AN KUN (CN)
LIANG JIANHUA (CN)
AN KUN (CN)
| WO2002032919A2 | 2002-04-25 |
| US20020019355A1 | 2002-02-14 |
LIANG, JIAN-HUA ET AL.: "Synthesis and antibacterial activities of 6-O-methylerythromycin A 9-O-(3-aryl-2-propenyl) oxime ketolide, 2,3-enol ether, and alkylide analogs", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 45, no. 9, 12 May 2010 (2010-05-12), pages 3627 - 3635, XP027458784, DOI: doi:10.1016/j.ejmech.2010.05.008
北京润泽恒知识产权代理有限公司 (CN)
| 权 利 要 求 种具有下述通式（ I )或（ II )的化合物或其与无机酸或有机 I Π 其中， Ar代表芳杂环烃基、 或取代芳杂环烃基； X为氢或氟。 2、如权利要求 1所述的化合物或其与无机酸或有机酸形成的药物上 可接受的盐或酯， 其特征在于， 所述 Ar为含氮、 含硫、 或者含氧原子芳杂环烃基； 或者 Ar为取代 的含氮、 含硫、 或者含氧原子芳杂环烃基。 3、如权利要求 1所述的化合物或其与无机酸或有机酸形成的药物上 可接受的盐或酯， 其特征在于， 所述 Ar为咪唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 苯并吡嗪基、 苯并哒嗪基、 喹 啉基、 异喹啉基、 咪唑基苯基、 噻吩基苯基、 吲哚基、 噻吩基； 或者， Ar为取代咪唑基、 取代吡啶基、 取代嘧啶基、 取代苯并吡嗪 基、 取代苯并哒嗪基、 取代喹淋基、 取代异喹淋基、 取代咪唑基苯基、 取代噻吩基苯基、 取代吲哚基、 取代噻吩基。 4、如权利要求 2所述的化合物或其与无机酸或有机酸形成的药物上 所述 Ar 为 2 -吡啶基、 3 -吡啶基、 5 -嘧啶基、 3 -喹 p林基、 4 -异喹 p林 基、 4 -喹啉基、 5 -异喹啉基、 5 -喹啉基、 6 -喹啉基、 4_ (1 -咪唑基）苯基、 4_ (2 -噻吩基）苯基、 5 -吲哚基、 2 -噻吩基、 2_ [5- (2 -吡啶基）]噻吩基、 2- (5-苯曱酰基）噻吩基。 5、如权利要求 1所述的化合物或其与无机酸或有机酸形成的药物上 可接受的盐或酯， 其特征在于， 所述无机酸选自盐酸、 硫酸、 氢溴酸或磷酸； 所述有机酸选自醋酸、 丙二酸、 曱磺酸、 琥珀酸、 对曱苯橫酸、 柠 檬酸、 马来酸、 富马酸或者硬脂酸。 6、 一种制备如权利要求 1所述通式（ I )或（ II )的化合物的方法， 其特征在于， 该方法包括以下步骤： ( 1 ), 具有如下通式 （ m ) 的化合物： III 其中， 所述 R基相应的为乙酰基、 苯曱酰基或者三曱基硅烷基； 所 述保护试剂用于实现 R保护基； ( 2 )、 在 THF单溶剂、 DMF单溶剂或者 THF/DMS0混合溶剂中， 在炔 丙基化试剂和强碱的共同作用下， 选择性置换步骤（ 1 )化合物的 9-肟 羟基上的乙酰基、 苯曱酰基或者三曱基硅烷基； 然后用氧化试剂将 3-0H 氧化成 3-羰基， 得到通式 （ IV )化合物； 或者， 在 THF单溶剂、 DMF单溶剂或者 THF/DMS0混合溶剂中， 在炔 丙基化试剂和强碱的共同作用下， 选择性置换步骤 （ 1 )化合物的 9-肟 羟基上的乙酰基、 苯曱酰基或者三曱基硅烷基； 然后使用关环试剂将 11， 12-OH关环， 再用氧化试剂将 3-0H氧化成 3-羰基， 得到通式 （ V ) IV 其中， 所述 R基相应的为乙酰基、 苯曱酰基或者三曱基硅烷基； ( 3 )、 在乙腈、 THF或 DMF溶剂中， 钯盐和铜盐的催化下， 取代杂 芳香烃与 9-肟羟基上的炔丙基作用形成杂芳香侧链， 并脱去 2 -0-R保 护基， 得到具有如下通式 （ I ) 或者 （ II ) 的化合物； 或者， 在乙腈、 THF或 DMF溶剂中， 钯盐和铜盐的催化下， 取代杂 芳香烃与 9-肟羟基上的炔丙基作用形成杂芳香侧链；进一步在 2-位引入 氟原子， 并脱去 -0-R保护基， 得到具有如下通式（ I )或者（ II )的 I II 其中， Ar代表芳杂环烃基、 或取代芳杂环烃基； X为氢或氟 7、 如权利要求 6所述的方法， 其特征在于， 所述炔丙基化试剂与步骤（1 ) 的化合物的当量比范围为 1. 0-4. 0; 所述强碱与步骤（1 ) 的化合物的当量比范围为 1. 0-4. 0。 8、 如权利要求 6所述的方法， 其特征在于， 所述保护试剂选自醋酸酐、 苯曱酸酐、 三曱基氯硅烷或六曱基二硅 胺烷； 所述炔丙基化试剂选自炔丙基溴或炔丙基碘； 所述强碱选自叔丁醇钾、 氢氧化钾、 氢化钠、 或六曱基二硅氨钾； 所述关环试剂选自三光气、 光气、 或氯曱酸三氯曱基酯； 所述氧化试剂选自 N-氯代琥珀酰亚胺 /二曱硫醚、 或者含有二曱亚 砜的氧化组合试剂； 所述钯盐选自二氯双（三苯基膦）钯、 或四 （三苯基膦）钯； 所述铜盐选自碘化亚铜、 或溴化亚铜。 9、 一种用于抗菌治疗的药物组合物， 其特征在于， 包括抗菌有效量 的具有以下通式 （ I ) 或者 （ II ) 的化合物， 或其药物上可接受的盐或 其中， Ar代表芳杂环烃基、 或取代芳杂环烃基； X为氢或氟。 1 0、 如权利要求 1所述的通式 （ I ) 或者 （ II )化合物或其药物上 11、 如权利要求 1所述的通式 （ I ) 或者 （ II ) 的化合物或其药物 接受的盐或酯作为抗细菌微生物感染药物的用途。 12、 治疗细菌微生物感染的方法， 所述方法包括给予患者治疗有效 的至少一种如权利要求 1所述的通式 （ I ) 或者 （ II ) 的化合物或其 |
本发明属于化学合成及制药领域， 涉及一种新型酮内酯 （9-0-芳香基 丙炔基酮内酯衍生物）及其制备方法， 该类化合物作为抗感染药物的用途 以及相应的药物组合物。 背景技术
十四元大环内酯抗生素-红霉素已经在临床上 泛应用 50多年，尤其 适合青霉素过敏者。 第二代红霉素， 如克拉霉素、 阿奇霉素、 罗红霉素等 克服了红霉素的不耐酸的问题。 目前， 临床上分离得到的呼吸道病菌菌株 越来越多显示具有耐药性， 如肺炎链球菌 、S. pneumoniae), 金黄色葡萄 球菌 ( S. aureus )和 4匕脈链球菌 ( S. pyogenes )等。 上个世 ^己末 1997 ~ 1999 年的一项调查 （Hoban, D. J.等， Clin. Infect. Dis. 2001, 32, S81-S93. )显示:在美国 34家医院临床分离得到的 1601株肺炎链球菌中, 29.5%的菌株耐青霉素， 19. 3%耐红霉素， 13.2%耐四环素。 因此， 研发结 构新颖且具有抗耐药菌活性的新型抗生素的任 务已经迫在眉睫。
与红霉素、 克拉霉素和阿奇霉素等相比， 第三代红霉素衍生物 -酮内 酯具有抗多类型耐药菌的活性（ Agouridas, C.等， J. Med. Chem. 1998， 41: 4080-4100 )。 其构效关系表明： 3-羰基的引入避免了原先大环内酯中 3-克拉定糖的诱导耐药性， 同时证明 3-克拉定糖并非必要的基团。 但仅仅 靠 3-羰基的引入是无法提高抗耐药菌活性的， 大环上新引入的芳香侧链对 耐药菌产生了新的结合靶点， 从而获得了抗耐药菌活性。 因此， 3-羰基和 芳香侧链构成了酮内酯类抗生素的重要结构特 点。
芳香侧链在酮内酯上的结合位置及其侧链长度 直接影响到其抗耐药菌 活性的强弱。 如泰利霉素 (Telithromycin) 的芳香侧链连接在 11， 12-氨 基曱酸酯上，长度为 4个原子（ Denis A.等， / oor . Med. Chem. Lett. 1999, 9'. 3075-3080. ); 喹红霉素 ( Cethromycin ) 的芳香侧链连接在 6-0H上， 长度为 3个原子（Or Y. S.等， J. Med. Chem. 2000, 43: 1045-1049 )。 在红霉素的衍生物中， 9-羰基转化成肟羟基后， 与各种綻基或芳香烃 基相连形成的 9-肟酸是一个重要的修饰方向（Gasc J. C.等， J. Antibiot. 1991, 44: 313-330; Kawashima Y.等, Chem. Pharm. Bull. 1994， 42: 1088-1095; Kato H.等， WO00/61593; Pandey, D.等， Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 3807-3813. ) 0 近来， 肟醚的引入也应用在寻找具有抗耐药菌活 性的酮内酯上（Agouridas, C.等， J. Med. Chem. 1998， 41: 4080-4100; Chen S. X.等， J. Antibiot. 2001, 54: 506-509; Ma Z.等， US2002/0019355; Searle X. B.， WO03/090761; Akritopoulou-Zanze I.等， Bioorg. Med. Chem. Lett.2004, 14: 3809—3813; Nomura T.等， Bioorg. Med. Chem. 2005, 13: 6615-6628; Nomura T.等， Bioorg. Med. Chem. 2006, 14: 3697-3711; Nam, G.等， Bioorg. Med. Chem. Lett.2010, 20: 2671-2674 ), 但是， 目前 已公开的 9-肟醚酮内酯的抗耐药菌的活性还不太理想。
总之， 需要本领域技术人员迫切解决的一个技术问题 就是： 如何能够 提供一种新型的 9-肟醚酮内酯衍生物， 能够较好的适应工业化生产， 并且 针对肺炎链球菌等呼吸道病菌具有较好的抗敏 感菌和抗耐药菌活性。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型酮 内酯化合物 （ 9- 芳 香基丙炔基酮内酯衍生物）及其合成方法， 以及该类化合物作为抗感染 药物的用途和相应的药物组合物。 该化合物及其制备方法能够较好的适 应工业化生产， 并且该化合物针对呼吸道病菌等具有较好的抗 敏感菌和 抗耐药菌活性。 为了解决上述问题， 本发明公开了一种具有下述通式（ I )或（ II ) 的化合物或其与无机酸或有机酸形成的药物上 可接受的盐或酯：
I π
其中， Ar代表芳杂环烃基、 或取代芳杂环烃基； X为氢或氟。 优选的， 所述 Ar 为含氮、 含硫、 或者含氧原子芳杂环烃基； 或者 Ar为取代的含氮、 含硫、 或者含氧原子芳杂环烃基。
优选的， 所述 Ar为咪唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 苯并吡嗪基、 苯并哒 嗪基、 喹啉基、 异喹啉基、 咪唑基苯基、 噻吩基苯基、 吲哚基、 噻吩基； 或者， Ar为取代咪唑基、 取代吡啶基、 取代嘧啶基、 取代苯并吡嗪基、 取代苯并哒嗪基、 取代喹淋基、 取代异喹淋基、 取代咪唑基苯基、 取代 噻吩基苯基、 取代吲哚基、 取代噻吩基。
优选的， 所述 Ar 为 2-吡啶基、 3-吡啶基、 5-嘧啶基、 3-喹 p林基、 4—异 p奎 p林基、 4- p奎 p林基、 5-异奎" 1 林基、 5-^1^林基、 6-^1^林基、 4- (1 -咪坐 基）苯基、 4_ (2 -噻吩基）苯基、 5 -吲哚基、 2 -噻吩基、 2_ [ 5_ (2 -吡啶基）] 噻吩基、 或 2- (5-苯曱酰基）噻吩基。
优选的， 所述无机酸选自盐酸、 酸、 氢溴酸或磷酸； 所述有机酸 选自醋酸、 丙二酸、 曱磺酸、 琥珀酸、 对曱苯礒酸、 柠檬酸、 马来酸、 富马酸或者硬脂酸。
依据本发明的另一方面， 还公开了一种制备如权利要求 1所述化合 物的方法， 包括：
( 1 ), 具有如下通式 （ III ) 的化合物：
III 其中， 所述 R基相应的为乙酰基、 苯曱酰基或者三曱基硅烷基； 所 述保护试剂用于实现 R保护基；
( 2 )、 在 THF单溶剂、 DMF单溶剂或者 THF/DMS0混合溶剂中， 在炔 丙基化试剂和强碱的共同作用下， 选择性置换步骤（ 1 )化合物的 9-肟 羟基上的乙酰基、 苯曱酰基或者三曱基硅烷基； 然后用氧化试剂将 3-0H 氧化成 3-羰基， 得到通式 （ IV )化合物；
或者， 在 THF单溶剂、 DMF单溶剂或者 THF/DMS0混合溶剂中， 在炔 丙基化试剂和强碱的共同作用下， 选择性置换步骤（ 1 )化合物的 9-肟 羟基上的乙酰基、 苯曱酰基或者三曱基硅烷基； 然后使用关环试剂将 11， 12-0H关环， 再用氧化试剂将 3-0H氧化成 3-羰基， 得到通式 （ V )
其中， 所述 R基相应的为乙酰基、 苯曱酰基或者三曱基硅烷基; ( 3 )、 在乙腈、 THF或 DMF溶剂中， 钯盐和铜盐的催化下， 取代杂 芳香烃（例如为面代（例如溴代或碘代）杂芳 香烃） 与 9-肟羟基上的炔 丙基作用形成杂芳香侧链， 并脱去 2 -0-R 保护基， 得到具有如下通式 ( I ) 或者 （ II ) 的化合物；
或者， 在乙腈、 THF或 DMF溶剂中， 钯盐和铜盐的催化下， 取代杂 芳香烃（例如为面代（例如溴代或碘代）杂芳 香烃） 与 9-肟羟基上的炔 丙基作用形成杂芳香侧链； 进一步在 2-位引入氟原子， 并脱去 2 -0-R
I II
其中， Ar代表芳杂环烃基、 或取代芳杂环烃基； X为氢或氟。 优选的， 所述炔丙基化试剂与步骤 （1 ) 的化合物的当量比范围为 1. 0-4. 0; 所述强碱与步骤（1 ) 的化合物的当量比范围为 1. 0-4. 0。
优选的， 所述保护试剂选自醋酸酐、 苯曱酸酐、 三曱基氯硅烷或六 曱基二硅胺烷； 所述炔丙基化试剂选自炔丙基溴或炔丙基碘； 所述强碱 选自叔丁醇钾、 氢氧化钾、 氢化钠、 或六曱基二硅氨钾； 所述关环试剂 选自三光气、 光气、 或氯曱酸三氯曱基酯； 所述氧化试剂选自 N_氯代琥 珀酰亚胺 /二曱硫醚、或者含有二曱亚砜的氧化组合试 ； 所述钯盐选自 二氯双（三苯基膦）钯、 或四（三苯基膦）钯； 所述铜盐选自碘化亚铜、 或溴化亚铜。 依据本发明的另一方面，还公开了一种用于抗 菌治疗的药物组合物， 包括抗菌有效量的具有以下通式 （ I ) 或者 （ II ) 的化合物， 或其药物
I Π
其中， Ar代表芳杂环烃基、 或取代芳杂环烃基； X为氢或氟。 依据本发明的另一方面， 本发明还要求保护如前所述的通式（ I )或 者（ II )化合物或其药物上可接受的盐或酯在制备用 抗细菌微生物感染 治疗的药物中的应用。
依据本发明的另一方面， 本发明还要求保护如前所述的通式（ I )或 者（ II )化合物或其药物上可接受的盐或酯作为抗细 微生物感染药物的 用途。
依据本发明的另一方面， 本发明还要求保护一种治疗细菌微生物感染 的方法， 所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种 如前所述的通式 ( I ) 或者 （ II )化合物或其药物上可接受的盐或酯。
本文所用的术语 "芳杂环烃基"表示杂芳基， 所述杂芳基包括单环杂 芳基如 5元环或 6元环的杂芳基， 例如呋喃基、 吡咯基、 噻吩基、 咪唑 基、 三唑基、 四唑基、 吡唑基、 恶唑基、 异恶唑基、 噻唑基、 吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基、 哒嗪基、 三嗪基等； 和稠合二环杂芳基如含 5元环或 6 元环的稠合二环杂芳基， 例如苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 吲哚基、 异 吲哚基、 苯并 [b]噻吩基、 苯并 [c]噻吩基、 苯并咪唑基、 嘌呤基、 吲唑基、 苯并恶唑基、 苯并异恶唑基、 苯并噻唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹唑啉 基、 苯并吡嗪基 （喹喔淋基）、 苯并哒嗪基（噌淋基） 等。 所述 "芳杂环 烃基" 还包括被杂芳基取代的芳基如咪唑基苯基、 噻吩基苯基等。
本文所用的术语 "芳基" 意指具有一个单环或两个或更多个稠合环 的芳族碳环基。 所述芳基优选具有 5 - 18个、 5 - 14个、 5 - 10个、 5 - 8 个、 5 - 6个或 6个碳原子。 所述 "芳基" 的典型实例包括但不限于苯基、 萘基、 蒽基等等。 所述 "芳基" 最优选为苯基。
本文所用的术语 "杂芳基" 表示如本文所定义的芳基， 其中一个或 两个或更多个碳原子被一个或两个或更多个独 立地选自 0、 S或 N的杂原 子替代。 所述杂芳基优选为 5 - 18元、 5 - 14元、 5 - 10元、 5 - 8元、 5 - 6元或 5元或 6元杂芳基。 所述 "杂芳基" 的典型实例包括但不限于呋 喃基、 吡咯基、 p塞分基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 吡唑基、 恶唑基、 异恶唑基、 噻唑基、 吡啶基（例如 3-吡啶基）、 吡嗪基、 嘧啶基（例如 5- 嘧啶基）、 哒嗪基、 三嗪基、 苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 吲哚基（例如 5-吲哚基）、 异吲哚基、 苯并 [b]噻吩基、 苯并 [c]噻吩基、 苯并咪唑基、 嘌呤基、 吲唑基、 苯并恶唑基、 苯并异恶唑基、 苯并噻唑基、 喹啉基（例 如 3-喹啉基、 4-喹啉基、 5-喹啉基、 6-喹啉基、 8-喹啉基）、 异喹啉基（例 如 4 -异 p奎 p林基、 5 -异奎 p林基、 6 -异奎 p林基）、 奎唑木基、 苯并吡。秦基（p奎 喔淋基） 或苯并哒嗪基（噌淋基） 等等。 所述 "杂芳基" 优选为含硫原子 杂芳基或含氮原子杂芳基， 更优选为噻吩基、 吡啶基、 嘧啶基、 苯并吡嗪 基、 苯并哒嗪基、 喹淋基、 异喹淋基或吲哚基； 最优选为噻吩基、 吡啶基、 p奎 p林基或异 p奎 p林基。
本文所用的术语 "取代杂芳基" 表示如本文所定义的 "杂芳基" 被 一个或两个或更多个独立选自下列的取代基取 代： 芳基（例如苯基） 、 杂芳基 （例如呋喃基、 吡咯基、 p塞 p 分基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 吡 1 ^基、 嘧 1 ^基、 吡 13 秦基、 。达 p 秦基、 三 13 秦基、 奎林基、 异奎林基、 p奎唑木 基、 吲哚基）、 5 -或 6 -元环烷基、 5 -或 6_元杂环烷基、 C1-C4烷基、 C2-C4 烯基、 C2-C4炔基、 C1-C4烷氧基、 硝基、 氰基、 羟基、 面素、 氨基、 羧 基、 磺酸基和醛基。 本文中使用的术语 "C1-C4綻基" 是指饱和的直链或支链烃基， 具有 1 _ 4个碳原子。
本文中使用的术语 "C2-C4 烯基" 是指含有至少一个碳碳双键 (_C=C_) 的烯属不饱和直链或支链烃基， 具有 2 _ 4个碳原子。
本文中使用的术语 "C2-C4 炔基" 是指含有至少一个碳碳三键 (_C≡C-) 的炔属不饱和直链或支链烃基， 具有 2 _ 4个碳原子。
本文所用的术语 "C1-C4 烷氧基" 意指基团 -ORa , 其中 Ra 为如本文 所定义的 C1-C4烷基。
本文中使用的术语 "5-或 6-元环烷基"意指具有 5或 6个碳原子的饱 和环状烃基。
本文所用的术语 "5-或 6-元杂环烷基" 意指包含一个或多个独立地 选自 N、 0和 S的杂原子的如本文所定义的 5-或 6-元环烷基。
本文所用的术语 "卤素" 意指氟、 氯、 溴或碘。 与现有技术相比， 本发明具有以下优点：
本发明的通式 （ I ) 或者 （ II )化合物具有新型结构， 在酮内酯的 9-肟羟基上通过炔丙基侧链连接一个芳杂环烃 ， 而且合成筒便， 适合 工业化生产。
酮内酯的芳香侧链作为重要的抗耐药菌的药效 团， 其在酮内酯上的 连接位置及其侧链长度和结构直接影响到其抗 耐药菌活性的强弱。 本发 明经过多次试验和理论研究， 选择了炔丙基连接芳杂环烃基作为酮内酯 的芳香侧链， 可以获得较好的抗敏感菌和抗耐药菌活性。
经过试验， 本发明的通式 （ I ) 或者 （ II )化合物对临床常见敏感 菌和耐药菌均有突出的抗菌活性， 如金黄色葡萄球菌、 肺炎链球菌、 化 脓链球菌、 表皮葡萄球菌、 嗜血流感杆菌等， 可单独或作为活性成分之 一与其它药物混合以各种剂型或给药途径用于 细菌等感染的治疗。
总之，炔丙基在 9-肟的引入及其进一步的芳香衍生化大大提高 酮内 酯的抗菌活性， 而且该芳香侧链易合成， 易于工业化生产。 具体实施方式 为使本发明的上述目的、 特征和优点能够更加明显易懂， 下面结合 附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的 说明。
本发明提供了一种具有如下结构通式 （ I ) 或者 （ Π ) 的化合物,
I Π
其中， Ar代表芳杂环烃基、 或取代芳杂环烃基； X为氢原子、 或氟原 子。
其中， 优选的， Ar可以为 2 -吡啶基、 3 -吡啶基、 5 -嘧啶基、 3 -喹啉 基、 4-喹啉基、 4-异喹啉基、 5-喹啉基、 5-异喹啉基、 6-喹啉基、 6-异 喹啉基、 8 -喹啉基、 4_ (1 -咪唑基）苯基、 4_ (2 -噻吩基）苯基、 5 -吲哚基、 2 -噻吩基、 3 -噻吩基、 2_ [5- (2 -吡啶基）]噻吩基、 或 2_ (5 -苯曱酰基）噻 吩基等等。 在实际应用中， Ar也可以为在上述基团基础上进一步取代衍 生后的基团。
本发明具有上述通式 （ I ) 或者 （ Π ) 的化合物可以与药物上可接 受的各种无机酸或者有机酸形成盐或酯。优选 的， 无机酸可以选自盐酸、 硫酸、 氢溴酸或磷酸； 有机酸可以选自醋酸、 丙二酸、 曱磺酸、 琥珀酸、 对曱苯磺酸、 柠檬酸、 马来酸、 富马酸、 硬脂酸。 但是本发明并不限于 上面的举例。 下面通过举例对具有上述通式 （ I ) 或者 （ II ) 的化合物的制备方 法进行筒单说明。
本发明制备过程如下：
1、 从市售的原料 -红霉素肟出发， 经过 9-肟羟基醚化保护、 Z -OH 和 硅綻化保护、 6-0H选择性曱基化得到克拉霉素合成工艺的中 体化合物 1, 2/ ， 4 "_6> -双（三曱基硅綻基） _ 6 _^曱基红霉素 A 9-0- (1- 异丙氧基环己基）肟；
2、 然后水解得到关键化合物 2: 3-OH-6- 曱基红霉素肟；
3、 进而， 在醋酸酐的作用下， 2,-OH和 9-肟羟基双乙酰化得到化合物 3: Z -O-乙酰基 _3_羟基- 6_6> -曱基红霉素 Α9-6» -乙酰肟。 以上三步的 工艺过程在公开文献中已经有所提及， 在此不再详述。 类似工艺参见梁建 华等，有机化学， 2005， 438-441; 周白鸽等，精细化工， 2005， 314-316; 李树 宾等，精细化工， 2007, 678-680。
需要指出的是， 上面仅仅给出了一个得到化合物 3的制备过程示例， 的化合物 3,或者直接从供应商处获取化合物 3;本发明的一个核心改进在 于从化合物 3得到本发明所需的新型酮内酯 （9-芳香基丙炔基酮内酯衍生 物） 的工艺过程。
例如， 在得到化合物 3的过程中， 化合物 1即 2 ， 4" _ 6> -双（三曱基 硅綻基）-6- 曱基红霉素 A 9-0-( 1-异丙氧基环己基）肟可以替换成 2 ， 4" - 双（三曱基硅綻基） _6_^曱基红霉素 A9_^ (1 -乙氧基环己基）肟。
实际上在本发明中， 化合物 1也可以替换为 2 ， 4" _ 6> -双（三曱基硅 烷基） _6_ 曱基红霉素 A 9 - （1-曱氧基 _1 -曱基乙基）肟； 化合物 1还 可以替换为 2/ , 4 " -OH (三曱基硅綻基） - 6 -^曱基红霉素 A 9-0- (1- 乙氧基 _1 -曱基乙基）肟， 或者 2 4" _6> -双（三曱基硅綻基） _6_ 曱基 红霉素 A 9-0- (二叔丁基曱基硅）肟等。
当然， 由于上述变换由本领域技术人员基于现有技术 都可以实现， 因 此， 在此不再赘述。 并且由于化合物 1的这些变换不会改变反应历程， 在 酸性下水解仍然可以得到关键化合物 2, 因此， 对后续步骤 2、 3的影响较 小。
同时， 还需要说明的是， 在得到化合物 3的工艺步骤中， 作为步骤 3 保护试剂 （用于实现保护基的试剂） 的试剂也可以被替换。 例如， 醋酸酐 可以换成苯曱酸酐， 或硅綻化试剂如三曱基氯硅烷、 六曱基二硅胺烷等， 得到化合物 3的类似物， 即化合物 3上的乙酰基被替换成苯曱酰基、 三曱 基硅綻基， 该类似物可同样用于后续的反应， 不会改变反应历程。
4、在 THF (四氢呋喃）、 DMF ( N, -二曱基曱酰胺）单溶剂或者 THF/DMS0 (二曱基亚砜）混合溶剂中， 1. 0 - 4. 0当量（物质的量比值）的炔丙基溴 和 1. 0 - 4. 0当量的叔丁醇钾共同作用可以选择性置换化 物 3的 9-肟羟 基上的乙酰基得到化合物 4: 2'- 0-乙酰基 -3-羟基- 6-^甲基红霉素 A 9 炔丙 。
5、 进一步的， 在二氯曱烷溶剂中， 使用三光气将 11 , 12-0H关环， 3-0H 再被 Corey-Kim氧化（科里-金氧化）试剂氧化成 3 -羰基得到关键化合物 5: 2' - O-乙酰基 -3- 6-^甲基红霉素 A 9-^炔丙基肟- 11， 12-环碳酸 酯 。
6、 最后， 在乙腈、 THF (四氢呋喃）或 DMF (二曱基曱酰胺）溶剂中， 在钯盐如二氯双（三苯基膦）钯和铜盐（如碘 化亚铜）催化下， 取代杂芳 香烃（例如， 面代杂芳香烃）与 9-肟羟基上的炔丙基作用形成杂芳香侧链， 并在曱醇中脱去 -0~ 得到目标化合物 6: 3-^ ^-6-^甲基红審素 A 9-ίΜ3-杂芳基 - 2-丙 ]肟- 11, 12-环碳酸酯；
或者， 在乙腈、 THF (四氢呋喃）或 DMF (二曱基曱酰胺）溶剂中， 在 钯盐如二氯双（三苯基膦）钯和铜盐（如碘化 亚铜）催化下， 取代杂芳香 烃与 9-肟羟基上的炔丙基作用形成杂芳香侧链，进 步在 THF (四氢呋喃） 或 DMF (二曱基曱酰胺 )溶剂中， 氢化钠和 Ν -氟代苯礒酰亚胺作用下 2- 位引入氟原子， 并在曱醇中脱去 2 _^Ac得到 2-位氟化的目标化合物 6。
在酮内酯的 2-位的氟化可以提高抗菌活性。 由于酮内酯的 2-位的氟化 的技术工艺比较成熟， 因此，在此不再赘述。例如，请参见， Deni s , A. 等， Drug. Future. 2001 , 26, 975; Phan, L. T. 等， Org. Le t t. 2000, 2, 2951 ; Sear l e X. B. , WO03/09076 L 需要说明的是，如果反应历程中不进行 11， 12-0H碳酸酯化反应 (如工 艺步骤 5中的 "使用三光气将 11, 12- 0H关环"）， 最终得到的是通式（ I ) 化合物； 如果进行 11， 12-0H碳酸酯化反应， 最终得到的是通式（ II )化合 物。现有的研究表明： 11， 12-碳酸酯化比母体 11， 12-0H未碳酸酯化能更进 一步提高抗菌活性 （ T. Nomura, 等， Bioorg. Med. Chem. 2005, 1 3: 6054-6063 ), 即在相同取代基团的情况下，本发明通式（ I )的化合物抗 菌活性略小于通式（ II )的化合物。
此外， 其中一些合成步骤可以颠倒次序， 如先 11， 12-0H碳酸酯化， 然 后再选择性炔丙基化； 或者先 3-0H氧化然后再 11，12-0H碳酸酯化； 或者 先脱 -0~ c , 然后与面代杂芳香烃耦合反应形成杂芳香侧链 ， 等等。 这 些操作次序的变化并不影响到目标化合物的合 成。 本领域技术人员可以基 于制备原理进行一些可行的步骤顺序调换，并 不能超出本发明的保护范围。
其中， 一些试剂也可以被替换， 例如，
作为炔丙基化试剂的炔丙基溴可以换成炔丙基 碘等；
作为强碱的叔丁醇钾可以换成氢氧化钾、氢化 钠、六曱基二硅氨钾等； 作为关环试剂的三光气可以换成光气、 氯曱酸三氯曱基酯等； 作为氧化试剂的 Corey-Kim氧化试剂 （ N-氯代琥珀酰亚胺 /二曱石 醚 ) 可以换成各种含有二曱亚砜的氧化组合试剂如 二曱亚砜 /草酰氯，二曱亚砜 /醋酸酐、二曱亚砜 /三氟醋酸酐， 二曱亚砜 /二环己基碳二亚胺， 或者二曱 亚砜 /五氧化二磷等；
用于对酮内酯的 2-位的氟化的氟化试剂 N-氟代苯橫酰亚氨可以换成 商品化试剂 Se l ec t i f luor™;
所述钯盐二氯双（三苯基膦）钯可以替换成四 （三苯基膦）钯； 所述铜盐碘化亚铜可以替换成溴化亚铜。
上述这些试剂的变化并不影响到目标化合物通 式（ I )或者（ II ) 的 合成。 下面用结构式的方式对上面的制备过程给出一 个具体的例子， 筒单
反应试剂和条件： (a) HC1, EtOH. (b) Ac 2 0, CH 2 C1 2 . (c) KO t u, 炔 丙基溴， THF. (d) 双（三氯曱基)碳酸酯， 吡啶， CH 2 C1 2 . (e) Me 2 S, N -氯 代琥珀酰亚胺， Et 3 N, CH 2 C1 2 . (f) ArBr, (PPh 3 ) 2 PdCl 2 ， Cul, Et 3 N, CH 3 CN. (g) MeOH.
实施例 1 (生成化合物 1 ) 3 -羟基 -6-^甲基红霉素肟
将 13.2 g化合物 1加入 40 ml 乙醇溶解， 5 ml 36 %浓 HC1稀释到 50 ml水中然后滴加到反应液中， 40 °C下反应一'■!、时， 反应结束后加入 浓氨水调节 pH值到 9左右， 有白色沉淀析出， 过滤白色沉淀。 将此沉淀 在乙醇、水中重结晶得到 3-0H克拉霉素肟（5.42 g， 收率 71%)。 MS (M+H + ) m/z: 605.5。
实施例 1 (生成化合物 3 )
V - 0-乙 羟基 -6- (9-甲基红霉素 A 9— (9—乙
将装有 5.42 g ( 8.96 mmol ) 3-羟基克拉霉素肟的烧瓶中加入 50 ml 二氯曱烷， 滴加 2.6 ml (24.88 mmol)醋酸酐， 反应一'■!、时结束， 反应液 分别用饱和碳酸氢钠溶液， 水， 饱和食盐水洗涤过滤， 减压除去溶剂得 白色泡状化合物 5.60 g ( 8.13 mmol, 收率 90.7 % ) 0
实施例 3 (生成化合物 4 )
-O-乙 3-羟基- 6- ^甲基红霉素 A 9- 炔丙
将 1.00 g ( 1.5 mmol ) 2 _ 6>-乙酰基 - 3-羟基- 6- 6>-曱基红霉素 A 9- 6>_乙酰肟溶解在 15 ml THF溶液中， 加入叔丁醇钾 489 mg (4.36 mmol)和 炔丙基溴 0.52 ml (5.8匪 ol)反应一'■!、时后加入 20 ml 乙酸乙酯和 20 ml 水， 静置分层， 上层用饱和食盐水洗涤过滤， 减压蒸干溶剂得 1.06 g 固 体 (1.55 mmol,收率 100%)。
HRMS (ESI) (M+H) + m/z 685.42599, calcd for C 3 5H 61 N 2 0 n 685.42699. ¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ： 0.83 (t， 3H, 15— CH 3 )， 0.90 (d， 7=7.3 Hz, 3H, 8-CH3) , 0.97 (d， 7=7.0 Hz, 4- CH 3 )， 1.15-1.24 (m, 13H, H-4'ax, 10- CH 3 ， I2-CH3, 2 / -CH 3 , 5 — CH 3 )， 1.30 (s， 3H, 6— CH 3 )， 1.31—1.49 (m, 3H, H-7, H-14ax) , 1.71-1.75 (m, 1H, H-4'eq), 1.94—1.96 (m, 1H, H-14eq), 2.06 (s, 3H, 2'-0-kc) , 2.06-2.11 (m, 1H, H-4) , 2.26 (s， 6H, -N (CH 3 ) 2 ) , 2.49 (t, J=l.1 Hz, 1H, CH 2 -C≡CH), 2.57-2.73 (m, 3H, H-10, H-2, H-3 , 2.98 (s， 3H, 6-0CH 3 ) , 3.33 (s， 1H, 12- OH), 3.41 (d， 7=10.5 Hz, 1H, H-3), 3.47-3.51 (m, 1H, H-5 , 3.58-3.62 (m, 1H, H-8) , 3.71 (d， 7=1.7 Hz, 1H, H-5), 3.81 (s， 1H, H-ll) , 4.48 (s， 1H, 11-OH), 4.57 (s， 2H, CH 2 -C≡CH), 4.62 (d， 7=7.6 Hz, 1H, H-10, 4.76 (dd, 7=7.7 and 10.2 Hz, 1H, H-2 , 5.25 (dd, 7=1.6 and 11.0 Hz, 1H, H-13). 13 C NMR (100 MHz, CDCI3) δ： 7.6， 10.2， 15.0, 15.2, 16.1， 18.2， 19.1， 20.9， 21.2, 21.3, 26.2, 30.8， 32.9， 35.8, 36.8， 40.4， 44.0， 49.9， 60.7， 62.9, 68.4， 70.2， 71.2， 73.8， 74.2， 77.2， 78.0， 79.7， 80.3， 99.5， 169.8， 170.8， 174.6. 实施例 4 (生成化合物 4 )
2 -0-乙 3-羟基- 6- ^甲基红霉素 A 9- 炔丙
将 0.500 g ( 0.73 mmol ) 2 - 6>-乙酰基 - 3 -羟基 -6- 6>-曱基红霉素 A 9_6>_乙酰肟溶解在 15 ml THF/DMSO溶液中， 加入叔丁醇钾 106 mg (0.95 匪 ol)和炔丙基溴 0.13 ml (1.46 匪 ol)反应一'■!、时后加入 10 ml 乙酸乙酯 和 10 ml水,静置分层，上层用饱和食盐水洗涤过滤， 减压蒸干溶剂得 0.461 g固体 (0.67 mmol,收率 91.8%)。 实施例 5 (生成化合物 5的第一步）
2 - O -乙 -羟基 -6-^甲基红霉素人9-^炔丙^"-11, 12 -环碳酸酯 将 1.06 g ( 1.55 mmol ) 2 _ 6>_乙酰基 _3_羟基- 6_^曱基红霉素 A9_^ 炔丙基肟溶解在 50 ml二氯曱烷中， 加入 1.5 ml ( 18.6 mmol )吡啶， - 5°C 下搅拌 10分钟， 开始滴加溶解于 30ml中二氯曱烷的 0.9 g ( 3.1 匪 ol ) 三光气， 30分钟滴加完毕。 _5°C反应 17小时后緩慢滴加 70 ml饱和食盐 水结束反应。 静置分层， 下层有机相用饱和碳酸氢钠， 水， 饱和食盐水洗 涤过滤， 减压蒸干溶剂得 0.70g固体 （0.99 mmol，收率 63.5 %)。 实施例 6 (生成化合物 5的第二步） 2 -0-乙^-3-^^-6-^甲基红霉素人9-^炔丙^-11, 12 -环碳酸酯 在 100 ml三口瓶中加入 20 ml二氯曱烷， 搅拌下加入 0.212 g -氯 代琥珀酰亚胺 （NCS) (1.6匪 ol)，保持体系- 15 °C, 緩慢滴加 0.14 ml Me 2 S (DMS) (1.9 mmol)出现白色絮状沉淀，继续搅拌半小时，将 有 0.70 g( 0.99 匪 ol -O-乙酰基 _3_羟基- 6_ 曱基红霉素 A9_i?"炔丙基肟 -11， 12 -环碳 酸酯的 10 ml 二氯曱烷滴加到体系中， 半小时滴加完毕， 在 -15°C下反应 1.5小时， TLC显示反应完成， 滴加三乙胺 0.3 ml终止反应， 体系变清， -5 °C下搅拌一小时。反应液分别用饱和碳酸氢钠 ， 水，饱和食盐水洗涤并 用无水硫酸镁干燥过夜， 过滤， 减压蒸干溶剂得 0.50 g固体（0.71匪 ol, 收率 71.9 °/。）。 本发明下面的实施例给出另一种得到化合物 5的工艺过程例。
实施例 7 (生成化合物 4 )
2 -0-乙 3-羟基- 6- ^甲基红霉素 A 9- 炔丙
将 0.50 g ( 0.73匪 ol ) 2 / -乙酰基-3-羟基-6-6>-曱基红霉素八9-6> -乙酰肟溶解在 DMF的 15ml溶液中， 加入叔丁醇钾 0.120 g (1.10 mmol ) 搅拌 10分钟， 补加叔丁醇钾 81 mg ( 0.73 mmol )和炔丙基溴 0.07 ml ( 0.80 mmol ) 0 加入 15 ml 乙酸乙酯和 10ml水， 静置分层， 上层用饱和食盐水洗 涤， 旋蒸干燥得产物 0.47 g ( 0.68 mmol, 收率 93.8%)。 实施例 8 (生成化合物 5的第一步）
2 -6>-乙 3- 6- ^甲基红霉素 A
在 250 ml三口瓶中加入 40 ml二氯曱烷， 搅拌下加入 0.483 g -氯 代琥珀酰亚胺 （3.6 mmol)，保持体系 -15 °C, 緩慢滴加 0.3 ml 二曱硫醚 (4.29 匪 ol)出现白色絮状沉淀， 继续搅拌半小时， 将溶有 1.61 g (2.26 匪 ol ) Z -O-乙酰基 -3-羟基- 6-^曱基红霉素 A 9-^炔丙基肟的 15 ml二 氯曱烷滴加到体系中， 半小时滴加完毕， 在 -15°C下反应 1.5小时， TLC显 示反应完成， 滴加三乙胺 0.6 ml终止反应， 体系变清， _5 °C下搅拌一小 时。 反应液分别用饱和碳酸氢钠， 水， 饱和食盐水洗涤， 过滤， 减压蒸干 溶剂得 1.344 g固体 ( 1.97匪 ol, 收率 87.2% ) c 实施例 9 (生成化合物 5的第二步）
2 - 0-乙 3- - 6- ^甲基红霉素 A 9- 炔丙 11， 12-环碳酸酯 将 1.344 g ( 1.97匪 ol ) 2 _ 6>_乙酰基 -3-羰基 - 6_^曱基红霉素 A 9-0- 炔丙基肟溶解在 50 ml二氯曱烷中， 加入 1.9 ml ( 23.62匪 ol )吡啶， - 5°C 下搅拌 10分钟， 开始滴加溶解于 30ml中二氯曱烷的 1.17 g ( 3.94匪 ol ) 三光气， 30分钟滴加完毕。 _5°C反应 17小时后緩慢滴加 70 ml饱和食盐 水结束反应。 静置分层， 下层有机相用饱和碳酸氢钠， 水， 饱和食盐水洗 涤过滤， 减压蒸干溶剂得 1.342 g固体 （1.89 匪 ol，收率 95.8%)。
上面的实施例 7、 8、 9在生成化合物 5的过程中， 先得到 3-羰基， 再 得到 11， 12-环碳酸酯。 而在实施例 5、 6中， 先得到 11， 12-环碳酸酯， 再 得到 3-羰基。 实施例 10 (生成 5-嘧啶基的化合物 6 )
3- - 6- ^甲基红霉素 A 9- ίΜ3- (5 -嘧 )-2-丙 ]肟- 11, 12-环碳 将 0.700 g ( 0.988 mmol )化合物 5, 19 mg (0.099 匪 ol) 化亚铜， 35 mg (0.049 mmol)双三苯基膦二氯化钯， 0.471 mg (2.964 mmol) 5-溴嘧啶， 0.21 ml (1.482 mmol)三乙胺， 加入装有 12 ml乙腈的压力瓶中， 体系在氮 气保护下， 在 80°C搅拌反应 3小时结束， 在体系中加入 15ml 乙酸乙酯和 15 ml水，静置分层。 经过柱层析（ 200-300目硅胶柱， 流动相为二氯曱烷： 乙醇： 氨水 =15: 0.4: 0.1 )得较纯产物 175 mg ( 0.222 mmol,收率 22.5% )。 将此化合物溶解在 25ml曱醇中，65°C下回流 3小时脱掉乙酰基得化合物粗 品。 粗品过硅胶柱纯化， （流动相为石油醚： 丙酮： 三乙胺 =5: 5: 0.2)得 化合物纯品 24 mg ( 0.032 mmol,收率 14.4% )。
HRMS (ESI) (M+H) + m/z 745.40115, calcd for 745.40184. ¾ NMR
(400 MHz, CDC1 3 ) δ： 0.89 (t， 3H, 15-CH 3 ) , 1.01 (d， 7=6.9 Hz, 3H, 8-CH3), 1.22-1.30 (m, 10H, 4— CH 3 ， 10— CH 3 ， 5 - CH 3 ， H-4ax) , 1.36 (d， 7=6.8 Hz, 3H, 2-CH 3 ), 1.43 (s， 3H, 6- CH 3 )， 1.55 (s， 3H, 12-CH 3 ),
1.55-1.63 (m, 1H, H-14ax) , 1.66-1.72 (m, 2H, H-7, H-4eq) , 1.88-1.92 (m, 1H, H-14 eq), 2.28 (s， 6H, -N (CH 3 ) 2 ) , 2.43-2.55 (m, 2H, H-3', H-10)
2.71 (s， 3H, 6-OCH3) , 2.98-3.05 (m, 1H, H-4) , 3.19 (dd， 7=7.2 and 7.3 Hz, 1H, H-2 , 3.51-3.56 (m, 1H, H-5 , 3.64 (br， 1H, H-8) , 3.82 (q, 7=6.7 Hz, 1H, H-2) , 4.19 (d， 7=8.4 Hz, 1H, H-5) , 4.29 (d， 7=7.3 Hz, 1H, H-1 , 4.79 (s， 1H, H-ll), 4.92， 4.86 (d， 7=16.0 Hz, 2H, CH 2 C≡C-Ar) , 5.05 (dd， J=2.6 and 10.2 Hz, 1H, H-13), [8.75 (s， 2H) , 9.13 (s, 1H) , pyr imidyl] . 实施例 11 (生成 4-异喹啉基的化合物 6 )
6— ^甲基红霉素 A 9— ίΜ3— (4—异喹啉基)— 2—丙炔基]肟— 11, 12 -环 碳酸酯
将 0.700 g ( 0.988 匪 ol )化合物 5, 19 mg (0.099 mmol)碘化亚铜， 35 mg (0.049 mmol)双三苯基膦二氯化钯， 411 mg (1.976 mmol) 4 -溴异 p奎啉，
0.21 ml (1.482 mmol)三乙胺， 加入装有 12 ml乙腈的压力瓶中， 体系在氮 气保护下， 在 80°C搅拌反应 3小时结束， 在体系中加入 15ml 乙酸乙酯和 15 ml水，静置分层。 经过柱层析（ 200-300目硅胶柱， 流动相为二氯曱烷： 乙醇： 氨水 =15: 0.4: 0.1 )得较纯产物 72 mg ( 0.086 mmol,收率 8.70 % )。 将此化合物溶解在 25ml曱醇中，65°C下回流 3小时脱掉乙酰基得化合物粗 品。 粗品过硅胶柱纯化， （流动相为石油醚： 丙酮： 三乙胺 =5: 5: 0.2)得 化合物纯品 23 mg ( 0.029 mmol,收率 33.7% )。
HRMS (ESI) (M+H) + m/z 794.42221, calcd for Ο^ 794.42224. ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) δ： 0.89 (t， 3H, 15-CH 3 ) , 1.02 (d， 7=6.8 Hz, 3H, 8-CH3) , 1.21-1.33 (m, 12H, 4-CH 3 , 10- CH 3 , 5 - CH 3 , 2-CH 3 ) , 1.46 (s， 3H, 6-CH3) , 1.57 (s， 3H, 12-CH 3 ), 1.64-1.75 (m, 3H, H-7, H-4eq) ,
1.89-1.93 (m, 1H, H-14eq) , 2.26 (s， 6H, -N (CH 3 ) 2 ) , 2.40-2.47 (m, 1H, H-3 , 2.63 (br， 1H, H-10), 2.69 (s， 3H, 6-0CH 3 ) , 3.01-3.05 (m, 1H, H-4), 3.18 (dd， 7=7.3 and 10.2 Hz, 1H, H-2 , 3.46-3.55 (m, 2H, H-2, H-5 , 3.78 (br， 1H, H-8) , 4.17 (d， 7=8.5 Hz, 1H, H-5) , 4.28 (d， 7=7.3 Hz, 1H, H-1 , 4.82 (s， 1H, H-ll), 4.97-5.06 (m, 3H, CH 2 - C≡C- Ar, H-13), [7.64 (t， 1H), 7.79 (t， 1H), 7.97 (d， 1H) , 8.30 (d， 1H), 8.65 (s, 1H), 9.17 (s， 1H), isoquinolyl]. 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ： 10.4， 13.2, 14.3， 15.5, 15.8, 18.9， 19.8， 21.2, 22.5, 26.5, 28.2, 38.4， 40.2， 46.1， 47.8， 49.7， 51.1， 62.0, 65.9, 69.5, 70.4， 76.4， 77.2, 78.5, 79.4， 80.9， 82.7， 84.7， 93.2， 103.9， 115.5, 125.2, 127.7， 127.9, 131.2, 135.8， 146.5， 152.1, 154.4， 165.9， 169.0， 203.9. 实施例 12 (生成 3- ^ 基的化合物 6 )
3- - 6- ^甲基红霉素 A 9- ίΜ3- (3- 基)- 2-丙 ]肟- 11, 12-环碳 将 0.633 g ( 0.892 mmol )化合物 5, 17 mg (0.089 匪 ol)碘化亚铜， 31 mg (0.045 mmol)双三苯基膦二氯化钯， 0.24 ml (1.784 mmol) 3 -溴 p 奎啉,
0.19 ml (1.338 mmol)三乙胺， 加入装有 12 ml乙腈的压力瓶中， 体系在氮 气保护下， 在 80°C搅拌反应 3小时结束， 在体系中加入 15ml 乙酸乙酯和 15 ml水，静置分层。 经过柱层析（ 200-300目硅胶柱， 流动相为二氯曱烷： 乙醇： 氨水 =15: 0.4: 0.1 )得较纯产物 99 mg (0.118 mmol,收率 13.3%)。 将此化合物溶解在 25ml曱醇中，65°C下回流 3小时脱掉乙酰基得化合物粗 品。 粗品过硅胶柱纯化， （流动相为石油醚： 丙酮： 三乙胺 =5: 5: 0.2)得 化合物纯品 33 mg ( 0.042 mmol,收率 35.6% ) 0
HRMS (ESI) (M+H) + m/z 794.42311, calcd for 794.42224. ¾ NMR
(400 MHz, CDC1 3 ) δ： 0.89 (t， 3H, 15-CH 3 ), 1.08 (d， 3H, 8- CH 3 )，
1.22-1.34 (m, 13H, 4— CH 3 ， 10— CH 3 ， 5' -CE 2-CH 3 , H-4ax) , 1.46 (s， 3H, 6-CH3) , 1.57 (s, 3H, I2-CH3), 1.66-1.74 (m, 2H, H-7, H-4eq) , 1.89-1.93 (m, 1H, H-14eq), 2.27 (s， 6H, -N (CH 3 ) 2 ) , 2.44-2.57 (m, 2H, H-3', H-10) :
2.73 (s， 3H, 6-OCH3) , 3.00—3.06 (m, 1H, H-4) , 3.20 (dd， 1H, H-2 ,
3.51-3.55 (m, 2H, H-2, H-5 , 3.79-3.84 (m, 1H, H-8), 4.19 (d， 7=8.4 Hz, 1H, H-5), 4.29 (d， 7=7.3 Hz, 1H, H-1 , 4.80 (s， 1H, H-ll), 4.96， 4.90 (d, 7=15.8 Hz, 2H, CH 2 C≡C— Ar) , 5.05 (dd， J=2.6 and 10.0 Hz , 1H, H-13), [7.53 (t， 1H), 7.72 (t， 1H), 7.78 (d， 1H) , 8.07 (d， 1H), 8.24 (d, 1H), 8.88 (d， 1H) , quinolyl]. 实施例 13 (生成 6- 基的化合物 6 )
3- - 6- ^甲基红霉素 A 9- ίΗ3- (6- 基)- 2-丙 ]肟- 11, 12-环碳 将 0.946 g ( 1.335 mmol ) ^匕合物 5, 25 mg (0.134 mmol)碘 ^匕亚铜， 47 mg (0.067 mmol)双三苯基膦二氯化钯， 0.36 ml (2.67 mmol) 6-渙 p 奎 p林，
0.30 ml (1.338 mmol)三乙胺， 加入装有 15 ml乙腈的压力瓶中， 体系在氮 气保护下， 在 80°C搅拌反应 3小时结束， 在体系中加入 15 ml 乙酸乙酯和 15 ml水， 静置分层。 经过柱层析（ 200-300目硅胶柱， 流动相为氯仿： 乙 醇： 氨水 =15: 0.4: 0.1 )得较纯产物 155 mg ( 0.185 mmol, 收率 13.9% )。 将此化合物溶解在 25ml曱醇中，65°C下回流 3小时脱掉乙酰基得化合物粗 品。 粗品过硅胶柱纯化， （流动相为石油醚： 丙酮： 三乙胺 =5: 5: 0.2 )得 化合物纯品 29 mg ( 0.035 mmol,收率 18.8 % ) 0
HRMS (ESI) (M+H) + m/z 794.42082, calcd for 794.42224. ¾ NMR
(400 MHz, CDC1 3 ) δ： 0.89 (t， 3H, 15- CH 3 )， 1.02 (d， 7=6.8Hz, 3H, 8-CH 3 ) :
1.22-1. 32 (m, 4- CH 3 ， 10-CH 3 , 5 - CH 3 ， 2-CH 3 ) , 1.46 (s， 3H, 6- CH 3 )， 1.57 (s, 3H, I2-CH3), 1.67—1.73 (m, 2H, H-7, H-4eq) , 1.88—1.94 (m, 1H, H-14eq) , 2.29 (s， 6H, -N (CH 3 ) 2 ) , 2.45-2.58 (m, 2H, , H-10), 2.73 (s, 3H, 6-OCH3) , 2.99-3.07 (m, 1H, H-4) , 3.21 (dd， 1H, H-2 , 3.49-3.55 (m, 1H, H-5 , 3.77 (br， 1H, H-8) , 4.18 (d， 7=8.5 Hz, 1H, H-5), 4.29 (d， J=l.3Hz, 1H, H-10, 4.81 (s， 1H, H-ll), 4.95， 4.89 (d, 7=15.8 Hz, 2H, CH 2 C≡C— Ar), 5.04 (dd， J=2.5 Hz and 10.0 Hz, 1H, H-13), [7.41 (q, 1H) , 7.69 (dd， 1H), 7.93 (s， 1H) , 8.02 (d， 1H), 8.11 (d, 1H), 8.90 (dd， 1H), quinolyl]. 实施例 14 (生成 2-吡啶基的化合物 6 ) 0. 700 g ( 0. 988 mmol ) ^匕合物 5 , 19 mg (0. 099 mmol) ^匕亚铜， 35 mg (0. 05 mmol) 双三苯基膦二氯化钯， 0. 29 ml (2. 96 mmol) 2 -溴吡 ， 0. 21 ml (1. 48 mmo l)三乙胺， 加入装有 10 ml乙腈的压力瓶中， 体系在氮 气保护下，在 80°C反应三小时结束，在体系中加入 10 ml 乙酸乙酯和 10 ml 水， 静置分层。 有机层用水和饱和食盐水洗涤。 减压蒸干溶剂后用硅胶柱 进行纯化（流动相为二氯曱烷： 乙醇： 氨水 =15: 0. 4： 0. 1 )得化合物 110 m g o 将此化合物溶解在 10ml曱醇中， 65 °C下回流 3小时脱掉乙酰基得化合 物粗品（流动相为石油醚： 丙酮： 三乙胺 =5: 5: 0. 2 )。粗品过硅胶柱纯化， 得化合物纯品 69 mg ( 0. 093 mmol )。 总收率 9. 4 。
HRMS(ESI) (M+H)+ m/z: 744.40835, calcd for CggHsgNgOn 744.40659; ¾丽 R (400 MHz, CDC1 3 ) δ： 8. 52 (d， 1 H) , 7. 61 (td， 1 H) , 7. 39 (d， 1 H) , 7. 19 (dd， 1 H) , 2. 68 (s， 3 H) , 2. 26 (s， 6 H) ; 1 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ: 204.0, 169.2, 165.8, 154.5, 150.0, 143.1, 136.2, 132.1, 127.4, 123.0, 103.8, 85.8, 85.2, 84.8, 82.8, 79.6, 78.5, 76.4, 70.4, 69.5, 66.0, 61.9, 51.2, 49.8, 48.0, 40.3, 38.4, 28.5, 26.5, 22.5, 21.2, 19.9, 18.9, 16.0, 15.5, 14.4, 13.3, 10.5. 实施例 15 (生成 2-噻吩基的化合物 6 )
0. 700 g ( 0. 988 mmol ) ^匕合物 5 , 19 mg (0. 099 mmol) ^匕亚铜， 35 mg (0. 05 mmol) 双三苯基膦二氯化钯， 0. 28 ml (2. 96 匪 ol) 2-溴 p塞吩， 0. 21 ml (1. 48 mmo l)三乙胺， 加入装有 10 ml乙腈的压力瓶中， 体系在氮 气保护下，在 80°C反应三小时结束，在体系中加入 10 ml 乙酸乙酯和 10 ml 水， 静置分层。 有机层用水和饱和食盐水洗涤。 减压蒸干溶剂后用硅胶柱 进行纯化（流动相为二氯曱烷： 乙醇： 氨水 =15: 0. 4： 0. 1 )得化合物 117 m g o 将此化合物溶解在 10ml曱醇中， 65 °C下回流 3小时脱掉乙酰基得化合 物粗品（流动相为石油醚： 丙酮： 三乙胺 =5: 5: 0. 2 )。粗品过硅胶柱纯化， 得化合物纯品 71 mg (0. 095 mmol) 0 总收率 9. 6 。
HRMS(ESI) (M+H)+ m/z: 749.36901, calcd for C 38 H 57 N 2 O n S 749.36776; ¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ： 7. 22 (d， 1 H) , 7. 18 (d， 1 H) , 6. 94 (dd， 1 H) , 2. 71 (s， 3 H) , 2. 37 (s， 6 H) ; 1 C NMR (75 MHz, CDC1 3 ) δ: 204.2, 169.2, 165.9, 154.5 133.4, 132.4, 131.9, 127.3, 127.0, 103.7, 89.9, 84.9, 82.8,
79.6, 79.3, 78.6, 70.4, 69.3, 66.3, 62.3, 51.3, 49.9, 48.0, 40.4, 38.6, 31.0, 29.1,
26.7, 22.7, 21.2, 19.9, 19.0, 16.0, 15.6, 14.5, 13.4, 10.5. 实施例 16 (生成 3-吡啶基的化合物 6 )
1. 000 g ( 1. 412 mmol ) ^匕合物 5 , 27 mg (0. 14 mmol) ^匕亚铜， 50 mg (0. 07 mmol) 双三苯基膦二氯化巴， 0. 41 ml (4. 20 mmol) 3—溴吡 ， 0. 29 ml (2. 12 mmo l)三乙胺， 加入装有 10 ml乙腈的压力瓶中， 体系在氮 气保护下，在 80°C反应三小时结束，在体系中加入 10 ml 乙酸乙酯和 10 ml 水， 静置分层。 有机层用水和饱和食盐水洗涤。 减压蒸干溶剂后用硅胶柱 进行纯化（流动相为二氯曱烷： 乙醇： 氨水 =15: 0. 4： 0. 1 )得化合物 112 m g o 将此化合物溶解在 10ml曱醇中， 65 °C下回流 3小时脱掉乙酰基得化合 物粗品（流动相为石油醚： 丙酮： 三乙胺 =5: 5: 0. 2 )。粗品过硅胶柱纯化， 得化合物纯品 50 mg ( 0. 067 mmol ), 总收率 4. 7%。
HRMS(ESI) (M+H)+ m/z 744.40750, calcd for CggHsgNgOn 744.40659; 丽 R (400 MHz, CDC1 3 ) δ： 8. 65 (s， 1 H) , 8. 53 (s， 1 H) , 7. 71 (d， 1 H) , 7. 23-7. 26 (m, 1 H) , 2. 72 (s， 3 H) , 2. 30 (d， 6 H) ; 1 C NMR (75 MHz, CDC1 3 ) δ: 204.1, 169.2, 165.9, 154.5, 152.5, 148.8, 138.8, 103.8, 89.3, 84.9,
82.8, 79.5, 78.6, 77.4, 76.6, 70.4, 69.4, 66.2, 62.0, 51.3, 49.8, 47.9, 40.4, 38.5, 28.8, 26.6, 22.6, 21.3, 19.9, 19.0, 15.9, 15.6, 14.4, 13.4, 10.5. 实施例 17 (生成 5-异喹淋基的化合物 6 )
0. 700 g ( 0. 988 mmol ) ^匕合物 5 , 19 mg (0. 099 mmol) ^匕亚铜， 35 mg (0. 05 mmol) 双三苯基膦二氯化钯， 0. 514 g (2. 47 mmol) 5_溴异喹 啉， 0. 21 ml (1. 48 匪 ol)三乙胺， 加入装有 10 ml乙腈的压力瓶中， 体系 在氮气保护下， 在 80°C反应三小时结束， 在体系中加入 10 ml 乙酸乙酯和 10 ml 水， 静置分层。 有机层用水和饱和食盐水洗涤。 减压蒸干溶剂后用 硅胶柱进行纯化（流动相为二氯曱烷： 乙醇： 氨水 =15: 0. 4: 0. 1 )得化合 物 111 m g o 将此化合物溶解在 10ml 曱醇中， 65 °C下回流 3小时脱掉乙酰 基得化合物粗品（流动相为石油醚： 丙酮： 三乙胺 =5: 5: 0. 2 )。 粗品过硅 胶柱纯化， 得化合物纯品 30 mg ( 0. 037 匪 ol ) 0 总收率 3. 8 。
HRMS(ESI) (M+H) + m/z: 794.42208, calcd for 794.42224; ¾丽 R (400 MHz, CDC 1 3 ) δ： 9. 25 (s， 1 H) , 8. 60 (s， 1 H) , 8. 12 (d， 1 H) , 7. 94 (d， 1 H) , 7. 83 (d， 1 H) , 7. 55 (t， 1 H) , 2. 69 (s， 3 H) , 2. 33 (s， 6 H)； 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) 5:204.1, 169.1, 166.0, 154.6, 152.7, 144.1,
136.3, 134.4, 128.2, 126.8, 120.0, 119.0, 103.7, 92.0, 84.8, 82.9, 82.5, 79.5, 78.5, 76.5, 70.3, 69.3, 66.2, 62.2, 51.2, 49.8, 47.9, 40.4, 38.5, 28.9, 26.6, 22.6, 21.2, 19.9, 19.0, 16.0, 15.7, 14.4, 13.4, 10.5. 实施例 18 (生成 2- [5- (2-吡啶） ]噻吩基的化合物 6 )
0. 700 g ( 0. 988 mmol ) ^匕合物 5 , 19 mg (0. 099 mmol) ^匕亚铜， 35 mg (0. 05 mmol) 双三苯基膦二氯化巴， 0. 505 g (2. 10 mmol) 2- (5-溴- 2- 噻吩基）吡啶， 0. 21 ml (1. 48 匪 o l)三乙胺， 加入装有 10 ml 乙腈的压力瓶 中， 体系在氮气保护下， 在 80°C反应三小时结束， 在体系中加入 10 ml 乙 酸乙酯和 10 ml水， 静置分层。 有机层用水和饱和食盐水洗涤。 减压蒸干 溶剂后用硅胶柱进行纯化（流动相为二氯曱烷 ： 乙醇： 氨水 =15: 0. 4： 0. 1 ) 得化合物 59 mg。 将此化合物溶解在 10ml曱醇中， 65 °C下回流 3小时脱掉 乙醜基得化合物粗品（流动相为石油醚： 丙酮： 三乙胺 =5: 5: 0. 2 )。 粗品 过硅胶柱纯化， 得化合物纯品 27 mg ( 0. 033 mmol ) 0 总收率 3. 3 % 0 HRMS(ESI)(M+H) + m/z: 826.39418, calcd for 826.39431; ¾ NMR (600 MHz, CDC1 3 ) δ： 8. 54 (d， 1 H) , 7. 65—7. 69 (m, 1 H) , 7. 61 (d， 1 H) , 7. 41 (d， 1 H) , 7. 14—7. 18 (m, 2 H) , 2. 73 (s， 3 H) , 2. 39 (s， 6 H)； 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ: 203.8, 168.6, 165.7, 154.2, 151.6, 149.4,
136.4, 133.2, 132.8, 124.2, 123.9, 122.0, 118.6, 69.9, 68.9, 65.9, 62.0, 50.9, 49.5, 47.6, 40.0, 20.9, 15.2, 14.1, 10.2. 实施例 19 (生成 5-吲哚基的化合物 6 )
将 0. 600 g ( 0. 847 mmol ) ^匕合物 5 , 16 mg (0. 085 mmol) 碘 ^匕亚铜， 30 mg(0.04 mmol) 双三苯基膦二氯化钯， 0.415 g (2.12 匪 ol)5-溴吲哚， 0.18 ml (1.27 mmol)三乙胺， 加入装有 10 ml乙腈的压力瓶中， 体系在氮 气保护下，在 80°C反应三小时结束，在体系中加入 10 ml 乙酸乙酯和 10 ml 水， 静置分层。 有机层用水和饱和食盐水洗涤。 减压蒸干溶剂后用硅胶柱 进行纯化（流动相为二氯曱烷： 乙醇：氨水 =15: 0.4： 0.1 )得化合物 55mg。 将此化合物溶解在 10ml曱醇中，65°C下回流 3小时脱掉乙酰基得化合物粗 品（流动相为石油醚： 丙酮： 三乙胺 =5: 5: 0.2)。 粗品过硅胶柱纯化， 得 化合物纯品 21 mg ( 0.027 mmol )。 总收率 3.2 。
HRMS(ESI) (M+H)+ m/z: 782.42287, calcd for C HsoNgOn 782.42224; ! H NMR (600 MHz, CDC1 3 ) δ: [8.33 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.22 (d, 1H), 6.51 (s, 1 H), indole], 5.03 (dd, J=1.2 Hz, 3.0 Hz, 1 H, H-13), 4.92, 4.87 (d, J=16.0 Hz, 2 H, CH 2 -C≡C-Ar), 4.78 (br, 1 H, H-11), 4.30 (d, J=7.2 Hz, 1 H, Η-Γ), 4.15 (d, J=3.0 Hz, 1 H, H-5), 3.52-3.84 (m 3 H, H-8, H-5', H-2), 3.26 (dd, J=4.2 Hz, 9.6 Hz, 1 H, H-2'), 3.03-3.06 (m, 1 H, H-4), 2.73 (s, 3 H, 6-OCH 3 ), 2.49-2.61 (m, 2 H, H-3', H-10), 2.35 (s, 6 H, -N (CH 3 ) 2 ), 1.55-1.93 (m, 3 H, H-14eq, H-7, H-4eq), 1.59 (s, 3 H, 12-CH 3 ), 1.42 (s : 3 H, 6-CH 3 ), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H, 2-CH 3 ), 1.24-1.36 (m, 10 H, 4-CH 3 , 10-CH 3 , 5'-CH 3 , H-4ax), 1.02 (d, J=4.2 Hz, 3 H, 8-CH 3 ), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3 H : 15-CH 3 ). 实施例 20 (生成 4-喹淋基的化合物 6 )
将 0.600 g ( 0.847 mmol ) ^匕合物 5, 16 mg (0.085 mmol) 碘 ^匕亚铜， 30 mg(0.04 mmol) 双三苯基膦二 匕 4巴， 0.400 g (2.12 mmol) 4—淡 p奎 p林， 0.18 ml (1.27 mmol)三乙胺， 加入装有 10 ml乙腈的压力瓶中， 体系在氮 气保护下，在 80°C反应三小时结束，在体系中加入 10 ml 乙酸乙酯和 10 ml 水， 静置分层。 有机层用水和饱和食盐水洗涤。 减压蒸干溶剂后用硅胶柱 进行纯化（流动相为二氯曱烷： 乙醇： 氨水 =15: 0.4： 0.1 )得化合物 106 m go 将此化合物溶解在 10ml曱醇中， 65°C下回流 3小时脱掉乙酰基得化合 物粗品（流动相为石油醚： 丙酮： 三乙胺 =5: 5: 0.2)。粗品过硅胶柱纯化， 得化合物纯品 33 mg(0.042 mmol)。 总收率 4.9% 0
HRMS(ESI) (M+H)+ m/z 794.42359, calcd for 794.42224; 丽 R (600 MHz, CDC1 3 ) δ： 8.85 (d， 1 H) , 8.30 (d， 1 H) , 8.09 (d， 1 H) , 7.73 (t， 1 H), 7.61 (t， 1 H) , 7.46 (d， 1 H) , 2.71 (s， 3 H) , 2.28 (s， 6 H)； 13 C NMR (75 MHz, CDC1 3 ) δ: 204.1, 169.2, 166.3, 154.5, 149.8, 148.2, 130.0, 129.9, 129.5, 128.0, 127.4, 126.2, 123.9, 103.9, 95.5, 84.8, 82.9, 81.8,
79.5, 78.6, 70.4, 69.5, 66.2, 62.1, 51.3, 49.9, 47.9, 40.4, 38.5, 29.8, 28.7, 26.7,
22.6, 21.3, 20.0, 19.0, 15.9, 15.7, 14.4, 13.4, 10.5. 实施例 21 (生成 2- [5 -苯曱醜基]噻吩基的化合物 6 )
将 0.600 g ( 0.847 mmol ) ^匕合物 5, 16 mg (0.085 mmol) 碘 ^匕亚铜， 30 mg(0.04 mmol) 双三苯基膦二氯化巴， 0.452 g (1.694 mmol) 2-溴-（5- 苯曱酖基）噻吩， 0.18 ml (1.27 mmol)三乙胺， 加入装有 10 ml 乙腈的压力 瓶中， 体系在氮气保护下， 在 80°C反应三小时结束， 在体系中加入 10 ml 乙酸乙酯和 10 ml水， 静置分层。 有机层用水和饱和食盐水洗涤。 减压蒸 干溶剂后用硅胶柱进行纯化（流动相为二氯曱 烷： 乙醇： 氨水 =15: 0.4: 0.1 )得化合物 202 mg。 将此化合物溶解在 10ml曱醇中， 65°C下回流 3小 时脱掉乙醜基得化合物粗品（流动相为石油醚 ： 丙酮： 三乙胺 =5: 5: 0.2)。 粗品过硅胶柱纯化， 得化合物纯品 46 mg(0.054 mmol) 0 总收率 6.4%。 HRMS(ESI) (M+H)+ m/z 853.39585, calcd for C 45 H 61 N 2 0 12 S 853.39397; ¾ NMR (600 MHz, CDC1 3 ) δ： [7.83—7.85 (m, 2 H) , 7.56—7.61 (m, 1 H) , 7.49-7.51 (m, 3 H) , 7.19 (d， 1 H) ] , 5.04 (dd， 1 H) , 4.92 (d， 1 H) , 4.87 (d， 1 H), 4.80 (s， 1 H) , 4.30 (d， 1 H) , 4.19 (d， 1 H) , 3.82 (q, 1 H), 3.65 (br， 1 H) , 3.53-3.56 (m, 1 H) , 3.21 (dd， 1 H) , 3.03-3.05 (m, 1 H), 2.72 (s， 1 H) , 2.47-2.54 (m, 2 H) , 2.29 (s， 6 H) , 1.89—1.93 (m, 1 H), 1.68-1.72 (m, 2 H) , 1.56 (s， 3 H) , 1.43 (s， 3 H) , 1.36 (d， 3 H), 1.24-1.35 (m, 10 H) , 1.02 (d， 3 H) , 0.89 (t， 3 H) . 实施例 22 (生成通式（ I ) 中 X = H且 Ar= 4 _异喹淋基的化合物） 将 0.700 g( 1.025 mmol )2 - O-乙酰基 - 3 -羰基 _6_0-曱基红霉素 A 9-0- 炔丙基肟， 19 mg(0.099 mmol) ^匕亚铜， 35 mg (0.05 mmol) 双三苯基膦 二氯化钯， 0.640 g (3.075 匪 ol)4-溴异喹淋， 0.21 ml (1.48 mmol)三乙 胺， 加入装有 10ml 乙腈的压力瓶中， 体系在氮气保护下， 在 80°C反应三 小时结束， 在体系中加入 10 ml 乙酸乙酯和 10 ml水， 静置分层。 有机层 用水和饱和食盐水洗涤。 减压蒸干溶剂后用硅胶柱进行纯化（流动相为 二 氯曱烷： 乙醇： 氨水 =15: 0.4: 0.1 )得化合物 79 mg。 将此化合物溶解在 10ml曱醇中， 65°C下回流 3小时脱掉乙酰基得化合物粗品（流动相为石 醚： 丙酮： 三乙胺 =5: 5: 0.2)。 粗品过硅胶柱纯化， 得化合物纯品 34 mg ( 0.044 mmol )。 总收率 4.3% 0
'Η NMR (600 MHz, CDC1 3 ) δ： 2.36 (s， 6 H, -N (CH 3 ) 2 ) , 2.80 (s， 3 H, 6-0CH 3 ) , 3.14 (dd， 1 H, H-2 , 3.24-3.29 (m, 1 H, H-4) , 3.33 (s， 1 H, 12-OH), 3.99 (s， 1 H, 11-H), 4.32 (d， 1 H, H-I , 4.81 (s， 1 H, 11— OH), 4.98， 4.94 (d， 2 H, CH 2 - C≡C- Ar)， 5.21 (dd， 1 H, H-13), [7.64 (t, 1 H), 7.80 (t， 1 H), 7.98 (d， 1 H) , 8.23 (d， 1 H) , 8.67 (s， 1 H), 9.19 (s， 1 H), isoquinolyl].
实施例 23
药物组合物的活性测定
本发明还可以提供用于抗菌治疗的药物组合物 ， 该组合物可以包括抗 菌有效量的具有前述通式的化合物， 或者其药物上可接受的盐或酯， 以及 药物上可接受的载体。
对上述 9-肟醚酮内酯衍生物的药物组合物的抗菌治疗 果进行了测 定。
根据 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, 2010) 推荐的标准， 采用肉汤稀释法测定了部分目标化合物对敏感 肺炎链球菌 ATCC49619, erm+mef 型耐药肺炎链球菌 PU - 11、 mef 型耐药肺炎链球菌 PU - 09、 erm型耐药肺炎链球菌 PU- 27的体外抗菌活性（MIC)。 测定结果见 表 1
表 1 9-^芳基丙炔基肟醚酮内酯衍生物的抗菌活性 MIC值 （ g/mL) 克拉霉素 阿奇霉素 实施例 10 实施例 11 实施例 12 实施例 13 ATCC49619 0.032 0.064 < 0.016 < 0.016 < 0.016 < 0.016
PU-11 128 256 128 16 32 16
PU-09 4 8 0.125 0.032 0.064 0.125
PU-27 16 32 0.5 0.032 0.064 0.064 进一步, Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, 2010)推荐的标准， 采用肉汤稀释法测定了实施例 13的目标化合物和对照 品（ 9_^"芳香丙婦基酮内酯衍生物）对敏感肺炎链 菌 ATCC49619、 erm+mef 型耐药肺炎链球菌 PU- 11、 mef 型耐药肺炎链球菌 PU- 09、 erm型耐药肺 炎链球菌 PU- 27的体外抗菌活性（MIC)。 测定结果见表 2。
表 2 9-^芳基丙炔基肟醚酮内酯衍生物和 9-^芳基丙婦基肟醚酮内 酯衍生物的抗菌活性比较（ MIC值： μ g/mL )
实施例 13 对照品
ATCC49619 0.016 0.016
PU-11 16 32
PU-09 0.125 0.25
PU-27 0.064 1 其中， 对照品为： 3_羰基- 6_ 曱基红霉素 9_ [3_(6_喹淋基）_2_丙 烯基]肟 -11， 12-环碳酸酯。
由表 1和表 2可知，目标化合物与目前临床主要用药克拉 素和阿奇霉 素相比，均表现出了较突出的抗敏感菌和抗耐 药菌活性。 实施例 13的目标 化合物 3 -羰基 _6_^曱基红霉素 A 9_6 3_(6_喹啉基）_2 -丙炔基]肟 -11, 12 -环碳酸酯与类似物（对照品）3 -羰基 _6_^曱基红霉素 A 9-^ (3- (6- 喹淋基）-2-丙烯基） 肟 -11， 12-环碳酸酯相比， 抗菌活性进一步提高。
我们与类似物 9-^芳香基烯丙基酮内酯进行抗菌活性比较，发 现本发 明中的化合物具有更高的抗菌活性，而表 2中的实施例 13的目标化合物和 对照品相比主要是 "烯丙基" 和 "炔丙基" 的区别， 说明本发明炔丙基的 侧链结构， 抗菌效果更好。
对于本发明通式（ I )和（ II ) 的化合物， 现有的研究表明： 11 , π- 碳酸酯化比母体 11， 12-0H未碳酸酯化能更进一步提高抗菌活性（T. No腿 ra : 等， Bioorg. Med. Chem. 2005, 1 3: 6054-6063 ), 因此可以推导出， 在相 同取代基团的情况下， 本发明通式（ I )的化合物抗菌活性小于通式（ II ) 的化合物。
需要说明的是， 本发明通式（ I )和（ II ) 的化合物可以用于多种抗 细菌等微生物感染治疗的药物中， 包括衣原体或支原体感染等等。
以上对本发明所提供的一种新型酮内酯 （ 9-芳香基丙炔基酮内酯衍生 物）及其合成制备方法， 以及该类化合物作为抗感染药物的用途和相应 的 药物组合物， 进行了详细介绍， 本文中应用了具体个例对本发明的原理及 实施方式进行了阐述， 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的 方法 及其核心思想； 同时， 对于本领域的一般技术人员， 依据本发明的思想， 在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处 ， 综上所述， 本说明书内容 不应理解为对本发明的限制。
Next Patent: NOVEL ECDYSTERONE SYNTHESIS DERIVATIVE, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF