L'invention a pour objet un procédé de préparation caractérisé en ce que 1'on soumet un précurseur du carbène ou du carbénoïde de formule (II) :

H

An C: ^(II) D

dans lequel Ar- _^ représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, à l'action d'un composé de formule

(III) :

Aιv

CH, (III)

dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou C0 ₂ alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs atomes d'halogène ou un radical OSi(alc ₁ ) ₃ dans lequel alc-^ représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical C≈N, Ar ₂ représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, X représente un atome de brome ou d'iode, un radical C≈ , un radical COOalc ₂ dans lequel alc ₂ représente un radical alkyle renfermant

jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical CON

^N R ₂

dans lesquel R ₁ et R ₂ identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, pour obtenir le composé de formule (I) :

que l'on soumet si désiré, dans le cas où X représente un atome de brome ou d'iode, un radical C≈N ou un radical C0 ₂ alc ₂ à des transformations chimiques classiques pour obtenir le composé correspondant dans lequel X représente un radical :

CON

R ₂

Dans la définition des substituants, le radical aryle peut être un radical phényle ou naphtyle.

Le radical aryle peut être également un radical hétéro- cyclique substitué ou non comme le radical thiényle, furyle, pyrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle ou isopyrazolyle, un radical pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, ou encore un radical indolyle benzofurannyle, benzothiazyle ou quinoléinyle.

Ces radicaux aryles peuvent comporter un ou plusieurs groupements choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux N0 , les radicaux C=N, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle, 0- alkyle, 0-alkényle ou O-alkynyle, S-alkyle, S-alkényle ou S-alkynyle et N-alkyle, N-alkényle ou N-alkynyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitués par un

Ra ou plusieurs atomes d'halogène, le radical jyj

\

Rb

R _a et R _j _ _j identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone le radical

0

-C-R3, R ₃ représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, les radicaux aryle, O-aryle ou S-aryle carboxyliques ou aryle, O-aryle ou S-aryle hétérocy- cliques à 5 ou 6 chaînons comportant un ou plusieurs hétéro- atomes, éventuellement substitués par un ou plusieurs des substituants mentionnés ci-dessous- Le radical alkyle peut être un radical méthyle, éthyle, propyle isopropyle, n-butyle, isobutyle, ter-butyle.

L'halogène substituant de Ar-^ est de préférence un atome de brome ou de chlore. - lorsque A^ et/ou Ar ₂ sont substitués, le ou les substi- tuants peuvent être choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyles renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, les groupes méthylènedioxy, difluorométhylènedioxy, tétrafluoro- éthylènedioxy, cyano, thiocyanate, pentafluorothio ou fluoro- sulfonyle. L'invention permet de préparer des produits de formule (I) et notamment des produits dans lesquels X est un radical

R.

R- _L et R ₂ conservant leur signification précédente, décrits et revendiqués dans la demande de brevet publiée sous le numéro WO 9622965. Ces produits de formule (I) sont doués de propriétés pesticides. Le procédé de la présente demande permet de préparer majoritairement les produits biologiquement les plus actifs (isomère cis quand R est un atome de fluor) . Le procédé de la demande permet de préparer le produit de formule (I) énan- tiomèrement pur ou enrichi en l'un de ses énantiomères. Ce procédé permet donc de préparer un mélange de produits de formule (I) avec une bonne proportion d'énantiomères biologi¬ quement les plus actifs.

Les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour

lutter contre des organismes nuisibles tels que les arthropo¬ des, par exemple les insectes et acariens, et les helminthes, par exemple les nématodes, ou les mollusques, par exemple les limaces. La présente invention a donc pour objet un procédé pour la lutte contre les arthropodes et/ou helminthes et/ou mollusques, qui comprend l'administration aux arthropodes et/ou helminthes et/ou mollusques ou à leur environnement d'une quantité d'un composé de formule (I) suffisante pour détruire l'organisme nuisible. Les composés de formule (I) peuvent être présentés à l'état de compositions prêtes à l'usage sur les plantes, les animaux et les surfaces ou à l'état de compositions qui doivent être diluées avant l'application, mais les composi¬ tions des deux types comprennent un composé de formule (I) en mélange intime avec un ou plusieurs excipients ou diluants. Les excipients peuvent être liquides, solides ou gazeux ou peuvent comprendre des mélanges de telles substances et le composé de formule (I) peut être présent en une concentration de 99 à 0,025% p/v, selon que la composition doit ou non être davantage diluée.

Les poudres à poudrer, poudres et granules comprennent le composé de formule (I) en mélange intime avec un excipient inerte solide pulvérulent, par exemple des argiles appro¬ priées, le kaolin, la bentonite, 1'attapulgite, le noir de carbone adsorbant, le talc, le mica, la craie, le gypse, le phosphate tricalcique, le liège en poudre, le silicate de magnésium, les excipients végétaux, l'amidon et les terres de diatomées. Ces compositions solides sont généralement prépa¬ rées en imprégnant les diluants solides avec des solutions du composé de formule (I) dans des solvants volatils, en évapo¬ rant les solvants et, si désiré, en broyant les produits pour obtenir des poudres et, si désiré, en granulant, en pressant ou en encapsulant les produits.

Les sprays d'un composé de formule (I) peuvent compren- dre une solution dans un solvant organique (par exemple ceux énumérés ci-dessous) ou une émulsion dans de l'eau (bain ou douche) préparée sur le terrain à partir d'un concentré émulsifiable (appelé aussi huile miscible a l'eau), qui peut

servir aussi pour l'immersion. Le concentré comprend de préférence un mélange du constituant actif, avec ou sans solvant organique et un ou plusieurs émulsifiants. Les sol¬ vants peuvent être présents entre de larges limites, mais de préférence en une quantité pouvant varier de 0 à 90 % p/v de la composition et peuvent être choisis parmi le kérosène, les cétones, les alcools, le xylène, le naphta aromatique et d'autres solvants connus pour ce genre de composition. La concentration des émulsifiants peut varier entre de larges limites, mais se situe de préférence dans l'intervalle de 5 à 25 % p/v et les émulsifiants sont avantageusement des tensioactifs non ioniques, notamment des esters polyoxy- alcoyléniques d'alcoylphénols et dérivés polyoxyéthyléniques d'anhydrides d'hexitols, ou bien des tensioactifs anioniques, notamment le laurylsulfate de sodium, des sulfates d'éthers d'alcools gras, des sels de sodium et calcium d'alcoylaryl- sulfonates et d'alcoylsulfosuccinates.

Des émulsifiants cationiques sont notamment le chlorure de benzalkonium et les éthosulfates d'ammonium quaternaire. Des émulsifiants amphotères sont notamment 1'imidazoline oléique carboxyméthylée et les alcoyl diméthylbétaînes.

Les mats de vaporisation comprennent normalement un mélange de coton et de cellulose pressé en une plaque d'envi¬ ron 32 mm sur 22 mm sur 3 mm traitée au moyen d'une quantité atteignant 0,3 ml d'un concentré qui contient le constituant actif dans un solvant organique et facultativement un anti- oxydant, un colorant et un parfum.

L'insecticide est vaporisé par une source de chaleur, comme un appareil de chauffage électrique pour mats. L'invention a plus particulièrement pour objet un pro¬ cédé de préparation, caractérisé en ce que Ar ₁ et Ar ₂ repré¬ sentent un radical phényle éventuellement substitué.

L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation dans lequel le composé de formule (III) répond à la formule :

dans lequel R et X conservent leur significa ion précédente et Y représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halo¬ gène, m représente un nombre entier allant de 1 à 4, le noyau phényle pouvant être substitué par différents substituants identiques ou différents.

L'invention a notamment pour objet un procédé de prépa- ration caractérisé en ce que le précurseur du carbène de formule (II) est un composé de formule (II _fi ) :

H

dans lequel Ar-_ conserve sa signification précédente.

L'invention a tout spécialement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on opère en présence de catalyseur choisi parmi les sels métalliques, les porphyrines du fer, les salicylaldimines, et autres aldimines dérivées de l'acéto- acétaldéhyde, les oxazolines ou les pyrrolidines complexées à un métal ; comme métal on peut citer le cobalt, le rhodium, le fer, le cuivre ou le ruthénium.

Parmi les sels métalliques, on peut citer les sels de cuivre et de rhodium comme Rh(0Ac) , Cu(OTf) ₂ , CuOTf.CgHg.

Comme porphyrines de fer, on peut citer celles utilisées par Wolf J.R. Hamaker et al. J. Am. Chem. Soc. 1996.177, 9194-9199, par exemple

Comme oxazolines, on peut citer les composés décrits par Fritchi et al. Helv. Chimica Acta 71.1988 1541-1552 et 1552- 1565, ou encore par Evans et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 726-728, ou Mûller et al. Helv. Chim. Acta. 74, 1991, 232- 240, ou Nishiyama et al. Bull. Chem. Soc. Japon 8_ 1247-1262 (1995) . Comme aldimines, on peut citer les complexes du cobalt comme par exemple les composés décrits par Fukuda et al. Synlett 1995, 825-826 et notamment les produits de structure

ainsi que les composés décrits par Rubaiyana, Synlett 1995, 825-826

Ph Ph

L'invention a plus spécialement pour objet un procédé caractérisé en ce que le carbène est préparé à partir d'un composé diazoique de formule (II _B ) :

dans lequel Z représente un atome d'halogène ou un radical alkyle rnfermant jusqu'à 4 atomes de carbone et n représente un nombre entier allant de 0 à 5.

Les composés de formule (11^) ou (Hg) peuvent être

préparés selon l'un des procédés suivants :

- traitement de l'oxime par la chloramine (méthode de

Forester)

- décomposition thermique d'un sel métallique de la tosylhydrazone ⁺

M = Na , Li , K

(réaction de Bamford-Stevens)

NaNO, ^^SO^r

Ar H- - Ar ^NHS0 ₂ Ar "Ar N

NO

Ar- CH==[\f =N

déshydrogénation d'hydrazone

Cette dernière méthode est intéressante car la matière première utilisée est facile à préparer par traitement du composé carbonylé correspondant par l'hydrazine.

On peut utiliser comme oxydants, l'oxyde mercurique, l'oxyde d'argent, le dioxyde de manganèse, le tétracétate de plomb, les hypochlorites alcalins ou alcalino-terreux (de calcium par exemple) ou encore des dérivés du cuivre, du cobalt ou du fer, par exemple CuO + Cu, CO(OAc) ₂ , Cu(0Ac) ₂ , FeCl ₃ , KFeCNg, Fe ₃ 0 ₄ ou l'oxygène en présence de catalyseur métallique.

Les composés de formule (III) peuvent être préparés selon l'un des procédés suivants :

Z —Ar-, -X SnBu- Ar ₂ —X

Z' = Br, I, 0S0 ₂ CF ₃ , N- L'invention a tout spécialement pour objet un procédé caractérisé en ce que R dans la formule (I) , représente un atome de fluor par exemple, un procédé caractérisé en ce que le produit de formule (I) préparé, répond à la formule :

dans lequel R _] _ et R ₂ conservent leur signification précé¬ dente, Z représente un atome d'halogène ou un radical alkyle

renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone et n un nombre entier allant de 0 à 5.

Les produits de formule (III) sont des produits nouveaux et sont en eux-même, un objet de la présente invention. L'invention a tout spécialement pour objet les composés de formule (III _A ) répondant à la formule :

dans lequel X^ _^ représente un radical C0 ₂ alc ₂ ou

alc ₂ , R-L et R ₂ conservant leur signification précédente. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (III) dont la préparation est donnée ci- après dans la partie expérimentale.

EXEMPLE 1 : 4- [2- (3,4-dichlorophényl) 1-fluoro cyclopropyl] benzoate de méthyle (cis/trans ; 47/53)

On chauffe à 80 ~ 90°C un mélange renfermant 540 mg du produit de la préparation 1, 10 ml de chlorobenzene, 50 mg d'acétate de rhodium, puis introduit le produit de la prépa¬ ration 5 (4 mmoles) en suspension dans 26 ml de chloroben¬ zene. On laisse revenir à la température ambiante, verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au chlorure de méthy- lène, sèche et amène à sec. On purifie le produit obtenu par flash-chromatographie sur silice en éluant au système heptane-éther isopropylique 85-15. On obtient 310 mg de produit recherché trans et 280 mg de produit recherché cis. EXEMPLE 2 : 4- [2- (3,4-dibromophënyl) 1-fl oro cyclopropyl] benzoate de méthyle

En opérant comme à l'exemple 1, à partir du sel de sodium du [2- (3,4-dibromo phényl) méthyl] hydrazide de

l'acide sulfonique correspondant on a obtenu le produit recherché. F _= 114,5°C.

EXEMPLE 3 $ 4- [2- (3,4-dichlorophényl) 1-fluoro cyclopropyl] benzoate de méthyle Mode opératoire 1 : avec des sels métalliques, par exemple Cu(0Tf) ₂ .

Sous atmosphère d'azote et agitation magnétique, on introduit 361,6 mg (2 mmol) de 4-(l-fluoro 1-vinyl) benzoate de méthyle dans 5 ml de 1,2-dichloroethane et 0,1 mmol de Cu(OTf) ₂ . On porte au reflux puis on ajoute goutte à goutte 6 ml de 3,4-dichlorophényldiazométhane en solution dans 0,5M dans le 1,2-dichloroethane. Après la fin de l'addition, on maintient sous agitation jusqu'à fin de réaction. On filtre, on évapore le solvant et on chromatographie sur silice le produit obtenu. On obtient ainsi le produit recherché (cis : trans ; 28:72, Rdt 12 %) , Mode opératoire 2 : avec des porphyrines du fer

Sous atmosphère d'azote et sous agitation magnétique, on introduit 361,6 mg de 4- (1-fluoro 1-vinyl) benzoate de méthyle dans 5 ml de 1,2-dichloroethane. 0,01 mmol de la phorphyrine du fer choisie et 1,9 mg (0,01 mmol) de cobalto- cène. On porte le milieu au reflux puis on ajoute gouttes à gouttes 6 ml (solution 0,5 M dans le 1,2-dichloroethane) de 3,4-dichlorophényldiazométhane (addition en 1 h) . l h après la fin de l'addition, on filtre puis évapore les solvants. Le brut est chromatographie sur silice (éluant : heptane/AcOEt 98/2) (cis : trans ; 83:17, Rdt 62 %) . Mode opératoire 3 : avec des salicylaldimines

Sous atmosphère d'azote et sous une agitation magnétique, on introduit 361,6 mg de 4- (l-fluoro 1-vinyl) benzoate de méthyle dans 3 ml de 1,2-dichloroethane. On ajoute alors 0,1 mmol du catalyseur choisi et éventuellement 0,2 mmol de cobaltocène. On porte le milieu à 45°C puis on ajoute gouttes à gouttes 6 ml (solution 0,5 M dans le 1,2- dichloroethane) de 3, -dichlorophényldiazométhane (addition en 1 h) . 1 h après la fin de l'addition, on filtre sur clarcel puis on amène à sec. Le brut est chromatographie sur

silice (éluant : heptane/AcOEt 98/2) (cis : trans ; 85:15,

Rdt 78 %) .

Mode opératoire 4 : avec des bis oxazolines/semicorrines

Sous atmosphère d'azote et une agitation magnétique, on 5 introduit 361,6 mg de 4- (1-fluoro 1-vinyl) benzoate de méthyle dans 3 ml de 1,2-dichloroethane puis 0,02 mmol de complexe et 0,02 mmoles de phénylhydrazine ou de cobaltocène. On amène le milieu réactionnel au reflux, puis on additionne gouttes à gouttes 6 ml (solution 0,5 M dans le 1,2-dichloro-

10 éthane) de 3,4-dichlorophényldiazométhane (addition en l h) . 1 h après la fin de l'addition, on filtre puis on amène à sec. Le brut est chromatographie sur silice (éluant : heptane/AcOEt 98/2) . On obtient le produit recherché, (cis : trans ; 40:60, Rdt 42 %) .

15 Mode opératoire 5 : avec une semi-corrine

Sous atmosphère d'azote et sous une agitation magnétique, on introduit 361,6 mg de 4- (1-fluoro 1-vinyl) benzoate de méthyle dans 3 ml de 1,2-dichloroethane. On ajoute alors 0,1 mmol du catalyseur choisi. On porte le

20 milieu au reflux puis on ajoute gouttes à gouttes 6 ml

(solution 0,5 M dans le 1,2-dichloroethane) de 3,4-dichloro- phényldiazométhane (addition en 1 h) . 1 h après la fin de l'addition, on filtre sur clarcel puis on amène à sec. Le brut est chromatographie sur silice (éluant : heptane/AcOEt

25 98/2) (cis : trans ; 84:16, Rdt 73 %, ee de l'isomères cis. 17 %) . Mode opératoire 6 : sans catalyseur

Sous atmosphère d'azote et agitation magnétique, on introduit 361,6 mg (2 mmol) de 4- (1-fluoro 1-vinyl) benzoate

30 de méthyle dans 5 ml de 1,2-dichloroethane. On porte à 70°C puis on ajoute gouttes à gouttes 3 mmol de 3,4-dichlorophé- nyldiazométhane en solution dans 6 à 10 ml de 1,2-dichloro¬ ethane. Après la fin de l'addition, on maintient sous agita¬ tion pendant 2 heures. On filtre, on évapore le solvant et on

35 chromatographie sur silice le produit obtenu. On obtient ainsi le produit recherché, (cis : trans ; 63:36, Rdt 12 %) .

ANALYSES

Cyclopropanes :

Les cyclopropanes isolés lors des diverses expériences sont recristallisés dans l'éther isopropylique. Les deux énantiomères de 1'isomère cis ont été séparés par HPLC chirale. A : 4- [2- (3 _f 4-dichlorophényl) 1-fluoro cyclopropyl] benzoate de méthyle (isomère trans) , racémique

CCM : Rf = 0,3

Eluant : heptane/AcOEt 9/1

F = 104,8°C B : 4- [2- (3,4-dichlorophényl) 1-fluoro cyclopropyl] benzoate de méthyle (isomère cis) , racémique

CCM : Rf = 0,18

Eluant : heptane/AcOEt 9/1

F = 98,5°C α _D = 337° 0,7 % CHC1 ₃

C : 4- [2- (3,4-dichlorophényl) 1-fluoro cyclopropyl] benzoate de méthyle (isomère cis) i) énantiomère 1, θ. _D = 337° 0,7 % CHC1 ₃ ii) énantiomère 2, α _D = -337° 0,7 % CHC1 ₃

F = 99,4°C

EXEMPLE 4 à 12 :

En amidifiant selon le procédé du brevet US 5270343, les produits des exemples 1 et 2, on a obtenu les produits suivants :

- 4- [2- (3,4-dibromophényl) 1-fluorocyclopropyl] N- (2-méthyl phényl) benzènamide, F = 158°C,

- 4- [2- (3,4-dichlorophényl) 1-fluorocyclopropyl] N- (2-méthyl phényl) benzènamide,

- 4- [2- (3,4- ibromophényl) 1-fluorocyclopropyl] N-éthyl N-(2- méthyl phényl) benzènamide,

- 4- [2- (3,4-dibromophényl) 1-fluorocyclopropyl] N-(2,6-dimé- thyl phényl) benzènamide, - 4- [2- (3,4-dibromophényl) 1-fluorocyclopropyl] N- (2,4,6- trifluorophényl) benzènamide,

- 4- [2 - (3,4-dibromophényl) 1-fluorocyclopropyl] N- (2-méthyl 3-fluoro phényl) benzènamide,

- 4- [2- (3,4-dibromophényl) 1-fluorocyclopropyl] N- (2-méthyl 4-chloro phényl) benzènamide,

- 4- [2- (3,4-dibromophényl) 1-fluorocyclopropyl] N-(2,4-di- fluoro phényl) benzènamide, - 4- [2- (3,4-dibromophényl) 1-fluorocyclopropyl] N- (2-méthyl

4-fluoro phényl) benzènamide.

EXEMPLE 13 : 4- [2- (3,4-dichlorophényl) 1-fluorocyclopropyl] benzoate de méthyle

On ajoute 30 mg d'acétate de rhodium et 400 mg de dioxyde de manganèse dans une solution renfermant 0,36 g de

4-(l-fluoro) 1-vinyl- (benzoate) méthyle et 10 ml de dichloro- méthane. On chauffe à 65 - 70°C et ajoute goutte à goutte en

15 minutes une solution de 0,4 g de 3,4-dichlorophénylhydra- zone et 15 ml de dichlorométhane. On maintient 2 heures sous agitation vers 70 ~ 75°C. On filtre, évapore à sec et chroma¬ tographie sur silice. On obtient 190 mg d'isomère trans et

182 mg d'isomère cis du produit recherché.

EXEMPLE 14 : 4- [2- (3,4-dichlorophényl) 1-triméthylsilyloxy cyclopropyl] benzoate de méthyle En opérant comme à l'exemple 1, à partir du produit de la préparation 2 et du produit de la préparation 5, on a obtenu le produit recherché.

EXEMPLE 15 : 4- [2- (3,4-dichlorophényl) 1-fluorocyclopropyl]

3-méthyl benzoate de méthyle En opérant comme à l'exemple 1, à partir du produit de la préparation 5 et du [4-(l-fluoro 1-vinyl) 3-méthyl] benzoate de méthyle préparation 3, on a obtenu le produit recherché. F = 127,l°C.

EXEMPLE 16 : 3- [2- (3,4-dichlorophényl) 1-fluorocyclopropyl] benzoate de méthyle

En opérant comme à l'exemple 1, à partir du produit de la préparation 5 et du 3-(l-fluoro 1-vinyl) benzoate de mêthyl, préparation 4, on a obtenu les produits recherchés.

(cis : trans ; 43:57). PREPARATION 1 : 4-(l-fluoro 1-vinyl) benzoate de méthyle

STADE A : 4- (1-fluoro 2-bromoéthyl) benzoate de méthyle

On refroidit à -40°C, un mélange de 7,15 g de N-bromo- succinimide, 50 ml d'éther et 1,1 ml d'acide fluorhydrique à

65 % dans la pyridine et ajoute 6,44 g de 4-vinyl benzoate de méthyle et 35 ml d'éther éthylique. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant une nuit à la température ambiante et ajoute 3,28 g de N-bromosuccinimide et 0,5 ml d'acide fluorhydrique. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 3 heures, verse sur l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche et chromatographie sur silice. On obtient 6,44 g du produit recherché. STADE B : 4- (1-fluoro 1-vinyl) benzoate de méthyle On refroidit à 0°C, un mélange de 3,71 g de potasse et 75 ml de DMSO. On ajoute 5,94 g de produit du stade A et 37 ml de DMSO. On laisse revenir à la température ambiante, on agite une nuit à la température ambiante, on verse sur l'eau, extrait au chlorure de méthylène et sèche. On chroma¬ tographie sur silice et obtient 2,63 g du produit recherché. F = 59,7°C. RMN : CHC1 ₃ ppm

H aromatiques en 3 et 5 7,61 H aromatiques en 2 et 6 8 et 7,61 H du méthyle 3,9 (s)

H éthylénique 4,9 (dd)-5,l (dd)

PREPARATION 2 : 4- [1-triméthylsilyloxy 1-vinyl] benzoate de méthyle

On verse à -70°C, 19,5 ml de n-butyllithium (1,6 M) dans une solution renfermant 4,5 ml de diisopropylamine et 20 ml de THF. On ajoute une solution de 5,34 g de 4-acétyl benzoate de méthyle dans 30 ml de THF. On maintient 30 minutes à -60°C, puis ajoute 4 ml de chlorure de triméthylsilyle dans 10 ml de THF. On laisse la température remonter à -15°C et ajoute 2 ml de triethylamine et verse sur l'eau. On évapore à sec et obtient 7,04 g de produit recherché. PREPARATION 3 : 4- [1-fluoro 1-vinyl] 3-méthyl benzoate de méthyle

En opérant comme à la préparation 1, à partir du 4-vinyl 3-méthyl benzoate de méthyle, on a obtenu le produit recherché. RMN : CHC1 ₃ ppm H aromatiques 7,3-7,9

H du méthyle en 5 2,61 (s)

H du éthoxy 3,89 (s)

H éthylénique 4,9-5,23

PREPARATION 4 : 3-[l-fluoro 1-vinyl] benzoate de méthyle STADE A : 3-(l-vinyl) benzoate de méthyle

On chauffe à 120°C pendant 1 h 30, 22,95 g de 3-bromo benzoate de méthyle, 37,22 g de tributylvinylétain, 1,20 ml de DMF et 0,75 g de Pd P(CgH ₅ ) ₂ Cl ₂ . On verse sur une solution aqueuse de fluorure de potassium, filtre et rince. On décan- te, extrait, sèche, filtre et chromatographie sur silice. On obtient 16,6 g de produit recherché. STADE B : 3- (1-fluoro 2-bromo éthyl) benzoate de méthyle

On ajoute 2,5 ml d'acide fluorhydrique à 65 % dans le pyridine dans un mélange de 16,2 g de N-bromosuccinimide et 115 ml d'éther éthylique. On ajoute ensuite 14,53 g du pro¬ duit du stade A et 80 ml d'éther. On maintient l'agitation à la température ambiante pendant 2 heures, filtre, verse sur l'eau, extrait à l'éther et sèche. On chromatographie sur silice, heptane-acétate d'éthyle (95-5) et obtient 12 g de produit recherché.

STADE C : 3-(l-fluoro 1-vinyl) benzoate de méthyle

On agite à la température ambiante pendant l h 30, 12 g du produit du stade B, 45 ml de DMSO, et 2,82 g de méthylate de sodium. On verse sur du phosphate acide de sodium, extrait au chlorure de méthylène et sèche. On chromatographie le produit obtenu et obtient 4,19 g de produit recherché. RMN : CHC1 ₃ ppm

H du méthyle 3,9

H aromatiques 8,05-7,5-7,75 et 8,25 (en 2, 3, 4 et 6)

H éthyléniques 5,1 (dd)-4,9 (dd)

PREPARATION 5 : sel de sodium du [2- (3,4-dichlorophényl) méthylène] hydrazide de l'acide 4-méthyl benzênesulfonique On ajoute 17,5 g de 3,4-dichlorobenzaldéhyde dans une suspension renfermant 18,6 g de l'hydrazide de l'acide 4- méthyl benzênesulfonique et 200 ml de méthanol. On maintient le mélange réactionnel pendant une nuit à la température

ambiante, amène à sec et empâte dans du toluène. On filtre et isole 33 g de produit recherché. F = 160°C.

Le sel de sodium correspondant a été préparé par traitement à l'hydrure de sodium. Le sel de sodium a été utilisé tel quel pour la prépara¬ tion de produits de formule (I) .

PREPARATION 6 : 3,4-dichloro phényl diazométhane STADE A : 3,4-dichloro phényl hydrazone

Sous atmosphère d'azote et agitation magnétique, on introduit 5,26 ml d'hydrate d'hydrazine dans 20 ml d'éthanol. On ajoute gouttes à gouttes 10 g de 3,4-dichlorobenzaldéhyde en solution dans 100 ml d'éthanol. Après l h 30, on amène le milieu à sec. On obtient 10,3 g de produit recherché. F = 94°C. STADE B : 3,4-dichloro phényl diazométhane Mode opératoire 1 :

On introduit 500 mg (2,64 mmol) de 3,4-dichloro phényl hydrazone et 10 ml de triethylamine dans 30 ml de dichloro- méthane, puis on refroidit à -78°C. A cette température on ajoute 1,173 g de tétra-acétate de plomb. Après 30 minutes le milieu réactionnel maintenu à -78°C est filtré, le ballon récepteur étant lui-même refroidi à cette température. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de po¬ tasse à 2 %, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite (sans chauffer) . On obtient 395 mg de produit recherché. Mode opératoire 2 :

On introduit sous atmosphère d'azote et agitation magné¬ tique 3,702 g de méthylate de potassium, 6,3 g de sulfate de sodium et 22,95 g de dioxyde de manganèse dans 50 ml de dichlorométhane. On refroidit à -10°C, température à laquelle on ajoute gouttes à gouttes 5 g de 3,4-dichloro phényl hydra¬ zone en solution dans 100 ml de dichlorométhane. 1 h 30 après la fin de l'introduction, on filtre et on amène à sec. On reprend au pentane, filtre et concentre. On obtient 3,5 g de produit recherché. Mode opératoire 3 :

On introduit 567,4 mg (3,97 mmol) d'hypochlorite de calcium. 500 μl de soude IN, 500 mg (2,64 mmol) de 3,4-dic- hloro phényl hydrazone et 84 mg (0,26 mmol) de bromure de tetrabutylammonium dans un mélange 25 ml de dichloromethane et 20 ml d'eau. On maintient sous agitation pendant 2 heures, extrait au dichloromethane puis amène à sec. On obtient le produit recherché.