7-METHOXY-NAPHTALENE- 1 -CARB ALDEHYDE ET APPLICATION

A LA SYNTHESE DE L 'AGOMELATINE

La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse industriel du 7-méthoxy- naphtalène-l-carbaldéhyde et son application à la production industrielle de l'agomélatine ou 7V-[2-(7-méthoxy-l -naphtyl)éthyl]acétamide.

Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) :

Le composé de formule (I) obtenu selon le procédé de l'invention est utile dans la synthèse de l'agomélatine ou V-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide de formule (II) :

L'agomélatine ou jV-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide possède des propriétés pharmacologiques intéressantes.

Il présente en effet la double particularité d'être d'une part agoniste sur les récepteurs du système mélatoninergique et d'autre part antagoniste du récepteur 5-HT ₂ c- Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. L'agomélatine, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans les brevets européens EP 0 447 285 et EP 1 564 202.

Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse performant, facilement transposable à l'échelle industrielle, conduisant à l'agomélatine avec un bon rendement et une excellente pureté, à partir de matières premières bon marché et aisément accessibles.

Le brevet EP 0 447 285 décrit l'accès en huit étapes à l'agomélatine à partir de la 7-méthoxy-l-tétralone. Cependant, transposé à l'échelle industrielle, il a été rapidement mis en évidence des difficultés de mise en œuvre de ce procédé. La littérature décrit l'accès en 5 étapes au 7-méthoxy-naphtalène-l-carbaldéhyde à partir de la 8-amino-naphtalén-2-ol (Kandagatla et al. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 7125-7127). II a été aussi décrit la préparation en 4 étapes du 7-méthoxy-naphtalène-l-carbaldéhyde à partir de la 7-méthoxy-tétralone (Garipati et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1421 - 1426). Cependant, la 7-méthoxy-î -tétralone et la 8-amino-naphtalén-2-ol sont des matières premières onéreuses et, par conséquent, la recherche de nouvelles voies de synthèse, en particulier à partir de réactifs moins chers, est toujours d'actualité.

La demanderesse a poursuivi ses investigations et a mis au point une nouvelle synthèse industrielle qui conduit, de façon reproductible et sans nécessiter de purification laborieuse, à l'agomélatine avec une pureté qui est compatible avec son utilisation comme principe actif pharmaceutique, à partir d'une matière première moins onéreuse et plus facilement accessible.

En particulier, la demanderesse a présentement mis au point un nouveau procédé de synthèse industriel permettant d'obtenir le 7-méthoxy-naphtalène- 1 -carbaldéhyde de façon reproductible et sans nécessiter de purification laborieuse, en utilisant comme matière première le naphtalène-2,7-diol. Cette nouvelle matière première présente l'avantage d'être simple, aisément accessible en grandes quantités avec des coûts moindres. Le naphtalène- 2,7-diol présente également l'avantage de posséder dans sa structure un noyau naphtalène, ce qui évite d'intégrer dans la synthèse une étape d'aromatisation, étape toujours délicate d'un point de vue industriel.

Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) :

caractérisé en ce que l'on met en réaction le naphta!ène-2,7-diol de formule (III)

sur lequel on réalise une réaction de formylation et une réaction de suîfonylation des alcools aromatiques pour conduire au composé de formule (IV) :

dans laquelle R représente un groupement -CH ₃ , -(CIl2)2-CH ₃ , -CF ₃ ou toluyle ; composé de formule (IV) qui subit une réaction de désoxygénation régiosélective en présence d'un métal de transition et d'un agent réducteur pour conduire au composé de formule (V) :

dans laquelle R représente un groupement -CH ₃ , -(CH ₂ )2-CH3, -CF ₃ ou toluyle ; composé de formule (V) qui est ensuite soumis à une réaction de désulfonylation suivie d'une réaction de méthylation pour conduire au composé de formule (I) que l'on isole sous forme d'un solide.

R représente préférentiellement un groupement -CH ₃ ou toluyle.

Le composé de formule (III) est commercial ou aisément accessible à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature.

Dans le procédé selon l'invention, la transformation du composé de formule (III) en composé de formule (IV) consiste en l'action de l'orthoformiate d'éthyle en présence d'aniline pour conduire à une imine intermédiaire, suivie d'une réaction de sulfonylation des alcools aromatiques et terminée par une hydrolyse de l'imine.

Dans le procédé selon l'invention, la transformation du composé de formule (III) en composé de formule (IV) consiste en l'action de l'orthoformiate d'éthyle en présence d'aniline pour conduire à une imine intermédiaire, suivie d'une hydrolyse de l'imine et terminée par une réaction de sulfonylation des alcools aromatiques.

Ladite étape de sulfonylation est réalisée grâce à l'action d'un chlorure de sulfonyle, d'un anliydride sulfonique ou d'un sulfonimide. Selon un mode de réalisation préféré, cette étape de sulfonylation est réalisée grâce à l'action d'un chlorure de sulfonyle et, en particulier, le chlorure de tosyle ou le chlorure de mésyle. Ladite réaction d'hydrolyse de l'imine est réalisée en milieu basique ou acide.

Dans le procédé selon l'invention, la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) consiste en une étape de désoxygénation en présence d'un métal de transition et d'un agent réducteur.

De manière préférée, le métal de transition est le nickel, le palladium ou le platine. Le métal de transition peut être soit sous forme d'un sel ou soit sous forme d'un coips simple. Préférentiellement, le sel de métal de transition est un sel de nickel ou un sel de palladium, plus préférentiellement, un sel de palladium.

Avantageusement, l'agent réducteur est soit un hydrure tel que le borohydmre de sodium ou hydrure de lithium et d'aluminium ; soit un aminoborane tel que le diméthylamine- borane ; soit un alkoxysilane tel que le diméthoxyméthylsilane ; soit un alkylsilane tel que le triéthylsilane ; soit un métal alcalino-terreux tel que le magnésium ; soit le dihydrogène. De manière préférée, l'agent réducteur est le dihydrogène qui est utilisé directement sous sa forme gazeuse ou bien est indirectement obtenu par décomposition d'un formiate d'ammonium. L'agent réducteur est préférentiellement le dihydrogène obtenu par décomposition d'un formiate d'ammonium.

Selon un autre mode de réalisation préféré, la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) consiste en une étape de désoxygénation en présence de nickel, en particulier un sel de nickel, et d'un hydrure, préférentiellement le borohydrure de sodium.

Selon un autre mode de réalisation préféré, la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) consiste en une étape de désoxygénation en présence de palladium et de dihydrogène.

Selon un autre mode de réalisation préféré, la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) consiste en une étape de désoxygénation en présence de palladium et d'un métal alcalino-terreux, préférentiellement, le magnésium.

Avantageusement, la réaction de transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est réalisée dans le diméthylformamide, le dioxane, le tétrahydrofurane et le toluène et, plus préférentiellement, le toluène.

De façon préférentielle, la réaction de transformation du composé de foi-mule (IV) en composé de formule (V) est réalisée entre 25 °C et 75 °C, plus particulièrement, entre 30 °C et 60 °C et, encore plus particulièrement, entre 40 °C et 50 °C.

Selon un autre mode de réalisation préféré, la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) consiste en une étape de désoxygénation en présence d'un métal de transition, d'un agent réducteur et d'un ligand.

Le ligand peut être soit un ligand phosphine, soit un ligand diaminocarbène, plus préférentiellement, un ligand phosphine et, plus particulièrement, le 1 ,3 -bis(diphénylphosphino)propane.

Ce procédé est particulièrement intéressant pour les raisons suivantes :

- il permet d'obtenir à l'échelle industrielle le composé de formule (I) avec de bons rendements à parti d'une matière première simple et peu onéreuse ;

il permet d'éviter une réaction d'aromatisation puisque le noyau naphtalénique est présent dans le substrat de départ ;

il permet d'obtenir l'agomélatine à partir de la 2,7-dihydroxy-naphtalène avec un nombre réduit d'étapes. Les composés de formule (IV) et (V) obtenus selon le procédé de l'invention sont nouveaux et utiles en tant qu'intermédiaire de synthèse de l'agomélatine et du composé de formule (I).

Les composés de formule (IV) préférés sont les suivants :

bis(4-méthylbenzènesulfonate) de l-formylnaphtalène-2,7-diyle ;

- diméthanesulfonate de l-formylnaphtalène-2,7-diyle.

Les composés de formule (V) préférés sont les suivants :

4-méthylbenzènesulfonate de 8-formylnaphtalén-2-yIe ;

- méthanesulfonate de 8-formylnaphtalén-2-yle.

Le composé de formule (I) ainsi obtenu est, le cas échéant, soumis à une série de réactions chimiques classiques (par exemple : réduction de l'aldéhyde en alcool primaire, cyanation, réduction et acétylation de l'aminé primaire obtenue) pour conduire à l'agomélatine. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon.

Afin de bien valider les chemins réactionnels, les intermédiaires de synthèse ont été systématiquement isolés et caractérisés. Toutefois, il est possible d'optimiser considérablement les procédés en limitant le nombre d'intermédiaires isolés.

Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles : RMN du proton (s - singulet ; d = doublet ; dd = doublet dédoublé ; m = multiplet) ; RMN du carbone (s = singulet ; d = doublet ; q = quadruplet).

EXEMPLE 1 : 7-méthoxyiiaphtaIène-l-carbaldéhyde

Stade À : l-[(E)-(phénylimino)méthyl]naphtalène-2, 7-diol Dans un ballon, sont introduits le naphtalène-2,7-diol (8 g ; 50 mmol), l'aniline (5,06 mL ; 55 mmol), l'orthoformiate d'éthyle (10 mL ; 60 mmol). Au bout de 5 heures d'agitation à 125 °C, de l'éthanol (100 mL) est ajouté et le mélange est porté à ébullition. Après refroidissement, le solide jaune obtenu est filtré (8,53 g ; 65 %) et est directement utilisé pour l'étape suivante.

Analyse _^ speçtrosço hitie _^ ^ 15, 65 (d,

J = 4, 7 Hz, IH) ; 9, 83 (s, IH) ; 9, 44 (d, J = 4, 7 Hz, 1H) ; 7, 77 (d, J = 9, l Hz, ÎH) ; 7, 7 (d, J = l, 7 Hz, ÎH) ; 7,62-7,57 (m, 3H) ; 7,5-7,45 (m, J = 7,9 Hz, 2H) ; 7,29 (m, J = 7,3 Hz, 1H) ; 6,89 (dd, J = 8, 7 et 2, 1 Hz, IH) ; 6, 75 (d, J = 9, l Hz, IH).

Stade B : bis(4-méihylbenzènesulfonale) de l-formylnaphtalèm-2, 7-diyle Dans un ballon, sont introduits le produit du Stade A précédent (2,135 g ; 8,12 mmol), la triéthylamine (2,7 mL ; 19,5 mmol) et le chlorure de tosyle (3,25 g ; 17,05 mmol). Après 72 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé puis le résidu est solubilisé dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Après évaporation des solvants, le brut est dissout dans le tétrahydrofurane (40 mL) et une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M (10 mL) est ajoutée. Au bout de 30 minutes de chauffage à 60 °C, les solvants sont évaporés et le résidu est dissout dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée trois fois à l'eau et une fois avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. L'évaporation du solvant donne un solide propre blanc cassé (3,53 g ; 88 %).

ÂMb l>ertLojcopjque de_K 10,3 (s, 1H) ; 8, 73 (ci, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8, 03 (d, J = 9, l Hz, 1H) ; 7,83 (d, J = 9,l Hz, 1H) ; 7, 75 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7, 73 (d, J = 8, 3 Hz, 2H) ; 7,39-7,31 (m, 6H) ; 2,47 (s, 3H) ; 2,44 (s, 3H).

(s) ; 150,8 (s) ; 146,8 (s) ; 145,8 (s) ; 136,4 (d) ; 132,3 (s) ; 131,2 (s) ; 131,1 (s) ; 130,6 (s) ; 130,4 (d x 2) ; 130,2 ( ) ; 130,0 (d x 2) ; 128, 63 (d x 2) ; 128,60 (d x 2) ; 122,9 (d) ; 122, 7 (s) ; 122, 0 (d) ; 118,4 (d) ; 22, 0 (q) ; 21, 9 (q).

Stade C : 4-méthylbenzènesulfcmale de 8-formylnaphtalén-2-yle

Dans un ballon mis à l'étuve et purgé à l'argon, sont ajoutés le produit du Stade B précédent (248 mg ; 0,5 mmol), l'acétate de palladium (2,2 mg ; 0,01 mmol), le l ,3-bis(diphényIphosphino)propane (4,1 mg ; 0,01 mmol), le toluène (1 mL), la triéthylamine (280 ; 2 mmol) et l'acide formique (75 μ-L ; 2 mmol). Au bout de 2 heures d'agitation à 45 "C, la solution est diluée avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chloihydrique 1 M et avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le brut est purifié par filtration sur alumine neutre (éluant : acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre directement utilisé dans l'étape suivante.

Analyse _ sj7 cJroscoffgue_ de_RMN HXÇDQl^ 3 MMHz _^ _^ 10,09 (s, 1H) ;

8,69 (d, J = 2,4 Hz, ÎH) ; 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,83 (dd, J = 7,2 et 1,3 Hz, 1H) ; 7, 74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J ^' = 8,3 Hz, 2H) ; 7,5 (dd, J = 8,2 et 7,2 Hz, 1H) ; 7,24 (dd, J = 8,9 et 2,4 Hz, 1H) ; 7, 19 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 2,31 (s, 3 H),

(s) ; 145, 7 (s) ; 137,8 (d) ; 134, 9 (d) ; 132,3 (s) ; 132, 1 (s) ; 131,1 (s) ; 130,5 (s) ; 130,3 (d) ; 129,9 (dx 2) ; 128,6 (d x 2) ; 125,5 (d) ; 122,5 (d) ; 117, 6 (d) ; 21, 7 (q). Stade D : 7-hydroxynaphtalène- 1 -carbaldéhyde

A une solution du produit du Stade C précédent (298 mg ; 0,96 mmol) dans l'éthanol absolu (5 mL), est ajouté Fhydroxyde potassium solide (270 mg ; 4,805 mmol). Après 4 heures d'agitation à température ambiante, la solution est acidifiée avec l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M et la phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont rassemblées, lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées. Le brut obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner le produit du titre (73 mg ; 44 %).

9,08 (s, 1H, OH) ; 8, 58 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 8, 13 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) ; 5, 06 (d, J = 7, 0 Hz, 1H) ; 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,51 (dd, J = 9,0 et 7, 0 Hz, 1H) ; 7,26 (dd, .1 = 8,9 et 2,4 Hz, ÎH).

rpîgmèresl : 194,5 (d) ; 159,4-159,2 (s) ; 139,0 (d) ; 135,9 (d) ; 133, 0 (s) ; 131,3 (d) ; 130,9 (s) ; 129,8 (s) ; 122,9 (d) ; 119,9-119,8 (d) ; 107, 7-107,6 (d).

Stade E : 7 -méthoxynaphtalène-1 -carbaldéhyde

A une solution du produit du Stade D précédent (37 mg ; 0,215 mmol) dans le diméthylformamide (0,5 mL), est ajouté l'hydrure de sodium (60 % dans l'huile minérale ; 13 mg ; 0,323 mmol). Au bout d'une heure d'agitation, l'iodométhane est additionné (27 L ; 0,43 mmol). Après 30 minutes d'agitation supplémentaires, la solution est diluée dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau puis avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. L'évaporation du solvant donne un brut qui est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle 90 / 10) pour conduire au produit attendu (39 mg ; 98 %).

Point dejiisiqn : 65-67 °C.

Analyse _siecjroscojj iie_d^ 10,29 (s, 1H) ;

8, 75 (d, J = 2, 6 Hz, 1H) ; 7,99 (d, J = 8, l Hz, 1H) ; 7,9 (d, J = 7,l Hz, 1H) ; 7, 77 (d, J ^ 8, 9 Hz, 1H) ; 7, 45 (dd, J ^ 8, l et 7, 1 Hz, 1H) ; 7, 23 (dd, J = 8,9 et 2, 6 Hz, 1H) ; 3, 98 (s, 3H).

(s) ; 138,3 (d) ; 135,1 (d) ; 132,2 (s) ; 130,2 (s) ; 129,9 (d) ; 129,3 (s) ; 122,5 (d) ; 119,8 (d) ; 103.6 (d) ; 55, 6 (q).

EXEMPLE 2 : 7-méthoxynaphtaIène-l-carbaldéhyde Stade A : 2, 7-dihydroxynaphtalène-l-carbaldéhyde

Le composé du Stade A de l'Exemple 1 (5,38 g ; 20,46 mmol) est mis en solution dans une solution d'hydroxyde de sodium (8,18 g ; 250 mmol) dans l'eau (200 mL). Après évaporation de la moitié de l'eau à pression atmosphérique pendant 2 heures, le milieu réactionnei est refroidi et une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M (100 mL) est ajoutée puis de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtenir un pH acide. Le précipité obtenu est filtré, lavé abondamment à l'eau jusqu'à neutralisation des eaux-mères et séché par azéotropie avec de l'éthanol pour donner le produit du titre sous forme d'un solide gris (3,769 g ; 98 %).

Analyse j >ec ^oscojnque de_ Rjm!H {qcitone _z d&_300 3_ 13,16 (s, 1H, OH) ; 10, 74 (s, 1H) ; 9, 03 (s, 1H, OH) ; 8, 02 (d, .1 = 8,9 Hz, 1H) ; 7,88 (d, J ^ 2,3 Hz, 1H) ; 7, 79 (d, J = 8, 7 Hz, 1H) ; 7,07 (dd, J = 8, 7 et 2,3 Hz, 1H) ; 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H).

Stade B : diméthanesulfonate de l-formylnaphtalène-2, 7-diyle

A une solution du produit du Stade A précédent (1,565 g ; 10,296 mmol) et de triéthylamine (3,15 mL ; 22,65 mmol) dans le dichîorométhane (40 mL), est ajouté le chlorure de méthanesulfonyle (1,63 mL ; 21 ,1 1 mmol) à 0 °C. Au bout de 2 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu est solubilisé à chaud dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est rapidement lavée trois fois avec de l'eau. Le précipité qui se forme durant ces extractions est filtré et récupéré. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Le sulfate de sodium est abondamment lavé avec de l'acétate d'éthyle chaud. Les phases organiques sont rassemblées et évaporées pour donner un solide. Ce solide et les précipités formés durant les extractions sont rassemblés pour être finalement recristallisés dans de l'acétate d'éthyle à chaud pour donner le produit du titre (2,574 g ; 72%).

Analyse pecimjicopic^^ 10,62 (s, 1H) ;

9,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H) ; 8,5 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7, 76 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7, 7 (dd, J = 8, 9 et 2, 3 Hz, JH) ; 3, 72 (s, 3H) ; 3, 51 s, 3 H).

(s) ; 149,9 (s) ; 137,3 (d) ; 131,3 (d) ; 130,6 (s) ; 130,5 (s) ; 122,6 (s) ; 122,5 (à) ; 122,3 (d) ; 117,2 (d) ; 38,2 (q) ; 37, 7 (q).

Stade C : méthctnesitlfonate de 8-formylnaphtalén-2-yle Dans un ballon mis à l'étuve et purgé à l'argon, sont ajoutés le produit du Stade B précédent (172 mg ; 0,5 mmol), l'acétate de palladium (5,6 mg ; 0,25 mmol), le l ,3-bis(diphényIphosphino)propane (10,3 mg ; 0,025 mmol), le toluène (1 mL), la triéthylamine (280 ; 2 mmol) et l'acide formique (75 ΐ, ; 2 mmol). Au bout de 3 heures d'agitation à 60 °C, la solution est diluée avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M puis avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le brut est purifié par filtration sur alumine neutre (éluant : acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre directement utilisé dans l'étape suivante (94 mg ; 75 %).

Âmfysejjiectrosœjiigiie : 10,3 (s, 1H) ; 9,2 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 8,11 (¾ J = 8,2 HZ, 1H) ; 8, 02 (dd, J = 7, 1 et 1,2 Hz, 1H) ; 7,96 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) ; 7, 67 (dd, J = 8,2 et 7, 1 Hz, 1H) ; 7, 56 (dd, J = 9, 0 et 2, 4 Hz, 1H) ; 3, 25 (s, 3H).

(s) ; 138,3 (d) ; 135,1 (d) ; 132,4 (s) ; 131,2 (s) ; 130, 7 (d) ; 130, 7 (s) ; 125, 7 (d) ; 122,6 (d) ; 117,3 (cl) ; 37,8 (q).

Stade D : 7-méthoxynaphtalène-l-carbaldéhyde

Le produit du titre est obtenu en deux étapes selon les procédés décrits dans les Stades D et E de l'Exemple 1 à partir du produit du Stade C précédent. Point dejusion : 65-67 °C.

ÂMlyse_^ectroscojiigue _^ 10,29 (s, 1H);

8,75 (d, 2,6 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,9 (d, J=7,l Hz, 1H) ; 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,45 (dd, J=8,l et 7,1 Hz, 1H) ; 7,23 (dd, J = 8,9 et 2,6 Hz, 1H) ; 3,98 (s.3H).

Analyse _sjiectro ojnqu_d^ 194,1 (d) ; 160,7

(s) ; 138,3 (d) ; 135,1 (d) ; 132,2 (s) ; 130,2 (s) ; 129,9 (d) ; 129,3 (s) ; 122,5 (d) ; 119,8 (d) ; 103,6 (d) ; 55,6 (q).