Neuartige Oximverbindungen und deren Verwendung

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neuartige halogenierte aromatische Oximverbindungen sowie Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, und die Verwendung der neuartigen Verbindungen und Formulierungen als Antifoulingmittel.

Hintergrund der Erfindung

Das Woods Hole Oceanographic Institut prägte bereits 1952 den Begriff "Biofouling" für das Wachstum von tierischen und pflanzlichen Organismen auf künstlichen

Unterwasseroberflächen. Biofouling schließt Mikrofouling, d.h. durch Bakterien und

Diatomeen, und Makrofouling, d.h. durch Makroalgen und Wirbellose, ein und verursacht weltweit beträchtliche wirtschaftliche Verluste und Umweltschädigungen durch verringerte Geschwindigkeiten von Schiffen und erhöhten Treibstoffverbrauch (Cläre (1996) Natural product antifoulants: Status and potential. Biofouling 9:211-229; Wahl

(1989) Marine epibiosis. 1. Fouling and antifouling - some basic aspects. Mar. Ecol. Prog.

Ser. 58:175-189).

Zur Verhinderung des Aufwuchses werden bis heute kommerziell Organozinn- (Tri-n- Butylzinnoxid, TBTO), Kupferoxid- und Herbizidbeschichtungen verwendet. Diese

Beschichtungen sind jedoch toxisch für Unterwasserlebewesen (Alzieu et al. (1986) Tin contamination in Arcachon bay - effects on oyster shell anomalies. Mar. Pollut. Bull.

17:494-498; Alzieu et al. (1989) Monitoring and assessment of butyltins in atlantic coastal waters. Mar. Pollut. Bull. 20:22-26) und wurden kürzlich von der Internationalen Maritim Organisation (IMO) in einer Resolution, die eine schrittweise Verringerung der

Verwendung von Organozinnverbindungen bis 2003 und ein vollständiges Verbot bis 2008 fordert, verboten (IMO (2001) Resolution on early and effective application of the international Convention on the control of harmful antifouling Systems on ships. Resolution

A928(22) IMO).

Seepocken sind ein Beispiel für Makrofouling-Organismen mit ökonomischer Bedeutung, da sie Schiffsrümpfe, Kühlsysteme und ähnliche künstlich hergestellte Substrate besiedeln und darauf wachsen. Es werden zurzeit Versuche unternommen die Physiologie der

Seepockenlarven, ihr Besiedelungsverhalten und ihre Fähigkeit zur Metamorphose zu verstehen (Fusetani (2004) Biofouling and antifouling. Nat. Prod. Rep. 21:94-104; Sjögren et al. (2004) Recruitment in the field of Baianus improvisus and Mytilus edulis in response to the antifouling cyclopeptides barettin and 8,9-dihydrobarettin from the marine sponge Geodia barretti. Biofouling 20:291-297; Dahlstrom et al. (2005) Evidence for different pharmacological targets for imidazoline Compounds inhibiting settlement of the barnacle Baianus improvisus. J. Exp. Zool. Part A 303A:551-562). Diese Untersuchungen sind nicht nur wichtig für das Verständnis der ökologischen Vorgänge, wie zum Beispiel des Wettstreits und der Reihenfolge von sesshaften marinen Wirbellosen, sondern auch für die Entwicklung umweltverträglicher, nicht-toxischer Antifoulingmittel. Bei dem Besiedelungsprozess sucht die Seepockenlarve (Cyprislarve) nach einer Oberfläche, die sie zu mehreren besiedeln, und auf der sie die Metamorphose zu jungen Seepocken vollziehen. Die Organismen, die üblicherweise für Cyprislarventests verwendet werden sind entweder Baianus amphitrite Darwin 1854 oder Baianus improvisus Darwin 1854.

Schwämme (phylum Porifera) sind sesshafte Weichtiere ohne Rückgrat und Schale (Armstrong and Quigley (1999) Alpha(2)-macroglobulin: an evolutionarily conserved arm of the innate immune system. Dev. Comp. Immunol. 23:375-390). Zur Verteidigung gegen Fouling-Organismen, Räuber und Nachbarn, mit denen sie um Platz konkurrieren, verlassen sich Schwämme auf bioaktive natürliche Produkte (Proksch et al. (2002) Drugs from the seas - current Status and microbiological implications. Appl. Microbiol. Biot. 59:125-134). Da Schwämme Filtrierer sind, wäre das überwachsen mit Fouling- Organismen verheerend für ihre überlebensaussichten, da die Einströmporen verstopft würden. Unter den Tausenden von natürlichen Produkten, die bisher aus Schwämmen isoliert wurden (Blunt et al. (2006) Marine natural products 23:26-78) finden sich häufig halogenierte Verbindungen. In der Vergangenheit wurde für zahlreiche bromierte Verbindungen aus Schwämmen gezeigt, dass sie Antifoulingaktivität gegen die Seepocke B. amphitrite besitzen. Unter diesen aktiven Verbindungen sind zum Beispiel heterozyklische Substanzen wie Pseudoceratidin (Tsukamoto et al. (1996) Pseudoceratidine: A new antifouling spermidine derivative from the marine sponge Pseudoceratina purpurea. Tetrahedron Lett. 37:1439-1440), Bromtyrosinderivate einschließlich Ceratinaminen (Tsukamoto et al. (1996) Ceratinamine: An unprecedented antifouling cyanoformamide from the marine sponge Pseudoceratina purpurea. J. Org.

Chem. 61:2936-2937) and Ceratinamiden (Tsukamoto et al. (1996) Ceratinamides A and B: New antifouling dibromotyrosine derivatives from the marine sponge Pseudoceratina purpurea. Tetrahedron 52:8181-8186), sowie bromierte Peptide gegen B. improvisus (Sjögren et al. (2004) Antifouling activity of brominated cyclopeptides from the marine sponge Geodia barretti. J. Nat. Prod. 67:368-372).

Der größte Teil der Forschung konzentriert sich auf Verbindungen aus Organismen aus tropischen Gewässern, aber kürzlich wurde berichtet, dass auch Wirbellose aus kalten Gewässern bromierte Metabolite mit Antifoulingaktivität erzeugen (Sjögren et al. (2004) Antifouling activity of brominated cyclopeptides from the marine sponge Geodia barretti. J. Nat. Prod. 67:368-372). Obwohl bei Antifoulingsubstanzen die Halogenierung ein häufig beobachtetes Phänomen ist, sind auch nicht-halogenierte Antifoulingverbindungen, wie zum Beispiel das Sesquiterpen Axinyssimid, das Steroid Halistonolsulfat, das Triterpen Glycosidfamosid und das von Phakellin abgeleitete Alkaloid Styoluanidin, bekannt (Fusetani, supra).

Das Ausmaß der Forschungsaktivität auf diesem Gebiet zeigt, dass immer noch ein hoher Bedarf für umweltverträgliche, nicht-toxische Verbindungen mit Antifoulingaktivität besteht, die langfristig die zurzeit verwendeten toxischen Verbindungen ersetzen können.

Ziel der vorliegenden Erfindung war daher die Bereitstellung von neuartigen Verbindungen, die Antifoulingaktivität zeigen, sowie deren Verwendung als Antifoulingmittel .

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neuartige Verbindungen, die einen halogenierten aromatischen Rest und eine Oximgruppe enthalten und als Antifoulingmittel wirken.

In einem ersten Aspekt, richtet sich die Erfindung daher auf eine Verbindung der Formel I:

(I) wobei:

A ausgewählt wird aus O, S, NH und NOH; X ein bis drei Substituenten bedeutet, die ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I; n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist;

R ¹ ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₁₀ Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci ₀ Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₁ -C ₁₀ Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₃ -C ₈ Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₆ -C ₁₄ Aryl, einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -C(O)R, -C(O)NRR', -NRR', - S(O) ₂ R und -S(O) ₂ NRR'; R ² ein bis drei Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₁ -C ₄ Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkoxy, -CN, -NO ₂ , -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -S(O) ₂ R, -S(O) ₂ OR, und -S(O) ₂ NRR', R ³ ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci ₀ Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₃ -C ₈ Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci ₀ Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem C ₃ -C ₈ Cycloalkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem C ₆ -Ci ₄ Aryl, einem substituiertem oder unsubstituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, einem unsubstituierten oder

substituierten 7- bis 12-gliedrigen bicyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 10- bis 16-gliedrigen tricyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -OR ⁶ , -SR ⁶ , -C(O)R ⁶ , -C(O)OR ⁶ , -C(O)NR ⁶ R ⁷ , -NR ⁶ R ⁷ , - S(O) ₂ R ⁶ , -S(O) ₂ OR ⁶ , und -S(O) ₂ N R ⁶ R ⁷ ;

R ⁶ und R ⁷ unabhängig ausgewählt werden aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C] ₀ Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci ₀ Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₁₀ Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₃ -C ₈ Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₆ -Ci ₄ Aryl, einem substituiertem oder unsubstituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, einem unsubstituierten oder substituierten 7- bis 12-gliedrigen bicyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 10- bis 16-gliedrigen tricyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind; und R und R' unabhängig ausgewählt werden aus H und unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkyl.

In einer bestimmten Ausführungsform der Erfindung, ist A in Formel I Sauerstoff.

In einer anderen bestimmten Ausführungsform der Erfindung, ist R ⁶ oder R ⁷ ein Alkylaryl der Formel

wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R" ein bis fünf Substituenten bedeutet, die aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci -C ₄ Alkoxy, Halogen, -CN, -NO ₂ , -OH, -C(O)H , -C(O)OH ,

-C(O)NH ₂ , -NH ₂ , -S(O) ₂ H, -S(O) ₂ OH, und -S(O) ₂ NH ₂ ausgewählt werden.

In einem anderen Aspekt, betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel II:

(II) wobei:

X ein bis drei Substituenten bedeutet die ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I; n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist;

R ¹ ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem C ₁ -Ci ₀ Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₁ -Ci ₀ Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem

Ci-Cio Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₃ -C ₈ Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₆ -C _H Aryl, einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder

Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder

Schwefel sind, -C(O)R, -C(O)NRR', -NRR', - S(O) ₂ R und -S(O) ₂ NRR';

R ein bis drei Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₁ -C ₄ Alkoxy, -CN, -NO ₂ , -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -S(O) ₂ R,

-S(O) ₂ OR, und -S(O) ₂ NRR',

R ⁴ ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci -Q _O Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci ₀ Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₃ -C ₈ Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci ₀ Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem C ₃ -C ₈ Cycloalkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem C ₆ -Ci ₄ Aryl, einem substituiertem oder unsubstituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis

10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, einem unsubstituierten oder substituierten 7- bis 12-gliedrigen bicyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstiuierten oder substituierten 10- bis 16-gliedrigen tricyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -OR, -SR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', - S(O) ₂ R, -S(O) ₂ OR, und -S(O) ₂ NRR'; und

R und R' unabhängig ausgewählt werden aus H und unsubstituiertem C]-C ₄ Alkyl.

In einer Ausfuhrungsform der Erfindung ist in der Verbindung mit der Formel II R ⁴ ein Alkylaryl oder Alkylheteroaryl der Formel -(CH ₂ ) _q -R ⁸ , wobei q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und wobei R ⁸ ausgewählt wird aus einem substituierten oder unsubstituierten C ₆ -Ci ₄ Aryl und einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel III:

(III) wobei:

X ein bis drei Substituenten bedeutet die ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I; n und m unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 10 sind;

R ¹ ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C] ₀ Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₃ -C ₈ Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₆ -C ₁₄ Aryl, einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen

heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -C(O)R, -C(O)NRR', -NRR', - S(O) ₂ R und -S(O) ₂ NRR';

R ² ein bis drei Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem C ₁ -C ₄ Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkoxy, -CN, -NO ₂ , -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -S(O) ₂ R, -S(O) ₂ OR, und -S(O) ₂ NRR',

R ⁵ ein bis fünf Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem C ₁ -C ₄ Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkoxy, Halogen, -CN, -NO ₂ , -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRJR.', -NRR', - S(O) ₂ R, -S(O) ₂ OR, und -S(O) ₂ NRR', und

R und R' unabhängig ausgewählt werden aus H und unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkyl.

In einer bestimmten Ausfuhrungsform, ist in der Verbindung mit der Formel III R ⁵ ein bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus Hydroxy, Halogen, Ci-C ₄ Alkyl und Ci-C ₄ Alkoxy. In einer weiteren Ausfuhrungsform, ist mindestens ein R ⁵ Br. In noch einer weiteren Ausführungsforrn der Erfindung ist m eine ganze Zahl von 2 bis 4, beispielsweise 2.

m den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I bis III ist n beispielsweise eine ganze Zahl von 1 bis 3, zum Beispiel 1.

In einem weiteren Aspekt, richtet sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel IV:

(IV) wobei:

X ein bis drei Substituenten bedeutet die ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I;

R ¹ ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci ₀ Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci ₀ Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₃ -Cg Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₆ -Ci ₄ Aryl, einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -C(O)R, -C(O)NRR', -NRR', - S(O) ₂ R und -S(O) ₂ NRR';

R ² ein bis drei Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cj-C ₄ Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkoxy, -CN, -NO ₂ , -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -S(O) ₂ R, -S(O) ₂ OR, und -S(O) ₂ NRR',

R ein bis fünf Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem CpC ₄ Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkoxy, Halogen, -CN, -NO ₂ , -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', - S(O) ₂ R, -S(O) ₂ OR, und -S(O) ₂ NRR', und

R und R' unabhängig ausgewählt werden aus H und unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkyl.

In einer Verbindung der Formel IV kann R ⁵ ein bis vier Substituenten bedeuten, die ausgewählt werden aus Hydroxy, Halogen, Cj-C ₄ Alkyl und C]-C ₄ Alkoxy. In einer Ausführungsform ist mindestens ein R ⁵ Br.

In noch einem weiteren Aspekt, offenbart die Erfindung eine Verbindung der Formel V:

(V)

wobei:

X ¹ und X ² unabhängig ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I; X ³ ein bis drei Substituenten bedeutet, die unabhängig ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I; R ¹ ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci ₀ Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₃ -C ₈ Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C ₆ -Cj ₄ Aryl, einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -C(O)R, -C(O)NRR', -NRR', - S(O) ₂ R und -S(O) ₂ NRR';

R ein oder zwei Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem

Cj-C ₄ Alkoxy, -CN, -NO ₂ , -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -S(O) ₂ R,

-S(O) ₂ OR, und -S(O) ₂ NRR',

R ⁵ ein bis vier Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cj-C ₄ Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem

C ₁ -C ₄ Alkoxy, Halogen, -CN, -NO ₂ , -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -

S(O) ₂ R, -S(O) ₂ OR, und -S(O) ₂ NRR', und

R und R' unabhängig ausgewählt werden aus H und unsubstituiertem Ci-C ₄ Alkyl.

In einer Verbindung der Formel V kann mindestens eins von X ¹ , X ² oder X ³ Br sein.

In einer bestimmten Ausfuhrungsform ist R ¹ in einer der Verbindungen der Formeln I-V H, C(O)R oder Ci -C ₄ Alkyl ist, beispielsweise H.

Beispielhafte Verbindungen der Formeln I-V sind:

In einem weiteren Aspekt, umfasst die vorliegende Erfindung Salze der oben genannten Verbindungen.

In einem anderen Aspekt, umfasst die Erfindung auch eine Zusammensetzung, die eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält. Eine solche Zusammensetzung kann eine Lackoder Farbzusammensetzung sein und neben den Verbindungen der Erfindungen auch Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe enthalten, wie beispielsweise Lösemittel, Benetzungsmittel, Entschäumer, Verlaufsadditive (Fließmittel), Tenside, Pigmente, Farbstoffe, (Kunst-)Harze, Weichmacher und/oder Polymere oder Kombinationen davon. Alternativ können die Verbindungen auch in einer Lösung enthalten sein, die für den Anstrich einer Oberfläche aus Metall, Holz, Keramik, Kunststoff, Glas etc. geeignet ist.

Die vorliegende Erfindung richtet sich ebenfalls auch die Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-20 als Antifoulingmittel. Des Weiteren beinhaltet die Erfindung auch die Verwendung der oben erwähnten Zusammensetzung als Antifoulingmittel.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Figur IA und IB zeigen die Strukturen der getesteten Verbindungen

Figur 2 zeigt die Wirkung aktiver Naturprodukte auf die Ansiedlung von B. improvisus. Die Ergebnisse sind in Prozent (+- SE) der Ansiedlung, Prozent (+- SE) lebendiger Cyprislarven und Prozent (+- SE) toter Cyprislarven angegeben. C steht für ein Kontrollexperiment.

Figur 3 zeigt die Wirkung synthetisierter Oximverbindungen auf die Ansiedlung von B. improvisus. Die Ergebnisse sind in Prozent (+- SE) der Ansiedlung, Prozent (+- SE) lebendiger Cyprislarven und Prozent (+- SE) toter Cyprislarven angegeben. C steht für ein Kontrollexperiment.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Definitionen

Falls nicht anders vermerkt, haben die in den Ansprüchen und der Beschreibung verwendeten Begriffe die unten angegebenen Bedeutungen.

„Alkyl" bezieht sich auf einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff einschließlich geradkettiger und verzweigtkettiger Gruppen. Vorzugsweise besitzt die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome (wenn ein numerischer Bereich z.B. "1-10" hierin angegeben wird, ist gemeint, dass diese Gruppe, in diesem Fall die Alkylgruppe, 1 Kohlenstoffatom, 2 Kohlenstoffatome, 3 Kohlenstoffatome etc. bis zu einschließlich 10 Kohlenstoffatome besitzen kann). Insbesondere kann es sich bei dem Alkyl um ein mittleres Alkyl, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, oder ein Niederalkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl etc., handeln. Die Alkylgruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn sie substituiert ist, ist der Substituent eine oder mehrere Gruppen, zum Beispiel ein oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C ₃ -C ₈ Cycloalkyl, C ₆ -C _H Aryl, einem 5-10 gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem 5-10 gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Hydroxy, Ci-Cio Alkoxy, C ₃ -Cg Cycloalkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Cyano, Halogen, Carbonyl, Thiocarbonyl, O-Carbamyl, N- Carbamyl, O-Tbiocarbamyl, N-Thiocarbamyl, C-Amid, N-Amid, C-Carboxy, O-Carboxy, Nitro, Silyl, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino und -NR ¹⁰ R ¹¹ wobei R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig Wasserstoff, Ci-C ₄ Alkyl, C ₃ -C ₈ Cycloalkyl, C ₆ -C ₁₄ Aryl, Carbonyl, Acetyl, Sulfonyl oder

Amino sind, oder R ¹⁰ und R ¹¹ , zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen fünf- oder sechs-gliedrigen heteroalicyclischen Ring bilden.

Eine „Cycloalkyl"-Gruppe bezieht sich auf monocyclische oder polycyclische (mehrere Ringe, die gemeinsame Kohlenstoffatome besitzen) Gruppen aus 3-8 Kohlenstoffatomen, in dem der Ring kein vollständiges konjugiertes pi-Elektronensystem besitzt, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, etc. Beispiele von Cycloalkylgruppen sind Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclopenten, Cyclohexan, Adamantan, Cyclohexadien, Cycloheptan und Cycloheptatrien. Eine Cycloalkylgruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn sie substituiert ist, ist die Substituentengruppe eine oder mehrere, beispielsweise ein oder zwei Gruppen, die unabhängig augewählt werden aus Ci-Cio Alkyl, C ₃ -C ₈ Cycloalkyl, C ₆ - C ₁₄ Aryl, einem 5-10 gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem 5-10 gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Hydroxy, Cj-Cio Alkoxy, C ₃ -Cg Cycloalkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Cyano, Halogen, Carbonyl, Thiocarbonyl, O-Carbamyl, N-Carbamyl, O-Thiocarbamyl, N- Thiocarbamyl, C-Amid, N-Amid, C-Carboxy, O-Carboxy, Nitro, Silyl, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino und -NR ¹⁰ R ¹¹ wobei R ¹⁰ und R ¹¹ wie oben definiert sind.

„Alkenyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, die aus mindestens zwei Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung besteht, z. B. Ethenyl, Propenyl, Butenyl oder Pentenyl und deren strukturelle Isomere wie 1- oder 2-Propenyl, 1-, 2-, oder 3-Butenyl, etc.

„Alkinyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, die aus mindestens zwei Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung besteht, z. B. Ethinyl (Acetylen), Propinyl, Butinyl oder Petinyl und deren strukturelle Isomere wie oben beschrieben.

„Aryl" bezieht sich auf monocyclische oder polycyclische (d.h. Ringe, die benachbarte Kohlenstoffatompaare gemeinsam haben) Gruppen aus 6 bis 14 Kohlenstoffringatomen die ein vollständiges konjugiertes pi-Elektronensystem besitzen. Beispiele für Arylgruppen

sind Phenyl, Naphthalinyl und Anthracenyl. Die Arylgrappe kann substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn sie substituiert ist, ist die Substituentengruppe eine oder mehrere, beispielsweise ein oder zwei Gruppen, die unabhängig augewählt werden aus C _J -C _JO Alkyl, C ₃ -Cg Cycloalkyl, C ₆ -Cj ₄ Aryl, einem 5-10 gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem 5-10 gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Hydroxy, Ci-Ci ₀ Alkoxy, C ₃ -C ₈ Cycloalkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Cyano, Halogen, Trihalogenmethyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, O- Carbamyl, N-Carbamyl, O-Thiocarbamyl, N-Thiocarbamyl, C-Amid, N-Amid, C-Carboxy, O-Carboxy, Nitro, Silyl, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino und -NR ¹⁰ R ¹¹ wobei R ¹⁰ und R ¹¹ wie oben definiert sind. In einer besonderen Ausführungsform wird/werden der/die Substituent(en) aus Chlor, Fluor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Carboxy oder Amino ausgewählt.

Eine „Heteroaryl"-Gruppe bezieht sich auf einen monocyclischen oder fusionierten (d.h. Ringe, die sich ein benachbartes Ringatompaar teilen) aromatischen Ring aus 5 bis 10 Ringatomen, wobei ein, zwei, drei oder vier Ringatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind und der Rest Kohlenstoff ist. Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5- Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzo furyl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H- Indolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Pthalazinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Napthyridinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl, 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolyl, Purinyl, Pteridinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Carbazolyl, Xanthenyl oder Benzochinolyl. Die Heteroarylgruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn sie substituiert ist, ist die Substituentengruppe eine oder mehrere, beispielsweise ein oder zwei Gruppen, die unabhängig augewählt werden aus Ci-C ₁₀ Alkyl, C ₃ -C ₈ Cycloalkyl, C ₆ -Ci ₄ Aryl, einem 5-10 gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem 5-10 gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Hydroxy, Ci-Ci ₀ Alkoxy, C ₃ -C ₈ Cycloalkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Cyano, Halogen, Trihalogenmethyl,

Carbonyl, Thiocarbonyl, O-Carbamyl, N-Carbamyl, O-Thiocarbamyl, N-Thiocarbamyl, C- Amid, N-Amid, C-Carboxy, O-Carboxy, Nitro, Silyl, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino und -NR ¹⁰ R ¹¹ , wobei R ¹⁰ und R ¹¹ wie oben definiert sind. In einer besonderen Ausfuhrungsform wird/werden der/die Substituent(en) aus Chlor, Fluor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Carboxy oder Amino ausgewählt.

Eine „heteroalicyclische" Gruppe bezieht sich auf einen monocyclischen oder fusionierten Ring aus 5 bis 10 Ringatomen, de rein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und -S(O) _n ausgewählt werden, wobei n 0-2 ist und der Rest der Ringatome Kohlenstoff ist. Der Ring kann ebenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen besitzen. Der Ring hat jedoch kein vollständiges konjugiertes pi-Elektronensystem. Beispiele für heteroalicyclische Gruppen sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Imidazolidin, Tetrahydropyridazin, Tetrahydrofuran, Thiomorpholin, Tetrahydropyridin, und ähnliche. Der heteroalicyclische Ring kann substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn er substituiert ist, ist die Substituentengruppe eine oder mehrere, beispielsweise ein oder zwei Gruppen, die unabhängig augewählt werden aus Ci-C _1O Alkyl, C ₃ -C ₈ Cycloalkyl, C ₆ - Cj ₄ Aryl, einem 5-10 gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem 5-10 gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Hydroxy, Ci-Cio Alkoxy, C ₃ -Cg Cycloalkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Cyano, Halogen, Trihalogenmethyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, O-Carbamyl, N-Carbamyl, O- Thiocarbamyl, N-Thiocarbamyl, C-Amid, N-Amid, C-Carboxy, O-Carboxy, Nitro, Silyl, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino und -NR ¹⁰ R ¹¹ , wobei R ¹⁰ und R ¹¹ wie oben definiert sind. In einer besonderen Ausführungsform wird/werden der/die Substituent(en) aus Chlor, Fluor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Carboxy oder Amino ausgewählt.

Eine „Hydroxy"-Gruppe bezieht sich auf eine -OH Gruppe.

Eine „Alkoxy"-Gruppe bezieht sich auf eine -O-unsubstituierte und eine -O-substituierte Alkylgruppe, wobei Alkyl wie hierin definiert ist. Beispiele schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, etc. ein.

Eine „Cycloalkoxy"-Gruppe bezieht sich auf eine -O-Cycloalkylgruppe, wobei Cycloalkyl wie hierin definiert ist. Ein Beispiel ist Cyclopropyloxy.

Eine „Aryloxy"-Gruppe bezieht sich auf eine -O-Aryl oder eine -O-Heteroarylgruppe, wobei Aryl und Heteroaryl wie hierin definiert sind. Beispiele schließen Phenoxy, Napthyloxy, Pyridyloxy, Furanyloxy, etc. ein.

Eine „Mercapto"-Gruppe bezieht sich auf eine -SH Gruppe.

Eine „Alkylthio"-Gruppe bezieht sich sowohl auf eine -S-Alkyl als auch auf eine -S- Cycloalkylgruppe, wobei Alkyl und Cycloalkyl wie hierin definiert sind. Beispiele schließen Methylthio, Ethylthio, etc. ein.

Eine „Arylthio"-Gruppe bezieht sich sowohl auf eine -S-Aryl als auch eine -S- Heteroarylgruppe, wobei ArIy und Heteroaryl wie hierin definiert sind. Beispiel schließen Phenylthio, Napthylthio, Pyridylthio, Furanylthio, etc. ein.

Eine „Sulfinyl"-Gruppe bezieht sich auf eine -S(O)-R" Gruppe, wobei R" aus

Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl (gebunden über ein Ringkohlenstoffatom) und einem heteroalicyclischen Ring (gebunden über ein Ringkohlenstoffatom), wie hierin definiert, ausgewählt wird.

Eine „Sulfonyl"-Gruppe bezieht sich auf eine -S(O) ₂ -R" Gruppe, wobei R" aus

Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl (gebunden über ein Ringkohlenstoffatom) und einem heteroalicyclischen Ring (gebunden über ein Ringkohlenstoffatom), wie hierin definiert, ausgewählt wird.

Eine „Trihalomethyl"-Gruppe bezieht sich auf eine -CX ₃ Gruppe, wobei X ein Halogen ist, wie hierin definiert, zum Beispiel Trifluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Dichlorofluormethyl, etc.

„Carbonyl" bezieht sich auf eine -C(=O)-R" Gruppe, wobei R" aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl (gebunden über ein Ringkohlenstoffatom) und einem

heteroalicyclischen Ring (gebunden über ein Ringkohlenstoffatom), wie hierin definiert, ausgewählt wird. Beispielhafte Gruppen sind Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Formyl, Cyclopropylcarbonyl, Pyridinylcarbonyl, Pyrrolidin- 1-ylcarbonyl, etc.

Eine „Thiocarbonyl"-Gruppe bezieht sich auf eine -C(=S)-R" Gruppe, wobei R" wie oben definiert ist.

Die Begriffe „C-carboxy" und „Carboxy", die hierin austauschbar verwendet werden, beziehen sich auf eine -C(=O)O-R" Gruppe, wobei R" wie oben definiert ist, z.B. -COOH, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, etc.

Eine „O-carboxy"-Gruppe bezieht sich auf eine -OC(=O)R" Gruppe, wobei R" wie oben definiert ist, z.B. Methyl carbonyloxy, Phenylcarbonyloxy, Benzylcarbonyloxy, etc.

Eine „AcetyP'-Gruppe bezieht sich auf eine -C(=O)CH ₃ Gruppe.

Eine „Carbonsäure"-Gruppe bezieht sich auf eine C-carboxy Gruppe, in der R" Wasserstoff ist.

Eine „Halo" oder „Halogen"-Gruppe bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod.

Eine „Cyano"-Gruppe bezieht sich auf eine -CN Gruppe.

Eine „Nitro "-Gruppe bezieht sich auf eine -NO ₂ Gruppe.

Eine „O-Carbamyl"-Gruppe bezieht sich auf eine -OCC=O)NR ¹⁰ R ¹¹ Gruppe, wobei R ¹⁰ und R ¹¹ wie oben definiert sind.

Eine „N-Carbamyl"-Gruppe bezieht sich auf eine R ¹¹ OC (=0) NR ¹⁰ - Gruppe, wobei R ¹⁰ und R ¹ ' wie oben definiert sind.

Eine „O-Thiocarbamyl"-Gruppe bezieht sich auf eine -OCC=S)NR ¹⁰ R ¹ ' Gruppe, wobei R ¹⁰ und R ¹¹ wie oben definiert sind.

Eine „N-Thiocarbamyl"-Gruppe bezieht sich auf eine R ¹¹ OCC=S)NR ¹⁰ - Gruppe, wobei R ¹⁰ und R ¹¹ wie oben definiert sind.

Eine „Amino "-Gruppe bezieht sich auf eine -NR ¹⁰ R ¹¹ Gruppe, wobei R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig Wasserstoff oder unsubstituiertes Niederalkyl sind, wie z.B. -NH ₂ , Dimethylamino, Diethylamino, Ethylamino, Methylamino, etc.

Eine „C-Amid"-Gruppe bezieht sich auf eine -CC=O)NR ¹⁰ R ¹¹ Gruppe, wobei R ¹⁰ und R ¹¹ wie oben definiert sind. Zum Beispiel ist R ¹⁰ Wasserstoff oder unsubstituiertes Ci-C ₄ Alkyl und R ¹¹ ist Wasserstoff, C ₁ -C ₄ Alkyl optional substituiert mit einem heteroalicyclischen

Ring, Hydroxy oder Amino. CC=O)NR ¹⁰ R ¹ ' kann zum Beispiel Aminocarbonyl,

Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Diethylaminoethylaminocarbonyl,

Ethylaminoethylaminocarbonyl, etc. sein.

Eine "N-Amid"-Gruppe bezieht sich auf eine R ¹¹ CC=O)NR ¹⁰ - Gruppe, wobei R ¹⁰ und R ¹¹ wie oben definiert sind, z.B. Acetylamino, etc.

Eine „Zusammensetzung" oder „Formulierung" bezieht sich auf eine Mischung von einer oder mehreren der hierin beschriebenen Verbindungen oder deren Salzen mit anderen chemischen Verbindungen, wie zum Beispiel Lösungsmitteln, Trägerstoffen, Bindemitteln, Pigmenten, etc. Der Zweck einer solchen Zusammensetzung ist beispielsweise die Auftragung auf eine Oberfläche CaIs Antifoulingmittel) zu ermöglichen.

Im Zusammenhang mit den hierin offenbarten Verbindungen, bezeichnet "Salz" ein (1) Säureadditionssalz das durch Umsetzen einer freien Base der Ursprungsverbindung mit einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure oder ähnlichen oder mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Oxalsäure, äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure und Malonsäure oder ähnlichen erhalten wird; oder (2) Salze die erhalten werden, indem ein saures Proton in der Ursprungsverbindung entweder durch ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, wie beispielsweise Natrium oder Kalium, ein

Erdalkalimetallion, wie beispielsweise Calcium oder Magnesium, oder ein Aluminiumion ersetzt wird, oder mit einer organischen Base, wie beispielsweise Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethanin, N-Methylglucamin und ähnlichen koordiniert.

Verbindungen

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf halogenierte aromatische Verbindungen, die eine Oximfunktion beinhalten und deren Verwendung als Antifoulingmittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen basieren auf der überraschenden Erkenntnis der Erfinder, dass bestimmte bromierte Tyrosinderivate aus Schwämmen, insbesondere von Bastadinen abgeleitete Verbindungen, als Inhibitoren für die Ansiedlung von Cyprislarven dienen können.

Bastadine sind von der Aminosäure Tyrosin abgeleitete, bromierte, oximgruppen-tragende Depsipeptide, die entweder cyclisch oder linear sein können. In früheren Studien wurde berichtet, dass Bastadine cytotoxisch sind (Miao et al. (1990) Cytotoxic metabolites from the sponge Ianthella basta collected in Papua-New-Guinea. J. Nat. Prod. 53:1441-1446; Pordesimo und Schmitz (1990) New bastadins from the Sponge Ianthella basta. J. Org. Chem. 55:4704-4709; Jaspars et al. (1994) The search for inosine 5'-phosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitors from marine sponges - evaluation of the bastadin alkaloids. Tetrahedron 50:7367-7374; Park et al. (1994) 2 more bastadins, 16 and 17, from an Indonesian sponge Ianthella basta. J. Nat. Prod. 57:407-410; Pettit et al. (1996) Isolation and structure of hemibastadinols 1-3 from the Papua New Guinea marine sponge Ianthella basta. J. Nat. Prod. 59:927-934), die Inosin-5'-Phosphatdehydrogenase hemmen (Jaspars et al. (1994) The search for inosine 5'-phosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitors from marine sponges - evaluation of the bastadin alkaloids. Tetrahedron 50:7367-7374) und Ryanodin-sensitive Calciumkanäle des sarkoplasmatischen Retikulums modulieren (Mack et al. (1994) Novel modulators of skeletal-muscle Fkbpl2 calcium- channel complex from Ianthella basta - role of Fkbpl2 in Channel gating. J. Biol. Chem. 269:23236-23249). Bisher wurden Bastadine jedoch noch nicht auf ihre Antifoulingaktivität hin untersucht.

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben überraschenderweise gefunden, dass nicht nur bestimmte Bastadine, sondern auch deren Vorstufen, die Hemibastadine die Absiedlung von Seepockenlarven hemmen können. In weiteren Versuchen konnten die Erfinder zeigen, dass auch synthetische Derivate der Hemibastadine die gewünschte Antifoulingaktivität aufweisen, aber teilweise überraschenderweise eine reduzierte Toxizität zeigen. Des Weiteren konnten wichtige strukturelle Determinanten für die beobachtete Antifoulingaktivität der untersuchten Verbindungen bestimmt werden. Dabei zeigte sich, dass insbesondere die Oximfunktion für die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen essentiell ist. Des Weiteren stellte sich heraus, dass auch die Halogensubstituenten, d.h. die Brom-Substituenten, am aromatischen Ring einen wichtigen Beitrag zu der Antifoulingaktivität der untersuchten Verbindungen leisten.

Basierend auf diesen Erkenntnissen der Erfinder konnte eine neue Klasse von Verbindungen identifiziert werden, die Antifoulingaktivität besitzen. Bei den identifizierten Verbindungen handelt es sich um halogenierte aromatische Verbindungen, die eine Oximgruppe tragen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen daher die oben beschriebenen Verbindungen der Formeln I-V.

Beispielhafte Verbindungen der Formel I sind solche in denen A Sauerstoff ist, n 1 oder 2 ist, R ¹ H, Ci-C ₄ Alkyl oder (C=O)R ist, wobei R C _r C ₄ Alkyl ist, X ein oder zwei Substituenten in ortho-Position zu dem OR ¹ -Rest bedeutet, die aus Cl, Br oder I ausgewählt werden, R ² zwei oder drei Substituenten bedeutet, die ausgewählt werden aus H, Ci-C ₄ Alkyl, Cj-C ₄ Alkoxy und Hydroxy und R ³ H, Amino, einen Aminoalkylaryl oder Aminoalkylheteroaryl-Rest bedeutet, wobei der Aminoalkylaryl- oder Aminoalkylheteroarylrest die Formel -NH-(Ci-C ₄ Alkyl)- Aryl/Heteroaryl besitzt und der Aryl oder Heteroarylring substituiert oder unsubstituiert sein kann und, falls substituiert, die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, C(O)R, C(O)OR, Ci-C ₄ Alkoxy und Ci -C ₄ - Alkyl, wobei R H oder Ci -C ₄ - Alkyl ist.

Weitere Beispiele für Verbindungen der Formel I sind solche, in denen A Sauerstoff ist, n 1 ist, R ¹ H oder C]-C ₄ Alkyl ist, X zwei Substituenten in ortho-Position zu dem OR'-Rest

bedeutet, die aus Cl, Br oder I ausgewählt werden, alle R H sind und R H, Amino, einen Aminoalkylaryl oder Aminoalkylheteroaryl-Rest bedeutet, wobei der Aminoalkylaryl- oder Aminoalkylheteroarylrest die Formel -NH-(Ci-C ₄ Alkyl)-Aryl/Heteroaryl besitzt und der Aryl oder Heteroarylring 5-6 gliedrig ist und substituiert oder unsubstituiert sein kann und, falls substituiert, die Substituenten ausgewählt werden aus Cl, Br, I, Hydroxy und Ci-C ₄ Alkoxy. In dem Heteroarylring können beispielsweise 1-4 Ringatome Stickstoffatome sein.

Beispielhafte Verbindungen der Formel III sind solche in denen n 1 oder 2 und m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, R ¹ H, C _r C ₄ Alkyl oder (C=O)R ist, wobei R C _r C ₄ Alkyl ist, X ein oder zwei Substituenten in ortho-Position zu dem OR ¹ -Rest bedeutet, die aus Cl, Br oder I ausgewählt werden, R ² zwei oder drei Substituenten bedeutet, die ausgewählt werden aus H, Cj-C ₄ Alkyl, Cj-C ₄ Alkoxy und Hydroxy und R ⁵ ein bis vier Substituenten bedeutet, die ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, C(O)R, C(O)OR, Cj-C ₄ Alkoxy und C _J -C ₄ - Alkyl, wobei R H oder Ci -C ₄ - Alkyl ist.

Weitere Beispiele für Verbindungen der Formel III sind solche in denen n 1 und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R ¹ H oder Ci-C ₄ Alkyl ist, X zwei Substituenten in ortho- Position zu dem OR'-Rest bedeutet, die aus Cl, Br oder I ausgewählt werden, alle R ² H sind und R ⁵ ein bis vier Substituenten bedeutet, die ausgewählt werden aus Cl, Br, I, Hydroxy und Ci-C ₄ Alkoxy. Insbesondere kann R ⁵ Hydroxy oder Ci-C ₄ Alkoxy in der para Position und/oder Cl, Br oder I in der/den meta Position(en) bezogen auf den Rest der Verbindung sein.

Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel V sind solche in denen R ¹ H, Ci-C ₄ Alkyl oder (C=O)R ist, wobei R Ci-C ₄ Alkyl ist, X ¹ und X ² unabhängig Cl, Br oder I sind, X ³ ein oder zwei Substituenten in meta Position zu dem Rest der Verbindung bedeutet, die aus Cl, Br oder I ausgewählt werden, alle R ² H sind, und R ⁵ zwei oder drei Substituenten bedeutet, die ausgewählt werden aus H, Cj-C ₄ Alkyl, Ci-C ₄ Alkoxy und Hydroxy.

In weiteren Beispielen für Verbindungen der Formel V ist R ¹ H oder Ci-C ₄ Alkyl, X ¹ und X ² sind Br, X ³ bedeutet zwei Substituenten in meta Position zu dem Rest der Verbindung bedeutet, die aus Cl, Br oder I ausgewählt werden, alle R ² H sind, und R ⁵ ist Cj-C ₄ Alkoxy oder Hydroxy in der para Position bezogen auf den Rest der Verbindung.

In besonderen Ausführungsformen der Erfindung sind die Verbindungen der Formeln I-V nicht Hemibastadin 1 , 2 oder 3 oder Verongamin.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Salze der Verbindungen der Formeln I-V, die sich durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I-V mit einer Säure oder einer Base erhalten lassen.

Zusammensetzungen Die Erfindung betrifft ebenfalls Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Solche Zusammensetzungen können als Antifoulingmittel eingesetzt werden und, beispielsweise in flüssiger Form auf Oberflächen aufgebracht werden, die unter Wasser eingesetzt und vor Aufwuchs geschützt werden sollen. Für einen solchen Zweck ist die Zusammensetzung vorteilhafter Weise flüssig und kann beispielsweise in Form einer Anstrichlösung, eines Lacks oder einer Farbe vorliegen, die neben den Verbindungen der Erfindungen auch Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe enthalten kann. Solche Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe können je nach Einsatzweise beispielsweise Lösemittel, Benetzungsmittel, Entschäumer, Verlaufsadditive (Fließmittel), Tenside, Pigmente, Farbstoffe, (Kunst-)Harze, Weichmacher und/oder Polymere oder Kombinationen davon sein.

Verwendung

Ein weiterer Aspekt ist die Verwendung der oben erwähnten Verbindungen und

Zusammensetzungen als Antifoulingmittel.

Sofern die Verbindungen oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als Antifoulingmittel eingesetzt werden, können diese auf unter Wasser eingesetzte Oberflächen, beispielsweise in Form eines Schutzanstrichs aufgebracht werden. Für diese Verwendung sind die Verbindungen bzw. Zusammensetzungen vorzugsweise in flüssiger Form und werden beispielsweise als trocknender oder anderweitig aushärtender überzug auf eine Oberfläche eines Materials wie beispielsweise Metall, Metalllegierungen, keramische Materialien, Holz, Glas, Kunststoff etc. aufgebracht. Durch Präsentation der Verbindungen der Erfindung an der Oberfläche und/oder langsame Freisetzung kann so die

Besiedelung durch Seepocken und andere Fouling-Organismen verhindert oder verringert werden.

Alternativ können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch chemisch an eine Oberfläche gekoppelt werden, beispielsweise mittels eines Linkermoleküls. Geeignete Linkermoleküle sind im Stand der Technik bekannt und umfassen beispielsweise Silane.

Die Erfindungen, die hierin veranschaulichend beschrieben werden, können in geeigneter Art und Weise auch ohne Elemente und Einschränkungen, die hierin nicht ausdrücklich offenbart werden, ausgeführt werden. Daher sollen zum Beispiel die Ausdrücke "umfasst", "einschließlich", "enthält", etc. nicht einschränkend verstanden werden. Zudem werden die hierin verwendeten Ausdrücke und Begriffe beschreibend und nicht beschränkend verwendet und es ist nicht beabsichtigt, dass die Verwendung dieser Begriffe äquivalente der hierin gezeigten und beschriebenen Merkmale ausschließt, sondern es ist beabsichtigt, dass innerhalb des Umfangs der beanspruchten Erfindung verschiedene Modifikationen möglich sind. Es ist daher selbstverständlich, dass, obwohl die vorliegende Erfindung spezifisch anhand bestimmter Ausführungsfoimen und optionaler Merkmale beschrieben wird, von dem Fachmann auf Modifikationen und Variationen der hierin beschriebenen Erfindungen zurückgegriffen werden kann, und dass solche Modifikationen und Variationen unter den Umfang der Erfindung fallen.

Die Erfindung wird hierin breit und generisch beschrieben. Jede engere Ausführungsform oder subgenerische Gruppe, die unter die genetische Offenbarung fällt, bildet daher ebenfalls einen Teil der Erfindung.

Weitere Ausführungsformen finden sich in den folgenden Patentansprüchen und nicht beschränkenden Beispielen. Zusätzlich wird der Fachmann erkennen, dass wenn Merkmale oder Aspekte der Erfindung in Form von Markush-Gruppen beschrieben sind, die Erfindung für jedes einzelne Mitglied der Markush-Gruppe beschrieben ist.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen genauer erläutert. Die Beispiele dienen jedoch nur dem Zweck der Veranschaulichung und es ist nicht beabsichtigt, dass der Umfang der Erfindung darauf begrenzt ist.

Material und Methoden

Alle von Schwämmen abgeleiteten natürlichen Produkte, die in den folgenden Beispielen analysiert wurden (1 — 5 und 10 — 18), wurden strukturell über Massenspektrometrie sowie ein- und zweidimensionale NMR Spektroskopie ( ¹ H, ¹³ C, COSY, HMBC) charakterisiert. Die Bastadine (1-4) wurden aus Ianthella basta isoliert und and Aplysamine-2 (5) sowie das Oxazolidinonderivat (16) stammten aus Pseudoceratina purpurea. Isofistularin-3 (12) stammte aus Aplysina aerophoba, die Psammapline (10, 11) aus Aplysinella rhax, Ageliferin (13) aus Agelas confiera und Sceptrin (14) sowie Debromsceptrin (15) aus Agelas nakamurai. Hymenidin (17) stammte aus Stylissa carteri und 2-Bromaldisin (18) wurde aus Axinella damicornis isoliert.

Beispiel 1: Chemische Synthese von Heπύbastadin-1-Derivaten und Tyrosintyramid

Schema 1. Synthese von Hemibastadin-1 Analoga, a) NH ₂ OH / NaOH / 60° C / 3 h; b) CH ₃ I / DBU / DMF / 0 ° C / 3 h; c) Tyramin / 13O ⁰ C / 15 min; d) Br ₂ / Ether / CH ₂ CI ₂ / 25 ° C / 24 h.

Norbrom-Hemibastadin-1 (8) wurde in einer Drei-Schritt-Synthese ausgehend von der

Phenylbrenztraubensäure (I), die in das Oxim (II) umgewandelt und in den Ester (III) überführt wurde. Nach dem Mischen von III mit einem dreifachen überschuss von Tyramin wurde das Pulvergemisch in einem offenen Kolben unter Rühren in einem ölbad für 15 Minuten ohne Lösemittel erhitzt. Nach dem Lösen des Gemisches in einem 2- Phasensystem aus 0.1 N HCl, Ether und EtOAc, wurde die organische Phase abgetrennt und die Wasserphase noch 3x mit EtOAc extrahiert. Der gesamte organische Extrakt wurde mit NaCl gewaschen und getrocknet (MgSO ₄ ) und in vacuo bis zur Trockenheit eingedampft. Nach einer Chromatographie auf Kieselgel mit ToluolrEthylacetat (1 :1) wurde das Produkt (8) als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 179° C erhalten.

Die folgende Umsetzung von (8) mit verschiedenen Mengen an Brom (zwei bzw. vier äquivalente) in Ether/Methylenchlorid bei Raumtemperatur führte zu einer Mischung bromierter Produkte (6 und 7), die durch Flash Chromatographie (Keiselgel; Methyl enchlorid/Ether 100+5) getrennt werden konnte (Siehe Schema 1)

L-Tyrosin-Tyramid (9) wurde ausgehend vom L-Tyrosinmethylester synthetisiert, der vorsichtig mit einem doppelten überschuss an Tyramin in einem offenen Kolben trituriert und bei 150 ⁰ C ohne Lösungsmittel für drei Stunden geschmolzen wurde. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand in verdünntem HCl aufgelöst, mit Natriumcarbonat auf pH 8-9 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Konzentrieren und Abkühlen wurden farblose Kristalle von 9 (87%) abgetrennt und in vacuo getrocknet. Der Schmelzpunkt betrug 161° C.

Die Verbindungen 6-9 wurden mittels MS, IR und ¹ H NMR charakterisiert.

Analytische Daten:

6: ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-J ₆ ) 2.62 (2H, t, J=7.3 Hz, H-7), 3.28 (2H, m, H-8), 3.67

(2H, s, H-7'), 6.82 (IH, d, J=8.2 Hz, H-6), 6.83 (IH, d, J=8.2 Hz, H-6'), 6.95 (IH, dd,

J-1.9, 8.2 Hz, H-5), 6.98 (IH, dd, J=1.9, 8.2 Hz, H-5'), 7.72, (2H, s, H-3, H-3'), 7.91 (IH, t, 5.8, NH-9), 9.97 (IH, s, OH), 10.01 (IH, s, OH), 11.77 (IH, s, NOH). ESIMS m/z

(%):470 (16), [M+H-H] ^' 472 (100), 473 (33), 517 (18), 519 (14), 939 (4), 941 (15), [2M-

H] 943 (23), 945 (16).

7: ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-J ₆ ) 2.66 (2H, t, J=6.9 Hz, H-7), 3.31 (2H, m, H-8), 3.68 (2H, s, H-7'), 7.33 (2H, s, H-6, H-6') 7.32 (2H, s, H-2, H-2'), 8.00 (IH, t, J=5.8 Hz, NH- 9), 9.73 (IH, s, OH) 9.65 (IH, s, OH), 11.90 (IH, s, NOH). ESIMS m/z (%): [M+H] ⁺ 630 (100), 627 (18), 629 (75), 632 (80), 635 (30), [2M+H] ⁺ 1259 (100), 1252 (2), 1253 (9), 1255 (34), 1257 (83), 1261 (78), 1263 (43), 1265 (12), 1266 (2).

8: ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-J ₆ ) 2.61 (2H, t, J=6.9 Hz, H-7), 3.28 (2H, m, H-8), 3.67 (2H, s, H-7'), 6.59-6.69 (4H, m, H-2, H-6, H-2', H-6'), 6.91-7.01 (4H, m, H-3, H-3', H-5, H-5'), 7.82 (IH, t, J=5.6 Hz, NH-9), 9.17 (2H, s, OH) 11.67 (IH, s, NOH). MS 70 eV, m/z (%): M ⁺ 314 (2), 163 (16), 134 (10), 133 (40), 132 (17), 107 (100), 78 (31), 77 (38), 51 (25).

9: ¹ H-NMR (200 MHz, Pyridine-J ₅ ) 2.2 (2H, s, NH ₂ -8'), 2.85 (2H, t, J=7.0, H-7), 3.00 (IH, dd J=8.2, 13.5 Hz, H-7'A), 3.39 (IH, dd, J=4.7, 13.5 Hz, H-7'B), 3.70 (2H, m, H-8), 3.84 (2H, dd, J=4.7, 8.2 Hz, H-8'), 7.2 (8H, m, H-Ar), 8.4 (IH, t, J=5.6 Hz, NH-9), 1 1.5 (2H, s, OH). MS 70 eV, m/z (%): [M-2H] 298 (2), [M-H ₂ O] 283 (5), 194 (18), [M-C ₇ H ₇ O] 193 (36), 164 (13), [M-C ₈ H _{I 0} NO] 136 (100), 121 (33), 120 (23), [M- C ₁₀ H ₁₃ N ₂ O ₂ ] 107 (41), 91 (20), 77 (19), 51 (19).

Beispiel 2: Antifouling Assay.

Cyprislarven von Barnacle improvisus Darwin in Laborkultur wie zuvor beschrieben (Bemtsson et al. (2000) Analysis of behavioural rejection of micro-textured surfaces and implications for recruitment by the barnacle Baianus improvisus. J. Exp. Mar. Biol. Ecol. 251:59-83) aufgezogen. Die Experimente zum Bewerten der Wirkung der jeweiligen Substanz auf die Ansiedlung der Larven und die Sterblichkeit von B. improvisus wurden unter Verwendung von Polystyrol Petrischalen durchgeführt (48 mm Durchmesser, Nunc AS, Dänemark, No 2440045). Zu jeder Petrischale wurden 10 ml gefiltertes (Filterporengröße 0,2 μm) Meerwasser gegeben. Das Meerwasser für die Kontrollen enthielt 0.1% DMSO, wohingegen die behandelten Proben 0.1% DMSO in dem eine bestimmte Menge eines festgelegten natürlichen Produkts oder eines synthetischen Analogs aufgelöst worden war enthielten. Cyprislarven (n = 16) wurden zu jeder Schale zugegeben und jedes Experiment vierfach durchgeführt (n = 4). Die Schalen wurden für 3- 4 Tage bei Raumtemperatur (ca. 20°C) unter normalen Lichtbedingungen (Tag/Nacht(

gehalten, gefolgt von der Untersuchung der Cyprislarven unter einem Stereomikroskop auf angesiedelte und umgewandelte, schwimmende und tote Individuen. Alle Substanzen wurden mit Konzentrationen von 0.1, 1, und 10 μM und in einigen Fällen sogar 100 μM getestet.

Beispiel 3: Salinenkrebs Assay

Der Assay wurde unter Verwendung von Nauplien von Artemia salina durchgeführt. Die verwendete Salzlauge entsprach zuvor beschriebener Salzlauge (Meyer et al. (1982) Brine shrimp - a convenient general bioassay for active-plant constituents. Planta Med 45:31- 34). Die Verbindungen wurden in 40 μl DMSO aufgelöst und zu 10 mL Röhrchen zugegeben. Nach der Zugabe von künstlichem Meerwasser zu den Röhrchen betrug die Endkonzentration des Testproben 1, 10 oder 100 μM wobei die DMSO Konzentration 0.8% betrug. Salinenkrebseier (Dohse Aquaristik KG) wurden in einem kleinen mit künstlichem Meerwasser, das mit 33 g/L Meersalz (Wiegandt GmbH) und Leitungswasser hergestellt wurde, gefüllten Tank ausgebrütet. Nach zwei Tagen wurden 20 Nauplien mit einer Pipette entnommen und in jedes Teströhrchen überführt. Die Röhrchen wurden unter Licht gehalten und nach 24 Stunden die überlebenden Salinenkrebslarven gezählt. Lösemittelkontrollen mit 0.8 % DMSO in Meerwasser wurden parallel zu den Proben durchgerührt. Der Salinenkrebs Assay ist ein etabliertes Modell für die Bewertung der Cytotoxizität von Verbindungen (Carballo et al. (2002) A comparison between two brine shrimp assays to detect in vitro cytotoxicity in marine natural products. BMC Biotech 2:17- 21)

Statistische Analyse der Daten Es werden die Mittelwerte ± Standardabweichung (SE) angegeben. Die Wirkung der verschiedenen Substanzen auf die Ansiedlung der Cyprislarven wurde unter Verwendung der 1 -Faktoren Varianzanalyse (ANOVA) mit den Dosierungen als festem Faktor berechnet. Die minimale Dosis die verglichen zu der Kontrolle zu einem signifikanten Unterschied führte wurde unter Verwendung des Student-Newman-Keuls (SNK) Tests bestimmt. Alle Daten wurden einem Cochran's Homoscedastizitäts-Test unterzogen. In Fällen in denen die Daten signifikante Heterogenität zeigten, wurden erfolgreich logarithmische Transformationen durchgeführt. Der Signifikanzgrad wurde auf p < 0.05 gesetzt.

Ergebnisse

Es wurden insgesamt 18 verschiedene halogenierte Verbindungen, die entweder natürlich in unterschiedlichen marinen Schwämmen auftreten (Figur 1 : 1 - 6 und 10 - 18) oder synthetische Produkte sind (Figur 1 : 7 [8-9 denen Brom fehlt]) auf Antifoulingaktivität unter Verwendung von Larven von B. improvisus untersucht. Die Wirkungen der

Substanzen auf die Ansiedlung der Larven und deren Mortalität, einschließlich F- Werten,

P-Werten und Freiheitsgrade sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst. Die inhibitorischen Mirύmumkonzentrationen für Cyprislarvenansiedlung und Toxizität werden in den Tabellen angegeben.

Vier der in den Beispielen analysierten natürlichen Produkte, nämlich die Bastadine-3 (4), -4 (1) und -9 (2) sowie Aplysamin-2 (5) führten bei Konzentrationen von 1 oder 10 μM zu einer signifikanten Inhibition der Ansiedlung der Larven, ohne die Mortalität der Larven zu erhöhen (Figur 2). Bastadin-16 (3), Hemibastadin-1 (6) und Psammaplin A (10) inhibierten auf vergleichbare Weise bei einer Konzentration von 10 μM die Ansiedlung der Larven aber verursachten zusätzlich eine signifikante Steigerung der Mortalität der Cyprislarven (Figuren 2 und 3). Es zeigte sich, dass alle anderen analysierten natürlichen Produkte mit Ausnahme von Isofistularin-3 (16), das bei nur 1 μM für die Cyprislarven toxisch war aber die Ansiedlung der überlebenden B. improvisus Larven nicht inhibierte (Daten nicht gezeigt), in diesem Bioassay inaktiv waren. Interessanterweise zeigte sich, dass Psammaplin A Sulfat (11) die Ansiedlung nicht behinderte aber bei 10 μM leicht toxisch für die Cyprislarven war.

Hemibastadin-1 (6) wurde aufgrund seiner im Vergleich zu den Bastadinen -3, -4, -9 oder - 16 [1 - 4] einfachen Struktur für die Herstellung synthetischer Analoga und Untersuchungen zur Struktur- Aktivitätsbeziehung ausgewählt. Es wurden drei synthetische Congenere, nämlich Norbrom-Hemibastadin-1 (8), 2,2'-Dibrom-Hemibastadin-l (7) und Tyrosin-tyramid (9), hergestellt und auf ihre Wirkung auf die Ansiedlung und Mortalität von Larven untersucht (Figur 3). Hemibastadin-1 (6) und sein 2,2'-Dibrom-Derivat (7) waren im Wesentlichen vergleichbar mit Bezug auf die Unterdrückung der Larvenansiedlung (Figur 3).

Allerdings verursachte nur das natürliche Produkt Hemibastadin-1 (6) eine signifikante Larvenmortalität bei dieser Konzentration, wohingegen für das synthetische Analog (7) keine Toxizität beobachtet wurde (Figur 3). Im Vergleich zu den Verbindungen 6 und 7 war das zweite synthetische Analog Norbrom-hemibastadin-1 (8) beträchtlich weniger aktiv und verursachte nur bei einer Dosis von 100 μM eine Inhibition der Larvenansiedlung (Figur 3). Bei dieser Konzentration war das Norbrom-Derivat (8) auch toxisch für die Cyprislarven und ähnelt somit dem Aktivitätsprofϊl der Stammverbindung Hemibastadin-1 (6), wenn auch bei höheren Konzentrationen. Tyrosin-tyramid (9) dem die Bromatome und die Oximfunktion fehlt, das aber anstelle dessen einen Aminosubstituenten besitzt, war selbst bei einer Dosis von 100 μM vollständig inaktiv und zeigten keine Wirkung auf Larvenansiedlung oder überlebensrate (Figur 3). Keine der synthetisierten Verbindungen verursachte verglichen zu den Kontrollen eine erhöhte Sterblichkeit der Salinenkrebsnauplien.

Tabelle 1. Die ihibierende Wirkung von aus Schwämmen gewonnenen bromierten sekundären Metaboliten auf die Siedlung von Baianus improvisus

Inhibition der Siedlung Toxizität

Verbindung MIC Statistische Toxizität MIC (μM) Statistische (μM) Testergebnisse Testergebinisse

(ANOVA) (ANOVA)

Aktive und toxische Verbindungen

Bastadin-16 (3) 10 F, 18 6.9 , P < 0.05 10 18 13. 1 , P = 0.002

Psammaplin A (10) 10 F ₅ 18 ~ 10. 9, P < 0.05 10 F ₄ 15 ~ 3.2 , P = 0.04 ¹

Aktive Verbindungen ohne Toxiziät

Bastadin-4 (1) 10 F ₄ . 15 ~ 5.2, P < 0.05 k.A. F _{5 18} = 0.7, P > 0.05

Bastadin-9 (2) 1.0 F 1, 18 ~ 6.4, P < 0.05 k.A. F _{51 18} = 1.0, P > 0.05

Bastadin-3 (4) 10 F 5, 18 ⁼ 7.9, P < 0.05 k.A. Nicht analysierbar (null Prozent Tote)

Aplysamine-2 (5) 10 F 5, 18 ⁼ 19.7 , P < 0.05 k.A. F _{4- 15} = 1.0, P > 0.05

Inaktive Verbindungen

Psammaplin A k.A. F3, 12 3.2, P > 0.05 10 Signifikant bei 10 μM sulphate (11) lsofιstularin (12) k.A. ^Ll T

F5, 18 ⁼ 1.3, P > 0.05 1.0 Signifikant bei 1 μM aber bei keiner anderen Kontzentration

Ageliferin (13) k.A. F5, 18 ⁼ 0.75, P > 0.05 k.A. F _{5 18} = 2.76, P > 0.05 ¹

Sceptrin (14) k.A. F3, 12 ⁼ 2.9, P > 0.05 k.A. Nicht analysierbar (null Prozent Tote)

Debromo- k.A. F ₄ . 15 = 2.3, P > 0.05 k.A. Nicht analysierbar (null sceptrin (15) Prozent Tote)

Oxazolidinone k.A. F ₄ . 15 = 2.8, P > 0.05 k.A. Nicht analysierbar (null derivative (16) Prozent Tote)

Hymenidine (17) k.A. F5, 18 = 0.7, P > 0.05 k.A. F _{5, 18} = 0.4, P > 0.05

2-Bromoaldisin (18) k.A. p — ^r 3, 12 ~ 0.9, P > 0.05 k.A. F _{5 18} =0.6, P > 0.05 k.A. = keine Aktivität, ¹ Data log-transformiert

Tabelle 2. Die inhibierende Wirkung synthetisierter Hemibastadin-1 Analoga auf die Siedlung von Baianus improvisus.

Toxizität

Inhibition der Siedlung

Verbindung MIC Statistische ToxizitätMIC Statistische (μM) Testergebnisse (μM) Testergebinisse (ANOVA) (ANOVA)

Aktive und toxische Verbindungen

Hemibastadin-1 (6) 10 F _{5 18} =8.6,P<0.05 1 F ₅₁₈ = 1225, P < 0.05

Norbromo- 100 F ₅₁₈ =15.6,P<0.05 100 F ₅₁₈ =13.5, P < 0.05 hemibastadin-1 (8)

Aktive Verbindungen ohne Toxiziät

5,5'-Dibromo- 10 F _{5 18} = 8.2, P < 0.05 k.A. F _{5 18} = 1.6, P =2.8 hemibastadin-1 (7)

Inaktive Verbindungen

Tyrosin-tyramid (9) k.A. F _{5 18} = 3.9, P =0.04 k.A. F _{5 18} = 0.8, P= 0.5 k.A. = keine Aktivität