Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Messung und Darstellung der Temperatur in drei Dimensionen, insbesondere in lebendem Gewebe unter Einsatz von Methoden der magnetischen Kernspinresonanz (NMR), sowie die Verwendung von neuartigen metallorganischen Komplexen als Kontrastmittel zur Messung und Darstellung der Temperatur in drei Dimensionen im bildgebenden Verfahren der Magnetresonanztomographie (MRT).

Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist ein bildgebendes Verfahren, das auf dem physikalischen Prinzip der magnetischen Kernspinresonanz (NMR) basiert und unter anderem in der Medizin zur Darstellung von Gewebe und Organen genutzt wird.

Die nicht-invasive Bestimmung der absoluten Temperatur eines Gewebes ist für verschiedene Krankheitsbilder relevant. In der Tumordiagnostik können mit Hilfe der Temperaturinformation Tumoren voneinander differenziert und entsprechende Behandlungen eingeleitet werden. Auch in der Entzündungsdiagnostik ist die Kenntnis über die Gewebetemperatur notwendig. Bestehende Methoden aus der MRT, wie z.B. die temperaturabhängige Verschiebung der Protonenresonanzfrequenz (PRF), die Veränderung .der Spin-Gitter-Relaxationszeit (Tl) oder die Veränderung der Diffusionsparameier können dieses nicht leisten, da die Temperaturabhängigkeit dieser Messgrößen im NMR-Experiment als solches zu gering ist für diagnostische Zwecke (es wird in einem sehr kleinen Intervall von 36°C bis maximal 44°C gemessen, und die zu detektierenden Unterschiede sind kleiner als 0,1 °C).

Zwecks Erhöhung der Empfindlichkeit müssen Kontrastmittel verwendet werden, welche die Temperaturabhängigkeit des zu messenden Parameters um ein Vielfaches erhöhen. Darüber hinaus ist für jedes der bekannten Verfahren eine Referenzmessung notwendig.

Herkömmliche, meist auf Gadolinium basierende Kontrastmittel für die MRT verbessern den anatomischen bzw. strukturellen Kontrast, z.B. zwischen Gewebearten, und werden in der diagnostischen Routine angewendet. Intelligente bzw. funktionelle Kontrastmittel zeigen dagegen physiologische oder metabolische Parameter an und können prinzipiell verwendet werden, um Krankheitsherde in einem MRT-Bild zu markieren. Einer der wichtigsten diagnostischen Parameter ist die Temperatur. Tumore, Metastasen und Entzündungen weisen eine höhere Temperatur auf als benachbartes, gesundes Gewebe. Eine genaue, nicht-invasive Methode zur Temperaturmessung mit hoher Ortsauflösung zur Erstellung eines in vivo 3D- Thermogramms wäre daher von hohem diagnostischen Nutzen.

Eine weitere medizinische Anwendung, in welcher Gewebetemperaturen in der MRT präzise bestimmt werden müssen, ist die Hyperthermie und die Hypothermie. Hierbei wird Gewebe in geringem Maße (4-10°C) erwärmt (Hyperthermie) oder abgekühlt (Hypothermie). Konventionelle MRT-Methoden sind für diese Anwendung nicht empfindlich genug, da die Gewebetemperatur präzise eingestellt werden muss, um Überwärmungen oder Unterkühlungen zu vermeiden.

Eine weitere Anwendung, bei der eine präzise Bestimmung der Temperatur im Gewebe von Bedeutung ist, ist der Bereich High Intensity Focused Ultrasound / MR guided Focused UltraSound HIFU/MRgFUS. Ziel des HIFU/MRgFUS ist die Gewe- beablation mittels Ultraschall. Hierbei werden Ultraschallwandler so angesteuert, dass sich ein lokaler, gerichteter Hot-Spot ausbildet, mit welchem Gewebe zerstört werden kann. Die thermische Dosisleistung wird über eine Temperaturkartierung des Gewebes mittels MRT kontrolliert. Für die Temperaturmessung werden ausschließlich schnelle relative PRF-Temperaturmessverfahren verwendet. Aufgrund der geringen Empfindlichkeit dieses Verfahrens können Temperaturen und somit die thermische Dosisleistung in Randbereichen nicht mit der notwendigen Genauigkeit bestimmt werden. Daher kann HIFU/MRgFUS nicht in Arealen in der Umgebung von kritischen Gewebestrukturen, insbesondere Fettgewebe verwendet werden, ohne Schädigung dieser Strukturen in Kauf zu nehmen. Aufgrund des Funktionsprinzips der PRF-Methode ist eine Temperaturmessung in Fettgewebe nicht möglich.

Die DE 4318369 Cl nutzt Metallorganische Lanthanid-Chelatkomplexe als Tempe- ratur Sensoren. Durch dort beschriebene Komplexe gelingt es die Temperaturabhängigkeit der chemischen Verschiebung im Ή-NMR deutlich zu erhöhen. Nachteilig bei dieser Methode ist zum einen, dass das aus dem Wasser stammende Signal sehr gut unterdrückt werden muss und dass die Höhe des Signals von der Konzentration und Retention des Kontrastmittels am Zieiort abhängt. Darüber hinaus bereitet die Verschiebung der Signale, insbesondere durch die besonders wirksamen Lanthanid-Komplexe, in einen für die Standardgeräte sehr ungewöhnlichen Messbereich apparative Probleme.

In„Spinschaltung und intelligente Kontrastmittel in der MRT" Nachrichten aus der Chemie, Band 59, Heft 9, Seiten 817-821 , ISSN (Online) 1868-0054, ISSN (Print) 1439-9598, DOI: 10.1515/NACHRCHEM.201 1.59.9.817, September 201 1 , und in der DE 10 2010 034 496, beschreibt Prof. Dr. Rainer Herges Intelligente Kontrastmittel, die sich durch Licht reversibel von einem magnetischen Zustand zum anderen schalten lassen. Somit kann man entweder den Untergrund des Systems oder die Antwort des Systems ein- und ausschalten und somit getrennt messen. Diese Kontrastmittel sind trotz ihres Potentials bei der Erfassung von dynamischen Prozessen im Körper nicht zur Temperatur-Messung geeignet. In„Modular Synthetic Route to Monofunctionalized Porphyrin Architectures", Org. Lett. 2016, Vol. 18, 5228-5231 , und in „Photoswitchable Magnetic Resonance Imaging Contrast by Improved Light-Driven Coordination-Induced Spin State Swith", J. Am. Chem. Soc, 2015, Vol. 137, 7552-7555, werden monofunktionalisierte Ni-Porphyrinkomplexe beschrieben sowie deren Verwendung als photosentitive Kontrastmittel in der MRT. Diese Ni-Porphyrinkomplexe weisen sehr hohe Halbwertszeiten des MRT-aktiven Zusiands von mehreren Monaten bis Jahren auf und sind somit nicht für die Anwendung als temperatursentives Kontrastmittel geeignet,

Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das eine SD- Temperaturmessung im Rahmen der MRT ermöglicht. Darüber hinaus ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das eine 3D-Temperatur- messung im Rahmen der MRT unter Verzicht auf eine Referenzmessung ermöglicht. Des Weiteren ist es Aufgabe der Erfindung, neue Kontrastmittel für die MRT zur Verfügung zu stellen, die eine 3D-Temperaturmessung im Rahmen der MRT ermöglichen. Ebenfalls Aufgabe der Erfindung ist es neue Kontrastmittel für die MRT zur Verfügung zu stellen, die eine 3D-Temperaturmessung im Rahmen der MRT unter Verzicht auf eine Referenzmessung ermöglichen.

Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch die Verwendung von Kontrastmitteln aus neuartigen metallorganischen Koordinationsverbindungen. Das erfindungsgemäß relevante Merkmal dieser neuartigen Kontrastmittel ist es, dass ihre magnetischen Eigenschaften (Aktivität) sich nach einer Kinetik erster Ordnung ändern. in einem weiteren Aspekt wird die Aufgabe der Erfindung dadurch gelöst, dass zur Ermittlung der Temperatur einer Probe ein Verfahren verwendet wird, dass die folgenden Schritte umfasst: Aktivieren oder deaktivieren des Kontrastmittels durch Bestrahlung

Applikation des Kontrastmittels in die zu vermessene Probe

Messung der Aktivität anhand der Relaxationszeit im MRT

Ermittlung der Reaktionsgeschwindigkeit 1. Ordnung der Zu- oder

Abnahme der Aktivität des Kontrastmittels

Ermittlung der Temperatur über die ermittelte Reaktionsgeschwindigkeit 1 Ordnung (Halbwertszeit).

Alternativ kann der Schritt ii vor dem Schritt i durchgeführt werden, wenn die Aktivierung über einen Lichtleiter mithilfe eines Katheters erfolgt.

Erfindungsgemäß wird vorgeschlagen bei der NMR neben der chemischen Verschiebung die Relaxationszeit aktiver Kerne (hauptsächlich Protonen) zur Temperaturmessung zu verwenden (Schritt iii). Sowohl die longitudinale (Γι), als auch die transversale Relaxation (Ti) sind temperaturabhängig. Vorteil der Methode ist, dass gewichtete MRT-Bilder einfach und schnell aufgenommen werden können.

Allerdings kann die Temperatur nur qualitativ und relativ ungenau bestimmt werden, da der Temperaturkoeffizient gewebeabhängig und darüber hinaus sehr klein ist. Aus diesem Grund ist die Verwendung von MRT-Kontrastmitteln (Schritt ü) notwendig. Erfindungsgemäß ist erkannt worden, dass zunächst ein prinzipielles, allen funktionellen MRT Kontrastmitteln anhaftendes Problem gelöst werden muss. MRT- Kontrastmittel, deren Relaxivität (Fähigkeit die Relaxationszeit benachbarter Protonen zu verringern) von einem metabolischen Parameter (wie Temperatur, pH- Wert, Biomarker etc.) abhängt, liefern ein Signal, welches nicht nur von diesem Parameter abhängt, sondern auch von ihrer lokalen Konzentration (je höher die Konzentration des Kontrastmittels, desto stärker das Signal). Die lokale Konzentration ist nicht bekannt und schwankt nach Umgebung und Gewebeart sehr stark. Der durch die Temperaturänderung hervorgerufene Anteil des Signals kann daher nur herausgerechnet werden, wenn man die Konzentration mit einer unabhängigen Methode bestimmt.

Die Halbwertszeit a einer Reaktion 1 , Ordnung (bekanntestes Beispiel der radioaktive Zerfall) ist aber gerade unabhängig von der Konzentration ( = ln(2) kl mit kl™ der Geschwindigkeitskonstanten der Reaktion 1. Ordnung). Der Zusammenhang zwischen der Geschwindigkeitskonstanten k und der Temperatur wird wiederum durch das Gesetz von Arrhemus gegeben. In seiner logarithmierten Form ergibt sich ein linearer Zusammenhang zwischen ln(k) und 1/T. Damit ist es möglich, über die Bestimmung der Halbwertszeit (messbare Relaxation der magnetischen Eigenschaften) im N R-Experimenf die Temperatur zur ermitteln.

Die Erfindung schlägt nun eine „kinetisch gesteuerte Relaxivitätsänderung zur Temperaturmessung" mit einem nicht statischen Kontrastmittel vor. Damit wird sowohl das Problem der Empfindlichkeit, als auch das der Konzentrationsabhängig- keit gelöst.

Nicht statisch bedeutet dabei, dass die Aktivität des Kontrastmittels nach einer Kinetik erster Ordnung zu- oder abnimmt. Die gemessene Geschwindigkeit der Zu- oder Abnahme (Halbwertszeit) (Schritt iv) ist dann unabhängig von der Ausgangs- konzentration. Da die Geschwindigkeit der Reaktion in bekannter Weise von der Temperatur (Arrhenius Gleichung) abhängt, ist so eine Messung der Temperatur möglich (Schritt v).

Erfindungsgemäß werden neuartige Kontrastmittel verwendet, deren Aktivität (Relaxivität) nach Aktivierung über eine Kinetik erster Ordnung abnimmt, bzw. deren Aktivität nach Desaktivierung entsprechend über eine Kinetik erster Ordnung zunimmt. Durch Messen der Zeitabhängigkeit des Signals wird auch die Empfindlichkeit der Temperaturmessung erhöht. Die Interpolation mehrerer Messpunkte zur Bestimmung der Reaktionsgeschwindigkeit verbessert das Signal-Rauschverhältnis. Grundsätzlich ist die Temperaturempfindlichkeit der Kinetik größer als die der bislang entwickelten temperatursensitiven Kontrastmittel.

Die Erfindung sieht vor, beim MRT nicht die Signalstärke zu messen, sondern die Zeitabhängigkeit der Signalstärke. Damit ist die Messung unabhängig von der Konzentration des Kontrastmittels am Ort der Messung und es wird überdies die Empfindlichkeit durch die Aufnahme vieler Ti gewichteter MRT-Bilder erhöht.

Durch die Verwendung des nicht statischen Kontrastmittels können mit üblichen klinischen Bildgebungssequenzen Temperaturkarten der Untersuchungsregion dargestellt werden, um somit Temperaturinformationen über das Gewebe zu erlangen. Das Verfahren kommt dabei ohne Referenzmessungen aus. Dieses stellt einen besonderen Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens dar.

Durch die Nichtnotwendigkeit von Referenzmessungen werden nicht nur etwaige Schwierigkeiten der Bildregistrierung von Referenz und eigentlicher Temperatur- messung (z.B. durch Bewegung des Patienten) vermieden, sondern auch Untersuchungsprotokolle nicht unnötig verlängert.

Mithilfe der nicht statischen Kontrastmittel kann die Temperatur in tiefem Gewebe mit hoher Ortsauflösung bestimmt werden. Entzündungen, Krebs und Stoffwechsel- krankheiten, die erhöhte, metabolische Aktivität hervorrufen, führen zu lokal erhöhter Temperatur, die durch die nicht-statischen Kontrastmittel im MRT sichtbar gemacht werden.

Durch die Verwendung des nicht statischen Kontrastmittels kann die Temperatur nicht nur in wässrigen Gewebetypen, sondern auch im fetthaltigen Gewebe bestimmt werden. Dies erlaubt die Kontrolle der Temperatur bei der Ablatie ung mit der High Intensity Focused Ultrasound / M guided Focused UltraSound (HIFU/MRgFUS).

Durch die Verwendung des nicht statischen Kontrastmittels können darüber hinaus Gewebetemperaturen präzise eingestellt werden, um so Überwärmungen oder Unterkühlungen bei der Hyperthermie und/oder Hypothermie zu vermeiden. In einem weiteren Aspekt kann die erfindungsgemäße Verwendung von nicht statischen Kontrastmitteln zur Verbesserung der Sicherheit der MRT beitragen. Sowohl im Bereich der Konstruktion von Bildgebungsspulen für die MRT, als auch bei der Verwendung von mehreren Sendern zur Bildgebung (sog. parallel transmit) ist die Bestimmung der Verteilung des elektrischen Sendefeldes sicherheitsrelevant. Durch die Geometrie der Bildgebungsspule und die Ansteuerung der einzelnen Sender kann es vorkommen, dass elektromagnetische Wellen innerhalb des zu untersuchenden Objektes konstruktiv interferieren. Hierdurch kann es zu lokalen Temperaturerhöhungen, sog. Hot-Spots kommen. Üblicherweise werden Bildgebungsspulen durch rechenintensive Simulationen untersucht.

Durch die Verwendung des erfindungsgemäßen Kontrastmittels könnten mit üblichen klinischen Bildgebungssequenzen Temperaturkarten oder auch Karten der spezifischen Absorptionsrate erstellt werden, welche in der MRT der wichtigste Parameter ist, um die Sendeleistung einer Spule zu begrenzen. Es gilt: mit E = Elektrische Feldstärke; J = Stromdichte; p = Dichte des Gewebes; σ = elektrische Leitfähigkeit; ci = spezifische Wärmekapazität und dT/dt = zeitliche Ableitung der Temperatur. Eine weitere Anwendung für die Sicherheit in der Magnetresonanztomographie sind Messungen für hochfrequenzinduzierte und gradienteninduzierte Erwärmungen in der Nähe von passiven und aktiven Implantaten. Diese Messungen werden in torso- ähnlichen Phantomen in einem Gel mit bestimmter elektrischer Leitfähigkeit, thermischer Leitfähigkeit, Permittivität und Viskosität durchgeführt. Die zu vermessenden Implantate werden in Worst-Case-Position im Phantom platziert. Mindestens 4 faseroptische Messsonden (Genauigkeit > 0,05°C) werden in der Nähe des Implantates befestigt. Zwei jeweils an den Enden der längsten Ausdehnung des Implantates und eine Sonde zwischen den beiden Sonden in der Mitte des Implantates. Eine vierte Sonde dient als Referenz weit weg vom Implantat. Eine geeignete MRT-Messsequenz mit einer spezifischen Absorptionsrate (Ganzkörper) von >2 W/kg wird für die Messung verwendet (siehe auch ASTM-Standard F2182-09). Die Genauigkeit der erfindungsgemäßen Temperaturmessung übertrifft die des bis- her verwendeten faseroptischen Systems. Anstelle von vier Messpositionen, kann ein Temperaturprofil des gesamten Phantoms erstellt werden. Durch die alleinige Beeinflussung des Kontrastmittels durch die Temperatur sind auch etwaig auftretende MRT-Artefakte in der Nähe des Implantats (z.B. Suszeptibilitätsartefakt) kein Problem.

Allgemein handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Kontrastmitteln um metallorganische Koordinationsverbindungen auch Komplexe genannt, die aus einem Metallion und einem oder mehreren Liganden bestehen. Die Liganden besetzen dabei die in Form von annähernd regulären Koordinationspolyedern angeordneten Koordinationsstellen. In Abhängigkeit von den Liganden und dem Metallion ändern sich die Anordnung und die Zahl der Koordinations stellen, sowie die Elektronenkonfiguration und damit verbunden unter Umständen der Spinzustand des Metaliions. Liganden, die in der Lage sind mehr als eine Koordinationsstelle in der Koordinations Verbindung zu besetzen werden als Chelat-Liganden bezeichnet. Bei dem erfindungsgemäßen MRT-Kontrastmittel handelt es sich um eine metallorganische oordinationsverbindung umfassend ein Metallion (1),

einen Chelat-Liganden (2),

einen Linker (3),

ein photochromes System (4), wobei der Linker (3) den Chelat-Liganden (2) kovalent mit dem photochromen System (4) verbindet und

wobei das photochrome System (4) eine Schaltergruppe (5) und zwei aromatische Systeme Ar und Ar' aufweist und wobei die zwei aromatischen Systeme Ar und Ar' an gegenüberliegenden Enden der Schaltergruppe (5) kovalent angebunden sind und wobei das aromatische System Ar kovalent mit dem Linker (3) verbunden ist und wobei das aromatische System Ar' ein Elektron-Donor (6) ist oder über einen Elektronen-Donor (6) verfügt und

wobei die beiden aromatischen Systeme Ar und Ar' und die Schaltergruppe (5) in Wechselwirkung (W) stehen und

wobei die Wechselwirkung (W) ausgewählt ist aus der Gruppe

1 ) Tautomerisierung

2) Push-Pull Substitution

3) Ringschluss über eine Brücke (7), welche die aromatischen Systeme Ar und Ar' kovalent miteinander verbindet.

Abbildung 1 zeigt eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Kontrastmittel.

Das Metallion (1) kann ausgewählt sein aus der Gruppe Mn ^z+ , Mn ³⁺ , Fe ⁺ , Fe ³⁺ , Co ²⁺ , Ni ²⁺ , Gd ³⁺ , Tb ³⁺ , Dy ³⁺ , Ho ³⁺ , Er ³⁺ und Tm ³⁺ . Bevorzugt sind die Metall- ionen (1) Ni ²⁺ , Fe ⁺ und Fe ³⁺ . Der Chelat-Ligand (2) kann ausgewählt sein aus der Gruppe der Porphyrine, Phthalocyanine, Porphyrazine, Naphthocyanine, Chlorine, Bakteriochlorine, Iso- bakteriochlorine, Corrine, Corrole und andere Tetrapyrrole und deren Heteroanaloga, sowie Salene, Thiosalene, Salapo, N,N'-Bis(salicyialdehyde)cyclohexanodiminat (SALHD), N,N'-bis(2-pyridinaldehyd)-cyclohexanodiiminat (PYHD) Glyoxime, 1,5,9-Triazacyclododecan, Cyclam (1 ,4,8,1 1-Tetraazacyclotetradecan), Cyclen ( 1 ,4,7,10-Tetraazacyclododecan), N,N'-Bis(2-pyridylmeihyl)- 1 ,2-diaminoethane (BPMEN) und 1,4,8,1 1-Tetrathiocyclotetradecan-Derivate.

Die Linker (3) kann ausgewählt sein aus der Gruppe Alkane, Alkene, Alkine, Aromaten, Ether, Ester und Amide.

Die Schaltergruppe (5) kann ausgewählt sein aus der Gruppe der Azo- Verbindungen, Imine, Hydrazone, Alkene, Spiropyrane und Diarylethene.

Die aromatischen Systeme Ar und Ar' können einzeln oder beide ausgewählt sein aus der Gruppe der substituierten Benzole und anderen heterocyclischen, aromatischen 6-Ringen (z.B. Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin) oder aromatischen 5- Ring-Heterocyclen, insbesondere aus der Gruppe Pyrrol, Imidazol, Oxazol, Azothiazol, Pyrazol, Triazole und/oder Tetrazole.

Der Elektronen-D onor (6) kann direkt Teil des Ar' sein oder ist ein Substituent, der ausgewählt ist aus der Gruppe Phenolat, Thiophenolat, Amin- oder ein Phosphin. Er zeichnet sich dadurch aus, dass er mit dem Metallion (1) wechselwirken kann, wie in Abb. 1 , rechts gezeigt, z. B. durch eine dative Bindung. Die Wechselwirkung (W) ist ausgewählt aus

1) Tautomerisierung

2) Push-Pull Substitution

3) Ringschluss über eine Brücke (7) welche die aromatischen Syst* und Ar' kovalent miteinander verbindet

Die Tautomerisierung wird realisiert durch die folgenden Prinzipien: Eine Substitution des 5- oder 6-Ringes in Ar oder in Ar ¹ mit einer zur Tautomerie befähigten Gruppe, z.B. -OH, SH, NHR (R=H, Alkyl, Carbonyl, Aryl) (Prinzip A) oder durch ein zur Tautomerie befähigtes Heteroatom, welches ein H-Atom trägt, z.B. NH (Prinzip B).

Bevorzugt werden die Prinzipien A und B durch die folgenden Verbindungen realisiert:

Die Push-Pull Substitution wird durch einen Substituenten am aromatischen System Ar und Ar' realisiert, wobei die Substituenten am aromatischen System Ar und Ar' induktive und/oder mesomere Effekte aufweisen und wobei sich insgesamt eine Differenz zwischen den induktiven und/oder mesomeren Effekten am Ar zum Ar' ergibt. Beispiele für Substiiuenien mit +M Effekt sind z.B. -NH ₂ , -NHR, -NR2, -OH, -0\ 0R _S S ^" , SR, einen -M Effekt besitzen z.B. -N0 ₂ , -C0 ₂ R, -CN, -COR, CHO, einen -I-Effekt besitzen z.B. -NR ₄ ⁺ , -F, -Cl, -Br. Die induktiven Effekte können über die Hammett-Parameter der Substituenten abgeschätzt werden. Der elektronen- ziehende Substituent sollte einen Hammett- Substituenten Parameter von σ > 0.5 und der elektronensehiebende Substituent möglichst einen σ-Wert von < -0.5 besitzen. Eine Tabelle von σ- Werten findet man z.B. in C. Mansch, A. Leo, R. W. Taft, Chem. Rev. 1991, 91 , 165-195. Je höher die Differenz der induktiven und/oder mesomeren Effekte am Ar zum Ar', desto stärker ist die Push- Pull- Wechselwirkung.

Der Rmgschluss über eine Brücke (7) zwischen Ar und Ar' ist so gewählt, dass eine Ringspannung erzeugt wird. Drei Beispiele für einen geeigneten Ringschluss über eine Brücke (7) lassen sich schematisch folgendermaßen darstellen:

Die folgenden Verbindungen (die Brücken sind fett eingezeichnet) zeigen drei Beispiele, welche die Realisierung des Prinzips verdeutlichen sollen;

Erfindungsgemäß werden die Substituenten an den aromatischen Systemen Ar und Ar' des photochromen Systems (4) so gewählt, dass wenigstens eine der drei genannten Wechselwirkungen (W) 1) Tautomerisierung, 2) Push-Pull Substitution und 3) Ringschluss über eine Brücke (7), welche die aromatischen Systeme Ar und Ar' kovalent miteinander verbindet, vorliegt. In einer bevorzugten Ausftihrungsform liegt wenigstens die Wechselwirkung (W) 1) Tautomerisierung vor.

Das photochrome System ist durch den Stimulus Bestrahlung mit UV oder sichtbarem Licht isomerisierbar. Bei Vorliegen des einen Isomers ergibt sich eine Konfiguration, bei der das aromatische System Ar' über den Elektronen-Donor (6) am Metallion (1) koordinativ gebunden ist. In der anderen Konfiguration ist das aromatische System Ar' nicht am Metallion (1) gebunden. Dieses ist auch in Abbildung 1 schematisch dargestellt.

Erfindungsgemäß wird die eine Konfiguration durch Bestrahlung erreicht, die andere Konfiguration auf thermischem Wege nach einer Kinetik erster Ordnung, verursacht durch die Wechselwirkung (W).

Es gibt bei diesen Systemen zwei Ansatzpunkte zur Beeinflussung und Steuerung der Aktivität (Relaxivität) des MRT-Kontrastmittels: 1. Kontrolle des Zugangs von Wasser zu freien Koordinationsstellen am

Metallion

2. Kontrolle des Spinzustands des Metallions (S^O inaktiv, S>0 aktiv) bzw.

(S=' /2 schwach aktiv, S>V ₂ stark aktiv). Aufgrund der Koordination/Dekoordination des Liganden ändert sich die Zahl der freien Koordinationsstellen an denen Wasser als Ligand zutreten kann. Dabei kann es der Fall sein, dass durch die Dekoordination des Liganden eine Koordinationsstelle für das Wasser frei wird. Es ist ebenfalls möglich, dass durch die Koordination eine Änderung des Koordinationspolyeders eintritt und somit eine weitere freie Koordinationsstelle für den Zutritt von Wasser vorliegt. Dieses ist insbesondere beim Übergang vom quadratisch-planarem zum oktaedrischen Polyeder zu beobachten. Durch die Koordination/Dekoordination des Liganden ist es ebenfalls möglich, den Spin-Zustand des Metallions zu beeinflussen, da es im Ligandenfeld zu einer energetischen Aufspaltung der Orbitale am Metallion kommt und somit ein Übergang zwischen low-spin (paarweise Besetzung der Orbitale) und high-spin (einzelne Besetzung mit parallelem spin) möglich werden kann.

Abbildung 2 erläutert das Prinzip der Kontrolle des Spinzustandes und des Zugangs des Wassers zum Metallion an drei Beispielen. In allen drei Beispielen wird die Aktivität (Relaxivität) durch den Zugang von Wasser an das Metallion gesteuert. In Beispiel 1 und 2 der Abbildung 2 wird zusätzlich der Spinzustand geschaltet. Je besser der Zugang von Wasser zum Metallion und je höher der Spin (S), desto höher die Aktivität des Kontrastmittels. Beide Effekte wirken in die gleiche Richtung und verstärken sich gegenseitig.

Das der Erfindung zugrundeliegende Prinzip um die Relaxivität nach Akti- vierung/Desaktivierung des Kontrastmittels in erfindungsgemäßer Art und Weise zeitabhängig zu machen, ist also die Verwendung eines Liganden-Systems, das über einen Stimulus, insbesondere Licht des UV, des sichtbaren Spektralbereiches oder dem nahen Infrarot, zur Koordination/Dekoordination mit dem Metallion gebracht wird und dann auf Grund der Wechselwirkung (W) in einer Kinetik erster Ordnung wieder in die ursprüngliche Position zurückkehrt.

Die temperaturabhängige Halbwertszeit der Ab- oder Zunahme der Aktivität sollte idealerweise, im besonders relevanten Temperaturbereich von 34°C bis 43°C, im Bereich von 0,1 s bis 300 min, bevorzugt 1 s bis 200 min, besonders bevorzugt 10 s bis 100 min liegen. Eine längere Halbwertszeit des MRT-aktiven Zustands macht das Kontrastmittel für die Temperaturmessung ungeeignet. Eine Einstellung der Halbwertzeit kann dabei über die Wechselwirkung W vorgenommen werden. So kann z. B. ein Austausch von Fluor (F) gegen Wasserstoff (H) am Ar, die Wechselwirkung W derart verändern, dass die Halbwertzeiten halbiert werden, Eine Verstärkung der Wechselwirkung führt zu einer Verkürzung der Halbwertszeit. Ebenso kann z. B. ein Austausch von OMe bzw. OiPr am Pyridin- Ring die Halbwertszeit der MRT-aktiven Zustands über die dadurch hinzugekommene tautomere Wechselwirkung verringern. Dies sei an den im Schema 2 der oben zitierten Veröffentlichung Org. Lett. 2016, Vol. 18, 5228-5231 , angegebenen Verbindungen 10a und 10b gezeigt. Die Verbindung 10a entspricht der erfindungsgemäßen Verbindung a)

wobei anstatt des OH-Substituenten am aromatischen System Ar' ein H-Atom vorliegt, und die Verbindung 10b entspricht der erfindungsgemäßen Verbindung a), wobei anstatt des OH-Substituenten am aromatischen System Ar' eine OMe-Gruppe vorliegt. Die Verbindung 10a (H-Atom am aromatischen System Ar') zeigt eine Halbwertszeit des MRT-aktiven Zustands von 401 Tagen, die Verbindung 10b (OMe-Substituent am aromatischen System Ar') eine Halbwertszeit von mehr als 2 Jahren. Der Austausch der Substituenten OMe bzw. H in den Verbindungen 10a und 10b durch eine OH-Gruppe führt zu einer Verringerung der Halbwertszeit des MRT-aktiven Zustands auf wenige Minuten, da die vormals wechselwirkungslos vorliegenden aromatischen Systeme über die nunmehr mögliche Tautomerie über den OH-Substituenten wechselwirken.

Über eine Kombination der Wechselwirkungen, wie z. B. der relativ starken tauto- meren Wechselwirkung mit der relativ schwächeren Push-Puü- Wechselwirkung kann die Halbwertszeit des MRT~aktiven Zustande genau eingestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Wechselwirkung (W) mindestens eine Tautomerisierung und die Halbwertszeit der Ab- oder Zunahme des MRT- aktiven Zustande des Kontrastmittels liegt im besonders relevanten Temperaturbereich von 34°C bis 43 °C im Bereich von 0,1 s bis 300 min.

Die erfindungsgemäßen MRT-Kontrastmittel weisen somit eine zeitabhängige Änderung der magnetischen und koordinativen Eigenschaften auf, aufgrund dessen deren Aktivität (Relaxivität) nach Aktivierung über eine Kinetik erster Ordnung abnimmt, bzw. deren Aktivität (Relaxivität) nach Desaktivierung entsprechend über eine Kinetik erster Ordnung zunimmt.

Somit ist die zeitabhängige Änderung der magnetischen und koordinativen Eigenschaften (Relaxivität) unabhängig von der lokalen Konzentration des MRT-Kontrast- mittels unter Berücksichtigung von; ti/2 = ln(2)/kl mit kl= der Geschwindigkeitskonstanten der Reaktion 1. Ordnung. Die Erfindung umfasst folgende Aspekte: Aspekt 1. Metallorganische Koordinationsverbindung umfassend

ein Metallion (1),

einen Chelat-Liganden (2),

einen Linker (3),

ein photochromes System (4),

wobei der Linker (3) den Chelat-Liganden (2) kovalent mit dem photochromen System (4) verbindet,

das photochrome System (4) eine Schaltergruppe (5) und zwei aromatische Systeme Ar und Ar' aufweist,

die zwei aromatischen Systeme Ar und Ar' an gegenüberliegenden Enden der Schaltergruppe (5) kovalent angebunden sind,

das aromatische System Ar kovalent mit dem Linker (3) verbunden ist,

das aromatische System Ar' ein Elektronen-Donor (6) ist und/oder über einen

Elektronen-Donor (6) verfügt, und

wobei die beiden aromatischen Systeme Ar und Ar' und die Schaltergruppe (5) in

Wechselwirkung (W) stehen und

die Wechselwirkung (W) ausgewählt ist aus

1) Tautomerisierung

2) Push-Pull Substitution

3) Ringschluss über eine Brücke (7), welche die aromatischen Systeme Ar und Ar' kovalent miteinander verbindet.

Aspekt 2. Metallorganische Koordinationsverbindung nach Aspekt 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Metallion (1) ausgewählt ist aus der Gruppe Mn ²⁺ , Mn ³⁺ , Fe ²⁺ , Fe ³⁺ , Co ²⁺ , Ni ²⁺ , Gd ³⁺ , Tb ³⁺ , Dy ³⁺ , Ho ³⁺ , Er ³⁺ und Tm ³⁺ .

Aspekt 3. Metallorganische Koordinationsverbindung nach einem der Aspekte 1 oder 2,

dadurch gekennzeichnet, dass der Chelat-Ligand (2) ausgewählt ist aus der Gruppe der Porphyrine, Phthalocyanine, Porphyrazine, Naphthocyanine, Chlorine, Bakterio- chlorine, Isobakteriochlorine, Corrine, Corrole und andere Tetrapyrrole und deren Heteroanaloga, sowie Salene, Thiosalene, Salapo, N,N'-Bis(salicylaldehyde)- cyclohexanodiminat (SALHD), N,N'-bis(2-pyridinaidehyd)-cyclohexanodiiminat (PYHD) Glyoxime, 1,5,9-Triazacyclododecan, Cyclam (1,4,8,1 1-Tetraazacyclotetra- decan), Cyclen (1 ,4,7,10-Tetraazacyclododecan), N,N'-Bis(2-pyridylmethyl)-l,2- diaminoethane (BPMEN) und 1 ,4,8, 11 -Tetrathiocyclotetradecan-Derivate. Aspekt 4. Metaliorganische Koordinationsverbindung nach einem der Aspekte 1 bis 3,

dadurch gekennzeichnet, dass der Linker (3) ausgewählt ist aus der Gruppe Alkane, Alkene, Alkine, Aromaten, Ether, Ester und Amide.

Aspekt 5. Metallorganische Koordinationsverbindung nach einem der Aspekte 1 bis 4,

dadurch gekennzeichnet, dass die Schaltergruppe (5) ausgewählt ist aus der Gruppe der Azo- Verbindungen, Imine, Hydrazone, Alkene, Spiropyrane und Diarylethene.

Aspekt 6. Metallorganische Koordinationsverbindung nach einem der Aspekte 1 bis 5,

dadurch gekennzeichnet, dass die aromatischen Systeme Ar und Ar' verschieden oder gleich sind und ausgewählt sind aus der Gruppe der substituierten Benzole und anderen heterocyclischen, aromatischen 6-Ringen (z.B. Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin) oder aromatischen 5-Ring-Heterocyclen, insbesondere aus der Gruppe Pyrrol, Imidazol, Oxazol, Azothiazol, Pyrazol, Triazole und/oder Tetrazole. Aspekt 7. Metaliorganische Koordinationsverbindung nach einem der

Aspekte 1 bis 6,

dadurch gekennzeichnet, dass der Elektronen-Donor (6) ausgewählt ist aus der Gruppe Phenolat, Thiophenolat, Amin- oder Phosphin, Aspekt 8. Metallorganische Koordinationsverbindung nach einem der Aspekte 1 bis 7,

dadurch gekennzeichnet, dass die Tautomeri sierung realisiert wird durch eine Substitution des 5- oder 6-Ringes in Ar oder in Ar' mit einer zur Tautomerie berahig- ten Gruppe, z.B. -OH, -SH, -NHR (R=H, Alkyl, Carbonyl, Aryl) (Prinzip A) oder durch ein zur Tautomerie befähigtes Heteroatom, welches ein H-Atom trägt, bevorzugt NH (Prinzip B),

Aspekt 9, Metallorganische Koordinationsverbindung nach Aspekt 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Prinzipien A oder B durch die folgenden Verbindungen realisiert werden:

Aspekt l O. Metallorganische Koordinationsverbindung nach einem der Aspekte 1 bis 9,

dadurch gekennzeichnet, dass die Push-PuH Substitution durch Substituenten am aromatischen System Ar und Ar' realisiert wird, wobei die Substituenten am aroma- tischen System Ar und Ar' induktive und/oder mesomere Effekte aufweisen und wobei sich insgesamt eine Differenz zwischen den induktiven und/oder mesomeren Effekten am Ar zum Ar' ergibt.

Aspekt 1 1. Metallorganische Koordinationsverbindung nach Aspekt 10, dadurch gekennzeichnet, dass Substituenten mit +M-Effekt ausgewählt sind aus der Gruppe -NH2, -NHR, -NR , -OH, -0 ^" , OR, S\ SR, und Substituenten mit einem -M-Effekt ausgewählt sind aus der Gruppe -N0 ₂₎ -C0 ₂ R, -CN, -COR, CHO, und Substituenten mit einen -I-Effekt ausgewählt sind aus der Gruppe -NR , -F ^' , -Cl ^' und Br .

Aspekt 12. Metallorganische Koordinations Verbindung nach einem der Aspekte 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass Ar und Ar' über eine ringschließende Brücke (7) verbunden sind. Aspekt 13. Metallorganische Koordinationsverbindung nach Aspekt 12, wobei das photochrome System (4) folgende Struktur aufweist

Aspekt 14. Diagnostisches Mittel enthaltend die metallorganische Koordinationsverbindung gemäß einem der Aspekte 1 bis 13.

Apekt l S. Mittel oder meiallorganische Koordinationsverbindung gemäß einem der Aspekte 1 bis 14 zur Verwendung in der Bestimmung der Gewebetemperatur umfassend die folgenden Schritte:

i. Aktivieren oder Deaktivieren des Mittels oder der metallorganischen Koordinations Verbindung durch Bestrahlung

ii. Applikation des Mittels oder der metallorganischen Koordinationsverbindung in das zu vermessene Gewebe

iii. Messung der Aktivität anhand der Relaxationszeit im MRT

iv. Ermittlung der Reaktionsgeschwindigkeit 1. Ordnung der Zu- oder Abnahme der Aktivität des Mittels oder der metallorganischen Koordinationsverbindung v. Ermittlung der Temperatur über die ermittelte Reaktionsgeschwindigkeit 1.

Ordnung (Halbwertszeit).

Aspekt 16. Mittel oder metallorganische Koordinationsverbindung gemäß Aspekt 15, wobei Schritt ii vor Schritt i durchgeführt wird.

Aspekt 17. Mittel oder metallorganische Koordinationsverbindung gemäß einem der Aspekte 1 bis 14 zur Verwendung als Kontrastmittel in der MRT.

Aspekt 18. Mittel oder metallorganische Koordinationsverbindung gemäß einem der Aspekte 1 bis 14 zur Bestimmung der Temperatur.

Aspekt 19. Mittel oder metallorganische Koordinationsverbindung gemäß einem der Aspekte 1 bis 14 zur Verwendung im Rahmen einer Gewebeablation mittels Ultraschall (High Intensity Focused Ultrasound / MR guided Focused UltraSound (HIFU/MRgFUS)) Aspekt 20, Mittel oder metallorganische Koordinationsverbindung gemäß einem der Aspekte 1 bis 14 zur Bestimmung einer Hyperthermie und/oder Hypothermie. Aspekt 21. Mittel oder metallorganische Koordinationsverbindung gemäß einem der Aspekte 1 bis 14 zur Erfassung von hochfrequenzinduzierter Erwärmungen in der Nähe von passiven und aktiven Implantaten.

Aspekt 22. Mittel oder metallorganische Koordinations Verbindung gemäß einem der Aspekt 1 bis 14 zur Erfassung von gradienteninduzierter Erwärmungen in der Nähe von passiven und aktiven Implantaten.

Aspekt 23. Verwendung einer metallorganischen Koordinationsverbindung gemäß einem der Aspekte 1 bis 13 bei der Konstruktion von Bildgebungsspulen für die MRT.

Die Allgemeinheit der Lehre nicht einschränkend soll die Erfindung anhand von Beispielen erläutert werden. Es wurden die beiden mit a) und b) bezeichneten Verbindungen synthetisiert.

Verbindung a) wurde bei Raumtemperatur mit Licht der Wellenlänge 520 nra bestrahlt (verwendetes Equipment: UV/vis Spektrometer Lambda 14 spectrometer (Perkin-Elmer), LED Sahlmann Photochemical Solutions) und so in die MRT-aktive Form überführt. Diese zeigt eine charakteristische Bande bei 429 nm, was in Abbildung 3a zu erkennen ist. Die Umwandlung der MRT aktiven Form mit der Zeit wird anhand der Banden im Spektrometer verfolgt (Abb. 3b). Das Experiment wurde bei 5 verschiedenen Temperaturen durchgeführt. Die Auftragung der Halbwertszeit als Funktion der Temperatur folgt dem Arrhenius Gesetz, zu sehen in Abbildung 3c. Die Auftragung des Logarithmus der Geschwindigkeitskonstante als Funktion der reziproken Temperatur ist linear (Abbildung 3d). Aus der Kinetik lässt sich somit die Temperatur bestimmen.

Für Verbindung b) wurden Relaxationszeitmessungen in einem 7 Tesla MRT-System (ClinScan 7T 70/30, Bruker, Ettlingen, Deutschland) durchgeführt. Die Messungen wurden bei drei verschiedenen Temperaturen (-10°C, 0°C und 5°C) (Abbildung 4) und drei verschiedenen Konzentrationen (1 , 2 und 3 mM) (Abbildung 5) in M.ethanol durchgeführt. Die Bildgebung für Abb. 4 & 5 erfolgte mittels Standard-Bildgebungs- sequenzen, welche auch in der klinischen Routine Anwendung finden. Abbildung 4 zeigt das MR-Signal als Funktion der Zeit für drei verschiedene Temperaturen. Abbildung 5 zeigt das MR-Signal als Funktion der Zeit bei konstanter Temperatur von 5.8°C. Das MRT Signal fällt exakt exponentiell mit der Zeit ab. Die Kinetik ist unabhängig von der Konzentration und die Tempe aturabhängigkeit ist im gemessenen Bereich linear. D.h. aus der Zeitabhängigkeit des MRT-Signals kann man die exakte, absolute Temperatur des Mediums bestimmen, unabhängig von der Konzentration des Kontrastmittels und ohne eine zusätzliche Referenz. Darüber hinaus ist die Kinetik unabhängig von der absoluten Relaxationszeit der Protonen und damit von der Umgebung. Damit kann die Temperatur in verschiedenen Gewebearten (z.B. Blut, Fett, Parenchym, interstitielles Bindegewebe) mit der gleichen Methode ohne nachträgliche Korrektur gemessen werden. Auch Inhomogenitäten durch Suszepti- bilitätssprünge oder Inhomogenitäten des Hauptmagnetfeldes (i?o), sowie des Anregungsfeldes (Z?i), die bei der P F Methode zu großen Fehlern bei der Temperatur-Messung führen, beeinflussen die Messungen bei unserer kinetischen Methode nicht.

Abbildung 6 zeigt das MRT-Bild eines Temperaturgradienten des nicht statischen Kontrastmittels in einem Methanol-Gel. Die Probe befindet sich hierbei in einem Glasphantom, welches mittig durch eine Trennwand unterteilt ist. Beide Teile des Glasphantoms werden an je eine Temperiereinheit angeschlossen und auf unter- schiedliche Temperaturen eingestellt, sodass sich ein Temperaturgradient über die Probe ergibt. Die Bildgebung erfolgte mit einer Half fourier-Acquired Single shot Turbo spin Echo Inversion Recovery Sequenz (IR-HASTE). Insgesamt wurden mit einer nominalen Auflösung von (0,125 x0,125 x 1 , 1) mm aufgenommen. Die Schichtdicke von 1 , 1 mm war dabei durch das MR- System begrenzt. Durch das geringe Signal-zu-Rausch-Verhältnis der Bildgebung, hervorgerufen durch die starke Beladung der Bildgebungsspule durch das Phantom, wurde die Temperaturkartierung mit einer Auflösung von (0,222x0,222x 1 , 1 ) mm durchgeführt. Eine Zusammenfassung der Voxel erfolgte mittels bikubischer Interpolation, wobei das Ausgangsvoxel ein gewichtetes Mittel der Eingangsvoxel der nächsten 4 4-Nachbarschaft darstellt. Für alle Voxel wurde über alle Messungen eine Exponentialfunktion erster Ordnung berechnet, dessen Geschwindigkeitskonstanie in eine absolute Temperatur überführt wurde.

Synthese des kinetischen Kontrastmittels a):

Synthese von 3-(3-Bromphenyl)azo-4-hydroxypyridin

5.00 g (24,8 mmol) l-Brom-3-nitrobenzoI wurden in 120 mL Ethanol gelöst und mit 1 .99 g (37.2 mmol) Ammoniumchlorid in 10 mL Wasser versetzt. Es wurde auf 40 °C erhitzt, wobei die Dispersion in eine klare Lösung überging. 4.86 g (65.4 mmol) Zinkstaub wurden bei Raumtemperatur in einem Schwung zugegeben. Anschließend wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat in eine eisgekühlte und mit Eis versetzte wässrige Eisen(III)chlorid- Lösung (4.69 g, 17.4 mmol in 240 mL) gegeben, wobei das l-Brom-3-nitroso- benzol (9) als grüner Feststoff ausfiel. Das Gemisch wurde 15 min gerührt. Es wurde erneut filtriert und mit Wasser gewaschen. Dann wurden 786 mg (7, 14 mmol) 3-Amino-4~hydoxypyridin (2) in 35 mL Essigsäure gelöst und mit dem Rohprodukt des l-Brom-3-nitrosobenzols (9) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 68 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt und das Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Dichlorrnethan/Ethanol = 18/1 , Rf = 0,22) gereinigt.

Ausb.: 692 mg (2.84 mmol, 35 %)

Schmp. : 215.7 C (Zersetzungstemperatur)

IR: ff ^' = 3024 (w), 2350 (w), 2166 (w), 1981 (w), 1637 (vs), 1605 (s), 1510 (s), 1445 (s), 1300 (s), 1292 (s), 1268 (s), 1235 (s), 1 169 (s), 1057 (m), 973 (m), 888 (s), 857 (s) ₅ 814 (vs), 782 (vs) cm ^] .

'H-NMR (500 MHz, 300 . DMSO-d ₆ , TMS): *5 = 1 1.78 (s, 1H, OH), 8.14 (s, 1H, ί-Η), 7.90 (d, ⁴ J = 1.8 Hz, 1 H, 7-H), 7.83 (dd, ³ J = 7.9 Hz, ⁴ J - Ϊ .7 Hz, 1H, 1 1-H), 7.76 (d, ³ J = 7.0 Hz, 1H, 5-H), 7.70 (dd, ³ J - 7.9 Hz, ⁴ J - 1.9 Hz, 1 H, 9-H), 7.54 (t, V= 7.9 Hz, 1H, 10-H), 6.50 (d, ³ J = 7.0 Hz, 1 H, 4-H) ppm.

^S3 C-NMR (125 MHz, 300 K, DMSO-de, TMS): = 154.0 (C6), 139.7 (C5), 133.6 (C9), 131.9 (C10), 131.5 (Ci), 123.8 (7), 123.5 (Cl l), 122.9 (C8), 120.9 (C4) ppm. UV / Vis (Acetonitril): λ™χ (lg ε) = 238 (3.867), 342 (3.778) um. MS (EI, 70 eV): m/z (%) - 277 (100) [Mf, 172 (45) [M-C5H4N2] ⁺ .

MS (CL Isobutan): m/z (%) = 279 (100) [M+H] ⁺ , 155 (97) [PhBr] ⁺ , 122 (41) [M-

PhBr] ⁺ ,107 (29) [M-PhBrN] ⁺ . Synthese von 3-(3~(2-Formylphenyl)phenyIazo)-4-hydroxypyridin

682 mg (2.45 mmol) 3-(3-Bromphenyl)azo-4-hydroxypyridin wurden unter Schutzgas in 35 mL Toluol gelöst. 404 mg (2.70 mmol) 2-Formylphenylboronsäure (10), 75.0 mg (64.9 umol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) _} 12.5 mL Ethanol und 1.12 g (8.09 mmol) Kaliumcarbonat in 8 mL Wasser wurden zugegeben und 16 h bei 90 °C gerührt. Es wurden 150 mL Ethylacetat hinzugefügt und die Phasen getrennt. Die org. Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt und das Rohprodukt säulen- chromatographisch an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 18/1 , Rf = 0.19) gereinigt.

Ausb.: 374 mg (1 ,23 mmol, 50 %)

Schmp. : 211.4 °C (Zersetzungstemperatur)

IR: w = 3028 (w), 2364 (vs), 2343 (vw), 1637 (s), 1606 (m), 1509 (m), 1445 (m), 1368 (m) ₅ 1292 (m), 1268 (vs), 1234 (s), 1 193 (s), 1 168 (s), 1057 (m), 1029 (m), 904 (s) _; 888 (s), 857 (s), 814 (vs), 782 (vs) cm ^"1 .

iH-NMR (500 MHz, 300 K, DMSO-d ₆ , TMS): δ - 1 1.85 (s, 1 H, OH), 9.94 (s, 1H, 18-H), 8.05 (s, 1H, 1-H), 7.96 (d, ³ J = 7.6 Hz, 1 H, 14-H), 7.87 (d, ³ J = 6.6 Hz, 1H, 1 1-H), 7.76 bis 7.81 (m, 2H, 7-H, 16-H), 7.67 bis 7.72 (m, 2H, 5-H, 10-H), 7.64 (t, ³ J - 7.7 Hz, 1H, 15-H), 7.58 bis 7,63 (m, 2H, 9-H, 17-H), 6.40 (d, ³ J - 6.0 Hz, 1H, 4-H) ppm.

^{I 3} C-NMR (125 MHz, 300 K, DMSO-d ₆ , TMS): = 192.1 (C18), 152.8 (C6), 146.6 (C12), 139.0 (C8), 137.7 (C5), 134.6 (C16), 133.8 (C13), 132.7 (C9), 131.4 (C17), 130.0 (CIO), 129.3 (Cl), 128.9 (C15), 128.3 (C14), 123.7 (C7), 122.6 (Cl l), 121.4 (C4) ppm.

UV / Vis (Acetonitril): X _müX (lg ε) = 232 (4.349), 342 (4.1 11) nm.

MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 303 (100) [M] ⁺ , 181 (60) [M-C ₅ H4N ₃ 0] ⁺ ₅ 153 (98) [M-C ₅ H ₄ N ₃ 0-CHO] ⁺ , 109 (27) [M~C _i3 H ₉ NO] ⁺ .

MS (CL Isobutan): m/z (%) = 304 (16) [M+H] ⁺ ,198 (100) [M-C ₇ H _s O] ⁺ .

Synthese des Azopyridin-substituierten Porphyrins

3-(3-(2-Forrnylphenyl)phenylazo)-4-hydroxypyridin (365 mg, 1.18 mmol), Penta- fluorbenzaldehyd 230 mg (1.18 mmol) und 341 mg (2.40 mmol) Trifluorbordiethyl- etherat wurden unter Schutzgas in 250 mL Chloroform gelöst. 733 mg (2.35 mmol) meso-Pentafluorphenyldipyrromethan wurden in 20 mL Chloroform gelöst und über einen Zeitraum von 30 min zugetropft. Nach 5 h Rühren wurden 606 mg (2.85 mmol) -Chloranil (13) zugegeben und für 12 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde über Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt und das Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/ Ethylacetat = 6:4, Rf = 0.13) gereinigt.

Ausb.: 51.7 mg (47.8 μηιοΐ, 4 %)

^-NMR (500 MHz, 300 K, Aceton-d ₆ , TMS): (5 = 1 1.98 (s, br, 1H, OH), 9.25 (s, br, 4H, 25-H, 26-H), 9.18 (s, br, 2H, 21-H), 9.11 (s, br, 2H, 20-H), 8.41 (s, 1H, 1-H), 8.36 (d, - 7.5 Hz, 1H, 14-H), 8.24 (d, ³ J = 5.8 Hz, 1H, 5-H), 8.07 (t, ³ J = 7.5 Hz, 1H, 16-H), 8.01 (d, ³ J = 7.5 Hz, 1H, 17-H), 7.92 (t, ³ J = 7.5 Hz, 1 H, 15-H), 7.86 (s, 1H, 7-H), 7.21 (d, - 8.0 Hz, 1H, 9-H), 7.08 (d, ³ J = 8.0 Hz, 1H, 1 1 -H), 6.76 (d, ³ J= 5.8 Hz, 1H, 4-H), 6.64 (t, ³ J = 8.0 Hz, 1H, 10-H) ppm.

1 ⁹ F-NMR (470 MHz, 300 K, Aceton-de, CFC1 ₃ ): δ = -139.55 (d, ³ J - 22.6 Hz, 2F, A-o-F), -139.89 (d, ³ J = 23.6 Hz, 1F, B-o-F), -140.00 (d, ³ J = 23.6 Hz, 1 F, B-o '-F), -140.16 (d, ³ J = 20.1 Hz, 2F, A-o '-F), -155.71 (t, ³ J = 20.2 Hz, 1 F, A-p-F), -155.75 (t, J = 19.7 Hz, 2F, B-p-F), -164.34 (td, ³ J = 21.4 Hz, ⁴ J = 7.0 Hz, 2F, A-m-F), -164.65 bis -164.88 (m, 4F, B-m-F, A-m -F, -m '-F) ppm.

MS (MALDI, CCA): m/z (%) = 1081 [M] ⁺ .

Synthese des Azopyridin-substituierten Nickel(II)-Porphyrins a)

46.0 mg (42.6 μτηοΐ) des metallfreien, azopyridin-substituierten Porphyrins und 87.5 mg (699 μηιοΐ) Nickel(II)acetylacetonat wurden in 40 mL Toluol gelöst und 4 d unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt und das Rohprodukt säulenchromato graphisch an Kieselgei (Chloroform, Rf= 0.15) gereinigt.

Ausb.: 28,5 mg (25.1 μηιοΐ, 52 %) a)

IR: « = 2923 (m), 2853 (m), 2361 (s), 1343 (s), 1610 (m), 1518 (s), 1489 (m), 1344 (m), 1159 (m), 1052 (vs), 987 (vs), 955 (s), 937 (w), 799 (vs), 726 (vs), 709 (s), 695 (s), 660 (s), 585 (m)crn ¹ .

'H-NMR (500 MHz, 300 K, DMSO-de, TMS): δ = 11.66 (s, br, 1H, NH), 10.82 (s, br, 4H, 25-H, 26-H), 10,76 (s, br, 2H, 21-H), 10.53 (s, br, 2H, 20-H), 8.20 (d, ³ J= 7.2 Hz, 1H, 14-H), 7.99 (t, ³ J = 7.7 Hz, 1H, 16-H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H, 17-H), 7.85 (t, ³ J= 7.4 Hz, 1H ₅ 15-H), 7.78 (s, 1H, 7-H), 7.64 (d, ³ J= 5.1 Hz, 1H, 1-H), 7.59 (t, ³ J - 6.2 Hz, 1H, 5-H), 6.94 (d, ³ J = 7.2 Hz, 1H, 9-H), 6.65 (d, ³ J=6.3Hz, 1H, 11-H), 6.43 (t, ³ J - 6.6 Hz, 1H, 10-H), 6.30 (d, ³ J= 6.9 Hz, 1H, 4-H) ppm.

¹⁹ F-NMR (470 MHz, 300 K, DMSO-d ₆ , CFC1 ₃ ): δ - -139,40 (d, ³ J - 21.6 Hz, 2F, A-o-F), -139.80 (d, J- 20.8 Hz, 1F, B-o-F), -139.98 (d, ³ J= 21.2 Hz, 1F, B-o'-F), -140.16 (d, ³ J= 21.6 Hz, 2F, Ao'F), -155.74 (t, ³ J= 19.3 Hz, 2F, A- -F), -155.79 (t, ³ J = 19.6 Hz, 1F, -p-F), -164.34 (t, ³ J = 20.8 Hz, 2F, A-m-F), -164.40 bis -164.71 (m, 4F, B-/M-F, A-m '-F, - '-¥) ppm.

UV / Vis (Acetonitril): X _m&x (lg ε) = 406 (5.196), 524 (4.075), 556 (3.924) nra, MS (CI, Isobutan): m/z (%) - 1 137 (20) [M+H] ⁺ , 1030 (100) [M-C ₅ H ₄ N ₂ 0] ⁺ .

MS (MALDI, CCA): m/z (%) = 1 138 [M] ⁺ .

Synthese des kinetischen Kontrastmittels b):

4-(3'-Brom-4'-fluorphenyiazo)-l-(triphenylmethyl)iniidazo J

Eine Suspension von 4(5)-(3'-brom-4'-fluorphenylazo)imidazol (512 mg, 1.90 mmol) und Triphenylchlormethan (557 mg, 2.00 mmol) in Methylenchlorid (25 mL) wurde mit Triethylamin (342 pL, 2.47 mmol) versetzt. Beim Rühren bei Raumtemperatur für 19 h entstand eine tiefrote Lösung. Halbgesättigte Natriumbicar- bonatlösung (30 mL) wurde hinzugefügt, die Phasen wurden getrennt und die wässri- ge Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert (jeweils 30 mL). Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die Reinigung des Rohproduktes durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Cyclohexan/Ethylacetat, 7:3, Rt = 0.38) ergab einen gelben Feststoff (863 mg, 1.69 mmol, 89 %).

Mp: 85 °C.

FT-IR (layer): v = 3088 (w), 3060 (w), 3032 (w), 2295 (w), 1582 (w), 1526 (w), 1480 (m), 1444 (s), 1393 (w), 1353 (w), 1323 (w), 1296 (m), 1252 (m), 1230 (m), 1 155 (w), 1 1 16 (s), 1087 (m), 1035 (m), 1001 (w), 991 (w), 927 (w), 887 (w), 866 (m), 838 (m), 823 (m), 755 (s), 742 (vs), 699 (vs), 677 (s), 656 (s), 639 (m), 619 (w), 586 (w), 555 (w), 539 (m), 508 (m), 491 (w), 474 (m) cm ^" '.

!H NMR (500 MHz, CD ₂ C1 ₂ , 300 K): 8 = 8.06 (dd, ⁴ J _H ->p - 6.55 Hz, VH H = 2.40 Hz, 1 H, 2'-H), 7.83 (ddd, VH H = 8.76 Hz, VH F - 4,64 Hz, - 2,44 Hz, 1H, &-H), 7.56 (d, V = 1.45 Hz, 1H, 5-H , 7.53 (d, ⁴ J = 1.45 Hz, 1H, 2-H) _t 7.42-7.36 (ra, 9H, m-Ίτ-Η,ρ-Ίτ-Η), 7.27-7.19 (m, 7H, 5'-H, ο-Ίτ-Η) ppm. ¹³ CNMR (125 MHz, CD ₂ CI ₂ , 300 K): S = 160.4 (C-4\ zugeordnet durch HMBC), 153.6 (s, C-4), 150.5 (s, C-l '), 142.2 (s, C- -Tr), 139.8 (s, C-2), 130,2 (s, C-o-Tr), 128.8 (s, C-p-Tr), 128.7 (s, C-m-Tr), 126.6 (s, C-2'), 125.0 (d, ³ J = 7.70 Hz, C-6'), 122.4 (s, C-5), 117.1 (d, ² J = 23.7 Hz, C-5'), 1 10.1 (d, ² J = 22.4 Hz, C-3'), 76,7 (s, CPh ₃ ) ppm.

¹⁹ F NMR (470 MHz, CD2CI2, 300 K): 6 = -106.06 ppm.

MS (ES1-TOF, Methanol): m/z (%) = 534.8/532.8 (93/100) [M ⁺ Na] ⁺ , 243.1 (67) [CPh ₃ f.

Anal, für C ₂₈ H2iN ₄ Br (492,09): ber. C 65.76, H 3.94, N 10.96, gefunden C 66,52, H 4.43, N 1 1.19 %.

10,i5,20-Tris(pentafluorophenyl)-Ni(II)-porphyrin-5-(2'fl uorbiphenyI-5'-azo- (l-triphenylmethyl)imidazol)

10,15,20-tris(pentafluorphenyl)-Ni(II)-porphyrin-5-(phenyl-2 '-(boronsäure-pinacol- ester)) (41.0 mg, 38.4 μηιοΐ) und 4-(3'-Brom-4'~fluorphenylazo)-l-(triphenyI- methyl)imidazol (30.0 mg, 58.7 μηιοΐ) wurden unter Stickstoff in einen Rundkolben eingewogen. 1 ,4-Dioxan (7,0 mL) wurde hinzugefügt und die Lösung mit Pd(dppf)Cl ₂ (9.0 mg) und Cäsiumcarbonat (38.2 mg, 87 μηιοΐ in 0.7 mL H2O) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 7 h bei 90 °C und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Ethylacetai (30 mL) hinzugefügt und die Mischung über Kieselgur filtriert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat, 4: 1 , R _f = 0.18) und das gewünschte Produkt wurde als purpurfarbener Feststoff erhalten (39.6 mg, 28.9 pmol, 75 %),

Ή-NMR (500 MHz, CD2CI2, 300 K): δ = 8.93 (d, ³ J= 4.91 Hz, 2H, pyrrol-H), 8.78 (s, br, 4H, pyrrol-H), 8.69 (d, ³ J = 4.91 Hz, 2H, pyrrol-H), 8.26 (dd, ³ J = 7.51 Hz, ⁴ J = 1 .25 Hz, 1 H, H-6"), 7.90 (td, ³ J- 7.65 Hz, V = 1.42 Hz, 1 H, H-5"), 7.83 (td, ³ J= 7.65 Hz, ⁴ J= 1.42 Hz, 1H, HA"), 7.74 (dd, - 7.70 Hz, ⁴ J= 1.24 Hz, 1H, H- 3"), 7.65 (dd, VH-F = 7.03 Hz, ⁴ J- 2.52 Hz, 1H, H- ), 7.36 (d, ⁴ J= 1.45 Hz, 1H, H- 2), 7.36-7.28 (m, 9H, m-Ύΐ-Η, ρ-Ίτ-Η), 7.22 (d, ⁴ J= 1.45 Hz, 1H, H-5), 7.12-7.09 (m, 6Η, o-Tr-H), 7.01 (ddd, ³ J = 8.89 Hz, ³ J _H ->F = 4.71 Hz, ⁴ J- 2.54 Hz, 1H, H-6'), 6.25 (t, ³ J= 9.00 Hz, 1H, H-5') ppm.

¹³ C-NMR (125 MHz, CD2CI2, 300 K): ?> = 153.5 (C-2), 135.9 (C-3"), 135.0 (C-pyrrol-H), 135.0 (C-pyrrol~H), 132.3 (C-pyrrol-H), 132.3 (C-pyrrol-H), 132.1 (C-pyrrol-H), 132.1 (C-pyrrol-H), 131.5 (C-pyrrol-H), 131.5 (C-pyrrol-H), 130.8 (C-6"), 130.0 (C-oTr), 129.4 (C-4"), 128.6 (C-m-Tr), C-p-Tr), 127.8 (C-2'), 127.4 (C-5"), 121.7 (C-6 120.6 (C-5), 1 16.0 (C-5 ¹ ), 76.4 (C-Ph ₃ ) ppm.

¹⁹ F-NMR (470 MHz, CD2CI2, 300 K): δ = - 1 10.4 (s, 1 F, F '\ -136.9 to -137.0 (m, 2F, B-o-F), -137.5 to -137.6 (m, 1F, A-o-F), -137.7 to -137.8 (m, 1 F, A-o'-F), -138.2 to -138.3 (m, 2F, B-o'-F), -153.1 (t, ³ J- 20.2 Hz, 1F, A-/?-F), -153.2 (t, ³ J= 20.2 Hz, 1 F, B-p-F), -162.3 to -162.7 (m, 6F, A-m-F, A-m'-F, B-m-F, B-TM'-F) ppm.

MS (MALDI-ToF, C1CCA): m/z (%) - 1409.2 (<1 ) [M+ ] ⁺ , 1393.2 (1) [M+Na] ⁺ , 1370.2 (2) [Mf, 1 129.1 (2) [M-Tr+2H] ⁺ . HR-MS (MALDI-ToF, C1CCA): m/z [M] ⁺ calcd for [C ₇₂ H ₃ 2F i ₆ N ₈ Ni] ⁺ , 1370.1848; found 1370.1819 (-2.0 ppm).

Entfernen der Trityl-Schutzgruppe

Das tritylierte Porphyrin (34.6 mg, 25.2 μηιοΐ) wurde in THF (7.5 mL) gelöst und es wurde Essigsäure (7.5 mL, 60 vol.%) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 60 °C, 4 Tage lang gerührt. Dann wurde Eihylacetat (40 mL) hinzugegeben und die organische Phase wurde zweimal mit halbkonzentrierter Natriumcarbonati Ösung (jeweils 50 mL) und einmal mit Wasser (50 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silicagel (Cyclohexane/ Ethylacetat, 1 : 1 , Rf = 0.15) lieferte einen purpurfarbenen Feststoff (25.6 mg, 22.7 μι ^η οΐ, 90 %).

b)

lH-NMR (500 MHz, CDsOD, 300 K): δ - 9.96-9.22 (s, br, 8FL pyrrol-H), 8.24 (d, ³ J = 7.10 Hz, 1H), 7.80 (t, ³ J - 7.56 Hz, 1H), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.62-7.32 (m, 1H), 7.20-7.03 (s, br, 1H), 7.00-6.69 (s, br, 2H), 6,39 (t, ³ J= 8.56 Hz, 1H) ppm.

1 ³ C-NMR (125 MHz, CD3OD, 300 K): 6 = 136.3 (H8.24), 131.2 (H7.70), 130.1 (H7.80), 128.2 (H7.73), 125.4 (H6.88), 124.9 (H7.12), 1 16.5 (H6.39) ppm.

^I9 F-NMR (470 MHz, CD3OD, 300 K): δ = -1 13.0 (s, 1F, F-4'), -139.6 to -139.7 (m, 2F, B-o-F), -139.9 to -140.2 (m, 2F, A-o'-F, A-o-F), -140.5 to -140.6 (m, 2F, B-o'-F), -155.8 to -155.9 (m, 3F, A-p-F, B-p-F), -164.9 to -165.3 (m, 6F, A-m-F, A-m'-F, B-m-F, B-m'-F) ppm.

MS (MALDI-ToF, C1CCA): m/z (%) = 1 167.0 (<1) [ +K , 1 151.1 (1 ) [M+Naf,

HR-MS (MALDI-ToF, C1CCA): m/z [Mfcalcd for [CsaHjeFie gNi+H]-, 1 129.0830; found 1 129.081 1 (- 1.7 ppm).

Weitere beispielhafte erfmdungs gemäße Kontrastmittel sind in Formel c) wiedergegeben

R ¹ = H, OMe; R ² = F sowie

R ¹ = F; R ² - F, G[l . l], G[1.0], G[2.1], G[2.0] mit

Synthese des kinetischen Kontrastmittels mit R ^J = H, R ² = F (Verbindung Ci): 4-(3'-Bromphenylazo)-l-(triphenylmethyl)imidazol

Eine Suspension von 4(5)-(3'-Bromphenylazo)imidazol (346 mg, 1.38 mmol) und Triphenylchlormethan (404 mg, 1.45 mmol) in Methylendichlorid (15 mL) wurde mit Triethylamin (248 μί, 1.79 mmol) versetzt. Rühren bei Raumtemperatur für 16 h ergab eine tiefrote Lösung, die mit Ethylacetat (50 mL) verdünnt und dreimal mit haibges. Natriumcarbonatlösung (jeweils 30 mL) gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat, 3 : 1, Rf = 0.17) gereinigt. Es wurde ein orangener Feststoff erhalten (666 mg, 1.35 mmol, 98 %).

Mp: 68 - 70 °C.

IR (ATR):v (cm ^"1 ) = 1568 (w), 1489 (m), 1444 (m), 1287 (m), 1 1 18 (m), 1087 (m), 991 (m), 904 (m), 865 (m), 745 (s), 698 (s), 676 (s), 658 (s), 638 (m), 616 (m), 560 (m), 506 (m) cm ^"1 .

^-NMR (600 MHz, CDC1 ₃ , 298 K):6 = 8.00 (t, ⁴ J= 1.83 Hz, 1H, 2'-H), 7.87 (ddd,

³ J= 7.95 Hz, ⁴ J= 1.56 Hz, ⁴ J= 0.95 Hz, 1H, 6'-H), 7.62 (d, ⁴ J- 1.33 Hz, 1H, 5-H), 7.54 (d, ⁴ J= 1.35 Hz, 1H, 2-H), 7.52 (ddd, V= 7.92 Hz, ⁴ J= 1.71 Hz, ⁴ J = 0.84 Hz, 1H, 4'-H), 7.40-7.36 (m, 9H, Ύτ-m-H, Ίτ-ρ-Η), 7.34 (t, ³ J= 7.98 Hz, 1H, 5'-H), 7.22- 7.18 (m, 6H, Tt-o-H) ppm.

¹³ C-NMR(15Ö MHz, CDCI ₃ , 298 Κ):δ = 154.1 (CA '), 152.9 (C-4), 141.7 (C-/-Tr),

139.6 (C-2), 132.9 (C-4') _s 130.3 (C-5'), 129.8 (C-o-Tr), 128.5 (C-p-Tr), 128.4 (C-m-Tr), 123.8 (C-2'), 123.5 (C-5), 123.4 (C-6 123.0 (C-3'), 76.4 (-CPh ₃ ) ppm. MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 250.0 (1) [M- C(Ph) ₃ +H] ^-+ , 243.1 (100) [C(Ph) ₃ } ^'+ .

MS (CI, isobutane): m/z (%) - 495.0/493.0 (7/6) [M+H] ⁺ , 243.1 (100) [C(Ph) ₃ ] ⁺ ,

167.1 (34) [C(Ph) ₂ +H] ⁺ . S-(Biphenylazo-N-tritylimidazol)-10,lS,20- tris(pentafluorphenyl)nickel(II)porphyrin

10, 15,20-tris(pentafluorphenyl)-Ni(Ii)-porphyrin-5-(phenyl-2'-( boronsäure-pinacol- ester)) (50.0 mg, 46.9 μηιοΐ), 4-(3'-Bromphenylazo)-l -(triphenylmethyl)imidazol (23.1 mg, 46.9 μηιοΐ) und Kaliumcarbonat (26.0 mg, 187 μηιοΐ) wurden unter Stickstoff in einen Dreihalskolben eingewogen. Toluol (7 mL), Ethanol (2 mL) und Wasser (1.6 mL) wurden hinzugefügt und die Lösung mit Pd(dppf)Cl2 (12,0 mg, 14.1 umol). Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei 90 °C. Toluol (50 mL) wurde hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit Wasser (jeweils 30 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromato- graphisch an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat, 4: 1 , Rf = 0.37 (trans) & 0.25 (eis)) gereinigt. Es wurde ein purpurfarbener Feststoff erhalten (48.0 mg, 35,5 μηιοΐ, 76 %).

mp: 259 °C.

'H-NMR (500 MHz, Aceton-de, 300 ): 5 = 9.16 (br. s, 4H, pyrrol-H), 9.03 (d, ³ J= 4.95 Hz, 2H, pyrrol-H), 8.97 (d, ³ J= 4.95 Hz, 2H, pyrrol-H), 8.20 (br, d, ³ J- 7.48 Hz, 1H, H- \ 7.94 (td, ³ J = 7.73 Hz, ⁴ J= 1.03 Hz, 1 H, H-5"), 7.88 (br. d _s ³ J - 7.84 Hz, 1H, H-6"), 7.81 (td, ³ J = 7.52 Hz, ⁴ J = 1.15 Hz, 1H, H-4"), 7.81 (s, 1H, H- 7 A4 (d, ⁴ J= 1.10 Hz, 1H, H-2), 7.42-7.36 (m, 9H, m-Ίΐ-Η, p-Tt-H), 7.29 (d, ⁴ J= 1.00 Hz, 1 H, HS), 7.21 -7.14 (m, 6H, o-Tr-H), 7.00-6.94 (m, 1 H, H-6'), 6.65 (d, ³ J = 7.86 Hz, 1H ₅ H-4 ¹ ), 6.25 (t, ³ J= 9.00 Hz, 1H, H-5') ppm.

^,3 C-NMR (125 MHz, Aceton-de, 300 K): δ = 154.6 (C-4), 153.4 (C-l ') _s 144.3 (C-l "), 143.1 (C-3'), 139.7 (C-2), 138.8 (C-2"), 136.3 (C-3"), 135.4 (C-pyrrol-H), 134.0-133.6 (C-pyrrol-H), 133.1 (C-pyrrol-H), 131.5 (C-4'), 130.8 (C-6"), 130.4 (C-o-Tr), 130.3 (C-5"), 129.1 (C-w-Tr, C-p-Tr), 128.7 (C-5 ¹ ), 127.2 (C-4"), 124.6 (C- 2'), 120.3 (C-6'), 119.1 (C-5), 76.8 (C-Ph ₃ ) ppm. (C- Atome des Porphyrins und der perfluorierten mejO-Arylsubstituenten konnten aufgrund der geringen Konzentration nicht detektiert werden)

MS (MALDI-ToF, C1CCA): m/z (%) - 1375.2 (1) [M+Na] ⁺ , 1352.2 (1) [M] ⁺ , 1 1 1 1.1 (2) [M-Tr+2H] ⁺ .

HR-MS (MALDI-ToF, C1CCA): m/z [M] ⁺ calcd for [C72H ₃ 3Fs 5N ₈ Ni] ⁺ , 1352.1942; found 1352.1913 (-2.1 ppm).

Entfernen der Trityi-Schutzgruppe

S-iBiphenylazo-TVH-imidazolJ-lO^S^O-trisipentafluorpheny nickelill)- porphyrin

Das tritylierte Porphyrin (35.0 mg, 25.9 μπιοΐ) wurde in THF (7.5 mL) gelöst und es wurde Essigsäure (4 mL, 50 vol.%) hinzugefügt. Die Mischung wurde 5 h bei 60 °C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Diethylether (40 mL) hinzugegeben und die organische Phase wurde zweimal mit halbkonzentrierter Natriumcarbonatlösung (jeweils 50 mL) und zweimal mit Wasser (50 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromato- graphie über Silicagel (Cyclohexane/ Ethylacetat, 1 : 1 , R _f = 0.25) lieferte einen purpurfarbenen Feststoff (24.0 mg, 21.6 μηιοΐ, 83 %).

mp: 261 °C.

!H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄ , 300 K): δ = 9.75-9.02 (m, 8H, pyrrol-H), 8.23 (d, ³ J- 7.13 Hz, 1H, H-3"), 7.90 (t, ³ J= 7.65 Hz, 1H, H-5"), 7.88 (d, ³ J- 7.66 Hz, 1H, H-6"), 7.81 (t, J- 7.42 Hz, 1H, H-4"), 7.48 (br. s, 1H, H-2), 7.20 (br. s, 1H, H-2'), 6.96 (br. d, ³ J= 6.67 Hz, 1H, H-6'), 6.87 (d, ³ J = 7.72 Hz, 1H, H-4 ^* ), 6.68 (br. s, 1Η, H-5), 6.57 (t, ³ J- 7.75 Hz, 1H, H-5') ppm. ¹³ C-NMR (125 MHz, MeOD-d ₄ , 300 K): δ = 151.8 (C-l'), 144.0 (C-l"), 141.7 (C-3 ^* ), 135.7 (C-2), 137.9 (C-2"), 134.9 (C-3"), 130.6 (C-4 ¹ ), 129.2 (C-6"), 129.2 (C-5"), 127.7 (C-5'), 126.1 (C-4"), 120.9 (C-2'), 121.5 (C-6'), 17.0 (C-5) ppm. (C-Atome des Porphyrins und der perfluorierten weso-Arylsubstituenten konnten aufgrund der geringen Konzentration nicht detektiert werden) ¹⁹ F-NMR (470 MHz, CD3OD, 300 K)6 = -139.75 (dd, ³ J= 23.6 Hz, ⁴ J= 6.31 Hz, A-o-F), -140.02 to -140.17 (m, B-o-F, B-o '-F), -140.53 (dd, ³ J=23.2 Hz,

4J- 6.68 Hz, A-o '-F), -155.76 to -155.93 (m, A-p-F, B- -F), -164.95 to -165.32 (m, B-w-F, B-m -F, A-m-F, A-m -F) ppm.

HR-MS (MALDI-ToF, CICCA): m/z [Mfcalcd for [C ₅ 3H] ₉ Fi ₅ N _g Ni+H] ⁺ _} 11 11.0925; found 1111.0886 (-3.4 ppm).

UV/Vis (methanol): _max (lg ε) - 330 (4.423), 406 (5.231), 524 (4.093), 557 (3.924) nm. t(l/2) (MeOH, 298.15 K)

Synthese des kinetischen Kontrastmittels mit R ¹ = OMe, R ² = F (Verbindung C2):

4-(3'-Brom-4'-methoxyphenylazo)-l-(triphenylniethyl)imidazol

Methanol (15.9 μΕ, 393 μηαοΐ) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in abs. Dimethylformamid (4 mL) gelöst und Natriumhydrid (11.7 mg, 293 μηιοΐ) wurde zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 min wurde 4-(3 '-Brom-4 ^, ~ iluorphenylazo)-l-(triphenyImethyl)imidazol (50.0 mg, 97.8 μιηοΐ) zugegeben und 20 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (20 mL) verdünnt, einmal mit halbges. Ammoniumchloridlösung (20 mL) und einmal mit Wasser (20 mL) gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Diethylether (jeweils 20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt, Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Ethylacetat/Cyclohexan, 6:4, Rf ^~ ÖA2) gereinigt. Es wurde ein orangener Feststoff erhalten (43.6 mg, 83.3 ^οΐ, 85 %). h ₃

Ή NMR (500 MHz, CD ₂ C1 ₂ , 300 K): δ - 8.06 (d, VH-»H = 2.35 Hz, 1H, 2'- ), 7,84 (dd, ³ JH->H = 8.76 Hz, ⁴ J _H ->H = 2.35 Hz, 1H, &-H), 7.50 (d, ⁴ J = 1.47 Hz, 1H, 5-H), 7,48 (d, = 1.47 Hz, 1H, 2-H), 7.41 -7.36 (m, 9H, m-Ύτ-Η, p-Tr-H), 7.24-7.19 (m, 6H, o-Tr-H), 7.02 (d, VH-»H = 8.76 Hz, 1H, 5'-H), 3.94 (s, 3H, OCH3) ppm. ¹³ CNMR (125 MHz, CD ₂ C1 _2; 300 ): δ - 157.9 (s, C-4 153.8 (s, C-4), 147.9 (s, C-3*), 142.3 (s, C-i-Tr), 139.5 (s, C-5), 130.2 (s, C-o-Tr), 128.7 (s, C- -Tr), 128.7 (s, C-iw-Tr), 125.9 (s, C-2 ¹ ), 125,6 (s, C-6'), 120.9 (s, C-2), 112.8 (s, C-V), 112.0 (s, C-5 76.6 (s, CPh ₃ ), 56.9 (s, OCH ₃ ) ppm.

MS (ESI-TOF, Aceton): m/z (%) = 277.1 (99) [M-HCPh ₃ f, 523.1/525.1 (76/74) [M+H] ⁺ , 545.1 (45) [M+Na] ⁺ , 565.2 (33) [M+ f.

HR-MS (EI, TOF-Q); m/z [M]' ⁺ calcd for C29H ₂₃ N ₄ ⁷⁹ BrO, 523.1128; found 523.1128 (+0.0 ppm).

Anal. Calcd. for C ₂₉ H ₂ 3N4BrO: cal. C 66.54, H 4.43, N 10.70, found C 65.62, H 4,34, N 10.51 %.

5-(BiphenyI-p-raethoxy-azo-N-tritylimidazol)-10,15,20- tris(pentafluorophenyl)nickel(Ii)-porphyrin

10, 15,20-tris(pentafluorphenyl)-Ni(Il)-porphyrin-5-(phenyl-2'-( boronsäurepinacol- ester)) (100.0 mg, 93.7 μηιοΐ) und 4-(3'-Brom-4'-methoxyphenylazo)-l-(triphenyl- methyi)imidazol (58,9 mg, 1 12.4 μηιοΐ) wurden unter Stickstoff in einen Dreihalskolben eingewogen. Toluol (32.5 mL) und Ethanol (10 mL) wurden zugegeben und die Lösung mit Pd(PPh ₃ ) ₄ (14.0 mg, 12.1 μηιοΐ) und Kaliumcarbonat (42.7 mg, 308.9 μηιοΐ, gelöst in 7.5 mL Wasser) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 h bei 90 °C gerührt. Dann wurden Ethylacetat (50 mL) und Wasser (50 mL) hinzugefügt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat (jeweils 20 mL) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde säulen- chromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat, 4: 1, J?f = 0.29) gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als purpurfarbener Feststoff erhalten (31 ,2 mg, 22.5 μιηοΐ, 24 %).

^J H-NMR (500 MHz, CDCi ₃ , 300 K): 5 = 8.71 (br. s, 8H, pyrroi-H), 8.24 (dd,

³ J = 7.47 Hz, V= 1.10 Hz, 1H, H-3"), 7.87 (d, ³ J= 2.47 Hz, IH, H-2 7.83 (td, J = 7.65 Hz, ⁴ J= 1.30 Hz, 1H, H-5"), 7,77 (td, ³ J= 7.65 Hz, ⁴ J= 1.30 Hz, 1H, H-4"), 7.73-7.70 (m, I H, H-2), 7.67 (dd, ³ J= 7.65 Hz, V= 1.12 Hz, 1H, H-6"), 7.55-7.51 (m, IH, H-5), 7.36-7.31 (m, 9Η, m-Tv-H, -Tr-H), 7.16-7.11 (m, 6Η, o-Tr-H), 7.06 (dd, ³ J= 8.87 Hz, ⁴ J= 2.47 Hz, IH, H-6 ¹ ), 5.76 (d, ³ J= 8.87 Hz, I H, H-5'), 2.36 (s, 3Η, OMe) ppm.

l ³ C-NMR (125 MHz, CDCb, 300 K): δ = 157.1 (C-4 ¹ ), 146.2 (C-l ¹ ), 145.4 (CA), 140.8 (C-Γ), 139.3 (C-2"), 135.0 (C-3"), 131.8-131.4 (C-pyrrol-H), 130.9 (C-5), 130.6 (C-6"), 130.3 (C-3') ₅ 129.7 (C-o-Tr), 128.9 (C-5"), 128.8 (C-2), 128.3 (C-m-Tr), C- -Tr), 127.0 (C-2 ¹ ), 126.4 (C-4"), 122.6 (C-6 ¹ ), 109.8 (C-5 ¹ ), 77.0 (C-Pbj), 53.7 (C-OMe) ppm, C-Atome des Porphyrins und der per fluorierten meso- Arylsubstituenten konnten aufgrund der geringen Konzentration nicht detektiert werden.

¹⁹ F-NMR (470 MHz, CDCb, 300 ): δ = -135.6 to -136.3 (m, 1F, B-o-F), -136.8 (dd, 1F, B-o'-F), -137.4 (dd, 2F, A-o-F), -137.6 to -138.1 (m, 2F, A-o'-F), -152.5 (t, ³ J= 20.7 Hz, 2F, A-p-F), -152.7 to -153.0 (br. s, 1F, B-p-F), -161.7 to -162.6 (m, 6F, A-m-F, A-m'-F, B-m-F, B~m'-F) ppm.

MS (MALDI-ToF, C1CCA): m/z (%) - 1422.9 [ +K] ⁺ , 1405.9 [M+Na] ⁺ , 1382.8 [M] ⁺ , 1141.9 [M-Tr+2Hf. HR-MS (ESi-ToF, Aceton): m/z [M+Hfcalcd for [CTsHsöFisNsNiOf, 1383.21206 ; found 1383.21169 (-0.26 ppm).

Entfernen der Trityl-Schutzgruppe

S-(Bi hen l-p-metho y-azo-ΛΉ-imidazol)-10,15,20- tris(pentafluorophenyl)nickeI(II)-porphyrin

Das tritylierte Porphyrin (11.5 mg, 8.31 μmol) wurde in THF (7 mL) gelöst und es wurde Essigsäure (7 mL, 60 vol.%) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 60 °C, 3 Tage lang gerührt. Dann wurde Ethylacetat (40 mL) hinzugegeben und die organi- sehe Phase wurde dreimal mit halbkonzentrierter Natriumcarbonatlösung (jeweils 50 mL) und zweimal mit Wasser (jeweils 50 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silicagel (Cyclohexane/ Ethylacetat, 1:1, R{ = 0.13) lieferte einen purpurfarbenen Feststoff (7 mg, 6.14 μηαοΐ, 74%).

Ή-NMR (500 MHz, MeOD + 10 μΐ, TFA-d, 300 ): 6 - 9.20-9.09 (m, 6H, pyrrol- H), 9.03 (br. s, 2H, pyrroi-H), 8.83 (s, 1H, H-2), 8.39 (d, ³ J=7.20Hz, 1H, H-3"), 7.83 (t, V= 7.34 Hz, 1H, H-5"), 7.86 (t, ³ J= 7.65 Hz, 1H, HA"), 7.75 (s, 1H, H-5), 7.67 (d, ³ J= 7.21 Hz, 1H, H-6"), 7.43 (s, 1H, H-2'), 6.94 (d, ³ J= 7.80 Hz, 1H, H-6 6.03 (d ₅ ³ J= 8.32 Hz, 1H, H-5 ¹ ), 2.86 (s, 3H, OMe) ppm.

¹³ C-NMR (125 MHz, MeOD + 10 μΐ, TFA-d, 300 ): δ = 161.2 (C-4') _s 145.8 (C-l') _s 145.7 (C-4), 142.1 (C-P), 140.6 (C-2"), 138.7 (C-pyrrol-H), 136.2 (C-pyrrol- H), 135.5 (C-2), 135.1 (C-pyrrol-H), 135.0 (C-3"), 132.0 (C-3") _> 131.0 (C-6"), 130.0 (C-5' 128.0 (C-6'), 127.7 (C-4"), 124.8 (C-2'), 118.5 (C-5), 111.1 (C-5 ¹ ), 55.3 (C-OMe) ppm, C-Atome des Porphyrins und der perfluorierten meso- Arylsubstituenten konnten aufgrund der geringen Konzentration nicht detektiert werden.

¹⁹ F-NMR (470 MHz, CDCh, 300 ): δ = -138.5 (dd, , ³ J = 22.0 Hz, 1F, B-o- ), -138.9 to -139.3 (m, 5F, B-o'-F, A-o-F, A-o'-F), -154.3 (t, ³ J- 19.3 Hz, 3F A-p-F, B-p-F), -163.4 to -163.6 (m, 3F, A-m-F, B-m-F), 163.7 (td, J= 21.5 Hz, 1F, -m-F), -163.8 to -164.2 (m, 2F, A-m'-F) ppm.

MS (MALDI-ToF, C1CCA): m/z (%) - 1180.2 [M+Kf, 1164.2 [M+Na] ⁺ , 1141.2 [M+H] ⁺ . HR-MS (ESI-ToF, Aceton): m/z [M+Hf calcd for 1141.10250; found 1141.10382 (+1.15 ppm). t(l/2) (MeOH, 298.15 K) = 75.5 s.

Verzeichnis der Abbildungen

Abbildung 1 : Scheraatische Darstellung der erfindungsgemäßen Kontrastmittel Abbildung 2: Prinzip der Kontrolle des Spinzustandes und des Zugangs des Wassers zum Metallion an drei Beispielen

Abbildung 3: a) UV-Kontrolle der Rückschaltung

b) Kinetik der Rückschaltung

c) Verlauf der Halbwertszeit gegen die Temperatur

d) Auftragung von ln(k) gegen 1/T

Abbildung 4: MR-Signal als Funktion der Zeit für drei verschiedene Temperaturen Abbildung 5: MR-Signal als Funktion der Zeit bei konstanter Temperatur von 13°C

Abbildung 6: MRT-Biid eines Temper aturgradienten

Bezugszeichenliste:

1 Metallion

2 Chelat-Ligand

3 Linker

4 Photochromes System

5 Schaltergruppe

6 Elektronen-Donor

7 Brücke