La présente invention a pour objet de nouveaux composés chiraux dérivés d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonylés et carbonylés, porteurs d'un groupe pyrrolidinyle, leur préparation et leurs applications en catalyse asymétrique.

L'invention vise plus particulièrement l'utilisation desdits composés comme catalyseurs organiques utiles notamment, pour la réaction d'aldolisation ou de cétolisation asymétrique.

La production de composés optiquement actifs purs est un problème qui se pose dans de nombreux domaines techniques tels que par exemple, la pharmacie, l'agrochimie, l'industrie alimentaire (additifs alimentaires, arômes) et également dans l'industrie de la parfumerie.

On s'attend à ce que ce problème prenne une importance croissante car de plus en plus, on constate que dans une application donnée, seul l'un des stéréomères présente la propriété recherchée.

En-particulier, on demande des produits optiquement purs dans la synthèse de composés à visées thérapeutiques.

Ainsi, de nombreux principes actifs comprennent un groupe hydroxyle ou amino porté par un atome de carbone en position p par rapport à un groupe carbonyle, ayant une stéréochimie bien définie.

Par exemple, la réaction de cross-aldolisation entre un aldéhyde (ou cétone) et un aldéhyde conduit à la formation d'un ou de deux centres chiraux et ainsi deux paires d'énantiomères peuvent être obtenus : OH 0 OH 0 OH 0 OH 0 Y\ syn/érythro-- anti/thréo Les énantiomères sont obtenus en mélange racémique si aucune induction asymétrique n'est effectuée.

L'objectif de la présente invention est de fournir un réactif chiral susceptible de contrôler la stéréochimie de la liaison C-OH formée.

Nouveaux composés chiraux.

Plus précisément, l'invention vise, à titre de produits nouveaux, des composés chiraux répondant à la formule suivante (f) : dans ladite formule : - A symbolise un squelette de formule générale (Fi) ou (F2) : oans tes rormules r-i) el tt2J - R'et R"représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités ; - ou encore, R'et R"peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, - Ar1 et Ar2 symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques, carbocycliques ou hétérocycliques, substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes, - x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par A et les hétéroatomes,

- Rf représente un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone comprenant ou non au moins un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor, - Rz représente un ou plusieurs substituants quelconques sur le groupe pyrrolidinyle, - G représente un groupe chiral, - W représente un atome d'oxygène ou un groupe RyN dans lequel Ry représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités, - n représente le nombre de substituants sur le cycle, - m est un nombre égal allant de 0 à 3, de préférence égal à 0 ou 1. symbolise une liaison chiale, symbolise une liaison chirale ou non.

Les nouveaux composés chiraux selon l'invention ont la caractéristique de posséder deux centres de chiralité.

Une première caractéristique est la présence sur le cycle pyrrolidine d'un atome de carbone asymétrique situé en position a du groupe imino.

Une deuxième caractéristique est l'existence d'un second centre chiral soit sur ! es atomes de carbone qui portent les hétéroatomes Ó, N ou N, N, soit en raison de la présence d'un groupe chiral G* présent sur un cycle achiral, par exemple benzénique.

Comme exemples de groupes G, on peut citer par exemple, un groupe menthyle, un groupe proline, méthylbenzylamino, bornyle, isobornyle.

II est à noter que dans la formule (I), les liaisons symbolisées par sont préférentiellement des liaisons chirales.

Dans les composés répondant à la formule (I), le cycle pyrrolidine peut être porteur d'un ou plusieurs substituants Rz dans la mesure où ils ne gênent pas le procédé de l'invention. Les groupes Rz peuvent être identiques ou différents.

Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier.

Dans le présent texte, on entend par"plusieurs", généralement, moins de 3 substituants sur le cycle.

Des exemples de substituants sont donnés ci-dessous mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif. On peut citer notamment : - les groupes alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone,

- les groupes alkyle mono-, poly-ou perhalogénés, linéaires ou ramifiés ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 13 atomes d'halogène et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone et de 1 à 9 atomes d'halogène, - les groupes éther Rb-O-ou thioéther Rb-S-dans lesquels Rb représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle, - les groupes acyloxy ou aroyloxy Rb-CO-O-dans lesquels le groupe Rb a la signification donnée précédemment, - les groupes acyle ou aroyle Rb-CO-dans lesquels le groupe Rb a la signification donnée précédemment, - les groupes ester-O-CO-Rb ou-COORb dans lesquels Rb a la signification donnée précédemment, - les groupes amino-N- (R) (Rd) dans lesquels Rc, Rd, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - les groupes amido Rc-CO-NH- ou (Rc) (Rd)-N-CO- dans lesquels dans lesquelles Rr,, Rd, ont la signification donnée précédemment, - un groupe hydroxyle, - un groupe nitro, - un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor.

Parmi les groupes Rz précités, l'invention vise plus particulièrement ceux qui suivent : - un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe alkoxy Rb-O-ou thioéther Rb-S-dans lesquels Rb représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone - un groupe CF3, - un groupe hydroxyle, - un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor.

Dans les composés répondant à ta formule (I), Rf représente préférentiellement un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone et plus particulièrement : - un groupe alkyle en CI à Ciao, de préférence en Cl à C4, et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle,

- un groupe alkyle en CI à Calo, de préférence en CI à C4, mono-, poly-ou per-halogéné ayant de 1 à 21 atomes d'halogène, de préférence un groupe CF3, - un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyle, - un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly-ou per-halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, - un groupe phényle, - un groupe phényle mono-, poly-ou per-halogéné, - un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en Ci à Ciao, de préférence en Cl à C4, éventuellement mono-, poly-ou per-halogéné ou un groupe nitro ou nitrile ; - un groupe aryle éventuellement mono-, poly-ou per-halogéné, ayant de 6 à 12 atomes de carbone, Plus préférentiellement, Rf représente un groupe CF3, C4F9 ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène de préférence de fluor, ou par un ou plusieurs groupements alkyle en C1-C2 mono-, poly-ou per-fluoré.

Les groupes sulfonyle-SO2-Rf préférés sont : -les tosyles (p-toluènesulfonyle)-SO2-C6H4-CH3 - les brosyles (p-bromobenzènesulfonyle)-SO2-C6H4-Br -les nosyles (p-nitrobenzènesulforlyle)-SO2-C6H4-NO2 les mésyles - les triflyles (trifluorométhanesulfonyle)-SO2-CF3 - les nonaflyles (nonafluorobutanesulfonyle)-S02-C4Fg - les trésyles (2,2, 2-trifluroéthanesulfonyle)-S02-CH2-CF3 Rf est plus préférentiellement un groupe trifluorométhyle.

Pour ce qui est du groupe Ry porté par l'atome d'azote, sa nature n'est pas critique.

A titre d'exemples, Ry peut avoir les significations suivantes : - un atome d'hydrogène, - un groupe alkyle de préférence en CI à C12, - un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à C12, - un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à C12, - un groupe aryle ou arylalkyl de préférence en C6 à C12.

Les groupes cycliques peuvent éventuellement porter un ou plusieurs substituants et à titre d'exemples, on peut se référer à la liste donnée pour Rz.

Toutefois, il est à noter qu'il n'y a aucun intérêt à ce que le groupe Ry soit compliqué.

Ainsi, Ry représente plus particulièrement un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle.

Selon une première variante de l'invention, les composés préférés de formule générale (I) répondent à la formu ! e générate (tb) dans laquelle A représente un groupe de formule (F2) : dans laquelle : - Rf, Ry, Rz, (x), (y) sont tels que définis précédemment et Ar1 et Ar2 figurent ensemble un groupement aromatique qui peut être un carbocycl. e ayant de 6 à 12 atomes de carbone ou un hétérocycle ayant de 5 à 12 atomes, - au moins l'une des liaisons (x) et (y) symbolisée par~~~~ est une liaison chiale.

Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par « aromatique » la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par J. March « Advanced Organic Chemistry », 4ème ed., John Wiley & Sons, 1992, pp 40 et suivantes.

Dans le cadre de la présente invention, le dérivé aromatique peut être monocyclique ou polycyclique.

Dans le cas d'un dérivé monocyclique, il peut comporter au niveau de son cycle un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de phosphore, de soufre et d'oxygène. Selon un mode privilégié, il s'agit d'atomes d'azote N-protégé.

A titre illustratif des dérivés hétéroaromatiques monocycliques convenant à la présente invention, on peut notamment citer les dérivés pyridinique, pyrimidinique, pyridazinique et pyrazinique.

Les atomes de carbone du dérivé aromatique peuvent également être substitués. Deux substituants vicinaux présents sur le cycle aromatique peuvent également former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné de préférence aromatique et comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome. Le dérivé aromatique est alors un dérivé polycyclique.

A titre illustratif de ce type de composés, on peut notamment citer les dérivés du naphtalène, de la quinoléine et de l'isoquinoléine.

A titre représentatif des composés répondant à la formule générale (lob), on peut plus particulièrement citer ceux dans lesquels Ar1 et Ar2 figurent ensemble soit un groupement diphényl-2, 2'-diyle, soit un groupement dinaphtyle-2, 2'-diyle.

Dans le cas où Ar1 et Ar2 figurent ensemble un groupement diphényl-2, 2'- diyle, les deux noyaux phényle sont substitués de manière à bloquer la configuration de la structure correspondante avec des substituants tels qu'un groupe alkyle, alkoxy ou alkylthio en Cl à C6, de préférence en CI à C4 : lesdits groupements sont de préférence en position 3 et 3'.

Les composés. de formule générale (I) dans laquelle A symbolise un squelette de formule (Fi) s'avèrent en fait tout particulièrement intéressants.

Plus préférentiellement, ces composés répondent à la formule générale (la) : dans laquelle - Rr, Ry, R, sont tels que définis ci-dessus en formule générale (I), - R'et R"représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, - ou R'et R"peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique,

-au moins l'une des liaisons (x) et (y) symbolisée par ---est une liaison chiale.

Dans la formule générale (la), R'et R", identiques ou différents, peuvent prendre diverses significations. Différents exemples sont présentés ci-après mais ils ne sont en aucun cas limitatifs.

Ainsi, R'et R"peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.

Plus précisément, R'et R"représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone.

L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment-CO-.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, ester) dans la mesure où ils n'interfèrent pas.- Le groupe aliphatique~acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxyle, sulfonyl etc...

Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes arylkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle.

Dans la formule générale (la), les groupes R'et R"peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemples préférés de ce type de groupes, on peut citer les groupes cyclohexyle éventuellement substitués par des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Les groupes R'et R"peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale (F3) : dans laquelle : - n'représente un nombre de 0 à 5, - Q représente un groupe choisi parmi : . un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe alkoxy linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe alkylthio linéaire ou ramifié. ayant d. e 1-à~6 atomes de carbone, . un groupe-N02, . un groupe-CN, . un atome d'halogène, . un groupe CF3.

R'et R"peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho-condensés, ortho-et péricondensés. On peut citer plus particulièrement un groupe naphtyl ; ledit cycle pouvant être substitué.

R'et R"peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle peuvent également être substitués.

R'et R"peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles

aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho-et péri-condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués.

A titre d'exemples de groupements R'et R"de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, pyridyl, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle et les groupes quinolyle, napthyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle.

Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier.

R'et R"peuvent être également liés pour représenter des groupes carbocycliques ou hétérocycliques, mono-ou poly-cycliques, saturés, insaturés ou aromatiques, de préférence bicycliques ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes de carbone dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6.

A titre illustratif de ce type de structure, on peut mentionner notamment les groupes-cycliques suivants Sont particulièrement intéressants, les composés de formule générale (la) dans laquelle : - R'et R"représentent tous deux un groupement phényle, - R'et R"sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe cyclohexyle.

Comme évoqué précédemment, les composés de formule générale (I) sont d'autant plus intéressants qu'ils se présentent sous une forme optiquement active.

A cet effet, les deux carbones de la formule générale (I) impliqués respectivement au niveau des liaisons symbolisées par (x) et (y) peuvent constituer un ou deux centres de chiralité, de préférence deux centres de chiralité.

Les réactifs préférés selon l'invention répondent à la formule suivante (Ic) :

dans ladite formule, - Rf représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle, - Rz représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, -Ry représente un atome Sd'-hydrogène.. ou. un-groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Une autre classe préférée de réactifs sont ceux qui répondent à la formule dans ladite formule, - Rf représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle,

- Rz représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, - Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

A titre représentatif de composés illustratifs de l'invention, on peut notamment citer : <BR> <BR> <BR> - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)- (1, 2-diphényl-2-trifluoro-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> méthanesulfonylamino-éthyl) amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-(1,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl) amide, <BR> <BR> <BR> - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2S)- (1, 2-diphényl-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trifluorométhanesulfonylamino-éthyl) amide,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2S)- (1, 2-diphényl-2-trifluoro-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> méthanesulfonylamino-éthyl) amide,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2S)- (1, 2-diphényl-2-trifluoro-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> méthanesulfonylamino-éthyl) amide,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)- (1, 2-diphényl-2-trifluoro-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> méthanesulfonylamino-éthyl) amide,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2S)- (1, 2-diphényl-2-trifluoro-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> méthanesulfonylamino-éthyl) amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboyxlique, (1S, 2R)-(1,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl) amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-(1,2-diphényl-2-trifluoro- <BR> <BR> <BR> méthanesulfonylamino-cyclohexyl) amide,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)- (1, 2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl) amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2S)- (1, 2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl) amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2S)-(1,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl) amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2S)- (1, 2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl) amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)-(1,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl) amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2S)-(1,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl) amide,

-acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)-(1, 2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl) amide, Préparation des composés chiraux.

Conformément au procédé de l'invention, on obtient les composés chiraux de formule (I), de préférence, (la) à (Id), en faisant réagir : - l'acide aminé sous forme protégé qui est la L-ou D-proline ou dérivé que l'on peut représenter par la formule : dans ladite formule, - P représente un groupe protecteur, - Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, -Rz a la signification donnée précédemment.

- et un composé diaminé ou aminoalcool porteur d'un groupe sulfonyl répondant à la formule suivante : dans ladite formule, A, W, Rf, G et m ont la signification donnée précédemment.

Dans la formule (IV), WH est avantageusement un groupe OH ou NH2.

L'invention envisage la mise en oeuvre de la proline sous forme d'ester, par exemple, d'ester d'alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone mais d'un point de vue économique, la forme acide est préférée. Il est possible que le groupe Re soit un groupe hydrocarboné de toute autre nature et l'invention ne l'exclut pas.

Toutefois, d'un point de vue économique, cela ne présente guère d'intérêt.

Il est à noter qu'il est souhaitable de bloquer l'atome d'hydrogène du groupe imino du cycle pyrrolidine, à l'aide d'un groupe protecteur. On fait appel aux groupes protecteurs couramment utilisés à ses fins et l'on peut mentionner notamment les groupes de type acyle (acétyle, benzoyle), BOC (butyloxycarbonyl), cbZ (carbobenzoxy), FMOC (trifluorométhyloxycarbonyl) ou MSOC (méthanesulfényl-2 éthoxycarbonyl).

On peut se référer à l'ouvrage de Theodora W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, (2emè édition) John Wiley & Sons, Inc pour conduire la protection du groupe imino ainsi que sa déprotection.

Ainsi, le procédé de préparation des composés chiraux de l'invention comprend : - une étape de protection du groupe imino de la L-ou D-proline ou dérivé, - une étape de couplage dudit acide aminé ou dérivé avec une diamine ou un aminoalcool répondant à la formule (IV).

- une étape de déprotection du groupe imino.

Le couplage entre la D-ou L-proline N-protégée et la diamine ou l'aminoalcool s'effectue dans les conditions classiques d'un couplage peptidique.

Ainsi, on peut se référer à la littérature et notamment à l'ouvrage de M.

BODANSZKY, « Principles of Peptide Synthesis » Springer Verlag, 1984, p. 9 à 44.

La réaction est effectuée en présence des agents de couplage classiques dont la sélection relève de la compétence de l'Homme du Métier.

Comme exemples d'agents de couplage, on peut mentionner notamment : - les carbodiimides tels que par exemple, le N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, - les cyanamides comme par exemple le N, N-dibenzylcyanamide, - les cétèneimines, - les sels d'isoxazolium tels que par exemple le N-éthyl-5-phényl- isoxazolium-3-sulfonate, - les hétérocycles azotés tels que par exemple les imidazolides, les pyrazolides et les 1,2, 4-triazolides et plus particulièrement le N, N'- carbonyldiimidazole et le N, N'-carbonyl-di-1, 2, 4-triazole, - l'acétylène alkoxylé et préférentiellement l'éthoxyacétylène, - les réactifs tels que le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle qui forme un anhydre mixte avec la fonction carboxyle de l'acide aminé, - les hétérocycles azotés ayant un groupe hydroxyle sur le cycle azoté tels que par exemple le N-hydroxyphtalimide, le N-hydroxysuccinimide et le 1- hydroxybenzotriazole.

Parmi les différents agents de couplage précités, les réactifs tels que le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle sont préférés.

La réaction de couplage est effectuée généralement en mettant en contact l'acide aminé et la diamine ou l'aminoalcool, en présence d'un agent de couplage dans un solvant organique. Comme exemples de solvants, on peut citer en particulier le chlorure de méthylène et le tétrahydrofurane.

Dans une étape suivante, on effectue la déprotection du groupe imino, d'une manière classique.

Par exemple, dans le cas d'un groupe protecteur CbZ, on effectue une hydrogénation en présence d'un sel de palladium, de préférence l'hydroxyde de palladium (II).

On obtient ainsi un composé répondant à la formule (I).

Conformément au procédé de l'invention, le composé diaminé ou aminoalcool sulfonylé de formule (IV) peut être obtenu en faisant réagir un composé apportant le groupe électro-attracteur-S02-Rf et une diamine ou un aminoalcool de formule (V) : dans ladite formule, W, A, G et m ont la signification donnée précédemment.

Plus précisément, le composé apportant le groupe sulfonyl peut être représenté par la formule (VI) : dans ladite formule (VI) : - Rf a la signification donnée précédemment, - Z représente : . un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, . un groupe-O-SO2-Rf dans lequel Rf, identique ou différent de Rf, a la signification donnée pour Rf.

Les composés préférés répondent à la formule (VI) dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome.

Comme exemples plus particuliers de composés de formule (VI), on peut citer notamment : - le chlorure de mésyle, - le chlorure de benzènesulfonyle, - le chlorure de tosyle, - le chlorure de trifluorométhanesulfonyle, - le chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle, - le chlorure de p-trifluorométhylbenzènesulfonyle.

On obtient un composé répondant à la formule (IV).

Comme exemples plus spécifiques de composés de formule (IV), on peut mentionner notamment : - (1S, 2S)-1-amino-2-(trifluorométhane sulfonamido) cyclohexane, - (1R, 2R)-1-amino-2-(trifluorométhane sulfonamido) cyclohexane, - (1S, 2S)-1-amino-2-(pentafluorbenzène sulfonamido)cyclohexane, - (1R, 2R)-1-amino-2-(pentafluorobenzène sulfonamido) cyclohexane, - (1S, 2S)-1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-1, 2-diphényléthane, - (1R, 2R)-1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-1, 2-diphényléthane, - (1S, 2S)-1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-N-méthylcycloh exane, - (1R, 2R)-1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-N-méthylcycloh exane, - (1S, 2S)-1-amino-2-(méthanesulfonamido) cyclohexane, - (1R, 2R)-1-amino-2-(méthanesulfonamido)cyclohexane, - (1S, 2S)-1-amino-2-(benzènesulfonamido)cyclohexane.

- (1R, 2R)-1-amino-2-(benzènesulfonamido)cyclohexane.

Les configurations (1S, 2S) sont préférées.

La réaction entre le composé diaminé de formule (V) et le composé de formule (VI) a lieu en présence éventuellement d'une base.

Peut donc intervenir dans le procédé de l'invention, une base qui peut être une base minérale ou organique dont le rôle est de piéger l'acide formé au cours de la réaction.

On peut faire appel à n'importe quel type de base.

On met en oeuvre une base dont le pKa de l'acide conjugué est supérieur ou égal au pKa du produit obtenu (IV).

II est à noter que si le pKa du produit obtenu est faible (inférieur à environ 6), il n'est pas nécessaire de mettre en oeuvre une base.

Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant.

Pour le choix d'une base ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS, 66eme édition, p. D-161 et D-162.

On peut faire appel à des bases fortes telles que les hydroxydes de métaux alcalins, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou à des sels de métaux alcalins, notamment carbonates, bicarbonates, phosphates, hydrogénophosphates, sulfates, acétates et trifluoroacétates de métaux alcalins.

La concentration de la solution basique de départ n'est pas critique. La solution d'hydroxyde de métal alcalin mise en oeuvre a une concentration généralement comprise entre 10 et 50 % en poids.

Une variante préférée de l'invention consiste à ajouter une base, de préférence une amine tertiaire afin de piéger l'hydracide libéré.

Comme exemples préférés d'amines tertiaires, on peut mentionner entre autres, la triéthylamine, la tri-n-propylamine, la tri-n-butylamine, la <BR> <BR> <BR> méthyldibutylamine, la méthyldicyclohexylamine, l'éthyidiisopropylamine, la pyridine, la N, N-diéthylcyclohexylamine, la diméthylamino-4 pyridine, la N- méthylpipéridine, la N-éthylpipéridine, la N-n-butylpipéridine, la 1,2- diméthylpipéridine, la N-méthylpyrrolidine, la 1, 2-diméthylpyrrolidine.

Conviennent également comme bases, les amines aromatiques telles que par exemple, la pyridine.

On conduit la réaction des composés (V) et (VI), en présence d'une base, de préférence dans un solvant organique.

On fait appel à n'importe quel type de solvant organique polaire ou apolare ou à un mélange de solvants organiques.

On peut faire appel également à un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction. Ainsi, on peut utiliser des hydrocarbures aliphatiques ou cycloaliphatiques, halogénés ou non tels que par exemple, l'hexane, le cyclohexane, le dichlorométhane, le dichloroéthane ou aromatiques, halogénés ou non tels que le benzène, le toluène, les xylènes, les chlorobenzènes ; des esters tels que le benzoate de méthyle, le téréphtalate de méthyle, l'adipate de méthyle, le phtalate de dibutyl ; des esters ou éthers de polyols tels que le acétate de tétraéthylèneglycol ; des éthers aliphatiques, alinéaires-ou-cycliques tels que l'éther isopropylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ; des nitriles aliphatiques ou aromatiques comme l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le benzonitrile, le cyanure de benzyle.

Pour ce qui est des différents réactifs et substrats, ils sont mis en oeuvre dans les quantités précisées ci-après.

La concentration du composé de formule (V) mis en oeuvre dans le solvant peut varier dans de très larges limites. Généralement, la concentration du composé de formule (V) varie entre 0,1 et 5 mol/L, de préférence entre 1,0 et 2,0 mol/L de solvant.

La quantité de base mise en oeuvre, exprimée par le rapport du nombre de moles de base au nombre de moles de composé de formule (VI) peut varier dans de larges limites. Ainsi, le rapport molaire base/composé de formule (VI) varie de préférence entre 1,0 et 2, 0.

La quantité de composé de formule (VI) mise en oeuvre exprimée par le rapport entre le nombre de moles de composé de formule (VI) et le nombre de moles de composé de formule (V) varie avantageusement entre 0,5 et 1,0.

La température à laquelle on réalise la réaction des composés (V) et (VI) se situe entre-15°C et 50°C, de préférence, entre 0°C et la température ambiante (le plus souvent entre 15°C et 25°C).

Selon un mode de réalisation pratique de l'invention, on peut effectuer le mélange de tous les réactifs dans un ordre quelconque.

Une réalisation préférentielle de l'invention consiste à ajouter le composé de formule (VI) dans un milieu réactionnel comprenant la base et le composé aminé, éventuellement un solvant organique.

En fin de réaction, on récupère le composé de formule (IV) de manière classique. On peut par exemple ajouter de l'eau, séparée la phase organique puis la sécher à l'aide notamment de sulfate de sodium.

On élimine ce dernier par filtration puis l'on évapore la phase organique.

On peut également le séparer par chromatographie sur colonne de gel de silice.

Le composé obtenu est mis en oeuvre pour préparer le catalyseur chiral.

Catalyse organique asymétrique.

La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé chiral tel que défini ci-dessus dans le domaine de la catalyse organique asymétrique et plus particulièrement l'aldolisation ou la cétolisation, asymétrique intermoléculaire ou intramoléculaire.

Cette réaction met en jeu deux groupes fonctionnels portés par. deux molécules-distinctes ou par ta même molécule. L'une des motécutes comporte un groupe carbonyle et joue le rôle d'électrophile par sa liaison CO, l'autre de nucléophile par sa forme énol en raison de la présence d'au moins un atome d'hydrogène en position a du groupe carbonyle. Une liaison se crée entre l'atome de carbone du groupe carbonyle et l'atome de carbone en position a du groupe carbonyle.

Ainsi, conformément au procédé de l'invention, on forme un p-aldol avec contrôle de la stéréochimie du groupe OH formé par réaction d'un aldéhyde ou d'une cétone, avec un autre aldéhyde énolisable, en présence d'un composé chiral selon l'invention.

On forme un p-cétot avec contrôle de la stéréochimie du groupe OH formé par réaction d'un aldéhyde (ou d'une cétone) avec une cétone énolisable, en présence d'un composé chiral selon l'invention.

L'invention envisage également la formation d'une ß-aminocétone avec contrôle de la stéréochimie du groupe amino formé par réaction d'un aldéhyde énolisable ou d'une cétone énolisable avec une imine, en présence d'un composé chiral selon l'invention.

Le procédé de l'invention qui consiste à utiliser le composé de formule (I) comme inducteur chiral s'applique à toute molécule comprenant une fonction aldéhyde ou cétone sur lequel on fait réagir un autre aldéhyde, une cétone ou une imine.

Ainsi, le procédé de l'invention concerne les schémas réactionnels suivants faisant intervenir les groupes fonctionnels suivants :

(A) (D) (E) Conformément au procédé de L'invÇenti. or.,. on. fait réagir deux molécules d'aldéhyde ou deux molécules de cétone [composés (A) et (B)] ou bien une molécule d'aldéhyde ou de cétone [composé (A) ] avec une imine [composé (D)].

Plus précisément les composés (A) et (B) carbonylés peuvent être représentés par les formules (VII) ou (VIII) : dans lesdites formules (VII) et (VIII) : - R1 et R2, identiques ou différents représentent : . un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique,

- au moins un atome de carbone présent dans le groupe R2 ou R3 en position a par rapport au groupe carbonyle porte au moins un atome d'hydrogène, - R3 a la signification donnée pour R2, - Ri et R2 peuvent être liés ensemble pour former un cycle conduisant à une cétone cyclique.

Dans les formules (Vil) et (Vlil), R1, R2 et R3 peuvent prendre différentes significations. Différents exemples sont donnés ci-après mais ils ne sont en aucun cas limitatif.

Le composé carbonylé intervenant dans le procédé de l'invention répond plus particulièrement, à la formule (VII) ou (VIII) dans laquelle RI, R2 et R3 représentent un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.

Plus précisément, RI, R2 et R3 représentent un groupe aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé ou comprenant une à plusieurs insaturations sur la chaîne, généralement, 1 à 3 insaturations qui peuvent être des doubles liaisons simples ou conjuguées.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment-CO-.- L-ak chaîne-hydrocårbonée peut être éventuellement---pworteused-e un ou- plusieurs substituants dans la mesure où ils ne réagissent pas dans les conditions réactionnelles et l'on peut mentionner notamment un groupe nitrile, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle ou un groupe (Ph) 2-PO- ou un groupe (PhO) 2-PO- ou équivalent.

Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par l'un des atomes ou groupes tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyl etc...

Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque.

Dans les formules générales (VII) et (VIII) des composés carbonylés acycliques, l'un des radicaux Ri, R2 et R3 peut également représenter un groupe hydrocarboné cyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle ; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; un groupe hydrocarboné aromatique, monocyclique ou polycyclique condensé ou non.

Comme exemples de composés carbonylés mis en oeuvre dans le procédé de l'invention, on peut mentionner entre autres : - aldéhydes aliphatiques saturés <BR> <BR> <BR> - acétaldéhyde,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - propionaldéhyde,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - butyraldéhyde,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - benzaldéhyde, - cétones aliphatiques saturées - acétone, - méthyléthylétone, - méthylisopropylcétone, - méthylisobutylcétone, <BR> <BR> <BR> - 2-pentanone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - 3-pentanone, - 2-carboxméthyl-3-pentanone - 2-hexanone, - 3-hexanone, - 5-méthyl 2-hexanone, - 2-heptanone, - 3-heptanone, <BR> <BR> <BR> - 4-heptanone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - 2-octanone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - 3-octanone, - diisobutylcétone, -5-méthyl 2-octanone - 2-nonanone, - 2, 6, 8-triméthyl 4-nonanone - cétones porteuses d'un groupe fonctionnel - 1, 3-dihydroxy 2-propanone, - diacétonealcool, - triacétonedialcool,

-4-méthoxy 4-méthyl 2-pentanone, - (diphényl-phsophinoyl) acétaldéhyde, - 2- (diphényl-phsophinoyl) propanal, - cétones aliphatiques insaturées - oxyde de mésityle, - 3-butène 2-one, - 4-méthyl 4-pentène 2-one, - cétones porteuses d'un cycle - l'acétophénone Dans la formule (Vll), R1 et R2 peuvent être liés pour former un cycle comprenant au moins un groupe carbonyle. Ainsi, le composé de formule (VII) peut être : - un composé cétonique monocyclique, carbocyclique, saturé ou insaturé, - un composé cétonique polycyclique comprenant au moins deux carbocycles, saturés et/ou insaturés, - un composé cétonique polycyclique comprenant au moins deux cycles saturés et/ou insaturés : un ou plusieurs des atomes de carbone pouvant être remplacés par un hétéroatome, - un composé cétonique polycyclique comprenant au moins deux carbocycles dont l'un d'eux est aromatique.

La cétone cyclique de formu) e (VU) peut donc être un composé monocyclique ou polycyclique.

Lorsqu'il s'agit d'un composé monocyclique, le nombre d'atomes de carbone dans le cycle peut varier largement de 3 à 20 atomes de carbone mais il est de préférence de 5 ou 6 atomes de carbone.

Le carbocycle peut être saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, de préférence de 1 à 2 doubles liaisons qui sont le plus souvent en position aa du groupe carbonyle.

Le carbocycle saturé ou insaturé peut porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle, peut varier largement de 1 à 5. II est généralement de 1 ou 2.

Le groupe carbonyle est porté de préférence par un carbocycle saturé ou insaturé ayant 5 ou 6 atomes de carbone Le composé peut être également polycyclique, de préférence bicyclique ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun.

Dans le cas de composés polycycliques, la condensation en carbone de chaque cycle est plus faible, généralement de 3 à 8 mais est égale, de préférence à 5 ou 6 atomes de carbone.

Le composé carbocyclique polycyclique, de préférence, bicyclique peut comprendre deux carbocycles saturés, ayant chacun de préférence de 4 à 8 atomes de carbone. II peut y avoir présence d'un groupe carbonyle sur l'un ou les deux cycles. II est également possible qu'il y ait deux groupes carbonyle sur le même cycle. Le groupe carbonyle est de préférence porté par un ou deux carbocycles saturés ayant de 5 ou 6 atomes de carbone.

Dans ces composés polycycliques, un ou plusieurs atomes de carbone, de préférence deux, peuvent être remplacés par un hétéroatome, de préférence un atome d'azote ou d'oxygène.

Le ou les cycles de ce composé polycyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 Le composé carbocyclique bicyclique peut comprendre deux carbocycles, ayant chacun de préférence de 4 à 7 atomes de carbone, l'un saturé, l'autre insaturé, généralement avec une seule double liaison. Le groupe carbonyle peut intervenir aussi bien dans le cycle saturé qu'insaturé ou sur les deux. Le groupe carbonyle est de préférence porté par un carbocycle saturé ou insaturé, ayant de 5 ou 6 atomes de carbone.

Le ou les cycles de ce composé polycyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 à 3, de préférence 1 ou 2.

Le composé carbocyclique polycyclique, de-préférence,. bicyclique peut <BR> <BR> <BR> comprendrè deux carbocycl-es insa-turés, ayant chacun de-préférence-de-5-ou 6 atomes de carbone. Il peut y avoir présence d'un groupe carbonyle sur l'un des deux cycles.

Dans ces composés polycycliques, un ou plusieurs atomes de carbone, de préférence deux, peuvent être remplacés par un hétéroatome, de préférence un atome d'azote ou d'oxygène.

Le ou les cycles de ce composé polycyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 à 5, de préférence 1 ou 2.

Le composé carbocyclique polycyclique peut comprendre au moins un carbocycle aromatique, de préférence, un cycle benzénique et un carbocycle ayant de préférence de 4 à 7 atomes de carbone et comprenant un ou deux groupes carbonyle.

Le composé polycyclique est de préférence, un composé bicyclique comprenant un cycle benzénique et un carbocycle de 5 ou 6 atomes de carbone comprenant un ou deux groupes carbonyle.

Les deux cycles de ce composé bicyclique peuvent porter des substituants.

Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 ou 2.

Comme mentionné ci-dessus, il peut y avoir sur un ou les cycles, un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils ne gênent pas la réaction selon le procédé de l'invention.

Comme exemples de substituants, on peut mentionner un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzylidène éventuellement porteur d'un atome d'halogène.

Les cétones cycliques répondant à la formule (VII) mises en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention sont choisies parmi : - un composé cétonique monocyclique saturé comprenant un seul groupe carbonyle, tel que : - cyclobutanone, - cyclopentanone, <BR> <BR> <BR> - 2-méthylcyclopentanone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - 3-méthylcyclopentanone, - 2-méthyl-2-carboxyméthylcyclopentanone - 2,2-diméthylcyclopentanone, - 2-(2-octényl)-cyclopentanone, - 2- (3, 7-diméthyl-2, 6-octadîényl)- cyclopentanone,.

- 2-cyclopentylidènecyclopentanone, <BR> <BR> <BR> - 2-benzylidènecyclopentanone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -2-[(p-chloro) benzylidène] cyclopentanone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -2-méthyl-2-carboxyméthyl-5-[(p-chloro) benzylidène] cyclopentanone - 2,4-diméthylcyclopentanone, - 2,5-diméthylcyclopentanone, - 3,4-diméthylcyclopentanone, - 2, 2, 4-triméthylcyclopentanone, - 5-méthyl-2-(1-méthyléthylidène)-cyclohexanone, <BR> <BR> <BR> - cyclohexanone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - 3-méthylcyclohexanone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - 4-n-pentylcyclohexanone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - 2-benzylidènecyclohexanone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - 2- (N, N,-diméthylamino) cyclohexanone, - 3,5-diméthylcyclohexanone, <BR> <BR> <BR> - dihydrocarvone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - cycloheptanone,

- cyclooctanone, - cycloheptadécanone, - un composé cétonique monocyclique saturé comprenant deux groupes carbonyle tel que : - 1, 3-cyclopentanedione - 2-allyl-2-méthyl-1,3-cyclopentanedione, - 3,3-diméthyl-1,2-cyclopentanedione, - 3,4-diméthyl-1,2-cyclopentanedione, <BR> <BR> <BR> - 1, 2-cyclohexanedione,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - 1, 3-cyclohexanedione, - 1,4-cyclohexanedione, - 1,2-cycloheptanedione, - un composé cétonique monocyclique insaturé comprenant un seul groupe carbonyle, tel que : - 2-cyclopenténone, <BR> <BR> <BR> -3-méthyl-2-cyclopenténone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -4, 4-diméthyl-2-cyclopenténone, - 2-pentyl-2-cyclopenténone, -3-éthoxy-2-cyclopenténone, - 2-hydroxy-3-éthyl-2-cyclopenténone, 2-hydroxy-3, 4-diméthyl-2-cyclopenténone,.

- 2-éthoxy-2-cyclohexénone, - 3-bromo-2-cyclohexénone, <BR> <BR> <BR> <BR> - carvone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - 8-hydroxycarvotanacétone, - 2-méthyl-5- (1-méthyléthènyl)-2-cyclohexénone, - 3, 5, 5-triméthyl-2-cyclohexénone, -méthyl ester de l'acide abscisique, - 2-hydroxy-3-méthyl-6- (1-méthyléthyl)-2-cyclohexénone, - 5-cyclohexadécènone.

- un composé cétonique monocyclique insaturé comprenant deux groupes carbonyle tel que : - 2-cyclopentène-1, 4-dione, - 4-hydroxy-5-méthyl-4-cyclopentène-1,3-dione, - un composé cétonique bicyclique saturé comprenant un ou deux groupes carbonyle tel que : <BR> <BR> <BR> - camphor,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - norcamphor,

- 3-bromocamphor, - 2, 3-bornanedione, <BR> <BR> <BR> <BR> - 1-décalone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - 2-décalone, - N- (éthoxycarbonyl) nortropinone, - un composé cétonique bicyclique saturé/insaturé comprenant un ou deux groupes carbonyle tel que : - bicyclo [3.2. 0] hept-2-en-6-one, - -(méthoxyméthyl)-bicyclo [2.2. 0] hept-5-en-2-one, - 3, 4,8, 8a-tétrahydro-8a-méthyl-1, 6 (2H, 7H)-naphtalènedione.

- un composé cétonique bicyclique insaturé comprenant un groupe carbonyle, tel que : - 6,7-dihydro-cyclopenta-1, 3-dioxin-5 (4H)-one - 6,7-dihydro-1, 1,2, 3, 3-pentaméthyl-4 (5H)-indanone, - 4-oxo-4, 5,6, 7-tétrahydroindole.

- un composé cétonique bicyclique dont l'un d'eux est aromatique comprenant un ou deux groupes carbonyle tel que : - 2-indanone, - 2-méthyl-1-indanone, <BR> <BR> <BR> <BR> - 4-méthyl-1-indanone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - 4-méth, oxy-1-indanone, - 6-méthoxy-1-indanone, - 4-hydroxy-1-indanone, - 5-bromo-1-indanone, - 1, 3-indanedione, - 1-tétralone, - 2-tétralone, - 4-méthyl-1-tétralone, - 5,7-diméthyl-1-tétralone, - 5-méthoxy-1-tétralone, - 6,7-diméthoxy-1-tétralone, - 5-hydroxy-1-tétralone, - levobunolol.

On a donné ci-dessus, des listes d'aldéhydes, de cétones alicycliques ou cycliques en aucun cas limitatives de substrats de départ susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention.

Parmi tous les composés carbonylés répondant à la formule (VII) ou (VIII), ceux qui sont préférés sont ceux de formule (Vil) ou (VIII) dans laquelle R1, R2 et

R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4.

Une autre classe de substrats auxquels s'applique le procédé de l'invention sont les composés de formule (IX) dans laquelle Z symbolise un atome d'azote ou un groupe fonctionnel comprenant un atome d'azote et qui sont représentés par la formule (IXa) : dans ladite formule (IXa) : - R4 a la signification donnée précédemment pour Ri - R7 représente : . un atome d'hydrogène, . un groupe hydroxyle, . un groupe OR8 . un radical hydrocarboné R8, /ru . un groupe de formule-N R . un groupe de formule-N H-C-NH2 il N R11 avec R8, Rg, R10, et Rl, qui représentent un atome d'hydrogène ou un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone.

II est à noter que l'invention inclut également des substrats qui comprennent plusieurs groupes fonctionnels définis ci-dessus et qui peuvent être dérivés de composés dicétoniques, les groupes fonctionnels étant en position a, ß, y ou 8.

Les composés mis en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention répondent plus particulièrement aux formules suivantes :

dans lesdites formules (IXa1) à (IXa4) : - les radicaux R4, R8 à R11 représentent : . un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un radical cycloalkyle ayant de 5 à 12 atomes de carbone, ., un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical aralkyle ayant de 7 à. 12 atomes de carbone, . un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone porteurs de substituants tels qu'un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, (Cl-C4) alkylamino ou di-(C1-C4) alkylamino, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkoxycarbonyle, . un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique saturé ou insaturé, . un radical alcanoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un radical arylcarbonyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, . un radical arylalcanoyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, - R4 et R8, R4 et R10, R4 et Rl, peuvent former un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, substitué ou non, monocyclique ou polycyclique, ayant de 5 à 6 atomes dans chaque cycle.

Dans les formules (IXa1) à (IXa4), les radicaux R4, R8 à Rll, identiques ou différents représentent préférentiellement : . un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, . un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, . un radical phényle . un radical benzyle ou phényléthyle, . un radical phényle porteur de substituants tels qu'un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, (C1- C4) alkylamino ou di-(C1-C4) alkylamino, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (Cl-C4) alkoxycarbonyle,

. un radical naphtyl, . un radical hétérocyclique oxygéné ou azoté saturé ou insaturé à 5 ou 6 atomes, . un radical acétyle, un radical benzoyle, . un radical arylalcanoyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, Les composés répondant à la formule (IXa1) sont de type oxime. Comme notes, on peut citer entre autres, l'oxime de l'acétophénone : Les composés répondant à la formule (IXa2) sont des imines. Comme exemples plus spécifiques, on peut mentionner : <BR> <BR> <BR> . comme N-alkylcétoimine<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -N-isobutyl-2-iminopropane<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - N-isobutyl-1-méthoxy-2-iminopropane comme N-arylalkylcétoimine .-N-benzyl-1-imino-1-(phényl) éthane - N-benzyl-1-imino-1- (4-méthoxyphényl) éthane -N-benzyl-1-imino-1-(2-méthoxyphényl) éthane comme N-arylcétoimine - N-phényl-2-iminopentane - N- (2, 6-diméthylphényl)-2-iminopentane - N- (2, 4, 6-triméthylphényl)-2-iminopentane - N-phényl-1-imino-1-phényléthane <BR> <BR> <BR> - N-phényl-1-méthoxy-2-iminopropane<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - N- (2, 6-diméthylphényl)-1-méthoxy-2-iminopropane<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -N-(2-méthyl-6-éthylphényl)-1-méthoxy-2-iminopropane En ce qui concerne les composés de formule (IXa3), il s'agit de composés de type hydrazone, éventuellement N-acylés ou N-benzoylés et l'on peut citer plus particulièrement : - 1-cyclohexyl-1-(2-benzoylhydrazono) éthane, - 1-phényl-1-(2-benzoylhydrazono) éthane, -1-p-méthoxyphényl-1-(2-benzoylhydrazono) éthane, -1-p-éthoxyphényl-1-(2-benzoylhydrazono) éthane, - 1-p-nitrophényl-1-(2-benzoylhydrazono) éthane, - 1-p-bromophényl-1-(2-benzoylhydrazono) éthane, - 1-p-carboéthoxyphényl-1-(2-benzoylhydrazono) éthane,

-1, 2-diphényl-1-(2-benzoylhydrazono) éthane, - 1,2-diphényl-1-(2-benzoylhydrazono) éthane, - 3-méthyl-2- (2-p-diméthylaminobenzoylhydrazono) butane, -1-phényl-1-(2-p-méthoxylbenzoylhydrazono) éthane, -1-phényl-1-(2-p-diméthylaminobenzoylhydrazono) éthane, - éthyl-2- (2-benzoylhydrazono) propionate - méthyl-2- (2-benzoylhydrazono) butyrate -méthyl-2-(2-benzoylhydrazono) valérate -méthyl-2-phényl-2-(2-benzoylhydrazono) acétate L'invention inclut également les semi-carbazones de formule (IXa4).

On peut également citer comme substrats de départ, les cétoimines iques avec liaison endo ou exocyclique et plus particulièrement : Conformément à l'invention, on met en oeuvre les réactifs choisis en présence du composé chiral de l'invention.

Le rapport molaire entre le nombre de moles du composé (A) et le nombre de moles du composé (B) ou (D) peut varier largement entre 1 et 100, et plus préférentiellement entre 20 et 50.

La quantité de composé chiral répondant à la formule (I) exprimée par rapport au réactif carbonylé en défaut varie entre 0,01 et 0,5, de préférence entre 0,2 et 0,4.

La réaction est conduite avantageusement dans un solvant organique. II peut s'agir d'un solvant organique quelconque, aprotique, polaire ou polaire.

Comme exemples préférés de solvants, on peut mentionner les solvants organiques aprotiques, polaires et l'on peut citer plus particulièrement les carboxamides linéaires ou cycliques comme le N, N-diméthylacétamide (DMAC), le N, N-diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide ou la

1-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) le diméthylsulfoxyde (DMSO) l'hexaméthylphosphoramide (HMPA), l'hexaméthylphosphotriamide (HMPT) ; la tétraméthylurée ; les composés nitrés tels que le nitrométhane, le nitroéthane, le 1-nitropropane, le 2-nitropropane ou leurs mélanges, le nitrobenzène ; les nitriles alphatiques ou aromatiques comme l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le benzonitrile, le cyanure de benzyle ; la tétraméthylène sulfone (sulfolane), la 1, 3-diméthyl-3, 4,5, 6-tétrahydro-2- (1, H)-pyrimidinone (DMPU).

On obtient une meilleure stéréosélectivité en faisant appel au diméthylformamide et encore plus particulièrement au diméthylsulfoxyde.

Ainsi, on choisit avantageusement un mélange d'un solvant aprotique et de diméthylsulfoxyde : le solvant aprotique pouvant être l'un des réactifs à savoir la cétone.

On optera plus préférablement pour un mélange de solvants aprotiques, de préférence la cétone (A) et de DMSO dans des proportions variant entre (v/v) 0- 100-50 %/100-0 % mais de préférence 50-95 % de solvant aprotique, de préférence la cétone (A) et 5-50 % de DMSO.

La réaction est conduite à une température comprise entre-78°C et 50°C, de préférence entre-15°C et 25°C.

. Généralement, la réaction est conduite à pression. atmosphérique mais des pressions plus faibles ou plus élevées peuvent également convenir.- Il n'est pas nécessaire de conduire la réaction dans des conditions anhydres car le milieu peut supporter jusqu'à 5 % en poids d'eau.

D'un point de vue pratique, l'ordre d'introduction des réactifs est indifférent.

Après mise en contact des réactifs, on porte le mélange réactionnel à la température souhaitée.

En fin de réaction, on obtient le produit souhaité.

Ce dernier est récupéré selon les techniques classiques de séparation, par exemple par extraction à l'aide d'un solvant organique approprié, par exemple, l'acétate d'éthyle.

On peut également le récupérer par cristallisation, distillation ou tout autre moyen, par exemple une chromatographie sur colonne.

Conformément à un autre mode de réalisation de l'invention, il est possible que le ß-aldol ou le-cétol obtenu réagisse à son tour avec l'aldéhyde ou la cétone qui est énolisable à savoir le composé carbonylé qui porte un atome d'hydrogène sur l'atome de carbone en position a du groupe carbonyle. La réaction peut se faire avec ou sans séparation du produit intermédiaire obtenu.

EXEMPLES On donne ci-après des exemples de préparation des nouveaux composés chiraux de l'invention ainsi que des exemples de réaction d'aldolisation.

Dans les exemples, le taux de transformation (TT) correspond au rapport entre le nombre de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées.

Le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées.

L'excès énantiomérique ee correspond au rapport entre l'excès (R)- l'excès (S) sur l'excès (R) + l'excès (S).

Exemple 1 : Dans cet exemple, on prépare le catalyseur qui sera mis en oeuvre dans l'exemple 3 après déprotection effectuée selon le mode opératoire de l'exemple2.

On effectue la condensation de la L-proline protégée par un groupe CbZ et du (1S, 2S) 1,- (trifluorométhanesulfonamido)-2 (amino) -1, 2-diphényléthane, Dans un ballon monocol de 100 mL, on ajoute sous agitation magnétique, 0,73 g (2,9 mmol, 1 éq. ) de CbZ-L-proline commerciale dans 15 mL de THF anhydre de formule : On additionne alors 0,3 g (2,9 mmol, 1 éq. ) de triéthylamine.

Le mélange réactionnel est porté à 0°C et on additionne goutte à goutte 0,32 g (2,9 mmol, 1,0 éq.) d'éthylchloroformiate.

On laisse 30 minutes sous agitation magnétique puis on additionne 1, 0 g (2,9 mmol, 1,0 éq. ) d'un composé préparé selon l'exemple 3 de WO 00/76942 (PCT/FR/01662), dans 5 mL de THF anhydre et répondant à la formule suivante :

On laisse alors remonter la température du mélange réactionnel à 25°C sur 14 h puis on chauffe à reflux pendant 3h.

Après refroidissement, on filtre le solide en suspension, on le lave avec 15 mL d'acétate d'éthyle puis on concentre sous pression réduite.

Le résidu obtenu est alors chromatographié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 1 : 1) et on obtient 1,2 g (ce qui correspond à un rendement de 75 %) d'un composé sous la forme d'un solide blanc qui répond à la formule suivante : Les analyses sont les suivantes : - RMN H (300 MHz, CDC13) : 8 (ppm) 1,64-1, 95 (m, 3H) ; 2,29-2, 46 (m, 1H) ; 3,29-3, 38 (m, 2H) ; 4,39-4, 47 (m, 2H) ; 4,68 (t, 1 H, J = 8,82 Hz) ; 4,98 (d, 1 H, J = 12,81 Hz) ; 5,08-5, 17 (m, 3H) ; 6,95-7, 23 (m, 10H).

Exemple 2 : Dans cet exemple, on effectue la déprotection de l'atome-d'azote du composé obtenu selon l'exemple 1.

Dans un réacteur en acier, on place 400 mg (0,7 mmol, 1 éq. ) du composé de l'exemple 1 dans 10 mL de méthanol anhydre.

On additionne alors en une fois 40 mg de Pd (OH) 2.

Le réacteur est placé sous atmosphère d'hydrogène (5 bars, 40°C) pendant 4 h.

La solution est alors filtrée sur célite et les volatiles sont concentrés sous pression réduite.

On obtient alors 307 mg (ce qui correspond à un rendement de : 92%) d'un composé sous la forme d'un solide rose pale qui répond à la formule suivante :

Les analyses sont les suivantes : - RMN H (300 MHz, CDC13) : 8 (ppm) 1,52-1, 60 (m, 2H) ; 1,77 (m, 1H) ; 2,06 (m, 1H) ; 2,76-2, 93 (m, 2H) ; 3,84 (m, 1H) ; 4,66 (d, 1H, J = 10,3 Hz) ; 5,18 (t, 1H, J = 11, 0 Hz) ; 6,99-7, 20 (m, 10H).

Exemple 3 Dans cet exemple, on utilise le composé préparé dans l'exemple 2 comme catalyseur chiral d'une réaction d'aldolisation : Dans un ballon de 5 mL, on introduit 0,045 mmol de catalyseur préparé selon l'exemple 2 et 0,15 mmol de 4-nitrobenzaldéhyde.

Sous agitation magnétique, on ajoute 1,5 mL du mélange de solvant choisi.

On laisse alors sous agitation magnétique à 25°C.

On effectue des prélèvements afin de réaliser un suivi en chromotographie liquide haute performance.

Après 24 heures, on additionne 5 mL d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturé.

La phase organique est extraite avec 3 x 5 mL d'acétate d'éthyle puis séchée sur sulfate de sodium, évaporée sous pression réduite.

Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (Heptane/AcOEt 7/3) et la pureté énantiomérique de l'aldol est alors mesurée par CLHP chiale.

Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau (l) : fableau-lb Composition du solvant TT (%) ee (%) DMSO (%) Acétone (%) (R) 0 100 100 40 20 80 100 80 35 65 100 85 50 50 20 88 65 35 10 90 80 20 10 92 Ces résultats montrent clairement l'intérêt d'utiliser le DMSO comme solvant de réaction, par rapport à la réaction réalisée dans l'acétone seule. Il est également pertinent d'utiliser un ratio de solvant permettant de faire un compromis entre taux de transformation et l'excès énantiomérique de l'aldol formé.

Les meilleurs résultats avec 35 % de DMSO présentent un TT de 100% et un ee de 85 %.

Exemple 4 On reproduit l'exemple 3 mais à une température différente.

Les conditions et résultats sont rassemblés dans le tableau suivant : Tableau (II)

Composition du solvant Température Durée TT (%) ee (%) DMSO (%) Acétone (%) (R) 35 65 25°C 12 h 100 85 35 65 0°C 24 h 100 93 35 65-15°C 36 h 100 98 Exemple 5 On reproduit l'exemple 4 conduit à une température de 25°C mais en mettant en oeuvre la L-proline protégée comme décrit précédemment et la diamine répondant à la formule suivante : Les résultats obtenus sont les suivants : - TT=32% - ee=61 %. (R) Exemple 6 On reproduit l'exemple 4 conduit à une température de 25°C mais en mettant en oeuvre la D-proline protégée comme décrit précédemment et la diamine répondant à la formule suivante : Les résultats obtenus sont les suivants : - TT=100% - ee = 80 %. (S)

Exemples 7 à 10 Dans les exemples qui suivent, on conduit une réaction de cross aldolisation.

Dans un premier temps, on prépare un aldol de formule suivante : dans laquelle Ra est défini dans le tableau (III), par réaction de l'acétaldéhyde avec un aldéhyde de formule suivante : 0 Ra9XH<BR> (B) Dans un deuxième temps, on prépare le dérivé final de formule suivante : par réaction de l'acétaldéhyde avec l'aldol obtenu (A).

1. Préparation de l'aldol (A).

Dans un ballon de 10 mL sous azote, on introduit 0,09 mmol de catalyseur préparé selon l'exemple 1 et 0,3 mmol de MeCHO purifié.

Sous agitation magnétique, on ajoute 3 mL de diméthylsulfoxyde.

Cette masse réactionnelle est refroidie à 0°C et on coule en 10 h, 0,3 mmol de RaCH2-CHO maintenue à une température de 0°C.

On laisse alors sous agitation magnétique à 0°C.

On effectue des prélèvements afin de réaliser un suivi en chromatographie liquide haute performance.

Après 24 h de réaction à 0°C, on additionne 15 mL d'une solution aqueuse de NH4CI saturé.

La phase organique est extraite avec 3 x 15 mL d'AcOEt, séchée sur Na2SO4, évaporée sous pression réduite.

Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (Heptane/AcOEt, 80/20) et la pureté énantiomérique de l'aldol est alors mesurée par chromatographie liquide haute performance.

Les résultats sont donnés dans le tableau (III).

2. Préparation du dérivé final (C).

Dans un ballon de 10 mL sous azote, on introduit 0,09 mmol de catalyseur préparé selon l'exemple 1 et 0,10 mmol de MeCHO purifié.

Sous agitation magnétique, on ajoute 3 mL de diméthylsulfoxyde.

Cette masse réactionnelle est refroidie à 0°C et on coule en 10 h, 0,10 mmol d'aldol précédemment obtenu, maintenue à une température de 0°C.

On laisse alors sous agitation magnétique à 0°C. On effectue des prélèvements afin de réaliser un suivi en chromatographie liquide haute performance.

Après 24 h de réaction à 0°C, on additionne 20 mL d'une solution aqueuse de NH4CI saturé.

La phase organique est extraite avec 3 x 15 mL d'AcOEt, séchée sur Na2SO4, évaporée sous pression réduite.

Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (Heptane/AcOEt, 80/20).

On obtient le dérivé final qui se présente principalement sous la forme cyclique.

Les analyses confirment la structure de ce dérivé.

Tableau (ici) Ref. RaCH2CHO Aldol (A) Dérivé final (C) ex. ee ee (R) 7 PhO-CH2-CHO 95 93 8 CI-CH2-CHO 94 94 9 Ph2P (O)-CH2-CHO 95 91 10 (ArO) 2P (O)-CH2-CHO 92 91 Ar= 2-tert-butyl-Ph