unter einem C6-Clg-Tricycloalkyl- rest beispielsweise Adamantyl verstanden.

Der Rest CO-O-RA14 setzt sich, wie vorstehend mehrfach erwähnt aus der Gruppe CO-0 und dem vorstehend für Strukturelement A beschriebenen Rest RA14 zusammen.

Unter einem mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Hetero- atome 0, N, S enthalten kann, C3-C8-Cycloalkyl-, Aryl-oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, 3-bis 7-gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättig- ter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, werden für RE13beispielsweise 3-bis 6 gliedrige, gesättigte oder ungesättigten Heterocyclen, die bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten können wie N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydro- azepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Hetero- cyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutz- gruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxy- carbonyl), Z (Benzyloxycarbonyl), Tosyl,-S02-C1-C4-Alkyl, -SO2-Benzylersetztseinkönnen,-SO2-Phenyloder C3-C7-Cycloalkylreste, wie vorstehend für RL1 beschrieben, Arylreste, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl oder

Heteroarylreste, wie beispielsweise 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Iso- thiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2- (1,3,4-Thiadiazolyl), 2- (1,3,4)-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl oder Triazinyl, vorzugsweise 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl oder 5-Thiazolyl, wobei die Heterocyclen-, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-und Heteroaryl- reste gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können.

Bevorzugte Substituenten der Heterocyclen-, C3-C8-Cycloalkyl-, Aryl-und Heteroarylreste für RE13 sind C1-C4-Alkyl-,-COOH, <BR> <BR> <BR> -COOMe,-CF3,-CN,-C1-C4-Alkoxy-,-SCH3,-O-CH2-COOH,-Phenyl,< ;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -SO2CH3,-NO2,-OH,-NH2,-N-Pyrrolidinyl-,-N-Piperidinyl, -N-Morpholinyl,-N-Piperazinyl,-NH-C1-C4-Alkyl,-N (C1-C4-Alkyl) 2, F, Cl, Br oder I.

Bei den Hetarylresten können auch zwei Reste zusammen, wie vor- stehend allgemein beschrieben, ein aneliertes System bilden.

Bevorzugte Substituenten der Heterocyclen-, C3-C8-Cycloalkyl-, Aryl-und Heteroarylreste für RE13, bei denen zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann, sind folgende, zweifach gebundene Strukturelemente :

Beispiele für die sich ergebenden kondensierten Cyclussysteme für RE13 sind beispielsweise die entsprechenden Dioxolanyle, Benzopyrrolyle, Benzofuryle, Benzothienyle oder Fluorenyle.

Bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus den bevorzugten Re- sten für Strukturelement E zusammen.

Bevorzugte Strukturelemente B setzen sich aus den bevorzugten Strukturelementen A und E zusammen.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Die Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.

Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von physio- logisch verträglichen Salzen vorliegen.

Die Verbindungen der Formel I können auch als Prodrugs in einer Form vorliegen, in der die Verbindungen der Formel I unter physiologischen Bedingungen freigesetzt werden. Beispielhaft sei hier auf die Gruppe T in Strukturelement L verwiesen, die teil- weise Gruppen enthält, die unter physiologischen Bedingungen zur freien Carbonsäuregruppe hydrolisierbar sind. Es sind auch derivatisierte Strukturelemente B, bzw. A geeignet, die das Strukturelement B bzw. A unter physiologischen Bedingungen frei- setzen.

Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I weist jeweils eines der drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.

Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils zwei der drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzug- ten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit va- riabel sind.

Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils alle drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während das restliche Strukturelement weit variabel ist.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G auf, während die Strukturelemente B und L weit variabel sind.

Bei besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I ist beispiels- weise B durch das Strukturelement A-E-ersetzt und die Verbindun- gen weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G und das bevorzugte Strukturelement A auf, während die Strukturelemen- te E und L weit variabel sind.

Weitere besonders bevorzugte Verbindungen weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G und das bevorzugte Strukturele- ment A auf, während die Strukturelemente E und L weit variabel sind.

Ganz bevorzugte Verbindungen der Formel I bei denen A-E-für B- steht sind in der folgenden Tabelle aufgelistet, wobei"Verbin- dung"für die Nummer einer individualisierten Verbindungen der Formel I steht, und die Bedeutung der Abkürzungen der Struktur- elemente nach der Tabelle erläutert wird. Verbindung Strukturelemente A-E-G-L 1 2pmhs-am2-pheac-es 2 2pmhs-dibema2-phec-gs 3 2pmhs-edia2-phec-es 4 2py-25thima2-pheaz-es 5 2py-25thima2-phec-es 6 2py-35thima2-pheaz-es 7 2py-35thima2-phec-es 8 2py-42thiaz2-pheaz-es 9 2py-42thiaz2-phec-es 10 2py-aaf-pheaz-es 11 2py-aaf-phec-es 122py-am2-8mephec-es 13 2py-am2-8mephec-gs 14 2py-am2-8mephec-ps 15 2py-am2-deophec-es 16 2py-am2-deophec-gs 17 2py-am2-deophec-ps 18 2py-am2-pheaz-es 19 2py-am2-pheaz-ps 20 2py-am2-phec-es 21 2py-am2-phec-gs 22 2py-am2-phec-ps 23 2py-am2-thioph-es 24 2py-am2-thioph-gs

Verbindung Strukturelemente A-E-G-L 25 2py-am2-thioph-ps 26 2py-aof-pheaz-es 27 2py-aof-phec-es 28 2py-buta-pheaz-es 29 2py-buta-phec-es 30 2py-chex2-pheaz-es 31 2py-chex2-phec-es 32 2py-dibema2-23dimephec-es 33 2py-dibema2-27dimeophec-es 34 2py-dibema2-2mephec-es 35 2py-dibema2-49dimeophec-es 36 2py-dibema2-5claz-es 37 2py-dibema2-69dimeophec-es 38 2py-dibema2-69dimephec-es 39 2py-dibema2-78diclphec-es 40 2py-dibema2-78dimeophec-es 41 2py-dibema2-8mephec-es 42 2py-dibema2-8mephec-gs 43 2py-dibema2-8mephec-ps 44 2py-dibema2-8mepyaz-es 45 2py-dibema2-9clphec-es 46 2py-dibema2-benz-es 47 2py-dibema2-cl2phec-es 48 2py-dibema2-deophec-es 49 2py-dibema2-deophec-gs 50 2py-dibema2-deophec-ps 51 2py-dibema2-deothioph-es 52 2py-dibema2-dimepy-es 53 2py-dibema2-dimepyaz-es 54 2py-dibema2-dimethio-es 55 2py-dibema2-dmaphec-es 56 2py-dibema2-imon-es 57 2py-dibema2-meoaz-es 58 2py-dibema2-meophe-es 59 2py-dibema2-meophe-nes 60 2py-dibema2-meophe-f2es 61 2py-dibema2-mephe-gs 62 2py-dibema2-pheaz-es 63 2py-dibema2-pheaz-ps

Verbindung Strukturelemente A-E-G-L 64 2py-dibema2-phec-es 65 2py-dibema2-phec-gs 66 2py-dibema2-phec-ps 672py-dibema2-phec-pms 68 2py-dibema2-phec-ms 69 2py-dibema2-phec-mals 70 2py-dibema2-phedb-as 71 2py-dibema2-phepyra-es 72 2py-dibema2-pyphc-es 73 2py-dibema2-sulfo-es 74 2py-dibema2-thiomet-es 75 2py-dibema2-thioph-es 76 2py-dibema2-thioph-gs 77 2py-dibema2-thioph-ps 78 2py-dibema2-thioph2-es 792py-dibema2-thiophaz-es 80 2py-edia2-8mephec-es 81 2py-edia2-8mephec-gs 822py-edia2-8mephec-ps 83 2py-edia2-deophec-es 84 2py-edia2-deophec-gs 85 2py-edia2-deophec-ps 86 2py-edia2-pheaz-es 87 2py-edia2-pheaz-ps 88 2py-edia2-phec-es 89 2py-edia2-phec-gs 90 2py-edia2-phec-ps 91 2py-edia2-phec-mals 92 2py-edia2-thioph-es 93 2py-edia2-thioph-gs 94 2py-edia2-thioph-ps 95 2py-edia2-23dimephec-es 96 2py-edia2-27dimeophec-es 97 2py-edia2-2mephec-es 98 2py-edia2-49dimeophec-es 99 2py-edia2-5claz-es 100 2py-edia2-69dimeophec-es 101 2py-edia2-69dimephec-es 102 2py-edia2-78diclphec-es

Verbindung Strukturelemente A-E-G-L 103 2py-edia2-78dimeophec-es 104 2py-edia2-8mepyaz-es 105 2py-edia2-9clphec-es 106 2py-edia2-benz-es 107 2py-edia2-cl2phec-es 108 2py-edia2-deothioph-es 109 2py-edia2-dimepy-es 110 2py-edia2-dimepyaz-es 111 2py-edia2-dimethio-es 112 2py-edia2-dmaphec-es 113 2py-edia2-imon-es 114 2py-edia2-meoaz-es 115 2py-edia2-meophe-es 116 2py-edia2-meophe-nes 117 2py-edia2-meophe-f2es 118 2py-edia2-mephe-gs 119 2py-edia2-phec-pms 120 2py-edia2-phec-ms 121 2py-edia2-phedb-as 122 2py-edia2-phepyra-es 123 2py-edia2-pyphc-es 124 2py-edia2-sulfo-es 125 2py-edia2-thiomet-es 126 2py-edia2-thioph2-es 127 2py-edia2-thiophaz-es 128 2py-edia2-6pyme-pheaz-es 129 2py-edia2-6pyme-phec-es 130 2py-edia3-pheaz-es 131 2py-edia3-phec-es 132 2py-edia3-6pyme-pheaz-es 133 2py-edia3-6pyme-phec-es 134 2py-edia4-2oxaz-pheaz-es 135 2py-edia4-2oxaz-phec-es 136 2py-edia4-2thiaz-pheaz-es 137 2py-edia4-2thiaz-phec-es 138 2py-ediammebz-pheaz-es 139 2py-ediammebz-phec-es 140 2py-ediapmebz-pheaz-es 141 2py-ediapmebz-phec-es

Verbindung Strukturelemente A-E-G-L 142 2py-hexa-pheaz-es 143 2py-hexa-phec-es 144 2py-inda2-pheaz-es 145 2py-inda2-phec-es 146 2py-me25thima2-pheaz-es 147 2py-me25thima2-phec-es 148 2py-me35thima2-pheaz-es 149 2py-me35thima2-phec-es 150 2py-me42thiaz2-pheaz-es 151 2py-me42thiaz2-phec-es 152 2py-mea26pyme-pheaz-es 153 2py-mea26pyme-phec-es 154 2py-mea3-pheaz-es 155 2py-mea3-phec-es 156 2py-mea36pyme-pheaz-es 157 2py-mea36pyme-phec-es 158 2py-mea42oxaz-pheaz-es 159 2py-mea42oxaz-phec-es 160 2py-mea42thiaz-pheaz-es 161 2py-mea42thiaz-phec-es 162 2py-meammebz-pheaz-es 163 2py-meammebz-phec-es 164 2py-meapmebz-pheaz-es 165 2py-meapmebz-phec-es 166 2py-mepipe2-pheaz-es 167 2py-mepipe2-phec-es 168 2py-mepyma2-pheaz-es 169 2py-mepyma2-phec-es 170 2py-penta-8mephec-es 171 2py-penta-8mephec-gs 172 2py-penta-8mephec-ps 173 2py-penta-deophec-es 174 2py-penta-deophec-gs 175 2py-penta-deophec-ps 176 2py-penta-pheaz-es 177 2py-penta-pheaz-ps 178 2py-penta-phec-es 179 2py-penta-phec-gs 180 2py-penta-phec-ps

Verbindung Strukturelemente A-E-G-L 181 2py-penta-thioph-es 182 2py-penta-thioph-gs 183 2py-penta-thioph-ps 184 2py-pipa2-pheaz-es 185 2py-pipa2-phec-es 186 2py-pipeme2-pheaz-es 187 2py-pipeme2-phec-es 188 2py-pyma2-pheaz-es 189 2py-pyma2-phec-es 190 3pmhs-am2-pheac-es 191 3pmhs-dibema2-phec-gs 192 3pmhs-edia2-phec-es 193 4pmhs-am2-pheac-es 194 4pmhs-dibema2-phec-gs 195 4pmhs-edia2-phec-es 196 agua-am2-pheac-es 197 agua-dibema2-phec-gs 198 agua-edia2-phec-es 199 am2py-am2-8mephec-ps 200 am2py-am2-8mephec-gs 201 am2py-am2-8mephec-es 202 am2py-am2-pheac-es 203 am2py-am2-pheaz-ps 204 am2py-am2-pheaz-gs 205 am2py-am2-pheaz-es 206 am2py-am2-phec-ps 207 am2py-am2-phec-gs 208 am2py-am2-phec-es 209 am2py-am2-phec-es 210 am2py-am2-phec-gs 211 am2py-am2-thioph-ps 212 am2py-am2-thioph-gs 213 am2py-am2-thioph-es 214 am2py-mea42thiaz-8mephec-ps 215 am2py-mea42thiaz-8mephec-gs 216 am2py-mea42thiaz-8mephec-es 217 am2py-mea42thiaz-pheaz-ps 218 am2py-mea42thiaz-pheaz-gs 219am2py-mea42thiaz-pheaz-es

Verbindung Strukturelemente A-E-G-L 220 am2py-mea42thiaz-phec-ps 221 am2py-mea42thiaz-phec-gs 222 am2py-mea42thiaz-phec-es 223 am2py-mea42thiaz-thioph-ps 224 am2py-mea42thiaz-thioph-gs 225 am2py-mea42thiaz-thioph-es 226 am4py-am2-pheac-es 227 am4py-dibema2-phec-gs 228 am4py-edia2-phec-es 229 amhyd-am2-pheac-es 230 amhyd-am2-phec-es 231 amhyd-am2-phec-gs 232 amim-am2-pheac-es 233 amim-am2-phec-es 234 amim-am2-phec-gs 235 amthiz-am2-pheac-es 236 amthiz-dibema2-phec-gs 237 amthiz-edia2-phec-es 238 amtriz-am2-pheac-es 239 amtriz-dibema2-phec-gs 240 amtriz-edia2-phec-es 241 bgua-am2-pheac-es 242 bgua-dibema2-phec-gs 243 bgua-edia2-phec-es 244 bhs-25thima2-phec-gs 245 bhs-35thima2-phec-gs 246 bhs-42thiaz2-phec-gs 247 bhs-aaf-phec-gs 248 bhs-am2-8mephec-es 249 bhs-am2-8mephec-gs 250 bhs-am2-8mephec-ps 251 bhs-am2-deophec-es 252 bhs-am2-deophec-gs 253 bhs-am2-deophec-ps 254 bhs-am2-pheaz-es 255 bhs-am2-pheaz-ps 256 bhs-am2-phec-es 257 bhs-am2-phec-gs 258 bhs-am2-phec-ps

Verbindung Strukturelemente A-E-G-L 259 bhs-am2-thioph-es 260 bhs-am2-thioph-gs 261 bhs-am2-thioph-ps 262 bhs-aof-phec-gs 263 bhs-buta-phec-gs 264 bhs-chex2-phec-gs 265 bhs-dibema2-23dimephec-es 266 bhs-dibema2-27dimeophec-es 267 bhs-dibema2-2mephec-es 268 bhs-dibema2-49dimeophec-es 269 bhs-dibema2-5claz-es 270 bhs-dibema2-69dimeophec-es 271 bhs-dibema2-69dimephec-es 272 bhs-dibema2-78diclphec-es 273 bhs-dibema2-78dimeophec-es 274 bhs-dibema2-8mephec-es 275 bhs-dibema2-8mephec-gs 276 bhs-dibema2-8mephec-ps 277 bhs-dibema2-8mepyaz-es 278 bhs-dibema2-9clphec-es 279 bhs-dibema2-benz-es 280 bhs-dibema2-cl2phec-es 281 bhs-dibema2-deophec-es 282 bhs-dibema2-deophec-gs 283 bhs-dibema2-deophec-ps 284 bhs-dibema2-deothioph-es 285 bhs-dibema2-dimepy-es 286 bhs-dibema2-dimepyaz-es 287 bhs-dibema2-dimethio-es 288 bhs-dibema2-dmaphec-es 289 bhs-dibema2-imon-es 290 bhs-dibema2-meoaz-es 291 bhs-dibema2-meophe-es 292 bhs-dibema2-meophe-nes 293 bhs-dibema2-meophe-f2es 294 bhs-dibema2-mephe-gs 295 bhs-dibema2-pheaz-es 296 bhs-dibema2-pheaz-ps 297 bhs-dibema2-phec-es

Verbindung Strukturelemente A-E-G-L 298 bhs-dibema2-phec-gs 299 bhs-dibema2-phec-ps 300 bhs-dibema2-phec-pms 301 bhs-dibema2-phec-ms 302 bhs-dibema2-phec-mals 303 bhs-dibema2-phedb-as 304 bhs-dibema2-phepyra-es 305 bhs-dibema2-pyphc-es 306 bhs-dibema2-sulfo-es 307 bhs-dibema2-thiomet-es 308 bhs-dibema2-thioph-es 309 bhs-dibema2-thioph-gs 310 bhs-dibema2-thioph-ps 311 bhs-dibema2-thioph2-es 312 bhs-dibema2-thiophaz-es 313 bhs-edia2-8mephec-es 314 bhs-edia2-8mephec-gs 315 bhs-edia2-8mephec-ps 316 bhs-edia2-deophec-es 317 bhs-edia2-deophec-gs 318 bhs-edia2-deophec-ps 319 bhs-edia2-pheaz-es 320 bhs-edia2-pheaz-ps 321 bhs-edia2-phec-es 322 bhs-edia2-phec-gs 323 bhs-edia2-phec-ps 324 bhs-edia2-thioph-es 325 bhs-edia2-thioph-gs 326 bhs-edia2-thioph-ps 327 bhs-edia26pyme-phec-gs 328 bhs-edia3-phec-gs 329 bhs-edia36pyme-phec-gs 330 bhs-edia42oxaz-phec-gs 331 bhs-edia42thiaz-phec-gs 332 bhs-ediammebz-phec-gs 333 bhs-ediapmebz-phec-gs 334 bhs-hexa-phec-gs 335 bhs-inda2-phec-gs 336 bhs-me25thima2-phec-gs

Verbindung Strukturelemente A-E-G-L 337 bhs-me35thima2-phec-gs 338 bhs-me42thiaz2-phec-gs 339 bhs-mea26pyme-phec-gs 340 bhs-mea3-phec-gs 341 bhs-mea36pyme-phec-gs 342 bhs-mea42oxaz-phec-gs 343 bhs-mea42thiaz-phec-gs 344 bhs-meammebz-phec-gs 345 bhs-meapmebz-phec-gs 346 bhs-mepipe2-phec-gs 347 bhs-mepyma2-phec-gs 348 bhs-penta-8mephec-es 349 bhs-penta-8mephec-gs 350 bhs-penta-8mephec-ps 351 bhs-penta-deophec-es 352 bhs-penta-deophec-gs 353 bhs-penta-deophec-ps 354 bhs-penta-pheaz-es 355 bhs-penta-pheaz-ps 356 bhs-penta-phec-es 357 bhs-penta-phec-gs 358 bhs-penta-phec-ps 359 bhs-penta-thioph-es 360 bhs-penta-thioph-gs 361 bhs-penta-thioph-ps 362 bhs-pipa2-phec-gs 363 bhs-pipeme2-phec-gs 364 bhs-pyma2-phec-gs 365 bim-25thima2-pheaz-es 366 bim-35thima2-pheaz-es 367 bim-42thiaz2-pheaz-es 368 bim-aaf-pheaz-es 369 bim-am2-23dimephec-gs 370 bim-am2-27dimeophec-gs 371 bim-am2-2mephec-gs 372 bim-am2-49dimeophec-gs 373 bim-am2-69dimeophec-gs 374 bim-am2-69dimephec-gs 375 bim-am2-78diclphec-gs

Verbindung Strukturelemente A-E-G-L 376 bim-am2-78dimeophec-gs 377 bim-am2-8mephec-es 378 bim-am2-8mephec-gs 379 bim-am2-8mephec-ps 380 bim-am2-9clphec-gs 381 bim-am2-cl2phec-gs 382 bim-am2-deophec-es 383 bim-am2-deophec-gs 384 bim-am2-deophec-ps 385 bim-am2-deothioph-gs 386 bim-am2-dimepy-gs 387 bim-am2-dimethio-gs 388 bim-am2-dmaphec-gs 389 bim-am2-imon-gs 390 bim-am2-meophe-nes 391 bim-am2-meophe-f2es 392 bim-am2-mephe-gs 393 bim-am2-pheaz-es 394 bim-am2-pheaz-ps 395 bim-am2-phec-es 396 bim-am2-phec-gs 397 bim-am2-phec-ps 398 bim-am2-phec-pms 399 bim-am2-phec-ms 400 bim-am2-phec-mals 401 bim-am2-phedb-as 402 bim-am2-phepyra-gs 403 bim-am2-pyphc-gs 404 bim-am2-sulfo-gs 405 bim-am2-thiomet-gs 406 bim-am2-thioph-es 407 bim-am2-thioph-gs 408 bim-am2-thioph-ps 409 bim-am2-thioph2-gs 410 bim-aof-pheaz-es 411 bim-buta-pheaz-es 412 bim-chex2-pheaz-es 413 bim-dibema2-8mephec-es 414 bim-dibema2-8mephec-gs

Verbindung Strukturelemente A-E-G-L 415 bim-dibema2-8mephec-ps 416 bim-dibema2-deophec-es 417 bim-dibema2-deophec-gs 418 bim-dibema2-deophec-ps 419 bim-dibema2-pheaz-es 420 bim-dibema2-pheaz-ps 421 bim-dibema2-phec-es 422 bim-dibema2-phec-gs 423 bim-dibema2-phec-ps 424 bim-dibema2-thioph-es 425 bim-dibema2-thioph-gs 426 bim-dibema2-thioph-ps 427 bim-edia2-8mephec-es 428 bim-edia2-8mephec-gs 429 bim-edia2-8mephec-ps 430 bim-edia2-deophec-es 431 bim-edia2-deophec-gs 432 bim-edia2-deophec-ps 433 bim-edia2-pheaz-es 434 bim-edia2-pheaz-ps 435 bim-edia2-phec-es 436 bim-edia2-phec-gs 437 bim-edia2-phec-ps 438 bim-edia2-thioph-es 439 bim-edia2-thioph-gs 440 bim-edia2-thioph-ps 441 bim-edia26pyme-pheaz-es 442 bim-edia3-pheaz-es 443 bim-edia36pyme-pheaz-es 444 bim-edia42oxaz-pheaz-es 445 bim-edia42thiaz-pheaz-es 446 bim-ediammebz-pheaz-es 447 bim-ediapmebz-pheaz-es 448 bim-hexa-pheaz-es 449 bim-inda2-pheaz-es 450 bim-me25thima2-pheaz-es 451 bim-me35thima2-pheaz-es 452 bim-me42thiaz2-pheaz-es 453 bim-mea26pyme-pheaz-es

Verbindung Strukturelemente A-E-G-L 454 bim-mea3-pheaz-es 455 bim-mea36pyme-pheaz-es 456 bim-mea42oxaz-pheaz-es 457 bim-mea42thiaz-pheaz-es 458 bim-meammebz-pheaz-es 459 bim-meapmebz-pheaz-es 460 bim-mepipe2-pheaz-es 461 bim-mepyma2-pheaz-es 462 bim-penta-8mephec-es 463 bim-penta-8mephec-gs 464 bim-penta-8mephec-ps 465 bim-penta-deophec-es 466 bim-penta-deophec-gs 467 bim-penta-deophec-ps 468 bim-penta-pheaz-es 469 bim-penta-pheaz-ps 470 bim-penta-phec-es 471 bim-penta-phec-gs 472 bim-penta-phec-ps 473 bim-penta-thioph-es 474 bim-penta-thioph-gs 475 bim-penta-thioph-ps 476 bim-pipa2-pheaz-es 477 bim-pipeme2-pheaz-es 478 bim-pyma2-pheaz-es 479 dhim-am2-pheac-es 480 dhim-dibema2-phec-gs 481 dhim-edia2-phec-es 482 dhpyrr-am2-pheac-es 483 dhpyrr-dibema2-phec-gs 484 dhpyrr-edia2-phec-es 485 dhthi-am2-pheac-es 486 dhthi-dibema2-phec-gs 487 dhthi-edia2-phec-es 488 dimethpym-am2-pheac-es 489 dimethpym-dibema2-phec-gs 490 dimethpym-edia2-phec-es 491 gua-am2-pheac-es 492 gua-dibema2-phec-gs

Verbindung Strukturelemente A-E-G-L 493 gua-edia2-phec-es 494 hs-am2-pheac-es 495 hs-dibema2-phec-gs 496 hs-edia2-phec-es 497 hts-am2-pheac-es 498 hts-dibema2-phec-gs 499 hts-edia2-phec-es 500 hyd-am2-pheac-es 501 hyd-dibema2-phec-gs 502 hyd-edia2-phec-es 503 ibhs-am2-pheac-es 504 ibhs-dibema2-phec-gs 505 ibhs-edia2-phec-es 506 im-am2-pheac-es 507 im-dibema2-phec-gs 508 im-edia2-phec-es 509 imhs-am2-pheac-es 510 imhs-dibema2-phec-gs 511 imhs-edia2-phec-es 512 impy-am2-8mephec-es 513 impy-am2-8mephec-gs 514 impy-am2-8mephec-ps 515 impy-am2-deophec-es 516 impy-am2-deophec-gs 517 impy-am2-deophec-ps 518 impy-am2-pheaz-es 519 impy-am2-pheaz-ps 520 impy-am2-phec-es 521 impy-am2-phec-gs 522 impy-am2-phec-ps 523 impy-am2-thioph-es 524 impy-am2-thioph-gs 525 impy-am2-thioph-ps 526 impy-dibema2-8mephec-es 527 impy-dibema2-8mephec-gs 528 impy-dibema2-8mephec-ps 529 impy-dibema2-deophec-es 530 impy-dibema2-deophec-gs 531 impy-dibema2-deophec-ps

Verbindung Strukturelemente A-E-G-L 532 impy-dibema2-pheaz-es 533 impy-dibema2-pheaz-ps 534 impy-dibema2-phec-es 535 impy-dibema2-phec-gs 536 impy-dibema2-phec-ps 537 impy-dibema2-thioph-es 538 impy-dibema2-thioph-gs 539 impy-dibema2-thioph-ps 540 impy-edia2-8mephec-es 541 impy-edia2-8mephec-gs 542 impy-edia2-8mephec-ps 543 impy-edia2-deophec-es 544 impy-edia2-deophec-gs 545 impy-edia2-deophec-ps 546 impy-edia2-pheaz-es 547 impy-edia2-pheaz-ps 548 impy-edia2-phec-es 549 impy-edia2-phec-gs 550 impy-edia2-phec-ps 551 impy-edia2-thioph-es 552 impy-edia2-thioph-gs 553 impy-edia2-thioph-ps 554 impy-penta-8mephec-es 555 impy-penta-8mephec-gs 556 impy-penta-8mephec-ps 557 impy-penta-deophec-es 558 impy-penta-deophec-gs 559 impy-penta-deophec-ps 560 impy-penta-pheaz-es 561 impy-penta-pheaz-ps 562 impy-penta-phec-es 563 impy-penta-phec-gs 564 impy-penta-phec-ps 565 impy-penta-thioph-es 566 impy-penta-thioph-gs 567 impy-penta-thioph-ps 568 mam2py-am2-pheac-es 569 mam2py-dibema2-phec-gs 570 mam2py-edia2-phec-es

Verbindung Strukturelemente A-E-G-L 571 nmhs-am2-pheac-es 572 nmhs-dibema2-phec-gs 573 nmhs-edia2-phec-es 574 pippy-am2-pheac-es 575 pippy-am2-phec-es 576 pippy-am2-phec-gs 577 piraz-am2-pheac-es 578 piraz-am2-phec-es 579 piraz-am2-phec-gs 580 ppy-am2-pheac-es 581 ppy-dibema2-phec-gs 582 ppy-edia2-phec-es 583 sabhs-am2-pheac-es 584 sabhs-dibema2-phec-gs 585 sabhs-edia2-phec-es 586 thazep-am2-pheac-es 587 thazep-dibema2-phec-gs 588 thazep-edia2-phec-es 589 thiz-am2-pheac-es 590 thiz-dibema2-phec-gs 591 thiz-edia2-phec-es 592 thpy-am2-pheac-es 593 thpy-dibema2-phec-gs 594 thpy-edia2-phec-es 595 thpym-am2-pheac-es 596 thpym-dibema2-phec-gs 597 thpym-edia2-phec-es 598 ur-am2-pheac-es 599 ur-dibema2-phec-gs 600 ur-edia2-phec-es

In der rechten Spalte der vorstehenden Tabelle steht jede Zeile für eine Verbindung. Die Abkürzungen der rechten Spalte stehen getrennt durch einen Bindungsstrich jeweils für ein Struktur- element A, E G und L, wobei die Abkürzungen folgende Bedeutung haben : A Abkiirzung A Abkürzung 2py thpym -NH dhim N-,-,-'nmhs ICI I i O </+ ~~ bim XN) 4pmhs N 0 N H 0 imhs hs imhs O hs \ N O H2N... 0 0 li O O w N., _ N bhs H sabhs H N H2 NH2 NH NH gua N bgua 2 /J \% in 2pmhs-dhpyrr ic H 0 __ ON.. I v_ impy"iN J ur N H 0 hyd N ibhs N OI OII N3pmhs J A H han HN

A= Abkürzung A = Abkürzung N \---dimethpym S H N S thazep hts HAN mam2py ppy N O thpy H im N H H2N N am2py amthiz /N N N H2N )) t pipPY) ! am4py LJ PiPPY N4PY // H N HN H2N amim N piraz nu H N N thiz amhyd \C :/r N H HO 0 H H 2 in N-N n

E = Abkürzung E = Abkürzung O \N N edia2 N mepipe2 VS H O H 0 H /N PYma2N am2 0 H O \N pipa2 N inda2 N VS 0 25thima2 35thima2 N -IN S O Ht me35thima2 wHt me25thima2 ZON /N dibema2/N penta 0 o H ? H N edia3 aof H H buta hexa ' ? aaf mea2 s 0 H H S/ N N 42thiaz2 N pipeme2 Zu /N ? 0 N S chex2 me42thiaz2 N

EAbkürzung E = Abkürzung N H 0 mepyma2 mea3 ZU 0 0 0 o O S edia42-S mea42- N H I thiaz N H H N O O H edia42-s |-H << edia42- N"/oxaz H O H H N ediapmebz N ediammebz o6 0 0 H meammebz H I/H I/ 0 0 /NN N edia26-/NNN edia36- H I PYme H PYme // 0 0 mea2 mea36pyme N N

G Abkürzung G = Abkürzung 2mephec 8mephec ZON nez O' --N / Nu -N meophe 23dimephec 0 po 0 N N N 0 9clphec 78dimeophec N CL CL u cri O ICH3 p 69dimeophec 7 78diclphec N I b

G = Abkiirzung G = Abkiirzung I / o o 69dimephec 49dimeophec N N C 0 | Oo+gNH han 4 1 imon 0 dimepy N N / HN-S02 N \ v dimethio _N A sulfo | \ 0 s s o s N pyphc-N thioph O- ZON 0 N j N N pheaz thiomet --N N--OH 0 VS

G =Abkürzung G= Abkürzung N -N - ben OH PhePYra O \ benz N-N N N- N-N N N N- I N OX phec Õ C nul /N /O Nu 8mepyaz meoaz nez N 0 ° / p S phedb N N-5claz ci s 0 0 cl o i thiophaz ru thiophaz I I p I 1

G = Abkürzung G = Abkürzung ci cri ci cl2phecN 27dimeophec N deophec---N thioph2 i/ S N deothioph dmaphec 0 -I L I A 1 1

L = Abkürzung L = Abkürzung f O es ps es pu OH OU "OH OH OS O O zu - OH pus nets HO TU 0 F 0 OH f2es OU ! oh OH ou malt HO Verbindungen der allgemeinen Formel I und die zu ihrer Her- stellung verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich generell nach dem Fachmann bekannten Methoden der organischen Chemie her- stellen, wie es in Standardwerken wie z. B. Houben-Weyl,"Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, oder March "Advanced Organic Chemistry", 4th Edition, Wiley & Sons, beschrieben ist. Weitere Herstellungsmethoden sind auch in R. Labrock,"Comprehensive Organic Transformations", Weinheim 1989 beschrieben, insbesondere die Herstellung von Alkenen, Alkinen, Halogeniden, Aminen, Ethern, Alkoholen, Phenolen, Aldehyden, Ketonen, Nitrilen, Carbonsäuren, Estern, Amiden und Säurechloriden.

Die allgemeine Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei A-E- für B steht, ist in den Schemata 1-7 beschrieben. Sofern nicht anders angegeben sind sämtliche Ausgangsmaterialien und Reagen- zien käuflich, oder lassen sich aus käuflich erhältlichen Vorpro- dukten nach gängigen Methoden herstellen.

Schema 1 beschreibt allgemein den Aufbau von Verbindungen der Formel I.

Schema 1 H O H O Rs N R Rs N R G 1 I G G r'III Lof lof L- (CRR),-COOSG,---------L-- (CRR),-COOSG, Base, A-E-t(VI) DMF O 6 N 7 c I'c Rs Zon ion R 5 R 8 IV "L-(CR'R2) b'rOOH X 1 2 ''"L- (CRR, \-COOSG, I Schemata 3-7 H 0-E 0 R N RG Base 6 N 7 5 1 DE-E-Y (Vil) R G RG RU5 REG XL- (CRL1RL2b-COOSG DMF XL= (CRL1RL Xb-COOSG, III V Bausteine des Typs II (für XL gleich CH) sind bekannt und lassen sich nach bekannten Methoden ausgehend von entsprechend substi- tuierten oder anelierten lH-Azepin-2,5-dionen darstellen, wie es exemplarisch z. B. in J. Med. Chem. 1986,29,1877-1888 oder DE 1568217 beschrieben ist. 1H-Azepin-2,5-dione, die zur Darstellung von Verbindungen des Typs I verwendet werden, sind entweder käuf- lich oder lassen sich gemäß folgender Publikationen darstellen : 5H-Dibenzo [b, e] azepin-6, 11-dion bzw. substituierte Varianten nach J. Med. Chem. oder Gazz. Chim. Ital. 1953,83,533 und 1954,84,1135 ; 5H-Pyrido [3,2-c] [l] benzazepin-5,11 (6H)-dion nach Liebigs Ann. Chem. 1989,469-476 ; 4H-Thieno [3,2-c] [l] benza- zepin-4,10 (5H)-dion nach Eur. J. Med. Chem. Ther. 1981,16, 391-398.

Die Umsetzung zu III wird durch Hydrierung der Doppelbindung unter Standardbedingungen durchgeführt. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden. Bevorzugt wird die Hydrierung in Gegenwart eines Edel- metallkatalysators, wie z. B Pd auf Aktivkohle, Pt, PtO2, Rh auf A1203 in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0-150°C und einem Druck von 1-200 bar durchgeführt ; der Zusatz einer Saure wie z. B. Essigsäure oder Salzsäure kann vorteilhaft sein. Besonders bevorzugt ist die Hydrierung in Gegenwart von 5-10% Pd auf Aktivkohle.

Als Lösungsmittel können alle gängigen inerten Lösungsmittel verwendet werden wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetra- chlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.- Butanol ; Ether wie Diethylether, Methyl-tert. butylether, Diiso- propylether, Tetrahydrofuran, Dioxan ; Glycol-ether wie Ethylen- glycolmonomethylether oder-monoethyl-ether, Ethylenglycoldi- methylether ; Ketone wie Aceton, Butanon ; Amide wie Dimethyl- formamid (DMF), Dimethylacetamid oder Acetamid ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan ; Pyridin, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Di- methyltetrahydro-2 (1H)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-Dimethyl-2- imidazolidinon, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Die Darstellung von Verbindungen des Typs IV erfolgt durch Um- setzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel A-E-UE (VI), wobei der Rest UE für eine übliche Abgangsgruppe steht, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder für einen, gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituierten Aryl-oder Alkyl- sulfonyloxy-Rest, wie beispielsweise Toluolsulfonyloxy, Trifluor- methansulfonyloxy und Methylsulfonyloxy oder eine andere äqui- valente Abgangsgruppe.

Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel statt unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes III bewirkt, in einem Temperaturbereich von-40°C bis zum Siedepunkt des entsprechenden Lösungsmittels statt.

Als Base kann ein Alkali-oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium- hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- metallcarbonat, z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, ein Alkoholat wie z. B. Natriummethanolat, Kaliumtert. butanolat, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder Alkali-

amide wie Lithiumdiisopropylamid, Lithium-, Natrium-oder Kalium- bis- (trimethylsilyl)-amid dienen.

Abspaltung der Schutzgruppe SG1 nach Standardbedingungen (s. unten) führt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Für den Fall SG1 gleich C1-C4-Alkyl oder Benzyl entsprechen die Verbindungen der allgemeinen Formel IV direkt den Verbindungen des Typs I.

Alternativ zu dieser Synthesestrategie lassen sich Verbindungen des Typs I auch über V als Zwischenprodukt herstellen, wobei auch hier Reaktionsbedingungen verwendet werden, wie sie dem Fachmann bekannt und in Standardwerken beschrieben sind. Die Herstellung der Verbindung V erfolgt durch Umsetzung von Verbindungen des Typs III mit Verbindungen der allgemeinen Formel DE-E-UE (VII) unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die Darstellung von IV schon beschrieben wurden. UE steht für eine geeignete Abgangs- gruppe, wie vorstehend beschrieben und DE für CN, oder eine geschützte Amino-oder Säurefunktion der allgemeinen Formel NSG3 oder COOSG2. Der Aufbau der Fragmente DE-E bzw. A-E erfolgt- abhängig von der eigentlichen Struktur von E-durch Abspaltung der Schutzgruppen und Ankopplung der restlichen Fragmente nach Standardmethoden, z. B. Amidkupplungen. Die Einführung von A erfolgt dann analog zu den in den Schemata 3-7 beschriebenen Umsetzungen.

Verbindungen des Typs I, in denen XG für N steht, lassen sich gemäß Schema 2 herstellen.

Schema 2 Base H 0 R 6 N R 7 Uu-%).- (CPL'RL 2) b-CqSG, (XI) R6N RG7 DMF 1\ lux s G H RG G I G ('RR2) b-COOSG, Base, A-E-IJ(VI) DMF A"E 0 R sN Rc A_ G 7 RG6 N RG7 j't. G "G Rcs N Rc---I Rs N Ra G I G (XL) (CRR2) b'OOH) ( 1 2 L) a-- (CRR,'),-COOSG, X Ausgangspunkt der Synthese sind Verbindungen des Typs VIII, die entweder bekannt sind bzw. dem Fachmann nach bekannten Methoden zugänglich sind, wie es z. B. in Pharmazie 45 (8), 1990,555-559 beschrieben ist. Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI (Uu = übliche Abgangsgruppe, wie vorstehend für UE beschrieben) unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die Her- stellung von Substanzen des Typs IV beschrieben sind, führt zu IX. Die weiteren Umsetzungen zu I über X verlaufen analog Schema 1.

Die Kupplung der einzelnen Fragmente und die Abspaltung der Schutzgruppen kann nach bekannten Verfahren erfolgen (s. Larock, "Comprehensive Organic Transformations ; Schutzgruppen : Greene und Wuts, T.,"Protective Groups in Organic Synthesis", New York 1991), im Falle von Amidbindungen auch analog den Methoden der Peptidsynthese, wie in Standardwerken z. B. in Bodanszky"The Practice of Peptide Synthesis", 2nd Edition, Springer-Verlag 1994, und Bodanszky"Principles of Peptide Synthesis", Springer- Verlag 1984, beschrieben ist. Eine allgemeine Übersicht der gängigen Methoden zur Peptidsynthese und eine Auflistung geeigneter Reagenzien ist weiterhin zu finden in NOVABIOCHEM 1999"Catalog and Peptide Synthesis Handbook".

Die genannten Amidkupplungen können mithilfe gängiger Kupplungs- reagenzien unter Verwendung von geeignet geschützten Amino-und Carbonsäure-Derivaten durchgeführt werden. Eine andere Methode

besteht in der Verwendung voraktivierter Carbonsäure-Derivate, vorzugsweise von Carbonsäure-halogeniden, symmetrischen oder gemischten Anhydriden oder sogenannter Aktivester, die üblicher- weise zur Acylierung von Aminen verwendet werden. Diese aktivier- ten Carbonsäure-Derivate können auch in-situ hergestellt werden.

Die Kupplungen lassen sich in der Regel in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführen, vorzugs- weise einer organischen Base wie z. B. Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Chinolin ; auch der Zusatz eines Alkali-oder Erdalkalimetallhydroxids,-carbonats oder-hydrogencarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali-oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Caesiums kann günstig sein.

Die Reaktionszeit liegt je nach verwendeten Bedingungen zwischen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen-40°C und 140°C, vorzugsweise zwischen-20°C und 100°C.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetra- chlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan ; Alkohole wie Methan- ol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butan- ol ; Ether wie Diethylether, Methyl-tert. butylether, Diisopropyl- ether, Tetrahydrofuran, Dioxan ; Glycolether wie Ethylenglycol- monomethylether oder-monoethylether, Ethylenglycoldimethylether ; Ketone wie Aceton, Butanon ; Amide wie Dimethylformamid (DMF), Di- methylacetamid oder Acetamid ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan ; N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyl- tetrahydro-2 (lH)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidin- on, Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol ; Ester wie Ethylacetat (Essigester) ; Wasser ; oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Als Schutzgruppen SG können alle dem Fachmann aus der Peptid- synthese bekannten und gängigen Schutzgruppen verwendet werden, wie sie auch in den oben genannten Standardwerken beschrieben sind.

Die Abspaltung der Schutzgruppen in den Verbindungen der Formel IV, V, VI und VII erfolgt ebenfalls nach Bedingungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind und z. B. von Greene und Wuts in"Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind.

Bei Schutzgruppen wie SG3 handelt es sich um sogenannte N-terminale Aminoschutzgruppen ; bevorzugt sind hier Boc, Fmoc, Benzyloxycarbonyl (Z), Acetyl oder Mtr.

SG1 und SG2 stehen für sogenannte C-terminale Hydroxyschutz- gruppen, bevorzugt sind hier C1-C4-Alkyl wie z. B. Methyl, Ethyl, tert-Butyl, oder auch Benzyl oder Trityl, oder auch polymer gebundene Schutzgruppen in Form der handelsüblichen Poyl- styrol-Harze wie z. B. 2-Chlortritylchloridharz oder Wang-Harz (Fa. Bachem, Fa. Novabiochem).

Die Abspaltung säurelabiler Schutzgruppen (z. B. Boc, tert. Butyl, Mtr, Trityl) kann-je nach verwendeter Schutzgruppe-mit organischen Säuren wie Trifluoressigsäure (TFA), Trichloressig- saure, Perchlorsäure, Triflurethanol ; aber auch anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure erfolgen, wobei die Säuren generell im Überschuß eingesetzt werden. Im Falle von Trityl kann der Zusatz von Thiolen wie z. B. Thioanisol oder Thiophenol vorteilhaft sein.

Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische Lösungsmittel, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure ; Ether wie THF oder Dioxan ; Amide wie DMF oder Dimethylacetamid ; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Isopropanol ; oder Wasser.

Es kommen auch Gemische der genannten Lösungsmittel in Frage.

Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen 10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man in einem Bereich zwischen 0°C und 3 0°C.

Basenlabile Schutzgruppen wie Fmoc werden durch Behandlung mit organischen Aminen wie Dimethylamin, Diethylamin, Morpholin, Piperidin als 5-50% Lösungen in CH2C12 oder DMF gespalten. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen 10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man in einem Bereich zwischen 0°C und 30°C.

Säureschutzgruppen wie Methyl oder Ethyl werden bevorzugt durch basische Hydrolyse in einem inerten Lösungsmittel gespalten. Als Basen werden bevorzugt Alkali-oder Erdalkalimetallhydroxide, vorzugsweise NaOH, KOH oder LiOH verwendet ; als Lösungsmittel kommen alle gängigen inerten Lösungsmittel wie z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlor- ethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform,

Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethyl- ether, Methyl-tert. butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan ; Glycolether wie Ethylenglycolmonomethylether oder-mono- ethylether, Ethylen-glycol-dimethylether ; Ketone wie Aceton, Butanon ; Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid oder Acetamid ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid, Sulfolan ; ; N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyltetra- hydro-2 (1H)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-Di-methyl-2-imidazolidinon ; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro-benzol ; Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel zum Einsatz. Der Zusatz eines Phasen-transferkatalysators kann-je nach verwendetem Lösungsmittel bzw.-gemischs von Vorteil sein. Die Reaktions- temperatur für diese Umsetzungen liegt generell zwischen-10°C und 100°C.

Hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen wie Benzyloxycarbonyl (Z) oder Benzyl können z. B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edel-metall-katalysators auf Aktivkohle als Träger) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die oben angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol ; Amide wie DMF oder Dimethylacetamid ; Ester wie Ethylacetat. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei einem Druck von 1 bis 200 bar und Temperaturen zwischen 0°C und 100°C durch- geführt ; der Zusatz einer Säure wie z. B. Essigsäure oder Salz- saure kann vorteilhaft sein. Als Katalysator wird bevorzugt 5 bis 10 % Pd auf Aktivkohle verwendet.

Der Aufbau von Bausteinen des Typs E erfolgt generell nach dem Fachmann bekannten Methoden ; die verwendeten Bausteine sind ent- weder käuflich oder nach literaturbekannten Methoden zugänglich.

Die Synthese einiger dieser Bausteine ist exemplarisch im experimentellen Teil beschrieben.

Für den Fall, daß die in den Verbindungen des Typs V und VI enthaltenden Fragmente QE bzw. XE für einen Hetaryl-Rest stehen, so kann der Rest E über Verbindungen des Typs VI-VII ausgehend von Amino-Hetarylcarbonsäuren, Amino-Hetarylcarbonsäureestern bzw. Nitrilen nach dem Fachmann bekannten und beschriebenen Methoden aufgebaut werden. Eine Vielzahl Herstellungsmethoden sind in Houben-Weyls"Methoden der organischen Chemie"ausführ- lich beschrieben (Bd. E6 : Furane, Thiophene, Pyrrole, Indole, Benzothiophene,-furane,-pyrrole ; Bd. E7 : Chinoline, Pyridine, Bd. E8 : Isoxazole, Oxazole, Thiazole, Pyrazole, Imidazole und deren benzoannellierte Vertreter, sowie Oxadiazole, Thiadiazole und Triazole ; Bd. E9 : Pyridazine, Pyrimidine, Triazine, Azepine und deren benzoannelierte Vertreter sowie Purine). Auch die Ver-

knüpfung dieser Fragmente zu E kann, je nach Struktur von E, über die Amino-oder Säurefunktion nach Methoden erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind.

Entsprechende Hetaryl-Derivate sind entweder käuflich oder analog den folgenden Publikationen herstellbar : 5- (Aminomethyl)-2-pyridinecarbonitril nach WO 95/25426, 5- (Aminomethyl)-3-thiophene-carbonitril nach WO 98/06741, 5- (Aminomethyl)-2-thiophenecarbonitril in WO 95/23609, 2- (Aminomethyl)-1,3-thiazole-4-carbonitril analog zu WO 98/06741, 3-Oxo-5-isoindolin-carbonsaure nach WO 97/37655, 3-Amino-2-pyrrolidon nach WO 98/44797, Spirocyclen wie [8- (Aminomethyl)-2-oxa-3-azaspiro [4.5] dec-3-en- 4-yl] acetat und [7- (aminomethyl)-2-oxa-3-azaspiro [4.4] non-3-en- 4-yl] acetat nach WO 97/33887, [5-(2-Aminoalkyl)-4,5-dihydro-3-isoxazolyl]carbonsäurebzw.

-acetat, [3-(2-Aminoalkyl)-4, 5-dihydro-5-isoxazolyl] carbosäure bzw. acetat nach WO 96/37492, 1- (3-Aminoalkyl)-lH-indazole-5-carbonsaure nach WO 97/23480 ; 2-Amino-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester in Kushner et al., J. Org. Chem. 1948,13,834ff ; 2-Amino-4-pyridincarbonsäuremethylester in Podany et al., J. Org. Chem. 1986,51,2988-2994 ; 5-Amino-3-pyridincarbonsäuremethylester in Hawkins et al., J. Org. Chem. 1949,14,328-332 ; 4-Amino-2-pyrimidincarbonsäuremethylester in DE 2848912, 6-Amino-4-pyrimidin-carbonsäuremethylester in Zh. Org. Khim.

1981,17,312-317 ; 5-Amino-1,3-thiazol-2-carbonsäureethylester in Adams et al., J. Chem. Soc. 1956,1870-1873 ; 4-(Aminomethyl)-2-thiophencarbonsäuremethylester(Aminomethy l)-2-thiophencarbonsäuremethylester in Peschke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997,7,1969-1972 ; 2-Amino-1,3-oxazol-4-carbonsäure in Foulis et al., J. Med. Chem.

1971,14,1075-1077 ; 4-Aminopyridin-2-carbonsäuremethylester in Mostier et al., J. Org. Chem. 1955,20,283-285 ; 2-Amino-pyrimidin-3-carbonsäure- methylester in Liebigs Ann. Chem. 1965,209-211 ; 5-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-carbonsäure in Liebigs Ann. Chim.

1963,3 ; 5-Amino-1,3,4-triazol-5-carbonsäure in US 3023210 ; 4-Aminopyrrol-2-carbonsäure in J. Med. Chem. 1983,26,1042 ; 1-Methyl-3-aminopyrazol-5-carbonsäure in Acta Chem. Scand. 1990, 44,74 ; 1-Methyl-5-amino-3-carbonsäure in Lee et al., J. Org. Chem. 1989, 54,428.

Die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI und XII HNRE-(CRERE)f-(QE)k-(CRESRE)g-WE(XI) NC- (CRE4RE5) f-1- (QE) k-(CRE6RE7) g-WE (XII) in Verbindungen der allgemeinen Formel : A-NRE3-(CRE4RE5) f-(QE) k-(CRE6RE7)(CRE4RE5) f-(QE) k-(CRE6RE7) g-WE (XIII) A-(CRE4RE5) f-1-(QE) k-(CRE6RE7)(CRE4RE5) f-1-(QE) k-(CRE6RE7) g-WE (XIV), wobei WE COOSG2 oder NSG3 bedeutet, kann nach dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen, die z. B. in WO 97/08145 beschrieben sind. Diese Bausteine können dann ent- weder direkt-im Fall der entsprechenden freien Amine bzw.

Carbonsäuren-oder nach Abspaltung der Schutzgruppen-zu Ver- bindungen der allgemeinen Formel I (Schema 1) umgesetzt werden.

Prinzipiell kann A jedoch auch, wie in Schema 1 beschrieben, in Verbindungen des Typs V eingeführt werden, wobei die ange- führten Reaktionsbedingungen genauso wie hier nicht beschriebene Varianten zum Einsatz kommen können.

In den Schemata 3-7 sind eine Reihe der Methoden zur Ein- führung von A exemplarisch beschrieben, wobei jeweils Reaktions- bedingungen verwendet wurden, wie sie für die jeweiligen Umset- zungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an sich be- kannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.

Schema 3 Harnstoffe bzw. Thioharnstoffe (AE-1 bis AE-3) lassen sich nach gängigen Methoden der organischen Chemie herstellen, z. B. durch Umsetzung eines Isocyanats bzw. eines Thioisocyanats mit einem Amin, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel unter Erwärmen (Houben-Weyl Band VIII, 157ff.) (Schema 3).

Schema 4 zeigt beispielhaft die Darstellung von Verbindungen des Typs AE-4, wie es z. B. von Blakemoore et al. in Eur.

J. Med. Chem. 1987 (22) 2,91-100, oder von Misra et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994 4 (18), 2165-2170 beschrieben ist.

Schema 4 IN Hal + H2N- (CFVR 4) f-io IN I 'N-'Hal + H2NC'£3RE4f£kC"£6REg P ridin I N NH Cp 3R 4 Cp sR _ 'E E f"Ek'E E g"E Rückfluß 1. NaHCO3, n-Butanol 2. NH4HCOzH/Pd-C tN+<CI + H2NtCRE3RE4) ftQE) k « CRE6RE7) g~E EtOH ; Rfix., 6- AE-4 AE-4 Unsubstituierte oder cycl. Guanidin-Derivate der allgemeinen Formel AE-5 und AE-6 lass<BR> käuflicher oder einfach zugänglichen Reagenzien hersellen, wie z.B. in Synlett 1990,<BR> Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208, Bioorg, Med. Chem. 1998,<BR> Synth.Comm. 1998, 28, 741-746, beschrieben.

Schema 5 HN NH NH2 )/HCI HN1N (CR3RE4) « QE) k « CRE6RE7) 9-DE H2N- (CRE3RE4) fOE) kCREBRE) 9 D. f. N\, t CH CN oder DMF AE5 1 H)1-3 N NH /H 1-3 DIPEA HN H2N- (CRE3RE4) r- (QE) k- (CRE6RE) g DE + N N11--a (CR E3RE4)- () k- (CRE6RE) g HiDloxan/H 20 /5 AE-6 /4\) 1-4 N 1' H N- (CR 3R 4)n)-R 6R 9-4- HN n 2 E E t E k E E WF iN Eth8n01 \ CRE3RE4f"EkCRE6REg E AE-7 NH H2NACRE 3RE 4) t- (OE) k- (CRE6R 7 N JL N 2 /-'CNH -, NHz 0-5o°C SNH'CRE3RE4t-QEk (CRESReg °E '' ( nu 2 HgO ; cat. S ) Ethanot/RücMtuß 'N : M-NH- (CRR),- ( ()CRR7) [ H AE-8 Schema 5 Fortsetzung s wssr. HCI n H2N-(CRE3RE4) f-(4) k-(CRE6RE7) g-DE + KSCN wässr. HCI H2N HN NH-(CRE3RE4) f-(4) k-(CRE6RE7) 9-DE CH31 AE-9 Aceton HaR D-pNEHA2 H3C_S DIPEA 3 HN. OLIN- (CR 3RE4) f- (OF) k- (CRE6R 7) i-DE-HNKN- (CR 3R 4 f- (OE) k- (CR 6R 7) 4-DE DioxanlH 2° H AE-1 0 CNCN N" H2N « CRE RE) DOE) k « CRE6RE7) 9-DE + H3CSASCH3 Pyridin H3CS HN (CRE3RE4)-(4) k-(CRE6RE7) 9-DE RücMtuß RilcMlufi R-NH2 0| DloxanlH 2° 1 H2NJ (t NoCN k 3 6R 7) TFA R.)" H HCRE RE)- (QE) k- (CRE RE) 9-E AE-12AE-11 Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel AE-7 kann analog zu US 3,202,@<BR> der Formel AE-9, AE-10, AE-11 und AE-12 analog zu WO 97/08145 erfolgen. Verbindungen @<BR> lassen sich, wie in Schema 6 gezeigt, z.B. gemäß der von Perkins et al., Tetrahedron @<BR> 1103-1106, beschrieben Methode herstellen. Schema 6 gibt eine Übersicht über die Synth<BR> ten Verbindungen:<BR> Schema 6 O=C=NdCE3RE4fkC6REI9 CHC u U CH2CI2 + Ph3P=Nwo AE-13 H2N 00 HO 4) f- (o 7) g-D 0 s O N CI Ethanol O N N- (CR 3R 4 C sR n H eo°C H H E Ef"Ek'£ EgE AE-14 AE-14

Verbindungen der allgemeinen Formel AE-13 lassen sich analog zu Froeyen et al., Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991,63, 283-293, AE-14 analog zu Yoneda et al., Heterocycles 1998,15 N°-1, Spec. Issue, 341-344 (Schema 7) herstellen. Die Darstellung entsprechender Verbindungen kann auch analog WO 97/36859 er- folgen.

Verbindungen der allgemeinen Formel AE-15 lassen sich wie in Synthesis 1981,963-965 bzw. Synth. Comm. 1997,27 (15), 2701-2707, AE-16 analog zu J. Org. Chem. 1991,56 (6), 2260-2262 herstellen (Schema 7).

Schema 7 1.) H2S ; Triethylamin Pyridin p 2.) CH31 ; CH30H NC- (CF3Re°) t-) k-U' £6RE') g £--- (CRE3RE') k C 6RE'9 NH4-Acetat 1, 2-Ethylendiamin CH30H CH30H HN N H NCRE3RE4f"£kC'£6REA £ CN U'RE3RE41"EkC'£6REO9"E H AE2-15 1.) NaOCH3, CH30H,-N4),- (q) k- (CFt6R 7) g-EL 1.) NaOCH3'CH30H N 3R 4) Hq) k- (C% 6R 7) g-q H, N 1.) NaOCH,, CH30H.-.. -N 2.)..NH2 H ' AE2-16 Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des Strukturelements der Formel IGL -G-L IGL zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden.

Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneimittel, enthaltend das Strukturelement der Formel IGL

Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzubereitungen zur peroralen und parenteralen Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens eine Verbindung der Formel I.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra- perotoneal) verabreicht werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg- liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll- stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fiel3- reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al. : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).

Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.

Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten. Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung von humanen und tierischen Krankheiten verwendet werden. Die Ver- bindungen der Formel I binden an Integrinrezeptoren. Sie eignen sich deshalb vorzugsweise als Integrin-Rezeptorliganden und zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten in denen eine Integrinrezeptor involviert ist.

Vorzugsweise können sie zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be- handlung von Krankheiten verwendet werden, bei denen beispiels- weise die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürli- chen Liganden überhöht ist.

Bevorzugt binden die Verbindungen der Formel I an den avß3- Integrinrezeptor und können somit besonders bevorzugt als Ligan- den des aVß3-Integrinrezeptors und zur Behandlung von Krankheiten, in die der aVß3-Integrinrezeptor involviert ist, verwendet werden.

Vorzugsweise können sie zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be- handlung von Krankheiten verwendet werden, bei denen beispiels- weise die Wechselwirkung zwischen dem avß3-Integrinrezeptor und seinen natürlichen Liganden überhöht ist.

Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt zur Beeinflussung von Stoffwechselvorgängen oder Regulationsmechanismen verwendet die bestimmten Krankheiten zugrunde liegen, wie beispielsweise die Inhibierung der Angiogenese oder zur Behandlung folgender Krankheiten verwendet : Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskel- zellmigration und Proliferation), akutes Nierenversagen, Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Retinopathie oder rheumatische Arthritis, Blutplättchen vermittelter Gefäßverschluß, arterielle Thrombose, Schlaganfall, Reperfusionsschäden nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall, Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese), Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix), Bluthochdruck, Psoriasis, Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkrankung, maligne Hypercalcemie, metastatische osteolytische Läsionen, Entzündung, Wundheilung, Herzinsuffizienz, CHF, sowie bei anti-viraler, anti-parasitärer oder anti-bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internalisierung).

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Auswahl dieser Beispiele nicht limitierend ist.

I. Synthesebeispiele I. A Vorstufen Darstellung der Bausteine (E, Z)-Methyl- [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-5, 6-dihydro-11H- dibenzo [b, e] azepin-11-ylidene] acetat (1) Zu einer Suspension von 4,7 g NaH (60 % ; entölt mit n-Pentan) in 400 ml DMF wurde bei 0°C eine Lösung von (E, Z)-Methyl-6-oxo-5,6- dihydro-llH-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden) acetat (27 g, 96,7 mmol) in 100 ml DMF zugetropft und zur vollständigen Bildung des Anions ca. 30 min. gerührt. Anschließend wurde Bromessigsäuretert.- butylester (18,9 g, 96,7 mmol) zugesetzt und ca. 1,5 h bei 0°C nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit wäßr. NH4C1- Lösung versetzt, aufkonzentriert, der Rückstand in CH2C12 auf- genommen und mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen. Trocknen und Einengen der CH2C12-Phase ergaben 40,5 g Festkörper, die anschließend mit Pentan verrührt und bei 30°C im Vakuum getrocknet wurden.

31,6 g ; ESI-MS [M-tBu + H+] = 338 ; 1H-NMR (DMSO-d6,200 MHz) E/Z-Gemisch : 8 (ppm) 7,65-7,1 (m, 8H), 6,3/6,25 (s, 1H), 4,5 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).

Methyl- [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-di- benzo [b, e] azepin-11-yl] acetat (2) (E, Z)-Methyl- [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-5,6-dihydro- 11H-dibenzo [b, e] azepin-11-ylidene] acetat 1 (41 g, 104,2 mmol) wurde in 11 CH30H/Ethylacetat 1 : 1 aufgenommen, mit 3,1 g Kataly- sator (10 % Pd auf Kohle) versetzt, und die Mischung 21 h lang bei 50°C und einem Druck von 120 bar hydriert. Filtration über Celite, Waschen mit CH30H und Eindampfen der vereinigten Phasen ergaben 41,1 g des Hydrierproduktes als weißen Schaum.

ESI-MS [M-tBu +H+] = 340, 05 ; 1H-NMR (DMSO-d6,270 MHz) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 7,70-7,1 (m, 8H), 4,8-4,6 (m, 3H), 3,65/3,35 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 1,5/1,45 (s, 9H).

[11-(2-MethOxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e]- azepin-5-yl] acetat (3) Methyl- [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-di- benzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 2 (30,5 g, 77,5 mmol) wurden in 100 ml CH2C12 aufgenommen, bei 0°C mit 150 ml TFA versetzt und

ca. 1 h bei 0°C und dann bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung eingedampft, 2x mit Toluol versetzt und erneut eingedampft. Als Rohprodukt wurden 33,6 g eines gelblichen Öls erhalten, Kristallisation aus Aceton ergab 14,8 g weißen Fest- körper.

ESI-MS [M+H+] = 340 ; 1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 7,7-7,05 (m, 8H), 4,85-4,6 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,6/3,45 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,1/3,05 (dd, 1H). tert. Butyl- (6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl)- acetat (4) a) (E, Z)-Methyl- (6-oxo-5, 6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepin-11- yliden) acetat (62 g, 279,2 mmol) wurden in 1,8 1 Dioxan mit 3,2 g Pd (10 % auf Kohle) bei 60°C und 130 bar 60 h lang hydriert. Filtration über Celite und Einengen des Filtrats ergaben 62,3 g weiße Festkörper, die anschließend mit n-Pentan verrührt wurden.

58,7 g ; ESI-MS [M+H+] = 282 ; b) Methyl- (6-oxo-5, 6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat (25 g, 88,7 mmol) wurden in 145 ml Dioxan/H20 4 : 1 gelöst, 4,98 g KOH zugegeben und auf Rückfluß erhitzt. Nach 2 h wurden erneut 2,5 g KOH zugesetzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert, mit H2o ver- setzt, mit 2n HCl ein pH von 2 eingestellt und anschließend 2x mit CH2C12 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit n-Pentan verrührt und getrocknet.

21,5 g, ESI-MS [M+H+] = 268, 05 c) (6-Oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat (18,8 g ; 70,34 mmol) wurden in 80 ml Benzol suspendiert und auf Rückfluß erhitzt. Über einen Zeitraum von 1 h wurden 5,3 eq. Dimethylformamid-di-tert. butylacetal (75,9 g) zuge- tropft. Nach beendeter Reaktion wurde eingedampft, der Rück- stand in CH2C12 aufgenommen, mit NaHCO3- und ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene braune Feststoff wurde durch Verrühren mit Methyl-tert. Butylether gereinigt.

26,9 g ; ESI-MS [M-tBu+H+] = 268,05 ;

H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 10,55 (s, 1H), 7,8-7,0 (m, 8H), 4,35 (m, 1H), 2,75 (d, 2H), 1,2 (s, 9H). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ethyl-3- [11- (2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-di- benzo [b, e] az-epin-5-yl] propanoate (5) tert. Butyl- (6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat 4 (2 g, 6,18 mmol) wurde in 25 ml trockenem DMF gelöst, bei 10°C 2,1 eq. KOtBu (1,5 g) zugesetzt und ca. 20 min. nachgerührt.

AnschlieSend wurden bei RT 2,5 g brompropionsäureethyl-ester zugetropft, 1 h bei RT nachgerührt, und erneut KOtBu (0,2 g) und Brompropionsäure-ethyl-ester (0,8 g) zugegeben. Nach weiteren 2 h wurde die Mischung mit CH2Cl2 verdünnt, mit H20 gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/ CH30H 1 bis 25 %) ergab 1,2 g des gewünschten Produkts und 2,0 g nicht umgesetztes Edukt.

ESI-MS [M+H+] = 424,15 3- [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-di- benzo [b, e] az-epin-5-yl] propanoate (6) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ethyl-3- [11- (2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-di- benzo [b, e] az-epin-5-yl] propanoate 5 (2,55 g, 6,02 mmol) wurde in 15 ml Dioxan/H20 2 : 1 gelöst, 0,17 g LiOH zugesetzt und bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde mit 2n HC1 angesäuert, mit CH2C12 versetzt, mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und ein- geengt.

2,35 g ; ESI-MS [M-tBu+H+] = 340,15 ; 1H-NMR (DMSO-d6,200 MHz) Diastereomerengemisch : d (ppm) 7,75-7,05 (m, 8H), 4,8-3,8 (m, 3H), 3,5-3,1 (m, überlagert mit H2O), 2,75 (m, 2H, 1,3/1,2 (s, 9H).

[6- (4, 5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-3-pyridinyl] methylcarbamat (Trifluoracetat) (7) a) tert-Butyl- (6-cyanopyridin-3-yl) methylcarbamat (5,0 g, 21,43 mmol) in 300 ml CH30H wurden mit 3,55 g Natrium- methanolat versetzt. Nach 1 h bei RT wurden 2,6 g Ethylen- diamin (Hydrochlorid) zugegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der erhaltene Rück- stand mit einer Mischung aus 100 m CH2C12 und 1 ml CH30H ver- rührt. Unlösliche Festkörper wurden abgesaugt, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in H20 aufgenommen und erneut mit

CH2Cl2 gewaschen. Eindampfen der wäßrigen Phase ergab 5,3 g eines weißen Festkörpers ; ESI-MS [M+H+] = 277.25. b) 0,9 g des Boc-geschützten Amins in 20 ml CH2Cl2 wurden mit 10 ml TFA versetzt und 2 h bei 0°C gerührt. Eindampfen der Reaktionsmischung ergab 1,75 g eines gelblichen Öls, das direkt weiter eingesetzt wurde.

Das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA (unter Standardbedingungen) erhalten ; die isolierten TFA-Salze wurden dann direkt in den entsprechenden Kupplungen eingesetzt. tert-Butyl lH-Benzimidazol-2-ylmethylcarbamat (8) Zu tert-Butylcyanomethylcarbamat (3 g ; 19,21 mmol) in 20 ml CH30H wurden 3,32 g einer 30 % NaOCH3-Lsg. gegeben und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3,4 g g 1,2-Phenylen- diamin-bis-hydrochlorid wurde über Nacht weitergerührt, dann die Reaktionsmischung auf 100 ml H20 gegeben, filtriert und der so erhaltene Feststoff im Vakuum getrocknet.

3,45 g ; ESI-MS [M+H+] = 248,15 ; 1H-NMR (270 MHz ; DMSO-d6) d (ppm) 12,60 (s, 1H), 7,30-7,15 (m 3H), 7,05 (m 2H), 4,15 (d, 2H), 1,29 (s, 9H).

Das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA (unter Standardbedingungen) erhalten ; die isolierten TFA-Salze wurden dann direkt in den entsprechenden den Kupplungen eingesetzt. tert-Butyl 3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-ylmethylcarbamat (9) Eine Mischung aus tert-Butylcyanomethylcarbamat (1,61 g ; 10 mmol), 2,3-Diaminopyridin (0,56 g ; 5 mmol), N-Acetyl-Cystein (1,68 g ; 10 mmol) in 10 ml CH30H wurde für 89 h auf 50°C erhitzt.

Anschließend wurde eingeengt, der Rückstand in wenig CH30H auf- genommen und über sauren Ionenaustauscher (Acetat auf polymeren Träger) filtriert. Erneutes Einengen und Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH 5 %) ergaben 1,09 g des gewünschten Produkts ; ESI-MS [M+H+] = 249,15 H-NMR (270 MHz ; DMSO-d6) d (ppm) 8,30 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,45 (m, breit, 1H), 7,20 (m 1H), 4,40 (d, 2H), 1,0 (s, 9H).

Das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA (unter Standardbedingungen) erhalten ; die isolierten TFA-Salze wurden dann direkt in den entsprechenden den Kupplungen eingesetzt.

[1-(2-Pyridinyl)-4-piperidinyl] methanamin (10) a) tert. Butyloxycarbonyl-4- (aminomethyl)-l-piperidin (14 g ; 65,33 mmol ; Darstellung nach Prugh et al., Synthetic Communications 22 (16), 2361-2365 (1992)) wurde in 50 ml THF gelöst, bei 5°C N-Methylmorpholin (6,6 g) und Chlorameisen- säurebenzylester (12,6 g) zugesetzt und ca. 2 h lang nach- gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen, mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach dem Einengen verblieben 23,5 g eines gelben Öls, das aus Methyl-tert. butylether kristallisiert wurde.

18 g ; ESI-MS [M+H+] = 293,15 b) Zu tert-Butyloxycarbonyl-4-({[(benzyloxy) carbonyl] amino}- methyl)-1-piperidin 10a (15 g ; 43,05 mmol) in 125 ml CH2C12 wurde bei 0°C 25 ml TFA gegeben, 20 min. bei 10°C und dann bei RT gerührt. Einengen der Mischung und Kristallisation des erhaltenen Rückstands aus Diethylether ergaben 14,5 g des freien Amins als TFA-Salz (ESI-MS [M+H+] = 249,25 ; Smp. : 109-110°C).

5 g des TFA-Salzes und 2,79 g Ethyldiisopropylamin (DIPEA) wurden in 15ml 2-Fluorpyridin auf Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde eingeengt, der Rückstand in Ethyl- acetat aufgenommen und 4x mit H20 und ges. NaCl-Lsg. ge- waschen. Trocknen, Filtration und Einengen ergaben 4,49 g eines hellbraunen Öls, das aus n-Pentan kristallisiert wurde.

4,02 g ; ESI-MS [M+H+] = 362, 15 c) 3,9 g (10b) in 150 ml CH30H wurden mit 0,2 g Pd (10 % auf Kohle) unter Standardbedingungen hydriert. Filtration der Reaktionsmischung aber Celite und Einengen ergaben 2,3 g ; ESI-MS [M+H+] = 192,15 ; 1H-NMR (270 MHz ; DMSO-d6) d (ppm) 8,1 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 2,7 (m 2H), 2,45 (m, 2H), 1,75 (m 2H), 1,5 (m 1H), 1,05 (m 2H).

tert-Butyloxycarbonyl-4- [ (2-pyridinylamino) methyl]-1-piperidin (11) tert. Butyloxycarbonyl-4- (aminomethyl)-1-piperidin (3 g ; 14 mmol) und 10 ml 2-Fluorpyridin wurden für 4 h auf Rückfluß erhitzt.

Einengen und Verrühren des Rohprodukts in n-Pentan ergaben 3 g eines weißen Feststoffes, Smp : 126-130°C ; ESI-MS [M+H+] = 292,15.

Das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA (unter Standardbedingungen) erhalten ; die isolierten TFA-Salze wurden dann direkt in den entsprechenden den Kupplungen eingesetzt.

N- [4- (Aminomethyl) benzyl]-2-pyridinamin (12) a) 20 g 2-Aminopyridin wurden in 100 ml CH30H gelöst, mit iso- propanolischer HC1 auf pH 6 eingestellt und mit 36 g p-Cyan- obenzaldehyd versetzt. 9,35 g Natriumcyanoborhydrid wurden portionsweise in 1 h zugegeben und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Suspension eingeengt, der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und mit KOH auf pH > 10 ein- gestellt. Die wä$rige Phase wurde mit NaCl gesättigt und 3x mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wurde nach Filtration eines Niederschlags noch 3x mit FeS04-Lösung ge- waschen, getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rückstands durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan Ethylacetat 1 : 1) ergab 28,15 g 4-[(2-Pyridinyl-amino) methyl] benzonitril. b) 10 g 4- [ (2-Pyridinyl-amino) methyl] benzonitril wurden in 280 ml ammoniakalischem Methanol gelöst, mit 10 g Raney- Nickel versetzt und 24 h hydriert. Es wurde abfiltriert, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Ethylacetat/Ethanol 1 : 3) chromatographiert.

5,18 g, ESI-MS : [M+H+] = 214.

tert-Butyl [4-(lH-benzimidazol-2-yl)-1, 3-thiazol-2-yl] methyl- carbamat (13) Analog zur Herstellung von 8 wurden zu tert-Butyl- (4-cyano- 1,3-thiazol-2-yl) methylcarbamat (2,5 g ; 10,45 mmol) in 25 ml CH30H 1,89 g einer 30 % NaOCH3-Lsg. gegeben und 2 h lang bei Raum- temperatur gerührt. Nach Zugabe von 1,9 g 1,2-Phenylendiamin-bis- hydrochlorid wurde über Nacht weitergerührt, dann die Reaktions- mischung auf 100 ml H2O gegeben, filtriert und der so erhaltene Feststoff im Vakuum getrocknet.

3,0 g ; ESI-MS : [M+H+] = 331,15, H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) d (ppm) 8,25 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

Das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA (unter Standardbedingungen) erhalten ; die isolierten TFA-Salze wurden dann direkt in den entsprechenden Kupplungen eingesetzt.

Di (tert-Butyl) 4- (lH-benzimidazol-2-yl) benzylimidodicarbonat (14) Di (tert-Butyl) 4-cyanobenzylimidodicarbonat (10 g ; 30,1 mmol) wurde in 200 ml Pyridin gelöst, 45 ml Triethylamin zugesetzt, bei 0°C 1,5 h lang H2S eingeleitet und über Nacht bei RT gehalten.

Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und mit Toluol zweimal koevaporiert. Verrühren des erhaltenen Rückstands in Diethylether ergab 8,5 g als weißer Feststoff.

Das Thioamid (6 g ; 16,37 mmol) wurde in 40 ml CH2C12 suspendiert, mit 22,3 g CH3I versetzt und über Nacht bei RT gerührt. An- schließend wurde die Mischung eingedampft, in 20 ml CH30H auf- genommen, 1,2-Phenylendiamin (1,95 g ; 18,01 mmol) zugesetzt und erneut über Nacht bei RT gerührt. Einengen der Mischung ergab 6,9 g als gelben Feststoff.

ESI-MS [M+H+] = 424,25 ; Das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA (unter Standardbedingungen) erhalten ; die isolierten TFA-Salze wurden dann direkt in den entsprechenden Kupplungen eingesetzt.

[5- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-11-oxo-5, 11-dihydro-10H-dibenzo- [b, e] [1,4] diazepin-10-yl] essigsäure (37) a) Eine Mischung aus 5,10-Dihydro-llH-dibenzo [b, e] [1,4] di- azepin-11-on (10 g ; 47,6 mmol ; Herstellung gemäß Pharmazie 45,1990,555-559), 100 g Bromessigsäuremethylester, 0,5 g KI und 180 ml DMF wurde 110 h lang auf 60°C erhitzt. Einengen der Mischung, Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (CH2C12/CH30H 3-45 %) und Kristallisation des erhaltenen Öls aus Ethylacetat ergab 7,1 g graue Festkörper ; ESI-MS [M+H+] = 283 1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 8 (ppm) 10.3 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.05-7.2 (m, 4H), 4.75 (d, 2H), 3.6 (s, 3H). b) Zu einer Suspension von 1,3 g NaH (60 % ; entölt mit n-Pentan) in 10 ml DMF wurde bei 5°C eine Lösung von Methyl (11-oxo- 10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-5-yl) acetat 37a (7 g ; 24,8 mmol) in 40 ml DMF zugetropft und zur voll- ständigen Bildung des Anions ca. 30 Min. gerührt. Anschlie- ßend wurde Bromessigsäuretertbutylester (5,4 g, 27,7 mmol) zugesetzt und ca. 2 h bei 10°C nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit H20 versetzt, mit CH2Cl2 verdünnt und mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen. Trocknen und Einengen der CH2Cl2-Phase ergaben ein schwarzes Öl, das durch Chromato- graphie an Kieselgel (CHZC12/CH30H 2-+10 %) gereinigt wurde ; 7,8 g ; ESI-MS [M-tBu + H+] = 341 c) tert. Butyl [5- (2-methoxy-2-oxoethyl)-11-oxo-5,11-dihydro- 10H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-10-yl] acetat 37b (7,8 g ; 19,67 mmol) in 15 ml CH2Cl2 wurde mit 10 ml TFA versetzt und 2 h bei RT gerührt. Einengen der Mischung und Trocknen ergaben 7,4 g braune Festkörper ; ESI-MS [M + H+] = 341 N- [4- (Aminomethyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-N'-benzylharnstoff (Hydro- chlorid) (38) a) Zu von 2- (2-Oxopropyl)-lH-isoindol-1,3 (2H)-dion (70 g ; 0,345 mol) in 600 ml THF wurde eine Lösung von 123 g Pyridiniumbromid-Perbromid in 600 ml THF langsam zugetropft und die Mischung ca. 3 h lang nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden die ausgefallenen Festkörper abfiltriert, die Mutter- lauge eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen und mit wäßriger Bisulfit-Lösung gründlich gewaschen. Trocknen und einengen ergab 150 eines gelben Öls, das mit Methyl-tert. butylether verrührt wurde.

63,4 g ; Fp. : 142 bis 143°C ; ESI-MS [M+H+] = 283,95

b) 2- (3-Bromo-2-oxopropyl)-lH-isoindol-1,3 (2H)-dion 38a (6 g ; 21,27 mmol) und Thioharnstoff (2 g ; 26,27 mmol) wurden in 70 ml THF ca. 2 h bei RT gerührt. Der entstandene Nieder- schlag wurde abgesaugt und getrocknet.

5 g ; ESI-MS [M+H+] = 260,05 c) 2-[(2-Amino-1, 3-thiazol-4-yl) methyl]-lH-isoindol-1,3 (2H)-dion Hydrobromid 38b (4,5 g ; 13,23 mmol), Benzylisocyanat (1,8 g, 13,52 mmol) und 1,7 g DIPEA wurden in 50 ml Toluol auf Rück- fluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Mischung eingedampft, der Rückstand in CH2C12 aufgenommen und mit In HC1-, ges. NaHC03-und NaCl-Lösung gewaschen. Trocknen und Einengen ergab 4,7 g orange Festkörper, die aus CH30H umkristallisiert wurden.

3,0 g ; ESI-MS [M+H+] = 393,05 1H-NMR (360 MHz, DMSO) # ppm : 10.65 (s, 1H), 7.9 (m, 4H), 7.25 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 4.7 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), d) N-Benzyl-N'- 4- [ (1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)- methyl]-1, 3-thiazol-2-yl} harnstoff 38c (3 g ; 7,64 mmol) wurde in 50 ml CH30H suspendiert, 2 g Hydrazinhydrat zugegeben und dann 2 h bei RT gerührt. Die entstandenen Festkörper wurden abfiltriert, die erhaltene Mutterlauge eingedampft und mit 0,5 n HCl verrührt. Erneute Filtration und Eindampfen der Mutterlauge führte zu einer Anreicherung des gewünschten Produkts, dieser Reinigungs schritt wurde deshalb 3x wieder- holt.

0,78 g ; ESI-MS [M+H+] = 263,05 {[4-(Aminomethyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin (Bishydrochlorid) (39) a) 2- (3-Bromo-2-oxopropyl)-lH-isoindol-1, 3 (2H)-dion 38a (10 g ; 35,45 mmol) und 2-Imino-thiobiuret (4,6 g ; 38,99 mmol) wurden in 150 ml THF ca. 2d bei RT gerührt. Der entstandene Nieder- schlag wurde abgesaugt und getrocknet ; 11,4 g ; ESI-MS [M+H+] = 302,15. b) 5 g 39a wurden analog zu 38d mit Hydrazinhydrat in CH30H behandelt. Verrühren des erhaltenen Rohprodukts mit 0,5n HC1 und anschließend mit Ethanol ergab 3,16 g ; ESI-MS [M+H+] = 172,05.

N- [4- (Aminomethyl) benzyl]-N'-benzyharnstoff (40) 340 mg (2,5 mmol) Diamino-p-xylol wurden in 15 ml Acetonitril vorgelegt, auf 0 bis 5°C gekühlt, innerhalb 5 min mit 0,29 ml Benzylisocyanat versetzt und die Mischung bei RT noch 16 h ge- rührt. Die entstandene Suspension wurde in Wasser gegeben, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (402 mg). ESI-MS [M+H+] = 270.

N- [3- (Aminomethyl) phenyl]-N'-benzylharnstoff (Hydrochlorid) (41) a) 4,7 g (25 mmol) m-Nitrobenzylamin wurden in 250 ml CH2C12 gegeben, 1,36 ml DIPEA zugegeben und die Mischung unter Rückfluß gekocht, bis das Benzylamin gelöst vorlag. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, Di-tert. Butylcarbonat (l, leq.) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde dann 16h bei RT nachgerührt, anschließend die Lösung mit Wasser und ges.

NaHCO3-Lsg. extrahiert. Die organ. Phase wurde getrocknet und eingeengt und der erhaltene Rückstand aus 30 ml Diethylether kristallisiert (5,07 g). b) 4,69 g der vorstehenden Nitroverbindung wurden in 50 ml Ethanol gelöst und mit 460 mg 5 % Pd auf Aktivkohle bei Normaldruck hydriert. Die Umsetzung war nach 2 h beendet.

Es wurde filtriert, das Filtrat eingeengt und das zurück- bleibende Öl direkt weiter umgesetzt (3,80 g). c) Das Öl wurde in 100 ml THF gelöst, 3,66 ml DIPEA und danach tropfenweise 2,60 g Benzylisocyanat zur Lösung zugegeben. Die Mischung wurde 16 h bei RT, dann 6 h unter Rückfluß und dann nochmals 16 h bei RT gerührt. Es wurde eingeengt, aus 30 ml Ethylacetat kristallisiert und der erhaltene Niederschlag abgesaugt und getrocknet ; 4,90 g ; ESI-MS [Carbaminsäure- fragment+H+] 300. d) Die Boc-Verbindung wurde in 20 ml THF gelöst und mit 5 ml HC1 in Diethylether (gesättigt bei 0°C) versetzt. Nach 1 h wurden weitere 15 ml HC1 in Diethylether zugesetzt und noch 16 h gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, mit THF und Diethylether gewaschen und getrocknet (3,72 g). ESI-MS [M+H+] = 256.

3-Amino-N- (lH-imidazol-2-yl) propanamid (42) a) Z-ß-Alanin (10 g ; 44,8 mmol) wurden in 200 ml DMF gelöst und 15,86 g (3,5 eq) N-Methylmorpholin und 5,9 g (0,5 eq) 2-Aminoimidazolsulfat zugegeben. Bei-10°C wurden 7,87 g (1,3 eq) HOBt und 11,16 g (1,3 eq) N'- (Dimethylaminopropyl)- N-ethylcarbodiimid zugegeben, und 1 h unter Erwärmung auf RT und dann 18 h gerührt. Es wurden 150 ml Diethylether hinzu- gegeben, worauf ein weißer Feststoff ausfiel, der abgesaugt wurde. Der Rückstand wurde mit kaltem Diethylether gewaschen, in Ethylacetat suspendiert und mit In HC1 bis zur sauren Reaktion versetzt. Die wäßrige Lösung wurde lx mit Ethyl- acetat extrahiert, dann die wäßrige Phase mit 10 % NaOH bei 4°C auf basischen pH gebracht. Der entstehende Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. 5,4 g ; ESI-MS [M+H+] = 289,05. b) 5,3 g der Z-Verbindung 42a wurden in 250 ml Ethanol suspen- diert und 530 mg 10 % Pd auf Aktivkohle zugegeben. Es wurde 18 h bei RT mit H2 hydriert, anschließend mit CH30H verdünnt und die Suspension aufgekocht, worauf der Produktniederschlag sich auflöste. Filtrieren und Einengen der Lösung ergaben 1,5 g ; ESI-MS [M+H+] = 155,05.

4- (Aminomethyl)-N-benzylpiperidin-1-carboxamid (43) a) Benzyl-4- (aminomethyl)-l-piperidinecarboxylat (Trifluor- acetat) (4 g ; 11,04 mmol ; Herstellung wie in 10b beschrieben) wurde in 60 ml Toluol suspendiert, und mit 1,43 g DIPEA und Benzylisocyanat (1,62 g, 12,14 mmol) 4 h auf Rückfluß er- hitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen, je 2x mit In HC1-und ges.

NaCl-Lösung extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt.

4,2 g ; ESI-MS [M+H+] = 382,25. b) 4 g Benzylharnstoff 43a wurden in einer Mischung aus Ethyl- acetat/CH30H 3 : 1 in der Wärme gelöst, 0,2 g 10 % Pd auf Aktivkohle zugesetzt und unter Standardbedingungen bei 35 bis 40°C hydriert. Nach beendeter Reaktion wurde über Celite abfiltriert und eingedampft.

2,8 g ; ESI-MS [M+H+] = 248,15.

H-NMR (400 MHz, DMSO) 8 ppm : 7.4-7.15 (m, 11H), 7.05 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 2.8 und 2.65 (je m, 2H), 1.6 (m, 3H), 0.95 (m, 2H).

[4-(lH-Benzimidazol-2-yl)-thien-2-yl] methanamin (Trifluor- acetat) (44) Das als Edukt verwendete tert-Butyl- (4-cyanothien-2-yl) methyl- carbamat wurde nach Standardmethoden aus 5- (Aminomethyl)-3-thio- phencarbonitril (WO 98/06741) hergestellt. a) Zu tert-Butyl (4-cyano-thien-2-yl) methylcarbamat (5 g ; 20,98 mmol) in 70 ml CH30H wurden 3,6 g einer 30 % NaOCH3-Lsg. gegeben und 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3,6 g 1,2-Phenylendiamin-bis-hydrochlorid wurde über Nacht weitergerührt, dann die Reaktionsmischung auf 50 ml H20 gegeben und mit CH2C12 extrahiert. Trocknen und Einengen der organische Phase ergab 4,3 g eines gelben Feststoffs, der durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH 1-+10 %) gereinigt wurde.

1,6 g ; ESI-MS : [M+H+] = 333,15. b) 1,5 g der Boc-Verbindung 44a wurden in 10 ml CH2Cl2 gelöst, bei 0°C 15 ml TFA zugesetzt und 2 h bei Raumtemperatur ge- rührt. Eindampfen der Reaktionsmischung und Verrühren mit n-Pentan ergaben 1,5 g des Amins als Trifluoracetat.

[5-(lH-Benzimidazol-2-yl) thien-2-yl] methanamin (45) Die Herstellung erfolgte analog zu 44 ausgehend von 5- (Amino- methyl) thiophen-2-carbonitril (Herstellung gemäß WO 95/23609).

Das nach TFA-Spaltung erhaltene Rohprodukt wurde in Wasser gelöst, 2x mit Diethylether extrahiert, die wäßrige Phase auf pH 10-11 gebracht und anschließend 2x mit Ethylacetat extrahiert.

Die wässrige Phase wurde mit NaCl gesättigt und nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organische Phasen werden getrocknet und eingeengt (6,3 g) ; ESI-MS [M+H+] = 230,1.

2- (Piperidin-4-ylamino) pyridin (46) a) Ethyl-4-aminol-piperidincarboxylat (6 g, 34,8 mmol) und 25 g 2-Fluorpyridin wurden 48 h lang auf Rückfluß erhitzt. Der nach dem Abkühlen gebildete Feststoff wurde abgesaugt, mit n-Pentan verrührt und getrocknet ; 6,26 g gelbes Pulver ; ESI-MS [M+H+] = 250,15. b) 6 g Ethyl 4- (pyridin-2-ylamino) piperidin-l-carboxylat 46a wurden in 30 ml 47 % HBr 6 h auf Rückfluß erhitzt. Eindampfen der Mischung, Verrühren des erhaltenen Rohprodukts mit Ethyl- acetat/CH30H (9 : 1) und erneutes Trocknen ergab 7,1 g weiße Festkörper ; ESI-MS [M+H+] = 178,15.

N- [4- (Aminomethyl) phenyl]-lH-benzimidazol-2-amin (Hydro- chlorid) (47) a) Zu einer Lösung von 24,5 g Thiocarbonyldiimidazol und 1,56 g Imidazol in 600 ml CH3CN wurden bei 0°C 20 g tert-Butyl-4- aminobenzylcarbamat (89,97 mmol)-gelöst in 100 ml CH3CN- zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden 19,5 g 1,2-Phenylendiamin zugesetzt und erneut 2 h bei RT ge- rührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen, 7x mit 10% Citronensäure-und 2x mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (31,78 g ; brauner Schaum) wurde direkt ohne weitere Reinigung direkt umgesetzt ; ESI-MS [M+H+] = 373,15.

1H-NMR (360 MHz, DMSO) 8 ppm : 9.5 und 9.05 (je s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15,6.95,6.75,6.60 (je m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 1.35 (s, 9H). b) Rohprodukt 47a wurde zusammen mit 36,7 g HgO (gelb) und 0,4 g Schwefel in 750 ml Ethanol gelöst und 2 h auf Rückfluß er- hitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend zweimal über Celite filtriert und zur Trockene eingedampft ; 20,7 g, ESI-MS [M+H+] = 339,15. c) 7 g des Rohprodukts 47b wurden in 70 ml CH2C12 vorgelegt, 35 ml HCl in Diethylether (ges. bei 0°C) zugesetzt und 2 h bei RT nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abge- saugt, mit CH2C12 nachgewaschen und getrocknet.

6.7g brauner amorpher Feststoff ; ESI-MS [M+H+] = 239.15 1H-NMR (360 MHz, DMSO) 8 ppm : 11.6 (s breit, 1H), 8.4 (s breit, 3H), 8.25 (s breit, 1H), 7.65 und 7.55 (je d, 2H), 7.45 und 7.3 (je m, 2H), 4.19 (m, 2H).

N1-(lH-Benzimidazol-2-yl) pentan-1,(lH-Benzimidazol-2-yl) pentan-1, 5-diamin (Hydrochlorid) (48) Die Darstellung erfolgte analog zur Synthese von 47 ausgehend von 7 g N-Boc-1,5-Diaminopentan-Hydrochlorid (29,3 mmol).

Nach Umsetzung analog zu 47a wurden 10,3 g N-Boc-5-{[(2-amino- anilino) carbothioyl] amino} pentan-1-amin erhalten ; ESI-MS [M+H+] = 353,25. Cyclodesulfurierung und anschließende Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA ergab ein öliges Rohprodukt, das in CH30H aufgenommen und mit 250 ml etherischer HC1 (gesättigt bei 0°C) in das entsprechende Hydrochlorid überführt wurde. Verrühren der erhaltenen Festkörper mit einer Mischung aus CH30H/Methyl-tert.- butylether ergab 1,8 g eines rötlichen amorphen Feststoffs.

1H-NMR (360 MHz, DMSO) 8 ppm : 9.30 (t, 1H), 8.15 (s breit, 3H), 7.40 und 7.25 (je m, 2H), 3.35 (m, 2H überlagert mit H20-Peak), 2.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.45 (m, 2H).

N1-(lH-Benzimidazol-2-yl) butan-1,(lH-Benzimidazol-2-yl) butan-1, 4-diamin (Trifluoracetat) (49) Die Darstellung erfolgte analog zur Herstellung von Verbindung 47 ausgehend von 9,87 g N-Boc-1,4-Diaminobutan (52,3 mmol). Nach Umsetzung analog zu 49a wurden 17,08 g 3 g N-Boc-4- { [ (2-amino- anilino) carbothioyl] amino) butan-1-amin erhalten ; ESI-MS [M+H+] = 338,99.

Nachfolgende Cyclodesulfurierung und Boc-Abspaltung mit TFA er- gab einen braunen Feststoff, der mehrmals mit n-Pentan verrührt und dann aus einer Mischung aus CH30H/Methyl-tert. butylether um- kristallisiert wurde ; 14.35g, ESI-MS [M+H+] = 205.15.

1H-NMR (360 MHz, DMSO) 8 ppm : 9.20 (t, 1H), 7.80 (s breit, 3H), 7.35 und 7.20 (je m, 2H), 3.40 (m, 2H teilweise überlagert mit H20-Peak), 2.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).

N-(Piperidin-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin(Piperidin -4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin (Trifluor- acetat) (50) a) Zu 6,75 g Thiocarbonyldiimidazol und 0,5 g Imidazol in 100 ml CH3CN wurde bei 0°C eine Lösung von tert. Butyloxycarbony- l-4-(aminomethyl)-1-piperidin(aminomethyl)-1-piperidin (5,39 g ; 25 mmol) in 25 ml CH3CN zugetropft und 3 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurde 1,2-Phenylendiamin (5,5 g ; 50,86 mmol) zugesetzt und ca. 1 h lang auf 60°C erhitzt. Der beim Abkühlen entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet.

6,79 g ; ESI-MS [M+H+-tBu] = 309,15. b) tert-ButyOxycarbonyl-4-({[(2-aminoanilino) carbothiOyl]- amino} methyl) 1-piperidin 50a (5 g ; 13,72 mmol), 5,94 g HgO (gelb) und 0,6 g Schwefel in 150 ml Ethanol wurden 1 h lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde 2x über Celite filtriert, eingedampft und das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H 5-25%) gereinigt.

2,65 g ; ESI-MS [M+H+] = 331,25.

1H-NMR (360 MHz, DMSO) 8 ppm : 7.15 und 6.9 (je m, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.2 (m 2H), 2.7 (br m ; 2H), 1.8 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.05 (m, 2H).

c) tert-Butyloxycarbonyl-4- [ (lH-benzimidazol-2-ylamino) methyl]- 1-piperidin 50b (2,65 g ; 8,02 mmol) wurde nach Standard- bedingungen mit 10 ml TFA behandelt. Einengen und Verrühren des Rohproduktes mit n-Pentan ergaben 2,3 g ; ESI-MS [M+H+] = 231,15.

1H-NMR (360 MHz, DMSO) # ppm : 13.25 (s, 1H), 9.35 (m, 1H), 8.8 und 8.5 (je br s, 1H), 7.4 und 7.20 (je m, 2H), 3.3 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 1.35 (m, 2H).

N- [4- (Aminomethyl)-1, 3-thiazol-2-yl] pyridin-2-amin (Bishydro- chlorid) (51) a) 2-Aminopyridin (11 g ; 116,9 mmol) und Benzylisothiocyanat (21 g ; 128,7 mmol) wurden in 250 ml Aceton 3 h lang auf Rück- fluß erhitzt. Anschließend wurde die Mischung eingedampft und der erhaltene Rückstand erst mit Aceton/n-Pentan und dann nur mit n-Pentan verrührt.

21,4 g ; ESI-MS [M+H+] = 258,05. b) N-Benzoyl-N'-pyridin-2-ylthioharnstoff 51a (5 g ; 19,43 mmol) wurde in 100 ml einer Mischung aus Aceton/CH30H vorgelegt, 1,34 g K2CO3 in 5 ml H20 zugesetzt und 2 h auf Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden der gebildete Niederschlag abfiltriert, die Mutterlauge eingedampft und der erhaltene Rückstand auf H2O gegeben. Extraktion mit CH2C12, Trocknen und Eindampfen der organischen Phasen ergaben 5,4 g ; ESI-MS [M+H+] = 154,05.

1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) S ppm : 10.65 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.25,7.75,7.20,7.10 (je m, 1H). c) N-Pyridin-2-ylthioharnstoff 51b (5 g ; 35,9 mmol) und 2- (3-Bromo-2-oxopropyl)-lH-isoindol-1,3 (2H)-dion (9,1 g ; 32,26 mmol) wurden in 500 ml THF 2 h lang bei RT gerührt.

Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet.

12,3 g weiße Festkörper ; ESI-MS [M+H+] = 337,05. d) Die Abspaltung der Phtaloylgruppe wurde analog ausgehend von 2- 3-thiazol-4-yl] methyl}-lH-iso- indol-1,3 (2H)-dion 51c (10 g ; 23,96 mmol) mit 7 g Hydrazin- hydrat in 250 ml CH30H durchgeführt. Anschließende Auf- arbeitung ergab 4,15 g gelbe Festkörper ; ESI-MS [M+H+] = 207,05.

N- [5- (Aminomethyl)-1, 3-thiazol-2-yl] pyridin-2-amin (Bishydro- chlorid) (52) Die Herstellung efolgte analog zu 51 unter Verwendung von 2-Chloro-3- (1, 3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) propanal (Herstellung gemäß THL 39 (1998), 8085-8088). Nach Spaltung der Phtaloylgruppe mit Hydrazinhydrat unter Standardbedingungen und Verrühren des Rohprodukts mit CH2Cl2 wurden 1,12 g gelbe Fest- körper erhalten ; ESI-MS [M+H+] = 207,05.

N- [5- (Aminomethyl)-1, 3-thiazol-2-yl] guanidin (Dihydro- chlorid) (53) a) 31 g (130 mmol) 2-Chloro-3- (1, 3-dioxo-1,3-dihydro-2H-iso- indol-2-yl) propanal (Herstellung gemäß THL 39 (1998), 8085-8088) und 15,4 g Amidinothioharnstoff wurden in 200 ml n-Butanol 75'lang auf 110°C erhitzt, danach die Mischung eingedampft und der Rückstand mit CH2C12 und konz. NH3 versetzt. Eindampfen der organischen Phase, Reinigung des Rückstands durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH 0 bis 5 %) und Kristallisation aus Aceton ergaben 12,3 g N- {5- [ (1, 3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]- 1,3-thiazol-2-yl} guanidin. b) 1 g 53a in 20 ml CH30H wurde mit 0,81 ml Hydrazinhydrat ver- setzt und 2 h lang bei RT gerührt. Anschließend wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt, filtriert, das Filtrat eingeengt und mit verdünnter HC1 verrührt. Dieser Vorgang wurde mehr- mals wiederholt, und das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt anschließend mit Ethanol verrührt ; 0,92 g weiße Festkörper, ESI-MS [M+H+] = 172,05. tert-Butyl-2- [4- (lH-Benzimidazol-2-yl) phenyl] ethylcarbamat (54) Die Herstellung erfolgte analog zur Synthese von Baustein 14 ausgehend von tert-Butyl-2- (4-cyanophenyl) ethylcarbamat. Das nach Umsetzung mit H2S, Alkylierung mit CH3I und Reaktion mit 1,2-Phenylendiamin erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromato- graphie an Kieselgel (CH2C12/CH30H 4 bis 50 %) gereinigt (4,8 g) ; ESI-MS [M+H+] = 338,15.

- das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA (unter Standardbedingungen) erhalten ; die isolierten TFA-Salze wurden dann direkt in den entsprechenden Kupplungen eingesetzt.

N-{[5-(Aminomethyl)thien-3-yl]methyl}pyridin-2-amin(Trifl uor- acetat) (55) a) Eine Lösung von tert-Butyl- (4-cyanothien-2-yl) methylcarbamat (7 g ; 29,4 mmol) in 120 ml Ethanol wurde mit NH3 gesättigt und dann in Gegenwart von Ra-Ni (9 g wäßrige Suspension ; mit Ethanol abdekantiert) unter Standardbedingungen hydriert.

Filtration der Reaktionsmischung, Eindampfen und Chromato- graphie des erhaltenen Rückstands an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH plus wäßr. NH3) ergaben 4,4 g des Amins als gelbliches Öl. b) 1,2 g des Amins 55a (4,3 mmol), 0,6 g Ethyldiisopropylamin und 15 g 2-Fluorpyridin wurden 20 h auf Rückfluß erhitzt.

Der nach Eindampfen der Mischung erhaltene Rückstand wurde in CH2C12 aufgenommen, mit 0, ln HC1-und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und erneut eingedampft.

1 g ; ESI-MS [M+H+] = 320,15. c) 0,9 g des Boc-geschützten Amins 55b wurden in 10 ml CH2C12 gelöst, bei 0°C 5ml TFA zugesetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen der Reaktionsmischung ergab 1,65 g eines bräunlichen Öls, das ohne weitere Reinigung direkt umgesetzt wurde (ESI-MS [M+H+] = 220,05).

N1-Methyl-N2-pyridin-2-ylethan-1,2-diamin (Acetat) (56) a) tert-Butyl 2-aminoethyl (methyl) carbamat (2,8 g ; 16,1 mmol) und 19 ml 2-Fluorpyridin wurden ca. 23 h auf Rückfluß erhitzt. Eindampfen der Reaktionsmischung ergab 4 g eines braunen Öls (ESI-MS [M+H+] = 252.15), das direkt weiter umgesetzt wurde. b) 2 g des Rohprodukts 13a wurden in 30 ml TFA über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und durch MPLC an RP-Kieselgel (CH3CN/H20 plus 0,1 % Essigsäure) gereinigt ; 2,2 g ; ESI-MS [M+H+] = 152,1.

N- [4- (Aminomethyl) phenyl]-2-pyridinamin (57) Die Herstellung Synthese erfolgte analog zu 56 ausgehend von tert-Butyl-4-aminobenzylcarbamat. Es wurden 38 mg der Titel- verbindung isoliert ; ESI-MS [M+H+] = 200,15.

N- [4- (Aminomethyl) phenyl]-N''-benzylharnstoff (Trifluor- acetat) (58) a) 4-Aminobenzylamin (10,0 g, 81,85 mmol) in 150 ml CH2Cl2 wurde mit Triethylamin (6,8 g, 67,12 mmol) und dann bei 0°C mit Di-tert.-Butyldicarbonat (18,6 g, 85,00 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C und dann 2 h bei RT nachgerührt.

Zur Aufarbeitung wurden 150 ml einer 1 % wäßrigen Citronen- saure-Lösung zugegeben, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase 2mal mit CH2C12 (150 mL) nachextrahiert. Erneutes Waschen mit H20, Trocknen der vereinigten organische Phasen mit Na2SO4 und Eindampfen ergaben einen Feststoff, der mit wenig Diisopropylether ausgerührt, abgesaugt und getrocknet wurde.

13.0g ; ESI-MS [M+H+-tBu] = 167.05.

1H-NMR (360 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 7.04 (2H, d), 6.61 (2H, d), 4.78 (1H, s br.), 4.17 (2H, d), 3.67 (2H, s br.), 1.46 (9H, s). b) Zu einer Lösung des geschützten Amins 58a (4,0 g, 17,99 mmol) und Triethylamin (1,82 g, 18,00 mmol) in 220 ml Toluol/DMF 10 : 1 wurde unter Eiskühlung Benzylisocyanat (2,40 g, 18,00 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Ein Teil des gebildeten Harnstoffs konnte direkt als Niederschlag abfiltriert und getrocknet werden. Das Filtrat wurde 2mal mit H20, verdünnter Weinsäure bis pH 3 und erneut 2mal mit H2O bis pH 5 gewaschen, die organische Phase dann getrocknet und eingedampft. Insgesamt wurden so 6,0 g erhalten ; ESI-MS [M+H+-tBu] = 300,15. c) Der so erhaltene Harnstoff 58b wurde in 90 ml CH2Cl2 vorge- legt, bei 0°C TFA (2,24 g, 196,25 mmol)-gelöst in 90 ml CH2Cl2 - zugetropft. Nach 3 h wurden erneut 1 ml TFA zuge- geben, dann über Nacht bei RT gerührt. Nach erneuter Zugabe von 1 ml TFA wurden noch 5 h gerührt, dann die Mischung auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extra- hiert. Die Wasserphase wurde mit 2n NaOH-Lösung basisch gestellt und mit CH2C12 (2 x 50 ml) extrahiert. Der unlösliche Anteil zwischen den Phasen wurde abfiltriert und getrocknet.

4 g ; ESI-MS [2M+H+] = 511,35.

1H-NMR (200 MHz, DMSO) 8 (ppm) : 8.52 (1H, s), 7.39-7.07 (9H, m), 6.62 (1H, t), 4.27 (2H, d), 3.61 (2H, s).

[4- (Aminomethyl) phenyl] guanidin (Bishydrochlorid) (59) p-Aminobenzylamin (6,7 g ; 54,84 mmol) wurde in 20 ml 6n HC1 suspendiert und unter Rückfluß 5,3 g Cyanamid-gelöst 5 ml H20- langsam zugetropft. Nach beendeter Reaktion wurde die Lösung bei 0°C mit 50 % NaOH-Lösung versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in 50 ml Ethanol aufgekocht und filtriert. Einengen der Mutterlauge und Verrühren des erhaltenen Rückstands mit Diethylether ergab 1,4 g gelbe Festkörper ; Fp. : 255°C.

[4- (5-Chloro-lH-benzimidazol-2-yl) phenyl] methanamin (Trifluor- oacetat) (60) Die Herstellung erfolgte analog zu Baustein 14 durch Umsetzung mit 4-Chlor-1,2-diaminobenzol (104 mg) ; ESI-MS [M+H+] : 258,05, 129, 6.

[4- (5, 6-Dimethyl-lH-benzimidazol-2-yl) phenyl] methanamin (Tri- fluoroacetat) (61) Die Herstellung erfolgte analog zu Baustein 14 durch Umsetzung mit 4,5-Diamino-o-Xylol (230 mg) ; ESI-MS [M+H+] : 253,1,252,1, 147,1,126,6.

N- [2- (4-Piperidinyl) ethyl]-2-pyridinamin (Tristrifluor- acetat) (62) Die Synthese erfolgte analog zu Baustein 56 ausgehend von 2- (4-Piperidinyl) ethanamin, das zuvor nach Standardbedingungen in das entsprechende tert-Butyl-2- (4-piperidinyl) ethylcarbamat überführt wurde. Es wurden 251 mg der Titelverbindung isoliert ; ESI-MS [M-3CF3COO-+H+] : 206,1,103,7.

N- [2- (3-Pyrrolidinyl) ethyl]-2-pyridinamin (Tristrifluor- acetat) (63) Die Synthese erfolgte analog zu Baustein 56 ausgehend von 2- (3-Pyrrolidinyl) ethanamin, das zuvor nach Standardbedingungen in das entsprechende tert-Butyl-2- (3-pyrrolidinyl) ethylcarbamat überführt wurde. Es wurden 500 mg der Titelverbindung isoliert ; ESI-MS [M-3CF3COO-+H+] : 192,15.

{4-[(3-Phenylpropanoyl)amino]phenyl}methanamin(Hydro- chlorid) (64) a) 350 mg (1,66 mmol) 3-Phenylpropionsäure wurden in 20 ml THF gelöst und bei 0°C 1,24 g DIPEA und 2,23 ml 50 % Propan- phosphonsäureanhydridlösung in THF zugesetzt. Nach 15 min wurden dann 350 mg (1,57 mmol) tert-Butyl 4-aminobenzyl- carbamat in 5 ml THF zugetropft, die Mischung auf RT erwärmt und 16 h gerührt. Es wurde eingeengt, der Rückstand in 70 ml H20/Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase mit ges.

NaHC03-Lsg., 1 % Zitronensäure und H20 gewaschen, getrocknet und eingeengt (500 mg) ; ESI-MS [M+H+-t-Butyl] = 299. b) 880 mg (2,48 mmol) der vorstehenden Verbindung wurden in 20 ml THF gelöst und ca. 20 ml HC1 in Diethylether (gesättigt bei 0°C) zugegeben. Die Lösung wurde dann 2d bei RT gerührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet (700 mg) ; ESI-MS [M+H+-NH4+] = 234.

(4-{[(Benzyloxy) carbonyl] amino} phenyl) methanamin (Hydro- chlorid) (65) a) 730 mg (3,28 mmol) tert-Butyl-4-aminobenzylcarbamat wurden in 20 ml THF gelöst, mit einer Lösung von 1,18 g NaHC03 in 10 ml Wasser versetzt und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Mischung wurden 590 mg Benzyloxycarbonylchlorid getropft und bei RT über Nacht gerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand 70 ml H20/Ethylacetat gelöst, die organische Phase abgetrennt und mit ges. NaHC03-Lsg., 1 % Zitronensäure und H20 gewaschen.

Trocknen und Einengen ergab 1,08 g ; ESI-MS [M+Na+] = 379. b) Das Produkt der Vorstufe wurde in 10 ml THF gelöst und mit 20 ml HC1 in Diethylether (gesättigt bei 0°C) versetzt.

Die Lösung wurde über Nacht gerührt und die entstandenen Kristalle abgesaugt (800 mg) ; ESI-MS [M+H+-NH3] = 240.

[11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-di- benzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (66) Alkylierung von tert. Butyl- (6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] azepin-11-yl) acetat (4) mit Bromessigsäuremethylester analog zur Synthese von Baustein 1 ergab 13,8 g eines leicht gelblichen Öls, das direkt weiter mit KOH in Dioxan/H2O verseift wurde (11,2 g) ; ESI-MS [M+H+-tBu] = 326,15.

1H-NMR (DMSO-d6,360 MHz) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) : 7.80-7.0 (m, 8H), 4.8-4.6 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.6-3.1 (breites m, über- lagert mit H20,2H), 3.05 (m, 2H), 1.3/1.15 (s, 9H).

[6-(lH-Benzimidazol-2-yl) pyridin-3-yl] methanamin (Bistrifluor- acetat) (67) a) Die Herstellung erfolgte analog zu 13 ausgehend von tert-Butyl-(6-cyanopyridin-3-yl)(6-cyanopyridin-3-yl) methylcarbamat (6,0 g, 25,72 mmol) ; Kristallisation des Rohprodukts aus Ethanol ergab 5,15 g ; ESI-MS [M+H+] = 325. b) 0,55 g des Boc-geschützten Amins 16a in 10 ml CH2C12 wurden mit 5 ml TFA versetzt und 2 h bei RT gerührt. Eindampfen der Reaktionsmischung ergab 0,95 g eines weißen Feststoffs ; ESI-MS [M+H+] = 225,25.

Nl-Pyridin-2-ylpropan-1,3-diamin (68) 2-Brompyridin (100 g ; 0,633 mol) und 1,3-Diaminopropan (234,5 g ; 3,16 mol) wurden 7 h lang auf Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung eingedampft, Destillation des ver- bliebenen Rückstands im Ölpumpenvakuum ergab 43 g des gewünschten Produkts ; ESI-MS [M+H+] = 152,15.

1H-NMR (360 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 8.05 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.32 (s, 2H). <BR> <BR> <P>[ (11E/Z)-11- (3-Methoxy-3-oxopropyliden)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-di- benzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (69) a) Zu 448 ml einer 1,5molaren Vinylgrignard-Lösung wurde unter Eiskühlung eine Suspension von 100 g (448 mmol) 5H-Di- benzo [b, e] azepine-6,11-dion in 2000 ml Toluol getropft. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt, dann 70 ml Eis- wasser zugegeben, ausgefallene Salze abgesaugt, getrocknet und auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt.

Absaugen und Trocknendes entstandenen Niederschlages lieferte insgesamt 64,2 g. b) Eine Mischung aus 39 g 69a, 3 g Triphenylphosphin, 1 g PdCl2 und 40 ml Ethanol wurden 20 h lang in einem 300-ml-Autoklaven bei 80 bis 100°C mit CO (550 bis 650 bar) behandelt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, aus Eisessig umkristallisiert und anschließend mit CH2C12 verrührt (33 g ; Fp. : >250°C).

[11- (3-Methoxy-3-oxopropyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] azepin-5-yl] acetat (70) Hydrierung von 69 analog zur Herstellung von 2 ergab 100 mg <BR> <BR> <BR> Methyl-3- [5- (2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-di- benzo [b, e] azepin-11-yl] propanoat, die anschließend mit TFA zu der Titelverbindung umgesetzt wurden (90 mg) ; ESI-MS [M+H+] = 354,25.

( (10E/Z)-10- (2-Methoxy-2-oxoethyliden)-4-oxo-4H-thieno- [3,4-c] [l] benzazepin-5 (10H)-yl) acetat (71) 4H-Thieno [3,4-c] [l] benzazepin-4,10 (5H)-dion (Herstellung gemäß EP 0209022 ; 0,9 g ; 4,33 mmol) wurde nach Standardmethode mit Methyldiethylphosphonacetat und Natriummethanolat als Base in 100 ml umgesetzt, Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H 0 bis 2 %) und Verrühren in Diethyl- ether ergab 1,1 g. Alkylierung mit Bromessigsäuretert. butylester analog zu 2 und anschließende Esterspaltung mit TFA ergab 85 mg der Titelverbindung ; ESI-MS [M+H+] = 344.

(10- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-4-oxo-4H-thieno [3,4-c] [l] benzazepin- 5 (10H)-yl) acetat (72) Hydrierung von 71 analog zur Herstellung von 2 und anschließende TFA-Spaltung ergab die Titelverbindung (45 mg) ; ESI-MS [M+H+] = 346.

( (9E/Z)-9- (2-Methoxy-2-oxoethyliden)-5-oxo-9H-dithieno [3,4-b : 3,4- e] azepin-4 (5H)-yl) acetat (73) Die Synthese erfolgte analog zu Baustein 71 ausgehend von 9H-Dithieno [3,4-b : 3,4-e] azepin-5,9 (4H)-dion (Herstellung gemäß EP 0209773). Es wurden 62 mg der Titelverbindung isoliert ; ESI-MS [M+H+] = 350.

(9- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-5-oxo-9H-dithieno [3,4-b : 3,4-e] azepin- 4 (5H)-yl) acetat (74) Hydrierung von 73 analog zur Herstellung von 2 und anschließende TFA-Spaltung ergab die Titelverbindung (20 mg) ; ESI-MS [M+H+] = 352.

2- { [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-di- benzo [b, e] azepin-5-yl]methyl}-1,3-thiazol-4-carbonsäure (75) a) Alkylierung von 5 g (15,46 mmol) tert. Butyl- (6-oxo-6,11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat (4) mit Bromaceto- nitril analog zu 1 ergab 5,5 g eines bräunliche Öls (ESI-MS [M+H+] = 363,15), das direkt mit H2S in Pyridin unter Zusatz von Triethylamin zum Thioamid umgesetzt wurde. Das nach der Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde mit n-Pentan verrührt (7 g). b) Umsetzung des Thioamids (4 g ; 10,1 mmol) mit Ethylbrompyruvat in 30 ml unter Zusatz von 0,83 g KHCO3 führte zu Ethyl-2- {[11-(2-tert-butoxy-2-hydroxypropyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H- dibenzo [b, e] azepin-5-yl] methyl}-1,3-thiazol-4-carboxylat (4,1 g ; ESI-MS [M+H+] = 493,15), von denen 3 g mit KOH in Dioxan/H20 verseift wurden (2 g ; ESI-MS [M+H+] = 465, 15).

Beispiele I. B Synthesebeispiele für Verbindungen der Formel I (B-G-L) : Beispiel I. B. 1 [6-Oxo-5- (2-oxo-2- { [2- (2-pyridinylamino) ethyl] amino} ethyl)- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat (15) a) 11-(2-MethOxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] azepin-5-yl] acetat 3 (0,45 g ; 1,33 mmol) wurde in 25 ml CH2Cl2 gelöst und bei 0°C 1,1 eq. N-(Dimethylamino-propyl)- N-ethylcarbodiimid) (0,28 g) und 1,03 eq. N-Methylmorpholin (0,15 ml) zugegeben. Nach ca. 40 min. wurde N- (2-Pyridinyl)- 1,2-ethandiamin (0,18 g ; 1,33 mmol) zugesetzt und bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion (ca. 2 h) wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der verbliebene Rückstand (0,49 g) wurde durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH 3 bis 10 %) ge- reinigt.

0,36 g ; ESI-MS [M+H+] = 459. b) Methyl-[6-oxo-5-(2-oxo-2-{[2-(2-pyridinylamino) ethyl]- amino) ethyl)-6,11-dihydro-5H-di-benzo [b, e] azepin-11-yl] acetat (0,34 g ; 0,74 mmol) wurde in 15 ml CH30H und 2 ml H20 gelöst, insgesamt 2 eq. KOH (0,085 g) zugesetzt und auf Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung ein- gedampft, das erhaltene Rohprodukt durch MPLC gereinigt (Kieselgel : Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 µm ;

Fließmittel : CH3CN/H20 + 0,1 % Essigsäure) und anschließend lyophilisiert.

0,11 g ; ESI-MS [M+H+] = 445,1 ; 1H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 8,3 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,65-7,1 (m, 9H), 6,65-6,30 (m, 3H), 4,8-4,2 (m, 4H), 3,55-3,1 (m, 4H), 3,85 (1H).

Beispiel I. B. 2 <BR> <BR> (6-Oxo-5- {2-oxo-2- [4- (2-pyridinyl)-1-piperazinyl] ethyl}-6,11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat (16) a) 11- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e]- azepin-5-yl] acetat 3 (1,2 g ; 3,54 mmol) wurde in 25 ml CH2C12 gelöst, bei 0°C 1,1 eq. N'- (Dimethylamino-propyl)-N-ethyl- carbodiimid) (0,8 g) und 1,0 eq. DIPEA (Ethyldiisopropylamin) (0,45 g) und nach ca. 2 h (2-Pyridinyl) piperazine (0,57 g ; 3,54 mmol) zugegegeben. Anschließend wurde bei RT gerührt.

Nach beendeter Reaktion (ca. 2 h) wurde mit CH2C12 verdünnt, mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der verbliebene Rückstand (2,03 g) wurde durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH 2 bis 8 %) gereinigt.

0,57g ; ESI-MS [M+H+] = 485,25 ; b) Methyl- (6-oxo-5- {2-oxo-2- [4- (2-pyridinyl)-1-piperazinyl]- ethyl}-6,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, e] azepin-11-yl) acetat (0,485 g ; 1,18 mmol) wurde in 30 ml Dioxan/H20 5 : 1 gelöst, 1,5 eq. KOH (0,1 g) zugesetzt und auf Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung eingedampft, das erhal- tene Rohprodukt durch MPLC gereinigt (Kieselgel : Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 pm ; Fließmittel : CH3CN/H20 + 0,1% Essigsäure) und anschließend lyophilisiert.

0,21 g ; ESI-MS [M+H+] = 471,15 ; 1H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 12,2-11,8 (breit, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,7-7,05 (m, 9H), 6,85 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 5,25-4,25 (4H), 3,75-3 (m, überlagert durch H20), 2,85 (m, 1H).

Beispiel I. B. 3 {5-[2-({[6-(lH-Benzimidazol-2-yl)-3-pyridinyl] methyl} amino)-2- oxoethyl]-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl} acetat (17) 11- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e]- azepin-5-yl] acetat 3 (0,56 g ; 1,66 mmol) wurde in 15 ml CH2C12 gelöst und bei 0°C 1,2 eq. N'- (Dimethylamino-propyl)-N-ethylcarbo- diimid) (0,37 g) und 4,4 eq. DIPEA (0,95 g) zugegeben. Nach ca.

50 Minuten wurde [6- (lH-Benzimidazol-2-yl)-3-pyridinyl] methanamin x 2TFA (6) (0,94 g ; 1,66 mmol)-gelöst in 15 ml DMF-zugesetzt und bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion (ca. 2 h) wurde mit CH2C12 verdünnt, mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und ein- geengt. Das erhaltene Rohprodukt (1,4 g) wurde ohne weitere Auf- reinigung direkt umgesetzt.

ESI-MS 546,25.= Methyl-({5-[2-({[6-(lH-benzimidazol-2-yl)-3-pyridinyl] methyl}- amino)-2-oxoethyl]-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin- 11-yl} acetat (1,4 g) wurde in 30 ml Dioxan/H20 5 : 1 gelöst, 2,15 eq. KOH (0,2 g) zugesetzt und auf Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion (12 h) wurde die Mischung eingedampft, das er- haltene Rohprodukt durch MPLC gereinigt (Kieselgel : Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 pm ; Fließmittel : CH3CN/H20 + 0,1% Essigsäure) und anschließend lyophilisiert.

0,45 g ; ESI-MS [M+H] = 532, 15 1H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 12,9 (s, 1H), 8,95 (m, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,8-7,05 (m 12H), 4,85-4,25 (m, 4H), 3,75-3,0 (m, überlagert mit H2O), 2,90 (m, 1H). analog wurden hergestellt : Beispiel I. B. 4 {10-Oxo-11-[2-oxo-2-({4-[(2-pyridinylamino)methyl]benzyl}ami no)- ethyl]-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl} acetat (18) Kupplung mit N- [4- (Aminomethyl) benzyl]-2-pyridinamin (12) und anschließende Verseifung des Methylesters ergaben 0,3 g ; ESI-MS [M+H+] = 521,25 ; 1H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 8,70 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,70-6,95 (m, 15H), 6,45 (m, 2H), 4,85-4,2 (m 8H), 2,8 (m 1H).

Beispiel I. B. 5 <BR> <BR> [5-(2-{[2-(4, 5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) ethyl] amino}-2-oXo- ethyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat (19) Kupplung mit N1- (4, 5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-1, 2-ethandiamin und anschließende Verseifung des Methylesters ergaben 0,42 g ; ESI-MS [M+H] = 436, 1 ; Beispiel I. B. 6 2- {5- [ ( { [11- (Carboxymethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e]- azepin-5-yl] acetyl} amino) methyl]-2-pyridinyl}-4,5-dihydro-lH- imidazol-1-ium acetat (20) Kupplung mit 2- [5- (Aminomethyl)-2-pyridinyl]-4, 5-dihydro-lH- imidazol und anschließende Verseifung des Methylesters ergaben 0,3 g als Acetat ; ESI-MS [M+H+] = 502,15 ; 1H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 9,15-8.80 (m, 2H), 8,65 (m, 1H), 8,1-7,05 (m 10H), 4,8-3,75 (m überlagert mit H20), 3,4 (m 2H), 2,80 (m, 2H), 1,85 (s, 3H).

Beispiel I. B. 7 {6-Oxo-5-[2-oxo-2-({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]methyl}am ino)- ethyl]-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl} acetat (21) Kupplung mit [1-(2-Pyridinyl)-4-piperidinyl] methanamin und anschließende Verseifung des Methylesters ergaben 0,4 g ; ESI-MS [M+H+] = 499,25 ; 1H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 12,15 (breit), 8,2 (m 1H), 8,15 (m 1H), 7,75-7,05 (m, 9H), 6,85 (m 1H), 6,6 (m, 1H), 4,8-4,2 (m4-5H), 3,65-2,7 (m überlagert mit H20), 1,70 (m 3H), 1,2 (m, 2H).

Beispiel I. B. 8 2-[({[11-(Carboxymethyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]- azepin-5-yl] acetyl} amino) methyl]-lH-benzimidazol-1-ium acetat (22) Kupplung mit 1H-Benzimidazol-2-ylmethanamin und anschließende Verseifung des Methyl-esters ergaben 0,48 g als Acetat ;

ESI-MS [M+H+] = 455,15 ; 1H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 12,1 breit, 8,95 (m 1H), 7,75-7,05 (m 12H), 4,85-4,30 (m, 6H), 2,85 (m 1H), 1,95 (s, 3H).

Beispiel I. B. 9 2- [ ( ( [11- (Carboxymethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, el- azepin-5-yl] acetyl} amino) methyl]-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-ium acetat (23) Kupplung mit 2- (Aminomethyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3- und anschließende Verseifung des Methylesters ergaben 0,24 g als Acetat ; ESI-MS [M+H+] = 456, 15 ; H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 9,8/9,25 (breit), 8,25 (m 1H), 7,95 (m 1H), 7,65-6,8 (m 8-9H), 4,75-4,40 (m 4H), 4,0-2,9 (m überlagert mit H20), 1,80 (s, 3H).

Beispiel I. B. 10 [6-Oxo-5-(3-oXo-3-{[2-(2-pyridinylamino) ethyl] amino}propyl)-6,11- dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat (24) Kupplung von 3- [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-dihydro- 5H-dibenzo [b, e] az-epin-5-yl] propanoat (6), anschließend Spaltung des tert. Butylesters mit TFA und Aufreinigung durch MPLC ergaben 40 mg ; ESI-MS [M+H+] = 459,15 ; 1H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : # (ppm) 8,15 (m 1H), 7,95 (m 1H), 7,70-7,15 (m, 11H), 6,65 (breit, 1H), 6,45 (m 2H), 4,70 (m 1H), 4,40 (m 2H), 4,25-2,6 (m, überlagert mit H20).

Beispiel I. B. 11 <BR> <BR> <BR> (6-Oxo-5- {3-oxo-3- [4- (2-pyridinyl)-1-piperazinyl] propyl}-6,11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat (25) Analog zu Beispiel 10 wurden 85mg erhalten ; ESI-MS [M+H+] = 485,25 ; 1H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : d (ppm)) 8,15

(m, 1H), 7,5-7,05 (m 9H), 6,85 (m 1H), 6,70 (m 1H), 4,85-3,85 (m, 4H), 3,65-3,15 (m, überlagert mit H2O), 3,05-2,7 (m 3H).

Beispiel I. B. 12 {5-[3-({[4-(1H-Benzimidazol-2-yl)-2-thienyl]methyl}amino)-3- oxopropyl]-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl}- acetic acid (26) Analog zu Beispiel 10 wurden 20mg erhalten ; ESI-MS [M+H+] = 551,15 ; H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 12,2 (breit), 8,70 (m 1H), 8,10 (m, 1H), 7,80-6,95 (m, 13H), 4,70 (m 1H), 4,60-3,90 (m, 5H), 3,55-2,85 (m überlagert mit H2O).

Beispiel I. B. 14 2-{[(1-{[11-(Carboxymethyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] azepin-5-yl] acetyl}-4-piperidinyl) methyl] amino} pyridinium acetat (28) Kupplung mit N- (4-Piperidinylmethyl)-2-pyridinaminund anschlie- ßende Verseifung des Methylesters ergaben 65 mg ; ESI-MS [M+H+] = 499.25 ; 1H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 8,05 (m, 1H), 7,80-7,15 (m, 9H), 6,70 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 5,35-4,80 (m 3H), 4,70-4,0 (m, 3H), 3,75-2,80 (m, überlagert mit H2O), 2,05 (s, 3H), 2,80 (m, 3H), 1,25 (m 2H).

Beispiel I. B. 15 [5-(2-{4-[(Benzylamino) carbonyl]-1-piperazinyl}-2-oXoethyl)-6- oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat (29) a) 11- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e]- azepin-5-yl] acetat 3 (2,5 g ; 7,37 mmol) wurde in 40 ml CH2Cl2 gelöst und-wie vorstehend beschrieben-durch Zugabe von 1,2 eq. N'- (Dimethylamino-propyl)-N-ethylcarbodiimid) (1,15 g) und 1,2 eq. DIPEA (1,15 g)"voraktiviert". Nach 1 h wurde Boc-Piperazin (1,37 g) zugesetzt und 1 h bei 0°C und dann bei RT nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,2 g) wurde durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH 1 bis 3 % + 0,1 % Essigsäure)gereinigt.

1,7 g ; ESI-MS [M+H+] = 508,2 ;

b) (5- {2- [4- (tert-Butoxycarbonyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl}-6- oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat (1,7 g) wurden in 20 ml CH2Cl2 gelöst und bei 0°C mit 10 ml TFA versetzt. Nach beendeter Reaktion wurde eingeengt und 2x mit Toluol coevaporiert (1,75 g ; ESI-MS [M+H+] = 408,15).

Das TFA-Salz wurde dann in 30 ml Toluol/Dioxan 1 : 1 gelöst, mit 2 eq. DIPEA (0,4 g) und 1 eq. Benzylisocyanat (0,2 g) versetzt und auf Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Mischung eingeengt, in CH2Cl2 aufgenommen, mit In HC1-Lsg. und dann ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und eingedampft (0,81 g ; ESI-MS [M+H+] = 541, 25). Zur Verseifung wurde in 25 ml Dioxan/H20 2,1 g gelöst, 1,5 eq. KOH (0,13 g) zugegeben und auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Mischung aufkonzentriert, mit 2n HC1 angesäuert und 2x mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet, erneut einge- engt und der erhaltene Rückstand mit Methyl-tert. butylether verrührt.

0,36 g ; ESI-MS [M+H+] = 527,15 ; 1H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 7,7-7,1 (m, 14H), 5,25-4,1 (4H), 3,7-3,1 (m, überlagert mit H20), 2,95 (m, 1H).

Beispiel I. B. 16 {5-[2-({[5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-2-thienyl]methyl}amino)-2- oxo- ethyl]-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl} acetat (30) a) 11- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] azepin-5-yl] acetat 3 (4 g ; 11,8 mmol) wurde in 30 ml CH2C12 gelöst und-wie vorstehend beschrieben-durch Zugabe von 1,15 eq. N'- (Dimethylamino-propyl)-N-ethylcarbodiimid) (2,6 g) und 1,6 eq. DIPEA (2,5 g)"voraktiviert". Nach 1 h wurde 5- (Aminomethyl)-3-thiophencarbonitril (1,92 g)-gelöst in 35 ml DMF-und erneut 1 ml DIPEA zugesetzt, und 1 h bei 0°C und dann bei RT nachgerührt. Die übliche Aufarbeitung er- gab 6,6 g gelbes Öl, das durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H 1 bis 3 %) gereinigt wurde.

4,1 g ; ESI-MS [M+H+] = 460,15 ; b) Methyl-[10-(2-{[(5-cyano-2-thienyl)metnhyl]amino}-2-oxo- ethyl)-11-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl]- acetat (0,85 g ; 1,85 mmol) wurde in 15 ml Pyridin gelöst, bei 0°C 1,76 g Triethylamin zugesetzt und 90 Minuten lang H2S eingeleitet. Nach 1 h bei RT wurde die Reaktionsmischung ein- geengt, 2x mit CH2Cl2 versetzt und erneut eingedampft (0,9 g gelber Schaum).

Das Thioamid wurde anschließend in 20 ml CH2C12 gelöst, 5 eq.

CH3I (1,3 g) zugesetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, der Rückstand in 25ml CH30H auf- genommen, mit 1,2-Phenylendiamin (0,197 g) versetzt und 3 h bei RT gerührt. Einengen der Mischung ergab 1,35 g Roh- produkt, das durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH) gereinigt wurde 0,46 g ; ESI-MS [M+H+] = 551,15.

Die Verseifung des Methylester erfolgte analog den schon beschriebenen Beispielen in 20 ml Dioxan/H20 3 : 1 mit 80 mg KOH bei RT. Aufarbeitung und Reinigung des Rohprodukts durch MPLC (Kieselgel : Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 Zm ; Fließ- mittel : CH3CN/H2O + 0,1 % Essigsäure) ergaben 0,22 g des gewünschten Produktes.

ESI-MS [M+H+] = 537,15 ; 1H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 8,85 (m, 1H), 7,75-7,2 (m, 14H), 4,85-4,3 (m, 6H), 3,5-3,1 (m, über- lagert mit H2O), 2,95 (m, 1H).

Beispiel I. B. 17 (5- {2- [ ( {4- [Amino (imino) methyl]-2-thienyl} methyl) amino]-2-oxo- ethyl}-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat (31) Methyl-[5-(2-{[(4-cyano-2-thienyl)methyl]amino}-2-oxoethyl)- 6-oxo-6, 11-dihydro-5H-di-benzo-[b,e]azepin-11-yl]acetat und das entsprechende Thioamid wurden analog zu Beispiel 16 dargestellt.

Methyl-5-[2-({[4-(aminocarbothioyl)-2-thienyl]methyl}amin o)-2- oxoethyl]-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl} acetat (2,3 g ; 4,66 mmol) in 30 ml CH2C12 wurde mit 5 eq. CH3I (3,3 g) über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, der Rückstand in 20 ml CH30H aufgenommen, mit 0,27 g Ammoniumacetat versetzt und erneut über Nacht gerührt. Einengen der Mischung ergab 1,44 g des Rohprodukts (ESI-MS [M+H+] = 477, 15).

Der Methylester wurde in 10 ml Dioxan aufgenommen und nach Zugabe von 15 ml 2n HCl 6 h auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Mischung eingedampft und der erhaltene Rückstand durch MPLC (Kieselgel : Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 m ; Fließ- mittel : CH3CN/H20 + 0,1 % Essigsäure) gereinigt.

0,12 g ; ESI-MS [M+H+] = 463,05 ; 1H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 10,5-9.1 (breit), 9,05/8,8 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,7-7,0 (m, 10H), 4,95-4,15 (m, 6H), 3,6-2,90 (m, überlagert mit H20), 2,70 (m, 1H).

Beispiel I. B. 18 {5-[2-({[4-(1H-Benzimidazol-2-yl)-2-thienyl]methyl}amino)-2- oxo- ethyl]-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl} acetat (32) Methyl-[5-(2-{[(4-cyano-2-thienyl)methyl]amino}-2-oxoethyl)- 6- oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo-[b,e]azepin-11-yl]acetat (0,5 g ; 1,09 mmol) in 30 ml CH30H wurde mit 0,2 ml Natriummethylat-Lsg.

(30% in CH30H) 7h auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden 0,2 g 1,2-Phenylen-di-aminbishydrochlorid zugesetzt und erneut für ca.

8 h refluxiert. Nach beendeter Umsetzung wurde die Mischung ein- geengt und der verbliebene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH 1 bis 3 %) gereinigt.

0,13 g ; ESI-MS [M+H+] = 551,15 ; Verseifung in 15 ml Dioxan/H20 3 : 1 mit 1,5 eq. KOH (0,02 g) und Reinigung des Rohprodukts durch MPLC (Kieselgel : Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 µm ; Fließmittel : CH3CN/H20 + 0,1% Essigsäure).

0,03 g ; ESI-MS [M+H+] = 537,15 ; 1H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 9,0/8,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,75-7,0 (m, 14H), 4,85-4,20 (m, 6H), 3,75-2,8 (m, H2O).mit Beispiel I. B. 19 {5-[2-({[4-(3H-Imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl)-2-thienyl] methyl}- amino)-2-oxoethyl]-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin- 11-yl} acetat (33) Analog durch Umsetzung mit 2,3-Pyridinamin.

32 mg ; ESI-MS [M+H+] = 538,4 ; 1H-NMR (200 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : # (ppm) 8,95-8,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,8-7,05 (m, 13H), 4,75-4,1 (m, 6H), 2,95 (m, 1H).

Beispiel I. B. 20 [5-(2-{[4-(lH-Benzimidazol-2-yl) benzyl] amino}-2-oxoethyl)-6-oxo- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat-hydrochlorid (34) Analog durch Umsetzung mit [4-(1H-Benzimidazol-2-yl) benzylmethyl- amin aus Baustein 14.

40 mg ; ESI-MS [M+H+] = 531,15

1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 8,95-8,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,8-7,05 (m, 13H), 4,75-4,1 (m, 6H), 2,95 (m, 1H).

Beispiel I. B. 21 {5-[2-({[4-(1H-benzimidazol-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl}- amino)-2-oxoethyl]-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin- 11-yl} acetat (35) Analog durch Umsetzung mit [4-(lH-Benzimidazol-2-yl)-1,3- thiazol-2-yl] methylamin.

430 mg ; ESI-MS [M+H+] = 538,15 ; 1H-NMR (360 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 9,4/9,3 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 7,8-7,15 (m, 13H), 4,95-4,35 (m, 5H), 3,2 (m, überlagert mit H2O), 2,95 (m, 1H).

Beispiel I. B. 22 <BR> <BR> <BR> (5- (2- (4- (lH-Benzimidazol-2-yl) anilino)-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11- dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat (36) Analog durch Umsetzung mit 4- (lH-Benzimidazol-2-yl) anilin.

100 mg ; ESI-MS [M+H+] = 517,15 ; 1H-NMR (360 MHz ; DMSO-d6) Diastereomerengemisch : 8 (ppm) 12,75 (breit), 10,6 (m 1H), 8,2 (m, 2H), 7,9-7,1 (m, 14H), 4,8-4,75 (m, 2H), 4,4 (m 1H), 3,75-3,0 (m, überlagert mit H20), 2,8 (m, 1H).

Beispiele I. B. 23 Methyl- [10- (2- { [4- (lH-benzimidazol-2-yl) benzyl] amino)-2-oxo- ethyl)-11-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin- <BR> <BR> <BR> 5-yl] acetat<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [5- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-11-oxo-5, 11-dihydro-10H-dibenzo- [b, e] [1,4] diazepin-10-yl] essigsäure 37c (0,8 g ; 2,35 mmol) wurde in 15 ml DMF gelöst, bei 0°C mit 1,05 g HATU und 0,3 g DIPEA zugesetzt und 30 min. bei RT nachgerührt. Nach Zugabe von [4-(lH-Benzimidazol-2-yl) phenyl] methanaminbistrifluoracetat aus Baustein 14 (1,06 g ; 2,35 mmol) und 0,6 g DIPEA wurde 2 h lang bei 5°C gerührt. Die Mischung wurde mit CH2C12 verdünnt, mit H20 gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H 1 # 8 %) ergab 1,3 g eines leicht bräunlichen Öls ; ESI-MS [M + H+] = 546.

1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 8 (ppm) 8.45 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.05-7.7 (m, 16H), 4.75 und 4.65 (je d, 2H), 4.45-4.55 (m, 2H), 3.55 (s, 3H).

Beispiele I. B. 24 [10- (2- { [4- (lF-Benzimidazol-2-yl) benzyl] amino}-2-oxoethyl)- 11-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-5-yl] essigsaure (Acetat) Methyl [10- (2- { [4- (lH-benzimidazol-2-yl) benzyl] amino}-2-oxoethyl)- 11-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-5-yl] acetat (1 g ; 1,56 mmol) und 0,15 g KOH wurden in 30 ml Dioxan/H20 2 : 1 3 h lang auf Rückfluß erhitzt. Einengen der Mischung und Chromato- graphie des Rohprodukts mittels MPLC (Kieselgel : Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 Mm ; Fließmittel : CH3CN/H20 + 0,1% Essigsäure) ergaben 0,22 g des gewünschten Produktes als Acetat ; ESI-MS 532.= 1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 6 (ppm) 12.75 (s br, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.15-7.7 (m, 16H), 4.75 und 4.60 (je d, 2H), 4.45-4.55 (m, 2H), 2.1 (s, 3H).

Beispiele I. B. 25 Methyl-[10-(2-{[(2-{[(benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazo l- 4-yl)methyl] amino}-2-oxoethyl)-11-oxo-10, 11-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] [1,4] diazepin-5-yl] acetat Die Herstellung erfolgte analog zu I. B. 23 durch Umsetzung von [5- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-11-oxo-5, 11-dihydro-10H-dibenzo [b, e]- [1,4] diazepin-10-yl] essigsäure 37c mit N- [4- (Aminomethyl) 1,3- thiazol-2-yl]-N'-benzylharnstoff (Hydrochlorid) (38). Chromato- graphie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH 2 # 10 ergab 0,45 g ; ESI-MS [M + H+] = 585, 25.

Beispiele I. B. 26 [10- (2- { [ (2- { [ (Benzylamino) carbonyl] amino}-1,3-thiazol-4-yl)- methyl]amino}-2-oxoethyl)-11-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] [1,4] diazepin-5-yl] acetat Hydrolyse des Methylester analog zu zu I. B. 24 und Reinigung des Rohprodukts mittels MPLC ergab 0,11 g ; ESI-MS [M + H+] = 571, 25.

Beispiele I. B. 27 [10-(2-{[(2-{[Amino (imino) methyl] amino}-1,3-thiazol-5-yl) methyl]- amino}-2-oxoethyl)-11-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] [1,4]- diazepin-5-yl] acetat

Umsetzung analog I. B. 23 mit {[4-(Aminomethyl)-1, 3-thiazol-2-yl]- guanidin (Bishydrochlorid) (39) ergab 0,09 g ; ESI-MS [M + H+] = 535,15.

Beispiele I. B. 28 <BR> <BR> <BR> [5- (2- ( [3- (lH-Imidazol-2-ylamino)-3-oxopropyl] amino}-2-oxoethyl)- 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat a) 440 mg (1, 3 mmol) [11- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (3) wurden in 15 ml DMF gelöst, 0,3 ml DIPEA und 543 mg HATU zugegeben. Nach 30 min bei Raumtemp. wird 3-Amino-N- (lH-imidazol-2-yl)- propanamid 42 (200 mg, 1,3 mmol) in DMF gelöst langsam zugetropft und der Ansatz 6 h gerührt. Es wurde in Ethyl- acetat und Wasser aufgenommen und 3x mit H2O und 3x mit NaHCO3-Lsg. geschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet, eingeengt und der verbliebene Rückstand in CH2Cl2/CH30H 19 : 1 gelöst und mit Diethylether ausgefällt.

Der Niederschlag wurde abgesaugt, gewaschen und getrocknet (220 mg). ESI-MS [M+H+] = 476. b) I. B. 28a wurde in 5 ml THF gelöst und eine Lösung von 45 mg LiOH (1,89 mmol) in wäßriger Lösung hinzugegeben. Es wurde bei RT bis zur vollständigen Umsetzung gerührt, danach mit 10 % Zitronensäure angesäuert und eingeengt. Dabei fiel ein weißer Niederschlag aus, der abgesaugt, 4x mit H2O gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde (120 mg) ; ESI-MS [M+H+] = 462.

Beispiele I. B. 29 (5-{2-[4-({[(Benzylamino)carbonyl]amino}methyl)piperidin- 1-yl]-2-oxoethyl}-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin- 11-yl) acetat a) Kupplung von [11- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (3) mit N-Benzyl- N'- (piperidin-4-ylmethyl) carbamat (THL 31,47,1990,6903) analog zu Beispiel I. B. 1 und anschließende Reinigung ergab 1,65 g, die dann unter Standardbedingungen in 20 ml CH30H und Zusatz von 1,35 ml 2n HC1 mit 5 % Pd auf Aktivkohle hydriert wurden (1,04 g). b) Umsetzung des freien Amins (0,21 g) mit 0,06 g Benzyliso- cyanat und 0,046 g N-Methylmorpholin in 15 ml CH2C12 unter Rückfluß, Waschen der Mischung mit wäßriger In HC1-und gesättigter NaCl-Lösung und Einengen ergab 0,17 g eines gelblichen Öls ; ESI-MS [M+H+] = 569,25.

c) Verseifung des Methylesters unter Standardbedingungen analog I. B. 1 und übliche Aufarbeitung ergab 0,16 g als weißen festen Schaum ; ESI-MS [M+H+] = 555, 25. analog zu Beispiel I. B. 10 wurden hergestellt : Beispiel I. B. 30 [6-Oxo-5-(3-oxo-3-{[(1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)methyl]- amino} propyl)-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat Kupplung von 3- [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-dihydro- 5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] propanoate 6 mit [1- (2-Pyridinyl)- 4-piperidinyl) methanamin, anschließend Spaltung des tert. Butyl- esters mit TFA und Aufreinigung durch MPLC ergaben 106 mg ; ESI-MS [M+H+] = 513,25.

Beispiel I. B. 31 (5-{3-[({1-[(Benzylamino) carbonyl] piperidin-4-yl} methyl)- amino]-3-oxopropyl}-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin- 11-yl) acetat Kupplung mit 4- (Aminomethyl)-N-benzylpiperidin-l-carboxamid (43), Spaltung des tert. Butylesters mit TFA und Aufreinigung durch MPLC ergaben 0,46 g ; ESI-MS [M+H+] = 569, 25.

Beispiel I. B. 32 {5-[3-({[5-(1H-Benzimidazol-2-yl)thien-2-yl]methyl}amino)-3- oxo- propyl]-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e]azepin-11-yl}acetat Kupplung mit [5-(lH-Benzimidazol-2-yl) thien-2-yl] methanamin (45), Spaltung des tert. Butylesters mit TFA und Aufreinigung durch MPLC ergaben 70 mg ; ESI-MS [M+H+] = 551, 15.

Beispiel I. B. 33 {5-[3-({[4-(1H-Benzimidazol-2-yl)thien-2-yl]methyl}amino)-3- oxo- propyl]-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e]azepin-11-yl}acetat Kupplung mit [4-(lH-Benzimidazol-2-yl) thien-2-yl] methanamin (44), Spaltung des tert. Butylesters mit TFA und Aufreinigung durch MPLC ergaben 20 mg ; ESI-MS [M+H+] = 551, 15.

analog zu Beispiel I. B. 1 wurden hergestellt : Beispiel I. B. 34 (5- {2- [ ( {l- [ (Benzylamino) carbonyl] piperidin-4-yl} methyl) amino]- 2-oxoethyl}-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat Durch Kupplung von 11-(2-Methoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (3) mit 4- (Aminomethyl)- N-benzylpiperidin-1-carboxamid (43), Esterspaltung und anschlie- ßende Aufreinigung wurden 0,42 g als fester Schaum erhalten ; ESI-MS [M+H+] = 555,25.

Beispiel I. B. 35 [5-(2-{[4-({[(Benzylamino)carbonyl]amino}methyl)benzyl]amino }- 2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat Durch Kupplung von 3 mit N- [4- (Aminomethyl) benzyl]-N'-benzyharn- stoff (40), Esterspaltung und anschließende Aufreinigung wurden 0,62 g als fester Schaum erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) Diastereomerengemisch : b (ppm) 7.70-7.10 (m, 13H), 6.65-6.5 (m, 2H), 4.75-4.65 (m, 2H), 4.5-4.2 (m, 5H), 3.55,3.25 (je dd, 1H), 2.0-1.85 (m, 2H).

Beispiel I. B. 36 (6-Oxo-5- {2-oxo-2- [4- (pyridin-2-ylamino) piperidin-1-yl] ethyl}- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat Durch Kupplung von 3 mit 2- (Piperidin-4-ylamino) pyridin (46), Esterspaltung und anschließende Aufreinigung wurden 0,3 g als fester Schaum erhalten ; ESI-MS [M+H+] = 485,15.

Beispiel I. B. 37 [5-(2-{[4-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}-2-oxoethy l)- 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat Durch Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit N- [4- (Amino- methyl) phenyl]-lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (47) unter Verwendung von HATU als Kupplungsreagens, Esterspaltung mit TFA und Reinigung des Rohprodukts über MPLC ergaben 0,4 g ; ESI-MS 546,25.=

Beispiel I. B. 38 <BR> <BR> <BR> Methyl- [5- (2- { [4- (lR-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxo- ethyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat [5-(2-{[4-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}-2-oxoethy l)- 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat I. B. 37 (0,9 g ; 0,16 mmol) wurden in 5 ml CH30H suspendiert, 0,02 ml SOC12 zugetropft und 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und mit n-Pentan verrührt (40 mg) ; ESI-MS [M+H+] = 560,25.

Beispiel I. B. 39 [5- (2- { [5- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) pentyl] amino}-2-oxoethyl)- 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat Kupplung von 3 mit N1-(lH-Benzimidazol-2-yl) pentan-1,5-diamin (Hydrochlorid) (48) unter Verwendung von HATU als Kupplungs- reagens, Spaltung des Methylesters analog zu Beispiel I. B. 1 und Filtration des erhaltenen Rohprodukts über eine Chromabond- C18-Kartusche ergab 0,24 g ; ESI-MS [M+H+] = 525,6.

Beispiel I. B. 40 [5- (2- { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) butyl] amino}-2-oxoethyl)- 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-dihydro- 5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit N1-(1H-Benzimidazol- 2-yl) butan-1,4-diamin (Trifluoracetat) (49) unter Verwendung von HATU als Kupplungsreagens, Spaltung des tert. Butylesters und Reinigung des erhaltenen Rohprodukts über RP-MPLC ergab 94 mg ; ESI-MS 512,25.= Beispiel I. B. 41 (5-{2-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzyl)amino]-2-oxo- ethyl}-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl)acetat Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-dihydro- 5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit (3- { [ (Benzylamino)- carbonyl] amino} phenyl) methanamin (Hydrochlorid) (41), TFA- Spaltung und Verrühren des erhaltenen Rohprodukts mit Methyl- tert. Butylether/CH30H 19 : 1 ergab 0,61 g leicht bräunliche Fest- körper ; ESI-MS [M+H+] = 563, 25.

Beispiel I. B. 42 [5-(2-{4-[(lH-Benzimidazol-2-ylamino) methyl] piperidin-1-yl}- 2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-dihydro- 5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit N- (Piperidin-4-yl- methyl)-lH-benzimidazol-2-amin (Trifluoracetat) (50), TFA- Spaltung und Chromatographie mittels RP-MPLC ergaben 60 mg ; ESI-MS [M+H+] = 538,25.

Beispiel I. B. 43 {6-Oxo-5-[2-oxo-2-({[2-(pyridin-2-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl] - methyl} amino) ethyl]-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl}- acetat Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-dihydro- 5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit N- [4- (Aminomethyl)- 1,3-thiazol-2-yl] pyridin-2-amin (Bishydrochlorid) (51), TFA- Spaltung und Chromatographie mittels RP-MPLC ergaben 65 mg ; ESI-MS [M+H+] = 514,15.

Beispiel I. B. 44 {6-Oxo-5-[2-oxo-2-({[2-(pyridin-2-ylamino)-1,3-thiazol-5-yl] - methyl) amino) ethyl]-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl}- acetat [11-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-di-Kupplungvon hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit N- [5- (Amino- methyl) 1,3-thiazol-2-yl] pyridin-2-amin (Bishydrochlorid) (52), TFA-Spaltung und Chromatographie mittels RP-MPLC ergaben 170 mg ; ESI-MS 514,15.= Beispiel I. B. 45 [5-(2-{[(2-{[Amino (imino) methyl] amino}-1,3-thiazol-4-yl) methyl]- amino}-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin- 11-yl] acetat (Trifluoracetat) Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit {[4-(Amino- methyl)-1,3-thiazol-2-yl] guanidin (Bishydrochlorid) (39), TFA- Spaltung und Chromatographie mittels RP-MPLC ergaben 25 mg ; ESI-MS 479,15.=

Beispiel I. B. 46 [5-(2-{[(2-{[Amino (imino) methyl]amino}-1, 3-thiazol-5-yl)- <BR> <BR> <BR> methyl] amino}-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e]-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> azepin-11-yl] acetat Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit N- [5- (Amino- methyl)-1,3-thiazol-2-yl] guanidin (Dihydrochlorid) (53) und TFA-Spaltung ergaben 70 mg ; ESI-MS [M+H+] = 479, 15.

Beispiel I. B. 47 {5- [2- ( {2- [4- (lH-Benzimidazol-2-yDphenyl] ethyl} amino)-2-oxo- ethyl]-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl} acetat Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit 2- [4- (lH-Benz- imidazol-2-yl) phenyl] ethanamin aus Baustein 54 und TFA-Spaltung ergaben 35 mg ; ESI-MS [M+H+] = 545, 25.

Beispiel I. B. 48 (6-0xo-5- {2-oxo-2- [ ( {4- [ (pyridin-2-ylamino) methyl] thien-2-yl}- methyl) amino] ethyl}-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl)- acetat Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit N- { [5- (Amino- methyl) thien-3-yl] methyl} pyridin-2-amin (Trifluoracetat) (55) und TFA-Spaltung ergaben 170 mg ; ESI-MS [M+H+] = 527,25.

Beispiel I. B. 49 <BR> <BR> <BR> [5- (2- {Methyl [2- (pyridin-2-ylamino) ethyl] amino}-2-oxoethyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit Nl-Methyl-NS- pyridin-2-ylethan-1,2-diamin (Acetat) (56), TFA-Spaltung und RP-MPLC ergaben 130 mg ; ESI-MS [M+H+] = 459,25.

Beispiel I. B. 50 [6-Oxo-5-(2-oxo-2-{[4-(2-pyridinylamino)benzyl]amino}ethyl)- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat Kupplung von 3 mit N- [4-(Aminomethyl)phenyl]-2-pyridinamin (57), Spaltung des Methylesters analog zu Beispiel I. B. 1 und Filtration des erhaltenen Rohprodukts Chromabond-C18-Kartuscheeine ergab 3 mg ; ESI-MS [M+K+] = 545,3, [M+H+] = 507, 2,326,0,254,1.

Beispiel I. B. 51 Methyl-(5-{2-[(4-{[(benzylamino)carbonyl]amino}benzyl)amino] - 2-oxoethyl}-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat Kupplung von 3 mit N- [4-(Aminomethyl)phenyl]-N'-benzylharn- stoff (Trifluoracetat) os) und Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel ergab 550 mg ; ESI-MS [M+K+] = 615,2, [M+H+] : 577,35.

Beispiel I. B. 52 (5- {2- [ (4- { [ (Benzylamino) carbonyl] amino} benzyl) amino]-2-oxo- ethyl}-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat Verseifung des Methylesters aus I. B. 51 analog zu I. B. 1 und Reinigung des Rohprodukts mittels RP-MPLC ergab 174 mg ; ESI-MS [M+K+] = 601,25, [M+H+] : 563,35.

Beispiel I. B. 53 {4- [ ( ( [11- (Carboxymethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e]- azepin-5-yl] acetyl} amino) methyl] anilino} (imino) methanamin (Trifluoroacetat) Kupplung von [11-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo [jb, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit [4-(Amino- methyl) phenyl] guanidin (Bishydrochlorid) (59), TFA-Spaltung und Reinigung des Rohprodukts über RP-MPLC ergaben 7,8 mg ; ESI-MS 510,1,[M+H+]=472,15.= Beispiel I. B. 54 [5-(2-{[4-(5-Chloro-lH-benzimidazol-2-yl) benzyl] amino}-2-oXo- ethyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat Kupplung von 3 mit [4- (5-Chloro-lH-benzimidazol-2-yl) phenyl]- methanamin (Trifluoroacetat) (60) und Spaltung des Methylesters analog zu Beispiel I. B. 1 ergab 25 mg ; ESI-MS [M+H+] : 565,25.

Beispiel I. B. 55 [5- (2- { [4- (5, 6-Dimethyl-l. H-benzimidazol-2-yl) benzyl] amino}- 2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat Kupplung von 3 mit [4- (5, 6-Dimethyl-lH-benzimidazol-2-yl) phenyl]- methanamin (Trifluoroacetat) (61) und Spaltung des Methylesters analog zu Beispiel I. B. 1 ergab 100 mg ; ESI-MS [M+H+] : 559,25.

Beispiel I. B. 56 [6-Oxo-5-(2-oxo-2-{[3-(2-pyridinylamino)propyl]amino}ethyl)- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat Kupplung von 3 mit N1-(2-Pyridinyl)-1, 3-propandiamin (68) und Spaltung des Methylesters analog zu Beispiel I. B. 1 ergab 8 mg ; ESI-MS [M+H+] : 459,25.

Beispiel I. B. 57 Methyl- [6-oxo-5- (2-oxo-2- {4- [2- (2-pyridinylamino) ethyl]-1- piperidinyl} ethyl)-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl]- acetat Kupplung von 3 mit N- [2- (4-Piperidinyl) ethyl]-2-pyridinamin (Trifluoracetat) (62) ergab 140 mg ; ESI-MS [M+H+] : 527,25.

Beispiel I.B.58 <BR> <BR> <BR> [6-Oxo-5- (2-oxo-2- {4- [2- (2-pyridinylamino) ethyl]-1-piperidinyl}- ethyl)-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat Verseifung des Methylesters aus Beispiel I. B. 57 mit LiOH in Ethanol/H20 ergab 90 mg ; ESI-MS [M+K+] = 551,2, [M+H+] : 513,25.

Beispiel I. B. 59 Methyl- [6-oxo-5- (2-oxo-2- {3- [2- (2-pyridinylamino) ethyl]-1- pyrrolidinyl}ethyl)-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl]- acetat Kupplung von 3 mit N- [2- (3-Pyrrolidinyl) ethyl]-2-pyridinamin (Trifluoracetat) (63) ergab 150 mg ; ESI-MS [M+K+] = 551,2, [M+H+] : 513.25.

Beispiel I. B. 60 <BR> <BR> <BR> [6-Oxo-5- (2-oxo-2- {3- [2- (2-pyridinylamino) ethyl]-1-pyrrolidinyl}- ethyl)-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat Verseifung des Methylesters aus Beispiel I. B. 59 ergab 150 mg ; ESI-MS [M+K+] = 537,2, [M+H+] : 499,25.

Beispiel I. B. 61 {6-Oxo-5-[2-oxo-2-({4-[(3-phenylpropanoyl)amino]benzyl}amino )- ethyl]-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl} acetat Kupplung von 3 mit {4-[(3-Phenylpropanoyl)amino]phenyl} methanamin (Hydrochlorid) (64) und Spaltung des Methylesters analog zu Bei- spiel I. B. 1 ergab 100 mg ; ESI-MS [M+K+] = 600,2, [M+H+] = 562,2.

Beispiel I. B. 62 (5- {2- [ (4- { [ (Benzyloxy) carbonyllamino) benzyl) amino]-2-oxo- ethyl}-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-dihydro- 5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit (4- { [ (Benzyloxy)- carbonyl] amino} phenyl) methanamin (Hydrochlorid) (65) und TFA- Spaltung ergaben 72 mg ; ESI-MS [M+K+] = 602,2, [M+H+] : 564,2, 308,0,102,2.

Beispiel I. B. 63 (5- {2- [ ( {5- [Amino (imino) methyl]-2-thienyl} methyl) amino]-2-oxo- ethyl}-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat (Acetat) a) Kupplung von 3 mit 5- (Aminomethyl) thiophen-2-carbonitril ergab 1,35 mg eines gelblichen Öls (ESI-MS [M+H+] : 460,15).

1,25 g dieses Amids in 15 ml Ethanol wurden mit 3 eq. DIPEA und 2,5 eq. Hydroxylammoniumchlorid versetzt und erst bei RT, dann 7 h bei 70°C gerührt. Nach erneuter Zugabe von je 1 eq.

DIPEA und Hydroxylammoniumchlorid wurde 4 h lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann eingeengt, mit Methyl-tert. butylether verdünnt und mit H20 gewaschen. Der hierbei gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, in CH2Cl2 auf- genommen, erneut mit H2O gewaschen und eingedampft. Verrühren des verbliebenen Rückstands mit Ethanol/Petrolether ergab 1 g eines weißen amorphen Feststoffs. b) Methyl (5- {2- [ ( {5- [ (hydroxyamino) (imino) methyl]-3-thienyl}- methyl) amino]-2-oxoethyl}-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e]- azepin-11-yl) acetat aus I. B. 63a wurde in 10 ml Eisessig vorgelegt, 0,69 g Zn-Staub zugesetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und zur Trockene eingedampft (1,3 g) ; ESI-MS [M+H+] : 477,15. c) Methylester I. B. 63b (0,54 g) wurde mit 50 ml 2n HC1 versetzt und 4 h lang auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Mischung eingedampft und das erhaltene Rohprodukt mittels RP-MPLC gereinigt (60 mg) ; ESI-MS [M+H+] = 463,18.

Beispiel I. B. 64 [5- (5- { [ (Benzylamino) carbonyl] amino} pentyl)-6-oxo-6,11-dihydro- 5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat a) 3 g (10,13 mmol) Methyl-(6-oxo-5, 6-dihydro-llH-dibenzo [b, e]- azepin-11-yl) acetat 4a in 100 ml DMF wurden mit 1,12 g Kaliumtert. butylat versetzt und 30 min. bei RT gerührt.

Anschließend wurden 2,95 g 2- (5-Bromopentyl)-lH-isoindole- 1,3 (2H)-dion zugegeben und 14 h gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung auf Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase 5x mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das nach dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2) gereinigt (3,5 g). b) Hydrolyse mit Hydrazinhydrat und übliche Aufarbeitung ergab das freie Amin, das ebenfalls durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH 0 bis 10 %) gereinigt wurde.

Anschließende Umsetzung mit Benzylisocyanat in 55 ml Toluol/DMF 10 : 1 und übliche Aufarbeitung ergab 260 mg ; ESI-MS [M+H+] = 500,25. c) Hydrolyse des Methylesters unter Standardbedingungen ergab 10 mg der Titelverbindung ; ESI-MS [M+K+] = 524,3, [M+H+] = 486,2,243,6.

Beispiel I. B. 65 Methyl- (5- {2- [ (4-aminobenzyl) oxy] ethyl}-6-oxo-6, 11-dihydro-5H- dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat (Hydrochlorid) a) Zu 36 mmol Lithiumdiisopropylamid in 200 ml THF wurde bei 0°C Methyl- (6-oxo-5, 6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat 4a (10 g ; 35,55 mmol)-gelöst in 200 ml THF-langsam zugetropft und 1 h bei 0°C nachgerührt. Anschließend wurden ca. 100 ml Ethylenoxyd zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei ca. 10°C aufbewahrt. Am nächsten Tag wurden erneut ca. 50 ml Ethylenoxyd zugegeben und unter Eigendruck 48 h lang bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung in gesättigte NH4Cl-Lösung gegossen, mit Ethylacetat extra- hiert und die organische Phase mit In HC1 und dann mit H20 gewaschen. Das nach Trocknen und Einengen erhaltene Roh- produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/ Ethylacetat 0 bis 30 %) gereinigt (4 g) ; ESI-MS [M+H+] = 326.

b) Zu einer Suspension von 0,4 g NaH (60% ; entölt mit n-Pentan) in 100 ml DMF wurde bei 0°C eine Lösung des Alkohols I. B. 65a (3,2 g ; 9,84 mmol) in 50 ml DMF zugetropft und zur voll- ständigen Bildung des Anions ca. 1 h geruhrt. Anschliegend wurden 9,5 g 4-Nitrobenzylbromid-gelöst in 50 ml DMF- zugesetzt und 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung in gesättigte NH4Cl-Lösung gegossen, mit Ethyl- acetat extrahiert und die organische Phase 5x mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Das nach Trocknen und Einengen erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat 0 bis 30 %) gereinigt (0,8 g). c) Reduktion der Nitroverbindung I. B. 65b (0,65 g ; 1,41 mmol) mit H2 und 10 % Pd auf Aktivkohle in 100 ml CH30H ergab nach Aufarbeitung 650 mg der Titelverbindung ; ESI-MS [M+K+] = 469.1, [M+Na+]-453.15, [M+H+] = 431.25,236.6,216.15.

Beispiel I. B. 66 (5- {2- [ (4- { [ (Benzylamino) carbonyl] amino} benzyl) oxy] ethyl}- 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat 0,65 g (1,51 mmol) des Methylesters I. B. 65 wurden mit 0,23 g Benzylisocyanat und 0,17 g Triethylamin in 100 ml CH2C12 in den entsprechenden Benzylharnstoff überführt (Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/Ethanol) Verseifung des Esters analog zu I. B. 1 ergab 22 mg der Titel- verbindung ; ESI-MS [M+K+] = 588,3, [M+H+] = 550,25.

Beispiel I. B. 67 {5- [4- (4- { [ (Benzylamino) carbonyl] amino} phenyl) butyl]-6-oxo-6, 11- dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl} acetat a) Zu einer Suspension von 0,3 g NaH (60 % ; entölt mit n-Pentan) in 30 ml DMF wurde bei 0°C eine Lösung von Methyl- (6-oxo- 5,6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat 4a (0,2 g ; 0,72 mmol) in 10 ml DMF zugetropft und 1 h lang zur voll- ständigen Bildung des Anions nachgerührt. Anschließend wurde die Mischung auf 75°C erhitzt und eine Lösung von 4- (4-Nitro- phenyl) butylmethansulfonat (0,2 g) in DMF zugegeben. Die Mischung wurde 3 h lang bei 75°C gerührt, zur Aufarbeitung dann in gesättigte NH4C1-Lösung gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase 4x mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen und eingeengt. Alkalische Extraktion des so erhaltenen Rohprodukts ergab 130mg {5- [4- (4-nitrophenyl)- butyl]-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl} acetat ; ESI-MS 445.=

b) Reduktion der Nitroverbindung analog zu I. B. 65 ergab das ent- sprechende Amin (56 mg ; ESI-MS [M+H+] = 415), das dann analog zu I. B. 66 mit 0,02 g Benzylisocyanat und 0,015 g Triethylamin in den Benzylharnstoff überführt wurde. Reinigung des Roh- produkts durch Chromatographie an Kieselgel ergab 5 mg ; ESI-MS [M+K+] = 586,2, [M+H+] : 548,3,274,6.

Beispiel I. B. 68 N- {4- [ ( { [5- (Carboxymethyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, el- azepin-11-yl] acetyl} amino) methyl] phenyl}-lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid a) 0,5 g (1,26 mmol) Methyl- [5- (2-t : ert-Butoxy-2-oxoethyl)-6- oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat (2) wurden nach Standardmethode mit LiOH in Ethanol/H20 zu [5-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-di- benzo [b, e] azepin-11-yl] acetat verseift. Kupplung der Saure mit N- [4- (Aminomethyl) phenyl]-lH-benzimidazol-2-amin (Hydro- chlorid) (47) unter Verwendung von HATU als Kupplungsreagens und Chromatographie des erhaltenen Rohprodukts an Kieselgel (CH2C12/CH30H 0 bis 2 %) ergab 170 mg tert-Butyl- [11- (2- { [4- (lH-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl)-6-oxo- 6,11-dihydro-5H-dibenzo (b, e] azepin-5-yl] acetat ; ESI-MS [M+H+] : 602. b) TFA-Spaltung, Lösen des Rohprodukts in CH2Cl2 und Über- führung in das entsprechende Hydrochlorid (HCl in Diethyl- ether ; gesättigt bei 0°C) ergab 25 mg der Titelverbindung ; ESI-MS [M+H+] : 546,2. analog wurden hergestellt : Beispiel I. B. 69 [5-(2-{[3-(4-Methyl-1H-imidazol-1-yl)propyl]amino}-2-oxoethy l)- 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 2 mg ; ESI-MS [M+H+] = 447.

Beispiel I. B. 70 [5-(2-{[3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyl]amino}-2-oxoethyl)- 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 4 mg ; ESI-MS [M+H+] = 465.

Beispiel I. B. 71 <BR> <BR> <BR> (6-Oxo-5- {2-oxo-2- [ (3-pyridinylmethyl) amino] ethyl}-6,11-dihydro- 5H-dibenzo [b, e]azepin-11-yl) acetat 3 mg ; ESI-MS [M+H+] = 416.

Beispiel I. B. 72 [5- (2- { [3- (lH-Imidazol-1-yl) propyl] amino}-2-oxoethyl)-6-oxo- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 3 mg ; ESI-MS [M+H+] = 433.

Beispiel I. B. 73 <BR> <BR> <BR> [5- (2- { [l-Methyl-2- (4-morpholinyl) ethyl] amino}-2-oxoethyl)-6-oxo- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 3 mg ; ESI-MS [M+H+] = 452.

Beispiel I. B. 74 [5-(2-{[(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-6- oxo- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 2 mg ; ESI-MS [M+H+] = 436.

Beispiel I. B. 75 (6-Oxo-5- {2-oxo-2- [4- (4-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl] ethyl}- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat 4 mg ; ESI-MS [M+H+] = 485.

Beispiel I. B. 76 [6-Oxo-5- (2-oxo-2- {4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl]-1-piperazinyl}- ethyl)-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 2 mg ; ESI-MS [M+H+] = 491.

Beispiel I. B. 77 <BR> <BR> <BR> [5- (2- 4- [2- (Diethylamino) ethyl]-1-piperazinyl}-2-oxoethyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 2 mg ; ESI-MS [M+H+] = 493.

Beispiel I. B. 78 [5- (2- {4- [2- (4-Morpholinyl) ethyl]-1-piperazinyl}-2-oxoethyl)- 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 4 mg ; ESI-MS [M+H+] = 507.

Beispiel I. B. 79 (6-Oxo-5- {2-oxo-2- [4- (2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] ethyl}- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat 3 mg ; ESI-MS [M+H+] = 472.

Beispiel I. B. 80 (6-Oxo-5-{2-oXo-2-[(2-pyridinylmethyl) amino] ethyl}-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat 2 mg ; ESI-MS [M+H+] = 416.

Beispiel I. B. 81 [5- (2- { [2- (4-Morpholinyl) ethyl] amino)-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 3 mg ; ESI-MS [M+H+] = 438.

Beispiel I. B. 82 [5-(2-{[3-(Dibutylamino)propyl]amino}-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11 -di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 1 mg ; ESI-MS [M+H+] = 494.

Beispiel I. B. 83 <BR> <BR> <BR> (6-Oxo-5- {2-oxo-2- [4- (4-pyridinyl)-1-piperazinyl] ethyl}-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat 2 mg ; ESI-MS [M+H+] = 471.

Beispiel I. B. 84 [5- (2- {4- [3- (4-Morpholinyl) propyl]-l-piperazinyl}-2-oxoethyl)- 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 3 mg ; ESI-MS [M+H+] = 521.

Beispiel I. B. 85 <BR> <BR> <BR> [5-(2-{[3-(2-Methyl-lH-imidazol-1-yl) propyl] amino}-2-oXoethyl)- 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 1 mg ; ESI-MS [M+H+] = 447.

Beispiel I. B. 86 (6-Oxo-5-{2-oxo-2-[(4-pyridinylmethyl)amino]ethyl}-6,11-dihy dro- 5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat 1 mg ; ESI-MS [M+H+] = 416.

Beispiel I. B. 87 <BR> <BR> <BR> (5- {2- [ (l-Methyl-4-piperidinyl) amino]-2-oxoethyl}-6-oxo-6,11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat 2 mg ; ESI-MS [M+H+] = 422.

Beispiel I. B. 88 [6-Oxo-5-(2-oxo-2-{[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}ethyl)-6,11 -di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 1 mg ; ESI-MS [M+H+] = 436.

Beispiel I. B. 89 <BR> <BR> <BR> [6-Oxo-5- (2-oxo-2- {4- [3- (l-pyrrolidinyl) propyl]-1-piperazinyl}- ethyl)-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 1 mg ; ESI-MS [M+H+] = 505.

Beispiel I. B. 90 [5- (2- {4- [2- (Dimethylamino) ethyl]-l-piperazinyl}-2-oxoethyl)- 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 2 mg ; ESI-MS [M+H+] = 465, Beispiel I. B. 91 [5- (2- {4- [3- (Dimethylamino) propyl]-l-piperazinyl}-2-oxoethyl)- 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 1 mg ; ESI-MS [M+H+] = 479.

Beispiel I. B. 92 [5- (2- {4- [2- (Dipropylamino) ethyl]-1-piperazinyl}-2-oxoethyl)- 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 1 mg ; ESI-MS [M+H+] = 521.

Beispiel I. B. 93 [6-Oxo-5- (2-oxo-2- {4- [2- (l-piperidinyl) ethyl]-1-piperazinyl}- ethyl)-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e]azepin-11-yl] acetat 2 mg ; ESI-MS [M+H+] = 505.

Beispiel I. B. 94 [5- (2- {4- [3- (Dipropylamino) propyl]-l-piperazinyl}-2-oxoethyl)- 6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 2 mg ; ESI-MS [M+H+] = 535.

Beispiel I. B. 95 [5-(2-{[4-(Dibutylamino)butyl]amino}-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11- di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 2 mg ; ESI-MS [M+H+] = 508.

Beispiel I. B. 96 <BR> <BR> <BR> [6-Oxo-5- (2-oxo-2- {4- [2-oxo-2- (1-pyrrolidinyl) ethyl]-1-piperazin- yl} ethyl)-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 3 mg ; ESI-MS [M+H+] = 505.

Beispiel I. B. 97 [5-(2-{[3-(Diethylamino)propyl]amino}-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11 -di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 1 mg ; ESI-MS [M+H+] = 438.

Beispiel I. B. 98 [5-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11 -di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 1 mg ; ESI-MS [M+H+] = 396.

Beispiel I. B. 99 [5-(2-{[4-(Dimethylamino)butyl]amino}-2-oxoethyl)-6-oxo-6,11 -di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 1 mg ; ESI-MS [M+H+] = 424.

Beispiel I. B. 100 Methyl-(3E/Z)-3-(5-{2-[(4-{[(benzylamino)carbonyl]amino}benz yl)- <BR> <BR> <BR> amino]-2-oxoethyl}-6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepin-11- yliden) propanoat Kupplung von [ (11Z/E)-11- (3-Methoxy-3-oxopropyliden)-6-oxo- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (69) mit N- [4- (Aminomethyl) phenyl]-N''-benzylharnstoff (Trifluoracetat) (58) unter Verwendung von HATU als Kupplungsreagens ergab 65 mg ; ESI-MS 627,5,[M+H+]589,3.= Beispiel I. B. 101 (3E/Z)-3-(5-{2-[(4-{[(benzylamino)carbonyl]amino}benzyl)amin o]- 2-oxoethyl}-6-oxo-5,6-dihydro-l1H-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden)- propansäure Hydrolyse des Methylesters aus Beispiel I. B. 100 und Aufreinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH30H 0 bis 20 %) ergab 21mg ; ESI-MS [M+K+] = 613,2, [M+Na+] = 597,2, [M+H+] = 575,2.

Beispiel I. B. 102 Methyl-3-(5-{2-[(4-{[(benzylamino)carbonyl]amino}benzyl)amin o]- 2-oxoethyl}-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl)- propanoat Kupplung von [11- (3-Methoxy-3-oxopropyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H- dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (70) mit mit N- [4- (Aminomethyl)- phenyl]-N''-benzylharnstoff (Trifluoracetat) (58) unter Ver- wendung von HATU als Kupplungsreagens ergab 140 mg ; ESI-MS [M+K+] = 629,2, [M+H+] : 591,25,296,1.

Beispiel I. B. 103 3-[5-{2-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzyl)amino]-2-ox o- ethyl}-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) propansäure Hydrolyse des Methylesters aus Beispiel I. B. 102 ergab 83 mg der Titelverbindung ; ESI-MS [M+K+] = 615,2, [M+H+] : 577,25,289,1.

Beispiel I. B. 104 Methyl-3-[6-oxo-5-(2-oxo-2-{[2-(2-pyridinylamino)ethyl]amino }- ethyl)-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] propanoat Kupplung von [11- (3-Methoxy-3-oxopropyl)-6-oxo-6, 11-dihydro-5H- dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (70) mit N1-(2-Pyridinyl)-1-, 2- ethandiamin und Aufreinigung des Rohprodukts durch Chromato- graphie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH 0 bis 5 %) ergab 3 mg ; ESI-MS [M+H+] : 473.

Beispiel I. B. 105 3-[6-Oxo-5-(2-oXo-2-{[2-(2-pyridinylamino) ethyl] amino} ethyl)- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] propansäure (Na-Salz) Hydrolyse des Methylesters aus Beispiel I. B. 102 ergab 3 mg der Titelverbindung ; ESI-MS [M+K+] = 497,1, [M+H+] : 459,15.

Beispiel I. B. 106 Methyl-(2E/2)-(5-{2-[(4-{[(benzylamino)carbonyl]amino}benzyl )- amino]-2-oxoethyl}-4-oxo-4,5-dihydro-10H-thieno [3,4-c] [1] benz- azepin-10-yliden) ethanoat Kupplung von ((lOE/Z)-10-(2-Methoxy-2-oxoethyliden)-4-oxo-4H- thieno [3,4-c] [l] benzazepin-5 (10H)-yl) acetat (71) mit N- [4- (Amino- methyl) phenyl]-N''-benzylharnstoff (Trifluoracetat) (58) ergab 98 mg ; ESI-MS [M+K+] = 619,2, [M+H+] = 581,15,291,1.

Beispiel I. B. 107 (2E)-(5-{2-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzyl)amino]-2 - oxoethyl}-4-oxo-4,5-dihydro-10H-thieno [3,4-c] [l] benzazepin-10- yliden) ethansäure Hydrolyse des Methylesters I. B. 106 ergab 24 mg der Titel- verbindung ; ESI-MS [M+K+] = 605,15, [M+H+] : 567,15,284,2.

Beispiel I. B. 108 Methyl-[5-(2-{[4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}-2- oxo- ethyl)-4-oxo-5,10-dihydro-4H-thieno [3,4-c] [l] benzazepin-10-yl]- acetat Kupplung von (10- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-4-oxo-4H-thieno [3,4-c]- [l] benzazepin-5 (10H)-yl) acetat (72) mit N- (4- (Aminomethyl)- phenyl]-lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (47) und Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H 0 bis 2 %) ergab 47 mg ; ESI-MS [M+H+] : 566,2.

Beispiel I. B. 109 <BR> <BR> <BR> [5-(2-{[4-(lH-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oXoethyl)- 4-oxo-5,10-dihydro-4H-thieno [3,4-c] [l] benzazepin-10-yl] acetat Hydrolyse des Methylesters I. B. 108 ergab 9 mg der Titel- verbindung ; ESI-MS [M+H+] : 552,22.

Beispiel I. B. 110 Methyl-(2E/Z)-(4-{2-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzyl )- amino]-2-oxoethyl}-5-oxo-4,5-dihydro-9H-dithieno [3, 4-b : 3,4-e]- azepin-9-yliden) ethanoat Kupplung von ( (9E/Z)-9- (2-Methoxy-2-oxoethyliden)-5-oxo-9H-di- thieno [3,4-b : 3,4-e] azepin-4 (5H)-yl) acetat (73) mit N- [4- (Amino- methyl) phenyl]-N''-benzylharnstoff (Trifluoracetat) (58) ergab 55 mg der Titelverbindung ; ESI-MS [M+K+] = 625,05, [M+H+] : 587,15.

Beispiel I. B. 111 (2E/Z)-(4-{2-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzyl)amino] -2- oxoethyl}-5-oxo-4,5-dihydro-9H-dithieno [3,4-b : 3,4-e] azepin- 9-yliden) ethanoat Hydrolyse des Methylesters I. B. 110 ergab 10mg der Titel- verbindung ; ESI-MS [M+K+] = 611. 0, [M+H+] : 573,2,129,15,100,2.

Beispiel I. B. 112 <BR> <BR> <BR> Methyl- [4- (2- { [4- (l. H-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino)-2-oxo- ethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-9H-dithieno [3,4-b : 3,4-e] azepin-9-yl]- acetat Kupplung von (9- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-5-oxo-9H-dithieno- [3,4-b : 3,4-e] azepin-4 (5H)-yl) acetat (74) mit N- [4- (Amino- methyl) phenyl]-lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (47) ergab 21 mg der Titelverbindung ; ESI-MS [M+H+] : 573.

Beispiel I. B. 113 [4- (2- { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl)- 5-oxo-4,5-dihydro-9H-dithieno [3,4-b : 3,4-e] azepin-9-yl] acetat (Na-Salz) Hydrolyse des Methylesters I. B. 112 ergab 10 mg der Titel- verbindung ; ESI-MS [M+H+] : 558,05,502,1.

Beispiel I. B. 114 (5-{[4-({[4-(1H-Benzimidazol-2-yl) benzyl] amino} carbonyl)-1,3- thiazol-2-yl] methyl}-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin- 11-yl) acetat Kupplung von 2- { [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] methyl}-1,3-thiazol-4-carbon- saure (75) mit [4-(lH-Benzimidazol-2-yl) benzylmetyhlamin aus Bau- stein 14 ergab 15 mg der Titelverbindung ESI-MS [M+H+] : 614,25. analog zu I. B. 114 wurden hergestellt : Beispiel I. B. 115 (6-Oxo-5-{[4-({4-[(2-pyridinylamino)methyl]-1-piperidinyl}- carbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl}-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b ,e]- azepin-11-yl) acetat 60 mg ; ESI-MS [M+H+] : 528.25.

Beispiel I. B. 116 {5-[(4-{[(4-{[(Benzylamino) carbonyl] amino} benzyl) amino]- carbonyl}-1,3-thiazol-2-yl)methyl]-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dib enzo- [b, e] azepin-11-yl} acetat 25 mg ; ESI-MS [M+H+] : 646,25.

Beispiel I. B. 117 [6-Oxo-5-({4-[({4-[(2-pyridinylamino) methyl] benzyl} amino)- carbonyl]-1,3-thiazol-2-yl} methyl)-6,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] azepin-11-yl] acetat 15 mg ; ESI-MS [M+H+] : 604,15.

Beispiel I. B. 118 {6-Oxo-5-[(4-{[({4-[(2-pyridinylamino)methyl]-2-thienyl}meth yl)- amino] carbonyl}-1,3-thiazol-2-yl)methyl]-6,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] azepin-11-yl} acetat 70 mg ; ESI-MS [M+H+] : 610.15.

II. Biologische Beispiele Beispiel 1 Integrin aß3-Assay Zur Identifizierung und Bewertung von Integrin-αvß3 Antagonisten wurde ein Testsystem verwendet, das auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin avß3-Liganden Vitronectin und der Testsubstanz um die Bindung an Festphasen-gebundenes <BR> <BR> Integrin-αvß3basiert.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Durchführung -Microtiterplatten beschichten mit 250 ng/ml Integrin-αvß3 in 0,05 M NaHC03 pH 9,2 ; 0,1 ml/well ; -Absättigen mit 1 % Milchpulver/Assaypuffer ; 0,3 ml/well ; 0,5 h/RT -3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer -Testsubstanz in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 Fl/well + 0 Rg/ml bzw. 2 Rg/ml human Vitronectin (Boehringer Ingelheim T007) in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 Fl/well ; 1 h/RT -3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer -1 Ag/ml anti human Vitronectin Antikörper gekoppelt an Peroxidase (Kordia SAVN-APHRP) in 0,1 % Milchpulver/Assay- puffer ; 0,1 ml/well ; 1 h/RT -3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer -0,1 ml/well Peroxidasesubstrat -Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2SO4 -Messung der Absorption bei 450 nm Integrin-avß3 : Human-Placenta wird mit Nonidet solubilisiert und Integrin-αvß3 an einer GRGDSPK-Matrix affinitätsgereinigt (Elution mit EDTA). Verunreinigungen durch Integrin anbß3 und humanes Serumalbumin sowie das Detergens und EDTA werden durch Anionen- austauschchromatographie entfernt.

Assaypuffer : 50 mM Tris pH 7,5 ; 100 mM NaCl ; 1 mM CaCl2 ; 1 mM MgCl2 ; 10 FM MnCl2 Peroxidasesubstrat : 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 m Na-Acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 gl 3 % H202.

In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICS0-Werte bestimmt (Konzentration des Antagonisten, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden).

Dabei zeigte die Verbindungen der Beispiele I. B. 37, I. B. 46, I. B. 52 und I. B. 118 das beste Ergebnis.

Beispiel 2 Integrin (Xnbßs-Assay Der Assay basiert auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin-aIIbß3 Liganden Fibrinogen und der Testsubstanz um Bindung an Integrin-αIIbß3, Durchführung -Microtiterplatten beschichten mit 10 Rg/ml Fibrinogen (Calbio- chem 341578) in 0,05 M NaHC03 pH 9,2 ; 0,1 ml/well ; -Absättigen mit 1 % BSA/PBS ; 0,3 ml/well ; 30 min/RT -3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/PBS -Testsubstanz in 0,1 % BSA/PBS ; 50 µl/well + 200 µg/ml Integrin-αIIbß3 (Kordia) in 0,1 % BSA/PBS ; 50 gl/well ; 2 bis 4 h/RT -3x Waschen wie oben -biotinylierter anti Integrin-aIIbß3 Antikörper (Dianova CBL 130 B) ; 1 : 1000 in 0,1 % BSA/PBS ; 0,1 ml/well ; 2 bis 4 h/RT -3x Waschen wie oben -Streptavidin-Peroxidase Komplex (B. M. 1089153) 1 : 10000 in 0,1% BSA/PBS ; 0,1 ml/well ; 30 min/RT -3x Waschen wie oben -0,1 ml/well Peroxidasesubstrat -Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2SO4

-Messung der Absorption bei 450 nm Peroxidasesubstrat : 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 M Na-acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 Al 3 % H202 In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICso-Werte bestimmt (Konzentration des Antagonisten, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden).

Durch Vergleich der IC50-Werte im Integrin aIIbß3-und Integrin avb3-Assay kann die Selektivität der Substanzen bestimmt werden.

Beispiel 3 CAM-Assay Der CAM (Chorioallantoinmembran) Assay dient als allgemein aner- kanntes Modell zur Beurteilung der in vivo Aktivität von Integrin Oßs-Antagonisten. Er beruht auf der Inhibition von Angiogenese und Neovaskularisation von Tumorgewebe (Am. J. Pathol. 1975,79, 597-618 ; Cancer Res. 1980,40,2300-2309 ; Nature 1987,329,630).

Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik. Das Wachs- tum der Hühnerembryo-Blutgefäße und des transplantierten Tumor- gewebes ist gut zu verfolgen und zu bewerten.

Beispiel 4 Kaninchenaugen-Assay In diesem in vivo Modell kann analog zu Beispiel 3 die Inhibition der Angiogenese und Neovaskularisation in Gegenwart von Integrin avß3-Antagonisten verfolgt und bewertet werden. Das Modell ist allgemein anerkannt und beruht auf dem Wachstum der Kaninchen- blutgefäße ausgehend vom Rand in die Cornea des Auges (Proc.

Natl. Acad. Sci. USA. 1994,91,4082-4085 ; Science 1976,193, 70-72). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik.