La présente invention se rapporte au domaine de la chimie steroide et en particulier aux dérivés stéroides 6-méthylés estréniques.

Elle a plus particulièrement pour objet des 3-oxo 6-méthyl estra 4,6-diènes, portant ou non en 17, un substituant hydrocarboné.

Elle a spécifiquement pour objet les nouveaux 6-méthyl estra 4,6-diènes de formule générale I

dans laquelle A représente de l'hydrogène ou un radical oxoalcoyle inférieur

B représente de l'hydrogène ou un radical oxoalcoyle inférieur ou bien A est un hydroxyle libre ou estérifié et B est un radical alcoyle inférieur, ou un radical alcynyle inférieur ou bien A et B forment ensemble l'oxygène d'une cétone

Parmi ceux-ci, on distinguera cinq classes de composés préférés :

1. le 17-désoxo estradiène de formule I

<

2. les 17-(oxo-alcoyle inférieur) pregnadiènes de formule générale IB

dans laquelle R. représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et notamment le 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène.

3. les composés 17 alcoyl-estradiéniques de formule générale I _r

dans laquelle, R2 ^{est un} radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone ₃ est un hydrogène, un hydroxyle ou un groupe OR ₅ dans lequel R _ς est un reste acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, aliphatique ou aromatique ayant de 1 à 10 atomes et notamment le 3-oxo 6,17ot-diméthyl 17β-hydroxy estra 4,6-diène.

4. les dérivés 17-alcynyl estradiéniques de formule générale I

⁽ V

dans laquelle, R, représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur

R. représente l'hydrogène ou un reste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique ou aromatique ayant de l à 10 atomes de carbone, et notamment le 17β-acétoxy 17ot-éthynyl 6-méthyl 3-oxo estra

4,6-diène, le 17β-acétoxy 17ot-(propynyl-l) 6-méthyl 3-oxo estra

4,6-diène et le 17β-hydroxy 17ot-(propynyl-l) 3-oxo 6-méthyl estra 4,6-diène.

5. Les dérivés 17-(oxygénés) estradiéniques de formule générale I_

dans laquelle le substituant R, est choisi dans le groupe constitué par l'oxygène ou le groupe

H OR,

R ₃ représente le reste acyle d'un acide organique carboxylique, aliphatique ou aromatique, ayant de 1 à 10 atomes de carbone.

L'invention concerne un procédé d'obtention du 3-oxo 6-méthyl extra 4,6-diène de formule I. qui consiste au départ du 3-oxo estra 4-ène à soumettre ce dernier à l'action d'un agent éthérifiant en milieu acide pour former un 3-alcoxy estra 3,5-diène, que l'on formyle en 3-alcoxy 6-formyl estra 3,5-diène, réduit celui-ci au moyen d'un hydrure mixte de métal alcalin en 3-alcoxy 6-hydroxyméthyl estra 3,5-diène, déshydrate ce dernier par traitement en milieu acide pour former un 3-oxo 6-méthylène estra 4-ène que l'on isomérise en 3-oxo 6-méthyl estra 4,6-diène par chauffage en présence d'un catalyseur d'isomérisation.

L'invention concerne un procédé d'obtention des 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène de formule I„ qui consiste en ce que l'on soumet un 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène à l'action d'un agent d'éthérification en milieu acide pour obtenir un 3-alcoxy 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène, traite celui-ci par un agent de formylation pour obtenir un 3-alcoxy 6-formyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène que l'on réduit en 3-alcσxy 6-hydroxyméthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène que l'on réduit en 3-»alcoxy 6-hydroxyméthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène par un hydrure mixte de métal alcalin, déshydrate ce dernier en milieu acide pour former le 3,20-dioxo 6-méthylène 19-nor pregna 4-ène que l'on isomérise en 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène.

L'invention concerne un procédé d'obtention des 17β-acyloxy ou 17β-hydroxy 17α-alcynyl 6-méthyl estra 4,6-diènes de formule générale I_ qui consiste en ce qu'on soumet un 3-alcoxy 17-oxo 19-nor estra 3,5-diène à l'action d'un agent d'éthérification pour former un 3-alcoxy 17-oxo 19-nor estra 3,5-diène puis d'un agent de formylation dans les conditions de la réaction de Vilsmeier-Hack pour former un 3-alcoxy 6-formyl 17-oxo estra 3,5-diène, que l'on réduit par action d'un hydrure mixte de métal alcalin en dérivé 6-hydroxyméthylé correspondant, traite celui-ci par une solution aqueuse d'acideminéral fort, pour former le 3-oxo 6-méthylène 17β-hydroxy estra 4-ène, isomérise ce dernier par chauffage avec un agent d'isomérisation, un 3-oxo 6-méthyl 17β-hydroxy estra 4,6-diène que l'on oxyde par un oxydant mét»allique en 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène, soumet ce dernier à l'action d'un acétylure métallique pour obtenir le dérivé 17α-alcynyl 17β-hydroxylé correspondant et traite celui-ci, si désiré, par un agent d'acylation pour former un 3-oxo 17ot-alcynyl 17β-acyloxy 6-méthyl 19-nor estra 4,6-diène.

Les mêmes composés peuvent aussi être obtenus par un procédé qui consiste à soumettre un 3-oxo 6-méthylène 17β-acyloxy 17ct-alcynyl estra 4-ène à l'action d'un agent d'isomérisation et former un 3-oxo 6-méthyl 17β-acyloxy 17α-alcynyl estra 4,6-diène.

Les composés de formule I_ peuvent encore être obtenus selon l'invention par un procédé qui consiste en ce que l'on soumet un 17^-acyloxy 17α-éthynyl 3-oxo estra 4-ène à l'action d'un agent

d'éthérification en milieu acide pour obtenir un 3-alcoyloxy 17β-acyloxy 17α-éthynyl estra 3,5-diène, traite celui-ci par un réactif de formylation dans les conditions de la 'réaction de Vilsmeier-Hack pour former le dérivé 6-formylé que l'on réduit au moyen d'un hydrure mixte de métal alcalin en dérivé 6-hydroxyméthylé, déshydrate ce dernier en milieu acide pour former un 3-oxo 6-méthylène 17β-acyloxy 17α-éthynyl estra 4-ène puis isomérise celui-ci en présence d'un catalyseur d'isomérisation en 3-oxo 6-méthyl 17|U-acyloxy 17α*-éthynyl estra 4,6-diène.

L'invention s'étend en outre à l'obtention du 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène de formule I„ par un procédé qui consiste en ce que l'on soumet le 3,17-dioxo estra 4-ène à un réactif d'éthérification en milieu acide pour former un 3-alcoxy 17-oxo estra 3,5-diène, traite celui-ci par un réactif de formylation pour former le 3-alcoxy 17-oxo 6-formyl estra 3,5-diène, réduit celui-ci par un hydrure mixte de métal alcalin en 3-alcoxy 6-hydroxyméthyl 17β-hydroxy estra 3,5-diène que l'on déshydrate en milieu acide en 3-oxo 6-méthylène 17β-hydroxy estra 4-ène, isomérise celui-ci par un catalyseur d'isomérisation en 6-méthyl 3-oxo 17-hydroxy estra 4,6-diène puis si désiré réoxyde ce dernier par un oxydant métallique ^' pour former le 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène ou bien le soumet à l'action d'un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique pour former le 3-oxo 17β-acyloxy 6-méthyl estra 4,6-diène correspondant.

Parmi les composés de formule I, on peut citer comme composé préféré le 3-oxo 6-méthyl estradiène-4,6 qui présente de remarquables propriétés antiandrogènes.

Les composés de formule générale I sont présentés aux fins thérapeutiques sous une des formes qui conviennent pour l'administration parentérale, orale, rectale, percutenée ou peππuqueuse.

Les composés de formule générale I sont surtout des intermédiaires de synthèse précieux, qui permettent l'accès à des 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diènes pharmacologiquement actifs comme le 17ot-acét xy 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène, le 6-17ct-diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène, le 6-17α, 21-triméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna

4,6-diène dont les propriétés gestatives et progestomimétiques ont déjà été décrites (cf. demande de brevet français n° 89.04910 au nom de la demanderesse et brevet français 2.271.833).'

En particulier, les composés de formule générale I_ sont convertis par hydratation puis par alcoylation en 6-méthyl 17ct-alcoyl 3,20-dioxo 19-nor estra 4,6-diènes.

Les 17-oxo 6-méthyl estra 4,6-diènes ou les estra 4,6-diènes de formule générale I_. après oxydation sont convertis par un halogénure de triphényl-éthylphosphoniim en dérivé 17-éthylidénique ç[ui par bis-hydroxylation au moyen de Tétroxyde d'osmium et d'hydroperoxyde de N-oxyde de triéthyla ine ou de morpholine conduit au 17ot-hydroxy 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène.

Le 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène est un intermédiaire de synthèse qui permet soit par réaction avec un sel d'alcoyl magnésium de former un dérivé 17fî-hydroxy 17os-alcoylé, soit par réaction avec un sel d'alcoyl triphényl phosphonium de former un dérivé alcoylidénique que l'on oxyde en dérivé 17β-hydroxy 19-nor pregna 20-one, soit encore par réaction avec un acétylure métallique pour former un dérivé 17β-hydroxy 17ct-éthynylé.

Les 17β-acyloxy 17ot-éthynyl 6-méthyl estradiènes-4,6 sont des matières premières utiles pour préparer des 6,17t»-diméthyl 19-nor 20-céto pregnadiënes-4,6 selon -un procédé qui consiste à soumettre le dérivé 17β-acyloxy 17ct-éthynylé à une réaction d'hydratation en présence d'un sel mercurique puis à traiter le 20-céto 17β-acyloxy 19-nor pregnane obtenu, à l'action d'un agent méthylant après réduction par un métal pour former un dérivé 17ot-méthyl 20-céto 19-nor pregnanique.

Les exemples suivants et la planche I annexée, illustrent l'invention sans toutefois la limiter :

EXEMPLE I

17β-acétoxy 17α-éthynyl -S-siéthyl estra 4,6-diène à partir de 3,17-dioxo estrar-4 ène

Stade 1 : 3-éthoxy 6-formyl 17-oxo estra 3,5-diène

Sous courant d'azote à 2°C, on ajoute goutte à goutte 14 ml d'oxychlorure de phosphore à 100 ml de Diméthylformamide sec et l'on garde sous agitation pendant 5 mn. Cette solution est additionnée à son tour, goutte à goutte, sous azote à 25 g de 3-éthoxy 17-oxo estra 3,5-diène dans 200 ml de diméthylformamide à 2°C, laisse agiter J*j heure à 5-10°C.

On introduit en 30 mn, une solution de 75 g d'acétate de potassium dans 100 ml d'eau, agite 1 heure et précipite dans 21 d'eau. On filtre et sèche. On obtient 25 g de 3-éthoxy 6-formyl 17-oxo estra 3,5-diène.

Spectre U.V : λ max - 324 nm ε = 16.670

Spectre I.R : 1738 cm 1651 cm ^-1 1609 cm ^"1 1676 cm ^"1

Stade 2 : 6-méthylène 17β-hydroxy 3-oxo estra 4-ène

On ajoute, à température ambiante, sous azote et par petites fractions, 152 mg de bh.na à une solution de 2 g du dérivé 6-foππylé obtenu ci-dessus dans 5,7 ml d'éthanol et 4,7 ml de diméthylformamide. on laisse agiter pendant 2 heures puis glace à 0°C et ajoute en 2 mn, 5 ml d'une solution 2n d'acide sulfurique, agite encore 10 mn et verse dans une solution aqueuse de 1,1 g de bicarbonate de sodium, on essore le précipité qu'on lave et sèche, on obtient des cristaux de 6-méthylène 17β-hydroxy 3-oxo estra 4-ène.

Spectre I.R : 3437 cm ^"

Spectre U.V : λ max = 260 nm

Masse : m e 286

Stade 3 : 17β-hydroxy 6-méthyl 3-oxo estra 3,5-diène

On porte au reflux 5 g de charbon palladié à 5 % dans 250 ml de methanol pendant 30 mn et on ajoute 10 g de 6-méthylène 17β-hydroxy estrène-4. Après 10 mn, la suspension est filtrée et le filtrat est amené à sec puis cristallisé par chaud et froid dans le methanol. le dérivé 6-méthyl est utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.

Spectre I.R : 3520 cm 1660 cm ^-1 1626 cm ^-1 1580 cm ^"1

Spectre R.M.N : (S, 3H) à 0,85 ppm (dd, 3H) à 1,85 ppm (Dd, 1H) à 3,75 ppm (S, 1H) à 5,95 ppm (S, 1H) à 6,05 ppm

Stade 4 : 6-méthyl 3,17-dioxo estra 4,6-diène

Dans 30 ml d'acétone, on dissout 2 g de 17β-hydroxy 6-méthyl 3--OXO estrène-4 et on ajoute 3,8 ml de réactif de Jones (solution hydrosulfurique d'.anhydride chromique) à 15 ml de la solution précédente. Après 15 mn, on ajoute 2 ml de inéth-anol et on précipite par de l'eau. Après filtration et ^" séchage, on obtient 1,75 g de 6-méthyl 3,17-dioxo estra 4,6-diène.

Spectre I.R : 1740 cm 1-660 cm ^"1 1624 cm ^"1 1580 cm ^"1

Spectre R.M.N : (S, 3H) à 0,95 ppm (dd, 3H) à 1,90 ppm (Dd, 1H) à 5,97 ppm (S, 1H) à 6,12 ppm (S, 1H) à 6,05 ppm

Masse : m/e 284

Stade 5 : 17α-éthynyl 17β-hydroxy 6-méthyl estra 4.6-diène

Dans 10 ml de tétrahydrofuran et 350 mg de ter.Butylate de potassium, on fait passer pendant une heure un courant d'acétylène pur, puis on ajoute à la suspension 650 mg de 6-méthyl 3,17-dioxo estra 4,6-diène. Après une heure, on verse dans l'eau et on essore les cristaux qui se sont séparés.

Après une purification par chomatographie sur une colonne de silice pour chomatographie, avec élution par le Toluène, l'extrait sec livre 450 mg de cristaux blancs de 17α-éthynyl 17-3-hydroxy 6-méthyl estra 4,6-diène.

Stade 6 : 17β-acétoxy 17ot-éthynyl 6-méthyl estra 4,6-diène

a) à partir de 17ot-éthynyl 17β-hydroxy 6-méthyl estra 4,6-diène •

Dans 4 ml de Dioxanne, on introduit 0,4 ml d'anhydride acétique et 400 mg de 17ot-éthynyl 17β-hydroxy 6-méthyl estra 4,6-diène. On ajoute ensuite 40 mg de diméthylamino pyridine. Après 24 heures de contact, le milieu est extrait par du chlorure de méthylène. Les phases organiques amenées à sec, sont cristallisées dans le méth»anol qui livre 310 mg de 17β-acétoxy 17α-éthynyl 6-méthyl estra 4,6-diène.

b) à partir de 17f3-acétoxy 17t*-éthynyl 6-méthylène 3-oxo estra 4-ène

On obtient le 17β-acétoxy 17ot-éthynyl 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène présentant les mêmes constantes que ci-dessus, avec un rendement à 45 % par isomérisation au charbon palladié selon la technique décrite au Stade 3 de l'exemple I.

EXEMPLE II

Préparation du 17β-acétoxy 17α-éthynyl 6-méthyl estra 4,6— iène à partir de 17β-acétoxy 17œ-éthyrryl 3-oxo estra 4—ène

Stade I : 17β-acétoxy 3-éthoxy 17o!-éthynyl estra 3,5-diène

On obtient avec un rendement de 88 %, le produit éthérifié dont la RMN montre :

(T, 3H) à 1,30 ppm CH3 de l'éthoxy (multiplet, 2H) à 3,65 ppm CH2 de l'éthoxy (S, 1H) à 5,20 ppm H en C6 (S, 1H) à 5,30 ppm H en C4

Stade 2 : 17β-acétoxy 3-éthoxy 6-formyl 17ot-éthynyl estra 3,5-diène

La formylation du produit du Stade I fournit 99 % de produit 6-fσrmylé dont le spectre UV indique un maximum à 325 nm

Stade 3 : 17(3-acétoxy 3-éthoxy 6-hydroxy méthyl 17ce-éthynyl estra 3,5-diène

La réduction du dérivé 6-formylé par le borohydrure de sodium, donne au bout de 22 h d'agitation, le dérivé hydroxy méthylé caractérisé par son absorption en UV (λ max à 252 nm)

Stade 4 : 17β-acétoxy 17ot-éthynyl 6-méthylène estra 3,5-diène

Le dérivé 6-hydroxy méthylé eét déshydraté par l'acide sulfurique 2N dans un mélange éth.anol/diméthyl formamide. On recueille 84% de produit brut. Le spectre IR indique une absence totale de bande à 3400 cm , le spectre UV montre un maximum d'absorption à 263 nm.

Stade 5 : Isomérisation

L'isomérisation du 6-méthylène 17|J-acétoxy 17α-éthynyl 3-oxo estra 4-ène en 3-oxo 6-méthyl 17β-acétoxy 17ct-éthynyl estra 4,6-diène est effectuée selon la méthode décrite à l'exemple I - Stade 6b,

Spectre RMN représenté à la figure 2

EXEMPLE III

Synthèse du β-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène

Stade 1 : 3-oxo estra 4-ène

On ajoute sous azote 2 ml d'hydrazine à 99 % à une solution de 2 g de 3-éthoxy 17-oxo estra 3,5-diène dans 60 ml d'éthanol et 2,2 ml de triéthylamine.

On porte au reflux pendant 4 heures, on évapore le solvant à sec et on reprend le résidu par 50 ml de Toluène puis on ajoute 1,4 g de terbutylate de potassium. On porte au reflux à nouveau pendant 24 h.

Après achèvement de la réaction, on coule goutte à goutte dans la solution plongée dans un bain de glace, 25 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N.

Après une nuit d'agitation, on lave à l'eau le précipité puis on épuise au toluène. Le produit résiduel est alors purifié par chromatographie sur silice et élue à l'éther. L'éluat après évaporation est recristallisé du pentane. On recueille 0,8 g soit 48 % de 3-oxo estra 4-ène pur

IR : 1674 cm ¹ , œ en 3 1620 cm ^"1 , delta-4

pF 66° C

Composition centésimale : C18 H2601 % trouvé % calculé

C 84.10 83.66

H 9.39 10.14

0 6.49 6.19

Masse : m/e 258, masse molaire

RMN : (S, 3H) à 0.75 ppm CH3-18

(S, 1H) à 5.70 ppm H porté par C4

Stade 2 : 3-éthoxy estra 3,5-diëne

On effectue le stade d'éther énolisation au départ de 15 g de 3-oxo estra 4-ène dans 39ml d'éthanol et 20 ml d'ortho- formiate d'éthyle en présence de 0,06 g d'acide p.toluène sulfonique puis à la fin de 0,8 ml de triethylamine.

Après chromatographie sur alumine basique et élution par le Toluène à 1% de triethylamine, on obtient 13,3 g de 3-éthoxy estra 3,5-diène (soit un rendement de 78%).

Spectre IR : bandes à 1648 et 1620 cm (doubles liaisons 3 et 5)

Stade 3 : 3-éthoxy 6-formyl estra 3,5-diène

La formylation est effectiée avec le réactif de Vilsmeier (DMP 6 ml, POC131,4 ml) introduit à 0°C, sous gaz inerte à une solution de 2 g de 3-éthoxy estra 3,5-diène, dans 14 ml DMF. Après 15 mn, 20 ml de solution aqueuse d'acétate de potassium sont ajoutés, agitation 30 mn avant de filtrer pour récupérer 0,9 g (41%) de 3-éthoxy 6-formyl estra 3,5-diène.

UV : λ max 325 nm ε = 14.245

Stade 4 : 3-éthoxy 6-hydroxyméthyl estra 3,5-diëne

Une solution de 1,1 g de 3-éthoxγ 6-formyl estra 3,5-diène dans 2,8 ml DMF et 3,3 ml de methanol est traitée avec 150 mg de Borohydrure de Sodium pendant 3 heures. Après dilution par de l'eau et extraction par le toluène, la phase organique livre le 3-éthoxy 6-hydroxyméthyl estra 3,5-diène brut.

I.R : 3400 cm , bande OH

1640, 1610 cm ^" , bandes delta-3,5

U.V : λ max 249,1 nm

Stade 5 : 6-méthylène 3-oxo estra 4-ène

A une solution de 1 g de 3-éthoxy 6-hydroxyméthyl estra 3,5-diène dans 15 ml de methanol, sont ajoutés 3,9 ml d'acide sulfurique 2N. Après 30 mn d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse de bicarbonate de potassium. Après filtration, on obtient 55 % de 6-méthylène 3-oxo estra 4-ène.

Stade 6 : 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène

Une solution de 1 g de 6-méthylène 3-oxo estra 4-ène dans 50 ml de methanol est traitée à reflux par 0,5 g de charbon palladié pendant 40 mn. Après récupération incluant une chomatographie sur une colonne de silice pour chromatographie avec élution par le toluène, on obtient le 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène sous la forme d'une huile fluide n'ayant pu être obtenue à l'état cristallisé et présentant les constantes suivantes :

I.R : 1670 cm , CO en 3

1620, 1580 delta-4,6

RMN (S, 3H) à O,80 ppm CH3-18 (S, 3H) à 1,85 ppm CH3 en C-6 (S, 1H) à 5,95 ppm H en C-7 (S, 1H) à 6,10 ppm H en C-4 (selon figure 1)

EXEMPLE IV

Synthèse du 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène

Stade I i 3-éthoxy 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diëne

On effectue l'énoliεation de 36 g de 19-nor progestérone avec 252 ml d'éthanol, 39,5 ml d'orthoformiate d'éthyle, 0,54 g d'acide p.toluène sulfonique et pour stopper la réaction 3,6 ml de Triethylamine. On obtient 27,5 g (70%) de dérivé 3-éthoxy 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène cristallisé.

IR : 1707 cm ^"1 , CO en 20

1647, 1624 cm ^"1 , delta-3,5

RMN : (S, 3H) à 0,65 ppm CH3-18

(T, 3H) à 1,30 ppm CH3 de l'éthoxy

(multiplet, 2H) à 3,75 ppm CH2 de l'éthoxy

(S, 1H) à 5,20 ppm H en C7

(S, 1H) à 5,30 ppm H en C4

Stade 2 : 3-éthoxy 6-formyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène

On procède à la formylation de 20 g du dérivé 3-éthoxylé du S Sttaaddee 11 ddaannss 116600 mm!l DMF avec une solution de 13,5 ml de POCl-, dans 80 ml de DMF.

L'hydrolyse, avec 69 g d'acétate de potassium dans 300 ml d'eau, conduit à 19,5 g (90 %) de produit 6-formylé brut (λmax 326 nm, ε=15045)

Stade 3 : 6-méthylène 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène

On effectue la réduction de 15 g de produit 6-formylé dans 45 ml de methanol, 37,5 ml de DMF et avec 1,59 g de borohydrure de sodium. On obtient un mélange de deux produits mméétthhooxxyylléé eett éétthhooxxyylléé ccoonnffiirrmmeés par spectres IR (3400 cm ) et UV (λmax 250 nm, ε=18890).

Le mélange des deux produits alcoxylés est hydrolyse par 36 ml d'une solution d'acide sulfurique (2N) en 40 mn suivi d'une addition de 20 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium (0,44 g/ml), on obtient le dérivé 3-ceto 6-méthylénique.

UV : λmax 263,7 nm

Stade 4 : 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène

L'isomérisation de 5 g de produit 6-méthyléniques se fait par 125 ml de methanol, 2,5 g de charbon paladié et 30 mn de reflux. On chromatographie le produit obtenu par le chlorure de méthylène sur 150 g de silice pour obtenir 2 g (40 %) de dérivé 6-méthylé qui est cristallisé dans le methanol.

UV : λmax 288 nm

Composition centésimale : C21 H2602 % trouvé % calculé

C 80,84 80,73

H 9,23 9,03

0 10,14 10,24

RMN (S, 3H) à 0,70 ppm CH3-18

(S, 3H) à 1,85 ppm CH3 en C6

(S, 3H) à 2,20 ppm CH3-21

(S, 1H) à 5,95 ppm H en C7

(S, 1H) à 6,05 ppm H en C

EXEMPIJSV

Exeπple de ccaapositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention.

Comprimés à base de 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène

- 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène 10 g

- Cellulose microcristalline 125 g

- Phosphate tricalcique 40 g

- Phosphate de magnésium 45 g

- Stéarate de Magnésium 5 g

- Polyvinyl pyrrolidone (Kollidone K17) 5 g pour 1.000 comprimés finis au poids moyen de 0,22 g.